CZ20023966A3 - Sůl thiazolidindionu pro léčbu diabetes mellitus - Google Patents

Sůl thiazolidindionu pro léčbu diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
CZ20023966A3
CZ20023966A3 CZ20023966A CZ20023966A CZ20023966A3 CZ 20023966 A3 CZ20023966 A3 CZ 20023966A3 CZ 20023966 A CZ20023966 A CZ 20023966A CZ 20023966 A CZ20023966 A CZ 20023966A CZ 20023966 A3 CZ20023966 A3 CZ 20023966A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrobromide
solvate
pyridyl
ethoxy
methyl
Prior art date
Application number
CZ20023966A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Graig
Tim Chien Ting Ho
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of CZ20023966A3 publication Critical patent/CZ20023966A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového léčiva, způsobu jeho výroby a jeho použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška zveřejněná pod číslem 0 306 228 se týká určitých thiazolidindionových derivátů, které jsou popsány jako látky s hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou. Sloučeninou z příkladu 30 EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoli din-2,4-dion (který je také uváděn jako sloučenina vzorce I.
V mezinárodní patentové přihlášce zveřejněné pod číslem WO 94/05659 jsou popsány některé soli sloučenin podle EP 0 306 228, jako jsou soli vznikající s minerálními kyselinami, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou a sírovou, a organickými kyselinami, jako soli s kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, a zejména kyselinou maleinovou.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že sloučenina vzorce I tvoří novou hydrobromidovou sůl (která je zde také označována jako Hydrobromid), která je zvláště stabilní, a tedy vhodná pro přípravu a zpracování ve velkém měřítku. Hydrobromid má rovněž vysokou teplotu tání, je zvláště dobře rozpustný ve vodě a vykazuje dobré tokové vlastnosti v nerozplněném stavu. Lze • · ·· · ·»····
ho tedy překvapivě snadno farmaceuticky zpracovávat ve velkém měřítku, zejména rozmělňovat ve velkém měřítku.
Tuto novou sůl je možno připravovat efektivním, hospodárným a reprodukovatelným způsobem, který je zvláště vhodný pro výrobu ve velkém měřítku.
Nový Hydrobromid rovněž vykazuje užitečné farmaceutické vlastnosti. Zejména se jeví jako užitečný při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
Předmětem vynálezu je tedy hydrobromid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát.
Vhodným Hydrobromidem je monohydrobromid.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě infračervené spektrum znázorněné na obr. 1.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě Ramanovo spektrum znázorněné na obr. 2.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká zuje v podstatě práškový rentgenový difraktogram (XRPD) uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3.
Podle jednoho přednostního aspektu Hydrobromid vyká
-i O zuje v podstatě spektrum C NMR v pevne fázi znázorněné na obr. 4.
Hydrobromid rovněž přednostně vykazuje tepotu tání v rozmezí od 175 do 185°C, zejména od 180 do 185°C, například teplotu tání 181°C.
-. *3.*Hydrobromid také vykazuje TnastUp v rozmezí 180 až 186°C, například při 182,5°C.
Předmětem vynálezu je tedy přednostně Hydrobromid, který vykazuje dva nebo více z následujících znaků:
(i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na obr. 1;
(ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 2;
(iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3;
(iv) spektrum 13C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 4; a (v) teplotu tání v rozmezí od 175 do 185°C, zejména v rozmezí od 180 do 185°C, například teplotu tání 181°C.
Do rozsahu vynálezu spadá Hydrobromid nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě, nebo ve směsi s jinými látkami. Podle jednoho aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v izolované formě.
Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v purifikované formě.
Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu Hydrobromid nebo jeho solvát v krystalické formě.
Předmětem vynálezu je dále Hydrobromid nebo jeho solvát v pevné farmaceuticky vhodné formě, jako pevné • · · « · · · · 6 · · · ···« ··<· * · to ··· ··· · · · ······ · · · » · • ·— 4 · — · * ··· ·· ·· dávkovači formě, zejména je-li přizpůsobena pro perorální podávání.
Předmětem vynálezu je dále Hydrobromid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, zejména takové formě, kterou je možno rozmělňovat.
Předmětem vynálezu je také Hydrobromid nebo jeho solvát ve farmaceuticky vhodné formě, zejména v nerozplněné formě, přičemž taková forma má dobré tokové vlastnosti, zejména tokové vlastnosti v nerozplněné formě.
Vhodným solvátem je hydrát.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby Hydrobromidu nebo jeho solvátu, jehož podstata spočívá v tom, že se 5—[4—[2—(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) nebo její sůl, přednostně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, nechá reagovat se zdrojem bromovodíku, načež se v případě potřeby připraví solvát Hydrobromidu; a Hydrobromid nebo solvát se izoluje.
Vhodným reakčním rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol, nebo uhlovodík, jako toluen, keton, jako aceton, ester, jako ethylacetát, ether, jako tetrahydrofuran, nitril, jako acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, voda nebo organická kyselina, jako kyselina octová, nebo směs těchto látek.
Jako zdroje bromovodíku se účelně používá vodného roztoku bromovodíku, například 48 % hmotn. roztoku ve vodě. Alternativně je zdrojem bromovodíku roztok bromovodíku ve vhodném rozpouštědle, výhodně reakčním rozpouštědle, například propan-2-olu. Kromě toho je zdroj bromovodíku možno
přidat přímo k roztoku nebo suspenzi sloučeniny vzorce I ve zvoleném reakčním rozpouštědle.
Alternativním zdrojem bromovodíku je sůl kyseliny bromovodíkové s bází, například bromid amonný, nebo sůl kyseliny bromovodíkové s aminem, například ethylaminem nebo diethylaminem.
Reakci se obvykle provádí při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku rozpouštědla, i když lze použít jakékoliv účelné teploty, při níž se získá požadovaný produktu.
Solváty, jako hydráty, Hydrobromidu se připravují obvyklými způsoby.
Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, účelně reakčního rozpouštědla, obvykle ochlazením na teplotu v rozmezí od 0 do 60°C, například na 20 až 25°C, nebo od 40 do 50°C. Hydrobromid lze například vykrystalovat z alkoholu, jako propan-2-olu, nebo ketonu, jako acetonu.
V jednom přednostním provedení izolace zahrnuje úvodní ochlazení na první teplotu, jako teplotu v rozmezí od 40 do 50°C, které umožní iniciaci krystalizace, a následné ochlazení na druhou teplotu, s výhodou teplotu v rozmezí od 0 do 25°C.
Krystalizaci lze také iniciovat zaočkováním krystaly Hydrobromidu nebo jeho solvátu, což však není nutné.
Solváty se připravují za použití obvyklých vhodných způsobů.
Sloučenina vzorce I se připravuje známými způsoby, jako jsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a W094/05659. Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Pojem TnastUp, který se obvykle stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií, má význam všeobecně známý v tomto oboru, jak je například uveden v Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku základní linie před přechodem s extrapolovanou čelní hranou přechodu
Pojem dobré tokové vlastnosti, kterého se používá v souvislosti s určitými sloučeninami, lze vhodně charakterizovat tak, že daná sloučenina má Hausnerův poměr < 1,5, zejména < 1,25.
Hausnerův poměr je termínem akceptovaným v tomto oboru.
Pod pojmem profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus se rozumí léčení stavů, jako je resistence na insulin, zhoršená glukosová tolerance, hyperinsulinemie a těhotenský diabetes.
Diabetes mellitus přednostně znamená diabetes mellitus typu II.
Jako stavy spojené s diabetes je možno uvést hyperglykemii a resistenci na insulin a obesitu. Dalšími stavy spojenými s diabetes jsou hypertense, kardiovaskulární choroby, zejména atherosklerosa, některé poruchy příjmu potravy, zejména poruchy regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u subjektů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spo.X ’7- jenými s přejídáním, jako je obesita nebo anorexia bulimia. Stavy spojenými s diabetes jsou dále syndrom polycystických vaječníků a resistence na insulin indukovaná steroidy.
Jako komplikace stavů spojených s diabetes mellitus je možno uvést renální chorobu, zejména chorobu ledvin spojenou s vývojem diabetes typu II, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritis, glomerulární sklerosa, nefrotický syndrom, hypertensní nefrosklerosa a konečné stádium renální choroby.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má užitečné terapeutické vlastnosti. Předmětem vynálezu je tedy Hydrobromid nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
Předmětem vynálezu je konkrétněji Hydrobromid nebo jeho solvát pro použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací .
Hydrobromid nebo jeho solvát je možno podávat jako takové nebo přednostně ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceuticky vhodný nosič. Vhodnými způsoby formulace Hydrobromidu nebo jeho solvátu jsou obecně způsoby popsané pro sloučeninu vzorce I ve výše uvedených publikacích.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje Hydrobromid nebo jeho solvát a farmaceuticky vhodný nosič.
Hydrobromid nebo jeho solvát se normálně podává v jednotkových dávkovačích formách.
8.Účinnou sloučeninu lze podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, obvykle však perorálně nebo parenterálně. V případě takového použití se sloučeniny normálně používá ve formě farmaceutické kompozice, která také obsahuje farmaceutický nosič, ředidlo a/nebo excipient. Konkrétní forma kompozice však bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Kompozice se připravují míšením a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání. Mohou mít formu tablet, tobolek, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, prášku pro rekonstituci, injekčních a infusních roztoků nebo suspenzí, čípků nebo transdermálních systémů. Přednost se dává kompozicím pro perorální podávání, zejména tvarovaným perorálním kompozicím, jelikož jsou účelnější pro všeobecné použití.
Tablety a tóbolky pro perorální podávání obvykle obsahují jednotkovou dávku a dále obvyklé excipienty, jako pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, lubrikanty, rozvolňovadla, barvicí přísady, aromatizační přísady a smáčedla. Tablety lze obalovat za použití dobře známých způsobů.
Jako vhodná plniva je možno uvést celulosu, mannitol, laktosu a jiná podobná činidla. Vhodnými rozvolňovadly jsou například škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl škrobového glykolátu. Jako vhodný lubrikant lze jmenovat stearan hořečnatý. K vhodným farmaceuticky přijatelným smáčedlům se řadí laurylsulfát sodný.
Pevné perorální kompozice je možno připravovat za použití obvyklých způsobů míšení, plnění, tabletování apod. Za účelem distribuce aktivního činidla v těchto kompozicích za použití velkých množství plniv lze využít mástrbečové techniky, která je v tomto oboru samozřejmě obvyklá.
*9.Perorální kapalné přípravky mohou mít například formu vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů. Také mohou mít podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklé přídavné látky, jako suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát, klovatinu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou, a v případě potřeby aromatizačni nebo barvicí činidla.
Pro parenterální podávání se připravují kapalné jednotkové dávkovači formy, které obsahují sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina je v závislosti na vehikulu a koncentraci suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se normálně připravují tak, že se aktivní sloučenina rozpustí ve vehikulu, roztok se sterilizuje filtrací a plní do vhodných lahviček nebo ampulí, které se uzavřou. Ve vehikulu jsou s výhodou také rozpuštěny adjuvanty, jako lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability lze kompozici po naplnění do lahviček zmrazit a za sníženého tlaku z nich odstranit vodu.
Parenterální susupenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se aktivní sloučenina ve vehikulu namísto rozpuštění suspenduje a před suspendováním ve sterilním vehikulu se sterilizuje působením ethylenoxidu. Pro usnadnění homogenní distribuce aktivní sloučeniny v kom♦η ·ισ pozici se s výhodou používá povrchově aktivních látek nebo smáčedel.
Jak je v praxi běžné, budou kompozice obvykle doprovázeny psanými nebo čištěnými pokyny pro použití při zamýšleném léčení.
Přívlastkem farmaceuticky vhodné se označují sloučeniny, kompozice a přísady jak pro humánní, tak i veterinární použití. Do jeho rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné soli například spadají i veterinárně vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací, u člověka nebo jiného savce, jehož podstata spočívá v tom, že se člověku nebo jinému savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné, netoxické, množství Hydrobromidu nebo jeho solvátu.
Účinnou přísadu lze účelně podávat ve formě farmaceutické kompozice, která je definována výše a představuje zvláštní aspekt tohoto vynálezu.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití Hydrobromidu nebo jeho solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
Při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů s ním spojených a některých jejich komplikací je Hydrojodid nebo jeho solvát možno podávat v takových množstvích, která poskytnou sloučeninu vzorce I ve vhodných dávkách, jako dávkách popsaných v EP 0 306 228, W094/05659 nebo WO98/55122.
Při výše popsaných postupech nebyly zjištěny žádné škodlivé toxikologické účinky sloučenin podle vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) a propan-2-olu (50 ml) se 10 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, načež se získá čirý roztok. K reakční směsi se přikape kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 0,31 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě zpětného toku, nechá zchladnout na 21°C. Produkt se odfiltruje a promyje propan-2-olem.
Získá se hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,41 g) ve formě krystalické bílé pevné látky.
Příklad 2
Hydrobromid 5—[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,0 g) a acetonu (100 ml) se 15 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, kdy je pozorován vznik čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 0,95 ml). Reakční
U ·1 O· - * · • · · 4» 9* · » směs se 15 minut míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na 21°C a 120 hodin nechá stát. Matečný louh se dekantuje a krystalický produkt se promyje acetonem (10 ml) a 3 hodiny suší za vakua. Získá se hydrobromid 5—[4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (3,7 g).
l-H NMR (DMSO-dg): konsistentní s hydrobromidem 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obsahujícím aceton (0,5% hmotn.).
Příklad 3
Hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (15,0 g) a acetonu (230 ml) se 15 minut míchá a zahřívá ke zpětnému toku, kdy je pozorován vznik čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá kyselina bromovodíková (48% hmotn. roztok ve vodě, 4,75 ml). Reakční směs se ochladí na 45°C, 1 hodinu míchá a poté ochladí na 21°C. Pevná látka se odfiltruje a promyje acetonem (100 ml) Získá se hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (17,7 g) ve formě krystalické bílé pevné látky.
Charakteristická data pro Hydrobromid (1) stanovená pro produkt získaný podle příkladu 3
Rozpustnost Hydrobromidu
Rozpustnost látky se stanoví tak, že se k asi 100 mg léčiva po alikvotech od 1 do 1000 ml přidává voda, dokud
se prášek nerozpustí. Vizuálně stanovená rozpustnost se potvrdí analýzou HPLC nasyceného roztoku.
Rozpustnost: 6 mg/ml
Stabilita Hydrobromidu v pevném skupenství
Stabilita léčiva v pevném skupenství se stanoví tak, že se asi 1,0 g látky skladuje v skleněné nádobě a) při 40°C/75% relativní vlhkosti (RV), otevřená expozice po dobu 1 měsíce a b) při 50°C, uzavřená, po dobu 1 měsíce. Látka se v obou případech analyzuje pomocí HPLC na konečný obsah a degradační produkty.
a) 40°C/75% RV: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 98 % výchozí)
b) 50°C: není pozorována významná degradace (analýza HPLC 98 % výchozí)
Tokové vlastnosti Hydrobromidu
Poměr mezi sypnou hustotou a setřesenou hustotou (Hausnerův poměr) Hydrobromidu se stanoví za použití standardních postupů (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ed. M. Aulton, 1988, vydáno: Churchill Livingstone).
Hausnerův poměr: 1,3 Tnastup Hydrobromidu Tnastup léčiva se stanoví diferenciální skenovací kalorimetrií za použití přístroje Perkin-Elmer DSC7.
Tnastup: 182,5°c ν «ΊΑ· — * * ·· · A·* · · »
Teplota tání Hydrobromidu
Teplota tání léčiva se stanoví vizuální mikroskopi: za vysokých teplot.
Teplota tání: 181 °C (2) stanovená pro produkt získaný podle příkladu 2
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu minerálním oleji bylo získáno za použití spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm-1 (obr. 1). Data byla diginalizována při intervalech 1 cm1. Pásy byly pozorovány při 2923, 2854, 2749, 1745, 1698, 1643, 1610, 1544, 1515, 1459, 1419, 1378, 1327, 1313, 1287, 1256, 1240, 1228, 1203, 1185, 1151, 1071, 1054, 1032, 1014, 985, 906, 803, 771, 738 712, 524 cm“1.
Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno za použití universálního příslušenství ATR.
Pásy byly pozorovány při 2929 , 2859 , 2749, 1745, 1694 , 1641
1608 , 1543, 1514, 1445, 1419, 1382, 1358, 1326, 1311, 1287,
1255 , 1240, 1202, 1184, 1148, 1070, 1053, 1031, 1014, 985,
906, 862, 844, 802, 768, 737, 710, 657 cm“ 1.
Ramanovo spektrum produktu (obr. 2) bylo zaznamená no na vzorku ve zkumavce pro NMR za použití spektrometru Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman při rozlišení 4 cm-1 s excitací z laseru Nd:V04 (1064 nm) s výstupním výkonem 400 mW. Pásy byly pozorovány při 3067, 2997, 2926, 2884, 2860, 1747, 1611, 1588, 1545, 1445, 1382, 1360, 1315, 1287, 1240, 1213, 1185, 1070, 1016, 986, 917, 826, 769, 740, 712, 659, 636, 620, 605, 506, 470, 405, 332, 303, 134, 99 cm-1 • · «_ CT _· · · · · · · • · · ' 9 9 9·· · · · ♦
Rentgenový práškový difraktogram produktu (obr. 3) byl zaznamenán za použití následujících podmínek: trubkovitá anoda: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud:
mA, výchozí úhel: 2,0° 2théta, konečný úhel: 35,0°
2théta, velikost kroku: 0,02° 2théta, čas/krok: 2,5 s. Charakteristické XRPD úhly a hodnoty relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Úhel Intenzita .
2théta ( ) (%)
10,0 2,9
11,7 2,7
12,4 0,8
13,2 8,9
13,4 9,6
13,8 1,1
14,4 1,8
14,8 5,6
15,9 7,4
16,3 23,5
17,1 17,2
17,6 15,5
18,1 21,1
19,4 15,1
20,3 6,8
20,7 2,4
21,3 7,3
22,1 36,3
22,5 20,8
22,8 3
23,4 100
23,7 18
24,0 19,7
24,5 18,1
24,9 25,2
25,7 10,6
26,3 12
26,8 11,8
27,0 15,8
_ Éč
99
9 9 9 9 9 99 9 9 :is
27,8 15,4
28,2 5
29,2 12,4
29,4 6,8
29,9 5,9
30,4 11,5
30,7 21,9
31,1 2,9
31,8 7,2
32,2 8,3
32,3 8,8
32,5 11,9
33,0 7,3
33,9 7
34,3 9
34,7 5,5
·_ ·χ7* * γΐ ΐοϋϊ-±%G

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která vykazuje dva nebo více z následujících znaků:
    (i) infračervené spektrum v podstatě znázorněné na obr. 1;
    (ii) Ramanovo spektrum v podstatě znárorněné na obr. 2;
    (iii) rentgenový práškový difraktogram v podstatě uvedený v tabulce 1 nebo znázorněný na obr. 3;
    (iv) spektrum 13C NMR v pevné fázi v podstatě znázorněné na obr. 4; a (v) teplotu tání v rozmezí od 175 do 185C, zejména od 180 do 185°C, například teplotu tání 181°C.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 v purifikované formě.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné dávkovači formě.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky vhodné formě, kterou je možno rozmělňovat.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky vhodné formě, která má dobré tokové vlastnosti.
    *18*
  7. 7. Způsob výroby hydrobromidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu, vyznačující se tím, že se 5-[4-[2-(N-methy1-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion nebo jeho sůl nechá reagovat se zdrojem bromovodíku, načež se v případě potřeby připraví solvát Hydrobromidu; a Hydrobromid nebo jeho solvát se izoluje.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje hydrobromid 5-[4-[2-(N-methy1 -N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát a farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. Sloučenina, kterou je hydrobromid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridýl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát, pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití hydrobromidu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých jejich komplikací.
CZ20023966A 2000-06-08 2001-06-08 Sůl thiazolidindionu pro léčbu diabetes mellitus CZ20023966A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0014006.1A GB0014006D0 (en) 2000-06-08 2000-06-08 Novel pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023966A3 true CZ20023966A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=9893257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023966A CZ20023966A3 (cs) 2000-06-08 2001-06-08 Sůl thiazolidindionu pro léčbu diabetes mellitus

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1296980A1 (cs)
JP (1) JP2003535862A (cs)
KR (1) KR20030007918A (cs)
CN (1) CN1443186A (cs)
AP (1) AP2002002673A0 (cs)
AU (1) AU2001264078A1 (cs)
BG (1) BG107357A (cs)
BR (1) BR0111536A (cs)
CA (1) CA2411065A1 (cs)
CZ (1) CZ20023966A3 (cs)
DZ (1) DZ3382A1 (cs)
EA (1) EA200300005A1 (cs)
GB (1) GB0014006D0 (cs)
HU (1) HUP0301137A3 (cs)
IL (1) IL153279A0 (cs)
MA (1) MA25753A1 (cs)
MX (1) MXPA02012100A (cs)
NO (1) NO20025883L (cs)
OA (1) OA12284A (cs)
PL (1) PL360592A1 (cs)
SK (1) SK17142002A3 (cs)
WO (1) WO2001094344A1 (cs)
ZA (1) ZA200209954B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
EP2016076A2 (en) * 2007-01-22 2009-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
WO2010021745A2 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for their preparation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG107357A (bg) 2003-08-29
PL360592A1 (en) 2004-09-20
CA2411065A1 (en) 2001-12-13
CN1443186A (zh) 2003-09-17
AU2001264078A1 (en) 2001-12-17
BR0111536A (pt) 2003-07-01
JP2003535862A (ja) 2003-12-02
GB0014006D0 (en) 2000-08-02
NO20025883D0 (no) 2002-12-06
EA200300005A1 (ru) 2003-04-24
DZ3382A1 (fr) 2001-12-13
MXPA02012100A (es) 2003-04-25
AP2002002673A0 (en) 2002-12-31
KR20030007918A (ko) 2003-01-23
MA25753A1 (fr) 2003-04-01
ZA200209954B (en) 2003-10-10
IL153279A0 (en) 2003-07-06
EP1296980A1 (en) 2003-04-02
WO2001094344A1 (en) 2001-12-13
HUP0301137A2 (hu) 2003-08-28
NO20025883L (no) 2003-02-03
HUP0301137A3 (en) 2005-04-28
OA12284A (en) 2003-11-10
SK17142002A3 (sk) 2003-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286399B6 (sk) V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
CZ20023966A3 (cs) Sůl thiazolidindionu pro léčbu diabetes mellitus
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
CZ300653B6 (cs) Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US20040034066A1 (en) Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]thiazolidine-2,4-dione
CZ20024029A3 (cs) Hydrojodid 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo
EP1305311B1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
US20040014791A1 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
EP1305310B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EP1795531A1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
US20030162815A1 (en) Thiazolidinedione salt for treatment of diabetes mellitus
KR20040062963A (ko) 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도
HK1105818A (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
HK1057358B (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
HK1057360B (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative