CZ2002499A3 - Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002499A3 CZ2002499A3 CZ2002499A CZ2002499A CZ2002499A3 CZ 2002499 A3 CZ2002499 A3 CZ 2002499A3 CZ 2002499 A CZ2002499 A CZ 2002499A CZ 2002499 A CZ2002499 A CZ 2002499A CZ 2002499 A3 CZ2002499 A3 CZ 2002499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- general formula
- group
- rac
- compounds
- disease
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů piperidinalkoholu obecného vzorce I
R1
(I) kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle skupinu aryl nebo Het, aryl fenylovou skupinu nesubstituovanou, monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA nebo OH,
Het monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou nenasycenou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal. CN. A, OA. nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A a1kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které vykazují 5-HT2A antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983 nebo ve světovém patentovém spise číslo W0 99/ 11641. Deriváty 1-fenylethyl-4-piperidinmethanolu jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP O 208235 a EP 0 531410.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát indolu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HT2Aí kromě toho mají 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HT2A je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3H1ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptoru) a testované sloučenině. Pokles vázání [3H1ketanserinu k receptoru je znamením afinity testované látky k receptoru 5-HT2A- Detekce se provádí obdobně jako popsal J.E. Leysena a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise čís lo EP 0 320983.
Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu pro 5-HT2A receptor je experimentálně možný in vitro, jak shora popsáno pro některé sloučeniny obecného vzorce I. Výsledky farmakologického testu jsou shromážněny v příkladu AI, Tabulka A. Pro srovnání jsou uvedeny výsledky pro (+>-«-(2,3-dimethoxyfenyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethy11-4-piperidin methanol, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 531410.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistfl receptoru 5-ΗΤ2Ά se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Fenluk a kol. (Mechanismy 5-hydroxytryptámlnem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakti 1 ita arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2AV testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M.D. Serdar a kol.. Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Serotonin-2(5-HT2)antagonisty, například l-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropan (DOI) navozují stereotypické vzorce chování například záškuby hlavy nebo škrábání usí u různých zvířat, například u myší a u krys (N.A.Darmani a kol.. Pharma- 4
col. Biochem. Behav. 36. str. 901 až 906, 1989: N.A. Darman! a koi., Pharmacol. Biochem. Behav. 37, str. 95 až 99, 1990: N.A. Darmani a koi., Pharmacol- Biochem. Behav. 48, str.383 az 396, 1994; D.L. Villins a H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 699 až 706, 1997). Odezvě záškubů hlavy se selektivně předchází 5-ΗΤ2Ά antagonisty avšak škrábání uší je citlivé na 5-HT2c antagonisty (N.A. Darmani a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 37, str. 95 až 99, 1990; N.A. Darmani a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, str. 545 až 550, 1995; D.L. Willins a H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, str. 699 až 706, 1997).
D0I navozované záškuby hlavy myši se využívá k testování sloučenin majících 5-HT2A antagonistické vlastnosti. Testovaná sloučenina se orálně podá samečkovi myši. Po 30 minutách se 3 mg/kg D0I podá [sic] intraperitoneálně. Myši se pozorují 15 minut a zaznamenává se počet záškubfi hlavy. Kvantifikace in vivo antagonistického působení testovaných sloučenin se provádí porovnáním s počtem záškubů hlavy myší ošetřených pouze D0I.
S překvapením sloučeniny podle vynálezu ve srovnání se známým stavem techniky vykazují zlepšené chování dosazené po orálním podání. Hodnoty farmakologického testu jsou uvedeny v příkladu 2A v tabulce B. Pro srovnání se používá (+)-a-(2,3-dimethoxyfeny1)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy1]-4-piperidinmethanol, který je popsán v evropském patentovém spise číslo EP O 531410Výsledky testu dokládají neočekáváte1né zlepšení biologické dostupnosti sloučenin podle vynálezu ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů- Dá se jich použít
k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertensiva a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD) ; pro ošetřování úzkosti, pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruchy jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, poruch sexuálních funkcí.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování endokrinních poruch, jako jesou hyperprolaktinemie, dále pro ošetřování vasospasmatu, hypertenze a gastrointestinálních poruch.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné pro ošetřování kardiovaskulárních poruch a také extrapyramidálnich symptomů, popsaných ve světovém patentovém spise číslo WO 99/11641, str. 2, řádek 24 až 30Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování vnitroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávaní ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému CVO 99/11641, str. 3, řádky 14 az
15) .
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schisofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo VO 99/11641 (str. 13. řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Vynález se tedy týká derivátů piperidinalkoholu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Vynález se týká také solvátů. například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom. že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
RI-CH2-CH2-L (II) kde znamená L atom chloru. bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
OH kde R2 a A má shora uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat Grignardovou reakcí sloučenina obecného vzorce IV
R2
R1 \ / \ /(IV ) x—N/ \/ O kde R1 a R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R-X-A(V) kde znamená R atom jodu nabo bromu, X hořčík a A má shora uvedený význam, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých funkčních derivátů reakcí se solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo
d) se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji sfll reakcí s kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv majících 5-HTza receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerů a jejich solí.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2. 3, 4a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1—, 2— nebo 3-methyIbutylová, 1,1—, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethyIbutylová, 1- nebo 2-ethyIbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethy1-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2—tri methylpropylová skupina. Znamená také plné nebo parciálně fluorovanou nebo chlorovanou alkylovou skupinu, například skupinu trifluormethylovou a pentafluorethylovou. Především s výhodou znamená A methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo butylovou skupinu.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terč-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
Aryl znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno monosubstituovanou skupinu fenylovou, zvláště s výhodou skupinu fenylovou, o-, m— nebo p—tolylovou, o—, m— nebo p—ethyl— fenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou , o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o—, m— nebo p—bromfenylovou, o—, m— nebo p—chlorfeny— lovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p- 9
-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methy1fenylovou, 2-chlor-4-methy1feny1ovou, 2-ch 1or-5-methy1feny1ovou, 2-ch 1or-6-methy1fenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methy1-4-chlorfenylovou, 2-methy1-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methy1fenylovou, 3-chlor-5-methy1fenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methyIfenylovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-bromfenylovou, 2-methy1-4-bromfenylovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methy1-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methyIfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,5-, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6nebo 3,4,5-trlchlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butyIfenylovou, dále s výhodou skupinu 3,5-ditrifluormethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5nebo -4-fluor-3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo -4-chlor-3-trifluormethyIfenylovou, 2-chlor-4 nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo -4-brom-3-trifluormethy 1 feny lovou , p-jodřenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylovou, 4-f1uor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methy1fenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo 2,4,6-trii sopropy1f eny1ovou.
Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-o
- 10 xadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, l,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, benzo[1,3]dioxol-4- nebo -5-ylovou, benzot1,č]dioxan-5- nebo -6-ylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadlazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Především znamená Het skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 4- nebo 5-thiazolylovou, 4-pyridylovou, která je monosubstituována nebo disubstituována Hal nebo A.
Symbol R1 znamená zvláště výhodně například skupinu 2,3-dimthoxyfenylovou, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 3,4- nebo 2,6-difluorfenylovou, 2- nebo 4-trif1uormethy1fenylovou, 2-, 3- nebo 4-tolylovou, 2-chlor-6-florfenylovou, 2-fluor-4-trif1uormethylfenylovou, 3-fluor-5trifluormethylfenylovou, 4-fluor-6-trifluormethylfenylovou, 3-f1uor-4-tri f1uormethy1f eny1ovou, 2-f1uor-6-tri f1uormethy1f enylovou, 4-kyanofenylovou, thiofen-2- nebo -3-ylovou [sici, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 5-methy1thiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou, 2-chlor-3-methyIthiofen-5-ylovou, bromthiofen-5-ylovou, 2-chlor-5-methy1thiofen-4-ylovou, 2-methoxythιοί en-5-y lovou , 2- nebo 4-methylthiazol-4- nebo -5-ylovou a py ridin-4-ylovou skupinu.
- 11 Symbol R2 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou. 4-fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou. 4-trifluormethy1fenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou nebo benzodioxan-5- nebo -6-ylovou [sic] skupinu.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolfi má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ig, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R1 Het:
Ib) R1 Het,
R2 aryl;
Ic) R1 [sic] Het nebo aryl,
R2 [sic] ary1
Het [sic] monocyklickou nebo bicyklickou nenasycenou heterocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a obsahující jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;
Id) R1 Het nebo aryl,
R2 aryl
Het monocyklickou nebo bicyklickou nenasycenou heterocykl ickou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a obsahující jeden nebo dva stejné nebo rfizné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a s í ry, aryl fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosub
- 12 stituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, ft, CN, Oft nebo OH;
Ie) R1 Het nebo aryl,
R2 Het nebo aryl,
Het skupinu thienylovou, thiazolylovou, pyridylovou nebo benzol1,41dloxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a aryl fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubsti tuovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, A, CN, OA nebo OH;
If) R1 Het nebo aryl,
R2 ary1
Het skupinu thienylovou, thiazolylovou, pyridylovou nebo benzo[l,4]dioxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a aryl fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubsti tuovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal nebo CF3:
Ig) R1 Het,
R2 aryl
Het skupinu thienylovou, thiazolylovou nebo benzo[l,41dioxanylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, OA nebo A a aryl fenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal nebo CF3Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako
- 13 Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]. Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John VIley & Sons, Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se mflže také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in situ, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou [sic] hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo aryIsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce
III se mohou snadno připravit o sobě známými zpflsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými zpflsoby z literatury pro alkyláci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými roz
- 14 pouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol [sic]; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformámid (DMF) nebo N-methylpyrrol idon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani 1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperidinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně O až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou snadno připravovat podobně jako známé sloučeniny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V se provádí o sobě známými způsoby popsanými v literatuře pro Grignardovu reakci.
Sloučeniny obecného vzorce [sic] I se také mohou získat uvolňovýním ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny obecného vzorce I, které mají místo jedné nebo několika volných hydroxylových skupin odpovídající chráněné hydroxylové skupiny. S výhodou jsou to sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, chránící skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzor
- 15 ci I, avšak mají místo hydroxylové skupiny skupinu R’'0-fenylovou (kde znamená R’' skupinu chránící hydroxylovou skupinu).
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxylové skupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulionových kyselin, zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako PDA skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ) a 4-methoxybenzyloxykarbonylová.
Druh a velikost skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, nemá rozhodující význam, jelikož se tyto skupiny po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzylová [sic], p-toluensulfonylová, terc-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc-butylová.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se provádí - v závislosti na použité chiánící skupi
- 16 ně - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovon nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformámid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformámid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až 100 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dlmethylformámid při teplotě 20 až 30 C.
Zpravidla jsou jednotlivé reakční složky známy nebo se
- 17 mohou připravovat o sobě známými a jiz popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-feny1propionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, kajo například fenolické hydroxylové skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
V důsledku své molekulární struktury mohou být sloučeniny obcného vzorce I podle vynálezu chirální a mohou být proto ve dvou enantiomerních formách. Mohou být v racemické nebo v opticky aktivní formě.
- 18 Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enentiomerů. V takovém případe se konečný produkt nebo dokonce meziprodukty mohou štěpit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby o sobe známými pracovníkům v oboru nebo použitím jako takových pro přípravu.
V případě racemických aminů se diastereomery vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly. Jakožto příklady takových štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoy1vinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoyIprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Chromatografické dělení enantiomerů za použití opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo chirálně derivátizované metakrylátové polymery vázané na silikagel) jsou také výhodné. Vhodnými elučními činidly pro tento případě jsou vodné nebo alkoholové rozpouštědlové směsi například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 = 15 : 3.
Za určitých podmínek je však také možné používat pro přípravu odpovídající enantiomerně čisté meziprodukty, které se mohou připravit některým ze shory popsaných způsobů. V takovém případě zůstává chiral ita zachována v průběhu další syntézy.
Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátů, se používá pro izolaci a/nebo pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká léčiv majících 5-ΗΤ2Λ receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie.
- 19 depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci. Hunt.ingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
Vynález se také týká farmaceutických rostředků, které ob sahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfi pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové pfisobení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci. Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální Cnapříklad orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obec
- 20 ného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/ nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená;
- 21 Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad AI
Příprava suspenze 5-HTza receptorfl:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru. o Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X [sic]. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno [lacuna]. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 10-5 až 10-1° mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zflitruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtry se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scintilační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X scintilátorové kapalině.
- 22 Výsledky testů zkoušky 5-HTza receptorováho vázání pro některé reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I jsou v tabulce A. Hodnoty IC50 jsou uváděny pro testy vázání.
Tabulka A
Hodnoty IC50 (koncentrace v mol/1, při které se 50 % radioaktivních ligandů dislokuje z místa vázání) reprezentativních sloučenin obecného vzorce I.
OH
| A znamená | methylovou | skupinu, | pokud není | uvedeno jinak. | |
| R1 | R2 | Sůl | Racemát (rac)/ enanthiomer (+) nebo (-) | Teplota tání °C | IC50 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 210-211 | 6.9E-10 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-fluorf eny 1 | HC1 | ( + ) | 210-211 | 1.1E-09 |
| thiofen- -2-yl | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 222-223 | 6.0E-09 |
| 4-fluorf eny 1 | 4-fluorf eny 1 | zása- da | rac | 122-123 | 1.3E-09 |
| II | «1 | HC1 | ¢-) | 185-186 | 5.7E-08 |
| II | II | HC1 | C + ) | 187-188 | 3.5E-10 |
| thiofen- -3-yl | 4-fluorf eny 1 | zásada | rac | 94-95 | 2.2E-09 |
| li | II | HC1 | ¢-) | 2.5E-07 | |
| «1 | li | HC1 | O) | 3,3E-09 | |
| 5-chlorthiofen-2-yl x | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 209-211 | 3.2E-08 |
| 2-methy1thiazol- -4-yl | 4-f1uorf eny 1 | zása- da | rac | 97-99 | 6.6E-08 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 2,4-difluor- f eny 1 | HC1 | rac | 181-183 | 5,5E-09 |
| 4-fluorf eny 1 | II | HC1 | rac | 220-222 | 7.0E-10 |
| 11 | II | HC1 | (-) | 212-214 | 2.2E-08 |
| (1 | II | HC1 | O) | 211-212 | 7.2E-10 |
| 5-methyl- 4-fluor- thiofen- fenyl -2-yl | zása- da | rac | 89 | 8,9E-10 |
| 2,4-dichlorf eny 1 | zása- da | rac | 102-103 | 2.0E-09 |
| 4-pyridyl | rac | 77- 78 | 2.2E-07 | |
| 2,5-dlchlorthiofen- -3-yl | HC1 | rac | 72,5 | 2.2E-09 |
| 2-chlor-3- -methylthiofen-5-y1 | HC1 | rac | 171-174 | 4.2E-09 |
| 5-bromthiofen- -2-yl | HC1 | rac | 186-188 | 3.9E-09 |
| 2,4-difluor- f eny 1 | HC1 | rac | 195-197 | 8.3E-10 |
| II «1 | HC1 | (-) | 202-204 | 4.0E-08 |
| II II | HC1 | ( + ) | 204-206 | 2.9E-09 |
| 2-chlor-5- methy1- thiofen-4-yl | HC1 | rac | 105 | 4.1E-09 |
| 5-methoxythiofen-2-y1 | HC1 | rac | 174-175 | 2,IE-08 |
| 4-trifluor- methy1- f eny 1 | HC1, hydrát | rac | 69-72 | 3,2E-08 | |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-trifluor- methyIfeny1 | HC1 | rac | 196-198 | 8,6E-09 |
| 2-toly1 | 41 | HC1 | rac | 250-253 | 1.4E-09 |
| 4-kyanof eny1- | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 227-228 | 2.7E-8 |
| 4-fluorfenyl- | 2,3-dimethoxyf eny 1 | HJ | rac | 199-200 | 1,1E-08 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | f enyl | HJ | rac | 177-178 | 8.3E-10 |
| 4-fluorf eny 1 | f eny 1 | HJ | rac | 205-207 | 6.8E-10 |
| 4-fluorf eny 1 | 5-chlorthiofen-2-yl | zása- da | rac | 159-160 | 7.5E-10 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-chlorf enyl | HC1 | rac | 192-193 | 2.6E-09 |
| 4-fluorf eny 1 | 4-chlorf eny 1 | HC1 | rac | 201-203 | 1.3E-09 |
| 4-fluor- | benzo- | HC1 | rac | 209-212 | 3.7E-09 |
| f eny 1 | [l,4]di- | ||||
| oxan-5-y1 |
Srovnávac í podle EP 0531410
| 4-fluor- | 2,3-dimethoxy- | 1-5E-10 |
| fenyIxxx | f eny 1 |
x A - ethyl χχ* A = H
Příklad A2
Tabulka B
Potlačení chování (záškuby hlavy) vyvolávané reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I (DOI antagonismus)
A znamená methylovou skupinu, pokud není uvedeno jinak.
| R1 | R2 | Sfil | Racemát (rac)/ enanthiomer (+) nebo C-) | Teplota tání °C | Inhlbice % |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 210-211 | |
| II | II | HC1 | ( + ) | 210-211 | 21 |
| · | II | HC1 | (-) | 210-211 | |
| 4-fluorf eny 1 | 2,4-difluor- f eny 1 | HC1 | ¢ + ) | 211-212 | |
| 2,4-difluor- f eny 1 | 4-fluorf eny 1 | HC1 | ( + ) | 204-206 | |
| 4-fluorf eny 1 | f eny 1 | HJ | rac | 205-207 | |
| 4-fluorf eny 1 | 5-chlorthiofen-2-yl | rac | 159-160 | 26 | |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-chlorf eny 1 | HCI | rac | 192-193 | 28 |
| 4-fluorf eny 1 | 4-chlorf eny 1 | HC1 | rac | 201-203 | 96 |
| 4-f1uor- | benzo- HC1 rac 209-212 9 |
| f eny 1 | [l,41di- oxan-5-y1 |
| 4-fluor- | 4-trifluor- HC1 rac 182-183 61 |
| f eny 1 | methy1- f eny 1 |
Srovnávac í pod1e EP 0531410
| 4-fluor- | 2,3-dimethoxy- 0 |
| fenyΙχχχ | f eny 1 |
xxx A = H
Při orálním podání vykazují sloučeniny podle vynálezu zlepšenou schopnost potlačovat chování navozené DOI- To znamená neočekávatelné zlepšení biologické dostupnosti ve srovnání se známým stavem techniky.
Příklad B1
Do roztoku 0,88 g 2-chlor-5-(2-chlorethy1)thiofenu v 10 ml acetonitrilu se přidá 1,3 g l-(4-fluorfenyl)-l-piperidin-4-ylethanolhydrochloridu a 0,82 g hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se míchá při teplotě 80 C po dobu 8 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 1,3 g l-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl)-l-C4-fluorfeny1)ethanol. Zbytek se rozpustí v acetonu, zpracuje se systémem ether/kyselina chlorovodíková a překrystalováním produktu se získá hydrochlorid o
- 29 teplotě tání 210 až 211 C.
Rozdělením racemátů se získají dva enantiomery;
(+)-l-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethy11 piperidin-4-yl}-1-(4-
-fluorfenyljethanol, hydrochloríd, specifická rotace v methanolu; + 10,2 a (-)-l-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-y1Jethy11 piperidin-4-yl>-1-(4-
-f1uorfeny1)ethanol, hydrochloríd, teplota tání 210 až 211 C a specifická rotace v methanolu; - 10,6
Obdobně se získají následující sloučeniny;
l-<l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-yl>-l-(4-fluorfenyl)ethanol, teplota tání 122 až 123 C;
(+)-l-<l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl )ethanol , hydrochloríd, teplota tání 187 až 188 C, spe elfleká rotace v methanolu: + 10,3 ;
(-)-l-d-L2-(4-fluorfenyljethyllpiperidin-4-yl>-l-C4-fluorfenyl )ethanol , hydrochloríd, teplota tání 185 až 186 C, spe cifická rotace v methanolu; - 10,6 ;
l-{l-[2-(thiofen-2-ylJethy11piperidin-4-yl>-l-(4-fluorfenyl)ethanol, hydrochloríd, teplota tání 222 až 223 C;
a také sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce I
A znamená methylovou skupinu, pokud není uvedeno jinak
- 30 R1
R2 sai
| Racemát | Rotace | Teplota |
| (rac) / | v met- | tání |
| enanthiomer | hanolu | |
| C + ) nebo (-) | °C |
| thiofen- -3-yl | 4-fluor- f eny 1 | rac | 94-95 |
| II | HC1 | (-) | -12,0 |
| II | HC1 | ¢ + ) | +11,1 |
| 5-chlorthiofen-2-yl x | HC1 | rac | 209-211 |
| 5-chlorthiofen-2-yl xx | zása- da | rac | 122-124 |
| 2-methy1thiazol -4-y 1 | II < | rac | 97-99 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 2,4-dl- HC1 fluorf eny 1 | rac | 181-183 |
| 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 220-222 |
| II | HC1 | (-) | 212-214 |
| • I | HC1 | ( + ) | 211-212 |
| 5-methyl- 4-fluorthiofen- fenyl -2-yl | zásada | rac | 89 |
| 4-methylthlazol- -5-y 1 | oxalát, hydrát | rac | 141-142 |
| 2,4-dichlorf eny 1 | zása- da | rac | 102-103 |
| 4-pyridyl | zásada | rac | 77- 78 |
| 2,5-dichlorthiofen- -3-yl | HC1 | rac | 72,5 |
| 2-chlor-3- -methy1thiofen-5-y1 | HC1 | rac | 171-174 |
| 5-bromthiofen- -2-yl | HC1 | rac | 186-188 |
| 2,4-difluorf eny 1 | HC1 | rac | 195-197 |
| II II | HC1 | (-) | 202-204 |
| II li | HC1 | O) | 204-206 |
| 2-chlor-5- methylthiofen-4-y1 | HC1 | rac | 105 | |
| 5-methoxythlofen-2-y1 | aa | HC1 | rac | 174-175 |
| 4-trif luor- methy1- f eny 1 | aa | HC1 , hydrát | rac | 69-72 |
| 5-chlorthiofen-2-yl | 4-tri- fluor- methy1- f eny 1 | HC1 | rac | 196-198 |
| 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 182-183 | |
| 2-fluorf eny 1 | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 227-230 |
| 2-trifluor- inethy 1 - f eny 1 | ta | HC1 , | rac | 207-210 |
| 2-tolyl | aa | HC1 | rac | 250-253 |
| 2,6-dlfluor- f eny 1 | ta | HC1 | rac | 194-197 |
| 3,4-difluor- f eny 1 | aa | HC1 | rac | 204-206 |
| 2,3-difluor- f eny 1 | li | HC1 | rac | 245-246 |
| 3-fluorf eny 1 | II | HC1 | rac | 240-241 |
| 2-chlor6-fluor- f eny 1 | II | HC1 | rac | 192-195 |
| 2-fluor- 4-tri- f1uor- methy1- f eny 1 | HC1 | rac | 212-214 | |
| 3-fluor5-tri- fluormethy1- f eny 1 | II | HC1 | rac | 227-229 |
| 4-fluor2-tr i - f1uormethy1- f eny 1 | II | HC1 | rac | 180 |
| 3-fluor- 4-t.ri - f luor- methy1- f eny 1 | • 1 | HC1 | rac | 181-183 |
| 2-fluor6-tri - fluormethy 1- f eny 1 | HC1 | rac | 199-201 | |
| 2-fluorfeny1- | 2,4-difluorf eny 1 | HC1 | rac | 235-237 |
| 4-kyanofeny1- | 4-fluorf eny 1 | HC1 | rac | 227-228 |
χ ft = ethyl χχ ft = isopropyl
Příklad B2
Zavede se 100 mg hořčíku do 5 ml absolutního diethyletheru v aparatuře promyté dusíkem a roztok 0,25 ml methyljodidu v 5 ml absolutního etheru se přidá po kapkách za míchání. Po 20 minutách se roztok 0,75 g <1-[2-(2,3-dimethoxyfeny1)ethy1]piperidin-4-yl)-l-(4-fluorfenyl)methanonu v 10 ml tetrahydrofuranu přidá po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a zpracováním obvyklým způsobem se získá 0,36 g 1-<1-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)ethyl]piperidin-4-y11-1-(4-fluorfenyl)ethanolhydrojodidu o teplotě tání 199 až 200 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
l-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyllpiperidin-4-yl)-l-fenyl)eto hanolhydrojodid o teplotě tání 177 až 178 C;
1-(1-[2-(4-fluorfeny1)ethyl1 piperidin-4-yl)-1-fenylethanolhydrojodid o teplotě tání 205 až 207 C;
l-(l-[2-(4-fluorfeny1Jethy11 piperidin-4-y1)-1-(5- 35 -chlorthiofen-2-y1)ethanol o teplotě tání 159 až 160 C;
l-í1-[2-C5-chlorthlofen-2-y1)ethy1]piperidin-4-y1}-1-(4-chloro feny1)ethanolhydrochlorid o teplotě tání 192 až 193 C;
l-d-[2-C4-fluorfenyljethyllpiperidin-4-yl>-l-(4-chlorfenyl)o ethanolhydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 C;
l-(1-[2-C4-fluorfenyl)ethyl1pi peridin-4-y1)-1-(benzo[1,41 dloo xan-5-y1)ethanolhydrochlorid o teplotě tání 209 až 212 CNásledující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu;
Příklad ft
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatrium
- 36 hydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje osobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
- 37 Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfUtruje, plní se do ampul í, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperidinalkoholu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistové působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.
Claims (5)
1. Derivát piperidinalkoholu obecného vzorce I
(I)
OH kde znamená
R1,R2 na sobě nezávisle skupinu aryl nebo Het, aryl fenylovou skupinu nesubstituovanou, monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA nebo OH,
Het monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou nenasycenou skupinu, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou Hal, CN, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tri stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Způsob přípravy derivátu piperidinalkoholu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1, vyznaču j íc í se t í m, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
- 39 R^-CHz-CHz-L (II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R2 a A má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat Grignardovou reakcí sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde R1 a R2 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R-X-A (V) kde znamená R atom jodu nabo bromu, X hořčík a A má v nároku 1 uvedený význam, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých funkčních derivátů reakcí se solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, nebo
d) se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji sůl
- 40 reakcí s kyselinou.
Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva.
Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jako léčiva mající 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.
Léčiva podle nároku 4 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/ nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesivne kompulzivní poruchy OCD).
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT-2A receptorové antagonistové působení .
8. Použití sloučenin podle nároku 7 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parklnsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, predmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování Cobsesivně kompulzivní poruchy OCD).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19939756A DE19939756A1 (de) | 1999-08-21 | 1999-08-21 | Piperidinalkohole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002499A3 true CZ2002499A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=7919197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002499A CZ2002499A3 (cs) | 1999-08-21 | 2000-08-08 | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6756370B1 (cs) |
| EP (1) | EP1202966B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003507455A (cs) |
| KR (1) | KR20020027502A (cs) |
| CN (1) | CN1170819C (cs) |
| AR (1) | AR025333A1 (cs) |
| AT (1) | ATE268757T1 (cs) |
| AU (1) | AU760392B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013467A (cs) |
| CA (1) | CA2382295A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002499A3 (cs) |
| DE (2) | DE19939756A1 (cs) |
| DK (1) | DK1202966T3 (cs) |
| ES (1) | ES2220537T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203406A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001750A (cs) |
| NO (1) | NO20020827L (cs) |
| PL (1) | PL353590A1 (cs) |
| PT (1) | PT1202966E (cs) |
| SK (1) | SK2192002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001014332A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202291B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US8158508B2 (en) * | 2001-03-05 | 2012-04-17 | Megica Corporation | Structure and manufacturing method of a chip scale package |
| US20050256131A1 (en) * | 2002-05-24 | 2005-11-17 | Carl-Fr Coester | Pharmaceutical active substance combination and the use thereof |
| CN101119965B (zh) * | 2004-12-21 | 2012-09-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 萘满和茚满衍生物及其用途 |
| CN101891672B (zh) * | 2010-07-07 | 2012-07-11 | 天津大学 | 哌啶酮加氢反应液提纯哌啶醇产品的分离提纯方法及装置 |
| US20120129834A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-05-24 | Buck Institute For Research On Aging | Serotonin receptor antagonists for use in the treatment of huntington's disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1280421C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| WO1991018602A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL |
| DE69330823T2 (de) * | 1992-02-13 | 2002-05-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Thiacyclische piperidinylderivate |
| FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
| DE19681115D2 (de) * | 1995-12-20 | 1999-11-25 | Eckhart Pein | Neue 1-Phenylalkyl/Alkylen-4-(.Alpha.-Hydroxydiphenylmethyl)-Piperidin Derivative und ihre Verwendung als Serotonin Antagonisten |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
-
1999
- 1999-08-21 DE DE19939756A patent/DE19939756A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-08 US US10/069,054 patent/US6756370B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-08 CZ CZ2002499A patent/CZ2002499A3/cs unknown
- 2000-08-08 EP EP00964004A patent/EP1202966B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-08 CA CA002382295A patent/CA2382295A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-08 SK SK219-2002A patent/SK2192002A3/sk unknown
- 2000-08-08 PL PL00353590A patent/PL353590A1/xx unknown
- 2000-08-08 DE DE50006759T patent/DE50006759D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-08 KR KR1020027000962A patent/KR20020027502A/ko not_active Withdrawn
- 2000-08-08 AU AU75088/00A patent/AU760392B2/en not_active Ceased
- 2000-08-08 PT PT00964004T patent/PT1202966E/pt unknown
- 2000-08-08 JP JP2001518422A patent/JP2003507455A/ja active Pending
- 2000-08-08 HU HU0203406A patent/HUP0203406A2/hu unknown
- 2000-08-08 DK DK00964004T patent/DK1202966T3/da active
- 2000-08-08 ES ES00964004T patent/ES2220537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-08 AT AT00964004T patent/ATE268757T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 MX MXPA02001750A patent/MXPA02001750A/es unknown
- 2000-08-08 WO PCT/EP2000/007664 patent/WO2001014332A1/de not_active Ceased
- 2000-08-08 BR BR0013467-8A patent/BR0013467A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-08 CN CNB00811840XA patent/CN1170819C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-18 AR ARP000104296A patent/AR025333A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-20 NO NO20020827A patent/NO20020827L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-20 ZA ZA200202291A patent/ZA200202291B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20020827D0 (no) | 2002-02-20 |
| ATE268757T1 (de) | 2004-06-15 |
| PL353590A1 (en) | 2003-12-01 |
| CN1371365A (zh) | 2002-09-25 |
| KR20020027502A (ko) | 2002-04-13 |
| DE19939756A1 (de) | 2001-02-22 |
| HUP0203406A2 (hu) | 2003-02-28 |
| DE50006759D1 (de) | 2004-07-15 |
| US6756370B1 (en) | 2004-06-29 |
| SK2192002A3 (en) | 2002-06-04 |
| ES2220537T3 (es) | 2004-12-16 |
| BR0013467A (pt) | 2002-04-30 |
| CA2382295A1 (en) | 2001-03-01 |
| JP2003507455A (ja) | 2003-02-25 |
| AU760392B2 (en) | 2003-05-15 |
| WO2001014332A1 (de) | 2001-03-01 |
| EP1202966B1 (de) | 2004-06-09 |
| MXPA02001750A (es) | 2003-03-27 |
| CN1170819C (zh) | 2004-10-13 |
| EP1202966A1 (de) | 2002-05-08 |
| AR025333A1 (es) | 2002-11-20 |
| DK1202966T3 (da) | 2004-09-27 |
| AU7508800A (en) | 2001-03-19 |
| PT1202966E (pt) | 2004-10-29 |
| NO20020827L (no) | 2002-02-20 |
| ZA200202291B (en) | 2003-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159982A (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonist | |
| US5977112A (en) | Process of making substituted benzofurans | |
| KR100234600B1 (ko) | 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸 | |
| CZ292210B6 (cs) | Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR100437751B1 (ko) | 벤조니트릴및벤조플루오라이드 | |
| JP2009256363A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| SK126695A3 (en) | Amino(thio)ether derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing its | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| HUP0301458A2 (hu) | Benzoxazinonszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületek felhasználása | |
| CZ362599A3 (cs) | Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky | |
| SK9232001A3 (en) | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands | |
| SK141998A3 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| HUT61016A (en) | Process for producing oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100517387B1 (ko) | 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| AU760392B2 (en) | Piperidine alcohols | |
| HUP0003997A2 (en) | 3-benzylpiperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| CZ20031861A3 (cs) | Derivát piperazinylkarbonylchinolinu a piperazinylkarbonylisochinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| WO2006115134A1 (ja) | 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 | |
| MXPA99007866A (en) | Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists |