ES2310166T3 - Composicion farmaceutica que contiene tadalafil. - Google Patents

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ES2310166T3 ES00926371T ES00926371T ES2310166T3 ES 2310166 T3 ES2310166 T3 ES 2310166T3 ES 00926371 T ES00926371 T ES 00926371T ES 00926371 T ES00926371 T ES 00926371T ES 2310166 T3 ES2310166 T3 ES 2310166T3
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Abstract

Cápsula blanda que comprende: (a) una envoltura que contiene gelatina, en la que dicha envoltura encapsula (b) una formulación farmacéutica que contiene de 1% a 45% en peso de un compuesto activo que tiene la siguiente fórmula estructural (Ver fórmula) disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable, elegido dentro del grupo formado por polietilen glicol 400, propilen glicol, glicofurol y mezclas de los mismos, con la condición de que si la formulación farmacéutica contiene 2% en peso del compuesto activo, la formulación farmacéutica no contiene 98% en peso del disolvente PEG 400.

Description

Composición farmacéutica que contiene tadalafil.
La presente invención se refiere a los sectores de la química farmacéutica y orgánica en los que intervienen compuestos de \beta-carbolina, que son útiles en el tratamiento de varias indicaciones médicas, en las que se desea la inhibición de la fosfodiesterasa específica de cGMP de tipo 5. Más particularmente, los compuestos de \beta-carbolina se formulan de modo que confieren una eficacia uniforme y unas características deseables de estabilidad y biodisponibilidad.
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de la guanosina cíclica 3',5'-monofosfato específico fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP) sugieren su utilidad en toda una serie de estados patológicos, en los que es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. La fosfodiesterasa específica de cGMP de tipo 5 es la enzima hidrolizadora de cGMP más importantes en el músculo liso vascular y se tiene noticia de su expresión en el corpus cavernosum del pene (A. Taher et al., J. Urol. 149, página 285 A (1993). Por consiguiente, la PDE5 constituye un objetivo atractivo en el tratamiento de la disfunción sexual (K.J. Murria, DN&P 6 (3), páginas 155-56 (1993).
La patente US 5,859,006 de Daugan describen una clase de \beta-carbolinas así como unas composiciones farmacéuticas de las mismas, que resultan útiles en el tratamiento de estados en lo que resulta deseable la inhibición de la PDE5. Véase también PCT Publication WO 97/03675, donde se describe la utilización de \beta-carbolinas para el tratamiento de la disfunción sexual.
El documento WO 99/30697 describe una combinación de (1) antagonista de receptor \alpha-adrenérgico y (2) un agente que eleva los niveles de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) para el tratamiento de la impotencia.
La escasa solubilidad de muchas \beta-carbolinas, útiles como inhibidores de PDE5, ha impulsado el desarrollo de preparaciones de coprecipitado, como se describe en la patente US 5,985,326 de Butler. En pocas palabras, se prepararon unos coprecipitados de \beta-carbolinas con un polímero, por ejemplo hidroxi propil metil celulosa ftalato, luego se trituraron, se mezclaron con excipientes y se comprimieron formando pastillas para la administración oral. No obstante, unos estudios revelaron las dificultades existentes a la hora de generar lotes de producto coprecipitado reproducibles con precisión, circunstancia que hace que la utilización de coprecipitados no resulte ideal para las formulaciones farmacéuticas.
Además, unos estudios clínicos en los que se procedió a la administración de comprimidos que contenían dicho coprecipitado, revelaron, en la fase previa, que la concentración máxima en la sangre de las \beta-carbolinas se produce a las 3 o 4 horas, no habiéndose establecido todavía de forma precisa el tiempo medio necesario para la aparición del efecto terapéutico. Cuando se utiliza para el tratamiento de la disfunción sexual, en particular, la disfunción eréctil masculina y el trastorno femenino de la excitación, los pacientes, que prefieren efectos inmediatos, desean alcanzar más rápidamente una concentración máxima en la sangre, unido a unas mayores perspectivas de aparición rápida de los efectos terapéuticos. Por consiguiente, se necesita de forma continua en el sector unas formas de dosificación oral de \beta-carbolinas y composiciones farmacéuticas de las mismas, que resulten útiles en el tratamientos de cuadros clínicos en los que resulta beneficiosa la inhibición de PDE5.
El documento EP 0649651 describe unas cápsulas blandas de gelatina que tienen una envoltura a base de gelatina y "plasteroizers", y que tienen un disolvente migrable como 1,2-propilen glicol, presente en el relleno de la cápsula y en una envoltura de la misma. Describe también el método para la producción de dichas cápsulas.
La presente invención ofrece una cápsula blanda, como la que se expone en la reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que contiene de 1% a 45% en peso de un compuesto activo de fórmula estructural (I):
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1
denominado (6R-trans)-6-(1,3-benzo dioxol-5-il)-2,3,4,7,12, 12a-hexahidro-2-metil piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, también llamado (6R,12R)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilencloxi fenil)piracino-[2',
1':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona.
La formulación farmacéutica comprende, de preferencia, de 2% a 20% en peso del compuesto activo.
El disolvente farmacéuticamente aceptable se elige dentro del grupo formado por polietilen glicol 400, propilen glicol, glicofurol y mezclas de los mismos.
La formulación farmacéutica comprende, además de preferencia, una polivinil pirrolidona.
La formulación farmacéutica comprende, de preferencia, de 2% a 2,8% en peso del compuesto activo, 3% a 8% en peso de propilen glicol y 90% a 95% en peso de polietilen glicol 400.
Ventajosamente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por cápsula, de preferencia, en una cantidad de 2 a 20 mg por cápsula y todavía mejor, en una cantidad de 5 a 15 mg por cápsula y, ventajosamente, en una cantidad de 10 mg por cápsula.
También se presenta la cápsula de la presente invención, que se utiliza en un método para el tratamiento de la disfunción sexual en un paciente que lo necesita, inclusive la disfunción eréctil masculina y el trastorno femenino de la excitación.
También se presenta la utilización de una cápsula según la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en un paciente que lo necesita, inclusive la disfunción eréctil masculina y el trastorno femenino de la excitación.
La presente invención se refiere además a la utilización de dichas cápsulas para el tratamiento de la disfunción sexual, por ejemplo, la disfunción eréctil masculina y el trastorno femenino de la excitación.
A los efectos de la invención que aquí se describe y reivindica, los términos y abreviaturas siguientes tienen los significados indicados a continuación.
El término "tratamiento" incluye, según la definición, impedir, reducir, detener o invertir la progresión o la gravedad de un cuadro clínico o síntoma que se está tratando. Por consiguiente, la presente invención comprende, según los casos, la administración terapéutica médica y/o la profiláctica.
El término "cantidad eficaz" es la cantidad de composición farmacéutica eficaz en el tratamiento del cuadro clínico o síntoma en cuestión. Una cantidad eficaz de compuesto de fórmula estructural (1) para el tratamiento de la disfunción sexual masculina es la cantidad suficiente para proporcionar y mantener una erección capaz de penetrar a su pareja. Una cantidad eficaz de compuesto de fórmula estructural (1) para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, en particular, del trastorno femenino de la excitación, es la cantidad suficiente para mejorar la capacidad del paciente de alcanzar o mantener un estado de excitación.
El término "fármaco libre" se refiere a partículas sólidas constituidas esencialmente por el compuesto de fórmula estructural (1), en oposición al compuesto íntimamente incrustado en un coprecipitado polimérico.
El término "solvato" se refiere a una o más moléculas de un soluto asociado a una molécula de un compuesto, como el compuesto de fórmula estructural (1) asociado a una molécula de agua o de ácido acético.
El término "surfactante" se refiere a surfactantes no iónicos. Entre los surfactantes representativos, no limitadores, se encuentran el polisorbato 20, el aceite de castor hidrogenado polyoxi 40 y el tocofersolan (d-\alpha-tocoferil poli etilen glicol 1000 succinato).
El término "forma de dosificación oral sólida" se utiliza en una sentido general para referirse a productos farmacéuticos administrados oralmente. Las formas de dosificación oral generales, como sabrán los expertos en la materia, incluyen formas como comprimidos y cápsulas, por ejemplo.
Según se ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula estructrural (1), descrito en la patente US 5,859,006 de Daugan, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Un disolvente preferido que permite preparar un compuesto de este tipo es el ácido acético.
Los solicitantes han comprobado que la uniformidad de la dosificación, la estabilidad y la biodisponibilidad aumentan formulando (6R-trans)-6-(1,3-benzo dioxol-5-il)-2,3, 4,7,12,12a-hexahidro-2-metil piracino-[1',2':1,6]pirido[3, 4-b]indol-1,4-diona) (designado en lo que sigue como Compuesto A) con un disolvente farmacéuticamente aceptable, e incorporando la solución resultante en una envoltura blanda para ofrecer una cápsula de la presente invención.
\newpage
La cantidad total de compuesto activo en la formulación farmacéutica es de 1% a 45%, de preferencia de 2% a 20% en peso de la formulación. El compuesto activo utilizado en la presente invención se puede obtener siguiendo procedimientos establecidos, como los que se detallan en la patente US 5,859,006 de Daugan.
Se rellena unas cápsulas de gelatina blandas con una formulación de la presente invención. Dichas cápsulas suelen ser conocidas por los expertos en la materia con el nombre de "cápsulas elásticas blandas" (SEC) o "softgels" (geles blandos). Las formulaciones de la cápsula son especialmente preferidas por tener un compuesto activo con solubilidad reducida, como el compuesto de fórmula estructural (1). Por ejemplo, el Compuesto A tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 2 \mug (microgramos) por mililitro de agua a 25°C. Los compuestos con una solubilidad reducida han demostrado tener una biodisponibilidad baja e inconsistente. Las cápsulas de gelatina blanda que contienen una solución del compuesto de baja solubilidad de forma estructural (1) han superado los problemas asociados con la biodisponibilidad del fármaco, ofreciendo una forma de dosificación oral preferida por los pacien-
tes.
La dosis específica de Compuesto A administrada según la presente invención se determina según las circunstancias particulares del caso, como por ejemplo, la forma de dosificación, la vía de administración, el estado del paciente y el cuadro patológico que se está tratando. Una dosis diaria típica es de aproximadamente 1 a 20 mg/día del compuesto de fórmula estructural (1). Las dosis diarias preferidas suelen ser de aproximadamente 2 a 15 mg/día, y particularmente, unas dosis de aproximadamente 5 mg a 10 mg, administradas una vez al día. Se pueden tomar dosis múltiples hasta alcanzar una dosis total de hasta 20 mg/día aprox. del compuesto de fórmula estructural (1). El médico es el que decide la dosis particular.
La presente invención se centra particularmente en una forma de dosificación oral mejorada para un inhibidor de PDE5, en particular, un inhibidor de PDE5 que tiene una solubilidad en agua reducida, como el Compuesto A. La forma de dosificación mejorada se puede utilizar para tratar la disfunción sexual, en particular la disfunción eréctil masculina y el trastorno femenino de la excitación.
La dosificación oral sólida mejorada consiste en unas cápsulas de gelatina blandas, que comprenden una envoltura que encapsula una solución de Compuesto A, según la presente invención, las cápsulas blandas son una forma de dosificación sólida en la que se encapsula un fármaco en un contenedor o envoltura blanda, que contiene una forma adecuada de gelatina. La gelatina posee propiedades especiales que hacen que la gelatina sea el material preferido para la fabricación de envolturas de cápsula blandas, frente a otros materiales para las envolturas de cápsulas, como la metil celulosa y el alginato cálcico.
Las cápsulas blandas presentan ventajas respecto de otras formas de dosificación sólidas, como comprimidos. Por ejemplo, muchos pacientes prefieren las cápsulas porque resultan más fáciles de tragar. Por esta razón, un mismo fármaco se ofrece en forma de cápsulas además de los comprimidos.
Una cápsula blanda o gel blando tiene una envoltura de gelatina globular, blanda, generalmente plastificada por la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. La envoltura se rellena de una solución del compuesto de fórmula estructural (1). El tamaño y la forma de la envoltura de gelatina puede variar mucho. La envoltura puede ser, por ejemplo, esférica, ovalada, alargada o en forma de tubo. El tamaño de la cápsula está relacionado con el nivel de la dosis de fármaco encapsulado por la envoltura y con la solubilidad del fármaco en el disolvente farmacéuticamente aceptable para el fármaco.
La cápsula blanda para una dosificación oral de un fármaco suele prepararse de forma que se rompe una juntura en la envoltura de gelatina o en la envoltura misma, liberando la solución de fármaco a los cinco a diez minutos de la ingestión. La fabricación de la envoltura de gelatina blanda para encapsular la solución de fármaco se realiza siguiendo procedimientos ya conocidos en el arte anterior.
El Compuesto A tiene una solubilidad extremadamente baja en agua, de aproximadamente 2 \mug/ml y muestra una biodisponibilidad baja e inconsistente. Aunque el Compuesto A es relativamente insoluble en agua, es fácilmente soluble en una variedad de disolventes orgánicos, como la dimetil formamida y el sulfóxido de dimetilo. Sin embargo, estos disolventes no son farmacéuticamente aceptables. La presente invención se centra en una formulación para rellenar una envoltura de gelatina blanda, proporcionando de este modo una cápsula blanda, física y químicamente estable, y permite la fabricación de cápsulas que tienen el tamaño más pequeño posible. Según se describe en lo que sigue, se preparó una formulación de solución para obtener una cápsula blanda que tiene una envoltura de gelatina que encapsula una dosis eficaz de Compuesto A.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no limitan el ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1
Cápsulas que contienen una formulación de la solución
La solubilidad del Compuesto A se determinó en varios disolventes farmacéuticamente aceptables. Estos disolventes incluían disolventes hidrófobos, como poli etilen glicol 400 (PEG 400), propilen glicol y glicofurol, y disolventes lipófilos, como el trietil citrato, el propilen glicol mono- y dilaurato así como mono-, di- y triglicéridos de cadena media (C_{8} y C_{10}). Los estudios de solubilidad mostraron que el Compuesto A tiene una solubilidad extremadamente baja en disolventes lipófilos.
La solubilidad del Compuesto A en disolventes hidrófilos se determinó disolviendo cantidades crecientes de Compuesto A, es decir de 2% a 5% en peso, en un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, PEG 400, sólo o en presencia de povidona (es decir una polivinil pirrolidona de peso molecular medio (PVP), a 60+/-5ºC. Se dejó entonces que las soluciones se enfriaran a temperatura ambiente (RT). Se mezcló una parte de cada solución con agua (8 mg de agua por 100 mg de solución) para imitar los procesos de migración y retención de agua que se producen en una cápsula blanda. Las soluciones (con y sin agua) se almacenaron a temperatura ambiente y a 4ºC para evaluar la estabilidad física. En esta evaluación, las soluciones se observaron bajo microscopio a intervalos regulares para detectar la presencia de cristales de fármaco.
La evaluación de la estabilidad física mostró que las composiciones que contenían de 2% a aprox. 2,8% en peso de Compuesto A, 5% en peso de propilen glicol y el resto de PEG 400 eran estables ya que no se observaron cristales del Compuesto A 120 días después del almacenamiento. El estudio de solubilidad del Compuesto A en PEG 400 indicó que una formulación de la solución del Compuesto A era físicamente estable con respecto a la cristalización del fármaco a temperatura ambiente y a 4ºC, con concentraciones de fármaco de 2,8% o menos. Por consiguiente, se puede encapsular 25 mg de Compuesto A en una envoltura de gelatina, con un peso de relleno de 900 mg
o más.
Se fabricó entonces un lote de cápsulas blandas, encapsulando 900 mg de una solución de PEG 400 que contenía 25 mg de Compuesto A en una envoltura de gelatina. Las cápsulas se fabricaron utilizando una formulación de gelatina Standard como envoltura, con sorbitol y glicerina como plastificantes y dióxido de titanio como opacificante de la envoltura. El proceso de encapsulación se realizó utilizando una matriz de cuerpo alargado, poco profundo, con un grosor de 0,22 pulgadas para la envoltura. Este grosor de envoltura proporcionaba una rápida liberación de la formulación de la solución desde las cápsulas, lo cual se tradujo en una rápida absorción por el cuerpo humano y un comienzo rápido de la acción, tal como se esperaba. La formulación de la solución y la estabilidad física se recogen en el cuadro siguiente.
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2
3
La estabilidad física de las cápsulas del Ejemplo 1 se evaluó a temperatura ambiente y a 4ºC. La estabilidad química de las cápsulas se evaluó también a 26°C y 60% de humedad relativa (condiciones tiempo real) y a 40°C y 75% de humedad relativa (condiciones de estabilidad acelerada). Se midieron los perfiles de disolución utilizando el método USPP Paddle a 75 rpm en 1000 ml de una solución al 0,5% de laurel sulfato sódico a 37°C +/- 0,5°C. Los perfiles de disolución y los datos de estabilidad química se recogen en los siguientes cuadros.
4 
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Las cápsulas del Ejemplo 1 mostraron que las cápsulas que contenían 25 mg de Compuesto A eran físicamente estables respecto de la cristalización a temperatura ambiente y a 4°C durante más de cuatro meses. Los perfiles de disolución, en solución al 0,5% de laurel sulfato sódico, mostraron que más del 80% de Compuesto A se disolvió en los primeros 10 minutos y la disolución se completó dentro de los primeros 20 minutos.
\newpage
Además, no se observó degradación química significante del Compuesto A después de almacenar las cápsulas durante tres meses en condiciones de estabilidad acelerada. El total de las sustancias afines fue bajo, de 0,6%, y la impureza quiral total fue baja, de 0,45%, en cápsulas almacenadas en condiciones de estabilidad acelerada durante más de tres meses.
Ejemplo 2
Cápsulas que contiene una formulación de solución
A continuación se muestra una cápsula de gelatina blanda que contiene una dosis de 10 mm de una solución del Compuesto A.
7 
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Las cápsulas del Ejemplo 2 mostraron un excelente perfil de disolución y una excelente estabilidad química, como muestran los cuadros siguientes.
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10
Además de una absorción in vivo mejorada, otras propiedades físicas importantes son la disolución y la estabilidad. Las presentes cápsulas blandas ofrecen una forma de dosificación oral de rápida disolución con una estabilidad excelente.
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Bibliografía citada en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante, es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente europea. Aunque se ha puesto mucho cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 5859006 A, Daugan [0003] [0024] [0026]
\bullet US 5985326 A [0005]
\bullet WO 9703675 A [0003]
\bullet EP 0649651 A [0007]
\bullet WO 9930697 A [0004].
Literatura (no siendo patentes) citada en la descripción
\bullet A. TAHER et al. J. Urol., 1993, vol. 149, 285A [0002]
\bullet K.J. MURRAY. DN&P, 1993, vol. 6 (3), 150-56 [0002].

Claims (14)

1. Cápsula blanda que comprende:
(a)
una envoltura que contiene gelatina, en la que dicha envoltura encapsula
(b)
una formulación farmacéutica que contiene de 1% a 45% en peso de un compuesto activo que tiene la siguiente fórmula estructural
11
disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable, elegido dentro del grupo formado por polietilen glicol 400, propilen glicol, glicofurol y mezclas de los mismos, con la condición de que si la formulación farmacéutica contiene 2% en peso del compuesto activo, la formulación farmacéutica no contiene 98% en peso del disolvente PEG 400.
2. Las cápsulas de la reivindicación 1, donde la formulación farmacéutica contiene 2% a 20% en peso del compuesto activo.
3. Las cápsulas de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la formulación farmacéutica contiene además una polivinil pirrolidona.
4. Las cápsulas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la formulación farmacéutica contiene de 2% a 2,8% en peso del compuesto activo, 3% a 8% en peso de propilen glicol y 90% a 95% en peso de polietilen glicol 400.
5. Las cápsulas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto activo está presente en una cantidad de 1 a 20 mg por cápsula.
6. Las cápsulas de la reivindicación 5, donde el compuesto activo está presente en una cantidad de 2 a 20 mg por cápsula.
7. Las cápsulas de la reivindicación 6, donde el compuesto activo está presente en una cantidad de 5 a 15 mg por cápsula.
8. Las cápsulas de la reivindicación 7, donde el compuesto activo está presente en una cantidad de 10 mg por cápsula.
9. Cápsula según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8 que se utiliza en un método para el tratamiento de la disfunción sexual en un paciente que lo necesita.
10. Cápsula según la reivindicación 9, donde la disfunción sexual es la disfunción eréctil masculina.
11. Cápsula según la reivindicación 9, donde la disfunción sexual es el trastorno femenino de la excitación.
12. Utilización de una cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en una paciente que lo necesita.
13. La utilización de la reivindicación 12, donde la disfunción sexual es la disfunción eréctil masculina.
14. La utilización de la reivindicación 12, donde la disfunción sexual es el trastorno femenino de la excitación.
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