CZ2002518A3 - Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2002518A3
CZ2002518A3 CZ2002518A CZ2002518A CZ2002518A3 CZ 2002518 A3 CZ2002518 A3 CZ 2002518A3 CZ 2002518 A CZ2002518 A CZ 2002518A CZ 2002518 A CZ2002518 A CZ 2002518A CZ 2002518 A3 CZ2002518 A3 CZ 2002518A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ2002518A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen-Cherng Lee
Deniel Scott
Mark Cornebise
Russell Petter
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of CZ2002518A3 publication Critical patent/CZ2002518A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahuj i
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů buněčné adheze, způsobu jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických prostředcích, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je pochod, při kterém buňky navzájem asociují, migrují ke specifickému cíli nebo se lokalizují v extracelulární matrici. Jako taková, buněčná adheze je jedním ze základních mechanizmů mnoha biologických fenoménů. Tak například, buněčná adheze hraje důležitou roli při adhezi hematopoetických buněk k endoteliálním buňkám a při následné migraci těchto hematopoetických buněk z cév na místo poškození. Buněčná adheze jako taková hraje svou roli v patologických stavech jako jsou záněty a imunitní reakce u savců.
Výzkumy buněčné adheze na molekulární úrovni ukázaly, že různé makromolekuly na povrchu buněk, známé úhrnně jako molekuly nebo receptory buněčné adheze, zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Tak například, proteiny superrodiny zvané „integriny jsou klíčovými mediátory v adhezivních interakcích mezi hematopoetickými buňkami a jejich mikrookolí (M.E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990)). Integriny jsou nekovalentní heterodimerní komplexy, sestávající ze dvou podjednotek, nazývaných a a β. Existuje přinejmenším 12 různých podjednotek a (al - a6, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V a a-E) a přinejmenším 9 různých podjednotek β (βΐ - β9). Každá molekula integrinu je pak kategorizována do podrodin na základě typu podjednotek a a β, ze kterých je složena.
• · · · • ·
-2• · · · · · · • ······· · · • · · * · · * • · · · · · ·
Integrin α4β1, který je též znám jako velmi pozdní antigen-4 („VLA-4), CD49d/CD29, je receptor na povrchu leukocytů, účastnící se nej různějších adhezívních interakcí buňka-buňka i buňka-matrice (M.E. Hemler, Ann. Rev. Immunol. 8, str. 365 (1990)). Slouží jako receptor cytokinem indukovatelného proteinu na povrchu endoteliálních buněk, „vascular cell adhesion molekuly-1 („VCAM-1), právě tak jako extracelulárního matricového proteinu fibronektinu („FN) (Ruegg a spol., J. Cell. Biol., 177, str. 179 (1991); Wayner a spol., J. Cell. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a spol., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehlsen a spol., Science 24, str. 1228 (1988)). Bylo zjištěno, že monoklonální protilátky anti-VLA-4 („mAb) inhibují VLA-4-dependentní adhezívní interakce jak in vitro tak in vivo (Ferguson a spol., Proč. Nati. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a spol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky pokusů in vivo nasvědčují tomu, že tato inhibice VLA-4-dependentní buněčné adheze může zabraňovat nebo inhibovat některé zánětlivé a autoimunitní patologické stavy (R.L. Lobb a spol., „The Pathophysiologic Role of ct4 Integrins In Vivo, J. Clin. Invest., 94, str. 1722-1728 (1994)).
Vzdor těmto pokrokům stále trvá potřeba malých specifických inhibitorů VLA-4-dependentní buněčné adheze. V ideálním případě by bylo možno podávat takové inhibitory perorálně. Takové sloučeniny by poskytly užitečné účinné látky pro terapii, prevenci nebo potlačení různých patologických stavů, zprostředkovaných buněčnou adhezí a vazbou na VLA-4.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových nepeptidických sloučenin, specificky inhibujících vazbu ligandu k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro inhibicí, prevenci a potlačení VLA-4-zprostředkované buněčné adheze a s ní spojených patologických stavů, jako jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle
-3·«· ♦ · · ··«· ···· ··· « · · • ·»··*·· · ··· · · • v · ···» · * · • · f 9 9 ·» ·*···· předloženého vynálezu se mohou použít samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly, aby se inhibovala, předešla nebo potlačila buněčná adheze. Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, a metod použití sloučenin a kompozic podle vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
Podle jednoho z aspektů předloženého vynálezu jsou tyto nové sloučeniny, kompozice a metody použity s výhodou k léčbě zánětlivých a imunitních onemocnění. Předložený vynález rovněž poskytuje metody přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich meziproduktů.
Jeden z aspektů předloženého vynálezu se týká inhibitorů buněčné adheze vzorce I (I) kde
R1 je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2_ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Cy-Ci-ioalkenylová skupina, nebo Cy-Ci-ioalkinylová skupina.
L' je uhlovodíková spojka, obsahující v řetězci 1-5 atomů uhlíku a je (i) popřípadě přerušena jednou nebo více (například 1, 2 nebo 3) následujícími skupinami nebo je terminálně připojena k následujícím skupinám: skupině -C(0)-, skupině -O-C(O)-, skupině -C(O)-O-, skupině -C(O)-NRc-, skupině -NRc-C(O)-, skupině -NRc-C (0)-NRd-, skupině -NRc-C (0)-0-, skupině —0—C (0) —NRC—, skupině -S(0)m-, skupině -SO2-NRC-, skupině —NRC—S02—, skupině -NRc-C (NRm) -, atomu -0-, skupině -NRC- a skupině Cy; nebo je (ii) popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle z Rb.
L je uhlovodíková spojka, obsahující v řetězci 1-14 atomů uhlíku, a je (i) popřípadě přerušena jednou nebo více (například 1-5, 1-4 nebo 1-3) následujícími skupinami, • · • · · ·
-4nebo je terminálně připojena k následujícím skupinám: skupině -C(0)—, skupině -0-C(0)-, skupině -C(0)-0-, skupině -C(O)-NRc-, skupině -NRc-C(O)-, skupině -NRc-C (O) -NRd-, skupině -NRC-, skupině C(O)—0—, skupině -O-C(O)-NRC-, skupině -S(O)m-, skupině -SO2-NRC-, skupině -NRC-SO2~, atomu -0-, skupině -NRC- a skupině Cy; nebo (ii) je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými z Rb.
R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, nebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; nebo R3 je skupina vzorce (i)
R6 kde
Y5 je skupina -C0-, skupina -0-C0-, skupina -S02- nebo skupina -P02-.
Každý ze substituentů R4 a R6 je nezávisle na sobě alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina,
cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, nebo postranní aminokyselinový řetězec zvolený ze skupiny, sestávající z argininu, asparaginu, glutaminu, S-methylcysteinu, methioninu a jeho odpovídajícího sulfoxidového a sulfonového derivátu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, allo-isoleucinu, terc-leucinu, norleucinu, fenylalaninu, fenylglycinu, tyrosinu, tryptofanu, prolinu, alaninu, ornithinu, histidinu, glutaminu, norvalinu, valinu, threoninu, šeřinu, beta-kyanoalaninu, kyseliny 2-aminomáselné a allothreoninu.
R5 je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina. Všimněme si, že R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus.
Každá z výšeuvedených skupin Cy znamená cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu. Každá z výšeuvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra. Dále, každá z výšeuvedených cykloalkylových, • · « · • · · · • ·
-6• « · · · · · • ······· « « · « · * · • 9 4 4 4 4« cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb.
Substituent Ra je zvolen ze skupiny sestávající z následujících skupin: skupina Cy (která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb) , skupina -0Rc, skupina -N02, atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -SRC, skupina -S(O)2ORC, skupina -S(O)2NRcRd, skupina -NRcRd, skupina -0 (CReRf) nNRcRd, skupina -C(O)Rd, skupina -CO2Rc, skupina -P(0) (0Rc) (0Rd) , skupina -P (0) (Rc) (0Rd), skupina -S(O)mORc, skupina -C(O)NRcR3, skupina -C02 (CReRf) nCONRcRd, skupina -OC(O)Rc, skupina -CN, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -OC(O)NRcRd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (0) NRdRe, skupina -CRc(NORd), skupina -CF3, skupina -OCF3, a oxoskupina.
Rb je skupina, zvolená z řady Ra, Ci-ioalkylová skupina,
C2-ioalkenylová skupina, C2-i0alkinylová skupina, aryl-Ci_iOalkylová skupina a heteroaryl-Ci_i0alkylová skupina; přičemž každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována skupinou, nezávisle zvolenou z R9.
Každý ze substituentů Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle zvolen z řady: atom vodíku, Ci-10alkylová skupina, C2-i0alkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy a Cy-Ci-ioalkylová skupina; kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupin Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z R9.
R9 je atom halogenu, aminová skupina (včetně skupiny -NH2, (mono- nebo di-)alkylaminové skupiny, (mono- nebo di-)alkenylaminové skupiny, (mono- nebo di-)alkinylaminové skupiny, (mononebo di-)cykloalkylaminové skupiny, (mono- nebo di-)cykloalkenylaminové skupiny, (mono- nebo di-)heterocyklylaminové skupiny, (mono- nebo di-)arylaminové skupiny a (mono- nebo di-)heteroarylaminové skupiny), karboxylová skupina, skupina
-Ί-COO-Ci-4alkyl, skupina -P(O)(OH)2, skupina —P (O) (OH) (O-Ci_4alkyl) , skupina -P (O) (Ci_4alkyl) 2, skupina -P(O) (OH) (Ci_4alkyl) , skupina -P(O) (O-Ci_4alkyl) (Ci_4alkyl) , skupina -SO2-Ci_4alkyl, skupina CO-NH2, skupina
-CO-NH (Ci-4alkyl) , skupina -CO-N (Ci_4alkyl) 2, Ci-4alkylová skupina, Ci_4alkoxylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_4alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -CF3 a aryloxylová skupina.
Rm je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Ci-ioacylová skupina, Ci-ioalkylsulfonylová skupina nebo Ci-ioalkoxylová skupina.
R3 je atom vodíku, Ci_i0alkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, kyanoskupina, arylová skupina, aryl-Ci_ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, nebo skupina -SO2Rk (kde Rk je Ci-i0alkylová skupina, C2_ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina nebo arylová skupina).
Rc a Rd mohou spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů 0, N a S. Podobně, Rc a Rf mohou spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů 0, N a S. m je 0, 1 nebo 2; a n je celé číslo od 1 do 10.
Je třeba si všimnout, že když L je nasycený zbytek (například je to Ci-4alkylenový řetězec) a má 1 - 4 atomy uhlíku v řetězci, L musí obsahovat heteroatom, zvolený z atomů O, S a N; nebo R3 musí obsahovat zbytek o-methylfenylureidofenyl-CH2-; nebo R1 musí obsahovat pouze jednu cyklickou skupinu (například cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu).
• · · ·
-8« · · ·· «« ·«··««
V jednom aspektu vynálezu obsahují sloučeniny podle vynálezu substituent R1 vzorce Z1-La-Z2-, kde Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci_i0alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; La je skupina -C(0)-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0) -NRd-, skupina -NRc-C (0) -0-, skupina -O-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba (m, Rc a Rd jsou definovány výše); a Z2 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-i0alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-i0alkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů vynálezu je Z1 cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci_i0alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Cx-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, nebo heteroaryl-Ci_i0alkylová skupina; La je skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -S02-, skupina -SO2-NRC-, skupina —NRC—S02—, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba; a Z2 je arylová skupina, aryl-Ci-i0alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_ioalkylová skupina nebo vazba. V jiném aspektu vynálezu Z1 je arylová skupina, aryl-Ci-salkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Cx-salkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci_5alkylová skupina;
La je skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -S02- nebo vazba; a Z2 je heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Cx-salkylová skupina, nebo vazba. V jiném aspektu Z1 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou Cy, skupinou -CO-Rd, atomem halogenu, oxoskupinou nebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
La je skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- nebo skupina -SO2-; a Z2 je heterocyklylová skupina nebo vazba.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu obsahují zbytek R1 vzorce (ii) :
R12Rn Q O \v/ xs N (ii) kde R9 je Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina,
C2_ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Cy-C2-i0alkenylová skupina nebo Cy-C2-i0alkinylová skupina; každá ze skupin R10 a R11 nezávisle je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina; a R12 je atom vodíku, Ci_ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-xoalkylová skupina, heteroarylové skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina. Skupina Cy má stejný význam jak je definován výše. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Ra, a arylová a heteroarylové skupina je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra a Rb jsou definovány výše.
Je třeba si všimnout, že R11 a R12 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří tříčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický systém, obsahující 0 až 2 heteroatomy, zvolené z atomů N, O a S.
V jiném aspektu, sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují zbytek R1 vzorce (iii)
(iii)
kde R14 je Ci-i0alkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina,
C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci_10alkylová skupina, Cy-C2_i0alkenylová skupina nebo Cy-C2-ioalkinylová skupina; R15 je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2_ioalkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; každý ze substituentů R16, R17 a R18 nezávisle na sobě je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Cy-C2_i0alkenylová skupina nebo Cy-C2-ioalkinylová skupina, nebo skupina, zvolená z Ra. Skupina Cy má stejný význam jak je definován výše (t.j. Cy je cykloalkylová, heterocyklylová, arylová nebo heteroarylová skupina) a je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb nebo z následujících skupin: skupina -NRcC (O)NRcSO2Rd, skupina -NRCS (O) mRd, skupina -OS(O)2ORC nebo skupina -OP (O) (ORC) 2. Substituent Rb byl již definován výše. Dva ze substituentů R16, R17 a R18, když jsou připojeny k společnému atomu v kruhu, popřípadě tvoří společně s tímto kruhovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený monocyklický kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy, zvolené z atomů N, O nebo S. Dva ze substituentů R16, R17 a R18, když jsou připojeny ke dvěma sousedním atomům v kruhu, tvoří popřípadě společně s těmito dvěma kruhovými atomy pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený monocyklický kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy,
trojčlennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou hetero-11cyklylovou nebo heteroarylovou skupinu, ve které každé z písmen Z, A, Bi a B2 nezávisle je vazba, atom -C-, skupina -C-C-, skupina -C=C-, heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z atomů N, 0 a S nebo skupiny -S(0)m- (kde m je rovno 0, 1, nebo 2). Y7 je skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NRc-, skupina -S(O)2~, skupina -P(O)(ORC)- nebo skupina -C(O)-C(O)-. Rc má stejný význam jako je uvedeno výše. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra, a každá skupina Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra a Rb jsou definovány výše.
V dalším aspektu vynálezu kruh ve vzorci (ii) uvedeném výše, znamená azetidin, pyrrol, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, oxazol, thiazol nebo morfolin. V jiném aspektu vynálezu tento zmíněný kruh znamená azetidin, pyrrol, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, piperidin nebo morfolin. V jiném aspektu vynálezu je zmíněný kruh pyrrolidin. V jiném aspektu R15 je atom vodíku nebo Ci-galkylová skupina. V jiném aspektu každý ze substituentů R16, R17 a R18 nezávisle je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, skupina Cy, skupina -ORC,- atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRd, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (O) NRdRe nebo oxoskupina (Rc, Rd, Re a m jsou definovány výše). V jednom z aspektů Y7 je skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O- nebo skupina -SO2- (například Y7 je skupina -SO2-) . V jednom z aspektů R14 je skupina Cy nebo Cy-Ci-5alkylová skupina (například R14 je fenylová skupina) .
V jednom z aspektů sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují L', mající 2-4 (například 2 nebo 3) atomy uhlíku v řetězci.
-12• · • ·
V jednom z aspektů vynálezu má L' vzorec (iv)
X kde Y1 je skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -NRc-C (O)-0-, skupina -0-C(O)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-S(O)2-/ skupina -NRc-C (NRm)-, atom -0-, nebo skupina -NRC-, (Rc, Rd, R® a m jsou definovány výše) ; R2 je atom vodíku, Ci-i0alkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Cy-Ci_i0alkenylová skupina nebo Cy-Ci-i0alkinylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-, kde každá ze skupin Rh a R1 nezávisle je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, a Rh a R1 mohou společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit tříčlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0-2 heteroatomy zvolené z atomů N, 0 a S; X je skupina -C(O)ORc, skupina -P(0) (0Rc) (0Rd) , skupina -P (0) (Rc) (0Rd) , skupina -S(O)mORc, skupina -C(O)NRcRj nebo 5-tetrazolylová skupina; m bylo již definováno výše. Každá ze zmíněných alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; a Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina. Substituenty Ra a Rb byly již definovány výše. Je třeba si všimnout, že když Y2 není vazba, X je skupina -COOH, skupina -COO-Ci_4alkyl, skupina -P(O)(OH)2, skupina —P (0) (OH) (O-Ci_4alkyl) , skupina -P (0) (Ci-4alkyl) 2, skupina • · • · · · ·
• « · · · «· • · · · · ·
-Ρ (O) (OH) (Ci-4alkyl) , skupina -P (O) (O-Ci_4alkyl) (Ci-4alkyl) , skupina -SO2-Ci-4alkyl, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH (Ci-4alkyl) , skupina -CO-N (Ci_4alkyl) 2, nebo 5-tetrazolylová skupina. V jednom z aspektů vynálezu Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- nebo skupina -NRc-C (NRm) -. V jednom z aspektů vynálezu Y1 je skupina -NRc-C(O)- (například skupina -NH-CO- nebo skupina N (Ci_4alkyl)-CO-; s karbonylovou skupinou připojenou k R1) .
V jednom z aspektů R2 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
V jednom z aspektů R2 je atom vodíku. V jednom aspektu Y2 je vazba, nebo skupina -C(Rh) (R1)-, kde každý ze substituentů Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina. V jednom z aspektů Y2 je vazba nebo skupina -CH2-. V jednom z aspektů X je skupina -C(O)ORc (například skupina -COOH nebo skupina -COO-Ci-salkyl, jako je skupina -COO-CH3 nebo -COO-CH2CH3) nebo skupina -C(O)NRcR:i. V jednom z aspektů Y1 je skupina -NRc-C(O)(například skupina -NH-CO-) ; R2 je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina (například Η); Y2 je vazba nebo skupina -CH2(například vazba); a X je skupina -C(O)ORc, kde každá ze skupin Rc je nezávisle atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu obsahují L, mající
4-10 (například 4-8 nebo 4-6) atomů uhlíku v řetězci.
V jednom z aspektů vynálezu má L vzorec (v)
kde Y3 je vazba, Ci_i0alkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-i0alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(0)-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(0)-NRc-, skupina -NRc-C(0)-, skupina -NRc-C(0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -S(O)2-NRC~, skupina -NRC-S(0)2-, skupina -NRc-C (NRd)-, atom -0- nebo skupina -NRC-,
-14(Rc, Rd a m jsou definovány výše). Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin popřípadě obsahuje (tak, že je jimi přerušena nebo je k nim terminálně připojena) jeden až čtyři heteroatomy, zvolené z atomů N, 0, S, a skupinu -S(0)m-; a každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Ra. Každá z arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb. Ra, Rb, Rc, Rd a m již byly definovány výše. Je třeba si všimnout, že skupiny Y3 a Y4 nejsou současně vazby.
V jednom z aspektů Y3 je vazba, Ci-5alkylová skupina nebo Ci-5alkenylová skupina (například Y3 je vazba nebo Ci_5alkylová skupina); a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc-, skupina -C(0)-, skupina -NRC- nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina (například Y4 je skupina -C(O)-NH-).
V jednom z aspektů, sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují substituent R3 vzorce: Z3-Lb-Z4-, kde Z3 je skupina Cy, Cy-Ci-i0alkylová skupina, Cy-Ci-ioalkenylová skupina nebo Cy-Ci-ioalkinylová skupina; Lb je skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -NRc-C (O) -0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC- nebo vazba (Rc, Rd a m jsou definovány výše); a skupina Z4 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci_i0alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba; nebo R3 je zbytek vzorce (i)
R5 (i)
-15« · · · · · ·>
«· « · · · · ·····« přičemž m, Rc, Rd, R4, R5, R6 a Y5 jsou definovány v nároku 1.
V jednom z nároků zbytek R4 je Z5-Lc-Z6-, kde Z5 je skupina Cy, Cy-Ci-ioalkylová skupina, Cy-Ci-i0alkenylová skupina nebo Cy-Ci_ioalkinylová skupina; Lc je skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)—, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O) -NRd-, skupina -NRc-C (O)-0-, skupina -0-C (0) -NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC- nebo vazba; a skupina Z6 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-i0alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_ioalkylová skupina nebo vazba; přičemž Rc, Rd a m byly definovány výše. V jednom aspektu každá ze skupin Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, aryl-Ci_i0alkenylová skupina, aryl-Ci-xoalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_i0alkylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkenylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkinylová skupina; každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -C(0)-, skupina -S(0)m-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)—0—, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- nebo skupina -NRc-C (O) -NRd-, skupina -SO2-NRC, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC- nebo vazba; a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-i0alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-i0alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ch-ioalkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů vynálezu každá ze skupin Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci_ioalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci_i0alkylová skupina; každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -C(0)-, skupina -S02-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- nebo skupina -NRc-C (0)-NRd-; kde každý ze substituentů Rc a Rd nezávisle je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina; a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, • · · · • ·
-16• * heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů každý ze zbytků Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina); každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -NRc-C (O)-NRd- (například skupina -NH-CO-NH-, skupina -N(methyl)-CO-NH- nebo skupina
NH-CO-N(methyl)-); a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina).
V jednom z aspektů Y5 je skupina -CO- nebo skupina -O-CO(například skupina -C0-). V jednom z aspektů R5 je atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina (například atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina). V jednom z aspektů R6 je postranní aminokyselinový řetězec, zvolený ze skupiny sestávající z cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, allo-isoleucinu, terc-leucinu, norleucinu, fenylalaninu, fenylglycinu, alaninu, norvalinu, valinu a kyseliny 2-aminomáselné. V jednom z aspektů vynálezu R6 je postranní aminokyselinový řetězec, zvolený ze skupiny obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomáselnou. V jednom z aspektů vynálezu Rs je postranní řetězec leucinu nebo isoleucinu.
V jednom z aspektů vynálezu sloučeniny vzorce I obsahují substituent R1 vzorce Z1-La-Z2-, kde Z1 je arylová skupina (například fenylová skupina), která je popřípadě substituována skupinou Cy, skupinou -CO-Rd, atomem halogenu, oxoskupinou nebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou; La je skupina
-O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- nebo skupina -S02- (například skupina -S02-) ; a Z2 je vazba, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina (například azetidin, pyrrol, pyrrolidin, imidazol, piperidin nebo morfolin) ; L' má výšeuvedený vzorec (iv) , kde Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- nebo skupina -NRc-C (NRd)-; R2 je atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý ze substituentů Rc, Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina (například Y1 je skupina • «
-17-NH-C(O)-; R2 je atom vodíku; Y2 je vazba; a X je skupina -C(O)OH); L má výšeuvedený vzorec (v), kde Y3 je vazba, Ci-salkylová skupina nebo Ci_5alkenylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc-, skupina -C(O)-, skupina -NRC- nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina (například Y3 je vazba nebo Ci-salkylová skupina a Y4 je skupina -C(O)-NH-); a R3 má vzorec Z3-Lb-Z4- nebo vzorec (i), uvedený výše. Když R3 má vzorec (i), R4 je Z5-Lc-Z6-, kde Z5 je arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, aryl-Ci_i0alkenylová skupina nebo aryl-Ci-ioalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_ioalkylová skupina, heteroaryl-Ci_ioalkenylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkinylová skupina; Lc je skupina —C(0)—, skupina -S(0)m-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -SC>2-NRc-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRCnebo vazba, přičemž Rc a Rd nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina; a Z6 je arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-i0alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Cj-ioalkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů Z5 je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C (0)-NRd(napřiklad skupina -NH-CO-NH- nebo skupina -NH-CO-N(methyl)-); a Z6 je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina). V jednom z aspektů R4 je skupina o-methylfenylureido-fenyl-CH2-. V jednom z aspektů Y5 je skupina -CO- nebo skupina -0-C0- (například skupina -C0-). V jednom z aspektů R5 je atom vodíku nebo Ci_2alkylová skupina. V jednom z aspektů R6 je postranní řetězec aminokyseliny, zvolené ze skupiny, obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomáselnou (například leucin nebo isoleucin).
V jednom z aspektů vynálezu sloučeniny vzorce I obsahují R1, který má vzorec (ii), uvedený výše, kde R9 je Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci_i0alkylová skupina, Cy-C2-ioalkenylová skupina « · • ·
-18nebo Cy-C2-ioalkinylová skupina (například arylová skupina nebo heteroarylová skupina) ; každá ze skupin R10 a R11 nezávisle je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina (například atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina) ; a R12 je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0alkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina (například atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, heterocyklylová skupina nebo arylová skupina). Skupina Cy má stejný význam jak je uvedeno výše. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Ra, a arylová a heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb (například atomem halogenu). Zbytky Ra a Rb jsou definovány výše. Všimněme si, že R11, R12 a atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří popřípadě tříčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický kruh, obsahující 0-2 heteroatomy, zvolené z atomů N, O a S. V tomto aspektu sloučeniny rovněž obsahují L' vzorce (iv), který je uveden výše, kde Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2~ nebo skupina -NRc-C (NRd) -; R2 je atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý ze substituentů Rc, Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina (například Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atom vodíku; Y2 je vazba; a X je skupina -C(O)OH); a L má vzorec (v), uvedený výše, kde Y3 je vazba, Ci_5alkylová skupina nebo Ci-salkenylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc, skupina -C(O)-, skupina -NRC- nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina (například Y3 je vazba nebo Ci-salkylová skupina a Y4 je skupina
-19• ·
-C(O)-NH-); a R3 má vzorec Z3-Lb-Z4- nebo vzorec (i), uvedený výše. Když R3 má vzorec (i), R4 je Z5-Lc-Z6-, kde Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, aryl-Ci_ioalkenylová skupina nebo aryl-Ci-ioalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, heteroaryl-Ci_i0alkenylová skupina nebo heteroaryl-Ci_i0alkin-ylová skupina; Lc je skupina —C(O)—, skupina -S(O)m-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRc-SC>2-, atom -0-, skupina -NRCnebo vazba, přičemž Rc a Rd nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina; a Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů Z5 je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C(O)-NRd(například skupina -NH-CO-NH- nebo skupina -NH-CO-N(methyl)-); a Z6 je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina). V jednom z aspektů R4 je skupina o-methylfenylureido-fenyl-CH2-. V jednom z aspektů Y5 je skupina -CO- nebo skupina -O-CO- (například skupina -C0-). V jednom z aspektů R5 je atom vodíku nebo Ci-2alkylová skupina. V jednom z aspektů R6 je postranní řetězec aminokyseliny, zvolené ze skupiny, obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomáselnou (například leucin nebo isoleucin).
V jednom z aspektů sloučeniny vzorce I obsahují R1, který má vzorec (iii), uvedený výše, kde R14 je skupina Cy nebo Cy-Ci_5alkylová skupina (například R14 je fenylová skupina) ;
R15 je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina; každý ze substituentů R16, R17 a R18 nezávisle je atom vodíku, Ci-i0alkylová skupina, skupina Cy, skupina -ORC, atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRd, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (O) NRdRc nebo oxoskupina (dvě ze skupin R16, R17 a R18, když jsou připojeny ke dvěma sousedním atomům v kruhu, spolu s těmito dvěma kruhovými atomy popřípadě • · • ·
-20•4 · · · ·· ·* ···· tvoří pětičlennou až sedmičlennou cykloalkylovou, heterocyklylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu);
b2
Ά .N kruh Bi představuje azetidin, pyrrol, pyrrolidin, imidazol, piperidin nebo morfolin (například pyrrolidin); Y7 je skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O- nebo skupina -SO2(například Y7 je skupina -SO2-) · Sloučeniny rovněž obsahují
L' vzorce (iv), který je uveden výše, kde Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- nebo skupina -NRc-C (NRd) -; R2 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý ze substituentů Rc, Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina (například Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atom vodíku; Y2 je vazba; a X je skupina -C(O)OH); L má vzorec (v), uvedený výše, kde Y3 je vazba, Ci-5alkylová skupina nebo Ci-salkenylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc~, skupina -C(O)-, skupina -NRC- nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina (například Y3 je vazba nebo Ci-salkylová skupina a Y4 je skupina -C(O)-NH-); a R3 má vzorec Z3-Lb-Z4 nebo vzorec (i), uvedený výše. Když R3 má vzorec (i),
R4 je Z5—Lc—Z6—, kde Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, aryl-Ci-ioalkenylová skupina nebo aryl-Ci-ioalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkenylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkinylová skupina; Lc je skupina -C(O)-, skupina -S(O)m-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -SC>2-NRc-, skupina —NRC—SO2 —, atom -0-, skupina -NRC- nebo vazba, přičemž Rc a Rd nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina; a Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba. V jednom z aspektů Z5 je arylová skupina (například fenylová nebo
-21• · « · · · · · ·· · · • · · · · · · « · · • · · · · * · ·· · • ··<»·<»·· · ··· · » ·· · ·· · ·**··· naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C (0)-NRd- (například skupina -NH-CO-NH- nebo skupina -NH-CO-N(methyl)-); a Z6 je arylová skupina (například fenylová nebo naftylová skupina).
V jednom z aspektů R4 je skupina o-methylfenyl-ureidofenyl-CH2-. V jednom z aspektů Y5 je skupina -CO- nebo skupina -0-C0- (například skupina -C0-). V jednom z aspektů R5 je atom vodíku nebo Ci_2alkylová skupina. V jednom z aspektů R6 je postranní řetězec aminokyseliny zvolené ze skupiny, obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomáselnou (například leucin nebo isoleucin).
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu mají vzorec I, kde R1 je arylová skupina nebo heterocyklyl-S02~arylová skupina (například pyrrolidin-S02-fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou nebo atomem halogenu jako je chlor, brom nebo jod); L' má vzorec (iv), uvedený výše, ve kterém Y1 je skupina -NH-CO-, skupina -NH- nebo skupina
-NH-C (NRm)-NH-, R2 je atom vodíku, Y2 je vazba nebo skupina -CH2-, a X je skupina -COOH; L má vzorec (v), uvedený výše, kde Y3 je skupina -(CH2)o-5-, a Y4 je skupina -CO-NH-; a R3 je skupina o-methylfenyl-ureido-fenyl-CH2-, nebo vzorec (i), uvedený výše, ve kterém R4 je skupina o-methylfenyl-ureidofenyl-CH2~, Y5 je skupina -CO- nebo skupina -0-C0- (například skupina -C0-), R5 je atom vodíku nebo methylová skupina, a R6 je postranní řetězec leucinu nebo isoleucinu.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu obsahují L' a L jako můstek (linker), s výhodou sestávající z řetězce, obsahujícího atomy C, 0, S nebo N, které spojují R1 a R3 a umožňují, aby R1 i R3 interagovaly s molekulou VLA-4, nebo lépe, aby se k ní vázaly.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu mají dva terminální zbytky vzorce Za-La-Z^. Každý ze substituentů Za a Z^ nezávisle je popřípadě substituovaná skupina Cy, a La je vazba nebo můstek, spojující Z“ a Zp, který může obsahovat skupinu « · ··· ·
-22I · · 4 ·· ··
-C(0)-, skupinu -0-C(O)-, skupinu -C(O)-O-, skupinu -C(O)-NRc-, skupinu -NRc-C(O)-, skupinu -NRc-C (O)-NRd-, skupinu -NRc-C (O)-0-, skupinu -0-C(O)-NRC-, skupinu —S(0)m—, skupinu -S (O) 2—NRC-, skupinu -NRC-S(O)2-, skupinu -NRc-C (NRd)-, atom -0nebo skupinu -NRC-. Pojmem „terminální se rozumí, že substituent je jednoduchou vazbou připojen ke zbytku molekuly.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC50 5 nM nebo nižší, 2 nM nebo nižší, 1 nM nebo nižší, nebo 0,5 nM nebo nižší. Hodnoty IC50 je možno stanovit vazebnými testy, jak je popsáno níže, nebo jinými známými konvenčními metodami.
V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu vykazují procentickou hodnotu vazby k Mn-aktivované formě molekul VLA-4 50 % nebo vyšší, 75 % nebo vyšší, 90 % nebo vyšší, nebo 95 % nebo vyšší. V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu vykazují procentickou hodnotu vazby k Ca/Mg-aktivované formě molekul VLA-4 50 % nebo vyšší, 75 % nebo vyšší, 90 % nebo vyšší, nebo 95 % nebo vyšší. Procentický podíl vazby k molekulám VLA-4 je možno stanovit biologickými testy, popsanými níže.
V jednom aspektu sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vzorec II
kde R1, Y1, Y2, X,
Y3, Y4 a R3 jsou definovány výše.
V jednom aspektu sloučeniny podle vynálezu mají vzorec III
O (III)
-23«* ···»
Každý ze substituentů R21 a R22 nezávisle je skupina Cy, skupina -ORC, skupina -N02, atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -SRC, skupina -S(O)2ORC, skupina -S(O)2NRcRd, skupina -NRcRd, skupina -O (CReRf) nNRcRd, skupina -C(O)Rc, skupina -CO2Rc, skupina -CO2 (CReRf)nCONRcRd, skupina -OC(O)Rc, skupina -CN, skupina -C(O)NRcRd, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -OC (O) NRcRd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -RcC (O) NRdRe, skupina -CRc(NORd), skupina -CF3, skupina -OCF3, oxoskupina, Ci_ioalkylová skupina,
C2 -i0alkenylová skupina, C2-i0alkinylová skupina, aryl-Ci_iOalkylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; přičemž každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin, přiřaditelných k R21 a R22, je popřípadě substituována skupinou nezávisle zvolenou z R9. Substituent R23 je atom vodíku, Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylové skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; přičemž každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin, přiřaditelných k R23, je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra, a arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra, Rb a R9 jsou definovány výše.
V jednom z aspektů sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vzorec IV (IV) kde R1, Y1, R2, Y2, X, Y3, Y4 a R3 jsou definovány výše.
-24• » » • * * • · * 9 • ·»·»·· · • > 9 ·« · • ·
V jednom z aspektů sloučeniny podle předloženého vynálezu mají
kde R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4, R6, R5, Y5 a R4 jsou definovány výše. V jednom z aspektů sloučeniny podle vynálezu mají vzorec VI
R5
V jednom z (VI) aspektů sloučeniny podle vynálezu mají vzorec VII
(VII) kde R1, X,
Y3, R6, R5 a R4 jsou definovány výše.
Následují některé příklady sloučenin podle předloženého vynálezu. Atom dusíku a atom uhlíku ve sloupci „N (R5)-CH(R6) jsou α-dusíkový atom a α-uhlíkový atom uvedené aminokyseliny. Tak například označení „Leu znamená, že R5 je atom vodíku a R6 je isobutylová skupina.
-25./ .κ
:. / ί<_\ ./ \
!./
υ * ν> «Λ | Λ | »Α Α ί «Λ (Α V» Μ
X ζ 3 υ δ 0 υ Σ Γ» Ο U ο ο X Ο Ο R Ο υ 5 8 Ζ Ο Ο £ 0 ο
Κ ' r \ ! • r '—X ο · r 0
S Σ Σ 1 X X X X Σ
S Ο W ζ ο ¥ ζ Ο $ Ζ( ο 5 ζ ο ? ζ ο ? ζ( <1. Ο ? Zt ο ϊ, Ο ϊ,
> - • • - > 1
5 ά 5 5 ϊ υ X υ( X υ § X υ
I ο ΰ 9 X Ο υ ζ £ ο U ΐ ο υ ί ο U Σ 5. Ο Ο ί ο ο ί ο 8, ϊ
• ί * 9 • □ Ζ 1 2 ζ 2 ί * £ i • 3 Ž 1 •
>» ο ο Š a ί ° ί a υ Ο ο
S « X I $ < ο , X υ 2 ϊ υ β 1 Ž £
5 V 5 <η δ 1 ž « *1 X § β «η S
• > · ·, ·· ······
υ - «Λ ** «η ΙΑ ΙΑ |Λ ΙΑ Μ ΙΑ
κ δ W 5 0 υ Σ δ ο X δ υ X δ υ X δ υ X δ υ δ ο ο £ ο υ
β 0 Υ ο Υ • r Υ Υ •Ύ
Ε I X * 1 X 2 X X X
> ο 2 2, δ ? ζ δ ? Zf ο ϊ δ y ζ( j. Ο 5 χ, Λ. ο i. δ δ ί,
► • 1 •
► . I 0 δ X υ υ 2» ?
♦ ► ΐ Ο υ - i s- | §, ΐ 0 δ £ Ο υ ί ο Ž i a υ t S u, i £ ut
Β X υ Β X i i i z i ϊ 1 Ž i - 2 • 3 Ž ί 5 ζ •
► ο δ δ δ δ δ δ δ δ δ Ο ο. t
ϊ Β Ο Š % ί — X υ i 8 8 1 £ 0 £ 8 1 Λ ΰ
? ο S I S 3 — ί 5 WI ι------—. Λ S ΙΑ £ V» s *>»
* · • · • · « · • » · · ··· · · · ··· « ······· · ··· · · • · » · · · υ ······
S jj o * */l M *» « «t tu ΙΛ «Λ
Μ z O (_> Z 0 z o u X o u z o U Ř O u Z o o z δ u Z 8
c O •r Q. ”r o p rP 0 o P o e -8 r O
s z X z z z z z z
> o Ϊ Λ. O ? Zf 0 5 Z' ě ? Z( o í, o I, o ? o Ϊ. o W 2(
► 1 •
X pj z 0 0 i 0 3 3, 3 Ϊ u
i o 3 X i o 3 t o 3 X s. o u z o 3 z z o 3 i o u i 0 3( i o u.
š S « ř 2 Ϊ • 3 z o b Ϊ a í
► o u O 3 O 3( o 3 s,
š K u 5 u 8 \ t fw z o & ř i δ 8 8 \ 8 8
š u s 8 i | ifl *1 s 8 8 i o ž 8
• 6 • · · ·
S . u — V, «I «Λ « to IO to 4A
H x o o X o u X O u o w X o u X O u 5 0 υ X 0 u X O u
a n rP ·' ť 9 >? r'P Q -Ί ΓΡ
n K X Σ X 1 = X X X X
► o 2 2, O V Z( 2 i o y 5 o l o ? Z( o y Z( X o ? z, o I,
• • •
X 0 ΰ ' 2 u X o c ( 5\ o «-—· / ά «“» 0 0
> X i O O ί 0 u X i £ u ž 0 o i s u X i o X 1 o u o O X i o σ,
i w. c 7 e £ £ 2 3 Z β £ i 3 • 2 z - 2 * a z
> o o š, O υ C o 0 U( o u • o £7
š K 9 O λ í i X u 1 i X Q Ϊ S-*\ X? V\ XI X o 1 3 o v> x> 2 i 2
2 i 8 8 s • «Ί • « 1 8 8 8
·· · · · · · · ·· • · · · · · •· · «· ·« ······
u * M - - tA V) «Α wt
X Z 3 u £ o u £ o o z o u z 0 u z O u X O O X 3 o z o v
K t \ i • r r ’ r\ — -> *Ύ Qz- ry Q, a— 3 X u Q, !Ý %
2 X z 1 X X X Z X
► O ? Z' o V í, O tf i 0 V z o ř z o í. o í, o ? Z( o ř 2(
► 1 • • »
- 3 3 3 3 3 3 3 z X u
► 1 o 3 i o 3 i o 3 1 0 3 X £ 0 3 £ 0 3 i c 3 i O O( i o 3
f Ϊ oc z 2 X a z i « « o i 3 Z • i í i
► o 3 o 3, O 3 0 3
s s 3 5 a. í Ϊ i í i o. ď* X υ i C i -ó X £ d / o 8
s u s s s e s • = <· «
s. u “ «Λ (Λ ž tň s á p—— * (A irt
X 3 u X 3 g s § X 0 o o X 0 ° X o (J O u
o k O X O X
\_y “*x> / v V 1 1^' :-p ·' r M k V-, r Ύ zz r v
M X c Σ i s & X - = z
► O O V 2. ó w s' o Ϊ • 0 í, O Ϊ, o ? Z( o I, o $ 5
> I ! 1 I • ! ' ! i ' 1 1 ' 1 ' 1
i X ώ X fS 0 X U 0 o,
0 Ž X 0 c 0 i C ΐ c σ· £ σ u i u I o u' i F
X
X w - 3 3 o £ 2 i
z s Z
► :!! O σ· O σ· O u o o
K a X í u 5 c. X v λ I c c 9
i Y\
~Cí -o
5 X 1 8 s ΰ s Λ
X u “· - - - -
• · · · • · • »·····* · · * · · · • · « ···· · · · ·· · · · · · ······
** «Α tfí (A -» » «
- Μ τ μ ο υ 2 ο υ Λ C u O U ! u X O U z o u z o u z 0 u
Κ ο ý °p ^p 'r <K • r
κ ζ X Σ Σ z z z s
> ο 2 ζ Ο y 2( O V z X o Ϊ O I o ř z o i o I, X O 5 0 z
Μ , 1 ' ‘
ς 0ι I § £ X. £ □ - s, ? u X z u o 0
► ΐ ο ο Σ £ ο υ t o i 2 z ± £ O u £ O š z £ O O
κ X S C I ί 1 • a 2 2 a z 5
> ο Ο Ο Q 0 • O U, 1
ΐ C 2 Ο i & «. i i I Kh o 2 P> 2 Ϊ < i
2 4 U £ 5 8 5 n 5 *» Λ A· X Α» 5
• · « · «« · · · · · ·· ····
S . u - ΙΛ | Ift j iň vt ΙΛ * i
r-
X X X 1 £ « X z
0 o o o 0 O 0
u o u o o u u u
V
t
c — — — —
i—». , o \ J i-n *“\ / +—< ✓ '
— K —J —
i *-· J
‘ r ť r I ‘ r • r • r r • r i
s 1 s 1 z X - X z
o o c o o c o o
z ř V ř ř ť V ¥ ¥
z. 1 Z 2 z z(
,
*
I 1
Λ» es
* Λ .* .· c 5 o 5
1 s i i i č Ϊ 5.
> O c c o o O C 0
e; ' •3 • =. c u. u u U( O
2 ? 3 1
z —1 •
5· £ £ * 2 3 3 * £
z Z Z
M C O c O 0 c 0 o
u <_) u c o u (J Q o
X *>· X 2
Φ u o p
s £ 3 Z ě é % X s
t i i i X o X
• ř •ft ·& Λ « «Β c s I *» £
o *· ** *
···* · · · «· · • ······· · · « · · · • · · · · · · ···«··
s 0 w tn «Λ —«— lA «Α Irt « VI
- O u X 0 v 3 o v X O u X 3 o X 3 o X o u g 0
K ,—\ Q. ° r /—\ v •Ύ _/Ί ·' r
3 z z - X z z - = I
> o i Z o ? zf o i, O Ϊ, o I o ¥ z o I, o ? 2( o V z
► • •
> X u J 0 0 1 0 5 < / o b / 0
> ± 2 o o i o o £ o u 2 0 u X 2 0 u. Ϊ 9 o u, 2 2 2 o X 2 o o i c u.
« K 2 u X c 2 ž e £ 9 • £ s u • 3 2 1 3 2 9 «> • 3 2 • Ϊ i Z
; o o O o O c 0 O O o O u 0 Q
S c :X O :X O o s r« X o a a 9
s 4 U « • *» 8 jrt a *» g 3 s
• · · · ···« ·· · ·· • ······· · «·· « · • · · *· · · ·····
S s υ x krt ta «A krt trt krt
- X 3 u O o 0 u X o o Z 3 u X o o £ 0 (J £ o u X G
K Q ~ ry <t—« • r Q r'r ·—« ° r Q. • ·—« 1 ’ r a Ο-ϊ-
s X Σ X X X X X X
0 ? 2( O í ž( 0 v Z( Q tf Z A. o I, 0 v z o I ▲ o ¥ Z, O
M ► $ G X o G G JJ O 2 O 2 u X u •
A > G G X u X u G X G X υ G
> z Ϊ o i c G í O G 2. O G £ O G X 2. o G £ o G X £ O u £ O u
• { u C r .
> • • •
£ K s i O ( Q ? X u ž 9 2 5 ? 0
ř u 5 « • a 1 š 5 A «>· « s s •
• · · ·
S e u M Ifl · - *» VJ W) *) M
X Σ 3 o X O Q X 3 u X 3 u X O u § u X o o £ o v X s
K X v X f ? 0 G & 2 1 V % / o k % /
K I X I x X X 1 X X
► o v s o 1 o ¥ Z, o v Ž' o ř S( X o u 2 o ¥ ž( X 0 í, X o í
> G š 5 G X o 1 • •
X c 0 X X G fw G G G a G
► X 1 0 u ΐ o u X 2 I u. X i o o i o G ί o o i o u X i o u
• Ϊ Ϊ K ř Ϊ i z í í z 9 • i i Z 5 i
► ' o o o u X O u, o CF
<r s c 8 I N X O š % Ϊ Ύ t Λ řw X 1 š 1 2 i 2 1
5 u s • ξ ! *· a 2 3 a • s » • 3 3
c u s ΙΑ (Λ — K K Irt c
X z o v Z o o £ O c 1 o £ o o z o o § u 5 o o £ 8
< Q ' /1 b ty ·.—· I Ύ O 0 S·/ ·—« β V-*' 1 b ř r-U i z Q ~ ř
2 z - Z £ 1 z Z z I
► 0 V 2 c ř z 0 5 o í £, o ¥ z o ¥ Z( o ř z. í, X O ¥ z,
c . j . j . i . • 1
/
0 b z y y ΰ z u X u
> ί s 1 u. i c u i § | Z i O u i o u i o \5t i 0 U
1 <J 9f K Z s 3 Z 2 l j ! 3 3 Z s 5 z i í ž • í • 3 ž o
► O o Š g 0 U( Q v o (J • s o(
s K z s ε g u & < Ϊ 2 Ϊ — 3 Š i l o 2 1 2 s & i 2 £ Ϊ i
J v £ 5 s S 5 • Λ • 1 » rt •
• ····· · · ·· · ·· ·· ·· ····
5* c ΙΛ a « «Λ «Α tn V» M
X X δ u z 3 o z 3 a 3 o i u ž O o Z s z s Z δ u
c o / 3 5 Q Y-p Q, r? ;r Q >O / e e ř< o
s - z - z X z z Z X
> o š 2t 4 o ř z o y 2( o y 2 0 ¥ z, o ¥ Z( X O ý z £ o í, 0 V t
« ► ' t 1 2 u
► 0 * 0 0 ( / o 0 \ i z o X o i z Q 1 z o
t s. o u Ϊ. 0 C o I u. 2 o U( i o 5 X O V X s. o o X 2 o o
> í * K Σ 2 5 2 O 2 • 2 z a 9 « • 2 z Ó
/ í O u o u c o
./ > ί ’α I'/ > \ *> š K $ 1 z š % s k 0 C s a < *>· z u & l as -< <£ n Z 1 s
y i a 2 u 9 s s • o 2 r—— X • ? c 2 5 . Z • i
* · · • · · · • · · ·
ž. (rt «« M V» tn · lA
_x u z Ρ» O u z 0 z o w Z o u z δ u u £ o u Z δ u
c X Ό >/ ».T\ Ό o cx O cx X % 9—· Λ ‘Λ-Ζ
s 1 z Z z z 2 X X
► o U i o ¥ 2 o ¥ z O ¥ Z o ¥ Z o ¥ z u. a Ϊ, o ¥ z O ? z,
► Ϊ u Sr 0 S » u X u 2 o 2 u z o X u
> X 0 | i X u X X Q X X o 0 X δ 0 1 O I ”· i í 1
i O w i 0 u z o u i s u z 0 u i o u ' í a υ ž Z O Q Z Z O o
K z K r β £ β £ • o £
> O o 0 U( • § v 1
« í K £ X o ~£· i % Ϊ -¾ 2 i i
s 9 U s s s 2 i «Ί 2 s 2 Λ 2 s 2 Si 2
• · • 99 • a 0· · · aaaa
& JJ υ * «0 tn ω «0 «0 - «0
X £ o o £ o o £ o X řM O u £ 0 u £ o v £ o u X *) o o X Κ» O U
K r-< •'K 2 < ! 1 2 2 3 0. t> ? 2 J < % s o X o • r T9
a x X X 1 X X X X X
> o í o I o I, o ? z o Ϊ, X o ? Z, o I, o V i, o V 2t
5 X o X u X u X u X u 2 u 2 O •
5 i G X G X G G X X u G δ
► Σ 5. O G £ o G 5 K o G £ o u £ o G X o u X i o G X S. c G Ój
• Ϊ v 9t K z 0 £ o £ 0 £ :
> O σ, O u O Gj O G t
£ K JQ O 2 e β X O 2 š
É u 3 a 2 2 2 2 2 2 1 8‘ 1 δ 2
• · · · • · ·· · · · · ·
5 £ U X lA lA tc IA «Α (0
X X o u 3 u 0 L> z 0 u £ o o £ o u £ o u Z o u X O u
K o .1 \ •o ó o X /-> ·—» o 1 A Q A A ry “V Λ.
s - • - X X X X X
► o ř Z( o i, o ? z u. 0 ¥ O I, 0 2 0 ? Zf o V 2t O í,
> X u 1 s> o
< 1 0 -b I S C X X u / 0 <> 0 e \ P X u
> i o u SL o X Z o X I 0 u X 1 o u £ o u X z. o o X Z. O σ £ 0 σ
• f £ t z 2 £ X a z £ i a z o • , I
S o u o u c u. 1 •
5 K 2 2 1 I 1 X u fe ε i -b b e ó
έ v 2 2 • a 2 2 2 Λ «» a 2 2 « 5í a α 2
g * M - «Α «Λ - W) «Λ tfl «Α
£ 0 g o u X o g R O G X o o 3 u X O G X o G X 3 G
c Q Zrj r\ *—s Γ?-' \m Q ‘r ·—►· • r · T r
s Z = - X z X X X
► o 5 » o ? z A O ? 2 A O š 2 o ř 2 o 0 W 2( O V 5 A 0 5 2
► • • • 1 « •
► ( ') Q Λ· U 0 £ 0 0 ; Q X G G
► i o u X £ O G ' X £ O ΰ X £ o u £ o u i £ o g i £ O G X £ O O ΐ o u
I K r a « a z i Z i Z g • 3 2 • Ϊ z
► 1 o U( o u o u o o O u • o σ, o v
š K s u o. ξ i ^<· o k Ύ CC, 5 1 a 3 G a 2 G 1 o ξ i
5 g 8 • o» 8 a A • a A *1 8 3 š s 8
··« * · · £*·· • · * » t a ♦ » » · • · ···· tf · · · · · · · ·· b · · · · ··· • · · *« »· »··»·
Ss u * |A V) «Α - (A — (A W* V» J
« X η» O o Z O u X fl O (J δ o υ δ o u X o o X s δ O o X e« 0 U
K Q •y Q a • a Q J5 «►—a °)
« K X z X X X X X X X
Z o ? z o ř z O i o ř Zt δ ? z o δ 2 X O z δ i, X O i,
M > • i 1
5 o a a 0 0 1 X u a X a á 2 o / \ vy Y *·· * 1 —Λ 1
z. 0 u £ 0 u « K 0 F i s· í 0 o. X Z. O U i 0 o i Z. o ut X Z 0 u
• < X 2 K r i 3 • 3 Z * 3 Z 3 « í ž 3 ·> i j ' ž 1
> a o O υ O u C V 0 u O O X s, l •
š c 0 s rY 5 Ó 5 ? X š i i 2 υ 1 ? 8 zx Ϋ 2 1 £ 0 1
s x u δ « ž 8 • z 8 s 3 s
«· · • · ♦·*·
S g □ * K V) 1 c c a c
M X δ o X 0 υ 2 O U 2 8 § υ X o u 2 O U £ o o £ o u
c <? % s «Ο d oP oP Λ cP oP <ý
K X 2 - 2 X X 2 X
> X o £ 2 O ¥ 2 0 ¥ z X O ř Z Λ O l o £ zt X o I X O I, X o ¥
► • • 1 •
► □ 5 0 0 X G G X X u i C X X u
► i o G ΐ o c ΐ o 0( i o u i 0 G X o u i o G X s. o i c o
« 5 S K r £ 2 2 Z e 4 • £ - 1 2 i
5 • * O G o G • o σ. X O <3f
* s K 2 ϊ í i l· i i ? x ť ř i £ £ i
s u 1 t • i s 8 2 i i » s X s
• · • · • ······· · ··· · · ·· · ·· · · ······
S . υ - v> V» in K M «0 «Α «Α “ i
z o u S 0 u O V z o u Z o u Z o o Z o u Z O o δ 1 O 1 w
κ % ’Ύ /—·. 'V-/ § * 9— · • r o> O J· V °T t Q j ‘ý
s z Z Z X z z z z z
► O ? z 1 o V z o ¥ z( 0 ? z( o ? Z, o ? z Jk o ¥ Zt o Ϊ, 0 v 2(
«» z •J ' •
► u G / ·*. α x’ X *·« G § G z o 9
i O u i 0 ΰ X i 0 u I Z o G i o o i o O( £ 0 u i o o Z £ o u
ί v κ f 2 z < • 2 a z • - 2 2 z 2 2 Z 2 ♦ 2 Ž
o o O U • o o t, O u O σ
Š Κ s G i í Ϊ β G 2 β 9 š ε i z š X i 2 1 2 š i ? 2 S 2 S
s X υ ž š « ž X i i i I
• · · · • · ··· · · · ·«*· ··»« ·· · · ♦ · • ······· · · · · · · • e · · · · · ······
υ * Μ - ιο «Λ (Α ν» ΐ
κ £ Ο υ X δ ο X δ Ο £ ο υ ζ Λ ο U X Ο Ο X (S Ο υ ε ο ο i
κ % 0 Υ ψ V ?ι “ι Γ / Ζ V - 3 Κ-·ν • r Λ Μ Ύ ΐ
2 S X X X X X X X
► ο ί, ο ϊ ζ( ο V ζ 1 ο ? Ζ( ο ¥ Zt •k Ο I .ι» Ο ? ζ ο I t
m ► 1 «
0 0 a ο <«« s X U á á 0 ři X U £ δ
κ ► X 1 0 U « ο U 1 ο U 1 ο υ( ϊ ο U i ο ί ο U X £ ο ο i ο σ,
Κ- > \ • 1 κ £ á ί ζ £ 4 3 2 ϊ 3 ζ £ 3 Ζ £ 3 Ζ ϊ « 3 2 £ 3 ζ 2 i Ž ί
Η... > ο ο. Ο Ο Ο 0 Ο δ ν( Ο U •k Ο σ; ο 0 U
./ ► \ C >> > *> C X υ 1 ? 5 2 i $ X Š i ϊ fw X U 1 ί i ο 2 1 ί 2 1
./ κ 2 V I η • • 1 - 5 8 • « § I
• · • · · · • «
S j w * tfí £ *rt - Λ V» w
K š o u £ o u s c u X o o £ o u o o z o o £ o o £ o o
C - 4 3 Q~ r? 3( P- 'C-a - r P. r X % J I 'r-
3 X X X X X Σ z z z
► o č z o U ž( o ? z o í 2t O Ϊ o ? Z' o ? Z 1 o «
► • 1 1 1 • 1
C 3 3 £ X u r. X u 5» 5 X υ 2 u T Ot X u “l
► š fc. O 3 i. g 3 X Z o 3 i o 3 i o 3, i o 3 i. O 3 í o Š X Z o 3
• £ i « o £ í z P 2 Z 2 2 Z ? 2 2 1 « 2 Z 2 i z 9 b 2 Ž 9 • • 3 Z
O 3 o 3 O S, 0 o, 0 3 0 3 O 3 O 3
5 β 2 Ϊ 1 X £ í s X š a. I X ií 3 % Ϊ 2 O % & i 2 • 2 2 ť 3 1 2 $ i
? o I £ 5 O * • • 5 β • Ite 5 a 5 8
» ·
9 · ·
C
* J w X lA —— ΙΑ » M <A «η ·> «fl
£ O o o o O u í o u £ o u z O O 5 8 I o u X O U
K '7 ď \ 4 4 v 4 •
2 X - z z z Z z z
> o u 2 0 í 2( o I, o * z( 0 í o s z, O ř Z X o ř z o v 2
*w > • • 1 •
> \ q / \ q ( Q h > < 0
► z Z. o o £ 0 U z £ c o i o σ z £ o ut z £ o o z £ o u z £ O o 1 o u
• f s c z • i i 1 ž i 3 • i a z
• o u $ U • o σ • o o o o
♦ s K 3 Ϊ £ í š í 1 X 1 3 r 2 α fc £ i X o ξ i 2 M
ř u s • δ £ X A· • X δ X δ § a 3 δ
• · · ·· ·« ·«·«··
• · · ·
• · • ·
-50Jiný aspekt předloženého vynálezu se týká využití jednoho nebo více výšepopsaných inhibitorů nebo jejich solí při přípravě léčebného prostředku pro léčbu výšeuvedených poruch.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká kompozice, obsahující farmaceutický nosič a účinné množství sloučeniny vzorce I, uvedeného výše.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká způsobu inhibice VLA-4-dependentní buněčné adheze, spočívajícího v tom, že se potřebnému pacientovi podá účinné množství sloučeniny vzorce I, uvedeného výše.
Protože sloučeniny podle vynálezu antagonizují působení VLA-4, jsou užitečné pro prevenci, léčbu nebo likvidaci symptomů, poruch nebo onemocnění, způsobených vazbou VLA-4 k jeho ligandům. Tito antagonisté tedy budou inhibovat pochody buněčné adheze, včetně aktivace buněk, jejich migrace, proliferace a diferenciace. Tudíž, jiný aspekt předloženého vynálezu poskytuje metody léčby, prevence, zmírnění nebo potlačení nemocí nebo poruch, zprostředkovaných působením VLA-4. Takové nemoci a poruchy zahrnují například astma, roztroušenou sklerózu, alergickou rýmu, alergickou konjunktivitidu, zánětlivé nemoci plic, reumatoidní artritidu, septickou artritidu, diabetes typu I, odmítnutí transplantovaných orgánů, střevní záněty, apod.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy existovat jako racemáty nebo racemické směsi, jako čisté enantiomery, jako diastereoizomerní směsi i jako individuální diastereoizomery. Předložený vynález se týká všech takových izomerních forem sloučenin podle vynálezu.
Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli znamená soli, připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází nebo kyselin, zahrnujících anorganické nebo organické báze a anorganické nebo organické kyseliny. Soli, • · · · » ·
-51odvozené od anorganických bází, zahrnují hlinité soli, amonné soli, vápenaté soli, soli mědi, železité soli, železnaté soli, lithné soli, horečnaté soli, manganičité soli, manganité soli, manganaté soli, draselné soli, sodné soli, zinečnaté soli apod. Zvláště preferovány jsou amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, draselné soli a sodné soli.
Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází, zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, se substituovanými aminy včetně přirozeně se vyskytujících substituovaných aminů, s cyklickými aminy a s bázickými iontoměniči, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, teobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin apod.
Jestliže sloučenina podle předloženého vynálezu je bázická, mohou se připravit její soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými anorganickými i organickými kyselinami. Mezi takové kyseliny patří kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina kafrsulfonová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina slizová, kyselina dusičná, kyselina pamoová, kyselina pantothenová, kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina sírová, kyselina vinná, kyselina p-toluensulfonová, apod. Zvláště preferovány jsou kyselina citrónová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina vinná.
• · · · • ·
-52• · • ······· · ··· ·· · ·· ·· ······
V tomto textu použitý výraz „alkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, a ještě lépe 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, hexylová skupina, decylová skupina apod,.
Výraz „alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkenylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku, a ještě lépe 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou ethenylová skupina, E- a Z-propenylová skupina, isopropenylová skupina, E- a Z-butenylová skupina, E- a Z-isobutenylová skupina, E- a Z-pentenylová skupina, decenylová skupina apod.
Výraz „alkinyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkinylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku, a ještě lépe 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou ethinylová (acetylenylová) skupina, propinylová skupina, propargylová skupina, butinylová skupina, hexinylová skupina, decinylová skupina apod.
Výraz „uhlovodíkový můstek (linker) znamená alkylenový zbytek, který může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Tak například L může být 3-methyloktylenový zbytek (t.j. rovný řetězec, obsahující 8 atomů uhlíku), přerušený amidovým seskupením (-NH-CO-), nebo k němu terminálně připojený.
Výraz „cykloalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená cyklickou alkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou cyklopropylová skupina, • ·
-53• · • · cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina apod.
Výraz „cykloalkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbocyklickou skupinu, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady takových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina apod.
Výraz „aryl znamená karbocyklickou aromatickou skupinu, zvolenou z řady fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina a antracenylová skupina; nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, zvolenou z řady furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolicinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuranylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, ΙΗ-indazolylová skupina, benzimid-azolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolicinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazol-ylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina.
„Arylové skupiny, jak jsou definovány v této přihlášce, mohou nezávisle obsahovat jeden až tři substituenty, které jsou • · • ·
-54• · nezávisle zvoleny z řady atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karboalkoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkylová skupina, Ar'-substituovaná alkenylová skupina, Ar'-substituovaná alkinylová skupina, 1,2-dioxymethylenová skupina, 1,2-dioxyethylenová skupina, alkoxylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkenoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, Ar'-substituovaná alkylaminová skupina, Ar'-substituovaná alkenylaminová skupina, Ar'-substituovaná alkinylaminová skupina, Ar'-substituovaná karbonyloxylová skupina, alkylkarbonyloxylová skupina, alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, Ar'-substituovaná acylová skupina, Ar'-substituovaná alkylkarbonyloxylová skupina, Ar'-substituovaná karbonylaminová skupina, Ar'-substituovaná aminová skupina, Ar'-substituovaná oxyskupina, Ar'-substituovaná karbonylová skupina, alkylkarbonylaminová skupina, Ar'-substituovaná alkylkarbonylaminová skupina, alkoxykarbonylaminová skupina, Ar'-substituovaná alkoxykarbonylaminová skupina, Ar'-oxykarbonylaminová skupina, alkylsulfonylaminová skupina, mono- nebo bis-(Ar'-sulfonyl) aminová skupina, Ar'-substituovaná alkylsulfonylaminová skupina, morfolinokarbonylaminová skupina, thiomorfolinokarbonylaminová skupina, N-alkylguanidinová skupina, N-Ar'-guanidinová skupina, N,N- (Ar', alkyl) guani-dinová skupina, N, N- (Ar', Ar') guanidinová skupina, N,N-dialkylguanidinová skupina, N,N,N-trialkylguanidinová skupina, N-alkylureidoskupina, N,N-dialkylureidoskupina, N-Ar'-ureidoskupina, N, N-(Ar', alkyl) ureidoskupina, N,N- (Ar') 2-ureido• ·
-55• · · * • · · · · • ···«··» • · · ·· ·· ······ skupina; kde „Ar' je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina, jak je definována výše, která má jeden až tři substituenty zvolené z řady atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina,
1,2-dioxymethylenová skupina, 1,2-dioxyethylenová skupina, alkoxylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, alkylaminové skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminové skupina, alkylkarbonyloxylová skupina, alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkylkarbonylaminová skupina, alkoxykarbonylaminová skupina, alkylsulfonylaminová skupina, N-alkylureidoskupina, N,N-dialkylureidoskupina.
Výraz „alkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená alkyletherovou skupinu, přičemž termín „alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina apod.
Výraz „alkenoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkenyl-Ο-, ve které termín „alkenyl má výše definovaný význam, za předpokladu, že tato skupina není enolether.
Příklady vhodných alkenoxylových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou allyloxylová skupina, E- a Z-3-methyl-2-propenoxylová skupina apod.
Výraz „alkinyloxy, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkinyl-O-, ve které termín „alkinyl má výše definovaný význam, za předpokladu, že tato skupina není inolether.
Příklady vhodných skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou propargyloxylová skupina, 2-butinyloxylová skupina apod.
Výraz „thioalkoxy znamená thioetherovou skupinu vzorce alkyl-S-, kde alkyl je definován výše.
• · P ·
-56··· · · » · · · · ···· «· · · · · • ······· · · · · * · ·· · ·· · · ···«··
Výraz „alkylamino, sám nebo v kombinaci, znamená monoalkylsubstituovanou nebo dialkyl-substituovanou aminovou skupinu (t.j. skupinu vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl)2-N-) , ve které výraz „alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkylaminových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina, isopropylaminová skupina, terc-butylaminová skupina, N,N-diethylaminová skupina apod.
Výraz „alkenylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl)2-N-, ve které výraz „alkenyl je definován výše, za předpokladu, že skupina není enamin. Mezi příklady takových alkenylaminových skupin patří allylaminová skupina.
Výraz „alkinylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkinyl-NH- nebo (alkinyl)2N-, ve které výraz „alkinyl je definován výše, za předpokladu, že skupina není inamin. Příkladem takových alkinylaminových skupin je propargylaminová skupina.
Výraz „aryloxy, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-Ο-, ve které výraz „aryl je definován výše. Příklady aryloxylových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou fenoxylová skupina, naftoxylová skupina, pyridyloxylová skupina apod.
Výraz „arylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-ΝΗ-, ve které výraz „aryl je definován výše. Příklady arylaminových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou fenylaminová (anilido) skupina, naftylaminová skupina, 2-, 3- a 4-pyridylaminová skupina apod.
Výraz „biaryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-aryl-, kde výraz „aryl je definován výše.
Výraz „thioaryl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-S-, kde výraz „aryl je definován výše. Příkladem thioarylové skupiny je thiofenylová skupina.
• ·
-57• •a «a a ···· a··· a* · · · · • a · · · a a · · · · · · ·· · ·· ·· ·····
Výraz „aryl-kondenzovaný cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená cykloalkylovou skupinu, která sdílí dva sousední atomy s arylovou skupinou, přičemž výrazy „cykloalkyl a „aryl jsou definovány výše. Příkladem aryl-kondenzované cykloalkylové skupiny je benzo-kondenzovaná cyklobutylová skupina.
Výraz „alifatický acyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupiny vzorce alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO-, odvozené od alkankarboxylové, alkenkarboxylové nebo alkinkarboxylové kyseliny, kde výrazy „alkyl, „alkenyl a „alkinyl jsou definovány výše. Příklady takových alifatických acylových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, 4-methylvalerylová skupina, akryloylová skupina, krotylová skupina, propiolylová skupina, methylpropiolylová skupina apod.
Výraz „aromatický acyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-CO-, kde výraz „aryl je definován výše. Příklady takových aromatických acylových skupin (aniž by byly omezeny jen na uvedené skupiny) jsou benzoylová skupina, 4-halobenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, naftoylová skupina, pyridylkarbonylová skupina apod.
Výrazy „morfolinokarbonyl a „thiomorfolinokarbonyl, samotné nebo v kombinaci s jinými názvy, znamenají N-karbonylovanou morfolinovou respektive N-karbonylovanou thiomorfolinovou skupinu.
Výraz „alkylkarbonylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkyl-CONH-, kde výraz „alkyl je definován výše.
Výraz „alkoxykarbonylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkyl-OCONH-, kde výraz „alkyl je definován výše.
-58• 1 φφ ···* • ·····«· · · · · · · ·« · φφ · φ « φ φ φ « φ
Výraz „alkylsulfonylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkyl-SO2NH-, kde výraz „alkyl je definován výše.
Výraz „arylsulfonylamino, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-SO2NH-, kde výraz „aryl je definován výše.
Výraz „N-alkylureido, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce alkyl-NH-CO-NH-, kde výraz „alkyl je definován výše.
Výraz „N-arylureido, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aryl-NH-CO-NH-, kde výraz „aryl je definován výše.
Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „odcházející skupina obecně znamená skupiny, které mohou být snadno nahrazeny nukleofilem, jako je aminový, alkoholový nebo thiolový nukleofil. Takové odcházející skupiny jsou dobře známy a zahrnují karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidovou skupinu, N-hydroxybenztriazolovou skupinu, atomy halogenu (halogenidy), triflátové skupiny, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, alkoxylové skupiny, thioalkoxylové skupiny apod.
Výrazy „aktivovaný derivát vhodně chráněné α-aminokyseliny a „aktivovaný derivát substituované fenyloctové kyseliny znamenají odpovídající acylhalogenidy (například acylfluorid, acylchlorid a acylbromid), odpovídající aktivované estery (například nitrofenylester, ester 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), nebo ester hydroxysukcinimidu (HOSu)) a jiné deriváty, v oboru obvyklé.
V celém textu této přihlášky výraz „pacient se vztahuje na savce, včetně člověka, a výraz „buňka se vztahuje na savčí buňky, včetně buněk lidských.
Ve světle výšeuvedených definic může odborník v oboru snadno porozumět ostatním chemickým termínům, uvedeným v této přihlášce. Tyto termíny je možno použít samotné nebo v jakýchkoliv kombinacích. Preferované a zvláště preferované délky řetězců ve skupinách se týkají všech takových kombinací.
-59• ·
Další rysy nebo výhody předloženého vynálezu budou zřejmé z detailního popisu několika provedení, a rovněž z uvedených nároků.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu je možno syntetizovat za použití obvyklých technik, z nichž některé jsou zde popsány jako příklady. Tyto sloučeniny jsou s výhodou syntetizovány ze snadno dostupných výchozích látek, jako jsou α-aminokyseliny a jejich funkční ekvivalenty. Rovněž jsou preferovány modulární a konvergentní metody přípravy těchto sloučenin. Tak například, při konvergentním přístupu jsou velké části konečného produktu spojeny v posledních stupních syntézy, a syntéza tedy neprobíhá postupným přidáváním malých částí k rostoucímu řetězci molekuly.
Podle jednoho z aspektů, sloučeniny podle vynálezu, R3-L-L'-R1, mohou být znázorněny jako R3-Y4-Y3-CH (X)-Y1-R1. Taková sloučenina může být považována za derivát dipeptidu, když R1 je zbytek aminokyseliny nebo jeho derivát; Y1 je amidová spojka mezi dvěma zbytky, nebo její derivát; X je karboxylová skupina nebo její derivát; C je α-uhlíkový atom druhého zbytku; a R3-Y4-Y3- je postranní řetězec druhého zbytku.
V obecné metodě, uvedené níže, sloučenina R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1 se připraví tak, že se napřed kondenzuje vhodně chráněná sloučenina Y4-Y3-CH(X)-Y1 s vhodně chráněným R3. Y3 a X jsou definovány výše. Y4, Y1’ a R3’ jsou prekurzory Y4, Y1 a R3.
Sloučeniny vzorce Y4-Y3-CH(X)-Y1 jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit metodami, které jsou odborníku v oboru známy. Tak například, jestliže Y1 je aminová skupina; X je karboxylová skupina; a Y4-Y3- je skupina NH2-(CH2)3-, sloučenina Y4'-Y3-CH (X)-Y1' je ornithin. V jiném příkladu, když Y1' je aminová skupina; X je karboxylová skupina; a Y4-Y3- je skupina
4-NH2-fenyl-CH2-, sloučenina Y4-Y3-CH (X)-Y1 je 4-aminofenyl• · · ·
-60• · · alanin, který je možno získat redukcí komerčně dostupného 4-nitrofenylalaninu. Další redukcí fenylového zbytku se získá sloučenina, ve které Y1’ je aminová skupina; X je karboxylová skupina; a Y4'-Y3- je skupina 4-NH2-cyklohexyl-CH2-; tedy 4-aminocyklohexylalanin, který je komerčně dostupný jako směs cis- a trans-izomerů. Jak již bylo řečeno výše, je nutno použít vhodné chránící skupiny, aby se zabránilo nežádoucím reakcím určitých funkčních skupin. Například při použití ornithinu jsou Y1’ a X funkční skupiny, které se neúčastní prvé kondenzační reakce a které by měly být chráněny běžnými skupinami, chránícími aminy, jako jsou karbamáty (například terc-butylkarbamát (Boc) a benzylkarbamát (Cbz)), a běžnými skupinami, chránícími karboxyl, jako jsou substituované estery (například ethylester nebo methoxymethylester). Další vhodné chránící skupiny je možno nalézt v publikaci T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, a v tam uvedených odkazech.
Sloučenina R3 může být znázorněna vzorcem Z3-Lb-Z4-T nebo R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Τ'. Každá ze skupin T a T' je funkční skupina, která se spojuje s Y4 za vzniku Y4. Tak například, když žádané Y4 je amidové seskupení, může být utvořeno reakcí aminové skupiny (Y4) s karboxylovou skupinou (T nebo Τ') v přítomnosti běžného kondenzačního činidla jako je benzotriazol-l-yloxytris-dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát (BOP) nebo O-benzotriazol-l-yl-N, N, Ν', N'-tetramethyluronium-hexaf luorofosfát (HBTU). V jiném příkladu, když žádané Y4 je arylether, může se připravit reakcí fenolu s alkoholem za přítomnosti diethylazodikarboxylátu (DEAD) a trifenylfosfinu.
Když R3 má vzorec Z3-Lb-Z4-T, sloučenina je komerčně dostupná, nebo se může připravit metodami, které jsou odborníku známy.
Tak například, když Z3 je 2-methylfenylová skupina, Z4 je fenylmethylová skupina, Lb je skupina -NH-CO-NH- a T je skupina -COOH, R3 je kyselina o-methylfenyl-ureido-fenyloctová, a může
-61• · * ·
se připravit reakcí kyseliny 4-aminofenyloctové s 2-methylfenylisokyanátem. V jiném příkladu, když Z3 je 3-indolylová skupina, Z4 je fenylmethylová skupina, Lb je skupina -CO-NH- a T je skupina -COOH, R3' je kyselina 3-indolkarboxamidofenyloctová, kterou je možno připravit reakcí kyseliny 4-aminofenyloctové s indol-3-karbonylchloridem.
Když R3' má vzorec R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Τ', může se Y4'-Y3-CH (X) -Y1’ kondenzovat s NH (R5)-CH (R6)-T' za tvorby meziproduktu NH (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1', který se dále kondenzuje s R4-Y5, čímž vznikne R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1'. Y5' je funkční skupina, která po dalších kondenzačních reakcích poskytne funkční skupinu Y5. Všimněme si, že sloučenina NH (R5)-CH (R6)-T' může být derivát aminokyseliny, který je komerčně dostupný a který může být připraven obvyklými, odborníku známými metodami. Tak například, když T' je karboxylová skupina, R6 je isobutylová skupina, a R5 je methylová skupina, sloučenina NH (R5)-CH (R6)-T' je N-methylleucin. R4-Y5 se může kondenzovat s NH (R5) -CH (R6) —Y4—Y3—CH (X)-Y1 za použití obvyklých syntetických metod. Tak například, když Y5 je karboxylová skupina, výsledné Y5 je amidová spojka a může se připravit za použití běžných činidel pro syntézu peptidů, jak bylo uvedeno výše. V jiném příkladu, jestliže Y5 je halogenid nebo sulfonát, výsledné Y5 je sekundární nebo terciární amin, vzniklý alkylací výchozího aminu. Alternativně, při přípravě sloučeniny R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1 je možno napřed kondenzovat sloučeninu NH (R5)-CH (R6)-T' s R4-Y5' za tvorby meziproduktu R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Τ', který se pak kondenzuje se sloučeninou Y4-Y3-CH(X)-Y1. Příklad 1, uvedený níže, popisuje detailně postup pro případ, kdy R3 má vzorec R4-Y5-N (R5)-CH (R6) -.
Alternativně, když R3 má vzorec Z3-Lb-Z4-T, může reagovat se sloučeninou Y4-Y3-CH(X)-Y1 za tvorby sloučeniny Z3-Lb-Z4-Y4-Y3-CH (X)-Y1; viz příklad 2.
-62• ·
Konečný produkt R3-Y4-Y3-CH (X)-Y1 se pak může získat buď reakcí sloučeniny R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1’ nebo sloučeniny Z3-Lb-Z4-Y4-Y3-CH (X)-Y1 s R1' (prekurzorem R1) . Zbytek Y1 se může utvořit podobným způsobem jako Y4.
R4-Y5’ + HN. -Τ'
·) Y4 - -NH2: Τ’ - -COOH; (HA TU, iPrjNEt, ĎMF) b)Y4«-PhOH;T'«-OH; (DEAD.PhjP) .V ^yY< y
Inhibitor buněčné adheze podle vynálezu se může čistit obvyklými metodami jako je chromatografie nebo krystalizace.
V dalším je popsáno pět obecných metod přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu.
• · · ·
-63• ·
Seznam zkratek, použitých ve vzorcích a textu
Bn
Boc
CBz
Dde
DEAD
DIEA
DMF
ESMS
Fmoc
Gly
HATU
HBTU
HPLC
LC
Leu
Lys
Me oMePUPA
MS
Ph
Pro
TFA benzyl terc-butoxykarbonylová skupina benzyloxykarbonylová skupina
1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyklohexyliden)ethyl diethylazodikarboxylát diisopropylethylamin dimethylformamid „electrospray hmotové spektrum fluorenmethyloxykarboxyskupina glycin
0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorofosfát
2(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorofosfát vysokoúčinná kapalinová chromatografie kapalinová chromatografie leucin lysin methyl kyselina 4-(2-methylfenylaminokarbonylamino)fenyloctová hmotové spektrum fenyl prolin kyselina trifluoroctová • · · ·
-64• «
Obecná metoda A - Příprava diaminopropionátových derivátů na pevné fázi
Orthogonálně Fmoc/Dde chráněná Wangova pryskyřice (II)
Kyselina (S)-N-a-Fmoc-N-p-Dde-diaminopropionová (I) (4,95 g;
10,1 mmol) se naváže na Wangovu pryskyřici (7,88 g; 0,64 mmol/g; 100 - 200 mesh) reakcí s 2,6-dichlorbenzoylchloridem (1,45 ml; 10,1 mmol) a suchým pyridinem (1,35 ml) ve 40 ml suchého dimethylformamidu. Směs se třepe 16 hodin za laboratorní teploty. Pryskyřice se izoluje filtrací a promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát dichlormethanem. Pak se
nezreagovaná místa na pryskyřici zaslepí reakcí s dichlorbenzoylchloridem (2 ml) a pyridinem (2 ml) po dobu 2 hodin, načež se pryskyřice znovu promyje jak je popsáno výše. Výsledná pryskyřice obsahuje 0,64 mmol/g Fmoc, jak bylo nalezeno reakcí s piperidinem a měřením A2go.
Deblokace a N-a acylace
Diaminopropionátová pryskyřice II se podrobí působení 20%ního piperidinu v dimethylformamidu po dobu 15 minut, načež se zfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Deblokovaná pryskyřice se ihned acyluje reakcí s R1CO2H (2 ekvivalenty), HATU (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminem (4 ekvivalenty). Reakční směs se třepe 2 hodiny, zfiltruje se a acylace se opakuje. Úplnost acylace se zjistí negativním Kaiserovým testem. Pryskyřice se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Jestliže R1CO2H je aminokyselina, chráněná skupinou Fmoc, deblokace a acylace se opakují výšepopsaným způsobem.
Deblokace a Ν-β acylace
Acylovaná diaminopropionátová pryskyřice III se podrobí reakci s 2%ním hydrazinem v dimethylformamidu po dobu 1 hodiny, načež se zfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Deblokovaná pryskyřice se ihned acyluje reakcí s R3CO2H (2 ekvivalenty), HATU (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminem (4 ekvivalenty). Reakční směs se třepe 2 hodiny, zfiltruje se a acylace se opakuje. Pryskyřice se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem.
Uvolnění konečného produktu z pryskyřice
Diacyl-diaminopropionátová pryskyřice IV se podrobí reakci se směsí 95 % kyseliny trifluoroctové a 5 % vody po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje dvakrát malým množstvím kyseliny trifluoroctové. Spojené trifluoroctové roztoky se zahustí ve vakuu a získaný odparek se přečistí HPLC na reverzní fázi, čímž se získá čistý diacyldiaminopropionátový derivát.
• ·
-66• · • · « ·
Obecná metoda B - příprava derivátů β-lysinu
Methylester to-N-Cbz-p-N-Boc-p-homolysinu (II) co-N-Cbz-p-N-Boc-p-Homolysin (I) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá za míchání hydrogenuhličitan sodný (10 ekvivalentů) a pak methyljodid (6 ekvivalentů). Směs se míchá přes noc za laboratorní teploty a pak se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu ve směsi hexan-ethylacetát, čímž se získá ester II. Methylester p-N-Boc-p-homolysinu III
N-Cbz-karbamát II se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá 10%ní palladium na uhlí. Směs se propláchne dusíkem a pak se napustí vodík pod tlakem 50 psi. Směs se míchá přes noc,
-67• · · · · · katalyzátor se odfiltruje přes PTFE filtr Whatman a roztok se zahustí, čímž se získá surový amin III.
Ν-ω-Acylace
Amin III (111 mg), 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorofosfát (HBTU; 1,1 ekvivalentu) a í^CC^H (1,1 ekvivalentu) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá N,N-diisopropylethylamin (2,5 ekvivalentu). Směs se míchá přes noc, a pak se reakce ukončí přídavkem 5% vodného roztoku kyseliny citrónové. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla na rotační odparce se získá surový amid IV, který se bez čištění použije v dalším kroku.
Ν-β-Deblokace a acylace
Surový N-Boc-karbamát IV se smíchá s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu, připraveným uváděním plynného chlorovodíku do studeného (0 °C) ethylacetátu po dobu 30 minut. Reakční směs se míchá jednu hodinu a pak se odpaří k suchu, čímž se získá surový amin V, který se bez čištění použije v dalším kroku. Surový amin V se rozpustí v N,N-dimethylformamidu spolu s R3CC>2H (1 ekvivalent) a HBTU (1,1 ekvivalentu). Přidá se za míchání N,N-diisopropylethylamin (7,5 ekvivalentu) a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs roztřepe mezi 5% vodný roztok kyseliny citrónové a ethylacetát..Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne surový amid VI, který se bez čištění použije v dalším kroku.
Konečná deblokace
Methylester VI se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran-methanol (1:1) a přidá se za míchání 2 N hydroxid lithný. Směs se míchá jednu hodinu a pak se zahustí k suchu. Odparek se roztřepe mezi 1 N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla • · • · ♦ · ·· ··
se surový produkt přečistí HPLC na reversní fázi, čímž se získá čistá kyselina.
Obecná metoda C - příprava derivátů lysinu na pevné fázi:
O
Fmoc/Dde-Lysin-Wangova pryskyřice (II)
N-a-Fmoc-N-p-Dde-lysin I (5,0 g; 9,39 mmol) se naváže na Wangovu pryskyřici (7,34 g; 0,64 mmol/g; 100 - 200 mesh) reakcí s 2,6-dichlorbenzoylchloridem (1,33 ml; 10,1 mmol) a suchým pyridinem (1,27 ml) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Směs se
-69• · • · · · třepe 16 hodin při laboratorní teplotě. Pryskyřice se izoluje filtrací a promyje se třikrát dimethylformamidem a třikrát dichlormethanem. Pak se nezreagovaná místa na pryskyřici zaslepí reakcí s dichlorbenzoylchloridem (2 ml) a pyridinem (2 ml) po dobu 2 hodin a pryskyřice se promyje výšeuvedeným způsobem. Získaná pryskyřice obsahuje 0,56 mmol/g Fmoc, jak bylo nalezeno reakcí s piperidinem a měřením Α29ο.
Deblokace a N-α acylace
Diaminopropionátová pryskyřice II se smíchá s 20%ním roztokem piperidinu v dimethylformamidu. Po 15 minutách se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Deblokovaná pryskyřice se ihned acyluje reakcí s R1CO2H (2 ekv.), HATU (2 ekv.) a diisopropylethylaminem (4 ekv.). Směs se třepe 2 hodiny, zfiltruje se a acylace se opakuje. Úplnost acylace se povrdí negativním Kaiserovým testem. Pryskyřice se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Jestliže R1CO2H je Fmoc-chráněná aminokyselina, deblokace a acylace se opakují výšepopsaným způsobem.
Deblokace a Ν-ε acylace
Acylovaná lysinová pryskyřice III se podrobí reakci s 2%ním hydrazinem v dimethylformamidu. Po jedné hodině, se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Deblokovaná pryskyřice se ihned acyluje reakcí s R3CO2H (2 ekv.), HATU (2 ekv.) a diisopropylethylaminem (4 ekv.). Směs se třepe 2 hodiny, odfiltruje se a acylace se opakuje. Pryskyřice se odfiltruje a promyje dimethylformamidem a dichlormethanem.
Odštěpení konečného produktu z pryskyřice
Diacylovaná lysinová pryskyřice IV se nechá 1 hodinu reagovat se směsí 95 % kyseliny trifluoroctové a 5 % vody. Rozpouštědlo se odstraní filtrací a pryskyřice se promyje dvěma malými porcemi kyseliny trifluoroctové. Spojené trifluoroctové filtráty se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí HPLC na reverzní fázi, čímž se získají čisté diacyllysinové deriváty.
• · 4 · · ♦ »»»
-ΊΟ9 4 4 4 4 * j «4 44 ·· ····
Obecná metoda D - příprava derivátů kyseliny oMePUPA-N-MeLeu-a, γ-diaminomáselné tjHCBz OH
NHCBz nh2 x
Q J o yHCBz
BocN^Xqh + j_ΒοεΝ^Αμ/^^Υ0^ s ’ έ “ O
II
. o NHCBz TFA.| θ yHCBz
Boc^n-^S'0''__ ηνυΛν'^Ύ'
III
o Λ Η H
II
OH + III
• · 9 «· ··· · • «
-71• · · · · · • · · ·· ·
Hydrochlorid methylesteru kyseliny N-a-Cbz-L-2,4-diaminomáselné (I)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání suspenduje 8,4 g (33,3 mmol) kyseliny N-a-Cbz-L-2,4-diaminomáselné ve 200 ml methanolu. Suspenze se ochladí na 0 °C (ledová lázeň) a pak se během 15 minut přikape 14,6 ml (200 mmol) thionylchloridu. Vzniklý bezbarvý roztok se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se přes noc. Pak se zahustí, odparek se znovu rozpustí v methanolu a odpařování s methanolem se ještě jednou opakuje. Odparek se pak rozpustí v dichlormethanu, zahustí se a suší se 16 hodin ve vysokém vakuu. Získá se tak 10,33 g (34,2 mmol;
103 %) slabě žluté pěny.
M/z = 267,1 (M+H)+.
Boc-N-Methyl-leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-methylester (II)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se rozpustí za míchání 10,33 g (33,3 mmol) sloučeniny I (mol. hmotnost 302) ve 100 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému bezbarvému roztoku se přidá 17,4 ml (100 mmol) diisopropylethylaminu (DIEA), potom 7,96 g (32,5 mmol) Boc-N-Me-leucinu, a nakonec 14,83 g (39,0 mmol)
0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorofosfátu (HATU), čímž vznikne žlutý roztok, který se míchá přes noc. Po této době již HPLC neukazuje žádnou výchozí látku. Roztok se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se dvakrát 1 N HCI, dvakrát 1 N NaOH, a jednou solankou. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbylý červený olej se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (2:1), čímž se získá
12,56 g (25,5 mmol; 78 %) produktu II (Rf= 0,46, hexan—ethylacetát 1:1, silikagel) ve formě žlutého sirupu (čistota >99 % dle HPLC).
M/z = 494,3 (M+H)+.
-72• ••Φ φφφ - · · * φφφφφφφ φ φφφ · · « · φ φφφφ · #· »
Φ· φ ΦΦ ·Φ !···«·
Trifluoracetát H-N-methyl-leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-methylesteru (III)
V 50 ml baňce s kulatým dnem se rozpustí za míchání 0,50 g (1,01 mmol) sloučeniny II (mol. hmotnost 493) v 10 ml dichlormethanu. Ke vzniklému bezbarvému roztoku se přidají 2 ml (26 mmol; velký přebytek) kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok se míchá 4 hodiny, po kteréžto době není podle HPLC ve směsi přítomna žádná výchozí látka. Roztok se zahustí, znovu se rozpustí v dichlormethanu a zahustí se, a tento postup se opakuje ještě jednou. Pak se odparek suší ve vysokém vakuu přes noc, čímž se získá 0,52 g (~ kvantitativní výtěžek) produktu III ve formě velmi slabě žlutého oleje, který se použije dále. M/z = 394,4 (M+H)+.
oMePUPA-N-methyl-leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-methylester (IV)
V 10 ml vialce se rozpustí za míchání 0,52 g (1,01 mmol) sloučeniny III (mol. hmotnost 507) v 5 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému slabě žlutému roztoku se přidá 525 μΐ (3,0 mmol) diisopropylethylaminu, pak 284 mg (1,0 mmol) volné kyseliny oMePUPA (Ricerca; mol. hmotnost 284) a nakonec 0,42 g (1,1 mmol) HATU. Vzniklý žlutý roztok se míchá přes noc. Po této době již HPLC neukazuje žádnou výchozí látku. Roztok se zředí ethylacetátem (75 ml) a promyje se třikrát 1 N HCI, třikrát 1 N NaOH, a jednou solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát,se zahustí. Polotuhý žlutý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě acetonitril-dichlormethan (1:2), čímž se získá 0,49 g (0,74 mmol; 74 %) produktu IV (Rf= 0,56, acetonitrildichlormethan 1:1, silikagel) ve formě jasně bílé tuhé pěny (čistota >99 % dle HPLC).
M/z = 660, 1 (M+H)+.
Hydrochlorid oMePUPA-N-methyl-leucinyl-(N-α-Η)-GABA-methylesteru (V)
V 85 ml autoklávu se za míchání rozpustí 400 mg (0,61 mmol) sloučeniny IV (mol. hmotnost 659) v 10 ml methanolu, čímž
-73Φ Φ φ φ ♦ φ • φ « ··· · · * φφφφ φ » · · φ φ · *· · • Φ · · · Φ φ · C ΦΦΦ Φ Φ •· Φ ·φ φφ φφ φφφφ vznikne bezbarvý roztok. Autokláv se propláchne dusíkem a přidá se cca 50 mg (katalytické množství) 10% palladia na uhlí. Stěny autoklávu se spláchnou dalším methanolem a nasadí se hydrogenační hlava. Pak se autokláv natlakuje vodíkem na tlak 60 psi a směs se míchá přes noc. Pak se vodík vypustí a směs se filtruje přes celit 545, filtrační koláč se promyje methanolem (10 ml) a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v minimálním množství (2 ml) methanolu a přikape se do ledového
1,0 M roztoku HCI v etheru. Bílá sraženina se roztírá 20 minut v etherickém roztoku chlorovodíku, pak se zfíltruje, promyje se etherem a jednu hodinu se suší na vzduchu. Bílá tuhá látka se rozetře špachtlí na prášek, promyje se etherem a vysuší se přes noc na vzduchu. Získá se 336 mg (0,60 mmol; 98 %) produktu V ve formě bílého prášku o čistotě vyšší než 99 % (HPLC).
ESMS m/z = 526, 6 (M+H)+.
Acylace a konečná hydrolýza
Surový hydrochlorid V se rozpustí v N,N-dimethylformamidu spolu s R3CC>2H (1 ekvivalent) a HBTU (1,1 ekvivalentu). Přidá se za míchání N,N-diisopropylethylamin (4 ekvivalenty) a směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs roztřepe mezi 5% vodný roztok kyseliny citrónové a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne surový amid, který se dá čistit pomocí HPLC na reverzní fázi. Methylester se rozpustí ve směsi tetrahydrofurán-methanol (1:1) a k roztoku se přidá za míchání vodný roztok hydroxidu lithného (2 N). Směs se míchá jednu .hodinu a pak se zahustí k suchu. Odparek se roztřepe mezi 1 N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla se získá surová kyselina. Přečištěním pomocí HPLC na reverzní fázi se získá čistý produkt.
-74* · 4 • * · <» · 4 4 • 44444
4 4 ·
Obecná metoda E - syntéza z diaminokyselin v kapalné fázi:
Orthogonálně Ν-α-Boc/Cbz-chráněný diamin I se převede na methylester II reakcí s methyljodidem (5 ekvivalentů) a uhličitanem draselným (5 ekvivalentů) v acetonu při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Produk se eluuje na silikagelu ethylacetátem a hexanem.
Ν-α-Deblokace a acylace
Úplně chráněný diamin II se rozpustí v 3 N roztoku HCI v ethylacetátu, roztok se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak • · · ·
-75··· ·· · · · · · ···· ·· · ·· ’ • ·····«· · · · · · · ·· · · · · · · · · ,, · ·· · * ······ se zahustí za sníženého tlaku. Tuhý odparek se suspenduje v diethyletheru, izoluje se filtrací, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. K takto izolovanému hydrochloridu III se přidá HATU (1,25 ekvivalentu), diisopropylethylamin (4 ekvivalenty) a kyselina R1CO2H (1,25 ekvivalentu) v suchém dimethylformamidu a směs se míchá 16 hodin pod dusíkem. Reakční směs se zředí 5%ním roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a odparek se přečistí elucí přes silikagel ve směsi ethylacetát-hexan, čímž se získá čistý produkt IV.
Distální deblokace dusíku a acylace
Cbz-chráněný meziprodukt IV se rozpustí v methanolu a odplyní se. Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí a směs se míchá po dobu 3 až 16 hodin při tlaku vodíku 60 psi. Reakční směs se zfiltruje a zahustí. Získaný volný amin se ihned acyluje reakcí s HATU (1,25 ekvivalentu), diisopropylethylaminem (4 ekvivalenty) a kyselinou R3CO2H (1,25 ekvivalentu) v suchém dimethylformamidu za míchání po dobu 16 hodin pod dusíkem. Reakční směs se zředí 5%ním roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Produkt VI se přečistí elucí přes silikagel ve směsi ethylacétát-hexan. Hydrolýza na konečný produkt
Methylester VI se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1). Pak se za míchání přidá vodný roztok hydroxidu lithného (2 N). Směs se míchá jednu hodinu a pak se odpaří k suchu. Odparek se roztřepe mezi 1 N vodný roztok chlorovodíku a ethylacetát, a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušení nad síranem sodným, filtrace a odpaření rozpouštědla dá surový produkt, který přečištěním preparativní HPLC na reverzní fázi dá čistou kyselinu VII.
• ·
-16• · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou rovněž modifikovat připojením vhodných funkčních skupin, aby se zvýšily selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou v oboru známy a zahrnují takové modifikace, které zvyšují biologický průstup do daného biologického systému (například do krve, lymfatického systému nebo centrální nervové soustavy), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost, aby je bylo možno podat formou injekce, mění metabolizmus, nebo mění rychlost vylučování.
Příklady těchto modifikací zahrnují esterifikaci polyethylenglykoly, derivatizaci pivaloáty nebo substituenty, odvozenými od mastných kyselin, přeměnu na karbamáty, hydroxylaci aromatických kruhů a vnesení heteroatomů do aromatických jader, nejsou však omezeny jen na uvedené modifikace.
Rovněž se vnášejí neklasické isotery jako CO2H,
SO2NHR, SO3H,
OH
HO,
PO(OH)NH2, PO(OH)OEt, CONHCN,
Aktivity a specifické vztahy se mohou stanovit za použití k VLA-4 sloučenin podle vynálezu in vitro i in vivo testů.
Tak například, inhibice buněčné adheze u těchto sloučenin se může stanovit určením koncentrace inhibitoru, nutné k blokování vazby buněk, exprimujících VLA-4, k deskám, pokrytým fibronektinem nebo CS-1. V tomto testu jsou mikrotitrační jamky potaženy buď fibronektinem (obsahujícím sekvenci CS-1) nebo CS-1. Pokud se použije CS-1, musí být konjugován s nosným proteinem, jako je hovězí serumalbumin, aby byla zajištěna vazba v jamkách. Jakmile jsou jamky potaženy, nanese se v různých koncentracích testovaná sloučenina spolu s patřičně značenými buňkami, exprimujícími VLA-4. V alternativním uspořádání se může testovaná sloučenina nanést jako první a inkubovat se v potažených jamkách před přidáním buněk. Buňky se inkubují v jamkách alespoň 30 minut. Po inkubaci se jamky • ·
-ΊΊ• 444 «« · · 4 » · · *
44·· 44 · · · · ···<··· · 44· · · «· « 4 4 4 4 · 4 · ·· · 44 44 4 · «444 vyprázdní a promyjí. Inhibice vazby se pro každou z koncentrací měřené sloučeniny určuje podle fluorescence nebo radioaktivity jamky, v porovnání s kontrolami, které neobsahují žádnou testovanou sloučeninu.
Jako buňky, exprimující VLA-4, se mohou v tomto testu použít buňky Ramos, buňky Jurkat, buňky A375 melanomu, i periferální lymfocyty lidské krve (PBL). Buňky v tomto testu mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značeny.
K určení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu je též možno použít test přímé vazby. V tomto testu se VCAM-IgG fúzovaný protein, mající prvé dvě imunoglobulinové domény VCAM (D1D2) připojeny nad pantovou oblastí molekuly IgGl („VCAM 2D-IgG), konjuguje k markerovému enzymu, jako je alkalická fosfatasa („AP). Syntéza tohoto VCAM-IgG-fúzovaného proteinu je popsána ve spisu WO 90/13300, na nějž se zde odvoláváme. Jeho konjugace s markeřovým enzymem se dosáhne pomocí dobře známých metod („cross-linking). Konjugát VCAM-IgG s enzymem se pak přenese do jamek vícejamkové filtrační destičky, jaká je například součástí systému „Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). Do jamek se pak vnese testovaná inhibující sloučenina v různých koncentracích, načež se přidají buňky, exprimující VLA-4.
Buňky, sloučenina a konjugát VCAM-IgG s enzymem se spolu smísí a inkubují se při laboratorní teplotě.
Po inkubaci se jamky propláchnou, čímž v nich zbydou buňky a vázaný VCAM. VCAM se stanoví kvantitativně přidáním vhodného kolorimetrického substrátu pro enzym, konjugovaný s VCAM-IgG, a stanovením množství reakčního produktu. Snížené množství reakčního produktu indikuje zvýšenou inhibici adheze.
K vyhodnocení inhibiční specifity sloučenin podle vynálezu vůči VLA-4 se provádějí i testy pro jiné velké skupiny integrinů, t.j. β2 a β3, i jiné βΐ integriny, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto testy mohou být podobné výšeuvedeným testům inhibice adheze a testům přímé vazby, a použijí se v nich příslušné • · • · · · • · buňky, exprimující integrin, a odpovídající ligandy. Tak například polymorfonukleární buňky (PMN) exprimují na svém povrchu β2 integriny a váží se na ICAM. Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a k stanovení inhibice se může použít standardní test na agregaci destiček. VLA-5 se specificky váže na sekvence Arg-Gly-Asp, zatímco VLA-6 se váže na laminin. Integrin α4β7 je nedávno objevený homolog VLA-4, který rovněž váže fibronektin a VCAM. Specifita vůči α4β7 se stanoví ve vazebném testu, používajícím výšepopsaný konjugát VCAM-IgG s markerovým enzymem a buněčnou linii, exprimující α4β7 ale nikoliv VLA-4, například buňky RPMI-8866.
Nalezené specifické inhibitory VLA-4 se mohou dále charakterizovat pomocí in vivo testů. Jeden z takových testů se týká inhibice kontaktní hypersenzitivity u zvířat a je popsán v publikacích: P.L. Chisholm a spol.: „Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993); a „Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan a spol., Eds., John Wiley & Sons, New York, 1, str. 4.2.1-4.2.5 (1991)), na které zde odkazujeme. V tomto testu se kůže zvířete senzibiluje dráždící látkou, jako je dinitrofluor-benzen, a následným lehkým fyzickým podrážděním, jako je lehké poškrábání kůže ostrým hrotem. Po periodě zotavení se zvířata znovu sensibilují tímtéž postupem. Několik dní po senzibilaci se jedno ucho zvířete vystaví chemickému dráždidlu, zatímco na druhé ucho se nanese nedráždivý kontrolní roztok. Brzy po této aplikaci se zvířatům podají různé dávky inhibitoru VLA-4 ve formě subkutánní injekce. In vivo inhibice zánětu, spojeného s buněčnou adhezí, se vyhodnotí porovnáním otoku na ošetřeném uchu a na uchu s kontrolou. Otok se měří za použití posuvného měřítka nebo jiného vhodného nástroje pro měření tloušťky ucha. Tímto způsobem je možno identifikovat takové inhibitory podle vynálezu, které jsou nejvhodnější pro inhibici zánětů.
-79Jiný in vivo test, kterého je možno použít k testování inhibitorů podle předloženého vynálezu, je test na astmatických ovcích. Tento test se provádí v podstatě tak, jak ho popsal W.M. Abraham a spol. v publikaci: „α-Integrins Mediate Antigen-induced Latě Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyper-responsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-787 (1994), na kterou zde odkazujeme. Tento test měří inhibicí pozdní fáze odpovědi dýchacích cest, způsobené antigenem Ascaris, u astmatických ovcí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít ve formě farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Takové soli s kyselinami zahrnují následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli s bázemi zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi jako jsou soli s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem, a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin atd. Bázické skupiny, obsahující dusík, mohou být rovněž kvaternizovány činidly jako jsou nižší alkylhalogenidy jako methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-chloridy, -bromidy nebo -jodidy; dialkylsulfáty jako jsou dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát; halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, laurylmyristyl- a stearyl-chloridy, -bromidy a -jodidy; aralkylhalogenidy jako jsou benzylbromid a fenethylbromid, apod. Získají se tak produkty, rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
-80• · · · · « ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických kompozic, které mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalačně ve spreji, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného rezervoáru. Výraz „parenterální v tomto textu zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatické, intralézní a intrakraniální injekční nebo infúzní techniky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují jakoukoliv ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, spolu s jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným nosičem. Výraz „nosič v tomto textu zahrnuje přijatelná adjuvans a vehikuly. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu, zahrnují (aniž by byly omezeny jen na uvedené nosiče) iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitin, serumproteiny jako je lidský serumalbumin, pufry jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorbát draselný, směsi parciálních glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektrolyty jako protaminsulfát, hydrogenfosfát disodný, hydrogenfosfát draselný, chlorid sodný, zinečnaté soli, koloidní siliku, magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery na bázi polyethylen-polyoxypropylenu, polyethylenglykol a tuk z ovčí vlny.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být ve formě sterilních injektabilních přípravků, jako je například sterilní injektabilní vodná nebo olejová suspenze. Tato suspenze může být formulována v oboru známými technikami, za použití vhodných disperzních, smáčecích nebo suspenzních činidel. Sterilní injektabilní přípravek může také být sterilní injektabilní roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v
1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která
•· · ·· «· ······ se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Rovněž sterilní netuhnoucí oleje se běžně užívají jako rozpouštědla nebo suspenzní prostředí.
K tomuto účelu je možno použít jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej, včetně synthetických monoglyceridů a diglyceridů. Pro přípravu injektabilních kompozic jsou výhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, právě tak jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zvláště v jejich polyoxyethylovaných verzích. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat ředidlo nedo disperzant na bázi alkoholu s dlouhým řetězcem, jako je Ph.Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoliv orálně přijatelné dávkové formě, včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, aniž by se tím výčet omezoval jen na uvedené formy.
V případě tablet pro orální podání, obvykle používané nosiče zahrnují laktosu a kukuřičný škrob. Lubrikanty, jako je stearát horečnatý, jsou rovněž typické přísady. Užitečná ředidla pro orální podání ve formě tobolek zahrnují laktosu a sušený kukuřičný škrob. Jestliže jsou pro orální podání žádoucí vodné suspenze, smísí se aktivní složka s emulgátory a dispergenty. Podle potřeby se mohou rovněž přidat určitá sladidla, chuťové přísady nebo barviva.
Alternativně, farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat ve formě čípků pro rektíální aplikaci. Tyto čípky se mohou připravit smísením účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je při pokojové teplotě tuhý, avšak při teplotě konečníku je kapalný, takže v konečníku roztaje a uvolní účinnou látku. Takové materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat také topicky, zvláště když cíl léčby zahrnuje oblasti nebo orgány, snadno přístupné topické aplikaci, včetně očních * · · • · • · · · • ·
-82onemocnění, kožních onemocnění nebo nemocí dolního střevního traktu. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů se snadno dají připravit vhodné topické formulace.
Topická aplikace pro dolní střevní trakt se může rovněž provádět rektální čípkovou formulací (viz výše) nebo vhodnou formulací pro klystýr. Topicky se mohou rovněž použít transdermální náplasti.
U topických aplikací mohou být farmaceutické kompozice také formulovány jako vhodné masti, obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro topickou aplikaci sloučenin podle vynálezu zahrnují následující látky, aniž by však byly omezeny jen na ně: minerální olej, tekutou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylen, emulzní vosk a vodu. Alternativně se farmaceutické kompozice mohou formulovat jako vhodné lotion nebo krém, obsahující aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceuticky přijatelných nosičích. Vhodné nosiče zahrnují následující látky, aniž by však byly omezeny jen na ně: minerální olej, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, stearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Pro oftalmologické použití mohou být farmaceutické kompozice formulovány jako mikronizované suspenze v isotonickém solném roztoku o nastaveném pH, nebo s výhodou jako roztoky v isotonickém solném roztoku o nastaveném pH, a to buď s konzervačním činidlem jako je například benzylalkoniumchlorid, nebo bez něho. Alternativně se pro oftalmologické použití mohou farmaceutické kompozice formulovat v masti jako je vazelínová mast.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se mohou též aplikovat jako nasální aerosol nebo inhalační prostředek s použitím nebulizéru, práškového inhalátoru nebo dávkovacího inhalátoru. Takové kompozice se připraví v oboru dobře známými technikami a mohou se připravit ve formě roztoků v solném • · · • · • · · ·
-83roztoku s použitím benzylalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního činidla, promotorů absorpce ke zvýšení biologické dostupnosti, fluorouhlovodíků, a/nebo obvyklých solubilizátorů nebo dispergentů.
Množství účinné složky, která se může kombinovat s nosiči, aby se získala jednotlivá dávková forma, bude různé a bude záviset na pacientovi a na daném způsobu podání. Je nutno si však uvědomit, že dávky a režim podání pro daného pacienta budou záviset na mnoha faktorech, včetně aktivity použité sloučeniny, stáří pacienta, jeho tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, na jeho dietě, na době podání, na rychlosti exkrece, na kombinaci léčiv, i na úvaze ošetřujícího lékaře a na závažnosti léčené choroby. Množství aktivní složky bude rovněž záviset na terapeutickém nebo profylaktickém činidle, se kterým je účinná sloučenina podávána, pokud je nějaké.
Jak bylo uvedeno výše, předložený vynález se týká rovněž účinného množství farmaceutické kompozice, obsahující účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Účinné množství je definováno jako množství, které je potřebné, aby vyvolalo u léčeného pacienta terapeutický efekt. Toto množství bude záviset na mnoha různých faktorech, jako je charakter inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, charakter léčeného patologického stavu, použitá farmaceutická kompozice, i úvaha ošetřujícího lékaře. Více je uvedeno v literatuře (Freirich a spol., Cancer Chemother. Rep. 1966, 50, 219; Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537). Vhodné dávky aktivní složky jsou přibližně 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou přibližně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
Podle jiného aspektu, kompozice, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, mohou rovněž obsahovat další účinnou látku, zvolenou z řady kortikosteroidy, bronchodilatanty, antiastmatika (stabilizátory žírných buněk), protizánětlivé látky, antireumatika, imunosupresory, antimetabolity, • » • ·*···· *· ··
-84• ······· · ··· · · •· · ·· ·· ······ imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika. Konkrétní látky, náležející k těmto skupinám, je možno vybrat z látek, uvedených pod příslušným heslem v publikaci „Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 (1990), na kterou tímto odkazujeme. Do této skupiny rovněž patří sloučeniny jako je teofillin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporin, FK-506 a rapamycin (imunosupresory); cyklofosfamid a methotrexát (antimetabolity); a interferony (imunomodulátory).
Podle jiných aspektů, vynález poskytuje metody prevence, inhibice nebo potlačení zánětů, spojených s buněčnou adhezi, a imunitních nebo autoimunitnich odpovědí spojených s buněčnou adhezi. Buněčná adheze, spojená s VLA-4, hraje klíčovou roli u mnoha různých zánětlivých, imunitních a autoimunitnich onemocněních. Inhibice buněčné adheze sloučeninami podle vynálezu tak může být využita při metodách léčby nebo prevence zánětlivých, imunitních a autoimunitnich onemocnění. Pomocí metod podle předloženého vynálezu je s výhodou možno léčit astma, artritidu, psoriázu, odmítání transplantátů, roztroušenou sklerózu, diabetes a zánětlivé onemocnění střev.
Tyto metody mohou používat sloučeniny podle vynálezu při monoterapii nebo v kombinaci s protizánětlivým nebo imunosupresivnim činidlem. Takové kombinační terapie zahrnují podávání účinných látek ve formě jednotlivých dávek nebo ve formě více dávek, podávaných současně nebo v různé době.
Pro lepší porozumění jsou v dalším uvedeny příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru rozsah vynálezu nijak neomezují.
· · ···«·· 4· 4 4
-85- ϊ ί I · Ϊ i ·* ϊ ί · :
······· · ··· · · • 4 4 44 · 4 ······
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1:
Kyselina 4-(2-methylfenylaminokarbonylamino)fenyloctová (oMePUPA-OH)
K suspenzi kyseliny p-aminofenyloctové (56,8 g; 376 mmol) v DMS (150 ml) se po kapkách přidá o-tolylisokyanát (50 g; 376 mmol). Reakční směs se míchá jednu hodinu a pak se nalije za míchání do 1,75 litru ethylacetátu. Sraženina se odsaje a promyje se 400 ml ethylacetátu a 400 ml acetonitrilu, čímž se získá oMePUPA-OH (80 g; 75 %).
ESMS: m/z (M+H)+ 285,1.
Meziprodukt 2:
oMePUPA-Leu-OH oMePUPA-OH (0,78 g) se smíchá s hydrochloridem leucinmethylesteru (0,50 g; 1,0 ekvivalent), HATU (1,10 g; 1,05 ekvivalent) a diisopropylethylaminem (1,9 ml; 4 ekvivalenty) v 10 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 16 hodin při laboratorní teplotě, pak se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 5%ním roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se.-Získaná bílá tuhá látka (1,13 g) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 5 ml 2 N LiOH a reakční směs se míchá 16 hodin. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a roztok se zředí 40 ml vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 1 N HCI a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou solnou a solankou, vysuší se nad síranem sodným, a po filtraci se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,77 g bílé tuhé látky.
ESMS: m/z (M+H)+ 398,5.
• · · · · ·
-86- :
• ······· · ··· « · • · · ·· · · ·«····
Meziprodukt 3:
Methylester N-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)prolinu
K roztoku 24,8 g (0,15 mol) hydrochloridu L-prolinmethylesteru v 500 ml dichlormethanu se přidá za míchání 70 ml (0,5 mol) triethylaminu, čímž vznikne objemná bílá sraženina. Směs se zfiltruje a filtrát se za míchání zchladí na 0 °C (ledová lázeň). Ke chlazené směsi se rychle během pěti minut přikape roztok 36,8 g (0,15 mol) 3,5-dichlorbenzensulfonylchloridu v 70 ml dichlormethanu. Kapací nálevka se propláchne dalšími 30 ml dichlormethanu a zakalená žlutá směs se nechá za míchání ohřát přes noc na laboratorní teplotu. Směs se promyje dvakrát po 400 ml 1 N HCI, dvakrát po 400 ml 1 N NaOH a pak solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Získaný žlutý olej stáním zkrystaluje. Tento materiál se třikrát rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexany, čímž se získá
39,3 g (0,116 mol; 77 %) methylesteru
N-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)prolinu (mol. hmotnost 338) ve formě bílých jehlic (TLC na silikagelu v soustavě hexany-ethylacetát (2:1): Rf 0,51).
M/z = 339,3 (M+H)+.
N-(3,5-Dichlorbenzensulfonyl)prolin
K roztoku 39,3 g (0,116 mol) methylesteru z předešlé preparace ve 250 ml methanolu se přidá za míchání 115 ml (0,23 mol) čerstvě připraveného 2 M vodného roztoku LiOH. Vzniklý bezbarvý roztok se míchá tři hodiny, po kteréžto době HPLC neukazuje již žádnou výchozí látku. Roztok se zahustí ve vakuu na polovinu a roztřepe se mezi 1 N HCI (cca 200 ml) a dichlormethan (cca 200 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu promyje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Získaná bílá tuhá pěna se dvakrát rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexany, čímž se získá 33,8 g (0,104 mol; 90 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých, širokých a plochých jehlic. M/z = 325,2 (M+H)+.
-87Φ Φ φ φ · φ φ φ · β φ φ · · φ φ • φ φφφφ
Meziprodukt 4
Methylester Ν-(benzensulfonyl)prolinu
Κ roztoku 25 g (0,15 mol) hydrochloridu L-prolinmethylesteru v 500 ml dichlormethanu se přidá za míchání 70 ml (0,5 mol) triethylaminu, čímž se vyloučí objemná bílá sraženina. Směs se zfíltruje a filtrát se za míchání zchladí na 0 °C (ledová lázeň). Ke chlazenému roztoku se po kapkách během patnácti minut přidá roztok 20 ml (0,15 mol) benzensulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Kapací nálevka se propláchne dalšími 25 ml dichlormethanu a zakalená bezbarvá směs se nechá za míchání ohřát přes noc na laboratorní teplotu. Směs se promyje dvakrát 400 ml 1 N HCI, dvakrát 400 ml 1 N NaOH, jedenkrát solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfíltruje se a zahustí se. Získaná slabě žlutá tuhá látka se třikrát rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexany, čímž se získá 38,2 g (0,142 mol; 95 %) methylesteru N-(benzensulfonyl)prolinu (mol. hmotnost = 269) ve formě širokých bílých jehlic (TLC v soustavě hexany-ethylacetát (2:1): Rf = 0,35).
M/z = 270,2 (M+H)+.
N-(Benzensulfonyl)prolin
K roztoku 38,2 g (0,142 mol) methylesteru z předešlé preparace v 500 ml methanolu se za míchání přidá 140 ml (0,28 mol) čerstvě připraveného 2 M vodného roztoku LiOH. Vzniklý bezbarvý roztok se míchá přes noc, po kteréžto době HPLC neukazuje již žádnou výchozí látku. Roztok se zahustí ve vakuu na polovinu a roztřepe se mezi 1 N HCI (cca 200 ml) a dichlormethan (cca 200 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu promyje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Získaná bílá tuhá látka se dvakrát rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexany, čímž se získá 34,7 g (0,136 mol; 96 %) titulní sloučeniny ve formě jemných bílých jehlic.
M/z = 256,2 (M+H+) .
• · · «· ·
-8899 99
9 9 9 9 9 9
9999999 9 999 9 9
9 * · 9 · » 9 9 9 >· · ·· ·· ··*·«·
Příklad 1
Syntéza sloučeniny IX yHCBZ OH
SOCh
MeOH
0°- RT
NHCBZ
CBZN
+ ΙΠ
Et,N
CHiCU
-—>BOCN
Si
IV ··· ·· · ··»· © · » · ·· · · · * • «·»···· · ··· · » ·· · ·· Φ· ·· ·»··
IV
TFA
CHjCh
-►
TFA·
^ProCBZ HN
• · · · • · • ·
Methylester-hydrochlorid (I)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání suspenduje 8,4 g (33,3 mmol) kyseliny 2-NCBz-L-2,4-diaminomáselné ve 200 ml methanolu. Suspenze se ochladí na 0 °C (ledová lázeň) a pak se během 15 minut přikape 14,6 ml (200 ml) thionylchloridu.
Vzniklý bezbarvý roztok se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se přes noc. Po této době NMR spektrum vzorku ukazuje, že • · • · · ·
-91vše zreagovalo. Roztok se zahustí, znovu se rozpustí v methanolu a zahustí se. Procedura se ještě jednou opakuje. Pak se odparek rozpustí v dichlormethanu, roztok se zahustí a suší se 16 hodin ve vysokém vakuu. Získá se 10,33 g (34,2 mmol;
103 %) sloučeniny I ve formě nažloutlé pěny.
MS: m/z 267 (M+H)+.
terc-Butoxykarbonyl-methylester (II)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 10,33 g (33,3 mmol) sloučeniny I z předešlé preparace v suchém dimethylformamidu, čímž vznikne bezbarvý roztok. K tomuto roztoku se přidá 17,4 ml (100 mmol) diisopropylethylaminu, pak
7,96 g (32,5 mmol) Boc-N-methyl-leucinu a nakonec 14,83 g (39,0 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorofosfátu (HATU). Vzniklý žlutý roztok se míchá přes noc. Po této době HPLC neukazuje žádnou výchozí látku. Roztok se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se 1 N HCI (2x), 1 N NaOH (2x), a solankou (Ix). Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Získaný červený olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě hexany-ethylacetát (2:1), čímž se získá
12,56 g (25,5 mmol; 78 %) sloučeniny II ve formě žlutého sirupu (čistota dle HPLC >99 %) .
MS: m/z 393 (M-Boc)+, 494 (M+H)+.
Aminoester (III)
Ve 280 ml autoklávu se za míchání rozpustí 11,38 g (23,08 mmol) sloučeniny II z předešlé preparace v 75 ml methanolu, čímž vznikne oranžový roztok. Autokláv se propláchne dusíkem a přidá se cca 200 mg (katalytické množství) 10%ního palladia na uhlí. Stěny autoklávu se opláchnou dalším methanolem a na autokláv se nasadí hydrogenační hlava. Směs se natlakuje vodíkem na tlak 60 psi a míchá se přes noc. Po této době hydrogenační směs podle HPLC již neobsahuje žádný výchozí materiál. Směs se pak zfiltruje přes celit 545, filtrační koláč se promyje methanolem « · * · • Λ · ·
-92• φ ·· · · · · · · a filtrát se zahustí, čímž se získá 8,29 g (--kvantitativní výtěžek) produktu III ve formě bezbarvého oleje, který se použije v další preparaci.
MS: m/z 360 (M+H)+.
Benzylkarbamát-methylester (IV)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 8,29 g (23,08 mmol) sloučeniny III ve 100 ml dichlormethanu, čímž vznikne bezbarvý roztok. K němu se přidá 7,0 ml (50 mmol) triethylaminu a potom 7,96 g (23,0 mmol) hydroxysukcinimidového esteru CBz-prolinu (CBz-Pro-Osu). Vzniklý bezbarvý roztok se míchá přes noc. Po této době směs podle HPLC již neobsahuje žádný výchozí materiál. Roztok se zředí dalším dichlormethanem, promyje se 1 N HCI (2x), 1 N NaOH (2x), organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbylý bezbarvý olej se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-hexany (3:1). Získá se tak 12,22 g (20,7 mmol; 90 %) produktu IV ve formě bezbarvé sklovité pěny (čistota dle HPLC >99 %).
MS: m/z 490 (M-Boc)+, 591 (M+H)+.
Amin-trifluoracetát (V)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 11,80 g (20,0 mmol) sloučeniny IV ve 120 ml dichlormethanu, čímž vznikne bezbarvý roztok. K tomuto roztoku se přidá 20 ml (260 mmol; velký přebytek) kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok se míchá čtyři hodiny. Po této době roztok podle HPLC neobsahuje žádný výchozí materiál. Roztok se zahustí, znovu se rozpustí v dichlormethanu a zahustí se. Tento postup se opakuje dvakrát. Nakonec se odparek vysuší ve vysokém vakuu. Získá se
12,1 g (-kvantitativní výtěžek) produktu V ve formě slabě žlutého oleje, který se přímo použije v dalším syntetickém stupni.
MS: m/z 491 (M+H)+.
-93Diarylureido-methylester (VI)
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 12,1 g (20 mmol) sloučeniny V ve 100 ml dimethylformamidu, čímž vznikne nažloutlý roztok. K tomuto roztoku se přidá 17,4 ml (100 mmol) diethylaminu, pak 5,68 g (20,0 mmol) meziproduktu 1 (oMePUPA-OH), a nakonec 9,12 g (24 mmol) HATU, čímž vznikne žlutý roztok, který se míchá přes noc. Po této době roztok podle HPLC neobsahuje žádný výchozí materiál. Roztok se zředí ethylacetátem (500 ml) a promyje se 1 N HCl (2x), 1 N NaOH (2x), a solankou (lx). Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Získaný žlutý polotuhý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě acetonitril-dichlormethan (2:1), čímž se získá 11,35 g (15,0 mmol; 75 %) sloučeniny VI ve formě nažloutlé tuhé pěny (čistota dle HPLC >99 %).
MS: m/z 757 (M+H)+, 779 (M+Na)+.
Amino methylester VII
Ve 280 ml autoklávu se za míchání rozpustí 8,0 g (10,6 mmol) sloučeniny VI v 50 ml methanolu, čímž vznikne nažloutlý roztok. Autokláv se propláchne dusíkem a přidá se ~250 mg (katalytické množství) 10%ního palladia na uhlí. Stěny autoklávu se opláchnou dalším methanolem a na autokláv se nasadí hydrogenační hlava. Směs se natlakuje vodíkem na tlak 60 psi a míchá se přes noc. Po této době hydrogenační směs podle HPLC již neobsahuje žádný výchozí materiál. Směs se pak zfiltruje přes celit 545, filtrační koláč se promyje methanolem a filtrát se zahustí, čímž se získá 6,6 g (~kvantitativní výtěžek) produktu VII ve formě bílé tuhé látky, která se použije v další preparaci.
MS: m/z 623 (M+H)+.
Sulfonamid-methylester VIII
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 6,6 g (10,6 mmol) sloučeniny VII ve 100 ml suchého dichlormethanu, *
• · · • ·
-94čímž vznikne bezbarvý roztok. Tanto roztok se ochladí na 0 °C (ledová lázeň), přidá se 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu a pak se během 10 minut přikape roztok 3,68 g (15 mmol) 3,5-dichlorbenzensulfonylchloridu ve 25 ml suchého dichlormethanu. Vzniklý roztok se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se dvě hodiny. Po této době neobsahuje reakční roztok podle HPLC žádný výchozí materiál. Roztok se zředí dichlormethanem, promyje se 1 N HCI (2x), 1 N NaOH (2x), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Získaný žlutý tuhý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-acetonitril (2:1), čímž se získá 6,68 g (8,0 mmol; 75 %) sloučeniny VIII ve formě bílé tuhé látky (čistota dle HPLC >99 %).
MS: m/z 832/833 (M+H)+.
Karboxylová kyselina IX
V 500 ml baňce s kulatým dnem se za míchání rozpustí 6,26 g (7,53 mmol) sloučeniny VIII ve 150 ml methanolu, čímž vznikne bezbarvý roztok. Tento roztok se ochladí na 0 °C (ledová lázeň) a probublává se skrze něj za míchání dusík po dobu 30 minut.
Pak se během 10 minut přikape 19 ml (38 mmol) čerstvě připraveného 2 M roztoku LiOH a roztok se pak míchá při 0 °C pod dusíkem. Průběh reakce se pečlivě sleduje pomocí HPLC. Po třech hodinách směs podle HPLC neobsahuje již žádný výchozí materiál. Roztok se zahustí přibližně na polovinu při minimálním zahřátí, a pak se pomalu po částech nalije do ledové 1 N HCI, při čemž se vyloučí objemná čistě bílá sraženina, která se odfiltruje, promyje studenou destilovanou vodou a vysuší se na vzduchu přes noc. Získaná jemná bílá tuhá látka se přenese do skleněné nádoby a suší se 72 hodin ve vysokém vakuu. Získá se 6,02 g (7,36 mmol; 98 %) produktu IX ve formě bílého prášku (čistota je podle HPLC >98 %) .
MS: m/z 818/819 (M+H)+, 841 (M+Na)+.
• ·
-95Příklad 2
Syntéza sloučeniny XVI
Benzylester homoserin-4-nitrofenyletheru
K roztoku 1,2 g (3,89 mmol) benzylesteru N-Boc-homoserinu I, 485 mg (4,08 mmol) 4-nitrofenolu a 1,2 g (4,66 mmol) trifenylfosfinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,74 ml (4,66 mmol) diethylazodikarboxylátu (DEAD) a reakční směs se míchá za laboratorní teploty 12 až 24 hodin. Když směs úplně zreagovala (LC), rozpouštědlo se odpaří a k viskóznímu sirupovitému zbytku se rychle přidá 10 ml 4 N roztoku HCI v dioxanu. Roztok se pak míchá při laboratorní teplotě 3 až 6 hodin, nebo až je podle LC reakce úplná. Roztok se zahustí na a · v · « « · · a ·
-96čtvrtinu původního objemu a produkt se srazí přídavkem ethylacetátu. Získá se 867 mg (2,36 mmol; 61 %) hydrochloridu II (čistota podle LC je 96 %) ve formě bílé tuhé látky.
ESMS: (M-Cl) 331.
K roztoku 117 mg (0,46 mmol) meziproduktu 4 ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 0,27 ml (1,84 mmol) DIPEA, načež se po sobě přidá 160 mg (0,48 mmol) hydrochloridu II a 239 mg (0,63 mmol) HATU. Roztok se míchá 2 až 4 hodiny při laboratorní teplotě, až je reakce úplná (LC). Reakční směs se zředí ethylacetátem (30 ml) a promyje se 5%ním roztokem bikarbonátu (10 ml), vodou (10 ml), roztokem kyseliny citrónové (10 ml) a solankou (2x10 ml) a vysuší se nad síranem sodným, čímž se získá 213 mg (0,37 mmol; 82 %) surového produktu III ve formě béžové pěny, která se použije dále.
ESMS: (M+H) 568.
Získaný materiál se rozpustí v 15 ml ethylacetátu, přidá se 200 mg 10% palladia na uhlí, a směs se hydrogenuje 4 až 6 hodin při tlaku 50 psi, dokud LC neprokáže úplnou hydrogenaci. Hydrogenační směs se pak zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí. Získá se 144 mg (0,32 mmol; 87 %) surového anilinu IV ve formě béžové pěny, která se ihned zpracuje dále.
ESMS: 448 (M+H).
Anilin (74 mg; 0,17 mmol), získaný v předešlém experimentu, se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá oMePUPA (52 mg; 0,18 mmol) a potom DIPEA (0,08 ml; 0,43 mmol) a HATU (69 mg; 0,18 mmol) a reakční směs se míchá 3 až 4 hodiny při laboratorní teplotě, dokud vše nezreaguje (LC). Přečištění pomocí HPLC poskytne 39 mg (0,054 mmol; 30 %) produktu Bio-8355 ve formě bílé tuhé látky.
ESMS: 714 (M+H), 712 (M-H).
Výšepopsaným způsobem byly připraveny sloučeniny podle vynálezu, uvedené v následujících tabulkách.
• » • · · ·
-97Sloučeniny, připravené podle obecné metody A, zahrnují:
Sloučenina č. R3 R1 ESMS m/z
5450 r 0 /X JI JL X A 610.7 (M+H*)
5451 -X- CH, X A 589.3 (M+H*)
6668 coV3' H .N xx 498.2 (M+H*)
6669 0 f χχχΝ ύ ΝΛ H N XX 468.1 (M+H*)
6670 CC/“ H .N xx 534.5 (M+H*)
6671 ι A H .N XX 484.4 (M+H*)
-98« · · ♦
6697 oMePUPA-Pro A 1 774.3 (M+H*)
6714 oMePUPA-N-MeLeu Cl -ó 804.4 (M+H*)
6715 0 0 \ čY0 Cl 1 670 (M+H*)
6716 MY )--CHj 0 o \_ úÝ Cl 1 Ύ) 686.4 (M+H*) .
7171 H,C CH, O O, \_ Yr 505.2 (M+H*)
7172 o οκ 1 <Ϋ~° H xr 475.2 (M+H*)
7175 O,s H N yy 541.3 (M+H*)
7177 HV )— CH. čr~ H A TT 491.6 (M+H*)
7514 oV i V^CH, CH] Cl <AY9, X 678.3 (M+H*)
7515 X '9 A Ó 662.4 (M+H*)
7516 oY k^CH, CH, „A X 692.3 (M+H*)
7517 X '9 A X 676.6 (M+H*)
« « 4 «·«·· « ·
-100-
t · » ·* ♦···
Sloučeniny, připravené podle obecné metody B, zahrnují:
| BIO# | R3 I R1 ESMS m/z
7855 oMePUPCH2 „O X) 664.3 (M+H*)
7856 cV ,Ό X? 560.2 (M+H*)
7857 ,Ό X? 532.1 (M+H*)
8066 CH3 „O Χ; 440.0 (M+H*)
8067 Bn ,Ό Xz 516.0 (M+H*)
8122 oMePUPCH2 x> h3c 539.5 (M+H*)
-101• · · · « ·
8123 cV A h3c 435.4 (M+H*)
8147 H,C CH, (A A h3c 419.0 (M+H*)
8208 oMePUPCH2 CH3 469.0 (M+H*)
8209 oMePUPCH2 oMePUPCH2 693.1 (M+H*)
8210 .A F) CH3 507.9 (M+H*)
8211 A F? oMePUPCH2 732.3 (M+H*)
« · • ·
-102-
8212 .A I AA Cl A I A) 771.1 (M+H*)
8449 oMePUPCH2 H AA XA ,C CHj X 573.0 (M+H*)
8450 Bn H AA AA ,c ch3 X 425.0 (M+H*)
8451 AA H AA, AA ,C CH, X 557.9 (M+H*)
8452 X H AA, u ,C CH, X 469.0 (M+H*)
8453 oMePUPCH2 % 600.0 (M+H*)
-103• * « · · ·
8455 v o AW M ° A 585.0 (M+H*)
8456 cb % 495.9 (M+H*)
8457 A H3c 546.0 (M+Na*)
8458 oMePUPCH2 .A 745.9 (M+H*)
8459 Bn A X) 597.9 (M+H*)
8460 A x? 730.9 (M+H*)
• · · · • · • ·
-104-
8461 ďý' Cl .A 641.8 (M+H*)
8462 oMePUPCH2 oMePUPA-Leu 806.1 (M+H*)
8463 Bn oMePUPA-Leu 658.1 (M+H*)
8464 oA 0 oz oMePUPA-Leu 791.0 (M+H*)
8465 : ;'O. CH3 454.0 (M+H*)
8466 cV CH3 365.0 (M+H*)
-105« ·
• 4
-106Sloučeniny, připravené podle obecné metody C, zahrnují:
I Sloučenina č. R3 R1 ESMSm/z
5801 • ,C' „O 518.0(M+H*)
5803 oMePUPCH2 „xo ó 650.0 (M+l-f)
6655 CH3 344.2 (M+K)
7081 Á „O 546.0 (M+H*)
7111 „O b 659.7 (M+H*)
7117 Óý CH3 3512 (M+H*)
• « • · · ·
-107-
7119 oMePUPCH2 CH3 452.8 (M-H*)
7147 X> -0 602.2 (M+H*)
7148 „O 539.1 (M+H*)
7150 2-CI-Bn „O -ó 642.1 (M+H*)
7156 oMePUPCH2 „O -ó 740.2 (M+H*)
7157 cV „-O 636.1 (M+H*)
-108-
7158 CH3 A 516.2 (M+H*)
7231 Η ci Ί Ύ) 452.1 (M+H*)
7233 h3c ch, 0 li 0 H,C^\ .A ~ó 616.1 (M+H*)
7234 oMePUPA-Leu A 831.1 (M+H*)
7235 O aacÍ 0 A Ó 642.0 (M+H*)
7236 A 1 A) 639.0 (M+H*)
• · · ·
-109• · · · · · * • « · · · · • · · · · · φ • · · · · · · »» ·· ·* ··* *
7241 oMePUPCH2 „O A 664.3 (M+H*)
7255 PhCH2CO-Pro Cl A, Ί 667.1 (M+H*)
7256 oMePUPA-Pro Cl 815.1 (M+H*)
7257 PhCH2CO-Leu Cl .A. I 683.1 (M+H*)
. · · · ·
-110··· · · · ···« • » * * ’ · · »· 3 9 · »*·» » · · 9 Λ · · · « · · ·»·· ··· ? » · · · * > 99 9999
Sloučeniny, připravené podle obecné metody D, zahrnují:
Sloučenina č. R1 ESMS m/z
5292 H 620.8 (M-H*)
7080 743.9 (M+H*)
7092 jO 6 875.8 (M+H*)
7093 °’i Ifl -o W* ’-' CH, 843.8 (M+H*)
7109 CM, 843.8 (M+H*)
7116 °íkJL.Xj 905.7 (M+H*)
-1114 · · • 9 9» • « *···
Λ * 4 ·· ·
·· «» ·· ····
7181 .A Ί Ύ) 833.1 (Μ+Η*)
7200 Α 713.4 (Μ+Η*)
7328 _^CH3 O2S^ 685.0 (Μ-Η*)
7398 _Λ 832.1 (Μ+Η*)
7662 ,,Ό 750.1 (Μ+Η*)
8221 χ5 832.9 (Μ+Η*)
• · • · • · « · • »
-112-
8290 r° 703.1 (M+H*)
8291 r° 703.1 (M+H*)
8294 r° 720.1 (M+H*)
8295 = λ2γ° 720.1 (M+H*)
8308 CH, O»S 1 _N. 741.1 (M+H*)
8309 ,,-Q 803.1 (M+H*)
• · • · · · • »
-113» · · · · *
8341 ,Ό 750.0 (Μ+Η*)
8493 Oj ----0 765.9 (Μ+Η*)
8528 Άλλ,Χ) Η Η 1 1 CH, 966.1 (Μ+Η*)
8555 CI 1 X) 764.0 (Μ+Η*)
8571 Α I Ν -ο 7352 (Μ+Η*)
8582 826.0 (Μ+Η*)
• · · · • ·
-114-
• 9 • · · ·
8583 o!s^'CH> 764.1 (Μ+Η*)
8586 791.1 (Μ+Η*)
8628 763.2 (Μ+Η*)
8642 ,Ό -ά 754.0 (Μ+Η*)
8674 764.1 (Μ+Η*)
8929 c 686.2 (Μ+Η*)
• ·
-115• 4 « ·· · ···· ···· » · * ·· * 4 ····«·· 4 4·· · 4 · · 4444 · · 4
4 ·· 4 * ······
9120 Ύ) 852.2 (M+H*)
9140 _CH3 554.2 (M+H*)
9169 rO .,xr< -ó 881.4 (M+H*)
9170 rC1 XrX 0» 783.3 (M+H*)
9171 CHa xú 791.3 (M+H*)
9182 „JT X 775.5 (M+H*)
• « « · · * · »♦····*·
-116- ; ζ ··;· ’ ; ’. ; · · • · « ·· «· ··
9264 Λ .Ν„ 764.2 (Μ+Η*)
9437 Ί ΗΤ 1 1 L L-»cm· /μ· 6η / 903.3 (Μ+Η*)
• · · · • · · * • · « · • · · · · · · ·
-117Sloučeniny, připravené podle obecné metody E, zahrnují:
Ci lSihhíIiIIiUj | R3 L R1 ESMS miz
5800 Ac-Leu- ó A F) 824.7 (M+H*)
7083 oMePUPCH2 / I SO2CH3 Cl A 850.5 (M+H*)
7155 oMePUPCH2 _(CH2)3- Cl A I A 705.9 (M+H*)
7168 PhCH2CO-N-Me-Leu _(CH2)2- P Ar” 5652(M+H*)
7528 F F LA ° Xy'CM· CH, _(CH2)2- Cl I 691.0 (M+H*)
7530 oA _(CH2)2- Cl I 675.0 (M+H*)
··* · · ···· · · · ·
1 Q_ ·*· *· ···* “llo ···· ··· · · • ······· · ·«· · ·
-119-
9237 oMePUPA-Leu A xb 897.4 (M-H*)
9238 oMePUPCH2 „X 639.1 (M+H*)
9239 oMePUPA-Leu .,χ. 750.1 (M-H*)
9270 oMePUPCH2 .A xb 742.1 (M-H*)
9271 oMePUPA-Leu Vv A xb 855.4 (M-H*)
9273 oMePUPA-Leu c.qOq, 710.1 (M+H*)
9274 oMePUPCH2 α Xx xb 758.1 (M+H*)
• · ·
-120• · « · · ««
9275 oMePUPA-Leu 8692 (M+H*)
9276 oMePUPCH2 X λ 611.0 (M+H*)
9277 oMePUPA-Leu X λ 724.1 (M+H*)
Jiná provedení vynálezu
Z výšeuvedeného popisu může odborník v oboru snadno určit podstatné charakteristiky předloženého vynálezu a, aniž by se odchyloval od jeho smyslu a rozsahu, může provádět různé změny a modifikace vynálezu, aby ho přizpůsobil různému použití a podmínkám. Jsou tedy v rozsahu nároků možná i jiná provedení vynálezu.

Claims (67)

1. Sloučenina vzorce
R3—L—L’—R‘ kde
R1 je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy,
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
7) Cy-Ci-ioalkenylová skupina, nebo
8) Cy-Ci-ioalkinylová skupina;
L' je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-5 atomů uhlíku a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo několika následujícími skupinami nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
1) skupina -C(0)-,
2) skupina -0-C(0)-,
3) skupina -C(0)-0-,
4) skupina -C(O)-NRc-,
5) skupina -NRc-C(O)-,
6) skupina -NRc-C (0)-NRd-,
7) skupina -NRc-C(0)-0-,
8) skupina -0-C(O)-NRC-,
9) skupina -S(0)m-,
10) skupina -SC>2-NRc-,
11) skupina -NRc-SC>2-,
12) skupina -NRc-C (NRm)-,
13) atom -0-,
-12214) skupina -NRC-, nebo
15) skupina Cy; nebo je (ii) popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle z Rb;
L je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-14 atomů uhlíku, a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo více následujícími skupinami, nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
1) skupina -C(0)-,
2) skupina -0-C(0)-,
3) skupina -C(0)-0-,
4) skupina -C(O)-NRc~,
5) skupina -NRc-C(O)~,
6) skupina -NRc-C (0)-NRd-,
7) skupina -NRc-C (0)-0-,
8) skupina -0-C(0)-NRC-,
9) skupina -S(0)m-,
10) skupina -SO2~NRC-,
11) skupina -NRC-SO2-,
12) atom -0-,
13) skupina -NRC-, nebo
14) skupina Cy; nebo (ii) je popřípadě substituován jedním nebo -více substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; a
R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina,
-123• · · ·· · • · · · · ·« ·· ···· alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, nebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; nebo zbytek následujícího vzorce:
R6 kde:
Y5 je zvoleno z řady skupina -C0-, skupina -0-C0-, skupina —S02— a skupina -P02-;
každý ze substituentů R4 a R6 je nezávisle na sobě alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, nebo postranní aminokyselinový řetězec, zvolený z řady, zahrnující arginin, asparagin, glutamin, S-methylcystein,
-124• ·*····# »
9 9 9 9 ·· ···· methionin a jeho odpovídající sulfoxidový a sulfonový derivát, cyklohexylalanin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycin, tyrosin, tryptofan, prolin, alanin, ornithin, histidin, glutamin, norvalin, valin, threonin, serin, beta-kyanoalanin, kyselinu
2-aminomáselnou a allothreonin; a
R5 je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina, přičemž R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus;
každá z výšeuvedených skupin Cy je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
každá z výšeuvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z výšeuvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb;
Ra je
1) skupina Cy,
2) skupina -0Rc,
3) skupina -N02,
4) atom halogenu,
5) skupina -S(O)mRc,
6) skupina -SRC,
7) skupina -S(O)2ORC,
8) skupina -S(O)2NRcRd,
9) skupina -NRcRd,
10) skupina -O (CReRf) nNRcRd,
11) skupina -C(O)Rd, «4 · • · · ·
-12512) skupina -CO2Rc,
13) skupina -P (O) (ORC) (0Rd) ,
14) skupina -P (O) (Rc) (ORd) ,
15) skupina -S(O)mORc,
15) skupina -C(O)NRcRj,
17) skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd,
18) skupina -OC(O)Rc,
19) skupina -CN,
20) skupina -NRcC(O)Rd,
21) skupina -OC(O)NRcRd,
22) skupina -NRcC(O)ORd,
23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
24) skupina -CRc(NORd),
25) skupina -CF3,
26) skupina -OCF3, nebo
27) oxoskupina, kde skupina Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle vybranými z Rb,
Rb je
1) skupina, zvolená z Ra,
2) Ci-i0alkylová skupina,
3) C2_ioalkenylová skupina,
4) C2_i0alkinylová skupina,
5) aryl-Ci-ioalkylová skupina, nebo
6) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována skupinou, nezávisle zvolenou z R9, každý ze substituentů Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle
1) atom vodíku,
2) Ci_i0alkylová skupina,
3) C2_ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy, nebo
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina;
-126• · · ·· · · ·· · «·· kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupin Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z R9;
R9 je
1) atom halogenu,
2) aminová skupina,
3) karboxylová skupina,
4) skupina -COO-Ci-4alkyl,
5) skupina -P(0) (0H)2,
6) skupina -P (0) (OH) (O-Ci_4alkyl) ,
7) skupina -P (0) (Ci_4alkyl) 2,
8) skupina -P (0) (OH) (Ci-4alkyl) ,
9) skupina -P (0) (O-Ci-4alkyl) (Ci-4alkyl) ,
10) skupina -SO2-Ci-4alkyl,
11) skupina -CO-NH2,
12) skupina -CO-NH (Ci-4alkyl) ,
13) skupina -CO-N (Ci-4alkyl) 2,
14) Ci_4alkylová skupina,
15) Ci-4alkoxylová skupina,
16) arylová skupina,
17) aryl-Ci-4alkoxylová skupina,
18) hydroxylová skupina,
19) skupina -CF3, nebo
20) aryloxylová skupina;
Rm je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2_ioalkenylová skupina,
4) C2_ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy,
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
7) Ci-ioacylová skupina,
8) kyanoskupína,
9) Ci-ioalkylsulfonylová skupina, nebo
10) Ci-ioalkoxylová skupina; a
-127• · · · · · · ·· ···· je
1) atom vodíku,
2) Cy-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2_ioalkinylová skupina,
5) kyanoskupina,
6) arylová skupina,
7) aryl-Ci_i0alkylová skupina,
8) heteroarylová skupina,
9) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, nebo
10) skupina -SO2Rk, kde Rk je Ci-ioalkylová skupina, C2_ioalkenylová skupina, C2_ioalkinylová skupina a arylová skupina;
Rc a Rd spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, N a S;
Rc a Rf spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, N a S;
Re a Rf spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, S a N;
m je 0, 1 nebo 2; n je celé číslo od 1 do 10;
když L je nasycený zbytek a má 1 - 4 atomy uhlíku v řetězci, (i) L musí obsahovat heteroatom, zvolený z atomů O, S a N;
nebo (ii) R3 musí obsahovat zbytek o-methylfenyl-ureido-fenyl-CH2-; nebo (iii) R1 musí obsahovat pouze jednu skupinu Cy;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-128» ······· · ··· · · • · · · · · · ··*···
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní R1 je Z1-La-Z2-, kde
Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, nebo heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina;
La je skupina -C(0)-, skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(0)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba; přičemž m, Rc a Rd jsou definovány v nároku 1; a
Z2 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci_i0alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_i0alkylová skupina nebo vazba.
3. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, že v ní
Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-i0alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, nebo heteroaryl-Ci-i0alkylová skupina;
La je skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -S02-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba; a
Z2 je arylová skupina, aryl-Ci_ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba.
• · · ·
-129• · • «·«··«· · · * · · · « · · 9 9 9 99 9 9
4. Sloučenina podle nároku 3, vyznačující se tím, že v ní
Z1 je arylová skupina, aryl-Ci-salkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-salkylová skupina, heteroarylové skupina nebo heteroaryl-Ci_5alkylová skupina;
La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -S02-, nebo vazba; a
Z2 je heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-salkylová skupina, nebo vazba.
5. Sloučenina podle nároku 4, vyznačující se tím, že v ní
Z1 je fenylová skupina, popřípadě substituovaná skupinou Cy, skupinou -CO-Rd, atomem halogenu, oxoskupinou nebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- nebo skupina -S02-; a Z2 je heterocyklylová skupina nebo vazba.
6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní R1 je kde R9 je
1) Ci-ioalkylová skupina,
2) C2_ioalkenylová skupina,
3) C2-ioalkinylová skupina,
4) skupina Cy,
9 9 9 9
-130• · • · · « · • · · · · · 9
9 9999999 «
99 9 99 99
5) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
6) Cy-C2-ioalkenylová skupina, nebo
7) Cy-C2_ioalkinylová skupina;
každá ze skupin R10 a R11 nezávisle je zvolena z řady atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina;
R12 je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) arylová skupina,
6) aryl-Ci-ioalkylová skupina,
7) heteroarylová skupina, nebo
8) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina;
kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Ra, a arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb;
R11 a R12 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří tříčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický systém, obsahující 0 až 2 heteroatomy, zvolené z atomů N, O a S.
7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní R1 je
-131ti · • · kde r>14
8) Ci-ioalkylová skupina,
9) C2-ioalkenylová skupina,
10) C2-ioalkinylová skupina,
11) skupina Cy,
12) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
13) Cy-C2-ioalkenylová skupina, nebo
14) Cy-C2-ioalkinylová skupina, ,15 je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) arylová skupina,
6) aryl-Ci-ioalkylová skupina,
7) heteroarylová skupina, nebo
8) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, každý ze substituentů R16, R17 a R18 nezávisle na sobě je
1) atom vodíku,
2) Ci_ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy,
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
7) Cy-C2-ioalkenylová skupina,
8) Cy-C2-ioalkinylová skupina, nebo
9) skupina, zvolená z Ra, kde skupina Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb, nebo jednou z následujících skupin:
1)
2)
3)
4) skupina -NRcC (O) NRcSO2Rd, skupina -NRcS(O)mRd, skupina -OS(O)2ORC, nebo skupina -OP (O) (ORC) 2;
-132dva ze substituentů R16, R17 a R18, když jsou připojeny ke společnému atomu v kruhu, popřípadě společně s tímto kruhovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený monocyklický kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy, zvolené z atomů N, 0 nebo S; nebo dva ze substituentů R16, R17 a R18, když jsou připojeny ke dvěma sousedním atomům v kruhu, popřípadě společně s těmito dvěma kruhovými atomy tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený monocyklický kruh, obsahující 0 až 3 heteroatomy, zvolené z atomů N, 0 nebo S;
x-B2 ζ 2ά
I kruh znamená troj člennou až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklylovou nebo heteroarylovou skupinu, ve které každé z písmen Z, A, Bx a B2 nezávisle je
1) vazba,
2) atom -C-,
3) skupina -C-C-,
4) skupina -C=C-,
5) heteroatom zvolený ze skupiny, sestávající z atomů N, 0 a S, nebo
6) skupina -S(0)m-;
přičemž m již bylo definováno v nároku 1; Y7 je
1) skupina -C(0)-,
2) skupina -C(0)0-,
3) skupina -C(O)NRc-,
4) skupina -S(0)2-,
5) skupina -P (0) (0Rc)-, nebo
6) skupina -C(0)-C(0)-;
kde každá ze zmíněných alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra, a každá zmíněná skupina
-133jedním až čtyřmi substituenty,
9 · t 4* »
Cy je popřípadě substituována nezávisle zvolenými z Rb.
8. Sloučenina podle nároku 7, vyzná č u j ící ^B2
Z A I .N.
tím, že v ní kruh Bj pyrrolidin, imidazol, pyrazol, pyrazin, piperazin, pyrimidin, znamená azetidin, pyrrol, triazol, pyridin, piperidin, oxazol, thiazol nebo morfolin.
9. Sloučenina podle nároku 8, vyznačuj ící χΒ2
Z A b;
.N, tím, že v ní kruh 1 pyrrolidin, imidazol, piperidin znamená azetidin, pyrrol, nebo morfolin.
10. Sloučenina podle nároku 9, vyznačující se _B2
Z Ά
N„ tím, že v ní kruh Bf znamená pyrrolidin.
11. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se tím, že v ní R15 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
12. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se tím, že v ní každý ze substituentů R16, R17 a R18 nezávisle je zvolen z řady atom vodíku, Ci-i0alkylová skupina, skupina Cy, skupina -ORC, atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRd,
-134* · * ·· skupina -NRcC(O)Rd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (O) NRdRe a oxoskupina; přičemž Rc, Rd, Re a m byly definovány v nároku 1.
13. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se tím, že v ní Y7 je skupina -0-C(0)-, skupina -C(O)-O- nebo skupina -S02-.
14. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, že v ní Y7 je skupina -S02-.
15. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se tím, že v ní R14 je skupina Cy nebo Cy-Ci-5alkylová skupina.
16. Sloučenina podle nároku 15, vyznačující se tím, že v ní skupina Cy je fenylová skupina.
17. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní L' obsahuje 2-4 atomy uhlíku v řetězci.
18. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní L' je kde Y1 je
15)
16) 17) skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-,
-135R2 je
18) skupina -C(O)-NRC-,
19) skupina -NRc-C(O)-,
20) skupina -NRc-C (O)-NRd-,
21) skupina -NRc-C (O)-0-,
22) skupina -O-C (O)-NRC-,
23) skupina -S(O)m-,
24) skupina -SO2~NRC-,
25) skupina -NRC-S(O)2-,
26) skupina -NRc-C (NRra)-,
27) atom -0-, nebo
28) skupina -NRC-;
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy,
6) Cy-Ci_i0alkylová skupina,
7) Cy-Ci-ioalkenylová skupina, nebo
8) Cy-Ci-i0alkinylová skupina; vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-; kde
Y2 je
každá ze skupin Rh a R1 nezávisle je zvole 1) atom vodíku, 2) Ci-ioalkylová skupina, 3) C2-ioalkenylová skupina, 4) C2-ioalkinylová skupina, 5) arylová skupina, 6) aryl-Ci_i0alkylová skupina, 7) heteroarylová skupina, a 8) heteroaryl-Ci-ioal kýlová skupina,
Rh a R1 mohou společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě tvořit tříčlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0-2 heteroatomy, zvolené z atomů N, O a S;
-136• · · c
X je
1) skupina -C(O)ORc,
2) skupina -P (O) (ORC) (0Rd) ,
3) skupina -P(O) (Rc) (ORd) ,
4) skupina -S(O)mORc,
5) skupina -C(O)NRcR:’, nebo
6) 5-tetrazolylová skupina; přičemž m bylo již definováno v nároku 1;
kde každá ze zmíněných alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra, každá ze zmíněných arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; a Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a když Y2 není vazba, X je skupina -COOH, skupina -COO-Ci_4alkyl, skupina -P (O) (OH) 2, skupina -P (0) (OH) (O-Ci-4alkyl), skupina -P (0) (Ci-4alkyl) 2, skupina -P (O) (OH) (Ci-4alkyl) , skupina -P(O) (O-Ci_4alkyl) (Ci-4alkyl) , skupina -SO2-Ci_4alkyl, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH (C1_4alkyl) , skupina -CO-N (Ci-4alkyl) 2, nebo 5-tetrazolylová skupina.
19. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že v ni Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2-, nebo skupina -NRc-C (NRm) - .
20. Sloučenina podle nároku 19, vyznačující se tím, že v ní Y1 je skupina -NRc-C(0)-.
21. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že v ni R2 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
• · · ·
-137• ·····*· · ··· · ··· ··*· ·· • · · ·· ·· · ·
22. Sloučenina podle nároku 21, vyznačující se tím, že v ní R2 je atom vodíku.
23. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že v ní Y2 je vazba, nebo skupina -C(Rh) (R1)-, kde každý ze substituentů Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo
Ci-salkylová skupina.
24. Sloučenina podle nároku 23, vyznačující se tím, že v ní každý ze substituentů Rh a R1 nezávisle je atom vodíku.
25. Sloučenina podle nároku 23, vyznačující se tím, že v ní Y2 je vazba.
26. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že v ní X je skupina -C(O)ORc nebo skupina -C(O)NRcRj.
27. Sloučenina podle nároku 26, vyznačující se tím, že v ní X je skupina -C(O)ORc, kde Rc je atom vodíku nebo Ci-5alkylová skupina.
28. Sloučenina podle nároku 18, vyznačující se tím, že v ní Y1 je skupina -NRc-C(O)-; R2 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -CH2-; a X je skupina -C(O)ORc, kde každá ze skupin Rc je nezávisle atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina.
29. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní L obsahuje 4-10 atomů uhlíku v řetězci.
• · • · · · • ·
-13830. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní L je kde
Y3 je
9) vazba,
10) Ci-ioalkylová skupina,
11) C2-ioalkenylová skupina,
12) C2-ioalkinylová skupina,
13) arylová skupina,
14) aryl-Ci-i0alkylová skupina,
15) heteroarylová skupina, nebo
16) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina; a
Y4 je
1) vazba,
2) skupina -C(O)-,
3) skupina -0-C(O)-,
4) skupina -C(O)-O-,
5) skupina -C(O)-NRc-,
6) skupina -NRc-C(O)-,
7) skupina -NRc-C (O) -NRd~,
8) skupina -NRc-C(O)-0-,
9) skupina -0-C(0)-NRC-,
17) skupina -S(0)m-,
18) skupina -S(O)2-NRC-,
19) skupina -NRC-S(O)2-,
20) skupina -NRc-C (NRd)-,
21) atom -0-, nebo
22) skupina -NRC-;
kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin popřípadě obsahuje jeden až čtyři heteroatomy, zvolené z atomů « · • · · ·
-139• « ♦ · • · • · · · · • ····»·· · · · · · * ··· · · · · · · · • e φ <· ·· ·· ···
Ν, Ο, S, a skupiny -S(0)m-, a každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Ra, a každá z arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle zvolenými z Rb; přičemž Ra, Rb, Rc, Rd a m již byly definovány v nároku 1; a za předpokladu, že skupiny Y3 a Y4 nejsou současně vazby.
31. Sloučenina podle nároku 30, vyznačující se tím, že v ní Y3 je vazba, Ci-5alkylová skupina nebo Ci-salkenylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc~, skupina -C(O)-, skupina -NRC-, nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci-sal kýlová skupina.
32. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní
R3 je Z3-Lb-Z4-, kde
Z3 je skupina Cy, Cy-Ci_i0alkylová skupina, Cy-Ci-ioalkenylová skupina nebo Cy-Ci-i0alkinylová skupina;
Lb je skupina -C(O)-, skupina -0-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C(O)-NRd-, skupina -NRc-C(O)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-S02-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba; a
Z4 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-ioalkýlová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba; nebo
-140• · • · · · · ·
R3 je zbytek vzorce
R5
R6 přičemž m, Rc, Rd, R4, R5, R6 a Y5 jsou definovány v nároku 1.
33. Sloučenina podle nároku 32, vyznačující se tím, že v ní R4 je Z5-Lc-Z6-, kde
Z5 je skupina Cy, Cy-Ci-i0alkylová skupina, Cy-Ci-ioalkenylová skupina nebo Cy-Ci-ioalkinylová skupina;
Lc je skupina -C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc~, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -NRc-C(O)-0-, skupina -O-C(O)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SC>2-NRc-, skupina -NRc-SC>2-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba; a
Z6 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-ioalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci_ioalkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_i0alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-i0alkylová skupina nebo vazba;
přičemž m, Rc a Rd již byly definovány v nároku 1.
34. Sloučenina podle nároku 33, vyznačující se tím, že v ní každý ze zbytků Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, aryl-Ci-ioalkenylová skupina, aryl-Ci-ioalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkenylová skupina, nebo heteroaryl-Ci-i0alkinylová skupina;
• · • ·
9 99 ·
-141• · · · · · každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -C(0)-, skupina -S(0)m-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C(O)-NRd-, skupina -SO2—NRC-, skupina -NRC-SO2-, atom -0-, skupina -NRC-, nebo vazba;
a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba.
35. Sloučenina podle nároku 34, vyznačující se tím, že v ní každý ze zbytků Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkýlová skupina;
každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -C(0)-, skupina -S02-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)~, nebo skupina -NRc-C (O)-NRd-; kde každý ze substituentů Rc a Rd nezávisle je atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina; a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba.
36. Sloučenina podle nároku 35, vyznačující se tím, že v ní
každý ze zbytků Z3 a Z5 nezávisle je arylová skupina; každý ze zbytků Lb a Lc nezávisle je skupina -NRc-C (0) -NRd-; a každý ze zbytků Z4 a Z6 nezávisle je arylová skupina.
37. Sloučenina podle nároku 32, vyznačující se tím, že v ní Y5 je skupina -CO- nebo skupina -0-C0-.
• · · ·
-142• ·····«· · · · · · ' · · · · · · ·· • · · « · · · · · ·'
38. Sloučenina podle nároku 37, vyznačující se tím, že v ní Y5 je skupina -C0-.
39. Sloučenina podle nároku 32, vyznačující se tím, že v ní R5 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
40. Sloučenina podle nároku 39, vyznačující se tím, že v ní R5 je atom vodíku nebo Ci_2alkylová skupina.
41. Sloučenina podle nároku 32, vyznačující se tím, že v ní R6 je postranní aminokyselinový řetězec, zvolený ze skupiny, obsahující cyklohexylalanin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomáselnou.
42. Sloučenina podle nároku 41, vyznačující se tím, že v ní R6 je postranní aminokyselinový řetězec, zvolený ze skupiny, obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu
2-aminomáselnou.
43. Sloučenina podle nároku 42, vyznačující se tím, že v ní R6 je postranní řetězec leucinu nebo isoleucinu.
44. Sloučenina podle nároku 32, vyznačující se tím, že v ní
R1 je Z1-La-Z2-, kde • · ··»·
-143Z1 je arylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou Cy, skupinou -CO-Rd, atomem halogenu, oxoskupinou nebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
La je skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, nebo skupina -S02-; a
Z2 je heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina, nebo vazba.
45. Sloučenina podle nároku 44, vyznačující se tím, že v ní Z1 je fenylová skupina; La je skupina -SO2-; a Z2 je azetidin, pyrrol, pyrrolidin, imidazol, piperidin nebo morfolin.
46. Sloučenina podle nároku 44, vyznačující se tím, že v ní L' je \
X kde
Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina —NRC—S(O)2—, nebo skupina -NRc-C (NRd)-; R2 je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1) -; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý ze substituentů Rc, Rh a R1 nezávisle je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
47. Sloučenina podle nároku 46, vyznačující se tím, že v ní Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atom vodíku; Y2 je vazba; a X je skupina -C(O)OH.
• · • » • · · · • ·
-144-
48. Sloučenina podle tím, že v ní L je načujici se nároku 46, v y z kde Y3 je vazba, Cx-salkylová skupina nebo Ci_salkenylová skupina; a Y4 je vazba, skupina -C(O)-NRc-, skupina -C(0)~, skupina -NRC- nebo atom -0-, kde Rc je atom vodíku nebo Ci-salkylová skupina.
49. Sloučenina podle nároku 48, vyznačující se tím, že v ní Y3 je vazba nebo Ci-salkylová skupina; a Y4 je skupina -C(O)-NH-.
50. Sloučenina podle tím, že v ní R3 je nároku 48, v y z n zbytek vzorce:
R5 ve kterém R4 je Z5-Lc-Z6-, kde
Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, aryl-Ci-ioalkenylová skupina nebo aryl-C]_ioalkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_10alkylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkenylová skupina nebo heteroaryl-Ci-ioalkinylová skupina;
Lc je skupina -C(O)-, skupina -S(0)m-, skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -SO2-NR0-, skupina -NRC-SO2~, atom -0-, skupina -NRC- nebo vazba, přičemž Rc a Rd nezávisle jsou atom vodíku nebo Ci_5alkylová skupina; a • · · 4
-145Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_ioalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina nebo vazba.
51. Sloučenina podle nároku 50, vyznačující se tím, že v ní Z5 je arylová skupina; Lc je skupina -NRc-C (O)-NRd-; a Z6 je arylová skupina.
52. Sloučenina podle nároku 51, vyznačující se tím, že v ní R4 je skupina o-methylfenyl-ureido-fenyl-CH2-.
53. Sloučenina podle nároku 51, vyznačující se tím, že v ní Y5 je skupina -CO- nebo skupina -O-CO-.
54. Sloučenina podle nároku 53, vyznačující se tím, že v ní R5 je atom vodíku nebo Ci-2alkylová skupina.
55. Sloučenina podle nároku 54, vyznačující se tím, že v ní R6 je postranní řetězec aminokyseliny, zvolené ze skupiny, obsahující leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu
2-aminomáselnou.
56. Sloučenina podle nároku 55, vyznačující se tím, že v ní R6 je postranní řetězec leucinu nebo isoleucinu.
• ·
-146• · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · * · · ·· · · »· · · · ·
57. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že v ní L' je kde Y1 je
1) skupina -C(O)-, 2) skupina -O-C(O)-, 3) skupina -C(O)-O-, 4) skupina -C(O)-NRc-, 5) skupina -NRc-C(O)-, 6) skupina -NRc-C (0) -NRd-, 7) skupina -NRc-C(0)-0-, 8) skupina -O-C (0)-NRC-, 9) skupina -S(0)m-, 10) skupina -SO2-NRC-, 11) skupina -NRc-S(O)2-< 12) skupina -NRc-C (NRm)-, 13) atom —0—, nebo 14) skupina -NRC-; Y2 je vazba nebo skupina -C(Rh) (R1)-; kde každá ze skupin Rh a R1 je nezávisle zvolena z řady: 1) atom vodíku, 2) Ci-ioalkýlová skupina, 3) C2-ioalkenylová skupina, 4) C2_10alkinylová skupina, 5) arylová skupina, 6) aryl-Ci-ioalkylová skupina, 7) heteroarylová skupina, a 8) heteroaryl-Ci-ioalkýlová skupina,
-147• · * · · · • · ···· · · · ···· · 9 9 9 9· 9 9 99 9 9 9
Rh a R1 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, mohou popřípadě tvořit tříčlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0-2 heteroatomy, zvolené z atomů N, O a S;
X je
1) skupina -C(O)ORc,
2) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
3) skupina -P (O) (Rc) (ORd) ,
4) skupina -S(O)mORc,
5) skupina -C(O)NRcRj, nebo
6) 5-tetrazolylová skupina; a L je kde
Y3 je
1) vazba,
2) Ci_ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) arylová skupina,
6) aryl-Ci-i0alkylová skupina,
7) heteroarylová skupina, nebo
8) heteroaryl-Cj-ioalkylová skupina; a
Y4 je
1) vazba
2) skupina -C(O)-,
3) skupina -O-C(O)-,
4) skupina -C(O)-O-,
5) skupina -C(O)-NRc-,
6) skupina -NRc-C(O)-,
7) skupina -NRc-C (O)-NRd-,
8) skupina -NRc-C (O)-0-,
9) skupina -O-C(O)-NRC-,
-148• · • · · · · ·
10) skupina -S(0)m-, ·· · · · ·· ·· · 11) skupina -SO2-NRC~, 12) skupina -NRC-S(O)2-, 13) skupina -NRc-C (NRd)-, 14) atom -0-, nebo 15) skupina -NRC-; kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin popřípadě obsahuje jeden až čtyři heteroatomy, zvolené z atomů N, 0, S a skupiny -S(0)m-, a každá z alkylových, alkenylových a
alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; přičemž Ra, Rb, Rc, Rd, Rj, Rm a m byly již definovány v nároku 1; a za předpokladu, že Y2 není vazba, X je skupina -COOH, skupina -COO-Ci-4alkyl, skupina -P(O)(OH)2, skupina -P (0) (OH) (O-Ci_4alkyl), skupina -P (O) (Ci_4alkyl) 2, skupina -P(0) (OH) (Ci_4alkyl) , skupina -P(O) (O-Ci_4alkyl) (Ci-4alkyl), skupina -SO2-Ci_4alkyl, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH (Ci-4alkyl) , skupina -CO-N (Ci_4alkyl) 2, nebo
5-tetrazolylová skupina; a dále za předpokladu, že Y3 a Y4 nejsou současně vazba.
58. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se kde každá ze skupin R21 a R22 nezávisle je zvolena z řady:
23) skupina Cy,
24) skupina -ORC,
-149»· » »··
25) skupina -N02,
26) atom halogenu,
27) skupina -S(O)mRc,
28) skupina -SRC,
29) skupina -S(O)2ORC,
30) skupina -S(O)2NRcRd,
31) skupina -NRcRd,
32) skupina -0 (CReRf) nNRcRd,
33) skupina -C(O)Rc,
34) skupina -CO2Rc,
35) skupina -C02 (CReRf) nCONRcRd,
36) skupina -OC(O)Rc,
37) skupina -CN,
38) skupina -C(O)NRcRd
39) skupina -NRcC(O)Rd,
40) skupina -OC(O)NRcRd,
41) skupina -NRcC(O)ORd,
42) skupina -NRcC (0) NRdRe,
43) skupina -CRc(NORd),
44) skupina -CF3,
45) skupina -OCF3,
46) oxoskupina,
47) Ci-ioalkylová skupina,
48) C2_ioalkenylová skupina,
49) C2_ioalkinylová skupina,
50) aryl-Ci-ioalkylová skupina, a
51) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována skupinou, nezávisle zvolenou z R9;
R23 je zvoleno ze skupiny:
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkýlová skupina,
3) C2_i0alkenylová skupina,
-150• 4 · 4 · ·
4 » · · · ·
4 4«
4· 4 • · 4 • · · ·
4 · 4 ·
4« 44
4) C2-ioalkinylová skupina, 5) arylová skupina, 6) aryl-Ci-ioalkylová skupina, 7) heteroarylová skupina, a 8) heteroaryl-Ci-i0alkýlová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupin popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra, a arylové a heteroarylové skupiny
jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb.
59. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou č. 5192,
5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273, nebo 9275.
60. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou č. 7083 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273, nebo 9275.
61. Kompozice, obsahující farmaceutický nosič a účinné množství sloučeniny následujícího vzorce:
R3—L—L’_R1 kde R1 je
52) atom vodíku,
53) Ci-ioalkýlová skupina,
-151·· · ··>·· • · * · » » ♦ * » Λ • « · · » » · » * · • *·*«·«« · » w * * · « · · t 9 Λ · » » » ·· · ·« »9 »t Hlt
54) C2-ioalkenylová skupina,
55) C2-ioalkinylová skupina,
56) skupina Cy,
57) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
58) Cy-Ci-ioalkenylová skupina, nebo
59) Cy-Ci_ioalkinylová skupina;
L' je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-5 atomů uhlíku a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo několika následujícími skupinami nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
1) skupina —C(0)—,
2) skupina -0-C(0)-,
3) skupina -C(0)-0-,
4) skupina -C(O)-NRc~,
5) skupina -NRc-C(O)~,
6) skupina -NRc-C(0)-NRd-,
7) skupina -NRc-C(0)-0-,
8) skupina -0-C(0)-NRC-,
9) skupina -S(0)m-,
10) skupina -SO2-NRC-,
11) skupina -NRC-SO2-,
12) skupina -NRc-C (NRm)-,
13) atom -0-,
14) skupina -NRC~, nebo
15) skupina -Cy; nebo je (ii) popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle z Rb;
L je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-14 atomů uhlíku, a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo více následujícími skupinami, nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
-152• ·
1) skupina -C(0)-,
2) skupina -O-C(O)-,
3) skupina -C(O)-O-,
4) skupina -C(O)-NRc-,
5) skupina -NRc-C(O)-,
6) skupina -NRc-C (O) -NRd-,
7) skupina -NRC-(CO)-0-,
8) skupina -O-C(O)-NRC-,
9) skupina -S(0)m-,
10) skupina -SO2-NRC-,
11) skupina -NRC-SO2-,
12) atom -0-,
13) skupina -NRC~, nebo
14) skupina Cy; nebo (ii) je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; a
R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, nebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; nebo zbytek následujícího vzorce:
• ·
-153- kde
Y5 je zvoleno z řady: skupina -CO-, skupina -O-CO-, skupina -SO2- a skupina -PO2-;
každý ze substituentů R4 a R6 nezávisle je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, nebo postranní aminokyselinový řetězec zvolený z řady, obsahující arginin, asparagin, glutamin, S-methylcystein, methionin a jeho odpovídající sulfoxidový a sulfonový derivát, cyklohexylalanin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycin, tyrosin, tryptofan, prolin, alanin, ornithin, histidin, glutamin, norvalin, valin, threonin, serin, beta-kyanoalanin, kyselinu
2-aminomáselnou a allothreonin; a • · • ·
-154R5 je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina, přičemž R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus;
každá z výšeuvedených skupin Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupinua, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
každá z výšeuvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z výšeuvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb;
Ra je 1) 2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10) 11) 12)
13)
14)
15) 15)
17)
18) skupina Cy, skupina -ORC, skupina -NO2, atom halogenu, skupina -S(O)mRc, skupina -SRC, skupina -S(O)2ORC, skupina -S(O)2NRcRd, skupina -NRcRd, skupina -O (CReRf) nNRcRd, skupina -C(O)Rd, skupina -CO2Rc, skupina -P(O) (ORC) (ORd) , skupina -P(O) (Rc) (ORd) , skupina -S(O)mORc, skupina -C(O)NRcRj, skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd, s kupina -OC(0)Rc, • · • ·
-15519) skupina -CN,
20) skupina -NRcC(O)Rd,
21) skupina -OC(O)NRcRd,
22) skupina -NRcC(O)ORd,
23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
24) skupina -CRc(NORd),
25) skupina -CF3,
26) skupina -OCF3, nebo
27) oxoskupina, kde skupina Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z Rb,
Rb je
1) skupina, zvolená z Ra,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) aryl-Ci-i0alkylová skupina, nebo
6) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována skupinou,
nezávisle zvolenou z R9; každý ze substituentů Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle 1) atom vodíku, 2) Ci-ioalkylová skupina, 3) C2-i0alkenylová skupina, 4) C2-ioalkinylová skupina, 5) skupina Cy, nebo 6) Cy-Ci-ioalkylová skupina; kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupin Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi
substituenty, nezávisle zvolenými z R9;
-156• · * · ·*··*· · • 1 ♦
R9 je
1) atom halogenu,
2) aminová skupina,
3) karboxylová skupina,
4) skupina -COO-Ci_4alkyl,
5) skupina -P(O)(OH)2,
6) skupina -P (0) (OH) (O-Ci_4alkyl),
7) skupina -P (0) (Ci_4alkyl) 2,
8) skupina -P(0) (OH) (Ci-4alkyl) ,
9) skupina -P(0) (O-Ci_4alkyl) (Ci_4alkyl) ,
10) skupina -SO2-Ci_4alkyl,
11) skupina -CO-NH2,
12) skupina -CO-NH (Ci_4alkyl) ,
13) skupina -CO-N (Ci_4alkyl) 2,
14) Ci-4alkylová skupina,
15) Ci-4alkoxylová skupina,
16) arylová skupina,
17) aryl-Ci_4alkoxylová skupina,
18) hydroxylová skupina,
19) skupina -CF3, nebo
20) aryloxylová skupina;
Rm je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2_i0alkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy,
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
7) Ci_i0acylová skupina,
8) Ci_i0alkylsulfonylová skupina, nebo
9) Ci-ioalkoxylová skupina;
Rj je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
-1573) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) kyanoskupina,
6) arylová skupina,
7) aryl-Ci-ioalkylová skupina,
8) heteroarylová skupina,
9) heteroaryl-Ci-i0alkylová skupina, nebo
10) skupina -SO2Rk, kde Rk je Ci-ioalkylová skupina, C2-ioalkenylová skupina, C2-ioalkinylová skupina nebo arylová skupina;
Rc a Rd spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, N a S;
Rc a Rf spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, S a N;
m je 0, 1 nebo 2; n je celé číslo od 1 do 10;
když L je nasycený zbytek a má 1 - 4 atomy uhlíku v řetězci, (i) L musí obsahovat heteroatom, zvolený z atomů O, S a N;
nebo (ii) R3 musí obsahovat zbytek o-methylfenyl-ureido-fenyl-CH2~; nebo (iii) R1 musí obsahovat pouze jednu skupinu Cy; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
62. Kompozice podle nároku 61, ve které zmíněná sloučenina je sloučenina č. 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578,
7662, 8221, 8308, 8309, 8341 8491, 8554, 8555, 8571, 8642 8749, 8758, 8796, 8797, 8809 9264, 9271, 9315, 9418, 9621
8342, 8343, 8367, 8368, 8469 8646, 8685, 8689, 8690, 8698 9120, 9169, 9171, 9182, 9227 7083, 7200, 7328, 7399, 7788
• · · ·
-1588582, 8583, 8746, 8929,
7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557,
8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723,
9273, nebo 9275.
63. Metoda inhibice VLA-4-dependentní buněčné adheze, vyznačující se tím, že se potřebnému pacientu podá účinné množství sloučeniny následujícího vzorce:
r3_L_L*—Rl kde
R1 je
60) atom vodíku,
61) Ci-ioalkýlová skupina,
62) C2-ioalkenylová skupina,
63) C2-i0alkinylová skupina,
64) skupina Cy,
65) Cy-Ci_i0alkylová skupina,
66) Cy-Ci-ioalkenylová skupina, nebo
67) Cy-Ci-ioalkinylová skupina;
L' je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-5 atomů uhlíku a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo několika následujícími skupinami nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
1) skupina -C(O)-,
2) skupina -O-C(O)-,
3) skupina -C(O)-O-,
4) skupina -C(O)-NRc-,
5) skupina -NRc-C(O)-,
6) skupina -NRc-C (O)-NRd-,
7) skupina -NRc-C(O)-O-,
8) skupina -O-C(O)-NRC-,
9) skupina -S(O)m-,
-159• · · · · · • ······ · * • · « · · · · ··· • 4 4 ·· ·· ·· ··
10) skupina -SO2-NRC-,
11) skupina -NRc-SC>2-,
12) skupina -NRc-C (NRm)-,
13) atom -0-,
14) skupina -NRC-, nebo
15) skupina -Cy; nebo je (ii) popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými nezávisle z Rb;
L je uhlovodíkový můstek, který obsahuje v řetězci 1-14 atomů uhlíku, a je (i) popřípadě přerušen jednou nebo více následujícími skupinami, nebo je terminálně připojen k následujícím skupinám, které jsou:
1) skupina -C(0)-,
2) skupina -0-C(0)-,
3) skupina -C(0)-0-,
4) skupina -C(0)-NRc~,
5) skupina -NRc-C(0)~,
6) skupina -NRc-C (0)-NRd-,
7) skupina -NRc-C(0)-0-,
8) skupina -O-C(0)-NRC-,
9) skupina -S(0)m-,
10) skupina -SO2~NRC-,
11) skupina -NRC-SO2-,
12) atom -0-,
13) skupina -NRC-, nebo
14) skupina Cy; nebo (ii) je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými z Rb; a
R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová • ♦ • · · · • ·
-160• · skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, nebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; nebo zbytek následujícího vzorce:
kde
Y5 je zvoleno z řady: skupina -CO-, skupina -O-CO-, skupina -S02- a skupina -PO2-;
každý ze substituentu R4 a R6 nezávisle je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkenoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkenoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl• «
-161• ·
-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, nebo postranní aminokyselinový řetězec zvolený z řady, obsahující arginin, asparagin, glutamin, S-methyl-cystein, methionin a jeho odpovídající sulfoxidový a sulfonový derivát, cyklohexylalanin, leucin, isoleucin, allo-isoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycin, tyrosin, tryptofan, prolin, alanin, ornithin, histidin, glutamin, norvalin, valin, threonin, serin, beta-kyanoalanin, kyselinu
2-aminomáselnou a allothreonin; a
R5 je atom vodíku, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo aryl-substituovaná alkylová skupina, přičemž R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus;
každá z výšeuvedených skupin Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina;
každá z výšeuvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z výšeuvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z Rb;
Ra je zvoleno z řady:
1) skupina Cy,
2) skupina -0Rc,
3) skupina -N02,
4) atom halogenu,
5) skupina -S(O)mRc,
6) skupina -SRC,
7) skupina -S(O)2ORC,
8) skupina -S(O)2NRcRd, • ·
-162-
9) skupina -NRcRd,
10) skupina -O (CReRf) nNRcRd,
11) skupina -C(O)Rd,
12) skupina -CC>2Rc,
13) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
14) skupina -P (O) (Rc) (ORd) ,
15) skupina -S(O)mORc,
15) skupina -C(O)NRcRj,
17) skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd,
18) skupina -OC(O)Rc,
19) skupina -CN,
20) skupina -NRcC(O)Rd,
21) skupina -OC(O)NRcRd,
22) skupina -NRcC(O)ORd,
23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
24) skupina -CRc(NORd),
25) skupina -CF3,
26) skupina -OCF3, nebo
27) oxoskupina, kde skupina Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z Rb,
Rb je
1)
2)
3)
4)
5)
6) skupina, zvolená z Ra,
Ci-ioalkýlová skupina,
C2-ioalkenylová skupina,
C2_ioalkinylová skupina, aryl-Ci-ioalkylová skupina, nebo heteroaryl-Ci-i0alkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je popřípadě substituována skupinou, nezávisle zvolenou z R9;
každý ze substituentů Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina, ·· »«··
-1633) C2-i0alkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy, nebo
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina;
kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupin Cy je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými z R9;
R9 je
1) atom halogenu,
2) aminová skupina,
3) karboxylová skupina,
4) skupina -COO-Ci_4alkyl,
5) skupina -P(O)(OH)2,
6) skupina -P (0) (OH) (O-Ci_4alkyl),
7) skupina -P(O) (Ci-4alkyl)2,
8) skupina -P(0) (OH) (Ci-4alkyl) ,
9) skupina -P (O) (O-Ci_4alkyl) (Ci_4alkyl) ,
10) skupina -SO2-Ci_4alkyl,
11) skupina -CO-NH2,
12) skupina -CO-NH (Ci_4alkyl) ,
13) skupina -CO-N(Ci-4alkyl)2,
14) Ci_4alkylová skupina,
15) Ci-4alkoxylová skupina,
16) arylová skupina,
17) aryl-Ci_4alkoxylová skupina,
18) hydroxylová skupina,
19) skupina -CF3, nebo
20) aryloxylová skupina;
Rm je
1) atom vodíku,
2) Ci_i0alkylová skupina,
3) C2-i0alkenylová skupina,
4) C2_ioalkinylová skupina,
5) skupina Cy, ·· ·»* ·
-164• ·
6) Cy-Ci-ioalkylová skupina,
7) Ci-ioacylová skupina,
8) kyanoskupina,
9) Ci-ioalkylsulfonylová skupina, nebo
10) Ci-ioalkoxylová skupina; a Rj je
1) atom vodíku,
2) Ci-ioalkylová skupina,
3) C2-ioalkenylová skupina,
4) C2-ioalkinylová skupina,
5) kyanoskupina,
6) arylová skupina,
7) aryl-Ci-i0alkylová skupina,
8) heteroarylová skupina,
9) heteroaryl-Ci-ioalkylová skupina, nebo
10) skupina -SO2Rk, kde Rk je Ci-ioalkylová skupina, C2_i0alkenylová skupina, C2_i0alkinylová skupina nebo arylová skupina;
Rc a Rd spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, N a S;
Rc a Rf spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, popřípadě tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy, nezávisle zvolené z atomů O, S a N;
m je 0, 1 nebo 2;
n je celé číslo od 1 do 10;
když L je nasycený zbytek a má 1 - 4 atomy uhlíku v řetězci, (i) L musí obsahovat heteroatom, zvolený z atomů O, S a N;
nebo (ii) R3 musí obsahovat zbytek o-methylfenyl-ureido-fenyl-CH2-; nebo (iii) R1 musí obsahovat pouze jednu skupinu Cy;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
-165- «· ·*· • · · ·
C 9 9
9 9 9 9 • · *
99 99·9
64. Metoda podle nároku 63, ve které zmíněná sloučenina je sloučeninou č. 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578,
7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929,
9273, nebo 9275.
CZ2002518A 1999-08-13 2000-08-14 Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ2002518A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14884599P 1999-08-13 1999-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002518A3 true CZ2002518A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22527673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002518A CZ2002518A3 (cs) 1999-08-13 2000-08-14 Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6630503B1 (cs)
EP (2) EP1741428A3 (cs)
JP (1) JP2003506491A (cs)
KR (1) KR100720907B1 (cs)
CN (1) CN1377268A (cs)
AT (1) ATE343383T1 (cs)
AU (1) AU780610B2 (cs)
BG (1) BG65755B1 (cs)
BR (1) BR0013248A (cs)
CA (1) CA2380817A1 (cs)
CY (1) CY1105912T1 (cs)
CZ (1) CZ2002518A3 (cs)
DE (1) DE60031577T2 (cs)
DK (1) DK1265606T3 (cs)
EA (1) EA005578B1 (cs)
EE (1) EE200200070A (cs)
ES (1) ES2270868T3 (cs)
GE (2) GEP20053477B (cs)
HU (1) HUP0202469A3 (cs)
IL (2) IL148014A0 (cs)
IS (1) IS6257A (cs)
MX (1) MXPA02001449A (cs)
NO (1) NO324044B1 (cs)
NZ (1) NZ517011A (cs)
PL (1) PL354063A1 (cs)
PT (1) PT1265606E (cs)
RS (1) RS50470B (cs)
SK (1) SK287075B6 (cs)
UA (1) UA75581C2 (cs)
WO (1) WO2001012186A1 (cs)
ZA (1) ZA200201158B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618630B2 (en) 1998-09-14 2009-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating multiple myeloma and myeloma-induced bone resorption using integrin antagonists
GEP20053477B (en) * 1999-08-13 2005-03-25 Biogen Inc Cell Adhesion Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Containing Them
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7157487B2 (en) 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
JP2002201168A (ja) * 2000-12-28 2002-07-16 Kaken Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
JP2004526733A (ja) * 2001-03-20 2004-09-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6663489B2 (en) 2001-08-24 2003-12-16 Igt Gaming device having an award distributor and an award accumulator bonus game
ES2197003B1 (es) * 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
EP1650205B1 (en) 2003-07-24 2012-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclohexanecarboxylic acid compound
WO2005070921A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
TWI418346B (zh) * 2004-07-08 2013-12-11 伊蘭製藥公司 包括聚合物部分之多價ｖｌａ-４拮抗劑
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
AU2006296004B2 (en) 2005-09-27 2011-11-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
RU2453556C2 (ru) * 2005-11-09 2012-06-20 Протеоликс, Инк. Соединения для ингибирования фермента
AU2007281090A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Genzyme Corporation Combination therapy
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING AN ALPHA FETOPROTEIN COMBINED WITH AN INTEGRINANT AGONIST
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CN102282168A (zh) 2008-11-18 2011-12-14 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
WO2017173302A2 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 5 beta 1 and methods of use
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
EP4541422A3 (en) 2018-10-30 2025-06-25 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN112969700B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
KR102908219B1 (ko) 2019-08-14 2026-01-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
JP2024525589A (ja) 2021-07-09 2024-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0357192B1 (en) 1988-07-21 1992-05-06 Pfizer Inc. Process for preparing substituted guanylthioureas
US4908360A (en) 1988-11-14 1990-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones
US5272263A (en) 1989-04-28 1993-12-21 Biogen, Inc. DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS)
US5196404B1 (en) 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CN1188528C (zh) 1991-06-11 2005-02-09 血液研究中心 细胞间粘附分子－3及其配体
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
SG52262A1 (en) 1993-01-08 1998-09-28 Tanabe Seiyaku Co Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO1994023714A1 (fr) 1993-04-09 1994-10-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulateur, inhibiteur de l'adherence cellulaire, et agent permettant de traiter et de prevenir des maladies auto-immunes
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0939757A1 (en) * 1995-12-22 1999-09-08 Dupont Pharmaceuticals Company Novel integrin receptor antagonists
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
WO1997048395A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Du Pont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
SG124234A1 (en) 1996-07-25 2006-08-30 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998043962A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
EP1017382B1 (en) 1997-05-29 2006-03-01 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2001517246A (ja) * 1997-06-23 2001-10-02 田辺製薬株式会社 α▲下４▼β▲下１▼媒介細胞接着の阻止剤
PL338423A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compounds of substituted phenylamine type capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4
EP1001971A1 (en) * 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0003921A3 (en) * 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
BR9812118A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo 4-amino-fenilalanina que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1276785A (zh) * 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
BR9811730B1 (pt) 1997-08-22 2014-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina, uso dos mesmos, medicamentos contendo os mesmos.
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
BR9813331A (pt) * 1997-10-31 2000-08-22 Aventis Pharma Ltd Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, processo para o tratamento de um paciente humano ou animal não humano que sofra ou esteja sujeito a condições que possam ser melhoradas pela administração de um inibidor da adesão celular mediada pela a4b1, e, resina
AU1411499A (en) 1997-11-20 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU751950B2 (en) * 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1049693A1 (en) * 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
HUP0101587A3 (en) * 1998-03-27 2003-03-28 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
HUP0102255A3 (en) 1998-05-28 2001-12-28 Biogen Idec Ma Inc Cambridge Vla-4 inhibitor omepupa-v, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
DE69915692T2 (de) * 1998-12-22 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitoren der alpha-4 beta-1 vermittelten zelladhäsion
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
AU771938B2 (en) * 1999-02-18 2004-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninol derivatives
GEP20053477B (en) * 1999-08-13 2005-03-25 Biogen Inc Cell Adhesion Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Containing Them
JP2001089448A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA005578B1 (ru) 2005-04-28
EP1741428A2 (en) 2007-01-10
DE60031577T2 (de) 2007-08-23
HUP0202469A3 (en) 2004-06-28
US20040132809A1 (en) 2004-07-08
US6630503B1 (en) 2003-10-07
IL148014A0 (en) 2002-09-12
CA2380817A1 (en) 2001-02-22
NO324044B1 (no) 2007-07-30
CY1105912T1 (el) 2011-04-06
GEP20063956B (en) 2006-11-10
IL148014A (en) 2008-12-29
AU780610B2 (en) 2005-04-07
EP1741428A3 (en) 2007-05-09
DK1265606T3 (da) 2007-02-12
NO20020725D0 (no) 2002-02-13
ATE343383T1 (de) 2006-11-15
KR100720907B1 (ko) 2007-05-25
ZA200201158B (en) 2003-07-30
EP1265606B1 (en) 2006-10-25
EE200200070A (et) 2003-04-15
US7034043B2 (en) 2006-04-25
UA75581C2 (en) 2006-05-15
KR20020019973A (ko) 2002-03-13
PT1265606E (pt) 2007-01-31
DE60031577D1 (de) 2006-12-07
EA200200253A1 (ru) 2002-08-29
IS6257A (is) 2002-01-31
ES2270868T3 (es) 2007-04-16
SK287075B6 (sk) 2009-11-05
CN1377268A (zh) 2002-10-30
BG106510A (bg) 2002-10-31
US20060166961A1 (en) 2006-07-27
WO2001012186A1 (en) 2001-02-22
HUP0202469A2 (hu) 2002-11-28
BR0013248A (pt) 2002-07-23
AU7058600A (en) 2001-03-13
NO20020725L (no) 2002-04-08
JP2003506491A (ja) 2003-02-18
RS50470B (sr) 2010-03-02
HK1051500A1 (en) 2003-08-08
BG65755B1 (bg) 2009-10-30
SK2152002A3 (en) 2002-07-02
YU9802A (sh) 2004-11-25
PL354063A1 (en) 2003-12-15
MXPA02001449A (es) 2002-07-02
EP1265606A1 (en) 2002-12-18
GEP20053477B (en) 2005-03-25
NZ517011A (en) 2004-02-27
EP1265606A4 (en) 2002-12-18
EP1265606B9 (en) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002518A3 (cs) Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
CZ5298A3 (cs) Inhibitory buněčné adheze
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1099708A (en) Cell adhesion inhibitors
HK1051500B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors