CZ301053B6 - Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky - Google Patents

Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky Download PDF

Info

Publication number
CZ301053B6
CZ301053B6 CZ20024106A CZ20024106A CZ301053B6 CZ 301053 B6 CZ301053 B6 CZ 301053B6 CZ 20024106 A CZ20024106 A CZ 20024106A CZ 20024106 A CZ20024106 A CZ 20024106A CZ 301053 B6 CZ301053 B6 CZ 301053B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrol
carbonyl
group
Prior art date
Application number
CZ20024106A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024106A3 (cs
Inventor
Cristina Rosa Geroni@Maria
Cozzi@Paolo
Beria@Italo
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences S.R.L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences S.R.L filed Critical Nerviano Medical Sciences S.R.L
Publication of CZ20024106A3 publication Critical patent/CZ20024106A3/cs
Publication of CZ301053B6 publication Critical patent/CZ301053B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahuje farmaceuticky prijatelný nosic nebo excipiens a jako úcinnou složku akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v nemž R.sub.1.n. znamená atom bromu nebo atom chloru a R.sub.2.n. znamená skupinu obecného vzorce II, v nemž m znamená císlo od 0 do 2, n znamená císlo od 2 do 5, r znamená císlo 0, X a Y znamenají skupinu CH, G znamená fenylen, 5- nebo 6-clenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III, v nemž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR.sub.3.n., v níž R.sub.3.n. znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, B znamená skupinu -NH-C(NR.sub.6.n.NR.sub.7.n.)(=NR.sub.5.n.), kde R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou stejné nebo ruzné a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, a alkylacní cinidlo. Prostredek je vhodný pro lécení nádoru.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, konkrétněji α-brom- nebo a-chlor-akryloyl-distamycinový derivát, spolu s alkylačním činidlem, které společně vykazují synergický protinovotvarový účinek.
Dosavadní stav techniky
Dístamycin A a jeho analogy, které jsou zde označovány jako dystamycin a jemu podobné deriio váty, jsou známy v oblasti techniky jako cytotoxická činidla užitečná při protinádorové terapii.
Distamycin A je antibiotická látka s protivirovou a antíprotozonální aktivitou, která obsahuje polypyrrolovou část [Nátuře 1964, 203, 1064; J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778.]. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265,
WO 99/50266 a WO 01/40181 (nárokovaná priorita z britské patentové přihlášky 9928703.9), všechny podané jménem přihlašovatele samotného a všechny zde zahrnuté jako odkaz, popisují akryloyl-distamycinové deriváty, v nichž amidinová část distamycinu je popřípadě nahrazena koncovými skupinami obsahujícími atom dusíku, jako je například kyanamídinová, N-methylamidinová, guanidinová, karbamoylová, amidoximová a kyanová skupina a podobné, a/nebo v nichž polypyrrolová Část distamycinu nebo jeho části je nahrazena různými karbocyklickými nebo heterocyklickými částmi.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje v prvním aspektu farmaceutický prostředek pro použití v proti25 novotvarové terapii u savců, včetně lidí, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipiens a akryloyMistamycinový derivát obecného vzorce 1
(l).
v němž
Rt znamená atom bromu nebo atom chloru a R2 znamená skupinu obecného vzorce Π
(II).
v němž fii znamená čísio od 0 do 2, n znamená číslo od 2 do 5, r znamená číslo 0
X a Y znamenají skupinu CH,
G znamená fenylen, 5- nebo ó-členný nasycený nebo nenasycený heterocykiický kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III
v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
B znamená skupinu -NH-C(NRéNR7)(-NR5), kde R5, R$ a R? jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl s t až 4 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alkylační činidlo.
Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky, které obsahují jakékoliv možné isomery sloučenin obecného vzorce I, jak jednotlivě tak ve směsi, stejně jako metabolity a farmaceuticky přijatelné bioprekursory (jinak známé také jako proléěiva) sloučenin obecného vzorce I.
Alkylační činidla jsou v oblasti techniky známa, jak je popsáno v rozmanitých vědeckých publikacích. Představiteli této skupiny sloučenin jsou například yperitové sloučeniny, jako je melphalan, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamíd, ifosfamid a busulfan, nitromočoviny, jako je carmustin, lormustin, semustin a fotemustin, tetraziny, jako je dacarbazin a temozolomid, aziridiny, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinové deriváty, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina, a podobné. Pro obecný odkaz viz Cancer Principles and Practice of Oncology. Lippincott-Raven Ed. 1997,405 až 432.
Podle jiného výhodného provedení vynálezu se získávají shora uvedené farmaceutické prostředky, v nichž je alkylační činidlo vybráno zyperitových a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina.
V předloženém popisu, pokud není jinak uvedeno, alkylová nebo alkoxy lová skupina s 1 až 4 atomy znamená skupinu s přímým nebo větveným řetězcem vybranou z methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, se£-butylu, fórc-butylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxyskupiny, butoxyskupiny, isobutoxy skup iny, sefc-butoxy skup iny nebo /erc-butoxy skup i ny.
Ještě výhodnější jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž R] znamená atom bromu nebo chloru,
R2 znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce II, v němž r znamená číslo 0, m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 4 a X a Y a B znamenají jak shora uvedeno.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny s farmaceuticky přija5 telnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propionová, jantarová, malonová, citrónová, vinná, methansulfonová, 4-toluensulfonová a podobné.
Mezi příklady výhodných akry loyl-distamyc ino vých derivátů obecného vzorce I, popřípadě ve io formě farmaceuticky přijatelných solí, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou, jsou;
Hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-lmethyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbony 1} -1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbony 1}-1 methyl-l H-pyrTol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pynOl-2-karboxamidu,
Hydrochlorid N-(5-{ [(5-{[(5-{ [(2-{ [amino(imino)methyl]amino}propyl)-amino]karbonyl} -1 methy 1-1 H-pyrro í-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-l H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmethyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxamidu,
Hydrochlorid N-(5-{ [(5-{[(5-{ [(2-{ [amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino]karbonyl}-l~ methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmethy 1-1 H-py rrol-3-y 1 )-4-[(2-ch lorakryloyl)am i no]-1 -methy 1-1 H-pyrrol-2-karboxamÍdu,
Hydrochlorid N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-l25 methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)am ino]-1 -methy 1-1 H-pyrro 1-2-karboxamidu.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, buď specificky identifikované jako takové nebo pomocí obecného vzorce, jsou známy nebo se snadno vyrábějí známými způsoby, jak je popsáno například ve shora uvedených mezinárodních patentových přihláškách WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 a WO 99/50266 a rovněž ve WO 01/40181.
Předložený vynález dále poskytuje výrobek, který obsahuje shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alky lační činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při protinádorové terapii.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je poskytnutí akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I pro použití při léčení savce, včetně člověka, který trpí novotvarovým onemocněním, které zahrnuje podávání uvedenému savci shora uvedeného akryloyl-distamycinového deri40 vátu obecného vzorce I a alkylačního činidla v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.
Předložený vynález také poskytuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I pro použití při snižování vedlejších účinků způsobených antinovotvarovou terapií antinovotvarovým činid45 lem u savce, který to potřebuje, včetně lidí, kdy se uvedenému savci podává kombinovaný přípravek obsahující alkylační činidlo a shora uvedený akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I v takových množstvích, která poskytují synergický antinovotvarový účinek.
Pod pojmem „synergický antinovotvarový účinek“, jak se zde používá, se rozumí inhibice růstu nádoru, s výhodou úplná regrese nádoru, podáváním účinného množství kombinace, obsahující akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I a alkylační činidlo, savcům, včetně lidí.
Pojmem „podávání“, jak se zde používá, se rozumí parenterální a/nebo orální podávání; pojem „parenterální“ znamená intravenózní, subkutánní a intramuskulámí podávání.
. 7 _
CZ 301053 Β6
Předložený vynález poskytuje také použití akryloyl-distamycinového derivátu pro přípravu léčiva pro současné podávání s alky lačním činidlem nebo pro postupné podávání obou sloučenin v jakémkoliv pořadí. V tomto směruje třeba si uvědomit, že aktuaím výhodný způsob a poradí podávání budou různé a to podle, mimo jiné, příslušného přípravku použitého akryloylového s distamycinového derivátu obecného vzorce I, podle příslušného používaného přípravku alkylačního činidla, podle příslušného nádorového modelu, který má být léčen, a rovněž podle příslušného hostitele, který je léčen.
Při podávání akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce 1 způsobem podle tohoto ío vynálezu se při použitém léčení používají dávky v rozmezí od 0,05 do 100 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 0,1 do 50 mg/m2 plochy povrchu těla.
Obvykle se při léčení používají následující dávky alkylačního činidla:
is pro podávání yperitových sloučenin dávka v rozmezí od 1 mg/m2 do 5000 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, pro podávání nitrosomočovinových derivátů dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla a výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, pro podávání tetrazi nových a aziridinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, výhodněji od 10 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, a pro podávání platinových sloučenin dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg/m2 plochy povrchu těla, s výhodou od 10 do 500 mg/m2 plochy povrchu těla.
Použití akryloyl-distamycinového derivátu je zejména pro přípravu léčiva pro léčení nádoru prsu, vaječníků, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemíe a mozkového nádoru u savců, včetně lidí.
V dalším aspektu se předložený vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství shora uvedeného akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce I a alkylačního činidla pro použití při prevenci nebo léčení metastáz nebo při léčení nádorů inhibováním angiogeneze,
Jak bylo shora uvedeno, účinek akryloylového distamycinového derivátu obecného vzorce 1 a alkylačního činidla, například císplatiny a karboplatiny, je významně zvýšen bez paralelního zvýšení toxicity. Jinými slovy - použití akryloyl-distamycinového derivátu obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva pro použití při kombinované terapii zvyšuje protinádorové účinky akryloylo40 vého distamycinového derivátu a alkylačního činidla a tedy poskytuje nejúcinnější a nejméně toxické léčení nádorů.
Synergický nebo superaditivní účinek kombinovaných přípravků podle vynálezu je ukázán například na následujících in vivo testech, které jsou zde zamýšleny jako ilustrace předloženého vyná45 lezu bez jakéhokoliv jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla získána kombinováním representativní sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu, hydrochloridu N-(5- {[(5—{[(5-{ [(2-{ [amino(imino)methyl]amino} ethyl)amino] karbony 1}-1 -methyllH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyI}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyI}-l-methyl-lHpyrrol3-ylj-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, vnitřní kód
PNU 166196, s cisplatinou.
V dávce 5,9 mg/kg cisplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity s hodnotami ILS 67 a 33 %.
Při kombinaci PNU 166196 scisplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu podávání bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 125, což ukazuje na synergický protinádorový účinek.
Tabulka 2 ukazuje antileukemickou aktivitu na roztroušenou myší leukémii L1210, která byla i o získána kombinováním shora uvedeného derivátu PNU 166196 s karboplatinou.
V dávce 135 mg/kg karboplatiny samotné (třetí den) a v dávce 0,26 mg/kg PNU 166196 samotného (v den 1,2) byly bez toxicity hodnoty ILS50 a 33 %.
Při kombinaci PNU166196 s karboplatinou ve stejných dávkách ve stejném časovém schématu bylo pozorováno zvýšení aktivity v % ILS na 92, což opět ukazuje na více než aditivní účinek.
Tabulka 3 ukazuje protinádorový účinek na subkutánně implantovaný lidský tračníkový karcinom HCT-116 kombinováním derivátu PNU 166196 s cisplatinou.
V dávce 2 mg/kg cisplatiny samotné (q7dx3) a v dávce 0,4 mg/kg PNU 166196 samotného (q7dx3) byly bez toxicity hodnoty T/C v % 92 a 61.
Při kombinaci PNU 166196 scisplatinou bylo pozorováno významné zvýšení zpoždění růstu nádoru, což ukazuje na terapeutickou výhodu kombinace (synergismu) při srovnání s podáváním těchto léčiv samotných.
V těchto pokusech byl PNU 166196 solubilizován ve vodě pro injekci, zatímco u cisplatiny a karboplatiny byly použity standardní farmaceutické přípravky.
Tabulka 1
Antileukemícká aktivita na roztroušenou myší leukémii L12101 akryloylovým distamycinovým derivátem obecného vzorce I v kombinaci s cisplatinou.
sloučenina schéma léčení2 dávka (mg/kg/den) ILS %3 Toxicita4
PNU 166196 iv+1,2 0,26 33 0/10
cisplatina iv+3 5,9 67 0/10
PNU 166196 + iv+1,2 0,26+5,9 120 0/10
cisplatina iv+3
1 Buňky leukemie L1210 (10s/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.
3 Léčení se provádí i v.
3 Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol). 100]/100.
io 4 Počet toxických smrtí/počet myší.
Tabulka 2
Antileukemícká aktivita na roztroušenou myší leukémii L12101 akryloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s karboplatinou
sloučenina schéma léčení dávka2 (mg/kg/den) ILS %3 Toxicita'
PNU 166196 iv+1,2 0,26 33 0/10
karboplatina iv+3 135 50 0/10
PNU 166196 + iv+1,2 0,26+ 92 0/10
karboplatina iv+3 135
1 Buňky leukemie L1210 (105/myš CD2F1) byly podány iv injekcí v den 0.
2 Léčení se provádí i v.
3 Zvýšení délky života: [(střední doba přežití léčené myši/střední doba přežití kontrol).
100]/100.
4 Počet toxických smrtí/počet myší.
Tabulka 3
Protinádorová aktivita na lidský karcinom tračníku HCT-116 (nízká/střední GST a MMR deficit 5 akiyloylovým distamycinovým derivátem v kombinaci s cisplatinou
sloučenina dávka T/C%b (mg/kg) log zabitých buněk celkem0 myší bez nádoru /celkem WL% (den nadir)d
PNU 166196 0,4 61 0,15 0/8 12(29)
cisplatina 2 92 0 0ΓΪ 12(24)
PNU 166196 + 0,4 36 07 1/7 13(27)
cisplatina +2 (synergief
a Léčení iv začalo v den 7 po implantaci nádoru; schéma q7dx3 PNU 166196 podávaná 48 hodin po cisplatině.
io b Regrese nádoru (T/C v %) v den 20 po léčení (podle NC1 standardů: T/C < aktivní). c 40. den po implantaci nádoru. d 27 dnů po implantaci nádoru. e Fischerův test versus jak cisplatina tak PNU 166196.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipiens a jako účinnou složku akry loyl-distamy cínový derivát obecného vzorce I (O
    25 v němž
    Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a
    R? znamená skupinu obecného vzorce II n
    OD v němž m znamená číslo od 0 do 2, n znamená číslo od 2 do 5, io r znamená číslo 0
    X a Y znamenají skupinu CH,
    G znamená fenylen, 5- nebo 6~členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s 1 až 15 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedeného obecného vzorce III (IH) v nemz Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom siry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    B znamená skupinu -NH-C(NRbNR7)(=NR5), kde Rs, Rb a R7 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a alky lační činidlo.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající zyperitových sloučenin, jako je melphalan, chlorambu30 cil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid a busulfan, nitrosomočovin, jako je carmustin, lormustin, semustin a fotemustin, tetrazinů, jako je decarbazin a temozolomid, aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C, a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
    35
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 4.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, který je vybrán ze skupiny sestávající z:
  5. 5 hydrochloriduN-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-lmethyl-1 H-pyrrol-3-y l)amino]karbonyl}-l-methy 1-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmethy 1-1 H-pyrrol-3-y l)-4-[(2-bromakryloy l)amino]-1-methy 1-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{ [(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)-amino]karbony 1}-Ιιο methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl }-l-methyl-l H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl }-lmethy 1-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)am i no]-1 -methy l-lH-pyrroI-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-lmethyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l15 methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-chlorakryloyl)amino]-l-methyl-l H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-{ 5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-lrnethyl-lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrroI-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)am ino]-l -methy 1-1 H-pyrrol-2-karboxamidu.
    5. Farmaceutický výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje akryloyl-distamycino vý derivát obecného vzorce I (I) v němž
    Ri znamená atom bromu nebo atom chloru a
    R2 znamená skupinu obecného vzorce II v němž m znamená číslo od 0 do 2.
    (II) o
    n znamená číslo od 2 do 5, r znamená číslo 0
    X a Y znamenají skupinu CH,
    G znamená fenyien, 5- nebo ó-cienný nasycený nebo nenasycený heterocyklicky kruh s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku nebo síry nebo znamená skupinu níže uvedenéio ho obecného vzorce III v němž Q znamená atom dusíku nebo skupinu CH a W znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo znamená skupinu NR3, v níž R3 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    15 B znamená skupinu -NH-C(NRÓNR7)(=NR3), kde R5, Ró a R? jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a
    20 alky lační činidlo, jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení nádorů.
  6. 6. Farmaceutický výrobek podle nároku 5, vyznačující se tím, že alky lační činidlo
    25 je vybráno ze skupiny sestávající z yperitových sloučenin, jako je melphaían, chlorambucil, mechlorethamin, cyklofosfamid, ifosfamid, a busulfan; nitrosomočovin, jako je carmustin, lormustin, semustin a fotemustin; tetrazinů, jako je dacarbazin a temozolomid; aziridinů, jako je thiotepa a mitomycin C; a platinových derivátů, jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina.
  7. 7. Farmaceutický výrobek podle nároku 5, vyznačující se tím, že akryloyl-distamycinový derivát je vybrán ze skupiny sestávající z:
    hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(Ímino)methyl]amÍno}ethyl)amino]karbonyl}-l35 methyl-1 H-pyrrol-3-y l)aminojkarbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-y l)amino]karbony 1 }-lmethyl-l H-pyrroí-3-y l)-4-[(2-bromakryloy l)amino]-l -methy 1-1 H-pyrrol-2-karboxamidu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)-amino]karbonyl}-lmethyl-1 H-pyrrol-3-yl)amíno]karbonyl}-l -methyl-1 H-pyrrol-3-yI)amino]karbonyl} -140 methyl-1 H-pyrroI-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-l H-pyrrol-2-karboxamidu.
    hydrochloridu N-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{[amino(imino)methy I]amino} ethy I)amino]karbony 1} -1methyl-l H-pyrrol-3-yI)amino]karbonyl}-l -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl }-lmethyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-ch lorakiy loy l)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxam idu, hydrochloridu N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)methyl]amino}propyl)amÍno]karbonyl}-lmethyl·-1 H-pyrrol-3-y l)amino]karbonyl}-1 -methyl-1 H-pyrrol-3-y l)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -methyl-1 H-pyrrol-2-karboxamidu.
  8. 8. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 2 pro přípravu léčiva pro použití při léčení nádorů.
  9. 9. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 6, pro přípravu léčiv pro použití při
    5 kombinované terapii při léčení nádorů.
  10. 10. Použití podle nároku 9, kde je nádor vybrán z nádoru prsu, vaječníku, plic, tračníku, ledvin, žaludku, slinivky břišní, jater, melanomu, leukemie a mozkového nádoru.
    io 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že akryloyldistamycinový derivát, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, znamená N—(5—{[(5— {[(5-{[(2-{[amino(imino)methyl]amino}ethyl)amino]karbonyl}-l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)aminojkarbonyl}-1 -methy 1-1 H-pyrrol-3-y l)amino]karbonyl }-l -methy 1-1 H-pyrrol-3-ylpL[(2-bromakryloyl)amino]-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxamid a alkylační činidlo znamená deri15 vát platiny vybraný ze skupiny sestávající z cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny, nedaplatiny a lobap latiny.
    20 _.
    Konec dokumentu
CZ20024106A 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky CZ301053B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024106A3 CZ20024106A3 (cs) 2003-05-14
CZ301053B6 true CZ301053B6 (cs) 2009-10-21

Family

ID=9894288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024106A CZ301053B6 (cs) 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8642580B2 (cs)
EP (1) EP1303307B1 (cs)
JP (1) JP2003535891A (cs)
KR (1) KR100869037B1 (cs)
CN (1) CN100479860C (cs)
AT (1) ATE362365T1 (cs)
AU (2) AU8186701A (cs)
BR (1) BR0111740A (cs)
CA (1) CA2410160C (cs)
CY (1) CY1106713T1 (cs)
CZ (1) CZ301053B6 (cs)
DE (1) DE60128472T2 (cs)
DK (1) DK1303307T3 (cs)
EA (1) EA008502B1 (cs)
EE (1) EE05300B1 (cs)
ES (1) ES2284674T3 (cs)
GB (1) GB0015447D0 (cs)
HK (1) HK1054335B (cs)
HU (1) HUP0301234A2 (cs)
IL (2) IL152956A0 (cs)
MX (1) MXPA02012209A (cs)
NO (1) NO329782B1 (cs)
NZ (1) NZ522999A (cs)
PL (1) PL202053B1 (cs)
PT (1) PT1303307E (cs)
SK (1) SK18342002A3 (cs)
WO (1) WO2001097790A2 (cs)
ZA (1) ZA200209836B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2263835T3 (es) * 2002-01-02 2006-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores proteina quinasa (serina/treonina quinasa).
BR0308976A (pt) * 2002-04-02 2005-01-11 Pharmacia Italia Spa Terapia combinada contra tumores compreendendo derivados de acriloil distamicina substituìda e radioterapia
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
EP2836494B1 (en) * 2012-04-05 2019-08-21 Nerviano Medical Sciences S.r.l. New alkylating agents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999034796A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
SE468642B (sv) 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
DE3768419D1 (de) 1986-10-07 1991-04-11 Boehringer Biochemia Srl Pharmazeutische zusammensetzungen mit antineoplastischer wirkung.
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
JP2000503999A (ja) 1996-02-02 2000-04-04 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004524A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1998021202A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1999034796A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-15 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative
WO1999050266A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10, 1273-1276 (2000) *
European Journal of Cancer 33(2)284-287 (1997) *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ522999A (en) 2004-10-29
EA200300061A1 (ru) 2003-04-24
NO20026077L (no) 2002-12-18
NO329782B1 (no) 2010-12-13
AU2001281867B2 (en) 2006-02-23
DK1303307T3 (da) 2007-07-16
IL152956A0 (en) 2003-06-24
US8642580B2 (en) 2014-02-04
EE05300B1 (et) 2010-06-15
US20030180383A1 (en) 2003-09-25
ATE362365T1 (de) 2007-06-15
GB0015447D0 (en) 2000-08-16
EP1303307B1 (en) 2007-05-16
PL202053B1 (pl) 2009-05-29
IL152956A (en) 2010-06-30
CN100479860C (zh) 2009-04-22
HUP0301234A2 (hu) 2003-08-28
CA2410160C (en) 2009-06-02
EP1303307A2 (en) 2003-04-23
NO20026077D0 (no) 2002-12-18
HK1054335A1 (zh) 2003-11-28
KR20030011105A (ko) 2003-02-06
MXPA02012209A (es) 2003-06-04
SK18342002A3 (sk) 2003-06-03
ZA200209836B (en) 2003-12-04
CA2410160A1 (en) 2001-12-27
WO2001097790A3 (en) 2002-05-16
PL365158A1 (en) 2004-12-27
HK1054335B (zh) 2010-06-11
CY1106713T1 (el) 2012-05-23
AU8186701A (en) 2002-01-02
CZ20024106A3 (cs) 2003-05-14
CN1437485A (zh) 2003-08-20
BR0111740A (pt) 2003-07-08
ES2284674T3 (es) 2007-11-16
DE60128472D1 (de) 2007-06-28
PT1303307E (pt) 2007-07-04
KR100869037B1 (ko) 2008-11-17
JP2003535891A (ja) 2003-12-02
EE200200660A (et) 2004-06-15
EA008502B1 (ru) 2007-06-29
WO2001097790A2 (en) 2001-12-27
DE60128472T2 (de) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001517250A (ja) ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物
CZ301053B6 (cs) Farmaceutický prostredek a farmaceutické výrobky
AU2002221622B2 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
KR100853955B1 (ko) 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
CA2523253A1 (en) Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists
JP2003535891A5 (cs)
ES2317913T3 (es) Tratamiento antitumoral combinado que comprende un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un antimetabolito.
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
AU2002352090B8 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110620