PL201274B1 - Lek przeciwnowotworowy - Google Patents
Lek przeciwnowotworowyInfo
- Publication number
- PL201274B1 PL201274B1 PL353063A PL35306300A PL201274B1 PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1 PL 353063 A PL353063 A PL 353063A PL 35306300 A PL35306300 A PL 35306300A PL 201274 B1 PL201274 B1 PL 201274B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutically acceptable
- polyethylene glycol
- surfactant
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwi ekszonej rozpuszczalno sci zawiera- j acy, jako sk ladnik aktywny, pochodn a benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w wysokim stezeniu, u zyteczn a jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedn a lub wi ecej ni z jedn a substancj e wybran a z grupy sk ladaj acej si e z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i srodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy sk ladaj acej si e z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu t luszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) w eglanu propylenu. Lek charakteryzuje si e polepszon a wch lanialno sci a po podaniu doustnym, przy czym mo z- na go stosowa c równie z drog a iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a rozpuszcze- nia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza si e za pomoc a dodania srodka po- wierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353063 | (11) 201274 (13) B1 |
| 'Χΐχ | (22) Data zgłoszenia: 29.08.2000 | (51) Int.Cl. A61K 31/4406 (2006.01) |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 29.08.2000, PCT/EP00/08421 | A61P 35/00 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 08.03.2001, WO01/16106 PCT Gazette nr 10/01 |
| (54) Lek przeciwnowotworowy | |
| (73) Uprawniony z patentu: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,Berlin,DE | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 30.08.1999,JP,11/242444 | (72) Twórca(y) wynalazku: Masahiko Ishibashi,Chiba,JP Masahiro Sakabe,Chiba,JP |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Ikuo Sakai,Chiba,JP |
| 06.10.2003 BUP 20/03 | Tsuneji Suzuki,Chiba,JP Tomoyuki Ando,Chiba,JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.03.2009 WUP 03/09 | (74) Pełnomocnik: Pietruszyńska-Dajewska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej ro zpuszczalności zawierający, jako składnik aktywny, pochodną benzamidu o wzorze (1) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w wysokim stężeniu, użyteczną jako inhibitor dezacetylazy histonowej oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylo-siarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego oraz 3) węglanu propylenu. Lek charakteryzuje się polepszoną wchłanialnością po podaniu doustnym, przy czym można go stosować również drogą iniekcji. Roztwór farmaceutyczny wytwarza się za pomocą rozpuszczenia pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalniku organicznym i/lub cieczy kwasowej, a preparat farmaceutyczny wytwarza się za pomocą dodania środka powierzchniowo czynnego, substancji kwasowej i/lub glikolu polietylenowego.
PL 201 274 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy o zwiększonej rozpuszczalności zawierający pochodną benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. W szczególności przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny w wysokim stężeniu, charakteryzujący się polepszoną wchłanialnością, który można stosować również drogą iniekcyjną.
Pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zdolność hamowania działania dezacetylazy histonowej i są użyteczne jako leki i/lub środki polepszające stan chorego w chorobach związanych z nadmiernym wzrostem komórek, jako środki wzmacniające działanie w terapii genowej i jako immunosupresanty. Szczególnie silne dział anie wykazują one jako ś rodki przeciwnowotworowe i są skuteczne w przypadkach nowotworów tkanki krwiotwórczej i guzów stałych (japoński niebadany opis patentowy HEI numer 10-152462).
Pochodne benzamidu do zastosowania według niniejszego wynalazku wykazują bardzo zadowalającą wchłanialność po podaniu doustnym myszom i szczurom, jednak w pewnych przypadkach wykazują niską wchłanialność po podaniu psom. Pewne przypadki niskiej wchłanialności po podaniu doustnym stwierdzono również wówczas, gdy stosowano je w preparatach wytwarzanych przy użyciu typowych dodatków, takich jak laktoza, skrobia kukurydziana, karboksymetyloceluloza, jasny bezwodny kwas krzemowy, glinometakrzemian magnezu, stearynian magnezu i tlenek tytanu. Ponadto występowała trudność z uzyskaniem stałego stężenia we krwi po podaniu tylko preparatu do podawania doustnie zawierającego jako składnik aktywny pochodną benzamidu lub jej sól.
Rozważano również możliwość stosowania roztworu buforu fosforanowego i tym podobnych, w celu rozpuszczenia pochodnych benzamidowych lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli w wodzie, w celu uzyskania ciekłych leków lub roztworów do iniekcji lecz ich niska rozpuszczalność czyni niemożliwym otrzymanie preparatu o odpowiednim stężeniu.
Dlatego, roztwory iniekcyjne zawierające jako składniki aktywne pochodne benzamidu lub ich sole muszą zajmować bardzo duże objętości ze względu na słabą rozpuszczalność składników aktywnych, tym samym trudnym jest stosowanie ich jako leków.
Publikacja Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96 (8), 4592-4597 XP 002158228 ujawnia zastosowanie syntetycznej pochodnej benzamidu, MS-27-275, inhibitora enzymu deacetylazy histonowej (HDA) do leczenia nowotworów ludzkich ze względu na jej aktywność przeciwnowotworową. W szczególnoś ci, MS-27-275 wytwarzano poprzez „rozpuszczanie za pomocą 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i 5-fluorouracylu ... i rozcieńczenie roztworem soli fizjologicznej, po czym podawano doustnie nagim myszom.
Zgodnie z tą publikacją pochodną benzamidu należy podawać w połączeniu z 0,05 N HCl, 0,1% Tween 80 i roztworem soli fizjologicznej.
W celu rozwią zania problemów opisanych powyżej twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili dokładne badania nad wpływem różnych dodatków na pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, pod kątem poprawienia ich rozpuszczalności i wchłanialności, w wyniku czego dokonali niniejszego wynalazku, który pozwala na osiągnięcie założonych celów przy użyciu dodatków pewnego typu.
Zatem, twórcy niniejszego wynalazku opracowali preparat farmaceutyczny zawierający pochodną benzamidu oraz jedną albo więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego, (2) soli aminokwasu i kwasu mineralnego i (3) węglanu propylenu.
W przeciwieństwie do rozwiązania ujawnionego w w/w publikacji, zgodnie z zastrze ż onym wynalazkiem, pochodną benzamidu podaje się w połączeniu z jedną albo więcej niż jedną substancją wybraną z grupy składającej się z (1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tł uszczowego, (2) chlorowodorku kwasu glutaminowego i (3) wę glanu propylenu.
Przedmiotem wynalazku jest lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), charakteryzujący się tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):
PL 201 274 B1
w którym A oznacza jak ą kolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):
lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy skł adają cej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i ś rodka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
Korzystnie pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylo-siarczan sodu.
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.
Preparaty według wynalazku zawierające pochodne benzamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zwiększoną rozpuszczalność i polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym, są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej możliwe do podawania iniekcyjnego, zawierające składnik aktywny w wysokim stężeniu.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia seryjne zmiany stężenia w surowicy krwi po podaniu doustnie preparatów uzyskanych według przykładów 2 do 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel wraz z 20 ml wody.
Poniżej niniejszy wynalazek przedstawia się bardziej szczegółowo. Preparaty zwykle wytwarza się przez dodanie jednego lub więcej dodatków do składnika aktywnego.
Składnikami aktywnymi dla preparatu są składniki aktywne według niniejszego wynalazku przedstawione wzorem (1), które zestawia się w tabeli 1 i są to związki wytwarzane sposobem opisanym, na przykład w japońskim niebadanym opisie patentowym HEI numer 10-152462.
PL 201 274 B1
Związek 1
Związek 2
Związek 3
Środki powierzchniowo czynne do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują anionowe środki powierzchniowo czynne, kationowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne, amfoteryczne środki powierzchniowo czynne i tym podobne bez szczególnych ograniczeń; zalecane są: laurylosiarczan sodu, polisorbat 80, ester sacharozy i kwasu tłuszczowego, same lub w kombinacji.
Substancje kwasowe do zastosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można zastosować jedną lub wiele substancji kwasowych.
Takie substancje kwasowe można formować ze składnikiem aktywnym oraz łącznie ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem organicznym, glikolem polietylenowym i/lub tym podobnymi lecz można również stosować jako roztwór w wodzie.
Rozpuszczalniki organiczne, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy, przy czym można stosować jeden lub więcej niż jeden z nich, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Glikol polietylenowy stosowany zgodnie z wynalazkiem nie jest szczególnie ograniczany w odniesieniu do jego masy cząsteczkowej, lecz korzystnie jego masa cząsteczkowa waha się w zakresie od 200 do 20 000 i bardziej korzystnie w zakresie 200 do 600. Jeden lub więcej niż jeden typ tych glikoli można wybierać do zastosowania, ewentualnie w postaci roztworu w wodzie.
Płyn do kapsułkowania w kapsułkach miękkich, płyn do kapsułkowania w kapsułkach twardych i tym podobne, zgodnie z zastosowaniem wedł ug niniejszego wynalazku moż na wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
PL 201 274 B1
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania kapsułek miękkich zamykających płyn, kapsułek twardych zamykających płyn i tym podobnych znanych w tej dziedzinie.
Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych jest polisorbinianem 80; substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania kapsułek miękkich, kapsułek twardych i tym podobnych obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Zgodnie z wynalazkiem, stałe preparaty, takie jak proszek, granulki, tabletki, pigułki i kapsułki można wytwarzać za pomocą dodawania do składnika aktywnego jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu i ester sacharozy z kwasem tł uszczowym; glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i glikol polietylenowy 6000; substancje kwasowe obejmujące kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego, oraz ponadto zaróbkę, środek wiążący, czynnik ułatwiający rozpad, środek poślizgowy, środek powlekający i tym podobne lub za pomocą podobnego wytwarzania zgodnie z konwencjonalnym sposobem znanym specjalistom w tej dziedzinie.
Zarobki do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują D-mannitol, laktozę, sacharozę, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę i tym podobne. Środki wiążące stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon, żelatynę, glicerynę, wodę i tym podobne.
Środki ułatwiające rozpad do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują karmelozę, karmelozę wapniową, sól sodową karboksymetylocelulozy, niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, skrobię częściowo wstępnie żelatynizowaną i tym podobne.
Środki poślizgowe do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia i tym podobne.
Środki powlekające do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują hydroksypropylometylocelulozę, kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i tym podobne.
Tabletki, jeśli to konieczne, mogą być tabletkami, które są dookoła powleczone ogólnymi powłoczkami, takimi jak tabletki powleczone cukrem, tabletki zakapsułkowane w żelatynie, tabletki powleczone powłoczką do rozpuszczania w jelitach lub tabletki powleczone błonką. Ponadto tabletki mogą być dwuwarstwowe lub wielowarstwowe, które posiadają oddzielne warstwy ze składnikiem aktywnym, substancją kwasową, środkiem powierzchniowo czynnym i tym podobnymi.
PL 201 274 B1
Płyn do iniekcji zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytwarzać za pomocą rozpuszczenia odpowiedniej ilości pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
i) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
ii) w cieczy zawierającej wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne;
iii) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową, wodę i jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy obejmującej rozpuszczalniki organiczne, glikole polietylenowe i środki powierzchniowo czynne; lub iv) w cieczy zawierającej jedną lub więcej niż jedną substancję kwasową i wodę, i wykonywania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów w tej dziedzinie. Rozpuszczalnik organiczny, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje metanol, etanol, glikol propylenowy, glicerynę, dimetyloformamid i węglan propylenowy; glikol polietylenowy, który można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 600; środek powierzchniowo czynny, który moż na zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmuje polisorbat 80; oraz substancje kwasowe, które można zastosować do wytwarzania płynu do iniekcji obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas mlekowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas dl-jabłkowy, kwas stearynowy i kwas adypinowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas aminoetylosulfonowy; kwasowe polisacharydy, takie jak kwas alginowy; kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy; oraz sole aminokwasu z kwasem mineralnym, takie jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu asparaginowego i chlorowodorek kwasu glutaminowego.
Sposobem alternatywnym, po rozpuszczeniu w wodzie jednej lub więcej niż jednej substancji wybranej z grupy obejmującej te substancje kwasowe, można rozpuszczać odpowiednią ilość pochodnej benzamidu lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, w celu uzyskania płynu do iniekcji sposobem znanym dla specjalistów. W tym przypadku, środek powierzchniowo czynny, taki jak laurylosiarczan sodu i/lub ester sacharozy i kwasu tłuszczowego i/lub glikol polietylenowy, taki jak glikol polietylenowy 4000 i/lub glikol polietylenowy 6000 można stosować łącznie z nimi, w celu poprawienia rozpuszczalności pochodnej benzamidu.
Nie stosuje się szczególnych ograniczeń co do sposobu podawania preparatu farmaceutycznego według wynalazku i można go podawać sposobem odpowiednim dla wytwarzanej postaci, wieku, płci i stanu choroby pacjenta oraz innych czynników. Na przykład, tabletki, pigułki, leki ciekłe, syropy, zawiesiny, emulsje, granulki i kapsułki można podawać doustnie, podczas gdy płyny do iniekcji podaje się dożylnie, zarówno same jak i w mieszaninie z konwencjonalnymi ciekłymi roztworami zawierającymi glikozę, aminokwasy i tym podobne; jeśli jest to konieczne to podaje się je domięśniowo, podskórnie lub dootrzewnowo.
Dawka tych preparatów farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być odpowiednio dobrana w zależności od sposobu podawania, wieku, płci, stanu zdrowia pacjenta oraz innych czynników; przy czym dawka najbardziej aktywnych składników może wahać się od około 0,0001 do 100 mg na dzień na kilogram masy ciała. Ilość aktywnego składnika na dawkę jednostkową korzystnie waha się w zakresie od około 0,001 do 1000 mg.
P r z y k ł a d y
Poniżej niniejszy wynalazek bardziej szczegółowo przedstawiono w przykładach i w przykładzie porównawczym.
P r z y k ł a d 1
Po dokładnym zmieszaniu 100 mg związku 1 z 10 ml każdej z następujących substancji: 0,05 normalny kwas solny, metanol, etanol, węglan propylenowy, polisorbat 80, glikol polietylenowy 400, glikol polietylenowy 300, gliceryna, dimetyloacetamid lub glikol propylenowy, w temperaturze pokojowej i rozdzieleniu każdej z mieszanin za pomocą wirowania, uzyskuje się supernatant, który stosuje się jako roztwór farmaceutyczny. Porównawcze próbki kontrolne uzyskuje się również za pomocą rozpuszczenia 100 mg związku 1 w 10 ml każdego z następujących rozpuszczalników: woda oczyszczona, roztwór buforowy z octanu sodu o pH 4,0 lub roztwór buforowy z fosforanu sodu o pH 6,8 w temperaturze pokojowej i oddzielenia supernatanta za pomocą wirowania. W tabeli 2 przedstawiono wyniki pomiaru stężenia związku 1 w każdej próbce za pomocą HPLC. Wszystkie
PL 201 274 B1 próbki według wynalazku zawierały rozpuszczony związek 1 o stężeniu 5 mg/ml lub większym, co stanowi wartość dostateczną dla iniekcji. Z drugiej strony, wszystkie porównawcze próbki kontrolne zawierały rozpuszczony związek 1 tylko o stężeniu 0,2 mg/ml lub mniejszym, i tym samym nie gwarantowały stężenia niezbędnego dla iniekcji.
T a b e l a 2
Porównanie rozpuszczalności związku 1 w rozpuszczalniku
| Rozpuszczalnik | Stężenie związku 1 (mg/ml) | |
| Porównawcze próbki kontrolne | Woda | 0,04 |
| Bufor z octanu sodu, pH 4,0 Bufor fosforanowy, pH 6,8 | 0,20 0,04 | |
| 0,05 N roztwór kwasu solnego | 14,00 | |
| metanol | 9,90 | |
| etanol | 5,40 | |
| Próbki | węglan propylenowy | 17,50 |
| według wynalazku | polisorbat 80 | 29,90 |
| glikol polietylenowy 400 | 77,70 | |
| glikol polietylenowy 300 | 69,10 | |
| gliceryna | 10,00 | |
| dimetyloacetamid | >100,00 | |
| glikol propylenowy | 54,60 |
P r z y k ł a d 2
Zmieszano razem 10,13 g glikolu polietylenowego 400 i 1,08 g polisorbatu 80 i 200 mg związku 1, rozpuszczono całkowicie za pomocą ultradźwięków w czasie 30 minut z okazjonalnym mieszaniem. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem uzyskanym roztworem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, by uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 3
200 mg związku 1, 700 mg glikolu polietylenowego 4000, 800 mg glikolu polietylenowego 6000, 600 mg laurylosiarczanu sodu i 1200 mg estru sacharozy z kwasem tłuszczowym odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrabniano za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 4
200 mg związku 1, 1350 mg chlorowodorku kwasu glutaminowego i 1950 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tłuczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
200 mg związku 1 i 1000 mg D-mannitolu odważono, wymieszano w moździerzu agatowym i mieszaninę rozdrobniono za pomocą tł uczka. W celu uzyskania preparatu farmaceutycznego, przed podaniem wymieszanym proszkiem napełniono twarde kapsułki żelatynowe tak, aby uzyskać dawkę 1,5 mg/kg masy ciała psa.
P r z y k ł a d 5
Badania rozpuszczalności w wodzie
Zawartość każdego z preparatów farmaceutycznych uzyskanych w przykładzie 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 zmieszano z wodą i badano jej rozpuszczalność za pomocą pomiaru stężenia związku 1 metodą HPLC lub obserwacji klarowności i barwy supernatantu. W tabeli 3 przedstawiono wynik badania rozpuszczalności w oparciu o pomiar stężenia związku 1 metodą HPLC lub za pomocą obserwacji klarowności i barwy każdego supernatantu, uzyskanego po tym jak zawartość każdego z preparatów uzyskanych w przykładach 2, 3, 4 i w przykładzie porównawczym 1 (ilość związku 1 wynosiła 20 mg) miesza się z 1 do 1000 ml wody. W wyniku mieszania z wodą preparatu według przykładu 2 nie znaleziono osadu związku 1 w jakiejkolwiek proporcji. W wyniku mieszania preparatu według przykładu 3 i według przykładu 4 rozpuszczalność była wyższa około 4 razy do około 100 razy w odniesieniu do przykładu porównawczego 1.
PL 201 274 B1
T a b e l a 3
Rozpuszczalność każdego preparatu farmaceutycznego w wodzie
| Ilość wody | ||||
| 1 ml | 10 ml | 250 ml | 1000 ml | |
| Przykład 2 | O | O | O | O |
| Przykład 3 | x | x | O | O |
| Przykład 4 | x | O | O | O |
| Przykład porównawczy 1 | x | x | x | O |
W tabeli symbol „x oznacza brak rozpuszczania związku 1, zaś symbol „O oznacza całkowite rozpuszczenie związku 1.
Badania wchłanialności po podaniu doustnym
Preparaty farmaceutyczne uzyskane w przykładach 2, 3 i 4 oraz w przykładzie porównawczym 1 podano doustnie niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody.
Dożylnie pobierano próbki krwi po około 2,5 ml do heparynizowanego pojemnika po 15, 30 i 45 minutach oraz 1, 2, 4, 6 i 9 godzinach po podaniu. Krew poddawano wirowaniu i oddzielono osocze. Z surowicy oddzielano składnik aktywny za pomocą ekstrakcji na fazie stałej i jego stężenie mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wynik przedstawiono na rysunku oznaczonym fig. 1. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskano wyższe wyniki wchłanialności niż dla przykładu porównawczego 1.
W tabeli 4 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane po podaniu doustnym preparatów farmaceutycznych według przykładów 2, 3, 4 i przykładu porównawczego 1, niekarmionym samcom psów rasy bigiel z 20 ml wody. Dla przykładów 2, 3 i 4 uzyskuje się wyższe wartości AUC i maksymalnego stężenia niż dla przykładu porównawczego 1, oraz polepszoną wchłanialność po podaniu doustnym.
T a b e l a 4
Parametry farmakokinetyczne dla każdego preparatu farmaceutycznego
| Preparat | AUCO 0^» ^g.hr/ml) | Cmax ^g/ml) | Tmax (hr) |
| Przykład 2 | 0,82 | 0,85 | 0,67 |
| Przykład 3 | 0,83 | 0,52 | 1,08 |
| Przykład 4 | 0,92 | 0,70 | 0,75 |
| Przykład porównawczy 1 | 0,31 | 0,25 | 0,42 |
Wartości zestawione w tabeli są średnimi wartościami dla 3 pomiarów.
Zastosowanie przemysłowe
Roztwory farmaceutyczne wytwarza się za pomocą rozpuszczania pochodnej benzamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w rozpuszczalnikach organicznych i/lub cieczach kwasowych, oraz preparaty farmaceutyczne wytwarza się za pomocą dodawania środków powierzchniowo czynnych, substancji kwasowych i/lub glikoli polietylenowych do pochodnych benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, tym samym uzyskując preparaty farmaceutyczne o wysokiej wchłanialności po podaniu doustnym, oraz płyny do iniekcji, które zawierają w wysokim stężeniu pochodne benzamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako składniki aktywne, oraz które są użyteczne jako inhibitory dezacetylazy histonowej.
PL 201 274 B1
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Lek przeciwnowotworowy zawierający pochodną benzamidu o wzorze (1), znamienny tym, że zawiera pochodną benzamidu o wzorze (1):w którym A oznacza jakąkolwiek grupę przedstawioną wzorem (2):lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz jedną lub więcej niż jedną substancję wybraną z grupy składającej się z 1) mieszaniny glikolu polietylenowego i środka powierzchniowo czynnego wybranego z grupy składającej się z polisorbatu 80, laurylosiarczanu sodu i estru sacharozy i kwasu tłuszczowego, 2) chlorowodorku kwasu glutaminowego, oraz 3) węglanu propylenu.
- 2. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna benzamidu stanowi związek o wzorze (3):
- 3. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu.
- 4. Lek przeciwnowotworowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.PL 201 274 B1RysunekSTĘŻENIE ZWIĄZKU 1 W OSOCZU
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24244499A JP2001081031A (ja) | 1999-08-30 | 1999-08-30 | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
| PCT/EP2000/008421 WO2001016106A1 (en) | 1999-08-30 | 2000-08-29 | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353063A1 PL353063A1 (pl) | 2003-10-06 |
| PL201274B1 true PL201274B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=17089193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353063A PL201274B1 (pl) | 1999-08-30 | 2000-08-29 | Lek przeciwnowotworowy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6638530B1 (pl) |
| EP (1) | EP1208086B1 (pl) |
| JP (2) | JP2001081031A (pl) |
| KR (1) | KR100712640B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147472C (pl) |
| AR (1) | AR025434A1 (pl) |
| AT (1) | ATE318258T1 (pl) |
| AU (1) | AU773617B2 (pl) |
| BG (1) | BG65544B1 (pl) |
| BR (1) | BR0013648A (pl) |
| CA (1) | CA2382886C (pl) |
| CZ (1) | CZ301737B6 (pl) |
| DE (1) | DE60026144T2 (pl) |
| DK (1) | DK1208086T3 (pl) |
| EE (1) | EE05063B1 (pl) |
| ES (1) | ES2259289T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046277B (pl) |
| HR (1) | HRP20020182B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0203330A3 (pl) |
| IL (2) | IL148357A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02002090A (pl) |
| NO (1) | NO322532B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517520A (pl) |
| PL (1) | PL201274B1 (pl) |
| PT (1) | PT1208086E (pl) |
| RU (1) | RU2260428C2 (pl) |
| SI (1) | SI1208086T1 (pl) |
| SK (1) | SK287252B6 (pl) |
| TW (1) | TWI268778B (pl) |
| UA (1) | UA72541C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001016106A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201424B (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| WO2002078669A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solutions medicinales |
| US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2465978C (en) * | 2001-09-14 | 2015-04-07 | Soon Hyung Woo | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2006252047B2 (en) * | 2001-09-14 | 2010-02-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
| EP1443928B1 (en) | 2001-10-16 | 2011-07-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain |
| AU2003211362A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Osaka Industrial Promotion Organization | N-hydroxycarboxamide derivative |
| US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| MXPA04008577A (es) | 2002-03-04 | 2005-07-13 | Aton Pharma Inc | Metodos para inducir diferenciacion terminal. |
| US7566535B2 (en) | 2002-03-07 | 2009-07-28 | University Of Delaware | Enhanced oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration |
| GB0209715D0 (en) * | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10233412A1 (de) * | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| GB0226855D0 (en) * | 2002-11-18 | 2002-12-24 | Queen Mary & Westfield College | Histone deacetylase inhibitors |
| US7244751B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
| US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| CN100455564C (zh) * | 2003-09-12 | 2009-01-28 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
| CN1882529A (zh) * | 2003-09-24 | 2006-12-20 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
| AU2004276337B2 (en) * | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2552279C (en) | 2003-12-02 | 2014-07-15 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| EP1697538A1 (en) * | 2003-12-18 | 2006-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Method for identifying histone deacetylase inhibitors |
| US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7642275B2 (en) | 2004-12-16 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
| WO2006094068A2 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics |
| JP2008540574A (ja) | 2005-05-11 | 2008-11-20 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| TWI365068B (en) | 2005-05-20 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same |
| CA2615105A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2007017728A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds |
| CA2648804C (en) | 2006-04-07 | 2014-05-27 | Methylgene Inc. | Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| BRPI0710503A2 (pt) * | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| WO2007146234A2 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Merrion Research Ii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| WO2008123395A1 (ja) | 2007-03-28 | 2008-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤 |
| CA2706750A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ottawa Health Research Institute | Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors |
| WO2009126662A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator |
| US20090280169A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| WO2009140164A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Chipscreen Biosciences Ltd. | 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors |
| WO2010011700A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene |
| TWI480286B (zh) * | 2009-02-25 | 2015-04-11 | Merrion Res Iii Ltd | 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送 |
| US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| EP2661273A4 (en) | 2011-01-07 | 2014-06-04 | Merrion Res Iii Ltd | IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION |
| CN103172540B (zh) * | 2013-03-18 | 2015-07-01 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015051035A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof |
| JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
| IL293821A (en) | 2015-07-02 | 2022-08-01 | Acerta Pharma Bv | Solid forms and formulations of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-aminoyl)pyrrolidine-2-yl)imidazo[5,1-yl]pyrazin-1-yl)-en- (pyridine-2-yl)benzamide |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| MX2019000342A (es) * | 2016-07-08 | 2019-09-04 | Ranedis Pharmaceuticals Llc | Composiciones y metodos para tratar y/o prevenir enfermedades de almacenamiento lisosomal y otras enfermedades metabolicas monogeneticas. |
| WO2018222572A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc | Non-covalent derivatives and methods of treatment |
| WO2018226939A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Ranedis Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods of treating and/or preventing cancer |
| BR112021021232A2 (pt) | 2019-04-25 | 2021-12-21 | Fuji Pharma Co Ltd | Preparação farmacêutica na forma de grânulos, preparação, método de produção de uma preparação farmacêutica e métodos para a produção de comprimidos e para a produção de cápsulas |
| CN112294810B (zh) * | 2019-07-29 | 2024-03-01 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物 |
| CN115734782A (zh) | 2020-10-28 | 2023-03-03 | 株式会社基诺制药 | 用于预防或治疗病毒性阴道周边部疾病的医药组合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT956865E (pt) * | 1996-08-12 | 2007-07-30 | Mitsubishi Pharma Corp | Medicamentos compreendendo inibidores da rho cinase. |
| US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
| JP3354090B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
| TR199901772T2 (pl) * | 1997-02-17 | 1999-09-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | |
| JP4405602B2 (ja) * | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
| JP2000256194A (ja) * | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
| JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
-
1999
- 1999-08-30 JP JP24244499A patent/JP2001081031A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-29 EE EEP200200097A patent/EE05063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 TW TW089117485A patent/TWI268778B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 SI SI200030851T patent/SI1208086T1/sl unknown
- 2000-08-29 AT AT00956496T patent/ATE318258T1/de active
- 2000-08-29 AR ARP000104493A patent/AR025434A1/es unknown
- 2000-08-29 NZ NZ517520A patent/NZ517520A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 HU HU0203330A patent/HUP0203330A3/hu unknown
- 2000-08-29 CA CA002382886A patent/CA2382886C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 SK SK261-2002A patent/SK287252B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 CN CNB008122849A patent/CN1147472C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 BR BR0013648-4A patent/BR0013648A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 WO PCT/EP2000/008421 patent/WO2001016106A1/en not_active Ceased
- 2000-08-29 HK HK02107642.5A patent/HK1046277B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 PL PL353063A patent/PL201274B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 EP EP00956496A patent/EP1208086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 ES ES00956496T patent/ES2259289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 MX MXPA02002090A patent/MXPA02002090A/es active IP Right Grant
- 2000-08-29 PT PT00956496T patent/PT1208086E/pt unknown
- 2000-08-29 RU RU2002107992/15A patent/RU2260428C2/ru active IP Right Revival
- 2000-08-29 JP JP2001519675A patent/JP2003508386A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-29 US US10/069,582 patent/US6638530B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 UA UA2002032271A patent/UA72541C2/uk unknown
- 2000-08-29 AU AU68416/00A patent/AU773617B2/en not_active Ceased
- 2000-08-29 KR KR1020027002163A patent/KR100712640B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-29 DE DE60026144T patent/DE60026144T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-29 DK DK00956496T patent/DK1208086T3/da active
- 2000-08-29 CZ CZ20020724A patent/CZ301737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 HR HR20020182A patent/HRP20020182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 IL IL14835700A patent/IL148357A0/xx active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-20 ZA ZA200201424A patent/ZA200201424B/en unknown
- 2002-02-25 IL IL148357A patent/IL148357A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-26 BG BG106439A patent/BG65544B1/bg unknown
- 2002-02-27 NO NO20020952A patent/NO322532B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6638530B1 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
| EP2068839B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt | |
| JP5557146B2 (ja) | 難溶性薬物の溶解性改善製剤 | |
| AU2006295440A1 (en) | Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients | |
| KR101047042B1 (ko) | 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 | |
| KR101237646B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2018153925A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising macitentan | |
| KR20240013126A (ko) | 질환의 치료를 위한 소마토스타틴 조절제의 용도 | |
| ES2727577T5 (en) | Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent | |
| JPH04360833A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| KR20240152398A (ko) | 치료 화합물, 제제 및 이의 용도 | |
| PL201388B1 (pl) | Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną | |
| KR102301743B1 (ko) | 에피나코나졸 경구용 조성물 | |
| US20060089387A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent | |
| HK40070844B (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib | |
| HK1133193B (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt | |
| HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110829 |