CZ20024106A3

CZ20024106A3 - Farmaceutický prostředek, výrobky ho obsahující a jeho použití

Info

Publication number: CZ20024106A3
Application number: CZ20024106A
Authority: CZ
Inventors: Maria Cristina Rosa Geroni; Paolo Cozzi; Italo Beria
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2003-05-14
Also published as: NZ522999A; EA200300061A1; NO20026077L; NO329782B1; AU2001281867B2; DK1303307T3; IL152956A0; US8642580B2; EE05300B1; US20030180383A1; ATE362365T1; GB0015447D0; EP1303307B1; PL202053B1; IL152956A; CN100479860C; HUP0301234A2; CA2410160C; CZ301053B6; EP1303307A2

Description

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, konkrétněji α-brom- nebo a-chlor-akryloyl-distamycinový derivát, spolu s alkylačním činidlem, které společné vykazují synergický protinovotvarový účinek.

Dosavadní stav techniky

Distamycin A a jeho analogy, které jsou zde označovány jako dystamycin a jemu podobné deriváty, jsou známy v oblasti techniky jako cytotoxická činidla užitečná pň protinádorové terapii.

Distamycin A je antibiotická látka s protivirovou a antiprotozoální aktivitou, která obsahuje polypyrrolovou část [Nátuře 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778.]. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 a WO 01/40181 (nárokovaná priorita z britské patentové přihlášky č. 9928703.9), všechny přihlašovatele samotného a všechny zde zahrnuty jako odkaz, popisují akryloyl-distamycinové deriváty, v nichž amidinová část distamycinu je popřípadě nahrazena koncovými skupinami obsahujícími atom dusíku, jako je například kyanamidinová, N-methylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidoximová a kyanová skupina a podobné, a/nebo v nichž polypyrrolová část distamycinu neb© jeho části je nahrazena různými karbocyklickými nebo heterocyklickými částmi.

• · to · • · · to • to · · ·

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje v prvním aspektu farmaceutický prostředek pro použití v protinovotvarové terapii u savců, včetně lidí, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipierffc·

- akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I

O v němž

R) znamená atom bromu nebo atom chloru a

R₂ znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a - alkylační činidlo.

Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky, které obsahují jakékoliv možné isomery sloučenin obecného vzorce I, jak jednotlivě tak ve směsi, stejně jako metabolity a farmaceuticky přijatelné bioprekursory (jinak známé také jako proléčiva) sloučenin obecného vzorce I.

V předloženém popisu, pokud není jinak specifikováno, pojem distamycin nebo část R₂ podobající se distamycinu znamená jakoukoliv část strukturně blízce příbuznou s distamycinem samotným, například popřípadě nahrazením koncové amidinové části distamycinu a/nebo jeho polypyrrolové části nebo její části.

r

Alkylační činidla jsou v oblasti techniky známa, jak je popsáno v rozmanitých vědeckých publikacích. Představiteli této skupiny sloučenin jsou například yperitové sloučeniny, jakoje melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočoviny, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetraziny, jako je dacarbazine a temozolomide, aziridiny, jako je thiotepa a mitomycin • · · · · • 99 9 9

9 99 9

9 9

C, a platinové deriváty, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina, a podobné. Pro obecný odkaz viz Cancer Prínciples and Practice of Oncology. Lippincott-Raven Ed. 1997, 405 až 432.

Podle jiného výhodného provedení vynálezu se získávají shora uvedené farmaceutické prostředky, v nichž je alkylační činidlo vybráno z yperitových a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina.

Podle jiného výhodného provedení vynálezu se získávají shora uvedené farmaceutické prostředky, v nichž v akryloyl-distamycinovém derivátu obecného vzorce I Ri znamená jak shora uvedeno a R₂ znamená skupinu obecného vzorce II

(ll),

-'n v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,

X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu pro každý heterocyklický kruh, vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,

G znamená fenylen, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z,atomu dusíku, kyslíku nebo síry, nebo r

znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III (HO:

·· ·· 4 4

4

4 44 44

4 4 4 4 4 4

444« · · 4 4444

44 44 444 44 44 v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR₃, v níž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny

— CN , “NR₅R_{6 f} — CONR₅R₆ , — NHCONR₅Rg v nichž R₄ znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R₅, R6 a Rz znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

V předloženém popisu, pokud není jinak uvedeno, pojem uhlíku nebo alkoxyskupina alkyl s 1 až 4 atomy znamená skupinu s přímým nebo větveným řetězcem vybranou z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, se/f-butylu, terc-butylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, se/r-butoxyskupiny nebo řerc-butoxyskupiny.

i ;·

Ještě výhodnější jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R₁ znamená atom bromu nebo chloru, R₂ znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce II, v němž r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4 a B znamená jak shora uvedeno.

Ještě výhodnější v této skupině jsou ty farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom bromu nebo chloru, R₂znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce II, v němž r znamená Číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4, X i Y znamená CH skupinu a B znamená skupinu vybranou ze skupiny

NR₆R₇

NRfiRy 'N^NR_SH ⁵ — CN — CONR₅Rg — NHCONR₅Rg v nichž R₄ znamená kyanovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a R₅, R₆ a R₇ znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionové, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, 4-toluensulfonová a podobné.

Mezi příklady výhodných akryloyl-distamycinových derivátů obecného vzorce I prostředcích podle vynálezu, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, jsou:

hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbony l}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, • · «· • 4 4 • 4 ·· · 4 • 4 4

4 4 4 hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)aminojkarbo nyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}· -1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N<5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl· -1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1 H-imidazol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{((3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamidu,

N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -meJ· thyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu a

N-{5-[({5-[({5-[({3-[(aminokarbonyl)amÍno]propyl}amino)karbonyl]-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}-4-[(2 -bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamid.

• · • · • · · · • * · · · · • · ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · * ·

Shora uvedené sloučeniny obecného vzoce I, buď specificky identifikované jako takové nebo pomocí obecného vzorce, jsou známy nebo se snadno vyrábějí známými způsoby, jak je popsáno například ve shora uvedených patentových přihláškách č. WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 a WO 99/50266 a rovněž ve spisu WO 01/40181.

Předložený vynález dále poskytuje výrobek, který obsahuje shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alkylační činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při protinádorové terapii.

Dalším aspektem předloženého vynálezu je získat způsob léčení savce, včetně člověka, který trpí novotvarovým onemocněním, který zahrnuje podávání uvedenému savci shora uvedeného akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.

Předložený vynález také poskytuje způsob snižování vedlejších účinků způsobených antinovotvarovou terapií antinovotvarovým činidlem u savce, který to potřebuje, včetně lidí, podle kterého se uvedenému savci podává kombinovaný přípravek obsahující alkylační činidlo a shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.

Pod pojmem synergický antinovotvarový účinek, jak se zde používá, se rozumí inhibice růstu nádoru, s výhodou úplná regrese nádoru, podáváním účinného množství kombinace, obsahující akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alkylační činidlo, savcům, včetně lidí.

Pojmem podávání nebo podávaný, jak se zde používá, se rozumí parenterální a/nebo orální podávání; pojem parenterální znamená intravenózní, subkutánní a íntramuskulární podávání.

Způsobem podle předloženého vynálezu se akryloylový distamycinový derivát může podávat současně s alkylačnim činidlem nebo se také obě sloučeniny mohou podávat postupně v jakémkoliv pořadí.

V tomto směru je třeba si uvědomit, že aktuální výhodný způsob a pořadí podávání budou různé a to podle, mimo jiné, příslušného přípravku použitého akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I, podle příslušného používaného přípravku alkylačního činidla, podle příslušného nádorového modelu, který má být léčen, a rovněž podle příslušného hostitele, který je léčen.

Při podávání akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu se při použitém léčení používají dávky v rozmezí od 0,05 do 100 mg/m² plochy povrchu těla, výhodněji od 0,1 do 50 mg/m² plochy povrchu těla.

Při podávání alkylačního činidla způsobem podle tohoto vynálezu se při léčení obvykle používá:

pro podávání yperitových sloučenin dávka v rozmezí od 1 mg/m² do 5000 mg/m² plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu těla, pro podávání nitrosomočovinových derivátů dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m² plochy povrchu těla a výhodněji od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu těla, pro podávání tetrazinových a aziridinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m² plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m² plochy povrchu těla, a pro podávání platinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m²plochy povrchu těla, s výhodou od 10 do 500 mg/m plochy povrchu těla.

Protinovotvarová terapie podle předloženého vynálezu je zvláště vhodná pro léčení nádoru prsu, vaječníku, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemie a mozkového nádoru u savců, včetně lidí.

• « · · · «

V dalším aspektu se předložený vynález týká přípravy farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství shora uvedeného akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla při přípravě léčiva pro použití při prevenci nebo léčení metastáz nebo při léčení nádorů inhibováním angiogeneze.

Jak bylo shora uvedeno, účinek akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla, například cisplatiny a karboplatiny, je významně zvýšen bez paralelního zvýšení toxicity. Jinými slovy - kombinovaná terapie podle předloženého vynálezu zvyšuje protinádorové účinky akryloylového distamycinového derivátu a alkylačního činidla a tedy poskytuje nejúčinnější a nejméně toxické léčení nádorů.

Synergický nebo superaditivní účinek kombinovaných přípravků podle vynálezu je ukázán například na následujících in vivo testech, které jsou zde zamýšleny jako ilustrace předloženého vynálezu nez jakéhokoliv jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Tabulka 1 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla získána kombinováním representativní sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3l

-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pynOl-2-karboxamidu, vnitřní kód PNU 166196, s cisplatinou.

V dávce 5,9 mg/kg cisplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity s hodnotami ILS 67 a 33 %.

Při kombinaci PNU166196 s cisplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu podávání bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 125, což ukazuje na synergický protinádorový účinek.

*· * · ·

9 9

111 «

1 9 1

9 9 9

Tabulka 2 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla získána kombinováním shora uvedeného derivátu PNU 166196 s karboplatinou.

V dávce 135 mg/kg karboplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity hodnoty ILS 50 a 33 %.

Při kombinaci PNU166196 s karboplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 92, což opět ukazuje na více než aditivní účinek.

Tabulka 3 ukazuje protinádorový účinek na subkutánně implantovaný lidský tračníkový karcinom HCT-116 kombinováním derivátu PNU 166196 s cisplatinou.

V dávce 2 mg/kg cisplatiny samotné (q7dx3) a v dávce 0,4 mg/kg PNU 166196 samotného (q7dx3) byly bez toxicity hodnoty T/C v % 92 a 61.

Při kombinaci PNU166196 s cisplatinou bylo pozorováno významné zvýšení zpoždění růstu nádoru, což ukazuje na terapeutickou výhodu kombinace (synergismu) při srovnání s podáváním těchto léčiv samotných.

V těchto pokusech byl PNU 166196 solubilizován ve vodě pro injekci, zatímco u cisplatiny a karboplatiny byly použity standardní farmaceutické přípravky.

• 4

4 •· ·· · 4 • · · 4 4 · · 44 4 · • 4 · 4 4 · ·

4 4 4 4 · •444 44

Tabulka 1

Antileukemická aktivita na roztroušenou myší leukémii L1210¹ akryloylovým distamycínovým derivátem obecného vzorce I v kombinaci s cisplatinou.

sloučenina	schéma léčení²	dávka (mg/kg/den	ILS %³	Toxicita⁴
PNU 166196	iv+1,2	0,26	33	0/10
cisplatina	iv+3	5,9	67	0/10
PNU 166196 +	iv+1,2	0,26+5,9	120	0/10
cisplatina	iv+3

¹ Buňky leukemie L1210 (10⁵/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.

² Léčení se provádí iv.

³ Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol). 100]/100.

⁴ Počet toxických smrtí/počet myší.

Tabulka 2

Antileukemická aktivita na roztroušenou myší leukémii L1210¹ akryloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s karboplatinou

sloučenina	schéma léčení	dávka² (mg/kg/den . i	ILS %³	Toxicita⁴
PNU 166196	iv+1,2	0,26	33	0/10
karboplatina	iv+3	135	50	0/10
PNU 166196 +	iv+1,2	0,26+	92	0/10
karboplatina	iv+3	135

Buňky leukemie L1210 (10⁵/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.

• * · • 9 * · · 9 9

Léčení se provádí ív.

Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol). 100J/100.

Počet toxických smrtí/počet myší.

Tabulka 3

Protinádorová aktivita na lidský karcinom tračníku HCT-116 (nízká/střední GST a MMR deficit) akryloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s cisplatinou

sloučenina	dávka⁹	T/C %^b (mg/kg)	log zabitých buněk celkem⁹	myší bez nádoru /celkem	WL% (den nadir)^d
PNU 166196	0,4	61	0,15	0/8	12(29)
cisplatina	2	92	0	0/7	12(24)
PNU 166196 +	0,4	36	0,7	1/7	13(27)
cisplatina	+2	(synergie)⁶

Léčení iv začalo v den 7 po implantaci nádoru; schéma q7dx3 PNU 166196 podává 48 hodin po cisplatině.

Regrese nádoru (T/C v %) v den 20 po léčení (podle NCI standardů: T/C <

aktivní). ..... '

40. den po implatnaci nádoru.

i dnů po implantaci nádoru. z

Fischerův test versus jak cisplatina tak PNU 166196.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipienfca jako účinnou složku akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I

H.

O v němž

Rt znamená atom bromu nebo atom chloru a

R₂ znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alkylační činidlo.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z yperitových sloučenin, jako je melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočovin, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetrazinů, jako je dacarbazin a temozolomid, aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I

H.

O v němž

Rt znamená atom bromu nebo atom chloru a « · • to to · >· • · * · «·« • · to« ·· to toto · · · to • · · to «to to· «« ·· ·

R₂ znamená skupinu obecného vzorce li

B (II), v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,

X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu pro každý heterocyklický kruhu vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,

G znamená fenyien, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocylický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce lil v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR₃, v níž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny — CN —NR₅R₆ — CONR₅R₆ — NHCONRgRg » ’ » v nichž R₄ znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R₅, Re a R₇ znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R^ R₂ a B znamenají jako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1 a n znamená číslo 4.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R-, a R₂znamenají jako v nároku 3, r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4, X i Y znamená skupinu CH a B znamená skupinu vybranou ze skupiny

NH, NR_fiR₇ NR_fiR₇ £ £ £ ^NR₄ , ^NRg , ^N^SlR₅ , — CN — CONR₅Rg —NHCONRgRg * >

v nichž R₄ znamená kyanovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu a R₅, R₆ a R₇ znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až f

4 atomy uhlíku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, který je vybrán ze skupiny sestávající z:

9 4 4 4

4 9 4 4 • 4 44 *4

4 4 9 4 9 4 «

9 4 99 44

4 4 4 4 9 4 9

9 4 9 9 4 9

9994 494 hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imíno)methyl]amino}ethyl)ami no]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)ami no]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbony l}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-imidazol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrazol-5-karboxamidu,

N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-1-methyl-1H-pyrazol-5-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)arr»ino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)J· amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, • · • · · · hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-1-me thy 1-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu a

N-{5-[({5-[({5-[({3-[(aminokarbonyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-1-methy 1-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl}-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu.
7. Výrobky, vyznačující se tím, že obsahují akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I

O v němž

Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a

R₂ znamená distamycin nebo fragment podobající se distamycinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alkylační činidlo jako kombinovnaý přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení nádorů.
8. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z yperitových sloučenin, jako je melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočovin, jako je carmustine, lormustine, semustine a fotemustine, tetrazinů, ijako je dacarbazin a temozolomid, aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
9. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahují akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I ·· ·4 44 ·

4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 ·· · · · 4

4 44 444 4 4 44

444· 44 4 ·

O v němž

Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a R₂ znamená skupinu obecného vzorce II m (II), v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo do 2 do 5, r znamená číslo 0 nebo 1,

X a Y nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu, a to pro každý heterocyklický kruh, vybranou z atomu dusíku a skupiny CH,

G znamená fenylen, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR₃, v níž R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

B znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny

NH.

'2

NR^

NR₄

NRs , — CN —NR₅R₆ — CONR₅R_{g a} — NHCONR₅Rg v nichž R₄ znamená kyanovou skupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R_5l Re a R₇ znamenají stejnou nebo různou skupinu a to atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
10. Výrobky podle nároku 7, vyznačující se t í m, že akryloyl-distamycinový derivát je vybrán ze skupiny definované v nároku 6.
11. Použití α-halogenakryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro použití při kombinované terapii s alkylačním činidlem při léčení nádorů.
12. Použití podle nároku 11, v němž léčivo dále obsahuje alkylační činidlo.
13. Použití podle nároku 11 nebo 12, v nichž alkylační činidlo znamená jako je uvedeno v nároku 2.
14. Použití podle nároku 11 nebo 12, v nichž akryloyl-distamycinový derivát je vybrán ze skupiny definované v nároku 6.
15. Použití podle kteréhokoliv znároků 11 až 14, v nichž je nádor vybrán z nádoru prsu, vaječníků, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemie a mozkového nádoru.
16. Použití akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro použití při kombinované terapii s alkylačním činidlem při prevenci nebo léčení metastází nebo při léčení nádorů inhibováním angiogeneze.
17. Použití podle nároku 16, v němž léčivo dále obsahuje alkylační činidlo.
18. Použití akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a alkylačního činidla pro léčení savců, včetně lidí, kteří trpí novotvarovým onemocněním, které zahrnuje podávání uvedenému savci akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a alkylačního činidla v takových množstvích, která jsou efektivní pro dosažení synergického protinovotvarového účinku.
19. Způsob snižování vedlejších účinků způsobených protinovotvarovou terapií protinovotvarovým činidlem u savců, včetně lidí, kteří to potřebují, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání uvedenému savci kombinovaného přípravku obsahujícího alkylační činidlo a akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v takových množstvích, která jsou efektivní pro dosažení synergického protinovotvarového účinku.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že akryloyl-distamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, znamená N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamid a alkylační činidlo znamená derivát platiny vybraný ze skupiny sestávající z cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny, nedaplatiny a lobaplatiny.