CZ2002392A3 - Nové analogy vitaminu D - Google Patents

Nové analogy vitaminu D Download PDF

Info

Publication number
CZ2002392A3
CZ2002392A3 CZ2002392A CZ2002392A CZ2002392A3 CZ 2002392 A3 CZ2002392 A3 CZ 2002392A3 CZ 2002392 A CZ2002392 A CZ 2002392A CZ 2002392 A CZ2002392 A CZ 2002392A CZ 2002392 A3 CZ2002392 A3 CZ 2002392A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
dihydroxy
ethyl
triene
secopregna
Prior art date
Application number
CZ2002392A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Aage Svensgaard Bretting
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Publication of CZ2002392A3 publication Critical patent/CZ2002392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5014—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing toxicity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5085—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of invertebrates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Nové analogy vitaminu D
Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin, které r projevují vysokou aktivitu při indukci diferenciace a inhibici nežádoucí proliferace jistých buněk, včetně kožních buněk a rakovinných buněk, a rovněž imunomodulační a protizánětlivé účinky. Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek takových přípravků a jejich použití při léčení a/nebo prevenci nemocí Charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk.
Dosavadní stav techniky
Byla popsána řada analogů vitaminu D, které projevují jistý stupeň selektivity podporující indukční aktivitu vůči diferenciaci buněk a inhibiční aktivitu vůči proliferací buněk in vitro ve srovnání s účinky na metabolismus kalcia in vivo (jak se naměřilo ve zvýšené koncentraci sérového kalcia a/nebo ve zvýšeném vylučování kalcia v moči), které nepříznivě omezují dávku, která se může bez rizika podávat pacientům. Jeden z těchto prvních objevených analogů kalcipotriol (INN) nebo kalcipotrien (USÁN) se vyvinul na základě této aktivity a nyní se celosvětově uznává jako účinné a bezpečné léčivo pro topickou léčbu psoriázy.
Výzkum s jiným analogem vitaminu D, seokalcitolem, selektovaným na tomto základě podporuje koncepci, že systémově podávané analogy vitaminu D mohou inhibovat proliferací buněk rakoviny prsu in vivo při subtoxických dávkách (Colston, K. W. et al., Biochem. Pharmacol. 44, 22732280 (1992)).
Jiný analog vitaminu D, CB1093 (20-epi-22-ethoxy-23-in-24a,26a, 27a,trishomo-la, 25(OH) 2D3 vitamin D3) (Calverley M. J. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 85-86; zveřejněný' ve WO 93/19044) projevil vysokou aktivitu v in vitro zkoušce inhibice invazivnosti lidských rakovinných buněk (Hansen C. M. et al. In: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlin, 1994, str. 508-509).
CB1093 rovněž demonstroval svou vysokou inhibični aktivitu vůči proliferaci a stimulační aktivitu vůči diferenciaci a apoptóze rakovinných buněk různých typů, jako například buněk nádoru mozkové glie in vitro (Baudet, C et al., Cancer Lett., 1996, 100, 3); MCF-7 buněk nádoru prsu in vitro a in vivo (Colston, K. W. et al., In: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko, 199/, University of California, Riverside, 1997, str. 443—450, Danielsson, C. et al., In: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko, 1997, University of California, Riverside, 1997, str. 485-486; Danielsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552); NB4 buněk akutní promyelocytické leukemie in vitro (Elstner, E., et al., J. Clin. Invest., 1997, 99, 349); buněk HL-60 a buněk de novo lidské akutní myeloidní leukemie j in vitro (Pakkala, I. et al., Blood 1995, 86 (10, Suppl.), 775a; Pakkala,, I. et al., Leukemia Research 1997, 21, 321); a MG-63 buněk lidského osteosarkomu in vitro (Ryhánen, S., et al., J. Cellular Biochem. 1998, 70, 414).
CB 1093 rovněž významně snižují hladinu plazmatického PTH a fosfátů v chronicky uremických krysách se sekundárním hyperparatyroidismem (Hrubý, M. et al., Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, 1781).
Klasická kalcemická aktivita CB1093 jako vitaminu D, jak je stanoveno vylučováním kalcia močí u krys, se stanovila jako 27 % aktivity 1α, 25(OH)2D3 a ve stejné zkoušce se stanovila kalcemická aktivita seokalcitolu 50 % (Danielsson, C. et al., J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552). V in vivo experimentu léčení krys s nádory prsní žlázy pomocí CB1093 (1 μg/kg tělesné hmotnosti po dobu 28 dní) se dosáhlo 49% snížení počátečního objemu nádoru, ale stále tam existovalo nepatrné zvýšení koncentrace kalcia v séru (tamtéž). Toto naznačuje, že terapeutické okno může stále být spíše úzké a vztah s možným indukovaným zvýšením hladin sérového kalcia se ještě nemůže vyloučit.
Jiným problémem použití analogů vitaminu D pří netopické lecbe hyperproliferačních nemocí, jako je například rakovina, je metabolická stabilita in vivo. Tato stabilita má být nad jistou minimální hladinou pro sloučeninu, která se má použít v praktické terapii. Jak se znázorňuje v tabulce 1, stabilita CB1093 v in vitro modelu metabolické stability za použití krysího jaterního homogenátu „S-9 (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087) je docela málo · přirovnatelná se seokalcitolem (T1^ 1,3 h) a 1α, 25(OH)2D3 (T1/2 2,5 h) .
Proto existuje přetrvávající potřeba nových analogů vitaminu D s vysokou aktivitou proti proliferaci buněk a/nebo s indukční aktivitou vůči diferenciaci buněk projevujících přijatelnou kombinaci prodloužené terapeutické aktivity a minimální toxické účinky ve srovnání s 1α, 25 (OH) 2D3 . Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí takových nových sloučenin, přičemž tohoto předmětu se dosahuje pomocí nových sloučenin obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu představují novou skupinu analogů vitaminu D obecného vzorce I:
kde
R představuje vodík nebo (Ci-C6) alkyl, fenyl nebo (C7-C9)aralkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C1-C3)alkyl, F a fenyl;
n je celé číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2; a X představuje hydroxy nebo halogen.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Přednostní provedení vynálezu
Přednostními sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R představuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl. Vice přednostně R představuje methyl nebo ethyl, n je přednostně 0 nebo 1; více přednostně 1. X přednostně představuje OH, F nebo Cl. Nejvíce přednostně X představuje F nebo X nejvíce přednostně představuje OH nebo Cl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat více než jednu diastereomerni formu, a to konfiguraci R a S na atomu uhlíku označeném 22, 25 a 26 ve vzorci I. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomery v čisté formě a rovněž jejich směsi. Přednostními isomery jsou sloučeniny s konfiguracemi 22(S),25(S),26(S), á 22(S),25(3),26(R). Kromě toho mohou být zahrnuta proléčiva sloučenin vzorce I, ve kterých je jedna nebo více hydroxyskupin maskováno jako skupiny, které se mohou znovu měnit na hydroxyskupiny in vivo.
Sloučeniny I se mohou získat v krystalické formě přímo zkoncentrováním z organického rozpouštědla nebo krystalizací nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi daného rozpouštědla a korozpouštědla, které může být organické nebo anorganické, jako je například voda. Krystaly se mohou izolovat ve formě, která v podstatě neobsahuje rozpouštědlo, nebo jako solváty, jako například hydráty. Vynález zahrnuje všechny krystalické modifikace a formy a rovněž jejich směsi.
Příkladnými sloučeninami podle vynálezu jsou: 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-l(S) ,5(3),6(S)-trihydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 101),
1(S) , 3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l (S)-methoxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 102),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 103),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(3),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l(S)-(1-propyloxy)-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna~ “5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 104), 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-1(S)-benzyloxy-5(S),6(S)dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105),
1(S)Λ 3(R)-dihydroxy-20(R)- (5 (R) ,6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(E),10(19)-trien (sloučenina 106) ,
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7 (E) ,10(19)-trien (sloučenina 107), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)- (5(S) , 6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 108), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 109), (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(S),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) ,7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 111),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 114),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(R),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 116),
1(3),3 (R) -dihydroxy-20 (R) -(1 (S) -ethoxy-5-ethyl-6 (S) -fluor-
- 5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5 (Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 149) a (S),3(R)-dihydroxy-20(R) £1 (S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-
- 5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5 (Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 150).
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl6(S)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5 (Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 157),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5 (Z),7 (E),10(19)-trien (sloučenina 158),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl1
6(R) fluor 2 heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 159),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptín-5(R/S)—hydroxy-1—yl)—9,10—sekopregna-
- 5 (Z),7 (E),10(19)-trien (sloučenina 160).
Jak se používá v tomto popisu, následující výrazy mají tento význam:
„Alkyl znamená jakoukoliv jednovaznou skupinu odvozenou od alkanu odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu uhlíku a zahrnuje podskupiny normálních alkylových skupin (n-alkylů) a primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin se specifickým počtem atomů uhlíku, například (Ci~C3)alkyl, (Ci-C6)alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl a n-hexyl. Alkan označuje acyklický rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodík obecného vzorce ΟηΗ2η+2Λ a tedy obsahující pouze atomy vodíku a nasycené atomy uhlíku.
„(C7-C9)aralkyl označuje jakoukoliv alkylovou skupinu, která je substituována aromatickou skupinou, jako je například fenyl, a která má specifikovaný celkový počet atomů uhlíku, přičemž přednostní jsou (C7-C8)aralkylové skupiny. Příklady jsou benzyl, 2-fenylethyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl.
„Halogen znamená stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod.
Předložený vynález poskytuje doposud nezveřejněnou řadu analogů vitaminu D, která je charakterizována přítomností přídavné hydroxyskupiny nebo atomu halogenu v poloze 26 postranního řetězce. Oproti analogům vitaminu D z dosavadního stavu techniky ilustrovaným prostřednictvím CB1093 mají tyto nové analogy vitaminu D právě ty vlastnosti, které se požadují (tabulka 1): polovinu nebo méně kalcemické aktivity (v krysím kalciurickém modelu) a mnohem vyšší metabolickou stabilitu (v krysím modelu jaterního homogenátu S-9) spolu
s pouze,nepatrně sníženou antiproliferační aktivitou (ve dvou rozdílných rakovinných vzorcích: ve vzorku leukemických buněk U937 (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087) a vzorku buněk nádoru prsu (Danielsson, C. et al., j. Cellular Biochem., 1997, 66, 552)). Kromě toho aktivita' předložených sloučenin I je ve vzorku HaCaT, modelu psoriázy (Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53, 1087), nepatrně vyšší než .aktivita v CB1093. Výhodné vlastnosti 26-hydroxy- nebo 26-halogen-analogů vitaminu D podle předloženého vynálezu jsou zcela neočekávané, protože je známo, že podobné zavedení skupiny 26-hydroxy do seokalcitolu má za následek vznik sloučenin s velmi sníženou aktivitou ve vzorku U937 i ve vzorku HaCaT. Všechny čtyři možné analogy 26-hydroxyseokalcitolu se ukázaly jako přírodní metabolity seokalcitolu in vitro a in vivo u krys a in vitro u lidí (Binderup, E. et al., in: Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D, Strasbourg, Francouzsko, 1997, University of California, Riverside, 1997, str. 89-90; Kissmeyer, A.-M. et al., Biochem. Pharmacol., 1997, 53 1087).
Tabulka 1
Sloučenina la,25(OH)2D3 c. 103 5 Ž, 108 ξ CB1O93
25/26-konfigur. 25(S), 26(5) 25(5), 26(R) (No 26-OH)
Zkouška
U937, -log IC50 7.5 1 0.3 9.0 1 0.2 8.9 1 0.2 9.5 1 0.1
U937, rel.* 1.0 36 49 74
MCF-7, -log IC50 7.710.3 9.9 1 0.1 9.8 1 0.2 10.2 1 0.3
MCF-7, rel.* 1.0 153 89 311
HaCaT, -log IC^q 7.410.3 9.0 1 0.3 8.8 1 0.2 8.7 1 0.9
HaCaT, rel.* 1.0 38 30 18
s-y,mětab./H vítr.# 0.43 0.2§ Ů.Č2
Kalcem.; in vivo* 1.0 0.11 0.16 0.27
Poznámky k tabulce 1:
§ R = ethyl, n = 1 a 22(S)-konfigurace $ referenční sloučenina: žádná 26-OH-skupina; jinak stejná struktura jako u sloučeniny 103/108 * geometrický průměr poměrů, vzhledem k 1α, 25(OH)2D3 ze všech pokusů se zájmovou sloučeninou účastnící se zkoušky; čím vyšší hodnota, tím účinnější sloučenina # frakce odstraněná po 1 hodině inkubace
V tomto zveřejnění jsou použity následující standardní zkratky:
AcOH octová kyselina
18C6 18-korunka-6
t. v. teplota varu
Bn benzyl
Bu n-butyl
Slouč. sloučenina č.
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF. N,N-dimethylformamid
Et ethyl
EtOAc ethylacetát
Př. příklad č.
ekv. ekvivalent (molární)
ether diethylether
G. P. obecný postup č.
Hal Cl, Br nebo I
h hodina
Me methyl
t. t. teplota tání
Ms methansulfonát
PG chránící skupina
Ph fenyl
Pr n-propyl
Přip. příprava č.
PPTS pyridinium-p-toluensulfonát
Py pyridin
TBAF tetra-n-butylamoniumfluorid
TBS terč.butyldimethylsilyl
Tf trifluormethansulfonyl
THF tetrahydrofuran
THP tetrahydro-4H-pyran-2-yl
TMS trimethylsilyl
Tol toluen
Ts 4-toluensulfonyl
Sloučeniny vzorce I, jak se znázorňuje v tabulce 4, se mohou připravit obecným postupem podle schématu 1:
TBS-0 ^ÁJ-TBS
Poznámky ke schématu 1:
Obecně: X1 = O-PG2, F, Cl, Br nebo I
PG1 a PG2 = vodík nebo chránící skupiny; stejné nebo rozdílné nebo kombinované bifunkční skupiny.
Q = H nebo Me3Si; n = 1, 2 nebo 3.
(a) CH3NH-OCH3, HC1; EtMgBr (3 ekv.) (b) i) Q-C=C-(CH2) n-Met; (Met = -Li, -MgHal; -AlBr2,
-Br + Sml2) ;
pokud je žádoucí (pouze pro Q = H) , aby: PG1 = TMS a
X1 = O-PG2 - O-TBS a Q = H:
íi) Me3SiCl/Et3N/CH2Cl2/DMAP, nebo pokud je žádoucí, aby PGX-PG2 = -C(CH3)2-, tj .
X1 = O-PG2(-PG1-) , a Q = H:
íi) TBAF/THF, (—>PGX = PG2 = Q = H) li i) CH2=C (CH3)-0-CH3 nebo (CH3) 2-C (OCH3) 2/TsOH nebo pokud je žádoucí, aby PG1 = TMS a X1 = F:
Sloučeniny 509 nebo 510 (připravené například jako ve schématu la) nahrazují sloučeniny 503 a 504 ve schématu 1;
nebo pokud je žádoucí, aby PG1 = TMS a X1 = F, Cl, Br nebo I a Q = H:
íi) TBAF/THF, (^PG1 = PG2 = Q = H, tj . X1 = OH) iii) přeměna X1 (= OH) na X1 = F, Cl, Br nebo I, například jak znázorňuje schéma 2;
iv) případná přeměna PG1 =H na PG1 = TMS, například pomocí Me3SiCl/Et3N/CH2Cl2/DMAP, (c) 1) li + BuLi; íi) 1; iii) případná alkylace 22-OH pomocí RZ/zásady (Z = příslušná odstupující skupina, například Hal, Ms, Ts nebo Tf) (d) i) trojnásobně senzibilizovaná fotoizomerace vitamin Dtrienu, 5(6) (E) na 5(6) (Z);; ii) případná alkylace 22-OH pomocí RZ/zásady
deprotekce pomoci HF/CH3CN/EtOAc nebo TBAF/THF popřípadě následovaná nebo předcházená PPTS/EtOH.
Schéma la
505, 506
509, 510
Poznámky ke schématu la:
(a) KF, HCONHz, 70 °C (metoda podle práce Frltz-Langhals, E. et al., Tetr. Lett. 1993, 34, 293) (b) CH3NH-OCH3, HC1, EtMgBr (3 ekv. )
Sloučeniny I se mohou připravovat z aldehydové sloučeniny 1 odvozené od vitaminu D, jejíž syntéza byla zveřejněna a verley, M. j., Tetrahedron, 1987, 43, 4609), například způsobem znázorněným ve schématu 1, reakcí s ' s organokovovým tvořících postranní řetězec obecného vzorce derivátem bloků II.
Sloučeniny kterých X = OH,
II použité pro přípravu sloučenin I, ve Se m°h0u syntetizovat následujícím způsobem: L-(-)-Ethyllaktát nebo O-(+)-ethyllaktát (nebo příslušný methylester) se chrání ΟΊ· i i , , ílylaci terc·butyldimethylsilylo oridem za vzniku příslušného ethyl-TBS-laktátu (501 502) Tento se konvertuje přímým postupem pomocí ethylmagneslumromidu na příslušný ethylketon (503, 504) přes přechodné methoxy-N-methylamidy způsobem podle práce Williams, J. M.
et al., (Tetr. Lett., 1995, 36, 5461).
Keton 503 nebo 504 se přeměňuje na synthon s částečně chráněným postranním řetězcem obecného vzorce II reakcí s organokovovým činidlem typu Q-CsC-(CH2) n~Met; (Met = -Li, -MgHal; -AlBr2, -Br + nap. Sml2; Q = H nebo Me3Si; n = 1, 2 nebo 3). V případě, že Q-C=C- (CH2)n-Hal + nap. Sml2, jedná se o reakci Barbierova typu mezi halogenidem, ketonem a kovem/solí kovu.
Směs dvou diastereoizomerů se obvykle tvoří: R- a Sizomer na atomu uhlíku označeném (25) ve schématu 1, kterým je atom uhlíku, který je poslední jako atom uhlíku C(25) ve finální sloučenině vzorce I. Pokud je to žádoucí, tyto dva diastereoizomery se mohou separovat v tomto stupni nebo později během syntézy synthonu II s postranním řetězcem, pokud je to výhodnější.
Následující stupně syntézy synthonu II s úplně chráněnými postranními řetězci jsou: 1) Pokud Q je trimethylsilyl, Q se přemění na vodík pomocí deprotekce, například pomocí zásady. 2) Nechráněná hydroxyskupina na atomu uhlíku označeném (25) se chrání, například silylací pomocí TMS-C1; takže PG1 = TMS (a PG2 = IBS) .
Alternativně se skupina TBS (PG2) sloučeniny II může odstranit, například pomocí TBAF (pokud Q = TMS, tent'· se současně přemění na H). Dvě hydroxyskupiny na atomech uhlíku označených (25) a (26) se potom mohou chránit v jednom stupni převedením na cyklický acetal nebo ketal, například acetonid (isopropylidenketal), například pomocí 2-methoxypropenu nebo 2,2-dimethoxypropanu a kyseliny, takže PG1 a PG2 jsou spojeny do jedné skupiny: -C(CH3)2-. Jiné způsoby chránění 1,2-diolů jsou popsány v literatuře, například v: Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis, Sec. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991, str. 118- 142. Výhodou použití cyklických acetalů nebo ketalů, jako jsou například acetonidy, jako chránících skupin sloučenin II je to, že jsou obzvláště vhodné pro zavedeni stereochemie na atomech uhlíku (25) a (26) prostřednictvím NMR spektroskopie s nukleárním zesílením (NOE).
Sloučeniny II použité pro přípravu sloučenin I, ve kterých X = F, se mohou syntetizovat z ketonu 509 nebo 510 za použití metody ze schématu la a meziproduktů z tabulky la:
Tabulka la
Látky tvořící fluorované postranní řetězce ze schématu la
Příp. Slouč. G. P. 0(26)
42 505 11 R
43 506 11 S
44 507 12 S
'45 508 12 R
46 509 la S
47 510 la R
Sloučeniny II použité pro přípravu sloučenin I, ve kterých X je Cl·, Br nebo I, se přednostně připravují (a pro X = F se mohou připravovat) z příslušných sloučenin II, kde 1 2 1
O-PG a O-PG (= X ) znamená OH, například jak znázorňuje ' schéma 2:
Schéma 2
TsCI Py CH2CI2
K2CO3
Aceton
Me3SiCI
Bu4NCI
Nal AcOH NaOAc
Poznámky ke schématu 2
Sloučeniny II, ve kterých X1 = Cl nebo I, se mohou navzájem převádět jedna na druhou nebo na příslušné sloučeniny, kde X = F nebo Br standardními metodami, například jak se popisuje v práci R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, N. Y , USA 1989, str. 337 - 339, tímto začleněné pomocí odkazu.
Skupiny obecného
1) vzorce
Tabulka 2
II tvořící postranní řetězce (schéma
Příp. Slouč. G.P. Q n C(25) C(26) PG1 PGZ
4 201 2 H 1 s S H TBS
5 202 4 H 1 s s H H
6 203 5 H 1 s s -C(CH3)2-
7 204 6 H 1 s s TMS . TBS
8 205 2 H 1 R s H TBS
9 206 4 H 1 R s H H
10 207 5 H 1 R Ξ -c(ch3)2-
11 208 6 H 1 R s TMS TBS
12 209 2 H 1 R R H TBS
13 210 6 H 1 R R TMS TBS
14 211 2- H 1 S R H TBS
15 212 6 H 1 S Ř TMS TBS
16 213 3 H 0 s s H TBS
17 214 3a TMS 0 S s H TBS
215 4 Ή 0 s s H H
19 216 5a H 0 S s -C(CH3)2-
16 217 3 H 0 R s H TBS
17 218 3a TMS 0 R s H TBS
18 219 4 H 0 R s H H
20 220 5a H 0 R s -C(CH3)2-
Poznámky k tabulce 2: χ1 = o-PG2
Tabulka 2a
Skupiny obecného vzorce II tvořící fluorované postranní řetězce (schéma I)
Příp. Slouč. G.P. Q π C(25) C(26) PG1 X1
48 221 2a H 1 R/S S H F
49 222 6 H 1 R/S s TMS F
50 223 2a H 1 R/S R H F
51 224 6 H 1 R/S R TMS F
Reakce aldehydu 1 s organokovovými činidly odvozenými od skupin II tvořících postranní řetězce se mohou provádět standardními metodami nukleofilní adice organokovových činidel na karbonylové sloučeniny, tj. reakcí alkinových meziproduktů II s Grignardovým činidlem, jako je například ethylmagnesiumbromid, nebo s alkyllithiem, jako je například butyllithium (obecný postup 7) ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je například ether a/nebo THF, za vzniku acetylidu kovu, potom adicí 1 za vzniku III po obvyklém zpracováni ve vodě (které je obvykle zahrnuto ve všech reakcích ve schématu 1). Obecně reakční produkt III je směsí dvou možných epimerů C-22, zde označených IIIA a IIIB. Obvykle je přednostní oddělovat epimery IIIA a IIIB, což se může výhodně provádět chromatografií.
Neomezující ilustrace takových sloučenin vzorce III jsou uvedeny v tabulce 3 a 3a. Sloučeniny ΙΙΪΑ vznikají s mnohem vyššími výtěžky než příslušné epimery IIIB, typicky v poměru přibližně 95 k 5. Sloučeniny IIIA, IVA a IA mají stereochemii 22(S) a příslušné sloučeniny s příponou B mají stereochemii 22(R). Sloučeniny IA jsou přednostní.
Případná alkylace 22-hydroxysloučenin obecného vzorce III nebo IV za vzniku příslušné sloučeniny III nebo IV, kde R je (Ci-Cg) alkyl, fenyl nebo. (C7-C9) aralkyl, se může provádět standardními metodami, které jsou odborníkům dtíbře známy. Ilustrativní, ale neomezující sloučeniny tohoto druhu jsou uvedeny v tabulce 3.
Při použití alkylační reakce je přednostní příprava alkylačního činidla RZ, ve ktdkém Z znamená vhodnou odstupující skupinu, jako je například Hal, Ms, Ts, Tf; se RZ nechá reagovat s aniontem příslušné sloučeniny III nebo IV (R = H) odvozeného pomocí vhodné silné zásady, jako je například alkoxid alkalického kovu, alkyl alkalického kovu nebo hydrid alkalického kovu. Jako fázové přenosové činidlo pro urychlení alkylace se může přidat vhodný korunkový ether. Obvyklý způsob je popsán v obecném postupu 9.
Fotoizomerace vitamin D-trienu, 5(6)(E), sloučeniny III ze schématu 1 na 5(6)(Z), sloučeniny IV ze schématu 1, se provádí pomocí UV záření v přítomnosti trojnásobného senzibi1izátoru, například anthracenu; obvyklé metody jsou popsány v obecném postupu 8 a 8a. Neomezující ilustrace takových sloučenin obecného vzorce IV jsou uvedeny v tabulce 3 a 3a spolu s odkazy k přípravám každé sloučeniny.
Trojnásobně senzibilizovaná fotoizomerace vitamin Dtrienu, 5(6)(E), sloučenin III, na 5(6)(Z), sloučenin IV a (případná) alkylace 22-OH-skupiny s RHal/zásadou pro vytvoření sloučeniny 22-O-R, kde R H, se může provádět libovolným postupem, který je nejvhodnější v každém případě.
Posledním stupněm syntézy sloučenin I podle předloženého vynálezu, jejichž příklady jsou uvedeny v tabulce 4, je jeden nebo více postupů deprotekce za účelem odstranění všech chránících skupin sloučenin obecného vzorce IV ve schématu 1. Deprotekce se může provádět například pomocí TBAF pro odstranění 'silylových skupin, jako je například skupina TMS nebo TBS (obecný postup 4) nebo pomoci HF, který odstraňuje silylové skupiny i chrániči skupiny citlivé na kyseliny, jako je například isopropylidenové (ketalové) skupiny (obecný postup 10). Alternativně, pokud se mají odstranit oba typy chránících skupin, se mohou použít za sebou dva rozdílné selektivní postupy, jak se například popisuje ve WO97/46522 (G.P. 7): Silylové skupiny se odstraňují pomocí TBAF, potom se použije PPTS, který selektivně odstraňuje chránící skupiny citlivé na kyseliny (nebo v opačném pořadí)
Tabulka 3
Meziprodukty pbec.vzorce III a IV (schéma 1)
Typ Příp. Slouč. G.P. R n C(25) C(26) pGl pG2
IIIA 21 301 7 H 1 S S TMS TBS
IIIB 21 302 7 H 1 S S TMS TBS
IVA 22 401 8 H 1 S S TMS TBS
IVA 23 402 9 Me 1 S S TMS TBS
IVA 24 403 9 Et 1 S S TMS TBS
IVA 25 404 9 Pr 1 s S TMS TBS
IVA 26 405 9 Bn 1 S S TMS TBS
ΠΙΑ 27 303 7 H 1 R S TMS TBS
IVA 28 406 8 H 1 R S TMS TBS
IVA 29 407 9 Et 1 R S TMS TBS
IIIA 30 304 7 H 1 R R TMS TDS
IVA 31 408 8 H 1 R R TMS TBS
IVA 32 409 9 Et 1 R R TMS TBS
IIIA 33 305 7 H 1 S R TMS TBS
IVA 34 410 8 H 1 S R TMS TBS
IVA 35 411 9 Et 1 S R TMS TBS
IIIA ' 36 306 7a H 0 s s -c(ch3)2-
IVA 37 412 8 H 0 s s -c(ch3)2-
IVA 38 413 9 Et 0 s s -c(ch3)2-
IIIA 39 307 7a H 0 R S -C(CH3)2-
IVA 40 414 8 H 0 R S -C(CH3)2-
IVA 41 415 9 Et Poznámky k tabulce 2: X1 = q_ 0 PG2 R S -C(CH3)2-
Tabulka 3a
Fluorované meziprodukty obecného vzorce III a IV (schéma 1)
Typ Příp. Slouč. G.P. R n C(25) C(26) PG1 X1
IIIA 52 308 7 H 1 R/S S TMS F
IVA 53 416 8a H 1 R/S s TMS F
IVA 54 417 9 Et 1 R/S s H F
IIIA 55 309 7 H 1 R/S Ř TMS F
IVA 56 418 8a H 1 R/S R TMS F
IVA 57 419 9 Et 1 R/S R H F
Sloučeniny I podle vynálezu doložené příklady jsou uvedeny v tabulce 4, číslované příklady se vztahují k ilustrativním metodám syntézy spolu se spektroskopickými údaji pro sloučeniny doložené příklady.
Sloučeniny 110, 112, 113, 115 a 117 až 156 se připravily ve^sledu stupňů syntézy, který je podobný sledu použitému pro přípravy sloučenin 101 až 109, 111, n4, n6 a 157 až 160, příklady 1 až 12 a 16 až 19:
Sloučenina 1 a vhodné skupiny obecného vzorce II tvořící postranní řetězce H-feC-(CH2) n-C (C2H5) (OPG^^ reagují podle obecného postupu 7 (G.P. 7) za vzniku příslušné sloučeniny vzorce III.
Pokud se neuvádí v tabulce 2 nebo 2a, dotyčné sloučeniny II se mohou připravovat podobnými metodami, jako se používají pro syntézu sloučenin II uvedených v tabulce 2 nebo 2a.
Sloučeniny vzorce II! se fotoizomerizuj1 podle obecného postupu 8 nebo 8a za vzniku příslušné sloučeniny vzorce IV.
^Sloučenina vzorce IV a vhodné alkylační činidlo RZ popřípadě reaguji podle obecného postupu 9 za vzniku příslušné sloučeniny vzorce IV, kde R H. Stupeň fotoizomerace a stupeň alkylace se může provádět v opačném pořadí, pokud je to potřebné.
Jako poslední stupeň je deprotekce sloučeniny IV podle obecného postupu 4 nebo 10 za vzniku uvedené sloučeniny I.
Tabulka 4
Sloučeniny obecného vzorce I
- Typ Př. Slouč. G.P. R n X C(25) C(26)
IA 1 101 4 H 1 OH S S
IA 2 102 4 Me 1 OH S S
IA 3 103 4 Et 1 OH S s
IA 4 104 4 Pr 1 OH s s
IA 5 105 4 Bn 1 OH s s
IA 6 106 4 Et 1 OH R s
IA 7 107 4 Et 1 OH R R
IA 8 108 4 Et 1 OH S R
IA 9 109 10 H 0 OH S s
IA 110 10 Me 0 OH s s
IA 10 111 10 Et 0 OH s s
IA 112 10 Pr 0 OH s s
IA 113 10 Bn 0 OH s s
IA 11 114 10 H 0 OH R s
IA 115 10 Me 0 OH R s
IA 12 116 10 Et 0 OH R s
IA 117 10 Pr 0 OH R s
IA 118 10 H 0 OH R R
IA 119 10 Et 0 OH R R
IA 120 10 H 0 OH S R
' IA 121 10 Me 0 OH S R
IA 122 10 Et 0 OH s R
IA 123 10 Pr 0 OH s R
IA 124 10 H 1 OH R S
IA 125 10 Me 1 OH R S
IA 124 10 H 1 OH R R
Typ Př. Slouč. G.P. R r i X C(25) C(26)
ΙΑ 125 10 Me 1 OH R R
ΙΑ 126 10 Η 1 OH S R
ΙΑ 127 10 Me 1 OH S R
ΙΑ 128 10 Pr 1 OH S R
ΙΑ 129 10 Bn 1 OH s R
ΙΑ 131 10 H 2 OH s S
ΙΑ 132 10 Me 2 OH s S
ΙΑ 133 10 Et 2 OH s s
ΙΑ 134 10 Pr 2 OH s s
ΙΑ 135 10 Bn 2 OH s s
ΙΑ 136 10 Et 2 OH R s
ΙΑ 137 10 Et 2 OH R R
ΙΑ 138 10 H 2 OH S R
ΙΑ 139 10 Me 2 OH s R
ΙΑ 140 10 Et 2 OH s R
ΙΑ 141 10 Pr 2 OH s R
IB 142 10 Et 1 OH s S
ΙΑ 143 10 Me 0 F s S
ΙΑ 144 10 Me 0 F s . R
ΙΑ 145 10 Et 0 F s S
ΙΑ 146 10 Et 0 F s R
ΙΑ 147 10 Me 1 F s S
ΙΑ 148 10 Me 1 F s R
ΙΑ 149 10 Et 1 F s S
ΙΑ 150 10 Et 1 F s R
ΙΑ 151 10 Et 2 F s S
ΙΑ 152 10 Me 0 Cl s S
ΙΑ 153 10 Et 0 Cl s s
ΙΑ 154 10 Me 1 Cl s s
ΙΑ 155 10 Et 1 Cl s s
ΙΑ 156 10 Et 1 Cl s R
ΙΑ 16 157 10 H 1 F R/S s
ΙΑ 17 158 10 Et 1 F R/S s
ΙΑ 18 159 10 H 1 F R/S R
ΙΑ 19 160 10 Et 1 F R/S . R
Tyto sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které jsou užitečné při lokální nebo systémové léčbě nebo prevenci humánních nebo veterinárních nemocí, jako je například psoriáza (včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoriázy nehtů) a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran, různé formy rakoviny, jako je například leukémie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofíbroza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemoci nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host a rejekce transplantátu, a autoimunitní nemoci, jako je například diskoidm a systémový lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunitního typu, například sklerodermie a obecný pemfigus, a zánětlivá onemocnění, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho, dalších chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabení poznávacích schopností a senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže vcetne stárnutí vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporovaní osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie.
Tyto sloučeniny se mohou používat v kombinaci s jinými farmaceutickými nebo léčebnými modalitami. Při léčbě psoriázy se tyto sloučeniny mohou použít v kombinaci s jinými antipsoriatickými léky, například steroidy, nebo s jinými léčbami, například s léčbou pomocí světla nebo UV-záření nebo s kombinovanou léčbou PUVA. Při léčbě rakoviny se tyto sloučeniny mohou použít v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy nebo protinádorovými terapiemi, jako je například terapie ozařováním. Při prevenci rejekce štěpu a reakce graft versus host nebo při léčení autoimunitních nemocí se mohou tyto sloučeniny výhodně používat v kombinaci s jinými imunosupresívními/imunoregulačními léčivy nebo léčbami, jako například cyklosporinem A.
Potřebné množství sloučeniny vzorce I (zde označované jako účinná složka) pro terapeutický účinek se bude samozřejmě měnit v závislosti na jednotlivé sloučenině, způsobu podání a léčeném savci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat parenterálně, intraartikulárně, enterálně nebo topicky. Dobře se absorbují, když se podávají enterálně a to je přednostní způsob podání při léčbě systémových nemocí. Při léčbě dermatologických nemocí, jako je například psoriáza nebo oční onemocnění, jsou přednostní topické nebo enterální formy.
I když se účinná složka může podávat samotná jako nezpracovaná chemikálie, přednostně se podává jako farmaceutická formulace. Aktivní složka výhodně představuje 0,1 ppm až 0,1 % hmotn. formulace.
Formulace pro použití ve veterinární a humánní medicíně podle předloženého vynálezu tedy obsahují účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinou terapeutickou složkou nebo složkami. Nosič nebo nosiče musí být „přijatelné, to znamená, že musí být slučitelné s ostatními složkami formulací a nesmí být škodlivé pro jejich příjemce.
Takové formulace zahrnují například formulace ve formě vhodné pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podávání.
Výraz „dávkovači jednotka znamená jednotkovou, tj. jednotlivou dávku, která je vhodná pro podávání pacientovi a se kterou je možno snadno manipulovat a kterou možno snadno balit, přičemž zůstává jako fyzikálně a chemicky stabilní
jednotková dávka obsahující účinnou látku jako takovou nebo jako její směs s pevnými nebo kapalnými ředidly nebo nosiči.
Formulace se mohou vhodně podávat v jednotkové dávkovači formě a mohou se připravovat jakoukoliv metodou známou v oboru farmacie. Všechny metody zahrnuji stupeň přivedení účinné složky do styku s nosičem, který tvoří jednu nebo více vedlejších složek. Obecně se formulace připravují přivedením účinné složky za dobrého promíchání do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom podle potřeby se produkt tvaruje na žádanou formulaci.
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka se může podávat rovněž ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.
Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípku obsahujícího účinnou složku a nosič nebo, ve formě klystýru.
Formulace vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které jsou přednostně izotonické s krví příjemce. Transdermální formulace mohou být ve formě náplastí.
Formulace vhodné pro inraartikulární nebo oftalmické podávaní mohou byt ve formě sterilního vodného přípravku účinné složky,který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy se mohou rovněž použít pro intraartikulární i oftalmické podávání účinné složky.
Formulace vhodné pro topické nebo oftalmické podávání zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako jsou mazání, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako
jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako jsou kapky.
Formulace vhodné pro podáváni do nosní nebo ústní dutiny zahrnují prášky, formulace ve spreji nebo s vlastním dávkováním, jako jsou aerosoly a atomizéry.
Kromě výše uvedených složek mohou formulace podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek, jako jsou například ředidla, pojivá, konzervační prostředky atd.
Kompozice mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny obvykle používané pro léčbu výše uvedených patologických stavů, například jiná imunosupresíva při léčení imunologických onemocnění nebo steroidy při léčení dermatologických onemocnění.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících jedním z výše uvedených patologických stavů, přičemž tento způsob zahrnuje podání účinného množství jedné nebo více sloučenin vzorce I samotné nebo v kombinaci s jednou nebo několika jinými terapeuticky účinnými sloučeninami obvykle používanými při léčbě uvedených patologických stavů pacientovi, který takovou léčbu potřebuje. Léčení předloženými sloučeninami a/nebo dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami může být souběžné nebo s přestávkami.
Při systematickém léčení jsou denní dávky sloučeniny vzorce I 0,001 až 2 μg na kilogram tělesné hmotnosti, přednostně 0,002 až 0,3 μg/kg.tělesné hmotnosti savce, například 0,003 až 0,2 μρ/kg, typicky odpovídajíc denní dávce pro dospělého člověka 0,2 až 15 μg. Při topické léčbě dermatologických onemocnění se podávají masti, krémy nebo omyvadla obsahující 0,1 až 500 μg/g a přednostně 0,1 až 100 μg/g sloučeniny vzorce I. Pro topické použití se sloučenina vzorce I podává v oftalmologických mastech, kapkách nebo gelech obsahujících 0,1 až 500 μg/g a přednostně 0,1 až 100 μς/g sloučeniny vzorce I. Orální kompozice se formulují přednostně jako tablety, kapsle nebo kapky obsahující 0,05 až 50 μς, přednostně 0,1 až 25 μg sloučeniny vzorce I v dávkové jednotce.
Vynález bude dále popsán pomocí následujících obecných postupů, příprav a příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy, přípravy a příklady
Obecně:
THF se vysušil nad 0,4 nm molekulovým sítem. Reakce se prováděly rutinně pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno jinak. Ve standardním zpracovacím postupu se reakční směs vlila do vody a extrahovala třikrát vhodným organickým rozpouštědlem. Organická vrstva se promyla vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku produktu, který se čistil chromatografií na silikagelu (40 až 63 μm) , krystalizací nebo destilací.
Hodnoty chemických posunů 13C NMR (75,6 MHz) (δ) (v ppm) a spektra ΧΗ nukleární magnetické rezonance (300 MHz) jsou uvedeny, pokud není uvedeno jinak, pro roztoky deuterochloroformu vzhledem k internímu tetramethylsilanu (δ = 0,00) nebo chloroformu (δ = 7,25) nebo deuterochloroformu (δ = 76,81 pro 13C NMR). Uvádí se hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) nebo nikoli (m) při přibližném středním bodu, pokud není stanoven rozsah (s singlet, b široký).
Obecné postupy
Obecný postup 1:
Syntéza ketonů 503 a 504
K roztoku/suspenzi vhodného silylovaného ethyllaktátu, sloučeniny 501 nebo 502, (23,2 g, 0,1 mol) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (12,2 g, 0,125 mol) v suchém THF (800 ml) se přidal 3,0 molárni roztok ethylmagnesiumbromidu v etheru (167 ml, 0,5 mol) během 1 hodiny za míchání a chlazení na -5 °C. Míchání pokračovalo 18 hodin při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu amonného (160 g) ve vodě (1,2 1). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografií (eluent: 0% až 1% ether v petroletheru) za vzniku požadované sloučeniny.
Obměna:
Obecný postup la
K roztoku/suspenzi vhodného R- nebo S-methyl- nebo ethyl-2-fluorpropionátu (0,1 mol) a hydrochloridu N,O-dimethylhydroxylaminu (10,7 g, 0,11 mol) v suchém THF (300 ml) se přidal 3,0 molárni roztok ethylmagnesiumbromidu v etheru (107 ml, 0,32 mol) během 1 hodiny za míchání a chlazení na 0 až -5 °C. Míchání pokračovalo 4 hodiny 0 °C a 16 hodin při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala přidáním 25% vodného roztoku chloridu amonného (300 ml) za intenzivního míchaní. Teplota se zvýšila na 35 C a na této hodnotě udržovala pomocí lázně s horkou vodou. pH se monitorovalo pomocí pH-metru (pH přibližně 8). Po 15 minutách se pH nastavilo na 3 pomocí 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračovalo 15 minut. Výsledná dvoj fázová směs se rozdělila a vodná fáze se extrahovala dvakrát etherem (50 ml). Spojené organické fáze se extrahovaly dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Roztok surového produktu se zkoncentroval oddestilováním etheru a jistého množství THF při atmosférickém tlaku ve výkonném destilačním zařízení (vnitřní prstence 1/16 Dixon umístěné v 7 cm koloně). Zbytek (přibližně 200 g) se frakcionoval přes 15 cm Vigreuxovou kolonu spojenou s kondenzátorem chlazeným suchým ledem a jímadlem. Postupným snižováním tlaku na 25 kPa se shromáždily frakce obsahující THF a zvýšený podíl sloučeniny uvedené v nadpisu (opouštějíce zbytek meziproduktů a vedlejších produktů s vyšší teplotou varu). Pokud je to potřebné, první frakce se mohou zkoncentrovat redestilací. Čisté sloučeniny uvedené v nadpisu mají t.v. přibližně 45 C/2,7 kPa; frakce se smíchané s THF však byly použitelné v dalším stupni syntézy až po vysušení a stanovení percentuálního podílu sloučeniny uvedené v nadpisu prostřednictvím NMR.
Obecný postup 2:
Syntéza terciárních propargylalkoholů, sloučenin II
Směs hliníkových hoblin (0,45 g), chloridu rtuťnatého (12 mg) a suchého THF (10 ml) se míchala 20 minut. Během 20 minut za míchání při 25 až 30 °C se přidal roztok propargylbromidu (1,88 ml, 2,97 g, 25 mmol) v suchém THF (5 ml). Míchání pokračovalo 30 minut při 40 °C. Během 10 minut se při 25 C přidal roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (5,0 g, 23 mmol) v suchém THF (10 ml). Reakční směs se míchala další 1,5 hodiny při 25 °C a potom zpracovala etherem. Surový produkt se čistil chromatografii s 1% etherem v petroletheru jako eluentem. Tento postup se dvakrát opakoval s vhodnou kombinací frakcí, přičemž každá poskytla dvě izomerní sloučeniny uvedené v nadpisu v čistém stavu.
Obměna:
Obecný postup 2a
Syntéza fluorovaných terciárních propargylalkoholů, sloučenin II
1,5M roztok allenylmagnesiumbromidu v etheru (13 ml, přibližně 20 mmol) (L. Brandsma, „Preparative Acetylenic Chemistry, 2nd Ed., Elsevier, Amsterdam 1988, str. 35-36) se ochladil na -40 °C a za míchání se během 30 minut přidal suchý roztok ketonu 509 nebo 510 (16 mmol) v THE (20 ml). Směs se potom míchala 10 minut za chlazení na -30 °C až -40 °C. Reakční směs se vlila do 25% vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) za míchání a chlazení na ledě. Vodná fáze se extrahovala etherem (20 ml) a spojené organické fáze se vysušily síranem hořečnatým a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. Tento produkt obsahoval dva epimery v poměru přibližně 3:1a použil se v dalším stupni syntézy bez dalšího čištění.
Obecný.postup 3
Syntéza terciárních acetylenových alkoholů, sloučenin II K míchané suspenzi acetylidu lithného, ©thylendiamínového komplexu (5,3 g, 58 mmol) v suchém THE (250 ml) se přidal roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (12,5 g, 58 mmol) v suchém THE (50 ml) během 20 minut při 35 °C. Míchání pokračovalo 4 hodiny při 25 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu sodného (70 g) ve vodě (200 ml). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografií (eluent: 0% až 2% ether v petroletheru) za vzniku dvou izomerních sloučenin uvedených v nadpisu ve formě pouze částečně dělitelné, ale jinak čisté směsi. Tato směs se použila jako taková v dalším stupni při odstranění silylové chránící skupiny, po kterém se mohly tyto dva izomerní 25,26dioly oddělit chromatografií.
Obecný postup 3a
Syntéza terciárních trimethylsilyl-acetylenových alkoholů, sloučenin II
K míchané suspenzi trimethylsilylacetylenu (0,25 ml, 0,177 g, 1,8 mmol) v suchém THF (6 ml) se přidal 1,6 molární roztok butyllithia v hexanu (0,83 ml, 1,3 mmol) během 10 minut při -60 °C. Mícháni pokračovalo 10 minut při -60 °C a 30 minut při 25 °C. Výsledný roztok trimethylsilylacetylidu lithného se znovu ochladil na -60 °C a přidal se roztok vhodného ketonu, sloučeniny 503 nebo 504, (0,3 g, 1,4 mmol) v suchém THF (1 ml) během 2 minut. Míchání pokračovalo 3 hodiny při -60 °C, potom se reakční směs hydrolyzovala tak, že se vlila do roztoku chloridu sodného (2 g) ve vodě (20 ml). Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografií (eluent: 0% až 1% ether v petroletheru) za vzniku dvou izomerních sloučenin uvedených v nadpisu ve formě nedělitelné směsi. Tato směs se použila jako taková v dalším stupni při odstranění obou silylových chránících skupin, po kterém se mohly tyto dva izomerní 25,26-dioly oddělit chromatografií.
Obecný postup 4
Deprotekce sloučenin chráněných silylovou skupinou pomocí TBAF
K roztoku vhodné sloučeniny (sloučenin) chráněné jednou silylovou skupinou (0,4 mmol) nebo sloučeniny (sloučenin) chráněné dvěma silylovými skupinami (0,2 mmol) nebo sloučeniny (sloučenin) chráněné čtyřmi silylovými skupinami (0,1 mmol) v THF (10 ml) se přidal trihydrát TBAF (0,32 g, 1,0 mmol) (tj. 2,5 mol TBAF na každý molární ekvivalent silylové chránící skupiny) a směs se zahřívala za refluxu jednu hodinu za míchání. Po přidání 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) se směs zpracovala etherem nebo ethylacetátem. Zbytek se čistil chromatografií za vzniku požadované sloučeniny (sloučenin).
Obecný postup 5
Chránění 25,26-diolů II jako acetonidů za použití 2-methoxypropenu
Roztok nechráněného 25,26-diolu, sloučeniny II, (0,35 mmol), 2-methoxypropenu (50 mg, 0,7 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (1 mg) v suchém THF (2 ml) obsahující 0,3 nm molekulové síto (1/16 prstence, přibližně 0,1 g) se 30 minut zahříval při 70 °C za míchání. Po zpracování etherem se surový produkt čistil chromatografií s 5% etherem v petroletheru jako eluentem za vzniku čistého acetonidů, sloučeniny II.
Obecný postup 5a
Chránění 25,26-diolů II jako acetonidů za použití 2,2-dimethoxypropanu
Roztok nechráněného. 25,26-diolu, sloučeniny II, (2,0 mmol), 2,2-dimethoxypropanu (2 ml, 1,7 g, 16 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (38 mg) v suchém acetonu (10 ml) se míchal 2 hodiny při 25 °C. Přidal se triethylamin (1 ml) a reakční směs se zkoncentrovala na objem přibližně 2 ml za použití krátké (přibližně 3 cm) Vigreuxovy kolony při t.t. přibližně 30 °C/40 kPa. Přidala se voda (2 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a směs se extrahovala etherem (3x8 ml). Spojené etherové extrakty se vysušily síranem hořečnatým a zkoncentrovaly na objem přibližně 0,5 ml (jako výše). Surový produkt se čistil chromatografií s 5% etherem v petroletheru jako eluentem. Po zkoncentrování (jako výše) vhodných spojených frakcí se získal čistý acetonid, sloučenina II.
Obecný postup 6
Chránění 25-monohydroxysloučenin II trimethylsilylací
Trimethylchlorsilan (1,08 g, 10 mmol) se během 10 minut při 0 C.přidal k míchanému roztoku 25-hydroxy-26-terc.butyl35 dimethylsilyloxy-(nebo 26-fluor)-sloučeniny II (5,0 mmol), triethylaminu (1,51 g, 15 mmol) a DMAP (5 mg) v suchém dichlormethanu (10 ml). Míchání pokračovalo 48 hodin při 25 C. Po zpracování (etherem) se surový produkt čistil chromatografií s petroletherem jako eluentem za vzniku čistého 25-trimethylsilyloxy-26-terc.butyldimethylsilyioxy(nebo 26-fluor)-sloučeniny II.
Obecný postup 7
Syntéza sloučenin III ze sloučeniny 1 a látky II tvořící postranní řetězec
K roztoku vhodné látky tvořící postranní řetězec, sloučeniny II, (3 mmol) v suchém THF (5 ml) ochlazenému na -78 °C a míchanému pod argonem se po kapkách během 2 minut přidal roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu; 1,5 ml). Míchání pokračovalo při -78 °C 15 minut a při 20 °C dalších 15 minut Směs se znovu ochladila na -78 °C a během 4 minut se po dalším míchání během 30 minut při -78 °C po kapkách přidal roztok aldehydu, sloučeniny 1, (1,5 mmol) v suchém THF (5 ml). Reakční směs se zpracovala (ether) za vzniku surového produktu obsahujícího izomerní 22-hydroxysloučeniny A (méně polární) a B (více polární). Tyto sloučeniny se oddělily chromatografií (směs ethylacetátu a petroletheru jako eluent) za vzniku čistých sloučenin III.
Obměna: Obecný postup 7a
Prováděl se obecný postup 7 s tím rozdílem, že se použilo 1,87 ml n-butylithia (1,6M) a 3 mmol sloučeniny 1.
Obecný postup 8
Fotoizomerace sloučeniny III na sloučeninu IV
Roztok vhodné sloučeniny III (0,28 mmol), antracenu (0,1 g) a triethylaminu (0,20 ml, 1,4 mmol) v dichlormethanu (16' ml) V 25 ml baňce Pyrex s kulatým dnem se za mícháni ozařoval pri přibližné 10 °C UV-zářenim vysokotlaké ultrafialové zářivky, typ TQ760Z2 (Hanau) při 700 W 30 minut
0,08 mmol). Reakční směs se odpařila ve zpracoval petroletherem (2 x 2 ml) a vakuu a filtroval.
zkoncentroval a čistil chromatografii za vzniku sloučeniny IV.
(15 minut při zbytek se Filtrát se požadované
Obměna: Obecný postup 8a
Roztok vhodné sloučeniny m (0,13 mmol),
9-acetylantracenu (23 mg) a triethylaminu (0,10 ml, 0,7 mmol) v toluenu (5 ml) v 10 ml baňce Pyrex s kulatým dnem se míchaní ozařoval při přibližně 10 °C UV-zářenim vysokotlaké ultrafialové zářivky, typ TQ760Z2 (Hanau) (150 W) 60 minut Reakcm směs se ochladila na -20 °C a filtrovala. Filtrát se odpařil ve vakuu a zbytek se čistil chromatografii za vzniku požadované sloučeniny IV spolu s jistým množstvím 9-acetylantracenu, který se odstraní i - y e oasrranil po konecnem stupni (deprotekce).
Obecný postup 9
Alkylace C 22 hydroxysloučeniny m nebo IV roztoku vhodné 22-hydroxysloučeniny (R , H) (0,5 -ol) v suchem THF (5 ml) se za míchání při 20 °C pod argonem přidala 2-0% suspenze hydridu draselného v minerálním oleji (0 2 ml) a potom alkylačni čln.dlo R2 (i,5 bohem 5 minut roztok 18-korunka-6 (0,13 g) v suchém THF (2 ml). Mícháni pokračovalo při 25 °c reakční směs zpracovala (etherem).
hodiny a potom se Surový produkt se čistil chromatografii (směs etheru a petroletheru jako eluent) vzniku požadované alkoxysloučeniny ni nebo IV.
za
Obecný postup 10
Syntéza sloučeniny I deprotekci
K míchanému roztoku vhodné v ethylacetátu (3 ml) se přidal roztok kyseliny fluorovodíkové sloučeniny IV pomocí HF sloučeniny IV (0,25 mmol) acetonitril (6 ml) a potom 5% ve směsi acetonitrilu a vody (7:1, 4 ml). Po dvouhodinovém mícháni při 25 C se přidal ethylacetát (40 ml) a 1M roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a reakčni směs se zpracovala (ethylacetát). zbytek se čistil chromatografil za vzniku požadované sloučeniny I.
Obecný postup 11
Syntéza mesylátových esterů kyseliny mléčné
Roztok methansulfonylchloridu (18,6 ml; 27,5 g; o,24 mol) v terc.butylmethyletheru (100 ml) přidal k míchanému roztoku vhodného Rethyllaktátu (0,20 mol), DMAP (0,24 g; 0,002 mol) chlazeni v ledové lázni, v ledové lázni a potom 2 znovu ochladila v ledové ml) za udržováni teploty se oddělily fáze a vodná se během jedné hodiny nebo S-methyl- nebo triethylaminu (28,3 g; 0,28 mol) a v terc.butylmethyletheru (200 ml) Míchání pokračovalo 0,5 hodiny hodiny při 25 °C. Reakční směs se za lázni a pomalu se přidala voda (250 pod 10 °C. Po míchání během 20 minut (100 ml) fáze se dvakrát extrahovala etherein • Spojeně organické fáze se extrahovaly 1N kyseiinou sirovou (100 ml), vodou (100 ml), 1M roztokem hydrogénuhllčitanu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Po vysušeni síranem sodným se roztok zkoncentroval (při 35 zbytek kolonu se frakcionoval ve vakuu °C a 20 kPa) a přes 45 cm Podbielniakovu za vzniku požadované sloučeniny uvedené v názvu.
Obecný postup 12
Syntéza R- nebo S-methyl- nebo ethyl-2-fluorpropionátu
Roztok vhodného mesylátového esteru kyseliny mléčné (0,125 mol) se během přibližně jedné hodiny přidal k roztoku/suspenzi (lyofilizovaného) fluoridu draselného (29 g; 0,5 mol) ve formamidu (70 ml) za míchání a zahřívání v olejové lázni při 60 °C ve vakuu při přibližně 2,7 kPa. Baňka byla vybavena postranním Claisenovým hrdlem, které bylo spojeno s chladičem se suchým ledem a jímadlem chlazeným suchým ledem, ve kterém se kondenzoval ester 2-fluorpropionové kyseliny, který se kontinuálně destiloval z reakční směsi. Míchání pokračovalo při 60 °C a 20 mm Hg, dokud se již více destilátu nekondenzovalo, tedy 4 až 5 hodin. Destilát (který obsahoval jisté množství vody) se zředil etherem (40 ml), vysušil síranem hořečnatým a čistil destilací v podobné aparatuře jako výše za udržováni téměř konstantní teploty lázně 50 až 60 °C a za postupně snižujícího se tlaku, dokud se v jímadlu neshromáždila čistá sloučenina uvedená v názvu.
Příprava 1 '
Sloučenina 502
Roztok (t)-ethyl-D-laktátu (R-izomer, syntetický) (5,2 9, 44 mmol, imldazol (13,6 g) a terč.butyldimethylsilylchloridu (15 g) v suchém DM? (50 ml) se míchal při 25 »c 1 hodinu. Přidal se ethylacetát (200 ml) a organický roztok se extrahoval vodou (2 x 100 ml), 3M CaCl2 (2 x 100 ml), vodou (100 ml) a 35» NaCl (100 ml), vysušil síranem sodným a zkoncentroval ve vakuu. Surový produkt se čistil chromatografií s 1% etherem v petroletheru jako eluentem za vzniku sloučeniny 502 ve formě oleje.
[a]D 20+30,5° (c 2,14, CHCI3) 13C NMR δ 173,9, 68,3, 60,5, 25,5, 21,1, 18,1, 14,0, -5,1, -5,5
Příprava 2
Sloučenina 503
Metoda: obecný postup 1
Výchozí látka: ethyl-(3)-(-)-o-terc.butyldimethylsilyllaktát (sloučenina 501)
Chromatografický eluent: 0% až 5» ether v petroletheru [a]D -10,8° (c 2,17, CHCI3) «C NMR 5 214,7, 74,6, 29,9, 25,5, 20,8, 17,8, 7,1, -4,9, -5,3
Příprava 3
Sloučenina 504
Metoda: obecný postup 1
Výchozí látka: sloučenina 502
Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru
1¾ NMR δ 214,7, 74,6, 29,9, 25,5, 20,8, 17,8, 7,1, -4,9, -5,3
Příprava 4
Sloučenina 201 (+ sloučenina 205)
Metoda: obecný postup 2
Výchozí látka: sloučenina 503
Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru i3C NMR δ 1H NMR d 81,1, 75,6, 71,3, 70,0, 26,5, 25,8, 25,6, 17,8, 17 1 7 4
-4,3, -5,2 ' ' '
Příprava 5
Sloučenina 202
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 201
Chromatografický eluent: 25% až 50% ether v petroletheru c NMR δ 80,7, 75,5, 71,2, 71,1, 27,1, 26,0, 17,1, 7,6
Příprava 6
Sloučenina 203
Metoda: obecný postup 5
Výchozí látka: sloučenina 202
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru c NMR δ 106,8, 82,4, 80,2, 78,2, 70,8, 28,3, 26,7, 25,6, 25,0, 14,6, 7,2
Příprava 7
Sloučenina 204
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 201
Chromatografický eluent: petrolether
[a]D 20-4,4° (c 1,8, CHCI3) 13C NMR δ 82,2, 80,1, 71,4, 70,3, 28,8, 25,8, 24,9, 17,9, 17,3, 7,5, 2,4, -4,4, -4,9
Příprava 8
Sloučenina 205 (+ sloučenina 201)
Metoda: obecný postup 2
Výchozí látka: sloučenina 503
Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru 13C NMR δ 80,8, 75,1, 72,3, 70,2, 27,8, 25,6, 24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3, -5,2
Příprava 9
Sloučenina 206
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 205
Chromatografický eluent: 25 až 50% ether v petroletheru
13C NMR δ 80,8, 75,2, 71,6, 71,1, 29,1, 24,7, 17,0, 7,4
Příprava 10
Sloučenina 207
Metoda: obecný postup 5
Výchozí látka: sloučenina 206
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru
C NMR δ 106,9, 83,1, 81,0, 76,8, 70,1, 28,4, 28,2, 26,5, 24,5, 14,5, 8,1
Příprava 1,1
Sloučenina71 208
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 205
Chromatografický eluent: petrolether
[a]D 20+6,9° (c 1,6, CHCI3) 1 13C NMR δ 82,0, 79,8, 72,7, 70,5, 27,9, 27,0, 25,8, 25,7, 17,6, 8,3, 2,5, -4,4,
-5,0
Příprava 12
Sloučenina 209 (+ sloučenina 211)
Metoda: obecný postup 2
Výchozí látka: sloučenina 504
Chromatografický eluent: 1% až 2% ether v petroletheru »C NMR s 81,1, 75,6, 71,3, 70,0, 26,5, 25,8, 25,6, 17,8, 17,1, 7,4, -4,3, -5,2
Příprava 13
Sloučenina 210
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 209
Chromatografický eluent: petrolether.
[a]D 20+4,l° (c 2,1, CHCI3) 13c NMR δ 82,2, 80,71,4,
Příprava 14
Sloučenina 211 ( + sloučenina 209)
Metodacy obecný postup 2
Výchozí látka: sloučenina 504
Chromatografický eluent: 1% až 2% 13CNMR 5 80,8, 75,1,72,3, 70,2,27,8, 25,6, ether v petroletheru.
24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3, -5 2
Příprava 15
Sloučenina 212
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 211
Chromatografický eluent: petrolether 20
[a]D -7,0° (c 1,2, CHCI3) 13C NMR δ 82,0, 79,8, 72,8, 70,5, 27,9, 27,0, 25,7, 17,8, 17,6, 8,3, 2,5, -4,4, -5,0
Příprava 16
Sloučenina 213 + sloučenina 217
Metoda: obecný postup 3
Výchozí látka: sloučenina 503
Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru Sloučenina 213 1h NMR δ 3,70 (q,lH), 2,51 (s,lH), 1,80 (m,lH), 1,64 (m,lH), 1,25 (d,3H), 0,98 (t,3H), 0,88 (s,9H), 0,20 (s,6H)
Sloučenina 217 13C NMR δ 83,9, 74,7, 73,3, 73,1, 31,0, 25,6, 25,5, 18,6, 8,1, -4,3, -5,1
Příprava 17
Sloučenina 214 + sloučenina 218
Metoda: obecný postup 3a
Výchozí látka: sloučenina 503
Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru Sloučenina 214 13C NMR δ 105,9, 89,2, 74,6, 73,5, 30,9, 25,7, 18,7, 17,2, 8,3, -0,3, -4,5, -4,9 Sloučenina 218
Příprava 18
Sloučenina 215+ sloučenina 219
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 213 + sloučenina 217 nebo sloučenina 214 + sloučenina 218
Chromatografický eluent: a) 40% ether v petroletheru,
b) 33% ether v petroletheru Sloučenina 215 λΗ NMR δ 3,84 (lH,q), 2,49 (lH,s), 1,74 (lH,m), 1,61 (lH,m), 1,27 (3H,d), 1,09 (3H,t) Sloučenina 219
Vykrystalizovaná ze směsi etheru a n-heptanu, t.t. 52 až 53 °C XH NMR δ 3,65 (q,lH), 2,46 (š,lH), 1,65 (m,2H), 1,31 (d,3H), 1,08 (t,3H)
Příprava 19
Sloučenina 216
Metoda: obecný postup 5a
Výchozí látka: sloučenina 219
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru »C NMR δ 108.6, 83,9, 79.3, 79,2, 72,8, 29,3, 28 3
26,0, 13,6, 8,2
Příprava 20
Sloučenina 220
Metoda: obecný postup 5a
Výchozí látka: sloučenina 215
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru 13c NMR δ 108,6, 82.8, 81,3, 78,4, 75,1, 1
Příprava 21
Sloučenina 301 + sloučenina 302
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 204
Chromatografický eluent: 0% až 10% ether v petroletheru Sloučenina 301 13C NMR δ 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 70,1, 67,0, 64,6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 29,0, 28,7, 26,4, 25,8, 25,7, 25,6, 25,2, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,9, 17,3, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,3, -5,0, -5,1
Sloučenina 302 13C NMR δ 152,5, 141,9, 134,3, 120,5, 115,4, 105,5, 82,3, 82,0, 79,3, 70,7, 69,1, 66,0, 64,7, 55,1, 51,1, 44,6, 42,8, 41,5, 39,2, 35,5, 28,0, 27,7, 26,0, 24,9, 24,7, 24,6, 24,4, 22,3, 21,0, 17,1, 17,0, 16,9, 16,4, 12,4, 10,8, 6,6, 1,5, -5,3, -5,8, -5,9
Příprava 22
Sloučenina 401
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 301
Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru
13c NMRS 118,2, 140,4, 135,0, 122,9, 117.9, 111,0, 03,1, 02.9, 00.3, 71,0, 71,0, 07 3 64^-55,«,-SIA' 48Λ, 45,3/44-,6, 41,0, 39,7, 29,0, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,6, 25,2 ' 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3, 7,6, 2,5, -4.3, -4,9, -5.0,.-5,3
Příprava 23
Sloučenina 402
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina. 401
Alkylační činidlo: methyljodid
Chromatografický eluent: 0% až 1* lo ether v Petroletheru
C NMR δ 148,2, 140,6, 134,9, 122,9, 117,8, 111,0, 83,9, 80,8, 80,4, 73,6, 71,8, 71,7, 67,4, 56,0, 55,8, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 40,4, 39,4, 29,1, 28,7, 26,5, 25,9, 25,7, 25,6, 25,3, 23,3, 21,8, 19,2, 18,0, 18,0, 17,4, 13,8, 12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava 24
Sloučenina 403
Metoda: obecný postup 9 -.
Výchozí látka: sloučenina 401
Alkylačni činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru 13C NMR δ 148,2, 140,7, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,3,81,4, 80,4, 72,0,
67,4, 63,8,
25,3, 23„3,
71,8, 71,7
55,9, 51,4, 45#8, 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,1, 28,7, 26,4, 25,9, 25,7, 25,6, 21,8, 18,1, 18,0, 17,4, 15,0, 13,9, .12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava
Sloučenina 404
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 401
Alkylační činidlo: propylbromid t:“·“* -
67,4, ™'Ί' 83'3' 81'5' 80,5' 71A 71'7'
25,3, 23,3, 22 9 21 8' ,R' ' , ' ' ' 4°'4' 39'5' 29'X' 28'7' 26-3- 25,9, 25,7, 25,6, '' 2!,8, 18,o, 18,0, 17,3( 13,9, 12j4, 7A _4A
Příprava 26
Sloučenina 405
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 401
Alkylační činidlo: benzylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 1% ether v petroletheru 13C NMR5 148,2, 140,7, 138,5, 134,9, 128,2, 128,0, 127,6, 127,4, 127,1, 122,9, 117,7, 111,0, 84,1, 81,0, 80,4, 71,8, 71,7, 70,1, 67,4, 55,8, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4, 39,4, 29,2, 28,7, 26,3, 25,9, 25,7, 25,6, 25,3, 23,2, 21,8, 18,0, 18,0, 17,4,.14,0, 12,4, 7,7, 2,5, -4,4, -4,8, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava 27
Sloučenina 303
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 208
Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru
13C NMRS 153,4, 142,8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83.1, 82,9, 80,0, 77,0, 72 9 70 1 67,0, 64,6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39.6, 36.4, 28,7, 28,0, 27.2, 26,4, 25.8 25 7 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,7, 13,0, 12,4, 8,4, 2,5, -4,4, -5,0, -5,1, .54 ’ '
Příprava 28
Sloučenina 406
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 303
Chromatografický eluent: 0% až 5% ether v petroletheru
C NMR5 148,2, 140,5, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,0, 72,9, 71,8, 67,3, 64,6, 55,9, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,6, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8, 25,7, 25,7, 25,6, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,9, 17,7, 13,0, 12,3, 8,4, 2,5/-4,4, -4?9, -4,9, -5,0, -5 3
Příprava 29
Sloučenina 407
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 406
Alkylační činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru
13C NMR δ 148,2, 140,8, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,1, 81,4, 80,1, 72,9, 71,9, 71,8, 67,4, 63,8, 55,9, 51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4, 39,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8, 25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,9, 17,7, 15,0, 13,9, 12,4, 8,3, 2,4, -4,4/-4,9,-4,9 5,0,-5,3
Příprava 30
Sloučenina 304
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 210
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru
153,4, 142.8, 135,3, 121,5, 116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 70,1, 67,0, 64,6, 56,0, 51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,9, 28,7, 26,4, 25,8, 25,7, 25,6, 25,2, ’ 23,2, 21,9, 18,1, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,3, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1
Příprava 31
Sloučenina 408
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 304
Chromatografický eluent: 5% ether v petroletheru
13C NMR δ 148,2, 140,4, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 83,1, 83,0, 80,3, 71,8, 71,6, 67,3, 64,6, 55,9, 51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,9, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,7, 25,6, 25,2, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3, 7,6, 2,5, -4,3, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava 32
Sloučenina 409
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 408
Alkylační činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru 13C NMR δ 148,2, 140,7, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,4, 81,4, 80,4, 72,0, 71,8, 71,7, 67,8, 67,4, 63,8, 55,9, 51,3, 45,8, 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,0, 28,7, 26,3, 25,8, 25,7 25,6, 25,4, 25,3, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,4, 15,0, 14,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava 33
Sloučenina 305
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 212
Chromatografický eluent: 3% ether v petroletheru ' T2’1Κ'4' 142'8'135’3'121·5'116A 106-5'S2'9' 80'0' 72-9' ' 25 ' ž í 51·4' 45’5' 43A 41A 39A 36'4' 28'7' 28'°'
25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,6, 13,0, 12,4, 8,4, 2,5, -4,4, -5,0, -5,1
Příprava 34
Sloučenina 410
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 305
Chromatografický eluent: 3% ether v petroletheru c NMRS 148,2, 140,5, 135,0, 122,9, 117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,0, 72,9, 71,8, 67 3 64,7, 55,9, 51,4, 45,8, 4S,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,7, 28,0, 27,2, 26.5, 25.7, 25,7, 25,6 23,2, 21,8, 18,1, 18,0, 17,9, 17,6, 13,0, 12,3, 8,4, 2,5, -4,4, -4,9, -4.9, -5,0, -5.3
Příprava 35
Sloučenina 411
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 410
Chromatografický eluent: 1% ether v petroletheru ; ^m.l^ 140,8, 134,8, 123,0, 117,7, 111,0, 83,0, 81,4, 80,1, 72,9, 72 0 71 8 25^ 23'3' nt rA 45'8, 45'4,44,7, 40,3, 39,3, 28,7' 28A 27·2'2s'4' 2sÁ ' <5,0 -5 3 θ'0' ·7'9' ‘SA 12A 8'4· 2'S' -4'4' -4’9'
Příprava 36 .
Sloučenina 306· '
Metoda: obecný postup 7a
Výchozí látka: sloučenina 216
Chromatografický u: 0% až 20% ether v petroletheru
C NMR 5 153,4, 142,7, 135,4, 121,5, 116,4, 108,1, 106,5, 85,6, 84,8, 79,3, 78,9, 70,1, 67,0, 64,4, 55,9, 51,2, 45,5, 43,8, 40,6, 39,5, 36,4, 28,7, 28,2, 28,0, 26,2, 25,9 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 13,5, 13,1, 12,4, 8,2, -5,0, -5,1, -5,1
Příprava 37
Sloučenina 412
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 306
Chromatografický eluent: 10% ether v petroletheru τι“ ΓΛΤ'3, 135'0' 122,9'117A 1U'°· SSA 84'7' 79^· 2/7' .i 51'2' 45'8' 4SA 44'6' 4°'6' 39'5' 28'6' 28'2' 28'°25,7, 25,6, 23,1, 21,8, 18,0, 17,9, 13,5, 13,1, 12,4, 8,2, -4,9, -5,0, -5,3
Příprava 38
Sloučenina 413
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 412
Alkylační činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru
NMR δ 6,22 (d,lH), 6,ϋϋ (d,lH), 5,17 (d,lH), 4,85 4,36 4,30 (q,iH),
4,20 (d,lH), 4,16 (m,lH), 3,72 (m,lH), 3,30 (m,lH), 2,82 (dd,lH), 2,43 (dd,lH), 2,20 (dd,lH), 1,99 (t,lH), 2,0 - 0,8 (m,15H), 1,44 (s,3H), 1,40 (s,3H), 1,26 (d,3H), 1,18 (t,3H), 1,07 (t,3H), 1,00 (d,3H), 0,87 (s,18H), 0,51 (s,3H), 0,05 (s,12H)
Příprava 39
Sloučenina 307
Metoda: obecný postup 7a
Výchozí látka: sloučenina 220
Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru
13C NMR δ 153,4, 142,7, 135,3, 121,5, 116,4, 108,2, 106,5, 87,9, 83,8, 81,2, 78,4, 70,1, 67,0, 64,4, 55,9, 51,3, 45,4, 43,8, 40,7, 39,5, 36,4, 31,3, 28,7, 27,6, 26,8, 26,3, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 15,8, 13,1, 12,4, 8,7, -5,0, -5,1, .-5,1
Příprava 40
Sloučenina 414
Metoda: obecný postup 8
Výchozí látka: sloučenina 307
Zadna chromatografie: surový produkt se použil v dalším stupni 13C NMR δ 6,22 (lH,d), 6,01 (lH,d), 5,17 (lH,d), 4ř85 (lH,d), 4,67 (lH,s), 4,36 (lH,m), 4,17 (lH,m), 3,85 (lH,q),2,82 (lH,dd), 2,43 (lH,dd), 2,21 (lH,dd), 1,89 (lH,t), 1,85 - 1,00 (13H,m), 1,68 (2H,q), 1,51 (3H,s), 1,35 (3H,d), 1,33 (3H,s), 1,06 (3H,t), 1,04. (3H,d), 0,87 (18H,s), 0,53 (3H,s), 0,05 (12H,s)
Příprava 41
Sloučenina 415
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 414
Alkylačni činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 2% ether v petroletheru 13C NMR δ 148,1, 140,7, 134,9, 122,9, 117,8, 111,0, 108,1, 86,5, 84,2, 81,3, 78,5, 71,9, 71,8, 67,3, 63,9, 55,9, 51,4, 45,9, 45,4, 44,6, 40,2, 39,3, 31,4, 28,7, 27,5, 26,9 26,3, 25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 15,8, 15,0, 14,0, 12,4, 8,8, -^4,9, -5,0, -5,3
Příprava 42
Sloučenina 505
Metoda: obecný postup 11
Výchozí látka: methyl—(R)—(+)—laktát
Čištění: destilace; t.v. 94 °C/130 Pa; [a]D 20 + 54,4 ° (c 2,29,' CHC13) 13C NMR δ 170,0, 74,1, 52,8, 39, 1, 18,4
Příprava 43
Sloučenina 506
Metoda: obecný postup 11
Výchozí látka: ethyl-(S)-(-)-laktát
Čištění: destilace; t.v. 98 °C/150 Pa; [a]D 20 - 53,1° (c 2,03, CHCI3) , (lit.: Breitschuh, R.et al., Synthesis, 1992, 1170: [a]D20 - 54,6° (c 4,36, CHC13)
Příprava 44
Sloučenina 507
Metoda: obecný postup 12
Výchozí látka: sloučenina 505
Čištění: destilace; t.v. 39 °C/5,3 kPa; [a]D 20 - 2,8° (c 2,21
CHC13) :H NMR δ 5,02 (dq,1H), 3,80 (s,3H), 1,58 (dd, 3H)
Příprava 45
Sloučenina 508
Metoda: obecný postup 12
Výchozí látka: sloučenina 506
Čištění: destilace; t.v. 34 °C/2,7 kPa; [a]D 20 + 3,8° (c 2,32 CHC13) 13C NMR δ 170, 5, 85, 7, 61,5, 18,3, 14,1
Příprava 46
Sloučenina 509
Metoda: obecný postup la
Výchozí látka: sloučenina 507
Čištění: destilace; t.v. přibližně 45 °C/2,7 kPa; [a]D 20
51,6. (přibližně) (c 2,1, CHC13:THF 4:1)
H NMR δ 4,88 (dq, 1H); 2,64 (m, 2H); 1,47 (dd, 3H); 1,08 (t, 3H)
Příprava 47
Sloučenina 510
Metoda: obecný postup la
Výchozí látka: sloučenina 508
Čištění: destilace; t.v. 45 °C/2,7 kPa; [a]D 20 + 43, 3° (přibližně) (c 2,0, CHC13:THF 7:3) 13C NMR δ 210,8, 92,6, 30, 7, 17,7, 6,8
Příprava 48 Sloučenina 221
Metoda: obecný postup 2a
Čištění: žádné
Výchozí látka: sloučenina 509 13C NMR δ velké 93,4, 79,6 74,3, 71,3, 27,8, 25,0, 14,8, 7,4 male 93,0, 80,0, 74,6, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,2
Příprava 49
Sloučenina 222
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 221
Chromatografický eluent: petrolether
Příprava 50 ·;
Sloučenina 223
Metoda: obecný postup 2a
Výchozí látka: sloučenina 210
Čištění: žádné 13C NMR δ velké 93,4, 79,7, 74,3, 71,4, 27,8, 25,0, 14,8 7 4 malé 93,0, 80,0, 74,8, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,'2
Příprava 51
Sloučenina 224
Metoda: obecný postup 6
Výchozí látka: sloučenina 223
Chromatografický eluent: petrolether 13C NMR δ velké 93,2, 80,4, 78,3, 70,5, 28,1, 25,9, 14,9, 7721 male 92,5, 80, 6, 78,2, 70,3, 27,9, 25, 1, 14, 6, 7,2,' 2'1
Příprava 52
Sloučenina 308
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 1 a sloučenina 222
Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru
Příprava 53
Sloučenina 416
Metoda: obecný postup 8a
Výchozí látka: sloučenina 308
Chromatografický eluent: 50% dichlormethan v petroletheru
Příprava 54
Sloučenina 417
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 416
Alkylační činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0% až 10% ether v petroletheru
Příprava 55
Sloučenina 309
Metoda: obecný postup 7
Výchozí látka: sloučenina 1 a sloučenina 224
Chromatografický eluent: 0% až 20% ether v petroletheru 13C NMR δ 153,4, 142,7, 135,4, 121,5, 116,4, 106,5, 93.3, 83,1, 81,5, 78,5, 70,1, 67,0 64,6, 55,9, 51,4, 45,5, 43,8, 41,2, 40,9, 39,6, 36,4, 28,9, 28,7, 28,3, 27,5, 26,3, 25 7 25,6, 23,2, 22,4, 21,9, 20,2, 19,2, 18,1, 17,9, 15,1, 14,8, 14,1, 13,0, 12,4, 11^ 7 8 ' 2,2, -5,0, -5,1, -5,1
Příprava 56
Sloučenina 418
Metoda: obecný postup 8a
Výchozí látka: sloučenina 309
Chromatografický eluent· tna y ment. 50« drchlormethan v petroletheru .xzx* “ “'™ '·’ <“ >«». Příprava 57
Sloučenina 419
Metoda: obecný postup 9
Výchozí látka: sloučenina 418
Alkylační činidlo: ethylbromid
Chromatografický eluent: 0, a2 10% ether v c nMR s 148<l, 14o>6, 134A 122a 117a 111A 93a
64,0, 55,8, 51,3, 45,9, 45,4, 44,6, 40,1, 39,3, 28.7, 27,8, 26.2, 25 7 25 6 25 o’ 23 3 '
21,8, 18,0, 17,9, 14,7, 14,0, 12,4, 7,2, 2,2, -4.9, -5,0, -5,3 ’ '
Příklady
Příklad 1 1 ^) ' 3 (R)-Dihydroxy-20 (R) - (5-ethyl-l (s) 5(9) s · -2-heptin-l-vl)-9 m i ' S ' 6 S ~trihydroxy- ,,, . . y ' '0’Sekopre9na-5(zb IE), 10 (19)-trien (sloučenina 101) en
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 401
Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.
NMR (CD3OO) δ 149,8, 142,5, 135,3, 124,9, H9.0, 112.1, 34,3, 82 4 77 1 71 6
71.5, 67,4, 65,5, 57,3, 52,7, 46.9, 46,2, 43,7, 42,4, 40 9 30 1 28 5 77 o
23.2, 17,3, 14,0, 13,1, 7,9 ' ' ' ' A 27'0' 26·2' 24·5.
Přiklad 2 (S) , 3 (R)-Dihydroxy-20 (R) - (5 rS) ... , -methoxy-2-heptin-í-vl „ , ‘ ’ -^^-S-ethyl-! (S) -trien ) : ? ^’^opregne-s (Z) , η (E) , i0 (19) _ trien (sloučenina 102)
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 402 ^:-o9M fi ctý eluent: 50% až m petrolether v ethyi_ 13C NMR δ 147,7, 142,9, 133,1, 124,9, 117,2, 111,8,82.4, 82,0, 75,6, 73,8, 71,3, 70,9, 66,3, 56,4, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,3, 39,4, 29,1, 27,2, 26,5, 26,4, 23,5, 22,1, 17,1, 14,1, 12,6, 7,7
Příklad 3 l(S),3(R)-Dlhydroxy_20(R).(5(sb6(
-ethyl-2-heptin-l-yl)-9 in 1(S)-ethoxy-5, η Υ 9,10 sekopregna-5 (Z) , 7 (E) 10Í19I-+(sloučenina 103) ' trien
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 403 1 r * t f λ./
Příklad 4 (S) , 3 (R)-Dihydroxy-20 (R) - (5 (Qi, ,, ( }'6(S)“dihydroxy-5-ethvl-1
- (1-n-propyloxy) -2-heptin-l-yl)-9 lo-„t„' c , „. _ Ύ sekopregnab7(E),10(19)-trien (sloučenina 104)
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 404
Chromatografický eluent: 50% a. o% petrQ acetatu. «Lny±13C NMR δ 147,7, 143,0, 133,0, 125,0, 117,1, 1U.8, 82,9, 8!,7, 75,6, 72,4, 71,3, 70, 70,5, 66,9, 56,0, 51,5, 45,8, 45,3, 42,9,. 40,3, 39,5, 29,1, 27,2, 26,5, 26,3, 23,5, 23,1 17,1, 14? n, ' 12,7, 10,9, 7,7
Příklad 5
1(S) , 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S)-benzyloXy-5(S) , g (s) _ dihydroxy-S-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105)
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 405
Chromatograflcký eluent: 50» až 0» petrolether v ethylacetátu. 7
13C NMRS !47,7, :142,9, 138,5, 133,1, 128.2, 127,7, 127,4, 124,9, 117 1 m s 8, 6 62,2, 75,6, 71,9, 71,3, 70.8, 70.4, 66,8, 56,0, 51,5, 45,8, 45 3 42 9 40 3 39 4 X „ 27,2, 26,4, 26,3, 23,5, 22,1, 20.8, 17,1, 12.7, 7 7 ' ' ' ' ' ' 9'°'
Příklad 6
1(S),3(R)-Dlhydroxy-20(R)-(5(R),6(S)-dlhydroXy-l(3)-ethoxy-5-e hyl-2-heptin-i-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(E),10 (19)-trien (sloučenina 106)
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 407
Chromatograflcký eluent: 50% až 0» petrolether v ethylacetátu.
NMR S 147,7, 142,8, 133,2, 124,8, 117,2, m,8, 82,9. 81g „ ..
66,8, 64.2, 56,0, 51.5, 45.8, 45,2, 42,9, 40,2, 39.3, 29 2 29 1 26 2 „'
17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,5 ' ' ' ' ' 25f1' 23'5'
Příklad 7 ^3),3 (R) -EihydPOxy-20 (R) - ( 5 (R) , g (R) -dlhydtOR,-! (S) -ethoxy_5_ -e Μ-2-Μ1η-1-ϊΙΗ, 10-sekoPregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -tulen (sloučenina 107)
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 409
Chromatograflcký eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.
17,1, 15,2, 14.2, 12,7, 7.7 ' 23'5'
Příklad 8 1 (S), 3 (R)-Dihydroxy-20 (R)-(5/o)
-ethyl-2-hePtin-l-yl)-9 10 sek ' 1 YdrOxy-1(s)-ethoxy-5(sloučenina 108) ' , 10 (19) _trto
Metoda: obecný postup 4
Výchozí látka: sloučenina 411
Chromatografický eluent: 50% acetátu.
13C NMR δ
66,8, 64,2,
17,1, 15,2, až 0% petrolether v ethyl147,7, 142,8, 133 2 124 ft i S6A 51,5, 45,8, 7,2, 42 9 40’2'3“ 3 ?2'3' ?1A 7°A
14,2,42,7,7.5 '9'39,3, 29,3, 29,1, 26,3, 25,1,
Příklad 9
1(S), 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S) 4(s) 3,0. t .
~2-hexin-l-yi)-9 10-ePl· ' trihydroxyyJJ y, 16 sekopregna-5 (Z) , 7 (E) 1íhiQl . · (sloučenina 109) ' trien
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 412
Chromatografický eluent· i eiuent. ethylacetát
Příklad 10 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R) - (4 (S) 5(qi .
-ethyl-2-hexin-l-y!) -9 10 , ' ' '’^^yUSJ-ethoxy-í(sloucenina 1U) Y * 9'10-Sek°™-5(2),7(E),10(19)_trlen
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 413
Chromatograf ický eluent· 5ns- => - no acetátu. 32 °* blether v ethyl_
NMR δ 6.37 (d,lH), 6,0! (d,lH), 5,32 (t,lH), 5,00 (d,lH) 4 42 (t 1H> 4 4, ,
3,81 (q,IH), 3,73 (m,lH), 3,31 (m,lH), 2,83 (dd,!Hj 2 59 (dďlH) 2 17 <—), 1,25 (d,3H), 1,21 (t,3H), 1,08 (t,3H), ’
Přiklad 11
1(S) , 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S),4(S),5(S)-trihydroxy2 hexm 1-yl)-9,10-sekopregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trien (sloučenina 114)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 414
Chromatografický eluent: ethylacetát 13C NMR δ (CD3OD)149,9, 142,4, 135,8, 130.2, 124,9, 119,1, 112,1, 73,5, 71,5, 67,4, 65,3, 61,6, 57,3, 52,7, 46,9, 46,2, 43,8, 42,2, 40,9, 32,1, 30,1, 27,1, 24,6, 23,2, 18,3, 14,5, 14,0, 13,0, 9,0
Příklad 12
1(S) , 3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4(R),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4ethyl-2-hexrn-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 116)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 415
Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetátu.
13C NMR δ 147,6, 142,9, 133,0, 125,0, 117,1, 111,9, 85,8, 85,3, 75,5, 73,2, 72,0, 70,9, 66,9, 64r3, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,2, 39,4, 31,0, 29,1, 26,4, 23,5, 22,1, 18,5, 15,2, 14,2, 12,7, 8,3
Příklad 13
Kapsle obsahující sloučeninu 103
Sloučenina 103 se rozpustila v podzemnicovém oleji na konečnou koncentraci 1 gg sloučeniny 103 na 1 ml oleje. 10 hmotnostních dílů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerolu 0,08 hmotnostních dílů sorbátu draselného a !4 hmotnostních dílů destilované vody se smíchalo dohromady za zahřívání a vyformovalo na měkké želatinové kapsle. Každá kapsle se potom naplnila 100 μΐ sloučeniny 103 v olejovém roztoku tak, aby každá kapsle obsahovala 0,1 μ9 sloučeniny 103.
Příklad 14
Dermatologický krém obsahující sloučeninu 102
V 1 g mandlového oleje se rozpustilo 0,05 mg sloučeniny 102. K tomuto roztoku se přidalo 40 g minerálního oleje a 20 g samostatně emulgujícího včelího vosku. Směs se zahřívala, dokud neroztála. Po přidáni 40 ml horké vody se směs dobře’ promíchala. Výsledný krém obsahuje přibližně 0,5 pg sloučeniny 102 na 1 gram krému.
Příklad 15
Injekční tekutina obsahující sloučeninu 108
Sloučenina 108 (aktivní látka) . , 10 gg
Dihydrát fosforečnanu disodného (pufr)
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (pufr).
Chlorid sodný , , , „ ,0,8 n
Askorbat sodný (antioxidant)
Solutol® HS 15 od firmy BASF (solubilizátor)5 voda pro injekce n do 1 ml ^Solutol® HS 15 se rozpustí ve vodě pro injekce zahříváním na teplotu nanejvýš 80 °C. Použije se ochranná atmosféra z dusíku. Přidají se pufrové látky a chlorid sodný a potom se roztok ochladí na nanejvýš 30 °C. Potom se přidá askorbat sodný a nakonec se v získaném roztoku rozpustí sloučenina 108.
Roztok se podrobí sterilní filtraci a autoklávuje se za vhodných časových a teplotních podmínek.
Příklad 16 1(s),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl
6(S)-fluor-2-heptin-l-ýl)-9,10-sekopregna5 (Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 157)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 416
Chromatografický eluent: 50* až 0» petrolether v ethylacetatu. yi
Příklad 17
1(S), 3(R)-Dihydroxy-20(R) - (1 (S)-ethoxy-5-ethyl-6(s,-r, -2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 158)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 417
Chromatografický eluent:
50% petrolether v ethylacetátu.
Příklad 18 (S) , 3 (R) -Dihydroxy-20 (R) - (/¼) ς/ο/ο\ / Y '^^(R/SHdihydroxy-S-ethyl(R)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z) , 7(E),10(19)-trien (sloučenina 159)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 418
Chromatografický eluent: 50% až 0% petrolether v ethylacetatu.
13C NMR δ 147,7, 142,7, 133,2, 124,9, 117,3, 111,8, 93,4, 84,2, 80,5, 74,5, 70,9, 66,9, 64,8, 56,0, 51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 41,0, 39,.6, 29,0, 28,0, 26,4, 25,3, 23,4, 22,1, 14,9, 13,3, 12,6, 7,5
Příklad 19
1(3),3(R)-Dihydroxy-20(R) - (1 (3)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor_ heptrn-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 160)
Metoda: obecný postup 10
Výchozí látka: sloučenina 419
Chromatografický eluent: 50* petrolether v ethylacetátu
H NMR δ 6,37 (d,lH), 6,02 (d,lH), 5,33 (s,lH), 5,00 (S,1H), 4,68 (dq,lH), 4,43 (m,lH), 4,23 (m,lH), 4,13 (s,lH), 3,73 (m,lH), 3,30 (m,lH), 2,84 (dd,lH), 2,58 (m,2H), 2,40 (dd.lH), 2,31 (dd,lH), 2,05-1,20 (m,19H), 1,38 (dd,3H), 1,20 ((,3H), 1 01 (d,3H), 0,96 (t,3H), 0,54 (s,3H)

Claims (10)

1. Sloučenina vzorce I:
(I) kde
R představuje vodík nebo (C1-C6) alkyl, fenyl nebo (C7-C9)aralkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího (C1-C3)alkyl, f a fenyl; n je celé číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2; a X představuje' hydroxy nebo halogen, včetně jakýchkoliv možných diastereoizomerů vzorce I v čisté formě a jakékoliv směsi diastereizomerů vzorce I.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R je zvolen ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl a p-methylbenzyl.
3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde n je 0 nebo 1, přednostně n je 1.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X představuje substituent zvolen ze souboru zahrnujícího OH, F a Cl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která má konfiguraci 22(S),25(S),26(S) nebo 22(S),25(S) ,26(R) .
6. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnuj ícího
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-l(S), 5(S) , 6(S)-trihydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 101),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l(S) -methoxy-2-heptin-l-yl) - 9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 102),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7 (E) , 10 (19)-trien (sloučenina 103),
1(S) , 3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-l(S)-
-(1-propyloxy)-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-
-5(Z) , 7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 104),
1 (S) , 3 (R)-dihydroxy-20(R)-1(S)-benzylyloxy-5(S),6(S)-dihydroxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 105),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 106) ,
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(R),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19) - trien (sloučenina 107) ,
1 (S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(5(S),6(R)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-5-ethyl-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 108),
(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S) , 4 (S) , 5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 109), (S), 3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(S),5(S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z) , 7(E),10(19)-trien (sloučenina 111), 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4-ethyl-l(S) , 4(S),5(S)-trihydroxy-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(E) ,10(19)-trien (sloučenina 114),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(4(R), 5 (S)-dihydroxy-1(S)-ethoxy-4-ethyl-2-hexin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 116),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-5(S)-hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 149) a
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor5(S) hydroxy-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna~5 (Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 150).
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R) - (1 (S) , 5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl6(S)-fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5(Z) , 7(E),10(19)-trien (sloučenina 157),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(S)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19)-trien (sloučenina 158),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihydroxy-5-ethyl6(R) fluor-2-heptin-l-yl)-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 159),
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-(1(S)-ethoxy-5-ethyl-6(R)-fluor-2-heptin-5(R/S)-hydroxy-l-yl)-9,10-sekopregna-
- 5(Z),7(E),10(19)-trien (sloučenina 160).
7. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci 1(S),3(R)-bis(terc.butyldimethylsilyloxy)-20(R)- ·« ·* ·· ·· ·· ·· * « « · · Φ · 9 9 9 99
9 9 9 9 99 9 99
9 9 99 99 999 9* φ · · · · · 9 ·9
63 ···· ·♦·· ·♦ ·· ·· ·♦··
-formyl-9,10-sekopregna-5(E), 7(E),1Ó(19)-trienu s organokovovým činidlem odvozeným od látky tvořící postranní řetězec HC^C-(CH2) n-C (C2H5) (O-PG1) (CHX^CHs) , kde n a R mají výše uvedený význam; X1 představuje O-PG2, fluor, chlor, brom nebo jod; PG1 a PG2 představují stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl a terc.butyldimethylsilyl; nebo PG1 a PG2 spolu tvoří jednu bifunkční isopropyliden-ketalovou chránící skupinu; za vzniku' sloučeniny vzorce III a
b) popřípadě dělení diastereoizomerů sloučeniny vytvořené v stupni a),
c) podrobení sloučeniny vytvořené v stupni a) nebo stupni b) trojnásobně senzibilizované fotoizomeraci na 5(Z)-izomer, d) popřípadě alkylaci sloučeniny vytvořené v stupni c) na 22-hydroxyskupině pomoci (Ci~C6) alkylbromidu nebo (C7-C9) aralkylbromidu nebo jodidu v přítomnosti zásady a katalyzátoru fázového přenosu a
e) deprotekce sloučeniny vytvořené v stupni c) nebo d) za vzniku sloučeniny vzorce I.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jedné nebo více sloučenin podle nároku 1 až 9 spolu s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
9. Způsob léčení a/nebo prevence nemocí charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk, jako je například psoriáza včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoriázy nehtů a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran a různé formy rakoviny, jako je například leukémie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofibróza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemocí nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host, rejekce transplantátu, autoimunitní nemoci včetně diskoidního a systémového lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autolmunltnlho typu, jako je například sklerodermle a obecný pemflgus, a zánětlivá onemocněni, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho dalších chorobných stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabeni poznávacích schopnosti nebo senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofle kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže včetně stárnuti vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporováni osteogeneze a léčenl/prevence osteoporózy a osteomalacie, skládající se z podáváni farmaceutické kompozice podle nároku 8 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro léčení a/nebo prevenci nemocí charakterizovaných abnormální diferenciací buněk a/nebo proliferací buněk, jako je například psoriáza včetně pustulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua a psoriázy neht^a jiné poruchy keratinizace, dermatózy spojené s HIV, hojení ran a různé formy rakoviny, jako je například leukemie, rakovina prsu, nádory mozkové glie, osteosarkom, myelofibróza, melanom, jiné druhy rakoviny kůže, a nemocí nebo nerovnováhy imunitního systému, jako je například reakce host versus graft a graft versus host, rejekce transplantátu, autoimunitní nemoci včetně diskoidního a systémového lupus erythematodes, diabetes mellitus a chronické dermatózy autoimunitního typu, jako je například sklerodermie a obecný pemfigus, a zánětlivá onemocnění, jako je například astma a revmatická artritida, a rovněž mnoho dalších chorobných v* ·« ·· ·* *· • · · · ··«· ··«« • * · ♦ ·· · · ♦ • ·♦······* * • · · · · * « · ·
65 ·♦*· ··♦♦ ·· ·♦ ·· ···· stavů, včetně hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu spojeného se selháním činnosti ledvin, zeslabení poznávacích schopností nebo senilní demence (Alzheimerova nemoc) a jiné neurodegenerativní onemocnění, hypertenze, akné, plešatost, atrofie kůže, například atrofie kůže vyvolaná steroidy, stárnutí kůže včetně stárnutí vyvolaného světlem, a jejich použití pro podporování osteogeneze a léčení/prevence osteoporózy a osteomalacie.
CZ2002392A 1999-08-04 2000-07-11 Nové analogy vitaminu D CZ2002392A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14720099P 1999-08-04 1999-08-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002392A3 true CZ2002392A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22520639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002392A CZ2002392A3 (cs) 1999-08-04 2000-07-11 Nové analogy vitaminu D

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6573255B1 (cs)
EP (1) EP1206448B1 (cs)
JP (2) JP2003506435A (cs)
KR (1) KR20020022792A (cs)
CN (1) CN1167678C (cs)
AT (1) ATE265430T1 (cs)
AU (1) AU770771B2 (cs)
CA (1) CA2381910A1 (cs)
CZ (1) CZ2002392A3 (cs)
DE (1) DE60010276T2 (cs)
DK (1) DK1206448T3 (cs)
ES (1) ES2216908T3 (cs)
HK (1) HK1049148B (cs)
HU (1) HUP0202305A3 (cs)
NZ (1) NZ516913A (cs)
PL (1) PL364698A1 (cs)
PT (1) PT1206448E (cs)
RU (1) RU2228928C2 (cs)
WO (1) WO2001010829A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0117645D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Isis Innovation Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
CN101808730A (zh) 2007-09-27 2010-08-18 Sca卫生用品公司 粘土连接的聚合物凝胶
CN103922984B (zh) * 2014-04-24 2016-08-24 湖南华腾制药有限公司 西奥骨化醇的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254799A (en) * 1985-01-18 1993-10-19 Plant Genetic Systems N.V. Transformation vectors allowing expression of Bacillus thuringiensis endotoxins in plants
DE3715114A1 (de) * 1987-05-06 1988-11-17 Krause Hans Verfahren und einrichtung zum toxizitaetsnachweis in oberflaechengewaessern sowie in trink- und brauchwasser
GB9206648D0 (en) 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
CA2111521A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 Stroud Water Research Center, Inc. Mayfly centroptilum triangulifer as a bioassay organism
WO1998052574A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 Cephalon, Inc. Vitamin d analogues and their neuronal effects

Also Published As

Publication number Publication date
CA2381910A1 (en) 2001-02-15
PT1206448E (pt) 2004-08-31
ES2216908T3 (es) 2004-11-01
ATE265430T1 (de) 2004-05-15
HUP0202305A3 (en) 2003-10-28
US6573255B1 (en) 2003-06-03
CN1167678C (zh) 2004-09-22
NZ516913A (en) 2003-11-28
AU5807200A (en) 2001-03-05
HUP0202305A2 (en) 2002-10-28
EP1206448B1 (en) 2004-04-28
JP2003506435A (ja) 2003-02-18
PL364698A1 (en) 2004-12-13
DE60010276D1 (de) 2004-06-03
HK1049148B (zh) 2005-03-11
JP2003506067A (ja) 2003-02-18
KR20020022792A (ko) 2002-03-27
HK1049148A1 (en) 2003-05-02
WO2001010829A1 (en) 2001-02-15
DK1206448T3 (da) 2004-08-09
DE60010276T2 (de) 2005-04-21
RU2228928C2 (ru) 2004-05-20
EP1206448A1 (en) 2002-05-22
CN1372544A (zh) 2002-10-02
JP4971571B2 (ja) 2012-07-11
AU770771B2 (en) 2004-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6399797B1 (en) Vitamin D analogues
HK128894A (en) Novel vitamin d analogues
RU2165923C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция
AU2006242184A1 (en) 19,26,27-trinor-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 compounds
KR100548972B1 (ko) 비타민d동족체
AU2009268557B2 (en) 2-methylene-19,26-dinor-(20R,22E,25R)-vitamin D analogs
JP2013506685A (ja) （２０Ｓ，２２Ｅ）−２−メチレン−１９−ノル−２２−エン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３類似体
US6573255B1 (en) Vitamin D analogues
US7235680B2 (en) 2-methylene-19-nor-(23S)-25-dehydro-1α-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone and 2-methylene-19-nor-(23R)-25-dehydro-1α-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone
PL189092B1 (pl) Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3
JP5814247B2 (ja) １−デソキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンｄ類似体及びそれらの使用
WO2010006121A2 (en) 19-nor-vitamin d analogs with 3,2-dihydrofuran ring
CZ20013784A3 (cs) Analogy vitaminu D a jejich farmaceutické vyuľití
NO972257L (no) 18-nor-vitamin D-forbindelser
RU2261244C2 (ru) Новые аналоги витамина d
EP2001860A2 (en) 19-nor-vitamin d analogs with 1,2,or 3,2 heterocyclic ring
US8217023B2 (en) 19-nor-vitamin D analogs with 1,2- or 3,2-cyclopentene ring
US20070066566A1 (en) 19,23,24,25,26,27-Hexanor-1alpha-hydroxyvitamin D3
WO2007028000A2 (en) Des-c,d analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin d3
PL177676B1 (pl) Nowe analogi witamin D, sposób ich wytwarzania igawierająneje środkitarmaneutycone i Oosmetycone