CZ2002802A3 - Benzopyranové deriváty - Google Patents

Description

Benzopyranové deriváty

Oblast techniky

Předložený vynález se týká benzopyranových derivátů .s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi, které se používají pro léčbu arytmie u savců včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

Jako benzopyranové deriváty jsou_známy-4-acylaminobenzopyranové deriváty, které popsal Cromakalim (zveřejněná japonská patentová přihláška č. Sho 58-67683). Tyto 4-acylaminobenzopyranové deriváty, které popsal Cromakalim, jsou známy pro otevření K⁺ kanálu senzitivního vůči ATP a~pró svůj účinek při léčbě hypertenze nebo astmatu, ale není tam žádná zmínka o léčbě arytmie založené na prodlouženém účinku na funkční refrakterní fázi.

Protože konvenční antiarytmika s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi jako hlavní funkcí (jako například léčiva třídy I klasifikace antiarytmických prostředků podle Vaughana Williamse nebo d-sotalol náležící do třídy III) mají vysoce nebezpečné účinky vyvolávající arytmii, jejichž výsledkem může být náhlé úmrtí, jako například torsades de pointes založený na účinku extenze akčního potenciálu ventrikulárního svalu týkajícího se prodlouženého účinku na funkční refrakterní fázi, která je terapeutickým problémem. Jsou tedy potřebné prostředky se slabšími vedlejšími účinky.

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu prováděli intenzivní studii sloučenin s prodlužujícím účinkem na funkční refrakterní fázi více selektivně pro atriový sval než ventrikulární sval .a zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi selektivně pro atriový sval bez jakéhokoliv vlivu na refrakterní fázi ventrikulárního svalu a parametry akčního potenciálu.

Autoři předloženého vynálezu studovali pečlivě benzopyranové deriváty a zjistili, že sloučenina vzorce I má silný prodlužující-účinek na funkční refrakterní fázi a je . ^jak° j^' založen ňa tomto objevu.

Předložený vynález' se týká benzopyránového derivátu vzorce I

kde

R¹ a R² představují každý nezávisle atom vodíku, Ci-₆alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, Ci-gaikoxyskupinou nebo hydroxyskupinou; nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, Ci-^alkylovou skupinou nebo Ci-galkoxyskupinou,

R představuje hydroxyskupinu nebo Ci-galkylkarbonyloxyskupinu R⁴ představuje atom vodíku nebo R³ a R⁴ dohromady tvoří vazbu m představuje celé číslo 0 až 4, n představuje celé číslo 0 až 4, Y je nepřítomný nebo představuje CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² každý nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci_ealkylovou skupinu, R představuje arylovou skupinu nebo' heteroarylovou skupinu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina může být popřípadě substituována q- (R¹⁰) , kde R¹⁰ představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, Ci-6alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu nebo Ci-galkoxyskupinou; nebo R¹⁰ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu,- fomylovou skupinu, formamidovou _ skupinu, amino skupinu,- Qi-galkylaminos kupinu, di-Ci-galkyl:·. ^6.aikyl karbony lamin os kupinu,. Ci-ealkýlsulfonylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, C^alky!aminokarbonylovou skupinu/ di-CAgalkylaminokarbonylovou skupinu, Ci-₆alkylkarbonylovou skupinu, Ci-₆alkoxykarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, C^alkylsulfonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, q představuje celé číslo 1 až 3/ a každý R¹⁰ může být stejný nebo odlišný, pokud q představuje 2 nebo 3, g

R představuje atom vodíku nebo Ci-galkylovou skupinu, R⁷ představuje atom vodíku nebo Ci-_ealkylovou skupinu, X je nepřítomný nebo představuje C=0 nebo S0₂,

R představuje atom vodíku, Ci-₆alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo G_L_₆alkoxyskupinou; nebo C3-6Cykloalkylovou skupinu a

R představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina podle předloženého vynálezu má silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi a muže se použit jako léčivo pro léčeni'arytmie.

Jednotlivé substituenty v sloučenině I podle předloženého vynálezu jsou specificky vysvětleny následujícím způsobem.

V tomto textu „n znamená·, normální, „o znamená ortho, „m' znamená meta a „p znamená para.

Jako Ci-galkylové skupiny se mohou uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl; trifluormethyl, trifluorethyl, pentafluor-ethyl, kyanomethyl a hydroxymethyl atd. _ . . . -,. · .·

Přednostně se mohou uvést methyl, ethyl,.n-propyl, . isopropyl a n-butyl. ' Jako atomy halogenu se mohou uvést atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Přednostně se mohou uvést atom fluoru, atom chloru a atom bromu.

Jako Cx-₆alkoxyskupiny se mohou uvést methoxy, trifluormethoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 1-methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-trimethyl-n-propoxy, J, 2,2-trimethyl-n-propoxy a 3,3-dimethyl-n-butoxy atd.

Přednostně se mohou uvést methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxy.

Jako Ci-₆alkylkarbonyloxyskupiny se mohou uvést methylkarbonyloxy, ethylkarbonyloxy, n-propylkarbonyloxy, isopropylkarbonyloxy, η-butylkarbonyloxy, sek.butylkarbonyloxy, isobutylkarbonyloxy, terč.butylkarbonyloxy., 1-pentylkarbonyloxy, 2-pentylkarbonyloxy, 3-pentylkarbonyloxy, .5 isopentylkarbonyloxy, neopentylkarbonyloxy, terc.pentylkarbonyloxy, 1-hexylkarbonyloxy, 2-hexylkarbonyloxy, 3-hexylkarbonyloxy, 1-methyl-n-pentylkarbonyloxy, 1, 1-, 2-trimethyl-n-propylkarbonyloxy, 1,2,2-trimethyl-n-propylkarbonyloxy a 3,3-dimethyl-n-butylkarbonyloxy atd.

Přednostně se’mohou .uvést methylkarbonyloxy, . ethylkarbonyloxy, n-propyl karbonyl oxy.,. isopropylkarbonyloxy, n-butylkarbonyloxy a terc.butylkarbonylóxy.

Jako arylové skupiny se mohou uvést fenyl, bifenyl, naftyl, antryl a' fenantryl -atd.·

Přednostně ae.mohou uvést fenyl, bifenyl a naftyl.

Jako heteroarylová skupiny se mohou uvést 2-thienyl, ^2-P¥^ranyl, 3-p_yxanyl,A-pyranyl, 2-benzofuranyl, 3-benzof uranyl,. 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-išobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5-isobenzofuranyl, 2—benzothienyl, 3-benzothienyl, 4^benzothienyl, 5-benzothienyl,. 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isobenzothienyl, 4-isobenzothienyl, 5-isobenzothienyl, 2—chromenyl, 3—chromenyl, 4-chromenyl, 5—chro— menyl, 6-chromenyl, 7-chromenyl, 8-chromenyl, 1-pyrrolyl, 2~pyrrolyl, 3-pyrrolyl, l-imidazolyl; 2-imidazolyl, 4-imida- . zolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, -M>pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4“thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-indolizinyl, 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6-indolizinyl, 7-indolizinyl, 8-indolizinyl, 1-isoindolyl, 4-isoindolyl, 5-isoindolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 1-indazolyl, 2-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl, 1-purinyl, 2-purinyl, 3-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl,

2-chinolyl^ .3- chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyL, 8-chinolyl, 1-isochinolyl, 3-isochirrolyl, 4-isochinolyl, 5-isochinolyl, 6-isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl, 1-ftalazinyl, 5-ftalazinyl, 6-ftalazinyl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl, 4-naftyridinyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl, 2-chinazolinyl,-4-chinazolinyl, 5-chinazolinyl, 6-chinazolinyl, 7-chinazolinyl, 8-chinazolinyl, 3-cinnolinyl,-4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl,, 8-cinnolinyl, 2-pteri-dinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridxnyl a 3-furazanyl atd.

Přednostně se mohou uvést. 2-pyridyl, ,3~p.yridyl-a 4-pyridyl, atd. . - ..

· _ethylamino, n-propylamino, isopropylamino,, cyklopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sek.butylamino, terč.butylamino, cyklobutylamino, 1-pentylamino, 2-pentylamino, 3-pentylamino, isopentylamino/- neopentylamino, terc.pentylamino, cyklopentylamino, 1-hexylamino, 2-hexylamino, 3-hexylamino, cyklohexylamino_z 1-methyl-n-pentylamino, 1,1,2-trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylamino a 3,3-dimethyl-n-butylamino atd.· ..........

Přednostně se mohou uvést methyLamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino a n-butylamino.

Jako di-Ci-ealkylaminoskupiny se mohou uvést dimethylammo, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino., dicyklopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, disek.butylamino, diterc.butylamino, dicyklobutylamino, di 1 pentylamino, di—2—pentylamino, di—3—pentylamino, diiso— pentylamino, dineopentylamino, diterc.pentylamino, dicyklopentylamino, di-l-hexylamino, di-2-hexylamino, di-3-hexylamino, dicyklohexylamino, di-(1-methy1-n-pentyl)amino, di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimethyl-n7

-propyl)amino, di- (3, 3-di^thyl-n-butyl) _amino, _nethyl(ethyl>. amino, methyl(n-propyl)amino, methyl(isopropyDamino, methyl(cyklopropyl)amino, methyl(n-but_yl)amino, methyl(isobutyl) amino, methyl(sek.butyl)amino, methyl(terc.butyl)amino, methyl(cyklobutyl)amino, ethyl(n-propyl)amino, ethyl(iso Propyl)amino,- ethyl(cyklopropyl)amino, ethyl(n-butyl)amino, ethyl(isobutyl)amino, ethyl(sek.butyl)amino, ethyl(terc bui tyljamino, ethyl(cyklobuty)lamino, n-pro_Pyl(isopropyl)amino n-propyl (cyklopropyl) amino, h-propynh-butyl)amino, n-propyl(isobutyl)amino, n-propyl(sek.butyl)amino, n-propyl(terc.butyl) ammo, n-propyl(cyklobutyl)amino, isbprbpyl (cyklopropyl)ammo, isopropyl(n-butyl)amino, isopropyl (isobutyl) amino, Aoopmpy'. (sek.butyl)aaino, .moprupyl4ror-. butyl )'a~ino, ‘ isopropyl (cyklobutyl) amino, cyklopropyl (n-butyl) amino,’ ' ' cyklopropyidsobutyl) amino, cyklopropyKsek.butyl) amino, cyklopropyl (terc.butyl)ammo, cyklopropyl (cyklobutyl) amino, n-butyl(isobutyl)amino, n-butyl(sek.butyl)amino, n-butyl(terc.butyl)amino, n-butyl(cyklobutyl)amino, isobutyl(^s®k.butyl)amino, Isobutyl(terc.butyljamino, isobutyl(cyklobutyljammo, sek.butyl (terc. butyljamino, sek.butyl (cyklobutyl) amino a terc.butyl(cyklobutyl)amino atd.

Přednostní se mohou uvést dimethylamiho, diethylammo, r-n-propylamino, diisopropylamino a di-n-butylamino.

Jako Ci-íalkýlkarbonylaminoskupiny se mohou uvést methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, n-propylkarbonylammo, isopropylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, isobutylkarbonylamino, sek.butylkarbonylamino, terc’butylkarbonylamino, 1-pentylkarbonylamino, 2-pentylkarbonylamino, -pentylkarbonylamino, isopentylkarbonylamino, neopentylkarbonylamino, terc.pentylíarbonylamino, 1-hexylkarbonylamxno, 2-hexylkarbonylamino a 3-hexylkarbonylamino atd.

:

Přednostně se mohou uvést methylkarbonylamino, ethylkarbonylami.no-, n-propylkarbonylamino, Isopropylkarbonylamino a n-butylkarbonylamino.

Jako Ci-salkylsulfonylarninoskupiny se mohou uvést nethylsulfonylamino, ethylsulfonylaroi.no, n-propýlsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sek.butylsulfonylamino, terc.butylsulfonylamino, l-pentylsulfonylamlno,' 2-pentylsulfonylamino, 3-pentylsulfqnylamino, isopentylsulfonylamino, neopentylaulfonylamino, terč. pentylsulfonylamino, l-hexylsul fonylamino, 2-hexylsulfonylamino a -3-hexylsulfonylamino atd.

Přednostně se mohou uvést methylsulfonylamino, n-propylsulfor.ylanino, Isopropyl- , .

^sulfonylamino-a n-butylsulfonylamino. .... . Jako-Ci-₆alkylaminókarbónylskupiny se mohou uvést methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, sek.butylaminokarbonyl, terc.butylamlnokarbonyl, 1-pentylaminokarbonyl, Žtpéntylarainokarbonyl, 3-pentylaminokarbonyl, isopentylaminokarbonyl, neopentylaminókarbonyl, terc.pentylamlnokarbonyl, 1-hexylaminokarbonyl, 2-hexylaminokarbonyl a 3-hexýlaminokarbonyl atd.

Přednostně se mohou uvést methylaminokarbonyl, ethylammokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl· a n-butylaminokarbonyl.

Jako di-c₁_₆alkylaminokarbonylskupiny se mohou uvést dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, di-n-propylammokarbonyl, di isopropylamino karbonyl, dicyklopropylaminokarbonyl, di-n-butylaminokarbonyl, diisobutylaminokarbonyl, disek.butylaminokarbonyl, diterc. butylaminokarbonyl, dicyklobutylaminokarbonyl, di-l-pentylaminokarbonyl, di-29

-pentylaminokarbbnyl,-^ diisopentylaminokarbonyl, dineópěhtylamínokarbonyl, diterc.pentylaminokarbonyl, dicyklopentylaminokarbonyl, di-l-hexylaminokarbonyl, di-2-_{hexylamlnokarbonyl a} di-3-hexylaminokarbonyl atd

Přednostně se mohou uvést dimethylaminokarbonyl diethylaminokarbohyl, di-n-propylaminokarbonyl, diisopropyl' ammokarbonyl, dicyklopropylaminokarbonyl a ďi-tt-butylamlnokarbonyl. _

Jako Chalky! karbonyl skupinyse mohou uvést methyl' karbonyl, etbyikarbonyl,n-propylkarbonýl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, isobutyikarbonyi, sekTtíutylkaibo^yi, terc.butylkarbonyl,' 1-pentylkarbonyl, 2-pentylkarbonyl, 3-B.entylk^p^lA.mtóe®iÉ^^ ......

terc.pentylkarbonyl, 1-hexylkarbonyl, 2-hexylkarbonyl a 3-hexylkarbonyl. '

Přednostně se mohou uvést methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl a n-butylkarbonyl.

Jako Ci-₆alkoxykarbonylskupiny se mohou uvést methoxykarbonyl, ethoxykařbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, asobutoxykarbonyl, ťérc.butoxykarbonyl, 1-pentyloxykarbonyl 2-pentyloxykarbonyl, 3-pentyloxykarbonyl, isopehtyloxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, terč.pentyloxykarbonyl, 1-hexyloxykarbonyl, 2-hexýloxykarbonyl a 3-hexyloxykarbonyl atd.

Přednostně sě mohou uvést methoxykarbonyl·, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl.

Jako ^-salkylaulfonylové skupiny se mohou uvést methansulfonyl a ethansulfonyl.

Jako arylkarbonylové skupiny se mohou uvést benzoyl, ' p-nethylbénzoyl,. p-terc.butylbenzoyl, p-methoxybenzoyl, p-chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl a p-kyanobenzoyl.

Přednostně se mohou uvést benzoyl, p-kyanobenzoyl.

P~nitrobenzoyl a

Jako c₃.₆cykloalkylové skupiny se mohou propyl,, cyklobutyl,. cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl atd.

uvést cyklocykloheptyl a

Přednostně se mohou uvést cyklopropyl, cyklobutyl _a cyklohexyl. .. .

Jako přednostní sloučeniny použité v předloženém, vynalezu se mohou uvést-následující· sloučeniny (1) Benzopyranový derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky Přijatelná sůl, kde R¹ a- R² , ⁷ _R3 . -Představují obamethylové skupiny,

P e stavuje hydroxyskupinu a . R- . představu j.e.jrtom vodíku sul podle vyse... uvedeného‘bodu (1) kde-r⁹ +...... představu je-a tom vodíku nebo nitroskupinu’.

^d“^{ÍVát neb}° ^^h° farmaceuticky přijatelná kde R⁶ _R’T ^UVedenéh° ^b°^{dU (2)}' * představuje c-0 a ^{ae R a R oba} Představuji atomy vodíku

Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky _přijatelní podle vyse uvedeného bodu (3), kde R⁵ představuje benzenový kruh, Y je nepřítomný, m představuje 0 a n představuje 1 nebo 2~ (5) Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná podle výše uvedeného bodu (4) , _kde R⁸ představuje alkylovou skupinu, R’ představuje nitroskupinu a n představuje

Specifické příklady sloučenin, které se mohou použit v předloženém vynálezu, jsou uvedeny dále, ale předložený vynález není tzmto omezen. „Me zde' znamená methylovou skupinu, „Et znamená ethylovou skupinu, „Pr znamená propylovou Skupinu, „Bu znamená butylovou skupinu, „Pen znamena pentylovou skupinu, „Hex znamená hexylovou skupinu znamená fenylovou skupinu, „Ac znamená acetylovou skupinu (COCH₃), „-„znamená vazbu, „i znamená iso,. „c ' znamená cyklo, „_s znamená sekundární, „t znamená terciární

Tabulka 1

R1	R2	R3	R6	R7	R9	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	H	H	3
Me	Me	OH	i-Rr	H	Ft	4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H-	0
Me	Me	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	ň-Héx	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no2	2
Me	Me	OH	H	H	no2	2
Me	Me	OH	H	H	no2	3
Me	Me	OH	H	H	no2	4
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no2	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no2	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen.	no2	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F’	3
cf3	cf3	OH	H	H	Br	3
ch2och3	ch2och3	OH	H	H	CN	3

Tabulka 2

R1	R2	R6'	R7	R9	n
H	H	. H	H	H	0
Me	Me	Me	H	H	1
Me	Me	Et	FT	H	2
Me	Me -	n-Pr	H	H	3
Μ®.	Me-			-H	. . 4 .
Me	Me	n-Bu	H	H	0
Me	Me	i-Bu	H	H	1
Me	Me	t-Bu	H	H	2
Me	” Me	n-Pen	H	H	3
Me	Me	n-Hex	H	H	4
Me	Me	H	H	H	2
Me	Me	Me	H	H	2
Me	Me	Et	H	H	3
Me	Me	H.	H	H	2
Me	Me	H	H	no2	2
Me	Me	H	Me	no2	1
Me	Me	H	Et	no2	2
Me	Me	H	n-Pr	no2	3
Ph	Ph	. H	i-Pr	no2	4
Et	Et	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr	H	i-Bu	no2	2
i-Pr	i-Pr	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	H	n-Pen	no2	2
i-Bu	i-Bu	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	H	H	F	3
cf3	cf3	H	H	Br	3
ch2och3	ch2och3	H	H	CN	3 .

Tabulka, 3

R1	R2	R3	R6	R7	R9	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	H	Ή	3
Me	Me	OH	i-Pr	H	H	4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me*	OH	i-Bu	H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Mé	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H -	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no2	2
Me	Me	OH	H	Me	no2	1
Me	Me	OH	H	Et	no2	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no2	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no2	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no2	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no2	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf3	cf3	OH	H	H	Br ·	3
ch2och3	ch2och3	OH	H	H	CN	3

15“

Tabulka 4

R1	R2	R3	R6	R7	R9	n
H	H	OH	H	H .	H	0
Me	Me	OH	Me <	H	H	1
Me	Me	OH	Et ....	H	H	2
Me	Me ...	OH ....	- n-Pr, -	H	H	3
Me	Me -	OH-	-44?r	H	H .	. 4. .
Me	Me .,	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me -	OH . ./	i-Bu	H	H	1
Me	Me =	OH	t-Bu	H	H	2
Me	- Me	OH	n-Pen _	H	H	3
Me	Me .	OH	n-Hex _	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me /	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me λ	OCOMe	: H ,.	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	NO2	2
Me	Me	OH	H	Me	no2	1
Me	Me	OH	H ,	Et	no2.	2
Me	Me	OH	H .	n-Pr	no2	3
Ph	Ph	OH	H ;	i-Pr	no2	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr -v	OH	H	i-Bu	no2	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no2	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf3	cf3	OH	H	H	Br	3
ch2och3	ch2och3	OH	H	H	CN	3

Tabulka 5

R1	R2	R3	R6	R7	R9	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	H	H	3
Me	--Me		i-Pr	H		4
Me	Me	OH	n-Bu	H	H	0
Me	Me	' OH	i-Bu	' ' H	H	1
Me	Me	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	H	no2	2
Me	Me	OH	H	Me	no2	1
Me	Me	OH	H	Et	no2	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no2	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no2	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	no2	2
. i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no2	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
cf3	cf3	OH	H	H	Br	3
ch2och3	ch2och3	OH	H	H	CN	3

Tabulka 6

R1	R2	R3	R6	R7	R9	n
H	H	OH	H	H	H	0
Me	Me	OH	Me	H	H	1
Me	Me	OH	Et	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pr	h	H	3
. JVle	Me.	• ..ΘΗ.	..	H		4
Me	Me	OH	n-Bu	.. . H	• H	0
Me	Me	OH -	i-Bu	H	H	1
Me	Me ’	OH	t-Bu	H	H	2
Me	Me	OH	n-Pen	H	H	3
Me	Me	OH	n-Hex	H	H	4
Me	Me	OH	H	H	H	2
Me	Me	OH	Me	H	H	2
Me	Me	OH	Et	H	H	3
Me	Me	OCOMe	H	H	H	2
Me	Me	OCOEt	H	‘ H	no2	2
Me	Me	OH	H	Me	- no2	1
Me	Me	OH	H	Et	no2	2
Me	Me	OH	H	n-Pr	no2	3
Ph	Ph	OH	H	i-Pr	no2	4
Et	Et	OH	H	n-Bu	no2	2
n-Pr	n-Pr	OH	H	i-Bu	NO2	2
i-Pr	i-Pr	OH	H	t-Bu	no2	2
n-Bu	n-Bu	OH	H	n-Pen	no2	2
i-Bu	i-Bu	OH	H	n-Hex	no2	2
t-Bu	t-Bu	OH	H	Me	no2	3
n-Pen	n-Pen	OH	H	H	Cl	3
n-Hex	n-Hex	OH	H	H	F	3
,cf3	cf3	OH	H	H	Br	3
ch2och3	ch2och3	OH	H	H	CN	3

4g

Tab« 7

R6	R7	R9	R10	n
H	H	H	p-MeO	0
Me	H	H	p-MeO	1
H .	H	no2	p-MeO	2
n-Pr	H ..	H	p-MeO	* 3
i-Pr..........	. . H. <	B .	p44eO .	'4
n-Bu	H	H	m-MeO	0
i-Bu	H	Ή	o-MeO	.....1
t-Bu	H	H	p-Me	2
n-Pen	H	H	p-Et	3
n-Hex	H	H	m-Et	’4
H	H-	H	o-Et	2
H	H	no2	p-CI	2
Et	H	H	p-F	3
H	H	no2	p-OH	2
H	H	no2	p-ΟΗ’	2
H	Me	no2	p-no2	1
H	Et	no2	p-CN	2
H	n-Pr	no2	p-NMe2	3
H	i-Pr	no2	p-NHMe	4
H	n-Bu	no2	p-CO2H	2
H	Í-Bu	no2	m-CO2Et	2
H	t-Bu	no2	m-OMe	2
H	H	no2	p-NO2	2
H	n-Hex	no2	p-NMe2	2
H	Me	no2	p-NHMe	3
H	H	no2	p-NH2	2
H	H	F	P-Et	3
H	H	Br	p-Pr	3
H	H	CN	p-CH2OMe	3

Sloučenina podle předloženého vynálezu má asymetrické atomy uhlíku y poloze 3 a v poloze 4, a tedy na základě asymetrických atomů uhlíku existují její optické izomery, které se mohou použit při aplikaci'podle předloženého vynálezu podobně jako její racemáty. Dále se'může na základě konfigurace v poloze 3 a poloze.4 zahrnout^is- nebo transizomer, ale přednostní^ je trans-izomer. . _r

Dáie, když tyto sloučeniny mohou tvožitCsvé soli, jako účinné složky se mohou použit rovněž jejich^armaceuticky přijatelné soli. ’

Jako farmaceuticky přijatelné soli se mohou uvést hydrochloridy,.hydrpbromidy, sírany, methansulfonáty, ' acetáty, benzoáty, tartaráty, fosforečnany, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty a salicyláty atd.

Přednostně se mohou uvést hydrochloridy a methansulfonáty.

Dále je ilustrován způsob přípravy sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R* představuje atom vodíku a R³ představuje hydroxyskupinu, přičemž těmito sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I-a, se mohou, získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou 3 v inertním rozpouštědle, jak znázorňuje následujíc! reakční schéma.

Sloučenina obecného vzorce 2 se může syntetizovat podle známých metod (metody popsané v práci J. M. Evans et al J Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194,' J. ’ T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, a rovněžye zveřejněné japonské patentové přihlášce č. zveřejněné japonské patentové přihlášce č. zveřejněné japonské patentové přihlášce č. zveřejněné japonské patentové přihlášce č. zveřejněné japonské patentové přihlášce č. zveřejněné japonské patentové přihlášce č. atd.).

Sho 56-57785, ve

Sho 56-57786, ve

Sho 58-188880, ve

Hei 2-141, ve

Hei 10-87650 a ve

Hei 11-209366,

KV^CHJ-Y-ÍCHztR^{5 H} (3) (kyselý katalyzátor)

(CHJ-R⁵

V tomto schématu R¹, R², R^s, R⁶, R⁷, r·, r’, χ, γ, _{m a} n mají význam uvedený výše.

Jako rozpouštědla použitá při reakci sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou 3 se mohou uvést následující rozpouštědla.

Uvést se mohou rozpouštědla sulfoxidového'typu, jako je například dimethylsulfoxid; rozpouštědla amidového typu, jako je například dimethylformamid nebo dimethylacetamid; rozpouštědla etherového typu, jako je například ethylether, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran; rozpouštědla halogenového typu, jako je například dichlormethan, chloroform a dichlorethan; rozpouštědla nitrilového typu, jako je například acetonitril a propionitril; rozpouštědla na bázi aromatických uhlovodíků, jako je například benzen a toluen; uhlovodíková rozpouštědla, jako je například hexan a heptan; a rozpouštědla esterového typu, jako je například ethylacetat. Dále se reakce může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla. Přednostně se mohou uvést rozpouštědla etherového typu a rozpouštědla nitrilového typu.

Reakční teplota je obecně od -80 °C do teploty, refluxu reakčního rozpouštědla, přednostně od -10 °C do 100 °C.

Molární poměr reakčních látek je v rozsahu 0,5 až 20,0, přednostně 1,0 až 10,0, pro poměr sloučeniny 3 ke sloučenině 2.

Při reakci se .může použít kyselý katalyzátor.

Jako kyselé katalyzátory se. mohou uvést anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a rovněž Lewisovy “kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, komplex fluoridu boriteho a diethyletheru, kyselina chloristá, chloristan lithný, bromid lithný a trifluormethansulfonát ytterbitý atd.

Sloučeniny obecného vzorce I, jiné než.- sloučeniny vzorce I-a popsané výše (ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R³ a R⁴ dohromady tvoři vazbu a ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁴ představuje atom vodíku á-R³ představuje C^alkylkarbonyloxyskupinu) se mohou připravovat podobným způsobem, jako se popisuje ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Sho 52-91866 a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Hei 10-87650 atd.

Přednostně se mohou uvést bromid lithný, kyselina chloristá a chloristan lithný.

Syntéza opticky aktivních sloučenin zahrnutých do skupiny sloučenin obecného vzorce I se může provést za použiti způsobů optického rozkladu (zveřejněná japonská patentová přihláška č. Hei 3-141286, U.S. patent č. 5097037 a evropský patent č. 409165). Dále syntéza opticky aktivních sloučenin obecného vzorce 2 se může provést za použiti . asymetrických syntetických publikace č.

Hei

5-507645, . .přihláška přihláška přihláška

č.

č.

Hei 5-301878, metod (zveřejněná japonská národní zveřejněná' japonská patentová zveřejněná zveřejněná patent č.

Hei

7-285983

č. 535377 a U. S.

Jak se popisuje výše, my, autoři japonská patentová evropská patentová 5420314).

vynálezu, jsme zjistili, že sloučenina obecného vzorce I má silný prodlužující účinek na -funkčni refrakterni fázi. Prodlužující účinek na funkční refrakterni fázi je jednou z funkcí antiarytmického účinku a je důležitým indikátorem, který se muže extrapolovat k účinnosti pro klinickou arytmii..

„ Konvenční antiarytmika-š .prodlužujícím účinkem ha funkční refrakterni fázi jako hlavní funkci (jako například d--sotalol náležící do třídy UI klasifikace antiarytmických prostředků podle Vaughana Williamse) mají velmi nebezpečné účinky vyvolávající arytmii, jejíž následkem může být náhlé úmrtí, jako například torsades de pointes založený na extenzi akčního potenciálu ventrikulárniho svalu týkajícího se prodlouženého účinku na funkční refrakterni fázi, terapeutickým problémem pro arytmii spočívající na (jako je například supraventrikulární tachykardie, která je atria a fibrilace atria) chvění jsme my • Za účelem řešení,tohoto problému , autoři předloženého-vynálezu, prováděli vyhledáváni ‘ a studii sloučenin s prodlužujícím účinkem na funkční, refrakterni fázi více selektivně pro atriový sval než pro ntrikulárnl sval a zjistili -jsme, že' sloučenina obecného vzorce I má prodlužující účinek na funkční refrakterni fázi selektivně pro atriový sval bez jakéhokoliv vlivu na funkční refrakterni fázi ventrikulárniho svalu a akční potenciál. Rozdíl mezi předloženým vynálezem a známým stavem techniky je v poskytnutí prodlouženého účinku na funkčni refrakterni fázi selektivně pro atriový sval pomoci sloučeniny, která je . ' prezentována následujícími skutečnostmi; bez jakéhokoliv vlivu na zachovanou fázi akčního potenciálu odstraněného ventrikulárního svalu a bez jakéhokoliv vlivu na elektrokardiogram QT živočicha pod narkózou. Tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu nemají žádný účinek vyvolávající arytmii ve ventrikulárním svalu, tedy mohou poskytovat možnosti bezpečnějšího.použití při arytmii spočívájící na atriovém svalu než známé techniky. Způsob podle předloženého vynálezu je užitečný pro terapeutické nebo preventivní použití jako prostředky-proti fibrilaci předsíní, prostředky proti předsíňovému chvěni a prostředky proti tachykardii, předsíní v souvislosti s paxoxysmální, chronickou, předoperacni, intraoperační nebo' pooperační atriovou arytmii, prevenci tvorby embolu spočívající na atriové-arytmii, prevenci vzniku ventrikulárni arytmie nebo tachykardie zapříčiněné atriovou arytmii nebo tachykardií a prevenci zhoršení prognózy přežití spočívající na preventivním účinku pro atriovou arytmii nebo tachykardii, která může vést k ventrikulárni arytmii nebo tachykardii.

Předložený vynález poskytuje farmaceutickou kompozici nebo veterinární farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I v účinném množství pro tato léčeni.

Jako formy podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou uvést parenterální podáni prostřednictvím injekci (subkutánnl, intravenózní, intramuskulárni a intraperitoneálni Injekce), masti, čípků a aerosolu nebo orální podání prostřednictvím tablet, kapsli, granuli, pilulek, sirupů, roztoků, emulzí a suspenzí atd.

Výše uvedená farmaceutická nebo veterinární farmaceutická kompozice obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu v množství přibližně 0,01 až 99,5 % hmotn.

přednostně· přibližně 0,1 až 30 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. ...

Kromě sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kompozice obsahující tuto sloučeninu mohou být obsaženy jiné farmaceuticky nebo veterinární farmaceuticky účinné sloučeniny.

Dále tyto kompozice mohou obsahovat více sloučenin podle předloženého vynálezu.

Klinické podávané množství .se .mění . v závislosti na věku, hmotnosti a citlivosti pacienta, stupně stavu pacienta atd. a účinné podávané množství j.e obecně přibližně 0,003 až 1,5 g, přednostně 0,01 až 0,6 g na-denpro dospělého pacienta. Pokud je tP však potřebné,, může se použít množství mimo výše uvedeného rozsahu. ..

Sloučenina podle předloženého vynálezu se pro podáni formuluje konvenčními farmaceutickými prostředky.

Pro orální podáni se připravují tablety, granule a pilulky za použiti pomocných látek, jako je například sacharóza, laktóza, glukóza, škrob a mannitol; pojiv, jako je například hydroxypropylcelulóza, melasa, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, methylcelulóza a polyvinylpyrolidon; rozvolňovadel, jako je -například škrob, karboxymethylcelulóza nebo její vápenatá sůl, mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol; mazadel, jako je například mastek, stearát horečnatý nebo vápenatý a oxid křemičitý; lubrikačních prostředků, jako je například laurát sodný a glycerol atd.

Injekce, roztoky, emulze, suspenze, sirupy a aerosoly se mohou připravovat za použití rozpouštědel pro účinnou složku, jako je například voda, ethylalkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a polyethylenglykol; povrchově aktivních látek, jako je například ester mastných kyselin a sorbitanu, polyoxyethylenový ester mastných kyselin a sorb_ita«_u,- polyoxyethylenový ester mastných kyselin polyoxyethylénether hydrogenovaného ricinového oleje a ^^k° například sodná sůl rboxymethylcelulózy, tragant a přírodní gumy, _jako je například arabská guma; a konzervaci prostředky, jako jsou ^{kySelÍ Y} A benzalkonium^orid a soli kyseliny sorbové atd. - Pro masti, které jsou transdermálnimi adsorpCími armaceutlckými prostředky, se používá například bílá vazelína, tekutý parafin, vyšší alkoholv Ύ hvdrnfiiní .· alkoholy, makrogolové masti, hydrofilni masti a gelové základy na bázi vody _ Cípky se připravují za použiti hapřikXad kakaového \ _Polyethy_ieMlítelu/ lariSiíhú,' t^i^erolfi ústných kyselin, kokosového oleje _{a P}oly_sbrbatu atd

Příklady provedení vynálezu

Nyní bude předložený vynález oonsán 1,--. ^sledující _Příklady, které v žádném ohledli neomezují.

Syntetické příklady

Syntetický příklad 1 ^-^«tylamino-^-di^^ fenetylamíno)-2H-l-benzopyran-3-ol

K roztoku 6-acetylamino-3,4-epoxy-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-niťřo-2H-l-benzopyranu (500 mg, 1,80 mmol) a chloristanu. lithného (766 mg, 7,20 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal 2-fenetylamin (904 μΐ, 7,20 mmol) při teplote místnosti a směs se míchala 9 hodin při 65 °c.

Potom se .přidal ethylacetát a vytvořená organická fáze se promyla dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu ' amonného a jednou nasyceným-vodným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým.

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek čistil středotlakou kolonovou chromatografií (hexan : ethylacetát =1:1) _a potom překrystaloval ze směsi hexanu a ethýlacetátu za vzniku požadované látky ve foxmě žlutých krystalů (výtěžek 61 %) t.t. 172 až 174- °C <

(CDC1₃) δ : 1-17 (s, 3H) , 1.48 -fs, 3H)1.60 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.83 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.47 (d, A část AB, J - 10.3 Hz, 1H), 3.67 (d, B část AB, J = 10.3 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) .

MS (EI) m/z; 400 [M+l]⁺, 327 (bp) .

Následující sloučeniny se získaly podobným způsobem (syntetické-příklady 2 až 36).

Syntetický příklad 2 t-rans-6-Acetylamino-3, 4-dlhydro-2, 2-dimethyl-7-nitro-4 - (3-fenylpropylanxíno) -2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 71 % . ._: 'h-NMRICDC^J δ :1.21(3,3H), 1.51 (s,3_H), 1.87 (kvintet, J-7.4 Hz, 2H}, 1.94-(br s,2H), 2.27(s, 3H), 2.63-2.73 (m, 4H), 3.54 (d, A část AB, J= 10.3 Hz, 1H), 3.71 (d, B část AB, J=10.3 Hz, 1H), 7.16-7.23. (m,3H), 7.25-7.27 (m, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 10.0’2 (s, 1H) . MS (El) m/z; 413 [M] ⁺, 221 (bp) '

Syntetický příklad 3 _t trans-6-Acetylamino-3’;4-dihydro.-2_/2-dimethyl-7-nitr_O-4~ (4-fenylbutylamino)-2H-l-behzopyran-3-ól

Výtěžek: 50 % ¹H-NMR(CDCI3) δ :1.20 (s,3H), 1.52 (s, 3H) , 1.55-1.60 (_m, 2H) , 1-63-1.75 (m, 2H) , 2.25(s,3H),2.40 (br s, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.57 (d, A část AB, J = 10.0 Hz, 1H), 3.70 (d, část AB, 10.0 Hz, 1H) , 7.15-7.18 (m, 3H), ' 7-24-7.62 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 8.67 (_s, 1H), 10.00 (s, Í_H) . MS (El) m/z; 427[M]⁺, 150 (bp).

Syntetický příklad 4 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-7-nitro-4 - [2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino] -2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 29 % ¹H-NMR(CDC1₃) 5:1.17(3, 3Ή), 1.48 (s,3H), 2.00(br s, 3Ή), 2.29 (s,3H),2.70-2.85(m, 3H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.51 (d, A část

AB, J=10.3 Hz, 1H), 3.66 (d, B část AB, J=10.3 Hz, 1H), 6.77 (d, i7=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)

MS (El) m/z; 416[M+1]⁺, 308 (bp) .

Syntetický přiklad 5 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4- [2-(4-methoxyfenyl)ethylamino) -2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 18 % NMR ÍCDCI3) δ :1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) , 1.80 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H) , 2.76-3.00 (m, 4H), 3.56 (d, A část AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, B část AB, J = 10.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H) , 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 111), 8.55 (S, 1H), 9.93 (s, 1H) MS (El) m/z; 430[M+l]⁺, (bp) Syntetický přiklad 6 .

trans-6-Acetylamino-3,.4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-[2-(4-chlorfenyl)ethylamino]-2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 66 % ¹H—NMR(CDC1₃) 5:1.18(3, 3H) , 1.49 (s, 3H),1.70 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 2H),2.84-2.99(m,2H), 3.50 (d, A část AB, J10.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, B část AB, J=10.2 a 1.0 Hz, 1H),7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.61(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).

MS (El) m/z; 434[M+1]⁺, 361 (bp)

Syntetický příklad 7 trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl 7-mtro-4 [2

-(4-amind fenyl)ethylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 40 % ^XH—NMR (CDCI3) δ :1.17(s,3H),1.48(s,3H), 1.69(br S.4H), 2.23 (S,3H), 2.71 (t,J- 6.8 HZ,2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.48 (d, A část AB, J=10.3Hz, 1H), 3.67 (dd, B část AB, J=10.3 a Ι.ΙΗζ,ΙΗ), 6.63 (d, J-8.6 Hz, 2H) , 7.02 (d, J- 8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).

MS (El) m/z; 415[M+1] ⁺ , 237 (bp) .

Syntetický příklad 8 .

trans-6-Acetylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4

- [2-(4-nitrofenyl)ethylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol

Výtěžek: 19 %

t.t.: 211 až 213 °C (rozklad) ^-NMR (DMSO-d₆) 6 : 1.15 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 3.05-3.40 (m, 5H) , 4.06 (m 1H) , 4.51 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 7.40 ⁵ (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.8

Hz, 2H), 10.14 (s, 1H).

MS (El) m/z; 444[M]*, 371 (bp) .

Syntetické příklady 9 až 36

;Syntetický příklad č. R

F

OMe

2

Syntetický příklad č. R

9

4Γ

Syntetický přiklad č.

Cl

3β

Syntetický příklad č.

Syntetický příklad 9

Červené krystaly t.t. : 176,5 až 1.78,0 °C ‘H-NMR (CDC1J δ: 1.17 _(s, _3H) , i,_{48 3H)} , _{2 2}, _3H) , ₂ ta, 4H) ,3.46 (d, J-10. O Hz, 1H) ,3.68 _(d, _J=t0.OHz, 1H) , 7 00ta, 2H) , 7.17-7.26 ta, 2H), 7.61 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 9 98 1H). '

MS (El) m/z; 418[M+1]⁺, 346, 309, 179 (bp).

.98 . 10 (s,

Syntetický příklad 10 Červené krystaly t·t.: 163,5 až 165,0 °C *H-NMR (CDC1_s) S : 1.18 _{( 3e}.

<», 4H) , 3.49 (d, ₁₀. i _Bz / ’ ’' ^3Hý ² ·²⁷ , 3H) , 2.81-2.99

7.02 _W, ,-,._6Hz, J,-*»>, 6.00-6.05

7.23 7.26 (m, _1H) , _{7 6χ}

8.58 (_Sf 1H), MS (EI) _m/_z; ⁹-⁹6 (s, 1H).

418 [M+l] \ 344,

298 (bp) .

^Syntetický příklad 11 Oranžové krystaly t-t.: 141,0 až 142,0 °c ^NMR § 1.18 _(Sf 3H),1.49 (s, (m,4H),3.49(d, J= ι₀.ΐ Ηζ,ΙΗ), (t/^8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, θ-57 (s, 1H), 9.97 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 417[M]⁺, 345, 302,

3H) , 2.27 (s, 3H), 2.78-2.97 ³-68 (d, J= IQ.I Hz, 1H) , 6.99 •9, 5.5 Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H) ,

176 (bp).

Syntetický příklad 12 Žluté krystaly ^fc·t.: 151,0 až 152,0 °C

1‘h-NMR (CDC1₃) δ : i.is _(s, _3H, , j „ _(b 7=6.8 Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.51 (d : (d, J= 10.1 Hz, 1H), 6.33 (d, , = 2.2 Hz, ; Hz, 2H), 7.60 (s, 1H) , 8.55 (z, 1_H) , 9.93

MS (El) m/z; 459[M]⁺, 441,

2.26 (s, 3H) ,2.77 (t, J= 10.1 Hz, 1H) ,3.69 1H) , 6.39 (d, *7=2.2 (s, 1H).

307, 278, 193 (bp).

Syntetický přiklad 13

Červená amorfní látka ^xh-nmr (cdci₃) δ : 1.18 (_s Ί AO , o

3, *.xo ts, 1.48 (s, 3m o o-? , .

50 Th t ΐΛ -t ’ ^} ' ^2,27 <^s7 3H) , 2.78-2 97 o,OU.(cl, «7 = 10.1 Hr 1n\ . r λ. , r

6-75-6.83 (m, 3H) 7'21 (t j ^(d' ^J = «. 1 Hz , 1H),3.79 ' ^J' -^{21 (t}- ^J=7.6.Hz, 1H), 7.60 (_B, 1H), (m, 4H) (S, 3H) , 8.56 (s, _: MS (FAB)

1H), 9.94 (s, 1H). m/z; 430[M+l]⁺ (bp) .

Syntetický příklad 14 t· t. : 171, 5 až 1728. °C : -H-HMR (CDCX,) δ : 1.18 (., 3H) ,1.48 (., 3H) ,2.27

I (®, 4H), 3.48 (d, <7=10.4 Hz, 1H), (m, 2H) , 7.26-7.28 <m

3.70 (d, «7=10.4 ! (^s, 1H), 8.64 (s, 1H)

MS (El) m/_2; 433[M+l]

1H) , 9.98 357,

7.34 (dd, j = (s, 1H). 318(bp).

(s, 3H) ,

Hz, 1H) ,

1.6,

7.6

Hz

2.86-2.98 7.14-7.22 1H), 7.61

Syntetický příklad 15 žlutá amorfní látka ^-NMR (CDC1₃) 6 : 1.18 (s, 3H) , ^ďe 6.9 Hz, 2H) , 2.86-2.98 (m' f <d, i i Hz,

-10.1 Hz, 1H), 7.12 (d,

2H) , 7.61 (s, 1H) , ^x-49 (s, 3H) 2H) , 3.50 (d, ^J ~ 8.2 Hz,

2.28 (s,

10.1

3H) , 2.79 (t, Hz, 1H),3.68

MS (El) m/z; 481[M+2]⁺, ⁸ · 60 (s, 1H) , 479 [M] ⁺ , 406

9.98 (bp) .

2H) (s,

7.42 (d 1H) .

<7 = 8.2

Syntetický příklad 16

Oranžové krystaly t-1. : 90,0 až 91, o °C i - h-nmr (cdci₃) δ . _{1-18 (s} ^^{27 <S}' ^3H>' 2-75-2.78 _fa, 28)

3H), 1.48 (s,

3H}, 2.22 ^X01 Hz, 1₈), 3,gg ₍ ^1H>' 7.00 _(s, 1H), ₇._{06 d} /-j/ 0 06 M, .

,- <·, 1H), 9.87 <_s, _1H) ' 7.7 Hz, 1_H) , ₇._{60 (í} ^(s- 3«, 2.24 (_s, ím, 2H) n/z, 428[_M+1j. _{3S6 (bp)} ,3.50 (d, = ⁷-7 Hz, ^χΗ), 8.61

Syntetický příklad 17

Hnědá amorfní látka ' J.Z5 (dd, j = 2.1, 7.7

2.29 ³ -69 (d, j<3, 1H),

- 10.3.Hz, 1H), 7 ^Hz, 2H) , 3.52 (d, ⁹·⁹⁸ .(s, 1H) .

18-7.35 (m, 10H) (s, 3H) , 2.82 (br s, ^J “ 10-3 Hz, 1H), ⁷-61 (s, 1H), 8.61

MS (El) m/_Z; 475 [M+l] \ 3χ₀

280 (bp).

Syntetický příklad 18

t.t: 186,0 až 188,0 °c •“a «»»») i: 1.18 (s 3H>

3H), 2.27 (s, 3H) 2.78-3.02 0. 4»/ ^b 7.61 _(s, 1H), 8.53 (s, _1H) “S «I) m/z,· 473_fM₊lj·, 440,.

1-46 (t

3.55

7.1

Hz, ' ^J - 7.1 Hz, 2H) , 9-93 (s, iH). 308 (bp) .

^3H), 1-49 (z, ^-0-3 Hz, 1H) _f ^β· 76-6.82 (m,

Syntetický příklad 19 Hnědá amorfní látka /h-nmr (CDCl_a) j _{: χ 19 (},_{f3B x 49} ^48>' ^{3 51} W. 10.4 Hz, 1H), (<tó, ď= 2.0, 8.0 Hz, 1HJ , 7 _{22 (d} = 2 0 Hz, 1H), ₇._{el (s}, _{χ 8} , ' = ⁸‘° «-, “^S 386, 353 _(bp) . ' ^{9 39 (};'³«i2.27 (s, 3H) , 2.84-2) 95 “ 10.4 Hz, 1H) _f

7.18 ^1H), 7.36 (d, (s, 1H).

Syntetický příklad 20

Žluté krystaly t-t: 156,0 až 157,0 °C

3H) , 2.93-3.04 h-hmr _(cdc1>, _{s ; χ M (s} _

O, «), 3.52 (d, _{J= xo}._{x HZ/} 1H)/₃.₇₁ í (d, J- 3.3 Hz, 1Η), 6.95 (dd, ď = 3 3 ^S®' ^1H) ' ⁶’⁸⁸

- 5.1 Hz, 1H) , ₇.6_{2 (s}, _1H) θ „ ₍ ^S1Hl'' ^1H> ' ’-16 (d, J

MS (BI) m/z; 405(^, 332, 308 (_bp) ’

Syntetický příklad 21

Hnědé krystaly t-t: 172,0 až 174,0°c '

Η-NMR (CDC1₃) δ : 1.19 (_s, 3H) , 6.6 Hz, 2H) , 2.90-3.03 (m, ^(d, 10.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, íd, σ = 5.9 Hz, 2H) , 8.64 (s, MS (FAB) m/z; 401[M+l]\ 171

1-49 (s, 3H) , 2.28 (_s, ^2H) ' .^'53 (d, <7 = lo.i ^ď= 5.9 Hz, 2H) ,7.62 1H), 9.98 (s, ΪΗ). 157 (bp).

3H) , 2.84 (t, Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 8.49

Syntetický příklad 22

Hnědá amorfní látka ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),2.28 (_s, (m, 3h), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.58 (d, J = 10.3 Hz, ^=10.3 Hz, 1H), 7.24 (m,-lH), 7.60 (s, 1H) , 7.62 1H), 8.42 (t, J= 1.5 Hz, 2H), 8.67 (_S, 1_H) , 9.₉₆ MS (El) m/z; 400(Μ] ⁺ , 328, 280 (bp) .

3H) , 2.80-2.87 1H), 3.75 (d, (d, J = 1.5 Hz, (s, 1H) .

Syntetický příklad 23

Oranžové krystaly, t.t: 147,0 až 149,0°C

H-NMR (CDC1₃) δ : 1.24 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.94-3.07 (m, 2H) , 3.19-3.21 (m, 2H) , 3.66 (d, *7 = 10.1 Hz, 1H) , 3.76 (d, J- 10.1 Hz, 1H) , 7.16-7.19 (m, 1H) , 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) .

MS (FAB) m/z; 400[M] ⁺ , 366, 328, 120 (bp).

Syntetický příklad 24

Hnědá amorfní látka ^XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.14 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.91-3.02 (m, 4H) , 3.51 (d, «7= 10.3 Hz, 1H) , 3.67 (d, J - 10.3 Hz, 1H) , 7.10 (t, J - 7.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.20 (t, <7=7.0

Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, <7 = 8.1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).

MS (FAB) m/z; 437[M-1]⁺, 307, 278, 233, 194 (bp).

Syntetický příklad 25

Hnědá amorfní látka ΐ-ΝΜΚ (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) ,-2.23 (s, 3H) , 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.94-2.99 (m, 2H) , 3.52v(d, J= 10.1 Hz, 1H) , 3.70 (d, J— 10.1 Hz, 1H) , 7.30-7.35 (m, 3H) , 7.41-7.45 (m, 2H) , 7.52-7.59 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)

MS (El) m/z; 475[M]⁺, 442, 401 (bp).

Syntetický přiklad 26 červená amorfní látka

Ή-“® <CDC1_S) S : 1.19 _(s, 38) , _(s j ⁽' 28), 2.84-2.90 ta, 18), 2.93-2.98 ta «z, 18), 3.70 (d, _1O.l _{Hz< 1H)< 3 8g}' 6.78-8.81 (η, 3H) , 7.60 <_s, l_Hj; 8.34^,, HS (Bl) st/z; 460[M+ir, 237, i_{6s (bp)}

2.26 (s, 3H) , 2.76-2*79 ^1H>' ³-53 (d, J = 10.1 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , , 9.93 (s, 1H).

Syntetický přiklad 27

Výtěžek: 58 % Žluté krystaly t.t: 225 °C

Hz, 3H), 1.45 (s, s, 1H), 3.74 (s, 1H), 4.42 (br s, ‘H-NMR (DMSO-d.) δ : 1.15 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) 2.90-3.10 (m, 5H) , 3.21 (brs, 1H) , 4.00-4.05 (», 1H) , 4.47-4 ₅Í (m, 1H), 5.09 (3, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 5.75 (dd, J = 8.2 a 1.8 Hz 1H), 6.97 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.287.46 (m, 11H) , 7.96 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 611 [M] * (bp) .

Syntetický přiklad 28 Výtěžek:. 32 %’.'·/ .’ Žluté krystaly .........

: t.t: 22 7 až 228 °C .... - -...

^lH-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.15 (₃, 3H) _r 1.29 (t, j- ₇.0 3H), 2.05 (s, 3H) , 2.90-3.10 (m, 4H) , 3.25 (br 3H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.00-4.05 (br s, 1H), 6.45 (br 3, 1H) , 6.73 (dd, .7= 8.4 a 2.4L, , _o.„ <_a

J— 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, .7= 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.92 (a 1H), 10.16 (s, 1H).

MS (El) m/z; 473 . [M] ⁺ , 233 (bp) .

Syntetický přiklad 29

Výtěžek: 40 %

Žlutá amorfní látka

H-NMR (CDC1₃) 5 : 1.11 (s, 3H) , 1.30 (t, <7= 7.0 Hz, 3H) , 1.91 (_s

3H), 2.00 (s, 3H) , 2.45-2.50 (m, 2H), 2.65 (t, J= 7.1 Hz,2H)

2.75-2.85 (m, 1H) , 3.58 (dd, A část f AB, J = 9 ?6 a. 5.3 Hz, 1H),

3.65 (d, B část . AB, J= 9.6 Hz, 1_H) , 3.97 ' (q, J = 7.0 Hz, 2H),

5.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 443 [M] ⁺ , 237 (bp) .

Syntetický příklad 30

Výtěžek: 98 % .

Žluté krystaly t-t: 214 až 216 °C ^MS (El) m/z; 467 [M+l]⁺, Syntetický příklad 31 ' Výtěžek: 96 %

Oranžové krystaly t-t: 133 až 134 °c

308,(bp).

¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s,

38)/1.49 (s, 3H) (s, 3H), 2.75-3.00 (m, 5H), 3.50 (d,

1-60 (br s, 1H) , 2.28

1H), 3.69 (dd, B Část ' AB, (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.59 MS (El) m/z; 433 [M]⁺ (bp) .

A část . AB, J = 10.2 Hz, ^{J 10}·^{2 a} 1.0 Hz, IR)

9-97 (s, 1H).

, 7.05-7.20

Syntetický příklad 32 Výtěžek: 82 %

Oranžová pevná látka H-NMR (CDC1₃) δ _; 1.18 (s, 3H) , (m, 6H), 3.49 (d, A čá^t

1.48 (s, 3H) , 2.27 (_s, 3H)

AB, j w 10.1 a^v 1,2 8.63 (s, 1H) , 9.99 (s, MS (El) m/z; 467. [M] ⁺ ,

AB, J = lo.i Hz, 1H) , 3.69

Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H) , 1H) .

348 (bp).

, 2.80-3.00 (dd, B části

7.62 (s, 1H), ;Syntetický příklad 33 •Výtěžek: 84 %

Žlutá amorfní látka ^; ^-NMR (CDC1₃) δ : 1.19 (_s, 3H) , (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 3H), AB, J= 10.3 Hz , 1H) , 3.72 (d, (m, 1H) , 7.25-7.28 (m_z 2H) , 1H) .

MS (El) m/z; 467 [M]\ 354

1.49 (s, 3H), 1.58 (br. _s

3.08-3.23 (m, 2H), 3.50 (d, ^B: část 'AB, *7=10.3 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , ₈,js_{8 {S/ 1H)} (bp) 1H),2.27 A části7.02-7.08 10.00 (s,

Syntetický příklad 34

Žluté krystaly

t.t: . 160,0 až 165,0 ^<OC , ¹H-NMR (CDC1,) δ1.33 (_{s 3in} i ro , <s, 3H), 1.53 (s, 3H), ₂,_{l4 (s}, _3H) , _{2 6χ (d<} •J ~ 2.8 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) ,3.99 (d, CT = 8 8 Hz, 1H), 6.78 (d, 8.0 Hz, 2H) , 6.83 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) . MS (EI) m/z; 371[M]*, 299, 257 (bp).

Syntetický přiklad 35

Výtěžek: 87 %

Žlutá amorfní látka,. _smě$ diasteřeoizomerů.1:1 _V

H-NMR (CDC1₃) δ ; 1.15 (s, 6H) , 1.29 (d, J-5.5 Hz, 6H) , 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3 Η), 2.28 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H), 2.58 (br s, 1H) , 2.75-2.90 (m, 8H) , 2.95. (br s, 1H) , 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.50 (d, 7 = 10.0 Hz, 1H) ,3^62 (d, J - 10.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 10.1 Hz, 1Η)-_Γ 7.20-7.38 (m, 10H) , 7.5^ (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) .

MS (El) m/z; 414ΓΜ+1]*, 279 (bp) .

.Syntetický příklad 36 ^Výtěžek: 27 % (Oranžová· amorfní látka, diastereoizomer A (polárnější) ¹H-ŇMR (CDC1₃) δ : 1.20 (s, 3H) , 1.29 (d, «7= 6.5 Hz, 3H) , 1.44 (s, 3H), 1.72 (br s, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.61 (dd, A část ’ AB, J = 13.4 and 7.1 Hz, 1H) , 2.86 (dd, B část _; . AB, J = 13.4 a; : 6.5 Hz, 1H) , 3.28-3.36 (m, 1H) , 3.34 (d, A části AB, J = 9.7 Hz, 1H) , 3.63 (dd, B část 7 AB, J - 9.7 a.Λ 1.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.26 (d, *7= 8.2 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H).

MS (El) m/z; 447 [M]⁺ (bp) .

i Výtěžek: 32 % :Žlutá pevná látka, diastereoizomer B (méně polární) ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.14 (d, J= 6.0 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.49 (_s, 3H) , 1.60 (br s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.52 (d, A části AB, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.51 (dq, J = 6.8 a 6.0 Hz, 1H) , 3.65 (dd, B část AB, *7 = 10.0 ar 1.0 Hz, 1H) , 7.25 (s, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).

MS (El) m/z; 447 [M]⁺ (bp).

4-7

Obecný postup syntézy sloučenin 37 až ₄₉

K roztoku 6-isopropylamido-3,4-epoxv-3 4 η·β η -, «poxy-j, 4-dihydro-2,2-di y - -nitro-2žf-l-benzopyranu (200 lithného (226 mg, 2,6 mmol)

0,65 mmol) a bromidu přidal amin (1,31'mmol) při míchala 4. hodiny při- 65 °Cvytvořená organická fáze sé roztokem chloridu sodného a horečnatým. Po oddestilování v tetrahydrofuranu (2 ml) se teplotě místnosti a směs se Potom se přidal ethylacetát a dvakrát promyla nasyceným vysušila nad bezvodým síranem rozpouštědla se zbytek čistil sloučeniny Σ ' “ “ poradované d—r;.“ ™- ·»— ' “ . „ο», _{K c(to -51} ^b)“» « .„«.1, ..

dfiltrovaly, promyly diisopropylethe požadovaného hydročhloridu.

em za vzniku hydročhloridu ethylacetátem hydrogenuhličitanu sodného ;

Po extrakci získaného a nasyceným vodným roztokem se stanovila

Syntetický příklad 37

Výtěžek: 33 %

Žluté krystaly t-t.: 228 °C (rozklad) MS (FAB) m/z; 414 (M+H]⁺

Syntetický příklad 38

Výtěžek: 30 %

Žluté krystaly

t.t.: 257 °c (rozklad) ‘H-UMR (CDC1₃) δ : 1.18 _(s, _3H) , 1.32 (d, σ = 6.8 Hz, 6 Η) 1 49 (s 3H), 1.60 (bx s, IB), 2.65 (kvintety = 6.8 Hz, 1H> , 2.80 (_{br s} 1H), 2.95-3.05 (m, 4H) , 3.50 (d, A č_{ást M}, J = 10.3 _Hl, _1H) 3.68 (d, B část AS, j= 10.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 8.74 (s, 1H), 10 18 (z 1H) .

MS (FAB) m/z; 473 [M+H]⁺.

Syntetický příklad 39

Výtěžek: 33 %

Žluté krystaly t^-t.. 244 až 245 °C (rozklad) h-nmr (d>ci_s)_í: i._{l8 (}

V_{60 (bl} „_1B), 2.₆₃/_ínP///^- ⁶⁹ 2«), ₂.₉₅.₃._{oo 3H)}, >' 2.77

Hz, 1H), 3 68 id r ~ ' ^{A cast} - AB, __o (d, B . _{cást H 10}.3 _{HZf 3}

2.4. Hz, 1H) ,· 6.40 (d, j s 2 4 h . ⁸-71 (s, 1H), 10.14 {s, 1H). ’ ' ⁷ ’ ⁶²

MS (FAB) m/z; 488 (M+HJ*.

1-48 (s, (t, σ j = 10.3 (^s/ 6H), (s, 1H) ,

6.32 (d,

Syntetický· příklad 40

Výtěžek: 46 % ’ ’ ř

Žluté krystaly t.t.: 239 °r ’

MS (FAB) m/z; 446 (M+H]⁺

Syntetický příklad 41

Výtěžek; 38 %

Žluté krystaly t.t.: 249 °C (rozklad) MS (FAB) m/z; 496 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 42

Výtěžek: 23 %

Žluté krystaly t.t,: 228 °C (rozklad) MS (FAB) m/z; 458 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 43

Výtěžek: 31 %

Žluté krystaly t.t.; 243 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 44g (M+H]⁺.

Syntetický příklad 44

Výtěžek: 26 % t-t. :.242 °C (rozklad)·

H “NMR (CDC1₃) §

3H)

4H)

2.00 (br s, 2H) , 3.50 (d, A , část

1-17 (s, 3H) _ a ^J - 6.9 Hz, 6H) ²· ⁶⁴ ^^kvintet,J = 6.9Hz

10.0 Hz, 1H), 7.01 (_t 7.63 (s, 1H) , 8.69 (s/ 1_H) , MS (FAB) m/z; 44g [M+H]*.

10.0 Hz, 1H) = ®.5 Hz, 2H)

10-15 (_Sf

1H) .

1-48 (_s

1H), 2.75-3.00 (m ³·⁶⁹ (d, B část

7.15-7.26 (m_z 2H)

Syntetický příklad 45

Výtěžek: 9 %’ 214té krystaly t;t·: 112 až 1₁₆ -_{c (xozklad)} MS (FAB) m/z; 442 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 46

Výtěžek: 24 %

Žluté krystaly t-t.. 250 °c (rozklad)

Ή-nmr (cdci₃) _{{ :} Via _(S/

Γβ / ^{62 2H)}' ²'^6S kvintet. J7 n 77*.' ^6H) ' ^⁴⁹ <^s

O.6 Hz, Hz, 1H) _f «2, 2H) , <s, IH) .

MS (FAB)

2H) , 3.66 7.26 m/z;

2.88-3.00 (m, 2H), ^íd' ^B část AB, ₄ (d, *7= 8.3 Hz, 2H) , ·“ z 2.81 (t, ³·⁴⁸ (d, A Část .

- 10.3 Hz, 1H), ₇,_{18 M} ⁷· ⁶³ (s, 1H) ,

J- = io 3 ®-71 (s, 1H) , 10.16

462 [M+H] ⁺ .

Syntetický příklad 47

Výtěžek: 35 % žluté krystaly t-t.: 249 °c (rozklad)

MS (FAB) m/z; 462 (M+H]⁺.

Syntetický příklad 48

Výtěžek: 16 %

Žluté krystaly

t.-t.: 204 až 208 °C (rozklad)

MS (FAB) m/z; 443 (M+H] ⁺ . '

Syntetický příklad 49 ~

Červená amorfní látka ‘H-NMK («cm: 1.17 <3, 38),/.32 (_d, , = 7.0 Hz, 6H) , 1.48 (s 3H), 2.27 (3, 3H), 2.85 (q, , = 7.0 Hz, 1H), 2.86-2.98 (m, 4H) ’ 3.46 (d, 10.0 Hz, 1H) , 3.68 (d, 10.0 Hz, 18), 7.22-7 32 <», 58), 7.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (,, 1_H).

MS tel) m/z; 420 [M+l] 344, 179 (bp) .

Syntetické příklady 50 až 75

^Syntetický příklad č. Strukturní vzorec

Syntetický příklad č. Strukturní vzorec

5 (opticky aktivní)

6 (opticky aktivní)

Obecný postup syntézy sloučenin 50 až 75

6-cyklopropylamido-3,4-epoxy-3, 4-dlh_ydro-2,2-dithyl 7 nitro-2H-l-benzopyranu (200

0,66 mmol) a bromidu lithného (226 mg, 2,6 mmol) přidal amin (1,31 mmol) při míchala 4 hodiny při 65 °C vytvořená organická fáze se roztokem chloridu sodného a v tetrahydrofuranu (2 ml) se teplotě místnosti a směs se Potom se přidal ethylacetát a dvakrát promyla nasyceným h - - , vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Po oddeatnováni ro_2pouStědia _{se zbytek čistil} “,za. vzniku _požadované

Syntetický příklad 50

Výtěžek: 30 % ^(cpc^í^.ss-o.seta, X.60-1.66 (m, 1_H), ₂.₉₃__{3 01 (n} 6.68 (d, J-10.1BX, 1H), 7.40-7.42 fa, 2H), 8.66 (3, i_{Bb 10 29 (bs} MS <BI> _M/x. 334 '

1.10-1.70 /.

X 3.52 (d, .,=20., 2H), 7.63 (3, 2H), ^5K' ' ¹ -48 (s, 3H) ,

8.14-8.17

Syntetický příklad 51 - ;

Výtěžek: 38 % ' '

H-NMR (COC1₃) δ : 0.92-0.95 (m, 2H) , 1.09-1.13 (m, 2H) , 1.19 (s , 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.63-1.64 (m, 1H) , 1.80-1.84 (m, 2H) , 2.58-2.68 (m, 4H) , 3.56 (d, *7=10.1 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J =0.9, 10.1 Hz, 1H) , 7.14-7.27 (m, 5H), 7.61 (s, 1H), 8.72 (d, J =0.9 Hz, 1H) , 10.30 (bs, 1H).

MS (El) m/z; 300 (bp) , 439 [M] ⁺ .

Syntetický příklad 52 '

Výtěžek: 71 %

H-NMR (CDC1₃) δ : 0.94-0.96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) , 1.47 (_s , 3H) , 1.63-1.66 (m, 1H) , 2.81-2.94 (m, 4H) , 3.50 (d, *7=10.1 Hz, 1H) , 3.70 (d, *7=10.1 Hz, 1H), 6.96-7.22 (m, 4H) , 7.60 (s, 1_H) ' 8.64 (s, 1H) , 10.25 (bs, 1H)/.

MS (El) m/z; 303 (bp) , 443 [M]\

Syntetický přiklad 53 i

IVýtěžek:.4 7 % ^-NMR (CDC1₃) δ : 0.93-0,96 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 5H) , 1.48 (s, 3H) , 1.63-1.65 (m, 1B) , 2.72-2.89 (», 4H) , 3.50 (d, J =10.1 Hz/ 1H) ,' 3.67 (dd, J=0.7, 10.1 Hz, 1H) , 3.77 (., 3H>, 6.80-6.82 (m, 2h/ 7.10-7.13 (ra, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H),- 10.25 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z; 121, 456 [M+l]⁺.

.Syntetický přiklad 54

Výtěžek: 54 %

H-NMR (CDC1₃) 5 : 0.95-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.17 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.76-2.94 (m, 4H) , 3.50 (d, *7=10.2 Hz,lHX₊3.fe7 1H-1, 6.94-6.99.(m, 2H) , 7.15-7.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.61 (d, *7 =1.0 Hz, 1H), 10.26 (bs, 1H) . MS (El) m/z; 260 (bp) , 443 [M] ⁺ .

^Syntetický příklad 55 jVýtěžek: 53 %

H-NMR (CDC1₃) δ : 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.11-1.17 (_m/ sh) _f 1,48 (s, 3H) , 1.63-1.65 (m, 1H) , 2.79-2.94 (m, 4H) , 3.49 (d, <7=10.3 Hz, 1H) , 3.67 (dd, .7=0.9, 10.3 Hz, 1H) , 6.90-7.01 (m, 3H) , 7.23-7.26 (z, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.63 (d, J =0.9 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 301 (bp), 443 [M]⁺.

jSyntetický příklad 56

Výtěžek: 58 % ‘ ’

H-NMR (CDC1₃) δ : 0.87-0.90 (m, 2H) , 1.11-1.14 (_m/ 2H) , 1.17 (_s , 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.77-2.81 (m, 2H) , 2.89-2.93 (m, 2H) , 3.48 (d, *7=10.3 Hz, 1H) , 3.65 (d, *7=10.3 Hz, 1H) , 7.167.26 (m, 4H) , 7.62 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 10.28 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 305 (bp) , 460 [M] ⁺ .

^Syntetický příklad 57

Výtěžek: 56 %

H-NMR (CDC1₃) δ : 0.92-0.95 (m, 2H) , 1.09-1.18 (m, 5H) , 1.49 (s , 3H) , 1.62-1.65 (m, 1H) , 2.73-2.92 (m, 4H) ,3.51 (d, <7=10.2Hz, 1H) , 3.67

S3 (d, <7—10.2 Hz, 1H) ,3.77 (s, 6H) , 6.31 (s, 3H) , 6.37 (s, 2H) , 7.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) , 10.26 (bs, 1H).

MS (El) m/z; 470 (bp) , 486 [M] ⁺ .

Syntetický příklad 58

Výtěžek: 52 % ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 0.92-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.16 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.63-1.68 (m, 1H) , 3.64 (d, <7=10.1 Hz, 1H) , 3.77-3.84 (m, 3H) , 7.25-7.39 (m, 5H) , 7.67 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.34 (bs 1H) .

MS (El) m/z; 339 (bp) , 411 [M] ⁺ .

|^Syn5^etic^ ' 'Výtěžek: 57 % ¹H-NMR (CDC1₃) Ó : 0.93-0.96 (m, 2H) , 1.11-1.17 (m, 5H) ,1.47 (s, 3H) , 1.63-1.65 (m, 1H) , 2.68-2.71 (m, 2H) , 2.85-2.88 (m, 2H) , 3.46 (d, <7=10.1 Hz, 1H) , 3.64 (d, <7 =10.1 Hz, 1H) , 6.62-6.64 (m, 2H) , 6.70-7.02 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 8.64 (s', 1H) , 10.26 (bs, 1H) . MS (El) m/z; 333 (bp), 439 [M]*.

Syntetický příklad 60

Výtěžek:· 42 % ~~ ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.12-1.17 (m, 5H) , 1.49 (s, 3H) , 1.63-1.67 (m, 1H) , 2.77-2.94 (m, 4H) , 3.49 (d, «7=10.3 Hz, 1H) , 3.67 (dd, <7=0.9, 10.3 Hz, 1H) , 7.10-7.22 (m, 4H) , 7.62 (s, 1_H/ 8.63 (d, <7 =0.9 Hz, 1H) , 10.27 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 334 (bp) , 460 [M] ⁺ .

jSyntetický příklad 61

Výtěžek:' 61 %

H-NMR (CDC1₃) 5:0.94-0.97 (m, 2H) , 1.10-1.18 (m, 5H) , 1.48 (s,' 3H) , 1.63-1.66 (m, 1H) , 2.85-2.96 (m, 4H) , 3.53 (d, «7=10.1 Hz/1H)/ 3.71 (d, «7=10.1 Hz, 1H) , 7.28-7.46 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) , 10.26 (bs, 1H) .

MS (El) m/z; 259 (bp), 494 [M]⁺.

&ϋ (Syntetický příklad 62' j Červená amorfní látka ¹H-NMR (CDC1J δ : 0.94-0.97 (m, 2H) , 1.12-1.15 (m, 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.-61-1.67 (m, 1H) , 2.79-2.96 (m, 4H) , 3.45 (ď, J = 9.9 Hz, 1H) , 3.64 (d,- J = 9.9 Hz, 1H) , 7.22-7,32 (m, 5H) , 7,61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H)

MS (El) m/z; 418[M+l]*/ 346, 309, 179 (bp) ;

jSyntetický příklad 63

Červené krystaly it.t.: 169,0 až 170,0 °C ^XH-NMR (CDC1₃) 5 : 1.17 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.47 (s, 3H) , 2.81-2.85 (»Γ·2Η), 2.93-2.97 (z, 2fl), 3.47 (d, <7= 10.1 Hz, 1H) , 3.67 (d, 10.1 Hz, 1H) , 7.19-7.32 (m, 5H) , 7.63 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) ,

10.44 (s, 1H);

MS (El) m/z; 441[M+1] ⁺ , 322, 268 (bp) .

(Syntetický přiklad 64 ^!Červené krystaly •t.t. : 176,5 až 178,0 -°C ¹H-NMR (CDC1₃) δ : 1.18 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 3.05-3.16 (m, 3H) , 3.26-3.30 (m,, 1H) , 4.06 (d, J=8.6Hz, 1H) , 4.58 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.15-7.26 (m, 5H) , 7.73 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) . MS (El) m/z; 453 [M]⁺ (bp) .

Syntetický příklad' 65,

Červená amorfní látka ^XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.02 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 2.68-2.96 (m, 4H) , 3.33 (q, *7 = 6.8 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.77-3.90 (m, 1H) , 7.19-7.39 (m, 7H) .

MS (FAB) m/z; 428[M]⁺ (bp), 268, 105.

jSyntetický příklad 66 íČervená amorfní látka ¹H-NMR (CDC1J δ : 1.15 (s, 3H) , 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H) , 1.46 (s.

3H), 2.82-2.86 (m, 3H) , 2.91-2.96 (_{m 1H)} ^W' J-10.1BZ, lH),3.65(d, _J=10 'θ^³·^{13 2}«) , 3.59 ⁽' 3H) , 7.31-7.34 ta, 2a) 7 „ ' ^1B)- 6.58 (s, 18), ₇.₂₂__{7 26}

MS (Bl) m/z; 385ΙΜΓ- 314, 266, 223 '

Syntetický příklad 67 . ·

Žlutý olej ^1h-NMR (CDC1₃) δ : i,₁₈ , \ (d, ab j 2' ^H) ' ^{1,48 ÍS/ 3IÍ}> , 2 75-3 _On

H«, 1H) _{7 18} - ' ~ ·® ^Bz- ÍH), 3.70 (d b 7' 1 ' ³ ’⁵² ' 7.35 (m. 5jn π __Λ ' , B část < ap _ ^1B>' ⁹-3S 1B). ^5B)' ⁷·⁶² «), 3.46 _(s, 1_HJ '₈

-^^ 385^.,3,3^ ^⁸⁶⁶^

Syntetický příklad 68

Odvozený od (+)-(3r* 40*) _c ' ^4R)-6’^acetamid-3_/4-eooxv^i nyqro-2,2-dimethyl-7-nitro-PW 1 κ - P. Ϋ 3,4 di- * ^ilEro ^“l-benzopyranu íqq i více) , Fy i dnu (yg % ee _nebo ^ee - enatiomerní přebytek).

Žlutá amorfní látka

[«J²⁶d +104,6 (c 0,64, EtOH)

Syntetický příklad 69

Odvozený od (+)-(3r* 40*1 _c hydro-2,2-dimethvl 7 t ' -a«tamid-3, 4-epoxy-3,4-divlee). _{(99 % ee nebo}

Žluté krystaly (HCl sůl): _t._t. _{246 až w} ._{c (rozkiad)} (HClsůl): (a]« -₇1,_{8 (c 0},_{38f E}t_0Hj

Syntetický příklad 70

Odvozený od (+)~(3R*_ř -3,4-dihydro-2,2-dimethylnebo více).

«*) -3, 4-epoxy-6-cyklopropylaniid7-nitr_O-2_ff-₁__{benzopyranu w} θθ (HC1 sůl): žluté krystaly (HCl sůl); t.t. _{2U až 2}-_g ._{c (ro}._klad) (HC1 sůl) ; fal²⁶ -qo i , ~ ^D 92,1 (c O', 45, EtOH)

Syntetický přiklad 71

Odvozený od ( + )-(3r* 4_R*> _{q Λ} methyl-7-nitro-6-trifi ' ^ep°^Xy~³'^4-dlhydro-2,2-dinebo vice) . ~ ^“^ta-nid-^-benzopyrano _{(99 % ee} (HC1 sůl): žluté krystaly (HCl Sůl): t.t. 243 c (rozklad) ta]²⁵ ₀ - 54 , 8 (c 0,5, EtOH)

Syntetický příklad 72

Odvozený od (+)-(3r* _4R*,_c hydrou, ^íňěthyl-^ i 4-divíce). ^-l-benzopyranu (_{99 % ee neJ?Q}

Červená amorfní látka [a]²% -64,3 (c. 1,03 EtOH)

Syntetický příklad 73

Odvozený od (-)hydro-2,2-dimethyl-7vice).

(3R‘, 4R*>-6-acet_amid-3,4-epoxy-3, 4-dl mtro-ÍH-l-benzopyrenu _{(99 % ee nebo}

Červená amorfní látka [α]²% +61,2 (c 0,98 EtOH)

Syntetický příklad 74

Odvozený od ( + )-(3R*, 4R*) hydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2^-i více).

6-acetamid-3, 4-epoxy-₃, 4-di henzopyranu (99 % _{ee ne}b_o

Červená amorfní látka [a]^2e _D +61,2 (c 1,00 EtOH)

Syntetický příklad 75 £ 2

Odvozený od (-)-(3R* hydro-2,2-dimethyl-7vice) .

Červená amorfní látka

4R ) -_6 acetamid-3,4-epoxy-3, 4-dimtro-^-l-benzopyranu (99 % _{ee nebo}

[a]²⁶ _D +60, 8 (c 0, 93 EtOH)

Syntetický příklad 76 .·

K roztoku ( + ) — (3R* 4r*i—a r ) _f4 epoxy-6-isopropylamid-3,4-dihýdro-2,2-dimethyl-7-nitro-2w-i mmol) a bromidu lithného (1,24 g 14 36 ΖοΐΓ <10 mi) se při teplotě _místnost . J fl ňR mi 1 λ λ P 1 ⁴ fluorfenetylamin (1,88 ml, 14,4 mmol) zodpovídali^ i - , v..poloze. 4 _Λ apovlda₃lci příslušnému substituentu po.oze. 4 a skos _se míchala 2 hodiny _C?Í ·« · -«n.......... PMdal ethylacetát a vytvořená organická fáze promyla nasyceným roztokem hydrogenuhliéitanu sodném _a odnym nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým; Po oddestilování Zbytek čistil aoestilovam rozpouštědla se til kolonovou chromatogram na silikagelu za zmh, sloučeniny substituované v poloze 4. Potom se * roztoku sloučeniny substituované v poloze 4 v eth , násobek objemu) přidala při tenUt- Γ ethanolu (10Kyseuna chloroví ková-Ve^ -centrovaná

7n rofi ^vxvaientu) a směs se zahřívala

Ξ—:: — “7 tt“ · ‘ u- ^{7 P e 6 dim}ethylformamidu (20° ^3ernu) Přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 4 ekvivalentu) při teplotě místnosti a směs se míchal 10 minut. PO kapkách se přidal ohlorid kyseUny ^{e vlvale}ntu) zodpovídající substituentu v nni r míchala ! hodinu, _{potom se} přiXX míchala _dal_{Slch 10 mlnut}. “ extrahovala ethylacetátem a vzniklá- or · nasyceným roztokem hydrogenuhličlt ^a «« se promyla nasyceným roztokem * ™^d^ síranem hořečnatým. Po oddestilováni ^beZVOd^ čistil kolonovou chromatografii

Požadované sloučeniny. _{Potom se} rozpouštědla se zbytek na silikagelu za vzniku roztok dané sloučeniny

V methanolu dO-násobek objemu) —zovooiku _v methanolu d-násobek^^ a mícháni po dobu 30 minut, κ této “ ^{ChlaZení led}® ^isopropyle_ther (100-násobek _ob 7 ^SeP«^dal odfiltrovaly, Pomyly se

Požadovaného hydrochloridu ^Za ilute krystaly

t.t. i taJ²⁶ _D

2« až- 245 V (rozklad)

-67,3 (c 0,4 EtOH) příklady příklad 1

Sloučenina podle vynálezu Laktóza

Krystalická celulóza, prášek

Kukuřičný škrob za

CMC-Ca

Stearan horečnatý ¹⁰

260

600

350

100

150 g g g g g g g

Celkem

VýSe uvedené sloučeniny se potom se vyrobilo 10 000 cukrem obsahujících 1 mg účinné složky

500 g smíchaly obvyklým způsobem a

Potažených tablet v jedné tabletě.

Preparativní příklad 2

Kapsle

Sloučenina podle vynálezu 10g

Laktóza 440g

Krystalická celulóza, prášek 1 000 g

Stearan horečnatý 50g

Celkem 1 500 g

Výše, uvedené sloučeniny se smíchaly obvyklým způsobem a potom se plnily·do želatinových kapslí za vzniku 10 000 kapslí obsahujících 1 mg účinné složky na jednu kapsli.

Preparativní příklad 3 . Měkké, kapsle -.....Sloučenina podle vynálezu ~ 10 g

PEG 400 479 nTriacylglycerol nasycené mastné kyseliny 1 500 g

Silice máty peprné 1 g

Polysorbat 80 jq g

Celkem 2 000 g

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly':Obvyklým způsobem a potom se plnily do želatinových kapslí č. 3 za vzniku 10 000 měkkých kapslí 1 mg účinné složky na jednu kapsli.

Preparativní příklad 4

Mast

Sloučenina podle vynálezu Tekutý parafin	1,0 g 10,0 g
Cetanol	20, 0 g
Bílá vazelína	68,4 g
Ethylparaben	0,1 g
1-Menthol	0,5 g·
Celkem	100 g

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly obvyklým způsobem za vzniku 1% masti.

Preparativní přiklad 5

·. -

Čípky

Sloučenina podle vynálezu Witepsol H15* Witepsol H35*	1 g 478 g 520 g
Polysorbát 80	1 g
Celkem -	1 000 g
(* Obchodní název Witepsol pro triacylglycerolového typu)	sloučeniny

Výše uvedené sloučeniny se smíchaly za tavení obvyklým

způsobem, vlily do nádobek pro čímž se získalo 1 000 čípků (1 složky v jednom čípku.

čípky a ochladily za ztuhnutí, g) obsahujících 1 mg účinné

Preparativní příklad 6

Tnj ekce

Sloučenina podle vynálezu Destilovaná voda pro injekce

1 mg 5 ml

Výše uvedené složky se používají za rozpuštění při aplikaci.

Farmakologický testovací přiklad

Účinky sloučeniny na funkční refrakterní fázi v levém atriovém svalu a pravém ventrikulárním papilárnim svalu u morčete

Testovací metoda

Z morčat se odstranila srdce a izoloval se z nich levý atriový sval nebo pravý ventrikulární papilární- sval v KrebsHenseleitovém roztoku provzdušftovaném 95% O2 + 5% CO2. Vzorky se- elektricky · stimulovaly-při frekvenci 1 Hz -a napětí rovnajícím se 1,5-násobku prahové hodnoty způsobující stimulaci (základní stimulace; Sl) za použití elektrického stimulačního zařízení. Pozorovaná koncentrace v daném čase se zaznamenávala tepelným záznamovým zařízením se snímacím hrotem prostřednictvím přenosu FD a zesilovače deformačního tlaku. Funkční refrakterní fáze je definována jako nej kratší časový interval mezi. Sl, která je výsledkem stanovitelné kontrakce; a -doplňkové stimulace (S2). Časový interval mezi Sl a S2 v- levém atriovém svalu byl na začátku 150 ms, snižoval se v 10 ms intervalech na 100 ms a potom v 5 ms intervalech na funkční refrakterní fázi. Pro vzorek pravého ventrikulárního papilárního svalu byl na začátku 300 ms a snižoval se v 10 ms intervalech na funkční refrakterní fázi. Zde se S2 stanovil na dvojnásobek prahové hodnoty způsobující stimulaci. Experimentální teplota byla 36 ± 1 °C.· Rozpouštědlo nemělo žádný účinek na jakékoliv funkční refrakterní fáze levého atriového svalu a pravého ventrikulárního papilárního svalu. Po stanovení základní hodnoty před přidáním sloučeniny se sloučenina přidala najednou, 15 minut inkubovala při příslušné koncentraci a potom se.stanovila refrakterní fáze.

Výsledky .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi- (FRP) u atriového svalu.

Syntetický příklad č.	Prodlužuj ící účinek na FRP ec20(mm)	Syntetický příklad č.	Prodlužuj ící účinek na FRP EC20(pM)
1	6,1	5	5,5
........-2..-....... -.....-	.· - - 4r0-	-6	• - .....1-, 4 - . .....
3	5,O	8	1, 8

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají silný prodlužující účinek na funkční refrakterní fázi, tedy jsou užitečné pro zlepšení arytmie. Proto předložený vynález může poskytovat užitečná arytmika.

Claims (8)

1. Benzopyranový derivát vzorce I

   kde • R¹ a R³ představuji každý nezávisle atom vodíku, ^.alkylovou skupinu,, přivaž tato alkyly stopina .může být popřípadě substituována atomem halogenu, C^alkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou; nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina muže být popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou,' Ci-ealkylovou skupinou nebo C^alkoxyskupinou,

   R³ představuje hydroxyskupinu nebo C^alkylkarbonyloxyskuplnu, R představuje atom vodíku nebo R³ a R^j dohromady tvoři vazbu, m představuje celé číslo 0 až 4, n představuje celé číslo 0 až 4,

   Ϊ je nepřítomný nebo představuje CR^UR¹², kde R¹¹ a R¹² každý nezávisle představuje atom vodíku nebo- C1.6alkylovou skupinu, R_ představuje arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina muže být popřípadě substituována q· (R¹⁰), kde R¹⁰ představuje atom halogenu, hydroxyskupinu, ^.„alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu nebo Ci-Balkoxyskupinou,- nebo R¹⁰ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, formamidovou skupinu, aminoskupihu, Cx-.alkylaminoskuplnu, di-_Cl._6alkylinoskupinu, Ci-_Balkylkarbonylaminoskupinu, Ci-ealkyl69 sulfonylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, Ci-₆alkylaminokarbonylovou skupinu, di-Cx-galkylaminokarbonylovou skupinu, Ci-ealkylkarbonylovou skupinu, Ci-ealkoxykarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, Ci-ealkylsulfonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, q představuje celé číslo 1 až 3, a každý R¹⁰ může být stejný nebo odlišný, pokud q představuje 2 nebo 3, R představuje atom vodíku nebo Ci_₆alkylovou skupinu, R představuje atom vodíku nebo Ci_₆alkylovou skupinu, X je nepřítomný nebp představuje C=0 nebo S0₂,

   R⁸ představuje atom vodíku, C^alkylovou skupinu, přičemž tato alkylová skupina může být popřípadě substituována atomem halogenu,- -hydr.ox.ysfcxip±nou- ’nebo' '

   Cs-ecykloalkylovou skupinu a

   R představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu;

   nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky··· přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹a R² oba představují methylové skupiny, R³ představuje hydroxyskupinu a R⁴ představuje atom vodíku.
3. 3. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2, kde R⁹ představuje atom vodíku nebo nitroskupinu.
4. 4. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, kde X představuje C=O a R⁶ a R⁷ oba představují atomy vodíku.
5. 5. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 4, kde R⁵ představuje benzenový

   7ο kruh, Υ je nepřítomný, m představuje 0 a n představuje 1 nebo 2. .... '
6. 6. Benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, kde R^s představuje alkylovou skupinu, R představuje nitroskupinu a n představuje 2.
7. 7. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje benzopyranový derivát nebo jeho, farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 jako účinnou složku.
8. 8. Léčivo pro léčbu arytmie, vyzná č u j ící se tím , žé obsahů-je benzopyranový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle, nároku 1 jako účinnou složku.