CZ2002724A3 - Farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu se zlepąenou rozpustností a orální absorptivitou - Google Patents

Farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu se zlepąenou rozpustností a orální absorptivitou Download PDF

Info

Publication number
CZ2002724A3
CZ2002724A3 CZ2002724A CZ2002724A CZ2002724A3 CZ 2002724 A3 CZ2002724 A3 CZ 2002724A3 CZ 2002724 A CZ2002724 A CZ 2002724A CZ 2002724 A CZ2002724 A CZ 2002724A CZ 2002724 A3 CZ2002724 A3 CZ 2002724A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
pharmaceutical preparation
preparation according
acidic
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ2002724A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301737B6 (cs
Inventor
Masahiko Ishibashi
Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
Tsuneji Suzuki
Tomoyuki Ando
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ2002724A3 publication Critical patent/CZ2002724A3/cs
Publication of CZ301737B6 publication Critical patent/CZ301737B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl se zvýšenou rozpustností, kde uvedené sloučeniny jsou vhodné jako léčiva a zejména jako protinádorové prostředky. Zejména se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího vysokou koncentraci účinné složky který má zlepšenou orální absorptivitu a který je možné rovněž použít pro injekční podání.
Dosavadní stav techniky
Benzamidové deriváty pro použití podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole mají inhibiční účinek na histondeacetylasu a jsou vhodné jako terapeutické a/nebo stav zlepšující prostředky pro chorobu spojenou s buněčným růstem, jako prostředky podporující účinek v genové terapii a jako imunosupresiva. Jsou zvláště účinné jako protinádorové prostředky kde působí na tumory krvetvorné tkáně a na solidní tumory (Japanese Unexamined Patent Publication HEI č. 10152462).
Nicméně, přestože benzamidové deriváty vhodné k použití podle vynálezu mají uspokojivou absorptivitu při orálním podání myším a krysám, u psů byla v některých případech zjištěná nízká absorptivita. Případy nízké absorptivity při orálním podání byly zjištěné i v případě přípravy přípravků s použitím obvyklých aditiv jako je laktosa, kukuřičný škrob, karboxymethycelulosa, lehká bezvodá kyselina křemičitá, • · • · metakřemičitan hořečnato-hlinitý a oxid titaničitý. Proto se pokládá za obtížné docílit stabilní koncentraci v krvi pouze pomocí přípravku pro orální podání obsahujícího derivát benzamidu nebo jeho sůl jako účinnou složku.
Jsou rovněž známé pokusy rozpustit deriváty benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole ve vodě, v roztoku fosforečnanového pufru a podobně s cílem připravit tekuté léčivé prostředky nebo injekční formy, ale díky nízké rozpustnosti výše uvedených sloučenin se ukázalo nemožné připravit přípravky o dostatečné koncentraci.
Injekční přípravky obsahující deriváty benzamidu nebo jejich soli jako aktivní složky musí mít díky nízké rozpustnosti účinných složek velký objem a jejich použití jako léčivých prostředků je z tohoto důvodu obtížné.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout přípravky charakterizované zvýšenou rozpustností a zlepšenou orální absorptivitou benzamidových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou vhodné jako inhibitory histondeacetylasy, a poskytnout injekční přípravky obsahující účinnou složku ve vysoké koncentraci.
K překonání problémů popsaných výše provedli autoři vynálezu intenzivní výzkum spočívající v přídavku různých aditiv k benzamidovým derivátům a jejich farmaceuticky přijatelným solím pro zlepšení rozpustnosti a absorptivity, kde výsledek uvedeného výzkumu shrnuli do předloženého vynálezu na podkladě zjištění, že cíle vynálezu bylo dosaženo s použitím určitých typů aditiv.
i i
Jinak řečeno předložený vynález poskytuje:
1) obecného
Farmaceutic vzorce (1) ký přípravek obsahující benzamidový derivát
kde A znamená některou skupinu zvolenou ze skupin znázorněných vzorci (2)
II C'O''C'n''C^
H
Η II
-Νχ yC.
C N
II H o
(2) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a jednu nebo více složek ze skupiny zahrnující povrchově aktivní prostředky, kyselé substance, organická rozpouštědla a polyethylenglykoly;
2) Farmaceutický přípravek podle bodu (1) který dále obsahuje vodu;
3) Farmaceutický přípravek podle bodu (1) nebo (2), kde benzamidový derivát je znázorněný vzorcem (3)
(3) o
« »» · ·
4) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (1) až (3) kde povrchově aktivní prostředek, který může být jeden nebo dva, se zvolí ze skupiny zahrnující anionogenní nebo neionogenní povrchově aktivní prostředky;
5) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (1) až (4) kde kyselá substance, která může být jedna nebo jich může být více, se zvolí ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny, polysacharidy s kyselou skupinou, kyselé aminokyseliny a soli aminokyseliny a minerální kyseliny;
6) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (1) až (5) kde organické rozpouštědlo, které může být jedno nebo jich může být více, se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, propylenkarbonát a dimethylacetamid;
7) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (1) až (6) , kde uvedený polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 200 do 20 000.
8) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (4) až (7) , kde anionogenní povrchově aktivní prostředek je natriumlaurylsulfát;
9) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (4) až (8) , kde neionogenní povrchově aktivní prostředek je ester polyoxyethylensorbitanu s mastnou kyselinou nebo ester cukru;
10) Farmaceutický přípravek podle bodu (9), kde ester • · • · · polyethylensorbitanu s mastnou kyselinou je polysorbát 80;
11) Farmaceutický přípravek podle bodu (9), kde ester cukru je ester sacharosy s mastnou kyselinou;
12) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde minerální kyselina je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná;
13) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde karboxylová kyselina je kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina vinná, kyselina jablečná nebo kyselina octová;
14) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde sulfonová kyselina je kyselina aminoethylsulfonová;
15) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde kyselý polysacharid je kyselina alginová;
16) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde kyselá aminokyselina je kyselina asparagová nebo kyselina glutamové;
17) Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z bodů (5) až (11), kde sůl aminokyseliny a minerální kyseliny je glycinhydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové nebo hydrochlorid kyseliny glutamové.
Popis obrázku na připojeném výkresu
Na obr.l jsou znázorněné postupné změny koncentrace plasmě po orálním podání přípravků podle příkladu 2 až 4 a • · · * « přípravku připraveného podle srovnávacího příkladu psům beagle na lačno s použitím 20 ml vody.
Provedení vynálezu
Níže je uveden podrobnější popis provedení vynálezu. Přípravky se obecně připraví spojením účinné složky s jedním nebo s více aditivy.
Deriváty benzamidu jako účinné složky ve výše uvedených přípravcích podle vynálezu, obecného vzorce (1), lze znázornit příklady uvedenými v tabulce 1, a je možné je připravit způsobem popsaným například v Japanese Unexamined Patent Publication HEI č.10-152462.
Tabulka 1
O
Sloučenina 1
Sloučenina 2
Sloučenina 3
O «> ·
Povrchově aktivní prostředky pro použití podle vynálezu zahrnují anionogenní povrchově aktivní prostředky, kationogenní povrchově aktivní prostředky, neionogenní povrchově aktivní prostředky a podobně bez zvláštních omezení; přičemž výhodně se samostatně nebo v kombinaci použije natrium-laurylsulfát, polysorbát 80, ester sacharosy s mastnou kyselinou a podobně.
Kyselé substance pro použití podle vynálezu zahrnují minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dljablečná, kyselina stearová a kyselina adípová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny jako je glycinhydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Podle vynálezu je možné použití jedné nebo více kyselých složek.
Uvedené kyselé substance je možné zpracovat s účinnou složkou současně s povrchově aktivním prostředkem, organickým rozpouštědlem a polyethylenglykolem a/nebo podobným prostředkem, ale také je možné je použít ve formě roztoku ve vodě.
Organická rozpouštědla pro použití podle vynálezu zahrnují methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, • · dimethylformamid a propylenkarbonát, kde je možné použít jeden nebo více z výše uvedených prostředků, případně ve formě roztoku ve vodě.
Použití polyethylenglykolu podle vynálezu není zvlášť omezené z hlediska jeho molekulové hmotnosti, výhodné však je použití polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti v rozmezí 200 až 20 000 a ještě výhodněji v rozmezí 200 až 600.
K použití je možné zvolit jeden nebo více druhů polyethylenglykolu, případně ve formě roztoku ve vodě.
Měkké tobolky se zapouzdřenou tekutinou, tvrdé tobolky se zapouzdřenou tekutinou a podobné formy podle vynálezu je možné připravit rozpuštěním příslušného množství derivátu benzaldehydu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
i) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
ii) v tekutině obsahující vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
iii) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci, vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky; nebo iv) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci a vodu, • ·♦ « · · * · • » · · · ··«··*· * • w · · • · · · a zapouzdřením tekutiny do měkké tobolky, zapouzdřením tekutiny do tvrdé tobolky, obvyklým způsobem obecně v oboru známým.
Organické rozpouštědlo vhodné pro přípravu měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně je ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, dimethylformamid a propylenkarbonát; polyethylenglykol k přípravě měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně zahrnuje polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 600; povrchově aktivní prostředek pro přípravu měkkých tobolek, tvrdých tobolek a podobně zahrnuje polysorbát 80; jako kyselá složka se pro použití podle vynálezu použije složka ze skupiny zahrnující minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dljablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny jako je glycinhydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Pevné lékové formy jako je prášek, granule, tablety, pilulky a tobolky podle vynálezu je možné připravit spojením účinné složky a jedné nebo více složek zvolených ze skupiny zahrnující povrchově aktivní prostředky jako je natriumlaurylsulfát a ester sacharosy s mastnou kyselinou;
polyethylenglykol jako je polyethylengylkol 4000 a polyethylengylkol 6000; kyselé substance zahrnující minerální kyseliny jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl-jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako je kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako je kyselina alginová, kyselé aminokyseliny jako je kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny jako je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové a dále s použitím přísady, pojivá, prostředku podporujícího rozpadavost, kluzného prostředku, prostředku pro potažení a podobnými prostředky vhodnými pro přípravu výše uvedených forem obvyklými způsoby obecně známými v oboru.
Přísady pro použití podle vynálezu zahrnují D-mannitol, laktosu, sacharosu, kukuřičný škrob, krystalickou celulosu a podobně. Pojivá pro použití podle vynálezu zahrnují hydroxypropylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, želatinu, glycerin, vodu a podobně.
Prostředky podporující rozpadavost pro použití podle vynálezu zahrnují karmelosu, vápenatou sůl karmelosy, sodnou sůl karboxymethylškrobu, hydroxypropylcelulosu s nízkou substitucí, částečně pregelatizovaný škrob a podobně. Kluzné prostředky pro použití podle vynálezu zahrnují magnesiumstearát, kalcium-stearát a podobně.
Prostředky pro potažení pro použití podle vynálezu zahrnují hydroxypropylmethylcelulosu, kopolymery kyseliny methakrylové, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a podobně.
* · • · · · * • * * · · * · • ···· · · · · * · · · · · *
4- -L ····· ·· ·
Uvedené tablety mohou být tablety pokud je to žádoucí tablety opatřené celkovým potahem, jako jsou tablety opatřeny cukerným potahem, tablety zapouzdřené v želatině, tablety s enterosolventním potahem nebo tablety s filmovým potahem. Dále mohou být tablety ve formě zahrnující dvojitou vrstvu nebo vícevrstvé tablety mající oddělené vrstvy účinné složky, kyselé složky, povrchově aktivní složky a podobně.
Injekční přípravky podle vynálezu je možné připravit rozpuštěním vhodného množství derivátu benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
i) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
ii) v tekutině obsahující vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky;
iii) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci, vodu a jednu nebo více než jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla, polyethylenglykoly a povrchově aktivní prostředky; nebo iv) v tekutině obsahující jednu nebo více než jednu kyselou substanci a vodu, a přípravu injekčního přípravku způsoby obecné v oboru známými.
Organické rozpouštědlo vhodné pro přípravu injekčních přípravků je ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, dimethylformamid a propylenkarbonát; polyethylenglykol k injekčních přípravků zahrnuje polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 600; povrchově aktivní prostředek pro přípravu injekčních přípravků zahrnuje polysorbát 80; jako kyselá substance se pro přípravu injekčních přípravků použije složka ze skupiny zahrnující zahrnují minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina dl-jablečná, kyselina stearová a kyselina adipová; sulfonové kyseliny jako kyselina aminoethylsulfonová; kyselé polysacharidy jako kyselina alginová; kyselé aminokyseliny jako kyselina glutamová a kyselina asparagová; a soli aminokyseliny a minerální kyseliny jako je glycinhydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové a hydrochlorid kyseliny glutamové.
Alternativně je možné po rozpuštění jedné nebo více z uvedených kyselých složek ve vodě rozpustit v získaném roztoku vhodné množství benzamidového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a připravit obecně známým způsobem injekční přípravek. Při tomto způsobu je možné společně s výše uvedenými složkami použít s cílem zlepšit rozpustnost benzamidového derivátu povrchově aktivní prostředek jako je natrium-laurylsulfát a/nebo ester sacharosy s mastnou kyselinou a/nebo polyethylenglykol jako je polyethylenglykol 4000 a/nebo polyethylenglykol 6000.
Z hlediska způsobu podání přípravku podle vynálezu neexistují žádná zvláštní omezení, a je možné ho podávat způsobem vhodným pro připravenou formu, věk, pohlaví a závažnost stavu pacienta a další faktory. Například tablety, pilulky, tekuté lékové formy, sirupy, suspenze, emulze, granule a tobolky je možné podávat orálně, zatímco injekce se podávají intravenózně buď samotné nebo ve směsi s obvykle podávaným fyziologickým roztokem obsahujícím glukosu, aminokyseliny nebo podobně; je-li to potřebné podávají se intramuskulárně, subkutánně nebo intraabdominálně.
Dávku uvedených farmaceutických přípravků podle vynálezu lze vhodně zvolit na základě způsobu podání, věku, pohlaví a závažnosti stavu pacienta a na základě dalších faktorů; nicméně dávka nejúčinnějších složek může být asi 0,0001 až 100 mg na dem a kg tělesné hmotnosti. Množství účinné složky jednodávkové lékové formě je výhodně v rozmezí asi 0,001 až 1000 mg.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je níže podrobněji popsaný pomocí příkladu a srovnávacího příkladu. Je však nutné upozornit, že vynález není těmito příklady žádným způsobem omezený.
Příklad 1
100 mg sloučeniny (1) se důkladně smísí při teplotě místnosti s 10 ml složky ze skupiny složek zahrnujících roztok kyseliny chlorovodíkové 0,05 mol/1, methanol, ethanol, propylenkarbonát, polysorbát 80, polyethylenglykol 300, glycerin, dimethylacetamid nebo propylenglykol, směsi se odstředí a supernatant se vždy oddělí a použije se jako léčivý roztok. Srovnávací kontrolní vzorky se připraví důkladným • >
·· ·· » · • » * « · * • » · • Β · · · · rozpouštěním při teplotě místnosti 100 mg sloučeniny (1) s 10 ml objemem zahrnujícím přečištěnou vodu, tlumivý roztok obsahujícího natrium-acetát o pH 4,0 nebo tlumivý roztok obsahující fosforečnan sodný o pH 6,8, a oddělí se supernatanty získané odstředěním. V tabulce 2 jsou znázorněné výsledky stanovení koncentrace sloučeniny (1) v každém vzorku metodou HPLC. Všechny vzorky podle vynálezu obsahují rozpouštěnou sloučeninu (1) v koncentraci 5 mg/ml nebo větší, což je koncentrace dostatečná pro injekční formu. Na druhé straně všechny srovnávací kontrolní vzorky obsahovaly rozpuštěnou sloučeninu (1) pouze v koncentraci 0,2 mg/ml nebo menší, kde tato koncentrace nemůže zajistit potřebnou koncentraci pro injekční podání.
Tabulka 2: Srovnání rozpustnosti sloučeniny 1 v rozpouštědlech
Rozpouštědlo Koncentrace sloučeniny (1) (mg/ml)
Srovnávací kontrolní vzorky voda natrium-acetátový pufr fosforečnanový pufr pH pH 4,0 6,8 0,04 0,2 0,04
Vzorky podle roztok HCI 0,05 mol/1 14,0
vynálezu methanol 9,9
ethanol 5,4
propylenkarbonát 17,5
polysorbát 80 29, 9
polyethylenglykol 400 77,7
polyethylengylkol 300 69, 1
glycerin 10,0
dimethylacetamid >100
propylenglykol 54,6
Příklad 2
10,13 g polyethylenglykolu, 1,08 g polysorbátu 80 a 200 mg sloučeniny (1) se smísí a směs se zcela rozpustí s použitím ultrazvuku po dobu 30 minut a za občasného promíchání. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním roztoku do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Příklad 3
200 mg sloučeniny (1), 700 mg polyethylenglykolu 4000,
800 mg polyethylenglykolu 6000, 600 mg natrium-laurylsulfátu a
1200 mg esteru mastné kyseliny se sacharosou se po odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Příklad 4
200 mg sloučeniny (1), 1350 mg hydrochloridu glutamové kyseliny a 1950 mg D-mannitolu se po odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem. Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Srovnávací příklad 1
200 mg sloučeniny (1) a 1000 mg D-mannitolu se po odvážení smísí v achátové misce a směs se upráškuje tloučkem.
·· ·· « · · · ·* ·
4·
Pak se připraví léčivý přípravek rozplněním práškovité směsi do tvrdých želatinových tobolek v množství umožňujícím podání psům v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti před podáním.
Příklad 5
Hodnocení rozpustnosti ve vodě
Obsah každého farmaceutického přípravku připraveného podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 se smísí s vodou a rozpustnost se zjistí stanovením koncentrace sloučeniny (1) metodou HPLC nebo zjištěním čirosti nebo barvy supernatantu. V tabulce 3 jsou uvedené výsledky hodnocení rozpustnosti na základě stanovení koncentrace sloučeniny (1) metodou HPLC nebo zjištěním čirosti nebo barvy v jednotlivých supernatantech poté, kdy obsah každého z přípravků připravených podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 (obsah sloučeniny (1) je 20 mg) byl smísen s 1 až s 1000 ml vody. Podle výše uvedeného hodnocení, u přípravku podle příkladu 2 nebyla zjištěna žádná sraženina sloučeniny (1) ve směsi s vodou v kterémkoli poměru. U přípravků podle příkladu 3 a 4 byla zjištěná rozpustnost asi čtyřikrát až stokrát větší než v přípravku podle srovnávacího příkladu 1.
Tabulka 3: Rozpustnost farmaceutického přípravku ve vodě
množství vody
1 ml 10 ml 250 ml 1000 ml
příklad 1 0 0 0 0
příklad 3 X X 0 O
příklad 4 X 0 0 0
srov.př.1 X X X 0
• · · • · · · · • · • · · · ·
V uvedené tabulce 3 symbol x znamená že nedošlo k žádnému rozpuštění sloučeniny (1) a symbol 0 znamená úplné rozpuštění sloučeniny (1).
Hodnocení orální absorptivity
Farmaceutické přípravky připravené podle příkladů 2 až 4 a podle srovnávacího příkladu 1 byly orálně podané samcům psa druhu beagle nalačno s 20 ml vody. Po 15, 30 a 45 minutách a po 1, 2, 4, 6 a 9 hodinách po podání byl do heparinizované zkumavky proveden intravenózní odběr asi 2,5 ml krve, krev byla odstředěna a plasma izolovaná. Účinná složka byla separovaná extrakcí v tuhé fázi metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Výsledky jsou znázorněné na obr.l. Hodnoty absorptivity všech přípravků podle příkladů 2 až 4 jsou vyšší než u srovnávacího příkladu 1.
V tabulce 4 jsou uvedené farmakokinetické parametry po orálním podání farmaceutických přípravků podle příkladů 2 až 4 a srovnávacího příkladu 1 samcům psa druhu beagle nalačno s 20 ml vody. Přípravky podle příkladů 2 až 4 mají všechny vyšší hodnoty AUC a Cmax než jsou hodnoty pro přípravek podle příkladu 1, a mají při orálním podání zlepšenou absorptivitu.
Tabulka 4: Farmakokinetické parametry jednotlivých léčivých přípravků
Přípravek AUCO O-oo (pg.h/ml) Cmax (pg/ml) Tmax (h)
příklad 2 0,82 0,85 0, 67
příklad 3 0,83 0,52 1,08
příklad 4 0,92 0,70 0,75
srovn.př.1 0,31 0,25 0,42
Hodnoty uvedené v tabulce jsou průměrné hodnoty pro n=3.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ······· · · • · ··· · · * ···· · · · · ·· · · · ·
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické roztoky se připraví rozpuštěním derivátu benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole v organických rozpouštědlech a/nebo v kyselých tekutinách, a farmaceutické přípravky se připraví přídavkem povrchově aktivních prostředků, kyselých substancí a/nebo polyethylenglykolu k derivátům benzamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelným solím, a připraví se tak léčivé přípravky s vysokou absorptivitou při orálním podání a injekce, které obsahují jako účinné složky deriváty benzamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které jsou vhodné jako inhibitory histondeacetylasy.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1.
    že
    Farmaceutický přípravek v y obsahuje benzamidový derivát z n a č u obecného jící s vzorce (1) tím,
    0) kde A znamená skupinu zvolenou ze skupin znázorněných vzorci (2) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a jednu nebo více složek ze skupiny zahrnující povrchově aktivní prostředky, kyselé substance, organická rozpouštědla a polyethylenglykoly.
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje vodu.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že benzamidový derivát je znázorněný vzorcem (3)
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že povrchově aktivní prostředek, který může být jeden nebo dva, se zvolí ze skupiny zahrnující anionogenní nebo neionogenní povrchově aktivní prostředky.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až4vyznačující se tím, že kyselá substance, která může být jedna nebo jich může být více, se zvolí ze skupiny zahrnující minerální kyseliny, karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny, polysacharidy s kyselou skupinou, kyselé aminokyseliny a soli aminokyseliny a minerální kyseliny.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, které může být jedno nebo jich může být více, se zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, propylenglykol, glycerin, propylenkarbonát a dimethylacetamid.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že uvedený polyethylenglykol má molekulovou hmotnost od 200 do 20 000.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7 vyznačující se tím, že anionogenní povrchově aktivní prostředek je natrium-laurylsulfát.
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8 vyznačující se tím, že neionogenní povrchově aktivní prostředek je ester polyoxyethylensorbitanu s mastnou kyselinou nebo ester cukru.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 • « vyznačující se tím, že ester polyethylensorbitanu s mastnou kyselinou je polysorbát 80.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že ester cukru je ester sacharosy s mastnou kyselinou.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že minerální kyselina je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že karboxylová kyselina je kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina adipová, kyselina vinná, kyselina jablečná nebo kyselina octová.
  14. 14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že sulfonová kyselina je kyselina aminoethylsulfonová.
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že kyselý polysacharid je kyselina alginová.
  16. 16. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že kyselá aminokyselina je kyselina asparagová nebo kyselina glutamové.
  17. 17. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11 vyznačující se tím, že sůl aminokyseliny a minerální kyseliny je glycin-hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny asparagové nebo hydrochlorid kyseliny glutamové.
CZ20020724A 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou CZ301737B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24244499A JP2001081031A (ja) 1999-08-30 1999-08-30 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002724A3 true CZ2002724A3 (cs) 2002-07-17
CZ301737B6 CZ301737B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=17089193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020724A CZ301737B6 (cs) 1999-08-30 2000-08-29 Farmaceutický prípravek obsahující derivát benzamidu se zlepšenou rozpustností a orální absorptivitou

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6638530B1 (cs)
EP (1) EP1208086B1 (cs)
JP (2) JP2001081031A (cs)
KR (1) KR100712640B1 (cs)
CN (1) CN1147472C (cs)
AR (1) AR025434A1 (cs)
AT (1) ATE318258T1 (cs)
AU (1) AU773617B2 (cs)
BG (1) BG65544B1 (cs)
BR (1) BR0013648A (cs)
CA (1) CA2382886C (cs)
CZ (1) CZ301737B6 (cs)
DE (1) DE60026144T2 (cs)
DK (1) DK1208086T3 (cs)
EE (1) EE05063B1 (cs)
ES (1) ES2259289T3 (cs)
HK (1) HK1046277B (cs)
HR (1) HRP20020182B1 (cs)
HU (1) HUP0203330A3 (cs)
IL (2) IL148357A0 (cs)
MX (1) MXPA02002090A (cs)
NO (1) NO322532B1 (cs)
NZ (1) NZ517520A (cs)
PL (1) PL201274B1 (cs)
PT (1) PT1208086E (cs)
RU (1) RU2260428C2 (cs)
SI (1) SI1208086T1 (cs)
SK (1) SK287252B6 (cs)
TW (1) TWI268778B (cs)
UA (1) UA72541C2 (cs)
WO (1) WO2001016106A1 (cs)
ZA (1) ZA200201424B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1374855A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal solutions
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
EP1443928B1 (en) 2001-10-16 2011-07-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
WO2003075839A2 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Aton Pharma, Inc. Methods of inducing terminal differentiation
ATE458047T1 (de) 2002-03-07 2010-03-15 Univ Delaware Verfahren zur verstärkung der oligonucleotid- vermittelten nucleinsäuresequenzänderung unter verwendung von zusammensetzungen mit einem hydroxyharnstoff
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
KR101153335B1 (ko) * 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
CN101445469B (zh) * 2003-09-24 2013-02-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
DK1696898T3 (en) * 2003-12-02 2016-02-22 Univ Ohio State Res Found ZN2 + -CHELATING DESIGN-BASED SHORT-CHAIN FAT ACIDS AS AN UNKNOWN CLASS OF HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
EP1697538A1 (en) * 2003-12-18 2006-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
EA200800321A1 (ru) 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
US20100152188A1 (en) * 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
KR101495611B1 (ko) 2006-04-07 2015-02-25 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
KR101191322B1 (ko) * 2006-04-07 2012-10-16 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
CN107096012A (zh) * 2008-05-07 2017-08-29 诺和诺德股份有限公司 肽的组合物及其制备方法
EP2285376A4 (en) * 2008-05-16 2011-07-20 Chipscreen Biosciences Ltd 6-AMINONICOTINAMIDE DERIVATIVES AS EFFECTIVE AND SELECTIVE HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
WO2010011700A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015051035A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
PL3954690T3 (pl) 2015-07-02 2023-08-14 Acerta Pharma B.V. Postacie stałe i formulacje (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoilo)pirolidyn-2-ylo)imidazo[1,5-a]-pirazyn-1-ylo)-n-(pirydyn-2-ylo)benzamidu
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
MX2019000342A (es) * 2016-07-08 2019-09-04 Ranedis Pharmaceuticals Llc Composiciones y metodos para tratar y/o prevenir enfermedades de almacenamiento lisosomal y otras enfermedades metabolicas monogeneticas.
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
US20180353446A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
EP3960240B1 (en) 2019-04-25 2024-03-27 Fuji Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation and method for producing same
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
TWI890738B (zh) 2020-10-28 2025-07-21 日商基諾製藥股份有限公司 用於預防或治療病毒性陰道周邊部疾病的藥物組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513800A (en) * 1996-08-12 2001-09-28 Welfide Corp Treatment of diseases using Rho kinase inhibitors
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
DE69835594T2 (de) * 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020182B1 (en) 2007-08-31
SK287252B6 (sk) 2010-04-07
TWI268778B (en) 2006-12-21
HUP0203330A3 (en) 2004-03-01
RU2260428C2 (ru) 2005-09-20
JP2001081031A (ja) 2001-03-27
BR0013648A (pt) 2002-05-07
MXPA02002090A (es) 2003-08-20
NO20020952L (no) 2002-03-20
PL201274B1 (pl) 2009-03-31
CA2382886A1 (en) 2001-03-08
BG65544B1 (bg) 2008-11-28
BG106439A (en) 2002-11-29
HUP0203330A2 (hu) 2003-02-28
JP2003508386A (ja) 2003-03-04
ZA200201424B (en) 2002-11-27
DK1208086T3 (da) 2006-06-19
HRP20020182A2 (en) 2004-02-29
NO20020952D0 (no) 2002-02-27
IL148357A (en) 2006-12-10
US6638530B1 (en) 2003-10-28
AU6841600A (en) 2001-03-26
NZ517520A (en) 2003-05-30
AR025434A1 (es) 2002-11-27
EP1208086B1 (en) 2006-02-22
PL353063A1 (en) 2003-10-06
AU773617B2 (en) 2004-05-27
KR20020023424A (ko) 2002-03-28
CZ301737B6 (cs) 2010-06-09
EE200200097A (et) 2003-04-15
CN1371366A (zh) 2002-09-25
ES2259289T3 (es) 2006-10-01
EP1208086A1 (en) 2002-05-29
DE60026144D1 (de) 2006-04-27
HK1046277B (zh) 2004-11-26
UA72541C2 (en) 2005-03-15
CA2382886C (en) 2009-06-09
PT1208086E (pt) 2006-07-31
CN1147472C (zh) 2004-04-28
DE60026144T2 (de) 2006-11-16
EE05063B1 (et) 2008-08-15
ATE318258T1 (de) 2006-03-15
IL148357A0 (en) 2002-09-12
KR100712640B1 (ko) 2007-05-02
NO322532B1 (no) 2006-10-23
WO2001016106A1 (en) 2001-03-08
SI1208086T1 (sl) 2006-08-31
SK2612002A3 (en) 2002-09-10
HK1046277A1 (en) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002724A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu se zlepąenou rozpustností a orální absorptivitou
AU2007338359B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US20130245061A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
EP1819323B2 (en) Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
PL201388B1 (pl) Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną
EP1300155A1 (en) Enteric preparations containing physiologically active peptides
US20070053973A1 (en) Amorphous antibiotic composition comprising cefditoren pivoxil
KR102301743B1 (ko) 에피나코나졸 경구용 조성물
US20130035344A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR20190064208A (ko) 피마살탄을 포함하는 고체 분산체
US20080213376A1 (en) Medicament that is Intended for Oral Administration, Comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor, and Preparation Method Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110829