RS50470B - Inhibitori ćelijske adhezije - Google Patents

Inhibitori ćelijske adhezije

Info

Publication number
RS50470B
RS50470B YUP-98/02A YUP9802A RS50470B RS 50470 B RS50470 B RS 50470B YU P9802 A YUP9802 A YU P9802A RS 50470 B RS50470 B RS 50470B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenyl
methyl
ureido
acetyl
Prior art date
Application number
YUP-98/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen-Cherng Lee
Daniel Scott
Mark Cornebise
Russell Petter
Original Assignee
Biogen Idec Ma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Ma Inc. filed Critical Biogen Idec Ma Inc.
Publication of YU9802A publication Critical patent/YU9802A/sh
Publication of RS50470B publication Critical patent/RS50470B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Jedinjenje prema formuli:R3-L-L'-R1gde jeR1 opciono supstituisana pirolidinil -SO2-fenil grupa, gdeje opcioni supstituent alkil ili halo; L' odgovara formuli (iv)gde je Y1 -NH-CO-, R2 je H, Y2 je veza, a X je COOH; L odgovara formuli (v)gdeje Y3 -(CH2)0-5-, a Y4je -CO-NH-; i R3 odgovara formuli R4-Y5-N(R5)-CH(R6)- gdeje R6 bočni lanac leucina ili izoleucina; R5 je vodonik ili metil grupa; Y5 je -C(=O)- a R4 je o-metilfenil-ureido-fenil-CH2 - grupa;ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

OBLAST. JEBOMALASKA
Adhezija ćelija je proces kojim se ćelije međusobno udružuju, migiraju prema specifičnom cilju ili lokalizuju unutar izvan-ćelijskog matrikša. Kao takva, adhezija ćelija predstavlja jedan od fundamentalnih mehanizama koji podupire brojne biološke fenomene. Na primer, adhezija ćelija je odgovorna za adheziju hematopoetičnih ćelija za endotelijalne ćelije i naknadno migriranje ovih hematopoetičnih ćelija iz krvnih sudova i na mesto povrede. Kao takva adhezija ćelija igra ulogu u patologijama kao što su zapaljenja i imune reakcije kod sisara.
STANJE. TEHNIKE
i
Istraživanja molekularne osnove adhezije ćelija otkrila su da različiti makromolskuli površine ćelija - kolektivno poznati kao molekuli adhezije ćelija iii recepfori - posreduju interakcije ćelija-ćelija i ćelija-matriks. Na primer, proteini superfamilje nazvani "integrlni" su ključni medijatori u interakcijama adhezije između hematopoetičnih ćelija i njihove mikro okoline (IvLE. Hemler, "VLA proteini u porodici integrina: Strukture, funkcije i njihova uloga na leukocitima.", AtirjUEtev.JmrDuool., 8, str. 365 (1990)). Integrini su ne-kovalentni heterodimerični kompleksi koji, se sastoje od dve subjedintce nazvane a i p, Postoji najmanje 12 različitih a subjedinica (al-a6, o>L, a-M, a-X, a-IIB, a-V i aE) i najmanje 8 različitih p (01-09) subjedintća. Na osnovu tipa njegovih komponenti a i 0 subjedinica, svaki motekul integrina je kategorisan u podporodicu.
cc401 integrin, takode poznat kao vrlo kasni antigen-4("VLA-4"), CD49d/CĐ29, je receptor površine ćelije leukocKa koji učestvuje u velikom mnoštvu adhezivnih interakcija i ćeletja-ćelija i ćelija-matriks (M.E. Hemler, Ann Rev. Immunnl, 8, str. 365 (1990)). On skiži kao receptor za protein površine eridotelijalne ćelije citokin-inducibilan, adhezioni molekuf-1 vaskufame ćelije ("VCAM-1), kao i za izvanćelijski matriks protein fibronektin ("FN") (Ruegg i sar., J. Cell J3ioJ., 177, str. 179 (1991); Wayner i sar., J^JSeJLBioJ,, 105, str. 1873 (1987); Kramer i sar., J,_BM Cbero., 264, str. 4684 (1989); Gehlsen i sar., Science, 24, str. 1228 (1988)). Pokazano je da anti-VLA4 monoklonalna antitela (',mAb-ovi,,) inhibiraju VLA-4-zavisne adhezivne interakcije iin vitro i in vho(Ferguson i sar., Etoa,JJflll.-JAcad..JSci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson i sar.. J. tmmunol., 150, str. 1171 (1993)). Rezultati eksperimenatain vivosugerišu da inhibicija VLA-4-zavisne adhezije ćelija može sprečiti ili inhibirati nekoliko infiamatornih i autoimuriih patologija (R.L. Lobb i sar., "Patofiziološka uloga a4 integrinain vivcf'.J. Clin. Invest., 94, str. 1722-28
(1994)).
Uprkos ovim napretcima, ostaje potreba za malim, specifičnim inhibitorima VLA-4-zavlsne adhezije ćelija. Idealno je da se takvi inhipitori mogu davati oralno. Takva jedinjenja bi obezbedila korisne agense za tretman, prevenciju ili supresiju različitih patologija posredovanih adhezijom ćelija i vezivanjem VLA-4.
Predmetni pronalazak, odnosi se na nova ne-peptidna jedinjenja koja specifično inhibiraju vezivanje veznika za VLA-4. Ova jedinjenja su korisna u inhibiciji, prevenciji i suspenziji adhezije ćelija posredovane sa VLA-4 i patologija vezanih sa tom adhezijom, kao što su zapaljenje i imune reakcije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korišćena sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim ili profilaktičkim agensima da se inhibira, spreči ili supresuje adhezija ćelija. Pronalazak takode obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska i metode upotrebe jedinjenja i preparata pronalaska za inhibiranje adhezije ćelija.
Prema jednom od oblika ovog pronalaska, ova nova jedinjenja, preparati i metodi su korisni u tretmanu inflamatornih i imunih bolesti. Predmetni pronalazak takode obezbeđuje metode ža pripremanje jedinjenja ovog pronalaska i njegovih intermedijera.
Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhibitore adhezije ćelije formule (I):
R<1>je H, C,.10alkil,<C>2.10alkenil, C2.10alkinil, Cy, C,.,0alkil, Cy- G,., 0 alkenil ili Cy-C,.10alkinil.
L' je ugljovodonična veznik grupa koja ima lanac od 1-5 atoma ugijenika i (i) po potrebi je prekinuta sa, ili terminalno pričvršćena za jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) od sledećih grupa: - C(O)-, -O-C(O)-, -C(0)-0-. -C(0)-NR<e->, -NFT-CfO)-, -NR<c->C(0)-NR<đ->, NR<e->C(0)-0-, O-C(0)-NRc-, - S(OL-, -S02-NRc- -NR<c->S02-, NR<c->C(NR<m>)-, -0-, NR<C->, i Cy; ili (ii) po potrebi supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<b>.
L je ugljovođonična veznik grupa koja ima lanac od 1-14 atoma ugijenika i (i) po potrebi je prekinuta sa, ili terminalno pričvršćena za jedan ili više (npr., 1-5, 1-4 ili 1-3) od sledećih grupa: -C(0)-, -O-C(O)-, -C(0>-0-. -C(0)-NR<c->, -NR<e->C(0)-, -NRc-C(0)-NR\ -NR<e->C(0)-0-, O-C(0)-NR\ -S(0)m-, -SOj-NR<0->, NR<c->S02-, -O-, NR'-, i Cy; ili (ii) po potrebi supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od R<b>.
R<3>je akil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril-fuzionisani cikloalkil, cikloalkenil, ari I, aralkil, aril-supstituisani alkenil ili alkinil, cikloalkil-supstituisani alkil, cikloalkenil-supstituisani cikloalkil, biaril, alkenoksi, aikinoksi, aralkoksi, aril-supstituisani aikenoksi, aril-supstituisani alkinoksi, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, aril-supstituisani alkilamino, aril-supstituisani alkenilamino, aril-supstituisani alkiniiamino, ariloksi, arilamino, heterociklil, heterociktil-supstituisani alkil, heterociklil-supstituisani amino, karboksialkil supstituisani aralkil ili oksokarbociklil-fuzionisani aril; ili je R<3>grupa formule (i):
Y<s>je -CO-, -O-CO-, S02- ili -P02-.
Svako odR<*>i R<6>nezavisno su akil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril-fuzionisani cikloalkil, cikloalkenil, aril, aralkil, aril-supstituisani alkenil ili alkinil, cikloalkil-supstituisani alkil, cikloalkenil-supstiluisani cikloalkil, biaril, alkenoksi, alkinoksi, aralkoksi, aril-supstituisani alkenoksi, aril-supstituisani alkinoksi, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, aril-supstituisani alkilamino, aril-supstituisani alkenilamino, aril-supstituisani alkinilamino, ariloksi, arilamino, heterociklil, heterociklii-supstituisani alkil, heterociklil-supstituisani amino, karboksialkil supstituisani aralkil, oksokarbociklil-fuzionisani aril; ili je bočni amino lanac odabran od grupe koja se sastoji od arginina, asparagina, glutamina, S-metil cisteina, metionina i odgovarajućeg sulfoksida i njegovog sulfon derivata, cikloheksilalanina, leucina, izoleucina, alo-izoleucina, tert-leucina, norleucina, fenilalanina, fenilglicina. tirozina, triptofana prolina, alanina, ornitina, histidina, glutamina, norvalina, valina, treonina, serina, beta-cijanoalanina, 2-butirične kiseline i alotreonina.
R<5>je vodonik, aril, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil ili aril-suspstituisani alkil. Zapazite da R<5>i Rs mogu biti uzeti zajedno sa atomima za koje su pričvršćeni da formiraju heteroprsten od 5 do 7 članova.
Svako od gore-utvrđenih Cy predstavlja cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril ili heteroaril. Svaki od gore-utvrđenih alkil, alkenil i alkinil je po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabranih od R<a.>Dalje, savki od gore-utvrđenih cikloalkil, cikloalkenil. heterocikl, aril i heteroaril je po potrebi suspstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabranih od R<b>.
R<3>je odabrano iz grupe koja se sastoji od Cy (koja je po potrebi susptituisana sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odbranih od R<b>), -OR<c>, -N02, halogen, -S(0)mR<c>, -SR<e>, -S(0)2OR<c>. -S(0)2NR<e>R<d>, -NR<e>R<d>, 0(CR<e>R,)rNR<c>R<d>, -C(0)R<d>, C02R<c>, -P(0)(OR<c>)(OR<d>). - P(0)(R<c>)(OR<d>), S(0)mOR<c>, -C(0)NR<e>R<i>, -C02(CR'R')nCONR<e>R<d>, -OC(0)R<c>, -CN, -NR<e>C(0)R<d>, - OC(0)NR<c>R<d>, -NR<c>C(0)OR<c>, -NR<c>C(0)NR<d>R<e>, -CR<c>(NOR<d>), -CF„ -OCF3, i okso.
R<b>je grupa odabrana od R<B>, C,.,0 alkil, C2.,0alkenil, C2.,0alkinil, aril-C,.10alkil i heteroaril-C.,0alkil; gde je svaki od alkil, alkenil, alkinil, aril i heteroaril po potrebi supstituisan sa grupom koja je nezavisno odabrana od Rfl.
Svako odRc,R<d>, R<*>i R<1>nezavisno je odabrano od H, C,.,,, alkil, C2.,0alkenil, C2.10alkinil, Cy i Cy-C,.10alkil; gde je svaki od alkil, alkenil, alkinil i Cy po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabranih od R<B>.
R<D>je halogen, amino (uključujući -NH2, (mono- ili di-) alkilamino, (mono- ili di-) alkenilamino, (mono- ili di-) alkinilamino, (mono- ili di-) cikloalkilamino, (mono- ili di-)cikloalkenilamino, (mono- ili di-)heterocikloamino, (mono- ili di-)arilamino i (mono- ili di-) heteroarilamino, karboksi, COO-CM alkil, -P(0)(OH)2, -P(0)(OH)(0-C^ alkil), -P(0)(CM alkil)2, - P(0)(OH)(C,^ alkil), -P(0)(0-CM alkil)(C..<alkil), S02-CM alkil, -CO-NH2, -CO-NH(ClJ( alkil), - CO-N(C,_, alkil)2, -C,., alkil, -C,_, alkoksi, aril, aril-C,,, alkoksi, hidroksi, CF3i ariloksi.
Rm je H, C,.,0 alkil, C2.,0 alkenil, C2.,0 alkinil, Cy, Cy- C^ 0 alkil, C,.10acil, C,.10 alkil-sulfonil ili C,.^ alkoksi.
R' je H, C,.10alkii, C2.10aikeni!, C3.,0alkinil, cijano, aril, aril-C,.)0alkil, heteroaril, heteroaril-C,..l0 alkil ili SO-jR* (sa R<k>kojo js CM0alkil, C2.1Q<a>lkenil, C2.10alkinil ili aril).
Ff i R<d>mogu biti uzeti zajedno sa atomima za koje su pričvršćeni i po potrebi od heterocikličnog prstena od 5 do 7 članova koji sadrži 0-2 dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S. Slično tome F<f>i R<*>mogu biti uzeti zajedno sa atomima za koje su pričvršćeni i pd potrebi od heteroeikličmh prstenova od 5 do 7 članova koji sadrže 0-2 dodatna heteroatoma nezavisno odabrana od O, S i N.
m je 0, 1 ifi 2; i n je ceo broj od 1 do 10.
Potrebno je primetiti da kada je L zasićeno (npr.., CMlanac alkilena) i ima lanac od 1-4 atoma ugijenika, L mora sadržati hteroatom odabran od O, S i N; R<3>mora sadržati grupu o-metilfenil-uretdo-fentf-CH2-; ili R<1>mora sadržati samo jednu cikličnu grupu (npr., cikloalkil, clklalkenil, heterocikf, aril ili heteroarii).
U jednom obliku, jedinjenja pronalaska sadrže R<1>sa formulom: Z'-L'-Z<2->, gde je Z<1>cikloalkil, erktoalkil-C,.^ alkil, cikloalkenil, cikloalkenil-C,.,,, alkil, aril, aril-C^oalkil, heterociklil, heterociklfl-Gw0 alkil, heteroaril ifi heteroari!-C,_l0 alkil; L" je: -C(O)-, -0-C(0)-, -C(0)-0-. -C(O)-Nf<f->, -NR<e->C(0)-. -NRc-C(0)-NR\ NR<e->C(0)-0-, 0-C(0)-NR\ S(0)m-, -SOz-NR\ NRc-SCy, - O-, NR<0->, ili veza (m, R<*>i F<f>su definisani gore); i Z2 je cikloalkil, cikloalkil-C,.,,, alkil, cikloalkenil, cikloa!kenil-C,,10alkil, aril, aril-Ct.10 afkil, heterocikiil, heterocikli!-C,.10 alkil, heteroaril, heteroaril-CMĐalkil ili veza. U jednom obliku Z<1>je cikloalkil, cikloalkil-C,.^ alkil, aril, aril-C,.10alkil, heterociklil, heteroeiklil-C,.,,, alkil, heteroaril ili heteroaril-C,.,0alkil; L' je: U jednom obliku Z' je je aril, aril-C,.« alkil, heterociklil, heterocikl-C,.10alkil, heteroaril ili heteroaril-C,.5alkil; L" je: -0-C(O)-, -C(0)-0-. -C(0>NR\ -NFf-CfO)-, -SOsili veza; i Z<2>je heterociklil, heterocikl-C,. ,„ alkil. ili vezai Z<2>je aril, aril-CM&alkil, heterociklil, heterocikl-C,.10alkil, ili veza. U jednom obliku Z<1>je aril, arif-C,.10alkil, heterociklil, heterocikl-C,.,0alkil, heteroaril ili heteroaril-C,^ alkil; L<*>je: -O-C(O)-, -C(0)-Ck -C(Q)-NRe-, -NR<c->C(0)-, -S02ili veza; i Z<2>je heterociklil, heterocikl-C,.,„ aikil. ili veza. U jednom obfiku Z<1>je fenil po potrebi supstituisan sa Cy, -CO-R<d>, halogen, okso, aril-suptituisani aikenil; L' je U jednom obliku Z<1>je je aril, aril-C,.10alkil, heterociklil, heterocikl-C,.10alkil, heteroaril ili heteroaril-C,.,;alkil; L' je: -O-C(O)-, -C(0)-0-. -C(0)-NR<c->, - NFf-CP)-, ili -Š02; i Z<s>je heterociklil ili veza
U jednom obliku, jedinjenje ovog pronalaska sadrži R<1>formule (ii):
gde je R<9>G,.10alkil, C^.10alkenil,C^ 0alkinil, Cy, Cy-C,.,0alkil, Cy-C2.10alkenil iliCy- C3rV}alkinil; svako R'° i R" nezavisno su vodonik, aril, alkil, alkenil ili alkinil, cikloalkil, cikloalkenil ili aril-supstituisani alkil; i R" je H, C,.10alkil, C2.10 alkenil, Cz.,0alkinil, aril, aril-C,.,0alkil, heteroaril ili heteroairl-C,.,,, alkil. Cy ima istu definiciju kao što je gore postavljena. Svako od alkil, arkenil i alkinil je po potrebi supstltuisano sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana od R<a>, i ari! i heteroaril su po potrebi supstituisani sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odbranih od R<b.>R<a>i R<b>su definisani gore. Treba zapaziti da R11, R<12>i ugljenik za koji su pričvršćc5ni
po potrebi formiraju 3-7 čiani mono- ili biciklični prsten koji sadrži 0-2 heteroatoma odabrana od N, O i S.
U jednom obliku jedinjenja pronalaska sadrže R<1>formule (ti'r):
gde je R'<4>C,.,, alkil, C^fi alkenil, C*,,, alkinil, Cy, Cy-C,.t0alkil, Cy-C2.10alkenil, ili C^- C^ alkinil; R<15>je H, C,.w aJki|. C2-«alkenil, C2.,0alkinil, aril, aril-CHCalki!, heteroaril, heteroaril-C2.1Q alkil; savki od R<ts>,R<w>i R" nezavisno su H, Cwoalkil, C,„0alkenil, C^„ alkinil, Cy, Cy-C,.10alkil, Cy-Ca.roalkenil,Qj/- C^ wafkinif fli grupa odabrana od R<*.>Cy ima isto značenje kao Sto je gore utvrđeno (?. Cy predstavlja cikloalkil, heterocikl, arH ili heteroaril) i po potrebi je supstituisano sa jedan do četiri supstituenta nezavisno selekciontsana cd R" Ili jednom od sledećih grupa: -Nf<f>CfOJNF<f>SOjH<*>, -NR'S^O^Ff1, -OS(0)PR<e>. ili OP(0)(OrT)r R<*>je definisano gore. Dva od R<1>', R17 i R<18>, kada su pričvršćeni za uobičajeni atom prstena, zajedno sa uobičajenim atomom prstena po potrebi formiraju 5-7 člani zasićeni ili nezasićeni monocikiičpi prsten koji sadrži nuia do tri heteroatoma odabrana od N, 0 ili S. Dva od R<1S>, R" i R" kada su pričvršćeni za dva susedna atoma prstena zajedno sa ta dva atoma prstena po potrebi formiraju 5-7 čiahi zasićeni ili nezasićeni monociktični prsten koji sadrži nula do tri heteroatoma odabrana od N, O ili S. Prsten predstavlja 3-7 čiani zasićeni ili nezasićeni heterocikl ili heteroaril gde je svako Z, A, B, i B2 nezavisno veza, -C-, -C-C-, -CsC-, heteroatom odabran od grupe koja se sastoji od N, O. i S, iU' -SfO)*- (sa m koje je 0, 1 ili 2). V je -C(O)-, -CfOJNRS -S(0)2-, -P(0)(OR"), ili -C(0)-C(0). R6 ima isto značenje kao Što je utvrđeno gore. Svaki od alkH, alkenil i alkinil je po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana od R<*>. svaki od Cy je po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana od R<b>. R<*>i R<D>su definisani gore. U
jednom obliku prsten u formuli (ii)supra,predstavlja azetidin, pirol, pirolidin, imidazol, pirazot, tiazol, piridin, piperidin, pirazin, piperazin, pirimidin, oksazol, fijazol ili moffoiin. U jednom obliku, upravo pomenuti prsten predstavlja azetidin, piroi, pirolidin, imidazol, piperidin ili morfolin. U jednom obliku, upravo pomenuti prsten predstavlja pirolidin. U jednom obliku R1S je H ili C,? alkil. U jednom obliku, svaki od R<w>, R<17>1 R1S, nezvisno je H, C,.voalkil, Cy, -OR<*>. -halogen, -S(0)mR<e>, -NFFR", -Nfl,(D)H,,1 -NR^C-JC-R", -NR°C(0)NR<d>R<*>ili
okso (svaki od R\ R", R<*>i ra su definisani gore). U jednom obliku. Y<7>je -0-0(0}-, C{0)-O- iii S0?- (npr., Y<7>je -SQa->, U jednom obliku Ru fe Cy-C,.salkil {npr., R'<4>je fenil).
U leđnom obiiku, jedinjenja ovog pronalaska sadrže L<l>koji ima lanac od 2-4 (npr., 2 ili 3} atoma ugljenika.
U jednom obliku L' je formulafjv):
gdep Y-CfOh -O-C(0)-, -qO)-0-, -C(0)-NR<c->, -NR<*->C(G)-, -NR<e->C(0}-NR<*->, Nfic-C(0)-0-, 0- ClQyMtfy S(0)m%-S(0)2-NR\ NR<c->S(0}s-, lsrB<e->C(NR<m>)-J-O-, Hi Nr?-{Re, R<a>, FT i tn su definisani gore); R2 je Ct.. l13 alkil, Cg.,0alkenil, Cj..,0 aiktoil, Cy, Cy*Ct.t0afkit, Cy-C,,10aikenil, Ili Cy-C,.tt afkinii; Y<2>je veza. iii -CCR^R<5>)-. gde je svako od R*M R<!>, nezavisno H, C,.TO alkil, Cj.« alkenil, Cs.t0 atkinll, arii, arti~ĆMS alkil, heteroaril, iii heteroariK^oalfciJ; i R<h>i Uf mogu biti uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su pričvršćeni da formiraju od 3-7 čiani prsten koji sadrži 0-2 heteroatoma odabrana od N, O i S; X je -0(0)0^, P(O)(0R<B>)(0FI<<!>)r-P(0)(R<4>)(0R<d>), -S(0)mOR", -CPlNFfFr<1>ili -5-tetrazolil. m je definisano gore. Svaki od pomsnutih alkil, aHsenil i aJfcJnif je po potrebi suspstftuisan sa jedan do četiri supstititerrta nezavisno odabranih od R<*>; svaki od pomenutih aril f heteroaril je po potrebi suspstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabranih- odft]i Gy je cikloalkil, heteroaikit, hetefođkifl, aril ili heteroaril. R<3>i R<*>su definisani gore. Treba zapaliti da kada Y<2>nije veza, X je -COOH, -COO-C„ alkil, -PtOMOHJp -P(0)(0-C,^ alkil), -P(0)(CM alkil}a. -P<Q){OH)(Cw alkil), -P(0)(aC^ aM)(CM aikit), -SOE-CMafltit. -CG-NH* -CO-NH(CM alkiil -CO-NfC«afkK)8Bi -^-tetrazolil. U jednom obliku Y<1>je NR<c->C(0>, NR<*->, NR<5->S(0)a- Ui NR<c->C(Nfr<1>)-. U jednom obliku Y<1>je ^-0(0)-, (npr., NH'GO- ili N(CM afkll)-CO; sa karboni! grupom pr.ičws^om na R'). U jednom obliku, R<8>Je H ili Cwalkil. U jednom obtiku, R2 je K U jednom obliku Y<*>je veza Hl -C^R<1>)-, gde Je svako od R<*>i R! nezavisno H iii C? alkil. U Jednom obtiku V<8>je veza iii -CH,-. U jednom obiiku X je -C{O)0r? (npr., -COOH ili --COO-CMaikfl kao što su - 000* 0% Ili COĐ* CMjCHa) ili -C(0)NR<t>Ft<i-.>U jednom obliku Y<*>je NR'-Ci(0)-(npr„ -NH-CO-); fi<*>je H ili C« aikil (npr,. H); Y<*>je veza ili -C+V (npr., veza); 1 X Je C{ 0) OPf gde je svako Ff nezavisno H iii Cw alkil.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska sadrže L. koje ima lanac od 4*1 D (npr., 4-8 ili 4-6) atoma ugijenika.
U jednom obliku L je iz formule (y):
gde Y<3>je C,.walkjl., Cj.,0alkenil, C^^ alkinil, aril, Cy-C,.Malkil, aril-CM0 alkenil, heteroaril, ili heteroafil-Cwaalkil; Y<*>je veza, -0(0)-, -O-C(O)-, -C(0)-0~. -C(0)-NR\ -NR<*->C(0)-, - HR*-C(0)- NR<0->, NRe-C(0)-0^, O-C(0)-NR\ S(CV, -S(0)2-NRS Nf<f->SKO),-, NR*-C(NR<d>)-1-0-, iliNR<c->(Ff iFf i ra su definisani gore). Svaki od pomenutih aikil, afkenil i alkinil je po potrebi sadrži (prekinut sa iii terminalno pričvršćen za) jedan do četiri heteroatoma odabranih od N, O, S, i -S(0)„,-; i svaki od alkil, alkenil i alkinil je po potrebi supstituisan sa jedan do Četiri supstituenta nezavisno odabranih od R\ Svaki od aril i heteroaril je po potrebi suspstituisan sa jedan do Četiri supstituenta nezavisno odabranih od R°. R\ R<b>, R" i R° i m su definisani gore. Treba zapazfti da svako Y<3>i Y<*>nije istovremeno veza. U jednom obliku Y<s>je veza, C,.salkil, fli G,*alkenil, (npr., Y<9>je veza ili C,.salkil); i Y<*>je veza, -G(0)-NR"- -C(0)-, NR<1->, Hi
-O-, gde R<6>je H Ni C^ajkii (npr., Y<*>je -G(O)-NH-).
U Jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska sadrže R<3>sa formulom: 2<3->L<b->Z<*->gdeZ<3>je CyrCy-GH0 alkil, Gy-C,.rt alkenil, Ili Cy-C1.,0 alkinil; L<b>je -0(0,-, -O-C(O)-, -C{0)-0-. -C(0)-NR<C->, -NFF-CfO)-, -NR^OJ-NR<0->, NR<c->C(0)-O-, 0-C{0)-NR<c->, Sp),,-, -SOg-NR'-, NR<c->S02-, -O-, NR<5->ili veza (R°, R° i m su definisani gore). Z<*>je cikloalkil, cikloalkH<;,.10alkil, cikloalkenil, ciktoatkenil-C,.,0alkil, alkil, aril, aril-C,.,0alkil, heterociklil, heterocik!il-C^0 alkil, heteroaril, heteroaril-CM0 alkil; ili veza; ili je R<s>grupa formule (i): svako odRe.R<d>,R\R<5>, R" i Y<s>su definisani u zahtevu 1. U jednom obliku R<4>je Z<s->Le-Zs, gde je Z<s>Cy, Cy-CM palkii, Cy-C,.10alkenil, ili Cy-C1.10alkinil; L<6>je -C(0)-, -0-C(0)-t-C(0)-0-. -C(0)-NR\ -NFf-Cp}-, -NR°-C(0)-NR<a->, NR^OJ-O-, -O-, -C{0>NRS SfpV, -SOs-NF<f->, NR'-Sfp)*-, -O-, ili NR"- ili veza; i 2" je cikfoalkil, ciktoalkil C,.Malkil, cikloalkenil, cikicalkenil Cwoalkil, aril, arH-G,.« alkN, heterociklil, heterocikffl-C,„0alkil, heteroaril, heteroaril-C,.toalkil; ili ve2a. f<f>, Pf i m su definisani gore. U jednom obliku Zs i Z<*>nezavisno su aril, aril-C,.,,, alki?, aril-C,.w alkenil, arii-CW0 alkinil, heteroaril, heteroaril-C,.^ aikil, heteroaril^,.10alkenil Hi heteroafil-CM0 alkfnJt; svako od L° i L" nezavisno Je -C(O)-, -S(0)m-, -0-0(0)-, -C(0)-0-. -C(0)-NR\ -Nff-C<p>)-, -NR<c->C(0)- NR<0->, SO^NR"-, NR°-SOJ, -0-, iii NR\ ili veza; i svako od Z<*>i Z<*>nezavisno su aril, aril-C,.,*, alkil, heterociklil, heteroclklH-Ct,10alkil, heteroaril, heteroaril-Cvtt, alkil ili veza. U jednom obliku svako od Z<3>i Z<6>nezavisno su aril, aril-C,.10alkit, heteroaril ili heteroaril-C,.,,, alkil; svako od L<b>i L<e>nezavisno Je -C{0)-, *S02-, C^-NR"-, NR'-C(0)-, »i NR<e->€(0)-NR"-( gde su svako R<e>i P<C>nezavisno H ili CJ4alkil i svako od7<*>i Z<s>nezavisno su aril, afil-C,.«, alkil, heterociklil, heterocildil-C,.10aikil, heteroaril, heteroaril-C^t0 alkil ili veza. U jednom obliku svako od Z<*>i Z<s>nezavisno su aril (npr.., fenil ili naftil); svako odViL<c>nezavisno je -NR<*->C(0)-NR<rf->(npr., -NH-CO-NH-, N<metif)-CO-NH, ili -NH-CO-N(metil)-); svako od Z<*>i Z<6>nezavisno je arii (npr., fenil ili naftil). U jednom obliku Y<5>je -CO- ili -O-CO-(npr., -C0-). U jednom obliku, R<5>je H fli C^ alkil (npr., H, metil ili etil). U Jednom obliku, R<*>je bočni lanac amino kiseline odabran od grupe koja se sastoji od ctktoheksilatanina, leucina, izoleucrrta, aio-izol&ucina, tert4eucina, norleucina, fenila'anina, fenilglicina, alanina, norvalma, valina, i 2-amino butirične kiseline. U jednom obliku, R<s>je bočni lanac amino kiseline odabran od grupe koja se sastoji od ieucina, izoieucina, alo-i2oleucina, tert-leucina,
norteucina, slanina, norvalina, valina, i 2-amino butirične kiseline. U jednom obliku, R<6>je bočni lanac leucina ili izoleucina.
U jednom obtiku jedinjenje formule (1) sadrži R<1>sa formulom Z'-L'-Z<2->gde je Z<1>aril {npr., fenH) po potrebi supstituisan sa Cy, -GO-R", halogen, okso ili aril-supstituisani alkenil; L<*>je -0-C(0)-, C-{O>0-, C-fO-NFf-, -NR<c->C{0)- i« SOa-(npr., -SOj); I Z<2>je veza, heteroarii, heterociklfi (npr., azetidin, pirol, pirolidin, imidazol, piperidin iii morfoiin); L<r>sa formulom (iv) supra, gde Y<*>je NR<E->C(0>, -NR<e->, NFf-S(OV. ili NR<c->C(NR<a>)-; R<?>je H ili C,.saikii; Y<*>je veza ili C{ Rh)( R')- ; i X je -C{0)OR<c>; gde je svako od FT, R<h>f R* nezavisno H ili C,^alkil (npr., Y<1>je NH-C(0)-; R2 je H; Y<2>je veza, X je~C(Q)OH); L sa formulom (v),supra,gde. Y° je veza, C^atkil ili C,.aalkenil; I Y<*>je veza, C(0)-NFr\ -NR<0->, ili -0-, gde R<*>je H ili G^alkii (npr., Y<3>je veza ili C,.5alkil l Y<*>je -C(O)-NH-); i R<3>sa formufomZ3-Lb-Z<4>ili formula (i)supra.Kada je R<3>iz formule (i), R<4>je Z<5->L<e->Z<e>, gde Z<s>je su aril, arii-G,.,Qaikil, ariJ-C,.,,, alkenil, a.rH-CM0 alkinil, heteroaril, heteroaril-C,.^ alkil, heteroaril-C,.,,, alkenil, ili heteroaril-C,.10alk'rnii; L<c>je C(0)-, -S(OL-, -0-C(0}-, -C(0)-0-. -C{0)-NR<e->r-NRe-C(0)-, -NR'-CrjOJ-NR*-, SOj-NR6-, NF^-SO^ -O-, NR<C->, ili veza, sa FT i R-, koji su nezavisno H ili C? alkil; i Z<6>je aril, aril-C,.,,, alkil, heterociklil, heterocikl-C,.t0alkil, heteroarii, heteroarrl-C1.,0alkil ili veza. U jednom obliku Z<s>je arit (npr., fenil iii naftil); L<c>je NR<C->Cfp)-NR°- (npr.. -NH-CO-NH- iii -NH-CO-N (metif)-); i t je aril (npr., fenil iii naftil). U jednom obliku R<*>je o-metilfenit.-ureido-feni! GH2-. U jednom obliku Y<E>je -GO- ili -O-CO- (npr., CO-). U jednom obliku R<5>je H ili C^ alkil. U jednom obliku, R<fi>je bočni lanac amino kiseline odabran od grupe koja se sastoji od leucina, izoleucina, alo-izoieucina. tert-leucina, norleucina, alanina, norvalina valina i 2-amino butirične kiseline (npr., leucina ili izoleucina).
U jednom obliku jedinjenja formule (i) sadrže R' sa formulom (ii),supra,gde R<9>je C,. alkil, Ca.,0 alkenil, C^,, alkinil, Cy, Cy-C,.,0 alkil, Cy-Cj.,o alkenil, ili C,-Cjr,ealkinil (npr.raril ili heteroarit); svako od R<10>i R", nezavisno je vodonik, aril, alkil, alkenil ili alkinil, cicioatkii, cicloaikenil, ili aril-supstituisani alkil (npr., H, alki), cicioalkil, heterociklil, aril, iii heteroaril); i R<12>je H, C,.,0alkil, C?o alkenil, Cft10alkinil, aril, artl-C,.,0alkil, heteroaril, ili heteroarll-Cj.,0alkil (npr., H, alkiJ, alkenil, alkinil, heterociklil, ili aril). Cy ima istu definiciju kao Što je utvrđeno gore. Svaki od alkil, alkenil i alkinil je po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstitjenta nezavisno odabranih od R", i aril i heteroaril su supstituisani sa jedan do Četiri supstituenta nezavisno odabranih od R<*>(npr., halogen). R" i Ft<*>su definisani gore. Potrebno je zapaziti daR'\R1<2>i u<g>ljenik za koji su pričvršćeni po potrebi formiraju 3-7 čiani mono- iii bicikfičnl prsten koji sadži 0-2 heteroatoma odabrana od N, 0, i S. U ovom obliku, jedinjenje takode sadrži L' sa formulom (iv),supra,gde V je -NR<c>(0)-. -NR"-, NR<c->S(0)j-, ili iNR<*->C(NR<d>)-; R<2>je H ili G,^ alkil; Y<*>je veza ili -C(R<h>)(R> i X je -C(0)OR<e>; gde je svako odRe, R<h>, and R<1>, nezavisno H ili C,.salkvl (npr., Y<1>je -NH-C(0)-; R<2>je H; Y<e>je veza; i X je -C(0)OH); i L sa formulom (v),supra,gde je Y° veza, C1-saikvt, ili C,.safkenvl; i Y<*>je veza, -C(0)-NR<c->, -C(0)-, »NR<9->Ili -O-, gde R<6>je H ili C^alkyl (npr., Y<3>je veza iii C^alkyl i Y<*>je -C(Q)-NH-); i R<3>sa formulom Z'-L^Z<4>ili formula (i),supra.Kada je R<s>od formule (i), R<4>je2<*->L0-Zs, gde Z^je aryl, aril-C,.« alkil, aril-C,.,,, alkenil, aril-C,.,,, alkinil, heteroaril, heteroaril-C,.,0alkil, heteroaril-C,.«, alkenil, ili heteroaril-C,.,0alkinil; L<e>je -C{0), -S(0)m, -OC(0)-, -0(0)0-, -C(0)NR<*->, -NfFCfph NR<e>C(Q)NR<d->, -S02-NF<r->, -NR<c->S02-, -O-, -NR<e->, ili veza, sa R<e>i R°, koji su nezavisno H iii G14alkil; i Z<s>je aril, aril-C,.,0alkil, heterociklil, heterocik|il-C,.,0alkil, heteroaril, heteroaril-C,.,0alkil. ili veza. U jednom obliku, Z<5>je aril (npr., fenil ili naftil); L<c>je -NR<e->C(0)-NR'<f->(npr., -NH-CO-NH- ftt -NH-CO-N (metil)-); i Z<e>je aril (npr., fenil Hi naftiJ). U jednom ob«ku R<*>je r> metilfenH-ureido-fenii-GH2-. U jednom obliku, Y<s>je -CO- ili -0-G0- (npr., -C0-). U jednom obliku, R<5>je H ili Cvt alkil. U jednom obliku, R<*>je bočni lanac amino kiseline odabran iz grupe koja se sastoji od leucina, izoleucina, alo-izoleucina, tert-Jeucina, norieucina,' alanina, norvalina. valina. i 2-aminobutirične kiseline (npr., leucina ili izoleucina).
U jednom obliku, jedinjenja formule (i) sadrže R<1>sa formulom (iii),supra,gde R14 je Cy ili Cy-C,.5aikil (npr., R<u>je fenil); R<is>je H ili C,* alkil; svaki od R<1B>. R'<7>, i R'<3,>nezavisno je h] C,.,0alkil, Cy. -OR<B>, -halogen, -8(0),^, -NR<e>R°-, -NR<e>C(0)R°-, -NReC(0)OR°-, -NR-C(0).NRnR's , ili ckso (dva od R<1>6, R'7, i R", kada su pričvršćeni za dva susedna atoma prstena, zajedno sa ta dva atoma prstena po potrebi formiraju 5-7 čiani cicioalkil, heter .ciklil,
aril ili heteroaril); prsten predstavlja azetidin, pirol, pirolidin, imidazol, piperidin, ili morfoiin (npr., pirolidin); Y<7>je -O-C(O)-, -C(0)-0-, ili -SCy (npr., Y<7>je -S02-). Jedinjenja takode sadrže L' Sa formulom (iv),supra,gde Y<1>je -NR'-C(O)-, -NR<C->, -NR'-SPV, ili -NFf-CfNR*)-; R<2>je H ili C,.s alkil; Y<2>je veza ili -C(Rh)(R>; i X je -C(0)OR<c->gde t> ako odR<e>,R<h>, i R'', nezavisno je H ili Cn.5alkil (npr., Y' je -NH-C(O)-; R<s>je H; Y<2>je veza; i X je -C(O)OH); i L sa formulom (v),supra,gde Y<3>je veza, C4^alkil, ili C,.salkenil; i Y<*>je veza, -C(OK;R\ -C(O)-, -NR<e->, ili -O-, gde R<c>je H ili C^aikil (npr., Y<3>je veza ili C,.5 aikil i Y<4>je -C(O)-NH-); i R<3>sa formulom 2S-Lb-Z4 ili formula(i), supra.Kada R<3>je formula (i), R<4>je Z<£->L<e->Zr>-, gde Z<5>je aril, aril-Ct.t0aikl, arii-C,.10alkenil, aril-C,.,0alkinil, heteroaril, heteroaril-C,..l0 aikil, hetero3ri!-C,.,0alkenil, ili heteroaril-C,.^ alkinil; L<c>je -C(O)-, -S(0)m-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)NFf-, -NR'-C(0)-, -NR<:->C(0)-NR<d->, -SO?-NR<c->, -NR<5>S02., -O-, -NR\ ili veza, sa R<c>i R<d>, koji su nezavisno H ifl C,.5alkil: i Zf je aril, aiii-C,.^alkil, heterociklil, heterocikli!-CMO alki!, heteroarii, heteroaril-C,.^ alkil, iii veza. U jednom obliku, Z<s>je aril (npr., funil iii naftil); Lc js -NR<=->C(0)-NR<d->(npr.r-NH-CO-NH- ili -NH-CO-N(metil)-); i Z<6>je aril (npr., fenil ili naftil). U jednom rhliku, R<*>je o-metilfenil-ureido-fenlt-CH.,-. U jednom obliku, Y<5>je -CO- ili -O-CO- (npr., -CO-). U jednom obliku, R<5>je H ili Cv2alkil. U jednom obliku, R<s>je bočni lanac amino kiseline odabran iz grupe keja se sastoji od leucina, izoleucina, aio-izoleucina, tert-leucina, norleucina, alanina, norvalina, valina, i 2-aminobutirične kiseline (npr., leucina ili izoieucina). U jednom obliku, jedinjenja pronalaska su iz formule (I) gde R<1>je aril ili heterociklil-S02-aiil (npr., pirolidtn-S02-fenil po potrebi supstituisan sa alkil ili halo kao što su hloro, bromo, ili jodo); U je iz formule (iv),supra,gde Y<*>je -NH-CO-, -NH-, ili -NH-C(NR<m>)-NH-,R<z>je H, Y<*>je veza ili -CH2-, i X je COOH; L je iz formule (v),supra,gde Y<3>je -{CH2)o.Sli Y<4>je -CO-NH-; i R<3>je o-metilfenil-ureidofeni!-CH2- ili iz formuie (i),supra,gde R<4>je o-metilfenil-ureido-fenil-CH2-, Y<s>je -CO- ili -O-CO- (npr., -CO-), R<s>je H ili metil, i R<s>je bočni lanac leucina ili izoijucina.
U jednom obliku, jedinjenja pronalaska sadrže L" i L kao veznu grupu, poželjno sastavljenu od lanca kojiSadrži atome C, O, S, ili N koji vezuju R<1>i R<9>i omogućuju i R' i R<3>da međusobno reaguju, preferentno vezujući VLA-4 ir *lekul.
U jednom obliku, jedinjenja pronalaska imaju dve terminalno locirane grupe formuleZ<a->L<a->Z<p->. Each of Z<a>1 Z<p>, nezavisno je po potrebi supstituisani Cy, i La je veza, ili vezna grupa koja povezuje Z<a>i Z<p>, i može sadržati -C(0)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- -C(0)-NR<e->, -NR<C->C(O)-, -NR<c->C(0)-NR<d->, NR<e->C(0)-0-, -0-C(0)-NRc-, -S(0)m-, -S(0)2-NR\ NR<e->S(0)2-, NR<e->C(NRm)-, -O- ili -NR<e->. Pod "terminalno locirani" pcđrazumeva se da je grupa monovalenr.no
U jednom obtiku jedinjenja pronalaska imaju IC^ od 5 nM iii niže, 2 nM ili niže, 1 nM ili niže ili 0.5 nM ili niže. IC50vrednosti mogu biti određene ogledom vezivanja kao što je opisano niže ili drugim konvencionalnim metodima. U jednom obliku jedinjonja pronalaska imaju % vezivanja za Mn aktivirani oblik VLA-4 molekula od 50% ili više, 75% ili više, 90% ili više iii 95% Hi više. U jednom obliku jedinjenja pronalaska imaju % vezivanja za Ca/Mg aktivirani oblik. VLA-4 molekula od 50% Ili više, 75% ili više, 9Q% ili više ili 95% ili više. Procenat vezivanja VLA-4 molekule može biti određen biološkim ogledima kao što je opisano niže.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formule (II):
gde su svako odR<1>, Y\ Y<2>, X, Y<5>,Y<*>i R<3>definisani gore.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formule (III):
svako od R<21>i R<22>nezavisno su Cy, -OR<e>, -N02, haiogen, -SfO^Ff, SR<e>, -S(0)2OR<c>, -S(0)2NR<e>R<,i>1-NR<C>R°, -0(CR'R<,>)nNR<c>R<d>, -C(0)R<c>, -COaR<e>, -C02(CR'R,)nCC*NRcRd, -OC(0)R<e>, -CN, -C(0)NR<e>R<d>, -NR<c>C(0)R<d>, -OC(0)NR<e>R<d>, -NR<c>C(0)OR<d>, -R<c>C(0)NR<d>R<e>, -CRc(NORd), -CF3, -OCF3tokso, C,.10alkil, C2.10alkenil, C2.,0alkinil, aril-C,.10alkil ili heteroaril-C,.10alkil; gde svaki od alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril koji se može pripisati R<2!>i R22 po potrebi jesupstituisan sa grupom nezavisno odabranom od R<8>. R23 je H, CM0alkil, C2.10alkenil,C2.10alkinil, aril, aril-C,.,,, alkil, heteroaril ili heteroaril-C,.,0alkil; gde svaki od alki!, alkenil i alkini! koji se može pripisati R23 je po potrebi supstituisan sa jedan do četiri supstituenta nezavisno odabrana od R<*>i aril i heteroaril su po potrebi supstituisan sa jedan co četiri supstiiuenta nezavisno odabrana od R<b>. R<*>, R° i RD su definisani gore.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formule (IV):
gde su svako od R\ Y\ R<s>, Y<£>', X. Y<3>,Y'<:>iRs definisani gore.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formule (V):
gdo su svako od R<!>, Y\ Y<z>, X, Y<a>, Y'' i R'\ R\ Y<5>, i R'<1>definisani gore.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formuie (VI):
gde su svako od R\X,Y<3>,Y4, R<6>,R<5>i F<Ć>definisani gore.
U jednom obliku jedinjenja ovog pronalaska su iz formule (VII):
gde su svako od R\ X, Y<3>, R<e>rR5 i P" definisani gore.
Dole su postavljeni neki primari jedinjenja ovog pronalaska. Radi pogodnosti, atom azota i atom ugijenika u koloni "N(R<:>')-CH(R<S>)" predstavljaju a-azot i a-ugljen i kove atornr; amino kiseline kao što je naznačeno. Na primer, ulaz "leu" naznačava da R:' js H i R<f>' je izobutil.
Drugi aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu jednog ili više inhibitora opisanih gore ili njihovih soli, za pripremanje medikamenta za tretiranje gore pomenutih poremećaja.
Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje koje sadrži farmaceutski nosač i efektivnu količinu jedinjenja formule (I),supra.
Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na metod inhibiranja VLA-4-zavisne adhezije ćelija, koji sadrži davanje pacijentu, koji ima potrebu za tim, efektivne količine jedinjenja formule (I),supra.
Sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da antagonizuju delovanje VLA-4 čini ih korisnim za sprečavanje, tretiranje iii uklanjanje simptoma poremećaja ili bolesti indukovanih vezivanjem VLA4 za njegove veznike. Tako će ovi antagonisti inhibirati proces adhezije ćelija uključujući aktivaciju ćelija, migraciju, proliferaciju i diferencijaciju. Shodno tome drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje metode za tretman, prevenciju, olakšavanje ili supresiju bolesti ili poremećaja posredovanih sa VLA4 putem. Takve bolesti i poremećaji uključuju, na primer. astrnu, multiplu sklerozu, aiergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, bolesti zapaljenja pluća, reumatoidni artritis, septički artritis, dijabetes tipa I, odbacivanje transplantiranih organa, bolest upale creva i druge.
Jedinjenja pronalaska sadrže jedan ili više asimetričnih centara i prema tome mogu se javljati kao racemati i racemičke mešavine, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerične mešavine i pojedinačni dijastereomeri. Predmetni pronalazak je zamišljen tako da obuhvati sve takve izomerne oblike jedinjenja pronalaska.
Pronalazak koji se zaštićuje predviđen je takođe da obuhvati farmaceutski prihvatljive soli formule I. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od ne-toksičnih baza ili kiselina uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli izvedene od organskih baza uključuju alumunijum, amonijum, kalcijum, bakar, fero, feri, litijum, magnezijum, manganske soli, mangan, kalijum, natrijum, cink i tome slično. Posebno poželjne su amonijum, kalcijum, magnezijum, kalijum i natrijum soli.
Soli izvedene od farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijemih amina, supstitusane amine uključujući supstituisane amine koji se prirodno javljaju, bazične jono izmenjrvačke smole, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N.N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, triptopilamin, trometamin i tome slično.
Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska bazna, soli mogu biti pripremljene od farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu. benzensulfoničnu, benzoičnu, kamforsulfoničnu, limunsku, etansulfonlčnu, fumaričnu, glukoničnu, glutaminsku, bromvodoničnu, hlorovodoničnu, izetioničnu, laktonsku, maleičnu, matičnu, mendeličnu, metansulfoničnu, mucičnu, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, tartaričnu, p-toluensumprnu kiselinu i tome slično. Posebno su poželjne limunska, bromvodonična, hlorovodonična, maleična, fosforna, sumporna i tartarična kiselina.
Onako kako se ovde koristi termin "alkil" sam ili u kombinaciji, odnosi se na pravi lanac ili razgranati lanac alkil radikala koji sadrži 1 do 10, poželjno 1 do 6 ili više preferentno 1 do 4 atoma ugijenika. Primeri takvih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, pentil, izo-amil, heksil, decii i tome slično.
Termin "alkenil" sam ili u kombinaciji odnosi se na pravi lanac ili razgranati lanac alkenil radikala koji sadrži 2 do 10, poželjno 2 do 6 i još poželjnije 2 do 4 atoma ugijenika. Primeri takvih radikala uključuju ali nisu ograničeni na etenil, E- i Z-propenil, izopropenil, E- i Z-butenil, E- i Z-izobutenil, E- i Z-pentenil, decenil i tome slično.
Termin "alkinil" sam ili u kombinaciji odnosi se na pravi lanac ili razgranati lanac alkinil radikala koji sadrži 2 do 10, poželjno 2 do 6 i još poželjnije 2 do 4 atoma ugijenika. Primeri takvih radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil (acetileni!), propinil, propargil, butinil, heksinil, decinil i tome slično.
Termin "ugijovodonična veznik grupa" odnosi se na alkilen grupu koja može sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Na primer, L može biti 3-metiloktilen (tj., prav lanac koji sadrži lanac sa 8 atoma ugijenika) prekinut sa, ili terminalno pričvršćen za, amidnu vezu (-NH-CO-).
Termin "cikloalkif" sam iii u kombinaciji odnosi se na ciklični alkil radikal koji sadrži od 3 do 8, poželjno od 3 do 6 atoma ugijenika. Primeri takvih cikloalkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i tome slično.
Termin "cikloalkenil" sam ili u kombinaciji odnosi se na ciklični ugljenični prsten koji sadrži od 4 do 8, poželjno od 5 do 6 atoma ugijenika i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri takvih cikloalkenil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentil, cikloheksenil, ciklopentadienil i tome slično.
Termin "aril" odnosi se na karbocikličnu aromatičnu grupu odabranu od grupe koja se sastoji od fenil, naftil, indenil, indianil, azulenil, fluoreni! i antracenil; ili heterociklične aromatične grupe odabrane iz grupe koja se sastoji od furil, tienil, piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, parazolil, 2-pirazolinil, parazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadijazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tijadijazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, indolzinil, indolil, izoindolil, 3H-indolilrindolinil, ber.zo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil, benzimid'izolil, benztijazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinaksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotijazinil i fenoksazinil.
"Aril" grupe, kako su definisane u ovoj prijavi mogu nezavisno sadržati jedan do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonik, halogen, hidroksil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, alkenil. alkinil, cijano, karboksi, karboalkoksi, Ar'-suspstituisani alkil, Ar'-supstituisani alkenil ili alkinil, 1,2-dioksimetilen, 1,2-dioksietilen, alkoksi, alkenoksi ili alkinoksi, Ar'-supstituisani alkoksi, Ar'-supstituisani alkenoksi ili alkinoksi, alkilamino, alkenilamino ili alkinilamino, Ar'-supstituisani alkilamino, Ar'-supstituisani alkenilamino ili alkinilamino, Ar'-supstituisani karboniloksi, alkilkarboniloksi, alfatični ili aromatični acil, Ar'-supstituisani acil, Ar'-supstituisani alkilkarboniloksi, Ar'-supstituisani karbonilamino, Ar'-supstituisani amino, Ar'-supstituisani oksi, Ar'-supstituisani karbonil, alkilkarbonilamino, Ar'-supstituisani alkilkarbonilamino, alkoksi-karbonilamino, Ar'-supstituisani alkoksikarbonil-amnino, Ar'-oksikarbonilamino, alkilsulfonilamino, mono- ili bis-(Ar'-sulfonil)amino, Ar'-supstituisani alkilsulfonilamino, morfolinokarbonilamino, tiomorfonilkarbonilamino, N-alkil guanidino, N-Ar<1>guanidino, N-N-(Ar\ alkil) guanidino, N,N-(Ar',Ar') guanidino, N,N-dialkil guanidino, N,N,N-trialkil guanidino, N-alkil urea, N,N-dialkil urea, N-Ar' urea, N,N- (Ar'.alkil) urea i N.N-f.Ar'),, urea; gde je svako "Ar"' karbociklična ili heterociklična aril grupa kao što je definisano gore, koja ima jedan do tri
supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od vodonik, halogen, hidroksil, amino, n'rtro, trifluorometil, trifluorometoksi, aikil, alkenil, alkinil, 1,2-dioksimetilen, 1,2-dioksietilen, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, alkilamino, alkenilamino iii alkinilamino, alkilkarboniloksi, alfatični ili aromatični acil.
Termin "alkoksi" sam iii u kombinaciji odnosi se na radikal alkil etra, pri čemu je termin "alkil" definisan gore. Primeri prigodnih radikala aikil etra uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, tert-butoksi i slično.
Termin "alkenoksi" sam ili u kombinaciji odnosi se na radikal formule alkenil-O-, pri čemu termin "alkenii" kao što je definisano gore obezbeđuje da radikal nije enoletar. Primeri pogodnih alkenoksi radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, aliloksi, E- i Z-3-metil-2-propenoksi i tome slično. Termin "alkiniloksi", sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkinil-O-, gde termin "alkinil" definisan gore obezbeđuje da radikal nije inol etar. Primeri pogodnih alkinoksi radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, propargiloksi, 2-butiniloksi i tome slično.
Termin "tioalkoksi" odnosi se na radikal tioetra formule alkil-S-, pri čemu je definisan kao i gore.
Termin "alkilamino" sam ili u kombinaciji odnosi se na mono- ili di-alkil-supstituisani amino radikal (tj., radikal formule alkil-NH ili (alkil)2-N-), pri Čemu je termin "alkil" definisan gore. Primeri pogodnih alkilamino radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, t-butilamino, N,N-dietilamino i tome slično.
Termin "alkenilamino" sam ili u kombinaciji odnosi se na radikal formule alkenil-NH- ili (alkenilJaN-, pri čemu je termin "alkenil" definisan kao i gore, obezbedujući da radikal nije enamin. Primer takvih alkenilamino radikala je alilamino radikal.
Termin "alkinilamino" Sam ili u kombinaciji odnosi se na radikal formule alkinil-NH- ili (alkinil)2N-, pri čemu je termin "alkinil" definisan kao i gore, obezbedujući da radikal nije inamin. Primer takvih alkenilamino radikala je propargil alilamino radikal.
Termin "ariloksi" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-O-, pri čemu je aril definisan kao i gore. Primeri ariloksi uključuju, ali nisu ograničeni na, fenoksi, naftoksi i tome slično.
Termin "arilamino" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-NH-, pri čemu je "aril" definisan kao i gore. Primeri arilamino uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilamino (anilido), naftilamino, 2-, 3- i 4-piridilamino i tome slično.
Termin "biaril" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-aril-, pri čemu je "aril" definisan kao i gore.
Termin "tioaril" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-S-, pri čemu je "aril" definisan kao i gore. Primer tioaril radikala je tiofenil radikal.
Termin "aril fuzionisani cikloalkil" sam iii u kombinaciji, odnosi se na cikloalkil radikal koji deli dva susedna atoma sa aril radikalom, pri čemu su "cikloalkil" i "aril" definisani kao i gore. Primer aril-fuzionisanog cikloalkil radikala je benzo-fuzionisani ciklobutil radikal.
Termin "alifatični acil" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikale formule alkil-CO-, alkenil-CO- i alkinil-CO-izvedeni iz alkan, alken- iii alkinkarboksilične kiseline, pri čemu termini "alkil", "alkenil" i "alkinil" su definisani kao i gore. Primeri ovakvih alifatičnih acil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, akrolil, krotil, propiolil, metilpropiolil i tome slično.
Termin "aromatični acil" sam iii u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-CO-, pri čemu je termin "aril" definisan kao i gore. Primeri ovakvih aromatičnih acil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, benzoil, 4-halobenzoil, 4-karboksibenzoil, naftoil, piridiikarbonil, i tome slično.
Termini "morfolinokarbonil" i "tiomorfolinokarbonil" sami ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnose se na N-karbonilirani morfolino i N-karbonilirani tiomorfolino radikal, respektivno.
Termin "alkilkarbonilamino" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkil-CONH-, pri čemu je termin "alkil" definisan kao i gore.
Termin "alkoksikarbonilamino" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkil-OCONH-, pri čemu je termin "aikil" definisan kao i gore.
Termin "alkilsulfonilamino" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkil-SOzNH-, pri čemu je termin "alkil" definisan kao i gore.
Termin "arilsulfonilamino" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule aril-S02NH-, pri čemu je termin "aril" definisan kao i gore.
Termin "N-alkilurea" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkil-NH-CO-NH-, pri čemu je termin "alkil" definisan kao i gore.
Termin "N-arilurea" sam ili u kombinaciji, odnosi se na radikal formule alkil-NH-CO-NH-, pri čemu je termin "aril" definisan kao i gore.
Termin "halogen" znači fluorin, hlorin, bromin i jodin.
Termin "odlazeća grupa" generalno se odnosi na grupu koja se može lako ukloniti sa nukleofilom, kao što je amin i alkoholom ili tiol nukleofilom. Takve odlazeće gupe dobro su poznate i uključuju karboksilate, N-hidroksis.ukcinamid, N-hidroksibenzotriazol, halogen (halide), triflate, tiosalite, mezalite, alkoksi, tioalkoksi i tome slično.
Termini "aktivirani derivat prigodno zaštićene a-amino kiseline" i "aktivirani derivati supstttuisane-fenilsirćetne kiseline" odnose se na odgovarajuće acil halide (npr., kiseli fluorid, kiseli hlorid i kiseli bromid), odgovarajuće aktivirane estre (npr., nitrofenilestar, estar 1-hidroksibenzotiazoia. HOBT ili estar hidroksisukcinamida, HOSu) i druge konvencionalne derivate u okviru iskustva u praksi.
Onako kako se koristi u ovoj prijavi termin "patent" odnosi se na sisare uključujući ljude. Termin "ćelije" odnosi se na sisarske ćelije, uključujući humane ćelije.
U svetlu gornjih definicija drugi hemijski termini koji se koriste u ovoj prijavi mogu se lako shvatiti od strane onih sa iskustvom u praksi. Termini se mogu koristiti sami ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji. Poželjni i još poželjniji lanci radikala odnose se na takve kombinacije.
Druge karakteristike predmetnog pronalaska biće očigledne iz detaljnog opisa nekoliko oblika koji sledi a takode i iz podnetih patentnih zahteva.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetizovana korišćenjem bilo koje konvencionalne tehnike, od kojih su neke ovde prikazane primerima. Ova jedinjenja poželjno su hemijski sintetizovana iz lako dostupnih polaznih materijala, kao što su a-amino kiseline i njihovi funkcionalni ekvivalenti. Takode su preferirani modularni i konvergentni metodi za sintezu ovih jedinjenja. U konvergentnom pristupu, na primer, veliki deiovi konačnog produkta su dovedeni zajedno u poslednjim stupnjevima sinteze, pre nego povećanim dodavanjem malih komada rastućom molekularnom lancu.
Jedinjenja pronalaska, R3-L-L'-R\ u skladu sa jednim oblikom, mogu biti predstavljena kao R<3->Y<4->Y<3->CH(X)-Y'-R<1.>Ovo jedinjenje može se videti kao derivat dipeptida: sa R<1>kao ostatkom amino kiseline ili njen derivat: Y' kao amidna veza ili njen derivat, između dva ostatka; X je karboksilat ili njegov derivat; C kao atom a-ugljenika drugog ostatka; i R<s->Y<4->Y<8->kao bočni lanac drugog ostatka.
U generalnom metodu ilustrovanom dole, jedinjenje R<3->Y<4->Y<3->CH(X)-Y'-R<1>je pripremljeno prvo sa sparivanjem odgovarajuće zaštićenih Y<*->Y<3->CH(X)-Y<1>sa odgovarajuće zaštićenim R<3>. Y<3>i X su definisani gore. Y<*>, Y\ i R<3>su prekursori Y<4>i<y1>i R<3>, respektivno.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetizovana korišćenjem bilo koje konvencionalne tehnike, od kojih su neke ovde prikazane primerima. Poželjno su ova jedinjenja hemijski sintetizovana iz lako dostupnih polaznih materijala, kao što su a-amino kiseline i njihovi funkcionalni ekvivalenti. Modularni i konvergentni metodi za sintezu ovih jedinjenja su takođe preferirani. U konvergentnom pristupu, na primer, veliki deiovi konačnog produkta su dovedeni zajedno u poslednjim stupnjevima sinteze, pre nego povećanim dodavanjem malih komada rastućem molekularnom lancu.
Jedinjenja pronalaska, R<3->L-L'-R<1>, u skladu sa jednim oblikom, mogu biti predstavljena kao R<3->Y<4->Y<3->OH(X)-Y'-R<1.>Ovo jedinjenje može se videti kao derivat dipeptida: sa R' kao ostatkom amino kiseline ili njen derivat: Y' kao amidna veza ili njen derivat, između dva ostatka;
X je karboksilat ili njegov derivat; C kao atom a-ugljenika drugog ostatka; i R<3->Y<4->Y<3->kao bočni lanac drugog ostatka.
U generalnom metodu ilustrovanom dole, jedinjenje R<3->Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1->R<1>je pripremljeno prvo sa sparivanjem odgovarajuće zaštićenih Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>sa odgovarajuće zaštićenim R<3>. Y<3>i X su definisani gore. Y\ Y\ i R<3>su prekursori Y<*>. Y' i R<3>, respektivno.
Jedinjenja formule Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>su dostupna komercijalno ili mogu biti pripremljena u skladu sa metodima poznatim onima sa uobičajenim iskustvom u praksi. Na primer, ako je Y' amino grupa; X je karboksilat; iV4-^ 3je NH2-(CH8)3-, jedinjenje Y<*->Y<3->CH(X)-Y<1>je ornitin. Kao drugi primer, ako je Y' amino grupa, X je karboksilat i Y<*->Y<9->je 4-NH2-fenil-CH2-, jedinjenje V-Y<3->CH(X)-Y<1>je 4-aminofenilalanin, dostupan redukcijom komercijalno dostupnog 4-. nitrofenilalanina. Dalja redukcija fenil grupe produkuje jedinjenje gde je Y' amino grupa, X je karboksilat i Y<*->Y<3>je 4-NH2-cikloheksil-CH2-, ili 4-aminocikloheksilalanin, dostupan komercijalno kao mešavinac/ sitransizomera. Kao što je spomenuto gore, odgovarajuće zaštitne grupe su potrebne da se spreče određene funkcionalnosti da prođu kroz neželjene reakcije. Koristeći omitin kao primer, Y' i X su funkcionalnosti koje nisu uključene u prvoj reakciji vezivanja i treba da budu zaštićene sa uobičajenim zaštitnim amino grupama kao što su karbamati (npr., t-butil karbamat (BOC) i benzil karbamat (CBZ) i uobičajene zaštitne karboksil grupe kao što su supstituisani estri (npr., etil estar i metoksimetil estar). Za zaštitne grupe koje još više odgovaraju vidi T.W. Greehe, Zaštitne grupe u organskoj sintezi, John Wiiey & Sons, New York, 1981, i tu navedene reference.
Jedinjenje R<3>može biti predstavljeno formulama Z3-Lb-Z',-T ili R'-Y<S->N(R<S>)-CH(R<S>)-T'. Svako od T i T' je funkcionalnost koja se spaja sa Y<4>' da formira Y\ Na primer, ako je željeni Y* amidna veza, on se može formirati reagovanjem amino grupe (Y<4>') sa karboksil grupom (T ili T") u prisustvu uobičajenog reagensa sparivanja kao što su benzotrijazol-l-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorafosfat (BOP) Hi C?-benzo-tijazol-il-A/A/,/V,'A'itetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU). Kao drugi primer, kada je željeno Y<*>aril etar, on se može formirati reagovanjem fenola sa alkoholom u prisustvu dietilazodikarboksilata (DEAD) i trifenilfosfina.
Kada je R<3>iz formule Z3- C- Z?- T, jedinjenje je dostupno komercijalno ili može biti pripremljeno u skladu sa metodima poznatim onom sa uobičajenim iskustvom u praksi. Na primer, kada je Z<3>2-metil fenil; Z<4>je fenilmetil; L° je -NH-CO-NH i T je -COOH, R<3>je o-metilfenil-ureido sirćetna kiselina i može se dobiti reagovanjem 4-aminofenilsirćetne kiseline sa 2-metilfenil izocijanatom. Kao drugi primer, kada je Z<3>3-indol; Z<4>je fenilmetil; L<D>je -CO-NH i T je -COOH, R<3>je 3-indolkarboksiamido-fenil sirćetna kiselina i može se dobiti reagovanjem 4-aminofenilsirćetne kiseline sa 3-karbonil hloridom.
Kada je R<3>iz formule R<4->Y<5->N(R<5>)-CH(R<6>)-T', Y<4->Y<a->CH(X)-Y<1>može se vezati za NH(R<5>)-CH(R<6>)-T' da formira intermedijer NH(R<5>)-CH(R<6>)-Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>pre daljeg veziivanja za R<4->Y<5>" da formira R4-Y5'-N(R5)-CH(R6)-Y4-Y3-CH(X)-Y1. Y<5>' je funkcionalnost koja, nakon prolaska kroz dalje reakcije sparivanja, daje funkcionalnost Y<s>. Potrebno je primetiti da NH(R<s>)-CH(R<e>)-T' može biti derivat amino kiseline koji je komercijalno dostupan i može biti pripremljen korišćenjem konvencionalnih metoda od strane onog ko ima uobičajeno iskustvo u praksi. Na primer, kada je T' karboksil; R<6>je izobutil; i R<5>je metil, jedinjenje NH(R<S>)-CH(R<6>)-T' je N-metilleucin. R<4->Y<s>" može biti spareno sa NH(R<5>)-CH(R<6>)-Y4-Y<3->CH(X)-Y<1>putem uobičajeno korišćenih sintetičkih metoda. Na primer, ako je Y<5>karboksil, nastali Y<s>je amidna veza i može biti pripremljeno korišćenjem uobičajenih reagenasa peptidne sinteze kao što je pomenuto gore. Kao drugi primer, ako je Y<s>halid ili sulfonat, nastali Y<s>je sekundarni ili tercijerni amin nastao iz alkilacije polaznog amina. Alternativno, da se formira jedinjenje R<4->Y<S>N(R<S>)-CH(R<6>)-Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>, NH(R<S>)-CH(R<6>)-T'semože prvo sjediniti sa R<4->Y<5>' da se formira intermedijerno jedinjenjeR<4>-Y5N(R<5>)-CH(R<6>)-T' pre daljeg sjedinjavanja za Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1.>Primer 1 niže obezbeđuje detaljnu proceduru gde je R<3>iz formule R^-NfR^CHffl<6>)-.
Alternativno, kada je R<s>iz formule Z<3->L<b->Z<4->T, ono može reagovati sa Y<4->Y<3->CH(X)-Y' da formira Z<3->L<b->Z<4->Y4-Y3-CH(X)-Y<1.>Vidi primer 2.
Finalni produkt R<3->Y<4->Y<3->CH(X)-Y' može zatim biti formiran reagovanjem ili sa R<4->Y<5>N(R<5>)-CH(R<6>)-Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>, ili Z<3->L<b->Z<4->Y<4->Y<3->CH(X)-Y<1>sa R' (prekursor R'). Grupa Y<1>može biti formirana na sličan način kao Y4.
Inhibitor adhezije ćelija pronalaska može biti prečišćen konvencionalnim metodima kao što su hromatografija ili kristalizacija.
Dole su postavljeni generalni metodi za pripremanje jedinjenja pronalaska.
Generalni metod A - pripremanje čvrste faze derivata diaminopropionata:
Ortogonalno zaštićena Fmoc/Dđe Wang smola (II): S-N-oc-Fmoc-N-p-Dde-diaminopropionska kiselina, I (4.95 g, 10.1 mmol), je pričvršćena za Wang smolu (7.88g, 0.64 mmol/g, 100-200 okca) reagovanjem sa 2,6-dihlorobenzoil hloridom (1.45 mL, 10.1 mmola) i suvim pfriđinom (1.35 mL) u 40 mL suvog DMF. Mešavina je mešana tokom 16 č na sobnoj temperaturi. Smola je izolovana filtracijom i isprana tri puta sa DMF i dihlorometanom. Smola je zatvorena sa reakcijom sa dihlorobenzoil hloridom i piridinom (2 mL svaki) tokom 2 č praćenim ispiranjem kao gore. Nastala smola sadržala je 0.64 mmola/g Fmoc kao što je određeno tretmanom sa piridinom i merenjem A^.
Uklanjanje zaštite i acilacija N-a: Smola diaminopropionat, II je tretirana sa 20% piperidina u DMF tokom 15 minuta nakon čega je filtrirana i isprana u DMF i dihlorometanu. Smola sa uklonjenom zaštitom je odmah acilirana tretmanom sa R C02H (2 eq), HATU (2 eq) i diizopropiletilaminom (4 eq). Reakcije su mešane tokom 2 č, filtrirane i acilacija je ponovljena. Kompletiranje acilacije je određeno negativnim Kaiser testom. Smola je filtrirana i isprana u DMF i dihlorometanu. Ako je R'COjH Fmoc zaštićena amino kiselina, uklanjanje zaštite i acilacija su ponovljene kao što je opisano gore.
Uklanjanje zaštite i acilacija N-|3: Acilirana smola diaminopropionat, IJ] je tretirana sa 2% hidrazina u DMF tokom 1 č nakon čega je filtrirana i isprana u DMF i dihlorometanu. Smola sa uklonjenom zaštitom je odmah acilirana tretmanom sa F^COjH (2 eq), HATU (2 eq) i diizopropiletilaminom (4 eq). Reakcije su mešane tokom 2 č, filtrirane i acilacija je ponovljena. Smola je filtrirana i isprana u DMF i dihlorometanu.
Isecanje konačnog produkta iz smole: Diacil diaminopropionat smola, jV, je tretirana sa 95% TFA/5% vode tokom 1ć. Rastvarač je uklonjen filtracijom i smola je isprana sa dva mala dela TFA. Kombinovani TFA rastvori su koncentrisani u vakumu i nastali ostatak je prečišćen reverznom-faznom hplc koja je dala čiste derivate diacildiaminopropionata.
Generalni metod B - Pripremanje derivata beta- lizina:
Omega-N-Cbz-beta-N-BOC-beta-hemolizin metil estar (II): omega-N-Cbz-beta-N-BOC-beta-hemolizin, ], je rastvoren u N,N-dimetilformamidu. Ovom rastvoru je dodan natrijum bikarbonat (10 ekvivalenata) i zatim jodometan (6 ekvivalenata) uz mešanje. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperatiri reakciona mešavina je razdeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hloriđa, zatim osušen preko natrijum sulfata. Filtriranje i isparavanje rastvarača je praćeno hromatogarafijom na silika gelu (heksan/etil acetat) da se dobije estar II.
Beta-N-BOC-beta-homolizin metil estar (III): N-Cbz karbamat ]l je rastvoren u metanolu. Tome je dodan 10% paladijum na ugljenu. Mešavina je ispirana sa azotom, zatim je dodan vodonik (50 psi). Nakon mešanja preko noći katalizator je uklonjen koristeći VVhatman PTFE filter i rastvor je koncentrisan da se dobije sirovi amin IH.
Acilacija N-omega: Amin Nj (111 mg), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1I1l3I3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU, 1.1 ekvivalenata) i R'COjH (1.1 ekvivalenta) je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu. Ovom rastvoru je dodan N,N-diizopropiIetilamin (2.5 ekvivalenta). Nakon mešanja preko noći reakcija je prekinuta sa 5% vodenog rastvora limunske kiseline, zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organske materije su isprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušene preko natrijum sulfata. Filtriranje i uklanjane rastvarača rotirajućim isparavanjem dalo je sirovi amid ]V, koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Uklanjanje N-beta zaštite i acilacija: Sirovi N-BOC karbamat ]V je tretiran sa zasićenim vodonik hloridom u etil acetat u, pripremljenim ubacivanjem mehurića gasa vodonik hlorida kroz hladni (nula stepeni) rastvor etil acetata tokom 30 minuta. Reakcija je mešana tokom jednog časa, zatim koncentrisana do suvoće da se dobije sirovi amin V, koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. Sirovi amin V je rastvoren u N,N-dimetilformamidu zajedno sa R<3>C02H (1 ekvivalent) i HBTU (1.1 ekvivalent). Uz mešanje je dodan N.N-diizopropiletilamin (7.5ekvivalenta). Nakon mešanja preko noći, reakcija je razdeljena između 5% vodene limunske kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim osušen preko natrijum sulfata. Filtracija agensa za sušenje i isparavanje rastvarača, dalo je sirovi amid VI, koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Konačno uklanjanje zaštite: Metil estar VJ je rastvoren u 1:1 tetrahidrofuranu i metanolu. Uz mešanje je dodah vodeni litijum hidroksid (2N). Nakon mešanja tokom jednog časa reakciona mešavina je koncentrisana do sušenja. Ostatak je razdeljen između 1 N vodenog vodonik hlorida i etil acetata i organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom. Sušenje preko natrijum sulfata, filtriranje i isparavanje dalo je sirovu kiselinu. Prečišćavanje preparativnom referznom-faznom tečnom hromatografijom visokih performansi dalo je čistu kiselinu.
Generalni metod C - Pripremanje čvrste faze derivata iizina:
Fmoc/Dde lizin Wang smola (II): N-ct-Fmoc-N-p-Dde-lizin, \ (5.0 g, 9.39 mmola), je pričvršćeno za Wang smolu (7.34 g, 0.46 mmol/g, 100-200 okanca) putem reagovanja sa 2,6-dihlorobenzoil hloridom (1.33 mL, 10.1 mmola) i suvim piridinom (1.27 mL)U50 mL suvog DMF. Mešavina je mešana tokom 16 č na sobnoj temperaturi. Smola je izolovana putem filtriranja i isprana je tri puta sa DMF i dihlormetanom. Smola je zatvorena reakcijom sa dihlorobenzoil hloridom i piridinom (2 mL svaki) tokom 2 Č praćenim ispiranjem kao gore. Nastala smola sadržala je 0.56 mmola/g Fmoc kao što je određeno tretmanom sa piperidinom i merenjem A^.
Uklanjanje zaštite i acilacija N-a: Aminopropionat smola, II, je tretirana sa 20% piperidina u DMF tokom 15 min nakon čega je filtrirana i isprana sa DMF I dihformetanom. Smola sa uklonjenom zaštitom je odmah acilovana tretmanom sa R<1>C02H (2 eq), HTAU (2 eq) i diizopropilaminom (4 eq). Reakcija je mešana 2 č, filtrirana i acilacija je ponovljena. Kompletiranje acilacije je određeno negativnim Kaiser testom. Smola je filtrirana i isprana sa DMF i dihlorometanom. Ako je R<1>C02H Fmoc zaštićena amino kiselina, uklanjanje zaštite i acilacija ponovljeni su kao što je opisano gore.
Uklanjanje zaštite i acilacija N-s: Acilirana lizin smola, I]], je tretirana sa 2% hidrazina u DMF tokom 1 č, nakon čega je filtrirana i isprana sa DMF i dihlorometanom. Smola sa uklonjenom zaštitom je odmah acilirana tretmanom sa R<3>C02H (2 eq), HTAU (2 eq) i diizopropiletilaminom (4 eq). Reakcija je mešana tokom 2 č, filtrirana i acilacija je ponovljena. Smola je filtrirana i isprana sa DMF i dihlorometanom.
Isecanje konačnog produkta iz smole: Diacil lizin smola, IV, je tretirana sa 95% TFA/5% vode tokom 1 č. Rastvarač je uklonjen filtriranjem i smola je isprana sa dva mala dela TFA. Kombinovani rastvori TFA su koncentrisani u vakumu i nastali ostatak je prečišćen reverznim-faznim HPLC dajući čiste derivate dijacilizina.
Generalni metod D: Pripremanje derivata oMePUPA- N- MeLeu- a, y- diaminobutirične
kiseline:
Metil estar hidrohlorid N-a-CBZ-L-2,4-diaminobutirične kiseline ( i ): U RB flaši od 500 mL suspendovano je 8.4 g (33.3 mmola). N-a-CBZ-L-2,4-diaminobutirične kiseline u 200 mL metanola uz mešanje. Ovo je ohlađeno do 0°C (ledeno kupatilo) i zatim kap po kap dodavano 14.6 mL (200 mmola) SOČI-, tokom 15 minuta da se dobije bezbojan rastvor. Ovaj rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je preko noći. Rastvor je koncentrisan, ponovo rastvoren u MeOH i koncentrisan 2x, zatim rastvoren u CH2CI2, koncentrisan i stavljen u visoki vakum tokom 16 časova da se dobije jedinjenje [ kao svetio žuta pena, mase 10.33 g (34.2 mmola, 103%). M/z = 267.1 (M+H<+>).
BOC-N-metil-leucin-(N-a-CBZ)-GABA metil estar ( II ): U RB flaši od 500 mL rastvoreno je 10.33 g (33.3 mmola) i (MW=302) u 100 mL suvog dimetilformamida (DMF) uz mešanje da se dobije bezbojan rastvor. Njemu je dodano 17.4 mL (100 mmola) diizopropiletilamina (DIEA), zatim 7.96 g (32.5 mmola) Boc-N-Me-leucina i konačno 14.83 g (39.0 mmola) 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1r3,3-tetrameti1uronijum heksafluorofosfata (HATU) da se dobije žuti rastvor. On je mešan preko noći nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je razblažen sa etil acetatom (EtOAc, 500 mL) i ispran sa IN HCI (2x), 1N NaOH (2x) i slanim rastvorom (1x). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO,, filtrirana i koncentrisana do crvenog ulja. Hromatografija sa 2:1 heksanima/EtOAc vs. silika dala je 12.56 g (25.5 mmola, 78%) II (R, = 0.46 sa 1:1 Hex/EtOAc vs. silika) kao žuti sirup (HPLC, >99%). M/z = 494.3 (M+H<+>).
H-N-metil-leucin-(N-a-CBZ)-GABA metil estar trifluoroacetatne soli ( III ): U RB flaši od 50 mL rastvoreno je 0.50 g (1.01 mmola) N (MW=493) u 10 mL CH2CI2uz mešanje da se dobije bezbojan rastvor. Tome je dodano 2 mL (26 mmola, veliki višak) trifluorosirćetne kiseline i nastali rastvor je mešan tokom četiri časa, nakon čega HPLC nije pokazo postojanje polaznog materijala. Rastvor je koncentrisan, ponovo rastvoren u CH2CI2i koncentrisan (2x), zatim stavljen pod visoki vakum preko noći da se dobije 0.52 g (»kvantitativno) ]H kao vrlo bledo žuto ulje.
M/z = 394.4 (M+H<+>). Materijal je poceđen.
oMePUPA-N-metil-leucin-(N-a-CBZ)-GABA metil estar (IV): U vijalu od 10 mL rastvoreno je 0.52 g (1.01 mmola) jll (MW=507) u 5 mL DMF uz mešanje da se dobije bledo žuti rastvor. Njemu je dodano 525 u± (3.0 mmola) DIEA, zatim 284 mg (1.0 mmola) oMePUPA slobodne kiseline (Ricerca; MV\fc284) i konačno 0.42 g (1.1 mmol) HATU da se dobije žuti rastvor. On je mešan preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema preostalog polaznog materijala. Rastvor je razblažen sa EtOAc (75 mL) i ispran sa 1N HCI (3x), 1N NaOH (3x) i slanim rastvorom (1x). Organska faza je osušena preko MgS04, i filtrirat koncentrisan do žutog ulja/čvrsta mešavina. Hromatografija sa 1:2 acetonitril/CH2CI2vs. silika dala je 0.49 g (0.74 mmola, 74%) JV (R, = 0.56 sa 1:1 acetonitril/CH2CI2vs. silika) kao svetio bele, penaste čvrste mase (HPLC, >99%). M/z = 660.1 (M+H<+>).
oMePUPA-N-metil-leucii>(N-a-H)-GABA metil estar hidrohlorid (V): U posudi sa visokim pritiskom od 85 mL rastvoreno je 400 mg (0.61 mmola) IV (MW=659) u 10 mL MeOH uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. Posuda je ispirana sa azotom i dodano je «50mg (katalitički) 10% paladijuma na ugljenu. Zidovi posude su isprani sa dodatnim MeOH i posuđa je zapačaćena sa hidrogenizovanom glavom. Posuda je napunjena sa 60 psi Hai mešavina je mešana preko noći, nakon čega je posuda očišćena do atmosfere okoline. Mešavina je filtrirana kroz Celite 545, filter jastuče je isprano sa: dodatnih (10 mL) MeOH i filtrat je koncentrisan. Ostatak je rastvoren u minimalnom (2 mL) MeOH i nakapan na ledeno hladan 1.0 M HCI u dietiletru da se dobije beli talog. Čvrsta masa je samlevena u HCI/etar tokom 20 minuta, zatim filtrirana, čvrsta masa je isprana sa etrom i sušena na vazduhu jedan sat. Čvrsta bela masa je
zatim smrvljena u prah sa spatulom, isprana sa dodatnim etram i osušena na vazduhu preko noći da se dobije 336 mg (0.60 mmola, 98%) V kao belog praha (HPLC, >99%). ESMS m/z=526.6 (M+H<*>).
Acilacija i konačna hidroliza: Sirovi amin V je rastvoren u N,N-dimetilformamidu zajedno sa R<3>C02H (1 ekvivalent) i HBTU (1.1 ekvivalent). Dodan je N.N-diizopropiletilamin uz mešanje (4 ekvivalenta). Nakon mešanja preko noći reakcija je razdeljena između 5% vodene limunske kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom zasićenog natrijum hlorida, zatim osušen preko natrijum sulfata. Filtriranje agensa sušenja i isparavanje rastvarača dalo je sirovi amid, koji može biti prečišćen reverznim-faznim hpic. Metil estar je rastvoren u 1:1 tetrahidrofuranu i metanolu. Vodeni litijum hidroksid (2N) je dodan uz mešanje. Nakon mešanja tokom jednog časa, reakciona mešavina je koncentrisana do sušenja. Ostatak je razdeljen između1N vodenog vodonik hlorida i etil acetata i organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom. Sušenje preko natrijum sulfata, filtriranje i isparavanje dalo je sirovu kiselinu. Prečišćavanje sa tečnom hromatografijom reverzne faze visoke perfomanse dalo je čist produkt.
Generalni metod E - Sinteza faze rastvarača iz diamino kiselina:
Ortogonalno N-alfa-Boc / Cbz zaštićeni aiamin, ], je konvertovan u metil estar II reakcijom sa metil jodidom (5 eq) i kalijum karbonatom (5 eq) u acetonu na sobnoj temperaturi tokom 16 č. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organske materije su isprane sa vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušene preko natrijum sulfata i filtrirane. Produkt je ispran kroz silika gel u etil acetatu i heksanima.
Uklanjanje zaštite N-alfa i acilacija: Potpuno zaštićeni diamin, |i, je rastvoren u 3N HCI u EtOAc i mešan je 1 č na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Nastala čvrsta masa je suspendovana u dietiletru, izolovana filtriranjem, isprana sa etrom i osušena pod vakumom. Hidrohlorid, \]\, izolovan tako je tretiran sa HATU (1.25 eq) diizopropiletilaminom (4 eq) i R<1>C02H (1.25 eq) u suvom DMF i mešan je pod azotom tokom 16 č. Reakcina mešavina je razblažena sa 5% limunskom kiselinom i ekstrahovana sa EtOAc. Organici su isprani sa vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i filtrirani. Rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen ispiranjem kroz silika gel u EtOAc i heksanu, obezbedujući produkt jV.
Uklanjane distalne azotne zaštite i acilacija: CBz zaštićeni intermedijer, jV, je rastvoren u metanolu i degasifikovan. Dodan je 10% Pd na aktivnom ugljenu i mešavina je rastvarana pod 60 psi vodonjka tokom 3 do 16 č. Reakcija je filtrirana i koncentrisana. Nastali slobodni amin je odmah aciliran reagovanjem sa HATU (1.25 eq), diizopropiletilaminom (4 eq) i R<3>C02H (1.25 eq) u suvom DMF, uz mešanje pod azotom tokom 16 č. Reakciona mešavina je razblažena sa 5% limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Organici su isprani sa vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i filtrirani. Produkt VI je prečišćen ispiranjem kroz silika gel u etilacetatu i heksanu.
Hidroliza finalnog produkta: Metil estar V[ je rastvoren u 1:1 tetrahidrofuranu i metanolu. Vodeni litrijum hidroksid (2 N) je dodan uz mešanje. Nakon mešanja tokom jednog časa reakciona mešavina je koncentrovana do suvoće. Ostatak je razdeljen između 1 N vodenog hidrogen hiorida i etil acetata i organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum hloridom. Sušenje preko natrijum sulfata, filtriranje i isparavanje dali su sirovu kiselinu. Prečišćavanje preparativnom tečnom hromatografijom reverzne-faze visokih performansi dalo je čistu kiselinu VII.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti modifikovana priključivanjem odgovarajućih funkcionalnosti da se pojačaju selektivne biološke karakteristike. Takve modifikacije su poznate u praksi i uključuju one koje povećavaju biološku penetraciju u datom biološkom sistemu (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem) povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorijivost da omoguće davanje injekcijom, deluju na metabolizam i deluju na stopu izlučivanja. Primeri ovih modifikacija uključuju, ali nisu ograničeni na, esterifikaciju sa polietilen glikolom, derivatizaciju sa pivolatima ili supstituentima masne kiseline, konverziju u karbamate, hidroksifaciju aromatičnih prstenova i supstituciju heteroatomoma u aromatičnim prstenovima.
Takođe su uključeni ne-klasični izoteri kao što su C02H, S02NHR, S03H,PO(OH)NH2,
PO(OH)NH2, PO(OH)Oet, CONHCN,
Jednom kada su sintetizovane, aktivnosti i VLA-4 specifičnosti jedinjenja, u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti određene koristeći ogledein vitroiin vivo.
Na primer, inhibitorna aktivnost adhezije ćelija ovih jedinjenja može se meriti određivanjem koncentracije rnhibitora potrebnog da blokira vzivanje VLA-4 eksprimirajućih ćelija za fibronektin ili CS1-obavijene ploče. U ovom ogledu mikrotitar bunarčići su obavijeni bilo sa fibronektinom (koji sadrži CS-1 sekvence) ili CS-1. Ako je upotrebljen CS-1 on mora biti konjugovan za noseći protein, kao Sto je goveđi serum albumin, sa ciljem da se veže za bunarčiće. Kada su jednom bunarčići obavijeni, dodate su zatim različite koncentracije test jedinjenja zajedno sa odgovarajuće obeleženlm VLA-4 eksprimirajućim ćelijama. Alternativno se test jedinjenje može prvo dodati i ostaviti da se inkubira sa obavijenim bunarčićima pre dodavanja ćelija. Ćelije su ostavljene da se inkubiraju u bunarčićima najmanje 30 minuta. Nakon inkubacije bunarčići su ispražnjeni i isprani. Inhibicija vezivanja je merena kvantifikovanjem fluorescencije ili radioaktivnosti vezane za ploču svake od različitih koncentracija test jedinjenja, kao i za kontrole koje ne sadrže test jedinjenje.
Ćelije koje eksprimiraju VLA-4 koje se mogu upotrebiti u ovom ogledu uključuju Ramos ćelije, Jurkat ćelije, A375 melanoma ćelije, kao i limfocite humane periferne krvi (PBL-ove). Ćelije upotrebljene u ovom ogledu mogu biti fluorescentno i radioaktivno obeležene.
Takođe može biti upotrebljen ogled direktnog vezivanja da se kvantifikuje inhibitorna aktivnost jedinjenja pronalaska. U ovom ogledu, VCAM-lgG fuzioni protein koji sadrži prva dva domena imunoglobulina od VCAM (D1D2) pričvršćene iznad zglobnog regiona lgG1 molekula ("VCAM 2D-lgG"), je konjugovan za marker enzim, kao što je alkalna fosfataza ("AP"). Sinteza ovog fuzionog VCAM-lgG je opisana u PCT publikaciji WO 90/13300, čije otkriće je ovde obuhvaćeno referencom. Konjugovanje fuzionog za marker enzim je postignuto metodima unakrsnog vezivanja dobro poznatim u praksi.
Konjugat VCAM-lgG enzim je zatim stavljen u bunarčiće flltrcione ploče sa više bunarčića, kao što je ona sadržana u Millipore Multiscreeen Assay Svstem (Millipore Corp., Bedford, MA). Zatim su bunarčićima dodane različite koncentracije inhibitornog test jedinjenja što je praćeno dodavanjem ćelija koje eksprimiraju VLA-4. Ćelije, jedinjenje i VCAM-lgG konjugat enzima su zatim mešani zajedno i ostavljeni da se inkubiraju na sobnoj temperaturi.
Nakon inkubacije bunarčići su osušeni vakumom ostavljajući za sobom ćelije i bilo koji vezani VCAM. Kvantifikacija vezanog VCAM je određena dodavanjem odgovarajućeg kolorimetrijskog supstrata za enzim konjugovan za VCAM-lgG i određivanjem količine produkta reakcije. Smanjenje produkta reakcije ukazalo je na povećanu inhibitomu aktivnost vezivanja.
Sa ciljem da se odredi VLA-4 inhibitorna specifičnost jedinjenja ovog pronalaska izvedeni su ogledi za druge glavne grupe integrina, tj. f$2 i |33, kao i drugih )31 integrina, kao što su VLA-5, VLA-6 i a4|37. Ovi ogledi mogu biti slični inhibiciji adhezije i ogledima direktnog vezivanja opisanim gore, supstituišući odgovarajuće ćelije koje eksprimiraju integrin i odgovarajući veznik. Na primer, polimorfonuklearne ćelije (PMN-ovi) eksprimiraju 02 integrine na svojoj površini i vezuju ICAM. (33 integrini uključeni su u agregaciju trombocita i inhibicija može biti merena u standardnom ogledu agregacije trombocita. VLA-5 se vezuje specifično za arg-gli-asp sekvence, dok se VLA-6 vezuje za laminin. a407 je nedavno otkriveni homolog VLA-4, koji takođe vezuje fibronektin i VCAM. Specifičnost u odnosu na ct4j37 je određena ogledom vezivanja koji koristi gore opisani VCAM-lgG-enzim marker konjugat i ćelijsku liniju koja eksprimira a4p7 ali ne i VLA-4, kao što su RPMI-8866 ćelije.
Jednom kada su identifikovani VLA-4 specifični inhibitori oni mogu biti dalje okarakterisani uin vivoogledima. Jedan takav ogled testira inhibiciju kontaktne hipersenzitivnosti kod životinje, kao Sto su opisali P.L. Chisholm i sar., "Monoklonalna antitela za subjedinicu integrina cc-4 inhibiraju mišji odgovor kontaktne hipersenzibilnosti", Eur. J. lmmunol., 23, str. 682-688 (1993) i u 'Tekući protokoli u imunologiji", J.E. Coligan i sar., izd., John Wiley & Sons, New York, 1, pp. 4.2.1-4.2.5 (1991), čije otkriće je inkorporirano ovde sa referencom. U ovom ogledu koža životinje je senzibilirana izlaganjem nadraživaću, kao što je dinitrofluorobenzen, praćenim lakim fizičkim nadraživanjem, kao što je lako grebanje kože sa oštrom ivicom. Nakon perioda oporavka, životinje su ponovo senzibilisane istom procedurom. Nekoliko dana nakon nadraživanja jedno uvo životinje je izioženo hemijskom nadraživaću, dok je drugo uvo tretirano sa ne-nadražujućim kontrolnim rastvorom. Kratko vreme nakon tretiranja ušiju životinjama su date različite doze VLA-4 inhibitora subkutanom injekcijom. Inhibicijain vivozapaljenja veznog sa ađhezijom ćelija merenjem odgovora oticanja ušiju životinje kod tretiranih u odnosu na netretirane uši. Oticanje je mereno koristeći kalipere ili druge pogodne instrumente da se meri debljina uva. Na taj način, mogu se identifikovati oni inhibitori ovog pronalaska koji su najpogodniji za inhibiranje zapaljenja.
Drugi ogledin vivo,koji može biti upotrebljen da se ispitaju inhibitori ovog pronalaska, je ogled astme kod ovaca. Ovaj ogled u osnovi se izvodi kao što je opisano u W.M. Abraham i sar., "a-integrini posreduju kasni bronhijalni odgovor indukovan antigenom i produženu preosetljivost disajnih puteva kod ovce", J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), čije otkriće je ovde inkorporirano referencom. Ovaj ogled meri inhibiciju Ascaris antigenom indukovanih odgovora kasne faze i preosetljivosti disajnih puteva kod asmatične ovce.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u obliku farmaceutski prahvatljivih soli izvedenih od neorganskih ili organskih kiselina i baza. Među takvim kiselim solima uključene su sledeđe: acetati, adipati, alginati, aspartat, benzoat, henzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, cfklopentanpropionat, diglukonat, dodecisulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerolfosfat, hemisulfat, heptanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansuifonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenil-propionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, tiosilat i undekanoat. Osnovne soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala, kao što su natrijum i kalijum soli, soli alkalnih zemnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksamin soli, N-metil-D-glukamin i soli amino kiselina kao što su arginin, lizin i tome slično. Takođe, osnovne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa takvim agensima kao što su niži alkil halidi, kao što su, metil, etil, propil i butil hlorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati, kao što su dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati, dugo lančani halidi kao Što su decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi, aralkil halidi, kao što su benzil i fenil bromidi i drugi. Na taj način dobijaju se voda ili u ulju rastvorljivi ili raspršivi produkti.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formulisana u farmaceutske preparate koji mogu biti davani oralno, parenteralno, inhalacijom sprejom, površinski rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno, iii preko impfatiranog rezervoara. Termin "parenteralni" onako kako se koristi ovde, uključuje subkutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne, intra-sinovijalne, intrasternalne, intnatekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne injekcije ili infuzione tehnike.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska sadrže bilo koje od jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate, zajedno sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Termin "nosač" onako kako se koristi ovde, uključuje prihvatljive adjuvanse i nosače. Farmaceutski prihvatljivi nosači, koji se mogu upotrebiti u farmaceutskom preparatu ovog pronalaska, uključuju, ali nisu ograničeni na, razmenjivače, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, serum proteine, kao Sto je humani serum albumin, puferske supstance, kao Sto su fosfati, glicin, sorbična kiselina, kalijum sorbat, mešavine delimičnih glicerida zasićenih masnih kiselina povrća, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, kotoidalni silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance zasnovane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikoi i vunena masnoća.
Prema ovom pronalasku, farmaceutski preparati mogu biti u obliku sterilne injektibilne preparacrje, na primer, sterilne injektibilne vodene ili uljane suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana u skladu sa tehnikama poznatim u praksi koristeći prigodne agense dispergovanja ili vlaženja i agense suspendovanja. Sterilne injektibilne preparacije mogu takođe biti sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljh/om razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butadioiu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti upotrebljeni su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Sem toga, konvencionalno se koriste sterilna, fiksirana ulja kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za tu svrhu može se upotrebiti bilo koje blago fiksirano ulje, uključujći sintetičke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što su maslinova kiselina i njeni gliceridni derivati korisni su u pripremanju sredstava za injekcije" kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili dabrovo ulje, posebno u njihovoj polioksietiliranoj verziji. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržati dugofnačani alkoholni razblaživač ili raspršivač, kao što su Ph^Helv ili slični alkoholi.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu se davati oralno u bilo kojem oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore.
U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se često koriste uključuju laktozu i kukuruzni škrob. Takođe se obično dodaju agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat. Za oralno davanje u obliku kapsula korisni razblaživači uključuju laktozu i suvi škrob kukuruza. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak je kombinovan sa emulzifikujućim i suspendovanim agensima. Ako je poželjno takođe se mogu dodati određeni agensi za zaslađivanje, aromu ili bojenje.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu se davati alternativno u obliku supozitorija za rektalno davanje. Oni mogu biti pripremljeni mešanjem agensa sa prigodnim ne-nadražujućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali tečan na rektalnoj temperaturi pa će se, prema tome, otopiti u rektutmu da oslobodi lek. Takvi materijali uključuju kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu takođe biti davani površinski, posebno kada cilj tretmana uključuje područja ili organe lako dostupne površinskom primenom, uključujući ? bolesti oka, kože ili donjeg intestinalnog trakta. Prigodne površinske formulacije se lako pripremaju za svako od ovih područja ili organa.
Površinska primana za donji intestinalni trakt može biti postignuta formulacijom rektalne supozitorije (vidi gore) ili prigodnim klistir formulacijama. Takođe se mogu upotrebiti površinski transdermalni flasteri.
Za površinsku primenu, farmaceutski preparati mogu biti formulisani u prigodnim pomadama koje sadrže aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za površinsko davanje jedinjenja pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralna ulja, tečni petrolej, beli petrolej, propilen gtikol, polioksietilen, jedinjenje polioksipropilen, emulzifikacioni vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske preparacije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prigodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralna ulja, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetil estra, cetearil alkohol, 2-oktilodekanol, benzil alkohol i vodu.
Za oftalmološku upotrebu, farmaceutski preparati mogu biti formulisani kao mikronizirane suspenzije u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa doteranim pH i poželjno kao rastvor u izotoničnom, sterilnom slanom rastvoru sa doteranim pH sa ili bez prezervativa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmološku upotrebu, farmaceutski preparati mogu biti formulisani u pomadi kao što je petrolatum.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu takođe biti davani nazalnim aerosolom ili inhalacijom korišćenjem nebutizera, inhaiatora suvog praha ili inhalatora odmerene doze. Takvi preparati su pripremljeni u skladu sa tehnikama dobro poznatim u praksi farmaceutskih formulacija i mogu biti pripremljeni kao fiziološki rastvori, koristeći benzil alkohol ili drpge pogodne prezervative, apsorpcione promotore da se poveća biodostupnost, fluorougijenike i/ili druge konvencionalne agense za rastvaranje i disperziju.
Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa nosećim materijalima da se produkuje oblik pojedinačne doze variraće u zavisnosti od domaćina koji se tretira i određenog načina davanja. Međutim, mora se shvatiti da će specifične doze i režim tretmana za bilo kojeg posebnog pacijenta zavisiti od mnoštva faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, godina, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, ishrane, vremena davanja, stope izlučivanja, kombinacije lekova i procene lekara koji sprovodi tretman i jačine određene bolesti koja se tretira. Količina aktivnog sastojka može takođe zavisiti od terapeutskog ili profilaktičkog agensa, ako ga ima, sa kojim se sastojak daje zajedno.
Kao što je napomenuto gore, efektivna količina farmaceutskog jedinjenja koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja ovog pronalaska je takođe u obimu ovog pronalaska. Efektivna količina je definisana kao količina koja je potrebna da obezbedi terapeutske efekte tretiranom pacijentu i zavisiće od mnoštva faktora, kao što je priroda inhibitora, veličina pcijenta i zavisiće od cilja tretmana, prirode patologije koja treba da se tretira, specifičnog farmaceutskog preparata koji je upotrebljen i procene lekara koji vrši tretman. Za reference vidi Freireich i sar., Cancer Chemoter. Rep., 1966, 50, 219 I Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardlev, New York, 1970, 537. Koriste se nivoi doze aktivnog sastojka između oko 0.001 i oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno između oko 0.1 i oko 10 mg/kg telesne težine dnevno.
Prema drugom obliku preparati koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska mogu takođe sadržati dodatni agens odabran iz grupe koja se sastoji od kortikosteroida, bronhodilatatora, antiasmatika (stabilizatori mast ćelija), antiinflamatora, antireumatika, imunosupresanta, antimetabolita, imunođulatora, antipsoriatika i antidijabetika. Specifična jedinjenja u okviru svake od ovih klasa mogu biti odabrana od bilo kojih nabrojanih pod odgovarajućim grupnim naslovima u "Sveobuhvatna medicinska hernija", Pergamon Press, Oxford, England, str., 970-986 (1990), čije otkriće je ovde inkorporirano referencom. U ovu grupu su takođe uključena jedinjenja kao što su teofilin, sulfasalazin i aminosalicilati (antinflamatori); ciklosporin, FK-506 i rapamicin (imunosupresant); ciklofosfamid i metotreksat (antimetaboliti); i interferoni (imunomodulatori).
Prema drugom obliku pronalazak obezbeđuje metode za sprečavanje, inhibiranje ili supresovanje inflamacije vezane sa adhezijom ćelija i imunih iii autoimunih odgovora vezanih sa adhezijom ćelija. Adhezija ćelija vezana sa VLA-4 igra centralnu ulogu u mnoštvu inflamatornih. imunih i autoimunih bolesti. Prema tome, inhibicija adhezije ćelija jedinjenjem ovog pronalaska može biti iskorišćena u metodima tretiranja ili prevencije inflamatornih, imunih i autoimunih bolesti. Poželjno su bolesti koje treba da se tretiraju sa metodima pronalaska odabrane od astme, artritisa, psorijaze, odbacivanja transptantcije, multiple skleroze, dijabetesa i upale creva.
Ovi metodi mogu upotrebiti jedinjenja ovog pronalaska u monoterapiji ili u kombinaciji sa anti-inflamatornim ili imunosupresivnim agensom. Takve kombinovane terapije uključuju davanje agensa u obliku pojedinačne doze ili u višestrukim oblicima doza datim u isto vreme ili različitim vremenima.
Sa ciljem da ovaj pronalazak bude bolje shvaćen dati su primeri koji slede. Ovi primeri imaju za cilj samo radi ilustracije i ne treba da budu shvaćeni kao ograničavajući za obim pronalaska na bilo koji način.
Intermedijer 1:
4-( 2- metilfenilaminokarbonilamino) fenilsirćetna kiselina ( OMePUPA- OH) ; Suspenziji p-aminofenilsirćetne kiseline (56.8 g, 376 mmola) u DMS (150 mL) dodan je kap po kap o-tolil izocijanat (50 g, 376 mmola). Reakciona mešavina je ostavljena da se meša 1 č, i prečišćena je u EtOAc (1.75 L) uz mešanje. Talog je ohlađen i ispran sa EtOAc (400 mL) i MeCN (400 mL) da se dobije oMePUPA (80 g, 75%). ESMS m/z (M+H<*>) 285.1.
Intermedijer 2:
oMePUPA- leu- OH) : oMePUPA-OH (0.78 g) je kombinovana sa leucin metil estar hidrohloridom (0.50 g, 1.0 eq) HATU (1.10 g, 1.05 eq) i diizopropiletilaminom (1.9 mL, 4 eq) u 10 mL DMF. Reakcija je mešana tokom 16 č na sobnoj temparaturi nakon čega je razblažena sa 50 mL EtOAc koji je ispran sa 5% limunske kiseline, vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Nastali organski rastvor je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan da se dobije 1.13 g bele čvrste materije. Produkt je rastvoren u 10 mL THF. Dodano je 5 mL 2N LiOH i reakcija je razblažena sa 40 mL vode i isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCI i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa razblaženom HCI i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan pod redukovanim pritiskom dajući 0.77 g bele čvrste materije. ESMS m/z (M+H<+>) 398.5.
Intermedijer 3:
AA( 3, 5- dihlorobenzensuifonil)- prolin metil estar: Rastvoru 24.8 (0.15 mola) L-prolin metil estar hidrohlorida u 500 mL CH2CI2dodano je 70 mL (0.5 mola) trietilamina uz mešanje da se dobije vodeni beli talog. Mešavina je filtrirana i filtrat je ohlađen na 0°C (ledeno kupatilo) uz mešanje. Ohlađenom rastvoru je dodavan rastvor 36.8 g (0.15 mola) 3,5-dihlorobenzensulfonil ? hlorida u 70 mL CH2CI2kap po kap brzo tokom 5 minuta. Adicioni levak je ispran sa dodatnih 30 mL CH2Cl2i zamućena žuta mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Mešavina je isprana 2x sa 400 mL 1N HCI, 2x sa 400 mL 1N NaOH, zatim slanim rastvorom, zatim osušena (MgS04), filtrirana i koncentrisana do žutog ulja koje kristalizuje na stalku. Materijal je rekristalizovan tri puta iz etilacetat/heksani da se dobije 39.3 g (0.116 mola, 77%) AA(3,5-dihlorobenzensulfonil)-prolin metil estar (MW = 338) kao beli štapići (TLO na silika vs. 2:1 heksan/etil acetat, R,= 0.51). M/z = 339.3 (M+H<+>).
M3. 5- dihlorobenzensulfonil)- prolin: Rastvoru 39.3 g (0.116 mola) gornjeg metil estra u 250 mL metanola dodano je 115 mL (0.23 mola) sveže pripremljenog vodenog LiOH uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. Ovo je mešano tokom tri časa, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je redukovan do 50% vakumom i razdeljen između 1N HCI i CH2CI2(«200 mL svaki). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ispran sa CHjCIj. Organske faze su razdvojene, osušene (MgSO«), i koncentrisane do bele, penaste čvrste mase. To je rekristalizovano dva puta iz etil acetat/heksani da se dobije 33.8 g (0.104 mola, 90%) naslovnog jedinjenja kao bezbojne, široke, ravne iglice. M/z = 325.2 (M+H<+>).
Intermedijer 4:
Mbenzensulfonil)- prolin metil estar: Rastvoru 25 g (0.15 mola) L-prolin metil estar hidrohlorida u 500 mL CH2CI2dodano je 70 mL (0.5 mola) trietilamina uz mešanje da se dobije vodeni beli talog. Mešavina je filtrirana i filtrat ohlađen do 0°C (ledeno kupatilo) uz mešanje. Ohlađenom rastvoru dodavan je rastvor 20 mL (0.15 mola) benzensulfonil hlorida u 50 mL CH2CI2kap po kap preko 15 minuta. Adicioni levak je ispran sa dodatnih 25 mL CH2CI2i zamućena bezbojna mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Mešavina je isprana 2x sa 400 mL 1N HCI, 2x sa 400 mL 1N NaOH, zatim slanim rastvorom, zatim osušena (MgSOJ, filtrirana i koncentrisana do svetio žute čvrste mase. Ovaj materijal je rekristalizovan tri puta iz etilacetat/heksani da se dobije 38.2 g (0.142 mola, 95%) A*(benzensulfonil)-prolin metil estar (MW = 269) kao široke bele iglice (TLC vs. 2:1 heksan/etil acetat, R, = 0.35). M/z = 270.2 (M+H<+>).
/ V-( benzensulfonil)- prolin: Rastvoru 38.2 g (0.142 mola) gornjeg metil estra u 500 mL metanola dodano je 140 mL (0.28 mola) sveže pripremljenog vodenog 2M LiOH uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. Ovo je mešano preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je redukovan do 50% vakumom i razdeljen između 1N HCI i CH2CI2(«200 mL svaki). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ponovo ispran sa CH2CI2. Organske faze su razdvojene, osušene (MgSOJ, i koncentrisane do bele, čvrste mase. To je rekristalizovano dva puta iz etil acetat/heksani da se dobije 34.7 g (0.136 mola, 96%) naslovnog jedinjenja kao fine, bele iglice. M/z = 256.2 (M+H<*>).
Primer 1
Sinteza jedinjenja IX
Metil estar hidrohlorid I: U RB flašu od 500 ml suspendovano je 8.4 g (33.3 mmola) 2-N-CBZ-L-2,4-diaminobutirične kiseline u 200 mL metanola (MeOH) uz mešanje. To je ohlađeno do 0 stepeni C (ledeno kupatilo) i zatim 14.6 mL (200 mmota) SOCI2je dodavano kap po kap preko 15 minuta da se dobije bezbojni rastvor. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan tokom noći nakon čega je protonski NMR spektar alikvota indicirao da je reakcija kompletna. Rastvor je koncentrisan, ponovo rastvoren u MeOH i koncentnsan 2x, zatim rastvoren u CH2CI2koncentrisan i stavljen pod visoki vakum tokom 16 časova da se dobije jedinjenje I kao neznatno žuta pena, sa masom 10.33 g (34.2 mmola), 103%). MS: m/z 267
(M+H<*>).
tert- butoksikarbonil metil estar li: u RB flaši od 500 mL rastvoreno je 10.33 g (33.3 mmola) I u suvom dlmetHformamidu (DMF) uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. Njemu je dodano 17.4 mL (100 mmoia) diizopropiietilamina (DIEA), zatim 7.96 g (32.5 mmola) Boc-N-metil-leucina i konačno 14.83 g (39.0 mmola) 0-{7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) da se dobije žuti rastvor. On je mešan preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je razblažen sa etil acetatom (EtOAc, 500 mL) i ispran sa 1N HCI (2x), 1N NaOH (2x), i slanim rastvorom (1x). Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgS04, filtrirana i koncentrisana do crvenog ulja. Hromatografija sa 2:1 heksanom/EtOAc vs. silica dala je 12.56 g (25.5 mmola, 78%) l[ kao žutog sirupa (HPLC,
>99%). MS: m/z 393 (M-BOC)<*>, 494 (M+H<*>).
Amino estar III: U posudi pod visokim pritiskom od 280 mL rastvoreno je 11.38 g (23.08 mmola) l[ u 75 mL MeOH uz mešanje da se dobije oranž rastvor. Posuda je isprana sa azotom i dodano je «200mg (katalitički) 10% paladijuma na ugljenu (Pd/C). Strane posude su isprane sa dodatnim MeOH i posuda je zapečaćena sa hidrogenizovanom glavom. Mešavina je stavljena pod 60 psi Hzuz mešanje preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema preostalog polaznog materijala. Mešavina je filtrirana kroz Celite 545, filtar jastuće je isprano sa dodatnim MeOH i filtrat je koncentrisan do bezbojnog ulja, jjl, sa masom 8.29 g (»kvantitativno). Matrijal je proceđen. MS: m/z 360 (M+H<*>).
Benzil karbamat metil estar IV: u RB flaši od 500 ml rastvoreno je 8.29 g (23.08 mmola) NI u 100 mL CH2CI2uz mešanje da se dobije bezbojan rastvor. Njemu je dodano 7.0 mL (50 mmola) trietilamina (EtgN), zatim 7.96 g (23.0 mmola) CBZ-prolin hidroksisukcinamid estra (CBZ-Pro-Osu) da se dobije bezbojni rastvor. On je mešan sa dodatnim CH2CI2, ispran sa 1N HCI (2x), 1N NaOH (2x), organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i filtrat koncentrisan do bezbojnog ulja. Hromatografija sa 3:1 EtOAc/heksani vs. silika dala je 12.22 g (20.7 mmola, 90%) IV kao penastog, bezbojnog stakla (HPLC, >99%). MS: m/z 490 (M-BOC)<*>, 591 (M+H<+>).
So amin trifluoroacetata V: U RB flaši od 500 mL rastvoreno je 11.8 g (20.0 mmola) IV u 120 mL CH2CI2, uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. Njemu je dodano 20 mL (260 mmola, veliki višak) trifluoroslrćetne kiseline (TFA) i preostali rastvor je mešan tokom četiri časa, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala Rastvor je koncentrisan, ponovo rastvoren u CH2CISi koncentrisan (2x), zatim stavljenpodvisoki vakum da se dobije (»kvantitativno) V kao bledo žuto ulje. Materijal je proceđen. MS: m/z 491 (M+H<*>).
Diaril urea metil estar VI: U RB flaši od 500 mL rastvoreno je 12.1 g (20 mmola) ]V u 100 mL DMF uz mešanje da se dobije žuti rastvor. Njemu Je dodano 17.4 mL (100 mmola) DIEA, zatim 5.68 g (20.0 mmola) irrtermediiera 1 (oMePUPA-OH) i konačno 9.12 g (24 mmola) HATU da se dobije žuti rastvor. On je mešan preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je razblažen sa EtOAc (500 mL) I ispran sa 1N HCI (2x), 1N NaOH (2x) i slanim rastvorom (1x). Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i filtrat koncentrisan do žutog ulja/čvrsta masa. Hromatografija sa 2:1 acetonitirl/CH2Ci2vs. silika dala je11.35 g (15.0 mmola, 75%) VI kao neznatno žute, penaste čvrste mase (HPLC, >99%). MS: m/z 757 (M-BOC)\ 591 (M+H<*>), 779 (M+Na<*>).
Amino metil estar VII: U posudi od 280 mL, pod visokim pritiskom, rastvoreno je 8.0 g (10.6 mmola) VI u 50 mL MeOH uz mešanje da se dobije blago žuti rastvor. Posuda je isprana sa azotom i dodano je »250 mg (katalitički) 10% paladijuma na ugljenu. Strane posude su isprane sa dodatnim MeOH i posuda je zapečaćena sa hidrogenizovanom glavom. Mešavina je stavljena pod 60 psi H2uz mešanje preko noći, nakon čega je HPLC pokazao da nema preostalog polaznog materijala. Mešavina je filtrirana kroz Celite 545, filter jastuće je isprano sa dodatnim MeOH i filtrat je koncentrisan da se dobije 6.6 g (»kvantitativno) VJl kao bela čvrsta masa. Matrijal je propušten kroz. MS: m/z 623 (M+H<*>).
Sulfonamid metil estar VIII: U RB flaši od 500 mL rastvoreno je 6.6 g (10.6 mmola) VH u 100 mL suvog CH2CI2, uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. On je ohlađen na 0 stepeni C (ledeno kupatilo) i 4.2 mL (30 mmola) EtgN, praćeno rastvorom 3.68 g (15 mmola) 3,5-dihlorbenzensulfonil hlorida u 25 mL suvog CH2CI2kap po kap tokom više od 10 minuta. Nastali rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je dva časa, nakon čega je HPLC pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je razblažen sa dodatnim CH2CI2i ispran sa 1N HCI (2x), 1N NaOH (2x) i zatim osušen preko MgS04, filtriran i filtrat je koncentrisan do žute čvrste mase. Hromatografija sa 2:1 CH2CI2 /acetonitril vs. silika dala je 6.68 g (8.0 mmola, 75%) VIII kao bele čvrste mase (HPLC, >99%). MS: m/z 832/833 (M+H<*>).
Karboksilična kiselina IX: U RB flaši od 500 mL rastvoreno je 6.26, g (7.53 mmola) VIII u 150 mL MeOH uz mešanje da se dobije bezbojni rastvor. On je ohlađen na 0 stepeni C (ledeno kupatilo) i azot je puštan u mehurićima kroz rastvor koji se mešao tokom 30 minuta. Njemu je dodano 19 mL (38 mmola) sveže napravljenog rastvora 2M LiOH kap po kap tokom više od 10 minuta, nakon čega je rastvor mešan na 0 stepeni C pod azotom dok je napredak reakcije pažljivo praćen na HPLC. Nakon tri časa, HPLC je pokazao da nema polaznog materijala. Rastvor je koncentrisan uz minimalno zagrevanje (redukovana zapremina « 50%), i polako izliven u delove na ledeno hladan 1N HCI da se dobije vodeni, brilijantno beli talog. Čvrsti deo je izolovan filtriranjem, ispran sa hladnom destiiovanom vodom i osušen na vazduhu preko noći. Nastala fina bela čvrsta masa je prenesena u staklenu teglu i stavljena pod visoki vakum tokom 72 časa. Konačna masa je bila 6.02 g (7.36 mmola, 98%) od ]X kao belog praha (HPLC, >98%). MS: m/z 818/819 (M+H<*>), 841 (M+Na<*>).
Primer 2:
Sinteza jedinjenja XVI
Homoserin 4- nitrofenii etar benzil estar: Rastvoru N-Boc homoserin benzil estra ] (1.2 g, 3,89 mmola), 4-nitrofenola (485 mg, 4.08 mmola) i trifeniHosfina (1.2 g, 4.66 mmola) u THF (10 mL) dodan je kap po kap dietilazodikarboksilat (DEAD) (0.74 mL, 4.66 mmola) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 12-24 časa. Nakon kompletiranja kao što je procenjeno sa LC, rastvarači su uklonjeni da se dobije viskozni sirup. Brzo je dodana 4N HCI u dioksanu (10 mL) i rasvor je mešan na sobnoj temperaturi 3-6 č dok nije procenjeno da je kompletan sa LC. Reakcija je koncentrisana do 1/4 zapremine i produkt je istaložen etil acetatom da se dobije so hidrohlorid II (96% čista, LC) kao bela čvrsta masa (867 mg, 2.36 mmola, 61%). ESMS: (M-CI) = 331.
Rastvoru intermedijera 4 (117 mg, 0.46 mmola) u DMF (3 mL) dodana je DIPEA (0.27 mL, 1.84 mmola) čemu je sledila so hidrohlorida II (160 mg, 0.48 mmola) i HATU (239 mg, 0.63 mmola). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2-4 časa dok nije procenjen kao kompletan sa LC. Reakcija je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i isprana sa 5% bikarbonatom (10 mL), vodom (10 mL), limunskom kiselinom (10 mL), slanim rastvorom (2x 10mL) i osušena preko natrijum sulfata da se dobije sirovi produkt Ml kao tan pena (213 mg, 0.37 mmola. 82%) koja je direktno upotrebljena,
ESMS: (M+H) = 568.
Gornji materijal je rastvoren u etil acetatu (15 mL), dodan je 10% Pd/C (200 mg) i reakcija je sprovedena do hidrogenolize na 50 psi tokom 4-6 č ili dok nije procenjena kompletnom sa LC. Filtracija kroz celit i koncentrisanje obezbedili su grubi anilin IV (144 mg, 0.32 mmola, 87%) kao tan penu koja je odmah upotrebljena.
ESMS: (M+H) = 448.
Anilin (74 mg, 0.17 mmola) dobijen gore je rastvoren u DMF (3 mL) i oMePUPA (52 mg, 0.18 mmola) je dodana praćno sa DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmola) i HATU (69 mg. 0.18 mmola) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3-4 č dok nije kompletirana po LC. Prečišćavanje sa HPLC je obezbedilo Bip- 6J55 (39 mg, 0.054 mmola, 30%) kao belu čvrstu masu.
ESMS: (M+H) = 714, (M-H) = 712.
Jedinjenja ovog pronalaska su pripremljena prema metodima opisanim gore kao što je prikazano u tabelama koje slede.
Jedinjenja pripremljena prema generalnom metodu A uključuju:
Jedinjenja pripremljena prema generalnom metodu B uključuju:
Jedinjenja<p>ripremljena prema generalnom metodu C uključuju:
siedlnienia pripremljena prema generalnom metodu D uključuju:
Jedinjenja pripremljena prema generalnom metodu E uključuju:
Iz gornjih opisa, svako sa iskustvom u praksi utvrdiće lako osnovne karakteristike predmetnog pronalaska, i bez odstupanja od njegovog duha i obima može napraviti različite promene i modifikacije pronalaska da ga prilagodi za različite upotrebe i uslove. Prema tome, drugi oblici su takođe unutar zahteva.

Claims (10)

1. Jedinjenje prema formuli: gde je R<1>opciono supstituisana pirolidinil -SC>2-fenil grupa, gde je opcioni supstituent alkil ili halo;Vodgovara formuli (iv) gde je Y<1>-NH-CO-, R<2>je H, Y<2>je veza, a X je COOH; L odgovara formuli (v) gde jeY<3>-(CH2)o-5-, a Y4 je -CO-NH-; i R<3>odgovara formuliR<4>-Y5-N(R<5>)-CH(R<6>)- gde jeR<6>bočni lanac leucina ili izoleucina; R5 je vodonik ili metil grupa; Y<5>je -C(-0)- a R<4>je o-metilfenil-ureido-fenil-CHV grupa; ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je R<5>H.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je R<5>metil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je fenil supstituisan.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time što je fenil nesupstituisan.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva od 1 do S, naznačeno time što je to jedinjenje 5192,2S-{[l-(3,5-DihlOT-benzensulfOTil)-pirolidin-2S-karbonil]-^ o-tolil-ureido)*feml]-acetil}-amino)-pentanoilamino 5283,2S-{[lK3,5-Dihlor-benzensutfonil)-pirolidin-2S-luarbonil]-amiM ureido>fenil]-acetilamino} -pentanoilamino)-propionska kiselina, 6714,2S-{[l-(3,5-DiWor-rjenzensuifom o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} -arnino)-pentanoilamino]-propionska kiselina, 7234,2S-{[l-(3,5-Dihlor->^rizensidfonil)-pirolidin-2S-kar ureido)-fenil]-acetilamino}-pentanoilamino)-heksanska kiselina, 7662,2S-[(l-Benzensulfonil-pirolidin-2S-to^ ureido)-fenil]-acetil} -amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina, 8221,2S-{[l-(3,5-Dih]or-berjzensulfoml)-2-metil-pirolid {2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} -amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina, 8341,2S-[(l-Beiizensulfonil-piroIidin-2R-karbonil)-ammo]-4-[4-meti ureido>fenilj-acetil}-ammo)-penta^ 8342,2R-[( 1-Benzensulfoml-pirolidin-2S-karbonil)-amino]^-[4-metil-2S-(meti ureido)-fenil]-acetil} <amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina, 8343,2R-[(1 -Benzensulfonil-piroliđin-2R-karborđI)-amino]-4-[4-metil-2S-(meti {2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil} -amino)-pentanoilamino] -buterna kiselina, 8367,2S-[(l-Benzensulfonil-pirolidin-2S-karbonil)-aniino]-4-[4-metil-2R-(n^ureido)-fenil]-acetil} -amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina, 8368,2S-[(l-Benzensulfo^ urddo)-fenil]-acetiI} -amino)-r^ntaiio kiselina, 8469,2S-{[H3,5-DiWor-berjzensulfornl)-pirolidm-2S-kM ureido)-fenil]-acetilamino} -pentanoilamino)-buterna kiselina, 8491, 2S-[(1 -Benzensulfonil-2-meitl-pirolidin-2S-karbonil)-arnino]-4-[4-meti tolil-ureido)-feml]-aceitl}-ainmo kiselina, ili 9264,2S^2-(l-Benzensulfonil-pirolidin-2S-iI)-a^ ureido)-fenil]-acetil}-amino)-pentanoilamino]-buterna
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što je to jedinjenje 5192,2S-{[l-(3,5-Dihlor-benzensulfoiul)-pirolidin-2S4c» acetil} -amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina.
8. Jedinjenje naznačeno time što je 8685,2S-[(l-Beneznsulfonil-4R-benziloksikarbonilamino-piorlidin-2S-karboniO (metil-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-a^ 8689,2S-[(4R^Anuno4-benzensulfonil-pM toliI-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-pentanoilamino]-butema kiselina, 8690,2S-{[4R-<6-Ammo-heksanoilamino)-l-benzensulfonil-pirolidin-2S-karboni^ 2S-(metil-{2-[4^3-o4olil-uerido)-fenil]-acetil}-amino)-pentanoilamino]-bm^ 8749,2S-{[4S-(6-Arnmo-heksanoilamino)-l-ben^ 2S-(metil-{2-[4^3«>-toUl-weido)-fe^^ kiselina 20K PEG-SPA konjugat, 8758,2S-[(4S-ammo-l-benz€nsulfonil-priolidm-2S-k^ tolil-ureido)-feiul]-aGetil}-ammo)-pentanoilam kiselina 20K PEG-SPA konjugat, 8796,2S-({ 1 4kaizensulfoniMR-(2-(4-hidro^ metil-2S-(metil-{2-[4^3^-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-pentaro 8797,2S-({ 1 -BenzensulfoniMR-[3-(4-hidroksi-fenil)-propionilam 4-[4-meuT2S-(metil-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fe kiselina, 8809,2S-[(4R-amino-l -benzerisulfonil-pirolidm^ {2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-pentanoilamino]-butenia kiselina 20K PEG-SPA konjugat, 9120,4-[4-Meul-2S-(meffl-{2W (E)stiril-benzensulfonil)-pirolidin-2S-karbonil]-amino}-buterna kiselina, 9169,4-[4-Meu^-2S-(metil-{2-[4-(3K)-tolil-ureido)-fenil]-acetil}^ okso-1,3-dihidrc^izomdol-241)-beiizeiisulfo^ kiselina, 9171,2S-{[l-(4-Acelff-beiizensulfoml^ tolit-ureido)-fenil]-acetil}-amino)-pentanoilamino]-butenmkis 9182,4-[4-Met4l-2S-(metiI-{2-[4<3-o-toin^ vinil-benz«nsulfonil)-pirolidin-2S-karbonil]-arnino} -buteraa kiselina, 9227,2S- {[(4R-(6-arnino)-heksanoilamino)-1 -benzensulfonil-pirolidin-2S-karbonil]-arnino} -4-[4-metil-2S-(metil-{2-[4-(3-o-toIil-ureido> kiselina 30K PEG-SPA konjugat, 9315,2S-{[(4R-(6-armno)-heksanoi 2S-(rr^l-{2-[4<3-o-tolil-tu«ido)-fenil]-acetil}-ammo)-pentan kiselina 50K PEG-SPA konjugat, 9418,2S-{[(4R-(6-amino)-heksanoilamino)-l-ben^ 2S-(metil-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)^ kiselina 20K PEG-SPA konjugat, 8723,2S-{[4S-(6-Aimno-heksanoUamino)-l-ben^ 2S-(metil-{2-[4-{3-o-toHl-ureido)-feml]-aceti]}-amino)-pentanoilam ili 8746,2S-[(4S-Amino-1 -benzensulfonil-pirolidm-2S-karbonil)-amino]-4-[4-metil-2S-(metil-{2-[4-tolil-ureido)-fenil]-acetil} -amino)-pentanoilamino]-buterna kiselina.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 naznačeno time što je to jedinjenje modifikovano polietilen glikolom.
10. Preparat naznačen time što sadrži farmaceutski nosilac i jedinjenje iz bilo kog od zahteva od 1 do 9.
YUP-98/02A 1999-08-13 2000-08-14 Inhibitori ćelijske adhezije RS50470B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14884599P 1999-08-13 1999-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU9802A YU9802A (sh) 2004-11-25
RS50470B true RS50470B (sr) 2010-03-02

Family

ID=22527673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-98/02A RS50470B (sr) 1999-08-13 2000-08-14 Inhibitori ćelijske adhezije

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6630503B1 (sr)
EP (2) EP1741428A3 (sr)
JP (1) JP2003506491A (sr)
KR (1) KR100720907B1 (sr)
CN (1) CN1377268A (sr)
AT (1) ATE343383T1 (sr)
AU (1) AU780610B2 (sr)
BG (1) BG65755B1 (sr)
BR (1) BR0013248A (sr)
CA (1) CA2380817A1 (sr)
CY (1) CY1105912T1 (sr)
CZ (1) CZ2002518A3 (sr)
DE (1) DE60031577T2 (sr)
DK (1) DK1265606T3 (sr)
EA (1) EA005578B1 (sr)
EE (1) EE200200070A (sr)
ES (1) ES2270868T3 (sr)
GE (2) GEP20063956B (sr)
HU (1) HUP0202469A3 (sr)
IL (2) IL148014A0 (sr)
IS (1) IS6257A (sr)
MX (1) MXPA02001449A (sr)
NO (1) NO324044B1 (sr)
NZ (1) NZ517011A (sr)
PL (1) PL354063A1 (sr)
PT (1) PT1265606E (sr)
RS (1) RS50470B (sr)
SK (1) SK287075B6 (sr)
UA (1) UA75581C2 (sr)
WO (1) WO2001012186A1 (sr)
ZA (1) ZA200201158B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618630B2 (en) 1998-09-14 2009-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating multiple myeloma and myeloma-induced bone resorption using integrin antagonists
EP1741428A3 (en) * 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
TWI312779B (sr) 2000-12-28 2009-08-01 Daiichi Seiyaku Co
JP2002201168A (ja) * 2000-12-28 2002-07-16 Kaken Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
JP2004526733A (ja) * 2001-03-20 2004-09-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6663489B2 (en) 2001-08-24 2003-12-16 Igt Gaming device having an award distributor and an award accumulator bonus game
ES2197003B1 (es) * 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
MXPA06000850A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Daiichi Seiyaku Co Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
EP1706399A1 (en) * 2004-01-23 2006-10-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2006010054A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
US8716322B2 (en) * 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US20100003224A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-07 Genzyme Corporation Combination Therapy
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
EA022201B1 (ru) 2008-04-11 2015-11-30 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Агент, способный связываться с опухолевой клеткой, содержащий линкер на основе hsa, и его применение
JP5677972B2 (ja) 2008-11-18 2015-02-25 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
HK1253734A1 (zh) 2015-06-11 2019-06-28 The Regents Of The University Of Michigan 用作RORγ激动剂和用於治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[B][1，4]恶嗪磺酰胺和相关化合物
EP3436046A4 (en) * 2016-04-01 2020-03-11 The Regents of The University of California INTEGRIN ALPHA 5 BETA 1 INHIBITORS AND METHOD FOR USE THEREOF
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
HUE070112T2 (hu) 2018-10-30 2025-05-28 Gilead Sciences Inc 3-(Kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dion-származékok mint alpha4beta7 integrin gátlók gyulladásos betegségek kezelésére
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
GB2218102B (en) 1988-04-08 1992-09-16 Sandoz Ltd Calcitonin peptide derivatives
ES2030974T3 (es) 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
US4908360A (en) 1988-11-14 1990-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones
US5272263A (en) 1989-04-28 1993-12-21 Biogen, Inc. DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS)
US5196404B1 (en) 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
ES2084150T3 (es) 1989-12-22 1996-05-01 Commw Scient Ind Res Org Aminoacidos, peptidos o sus derivados asociados a las grasas.
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CZ283478B6 (cs) 1991-06-11 1998-04-15 Center For Blood Research, Inc. Intracelulární adhesní molekuly ICAM-3 a jejich vazebné ligandy
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
JPH07503944A (ja) 1991-11-22 1995-04-27 イエダ　リサーチ　アンド　デベロツプメント　カンパニー　リミテツド Ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ配列の非ペプチド代替物およびそれらからなる医薬組成物
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
PT695547E (pt) 1993-04-09 2001-12-28 Toyama Chemical Co Ltd Imunomodulador inibidor da adesao celular e agente para tratamento e prevencao de doencas auto-imunes
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
JP2000501105A (ja) * 1995-12-22 2000-02-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 新規なインテグリン受容体アンタゴニスト
US6185453B1 (en) * 1996-06-19 2001-02-06 Dupont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
SG124234A1 (en) 1996-07-25 2006-08-30 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6214834B1 (en) * 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
ATE249421T1 (de) * 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
WO1999006432A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022414A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제시키는4-아미노-페닐알라닌형 화합물
PL338457A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Sulphonylated dipeptidic compounds capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4
HUP0002682A3 (en) * 1997-07-31 2001-12-28 American Home Products Corp Ma Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0004529A3 (en) 1997-07-31 2001-05-28 American Home Prod Sulfonilated dipeptide-compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1001972A1 (en) * 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN100369888C (zh) * 1997-08-22 2008-02-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳酰基苯丙氨酸衍生物
KR100615760B1 (ko) * 1997-08-22 2006-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 엔-알카노일페닐알라닌 유도체
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
DE69835688T2 (de) * 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU1523199A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as alphavbeta3 antagonists
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2226413T3 (es) * 1998-02-26 2005-03-16 Celltech Therapeutics Limited Derivados de fenilalanina como inhibidores de alfa-4 integrinas.
NZ506779A (en) * 1998-03-27 2003-08-29 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
ATE256659T1 (de) 1998-05-28 2004-01-15 Biogen Inc Ein vla-4-inhibitor: omepupa-v
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
JP2003524614A (ja) * 1998-12-22 2003-08-19 田辺製薬株式会社 α４β１媒介細胞接着のインヒビター
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
DE60010049T2 (de) * 1999-02-18 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninolderivate
EP1741428A3 (en) * 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
JP2001089448A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001449A (es) 2002-07-02
IL148014A (en) 2008-12-29
NO324044B1 (no) 2007-07-30
KR20020019973A (ko) 2002-03-13
HUP0202469A3 (en) 2004-06-28
ZA200201158B (en) 2003-07-30
IL148014A0 (en) 2002-09-12
EP1265606A4 (en) 2002-12-18
PL354063A1 (en) 2003-12-15
EP1265606A1 (en) 2002-12-18
EA005578B1 (ru) 2005-04-28
CZ2002518A3 (cs) 2002-05-15
AU780610B2 (en) 2005-04-07
EP1741428A2 (en) 2007-01-10
EE200200070A (et) 2003-04-15
SK287075B6 (sk) 2009-11-05
BG106510A (bg) 2002-10-31
SK2152002A3 (en) 2002-07-02
KR100720907B1 (ko) 2007-05-25
EP1265606B1 (en) 2006-10-25
AU7058600A (en) 2001-03-13
HK1051500A1 (en) 2003-08-08
CY1105912T1 (el) 2011-04-06
PT1265606E (pt) 2007-01-31
CN1377268A (zh) 2002-10-30
BR0013248A (pt) 2002-07-23
YU9802A (sh) 2004-11-25
US7034043B2 (en) 2006-04-25
US6630503B1 (en) 2003-10-07
WO2001012186A1 (en) 2001-02-22
DE60031577D1 (de) 2006-12-07
JP2003506491A (ja) 2003-02-18
US20040132809A1 (en) 2004-07-08
ES2270868T3 (es) 2007-04-16
ATE343383T1 (de) 2006-11-15
NO20020725D0 (no) 2002-02-13
DK1265606T3 (da) 2007-02-12
US20060166961A1 (en) 2006-07-27
GEP20063956B (en) 2006-11-10
GEP20053477B (en) 2005-03-25
NO20020725L (no) 2002-04-08
BG65755B1 (bg) 2009-10-30
UA75581C2 (en) 2006-05-15
EP1265606B9 (en) 2007-02-28
EA200200253A1 (ru) 2002-08-29
IS6257A (is) 2002-01-31
NZ517011A (en) 2004-02-27
DE60031577T2 (de) 2007-08-23
CA2380817A1 (en) 2001-02-22
HUP0202469A2 (hu) 2002-11-28
EP1741428A3 (en) 2007-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50470B (sr) Inhibitori ćelijske adhezije
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
JP2001512138A (ja) Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
US7196112B2 (en) Cell adhesion inhibitors
CN110143925B (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
US6949534B2 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1099708A (en) Cell adhesion inhibitors
HK1051500B (en) Cell adhesion inhibitors
JPWO2001079263A1 (ja) ペプチド誘導体及び医薬組成物
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors
AU9133001A (en) Cell adhesion inhibitors