CZ2002807A3 - Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ2002807A3
CZ2002807A3 CZ2002807A CZ2002807A CZ2002807A3 CZ 2002807 A3 CZ2002807 A3 CZ 2002807A3 CZ 2002807 A CZ2002807 A CZ 2002807A CZ 2002807 A CZ2002807 A CZ 2002807A CZ 2002807 A3 CZ2002807 A3 CZ 2002807A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
heterocycle
acetamide
halogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ2002807A
Other languages
English (en)
Inventor
Clarence Webster Andrews Iii.
Joseph Howing Chan
George Andrew Freeman
Karen Rene Romines
Jeffrey H. Tidwell
Pascal Maurice Charles Pianetti
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ2002807A3 publication Critical patent/CZ2002807A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/34—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Virus lidského imunodeficitu („HIV“) je příčinou syndromu získaného imunodeficitu („AIDS“), tedy onemocnění charakterizovaného destrukcí imunitního systému, zvláště CD4+ T-buněk, které doprovází náchylnost k příležitostným infekcím, a jeho prekurzoru, komplexu souvisejícího s AIDS („ARC“), což je syndrom charakterizovaný příznaky jako je přetrvávající generalizovaná lymfadenopatie, horečka a úbytek hmotnosti. HIV je retrovirus; přeměna jeho RNA na DNA je uskutečňována působením enzymu reverzní traskriptázy. Sloučeniny, které inhibují funkci reverzní transkriptázy, inhibují replikaci HIV v infikovaných buňkách. Tyto sloučeniny jsou použitelné při prevenci nebo léčení infekce HIV u lidí.
Stálé místo při léčení infekcí HIV-1 mají nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (látky NNRTl), navíc k nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy. Látky NNRTl interaguji se specifickým místem reverzní transkriptázy HIV-1, které těsně souvisí, ale v odlišné formě, s vazebným místem NRTI. Látky NNRTl jsou však známé tím, že rychle vyvolávají rezistenci způsobenou mutacemi aminokyselin obklopujících vazebné místo pro NNRTl (E. De Clercq, II Famaco 54, 26 - 45, 1999). Selhání dlouhodobé účinnosti látek NNRTl často souvisí s výskytem kmenů viru rezistentních na léčiva (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, díl 58, 1 - 27, 1999). Mutace, které se často objevují v enzymu reverzní transkriptázy, navíc vedou ke snížené citlivosti na jiné inhibitory reverzní transkriptázy, což vede ke zkřížené rezistenci.
JP 59181246 popisoval určité benzofenonové deriváty použitelné jako protirakovinná léčiva. Některé benzofenonové deriváty jako inhibitory reverzní transkriptázy HIV-1 byly popsány ve Wyatt a další (J. Med. Chem.
38: 1657 - 1665, 1995). Tyto sloučeniny však byly primárné účinné proti reverzní transkriptáze viru HIV-1 standardního typu, rychle indukovaly rezistentní viry a nebyly účinné na běžné rezistentní kmeny.
Autoři vynálezu nyní objevili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako inhibitory reverzní transkriptázy HIV standardního typu i jeho mutantních variant.
Podstata vynálezu
První provedení vynálezu se týká sloučenin vzorce I, IA, IB, IC, ID, II, III a IV. Tyto sloučeniny jsou použitelné při inhibici reverzní transkriptázy HIV, zvláště jeho rezistentních variant, při prevenci infekce HIV, léčení infekce HIV a při léčení AIDS a/nebo ARC, a to buď ve formě sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo jako složky farmaceutických prostředků. Druhé provedeni vynálezu se týká způsobů léčení AIDS, způsobů prevence infekce HIV a způsobů léčení infekce HIV ve formě monoterapie nebo v kombinaci s jinými antivirovými, protiinfekčními, imunomodulačními látkami, antibiotiky nebo vakcinami. Třetí provedení vynálezu se týká farmaceutických prostředků obsahujících výše uvedené sloučeniny, které jsou vhodné pro prevenci nebo léčení infekce HIV. Čtvrté provedeni vynálezu se týká způsobů výroby výše uvedených sloučenin.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, IA, IB, IC, ID, II, III, IV a jejich kombinací nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro použití při inhibici reverzní transkriptázy HIV a jeho rezistentních variant, prevenci nebo léčení infekce HIV a při léčení syndromu získaného imunodeficitu (AIDS).
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce (I)
X je C, O, nebo N;
R1 je Cn-e-alkyl; C3.6-cykloalkyl; C6.14aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, C^s-alkyl, Cvs-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6.14-aryl-C2.5alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl a heterocykl, a C2.s-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -CN, C6-i4-aryl-Ci-8-alkyl a heterocykl;
R6 je Cva-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
R7 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci.g-alkyl;
R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Cvs-alkyl, halogen, Ci-s-alkyl, -OR11, -S(O)2NR8R9, a -SRl0N(R10)2; nebo C6.14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci-s-alkyl, hydroxy-Ci.3-alkyl, -CN, -NO2, Ci-8-alkylamino, heterocykl-Cva-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, S(O)2NR8R9,
-S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11, -S(O)2[COR11]n kde n je 1, 2 nebo 3, -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci.s-alkyl, a C(O)OR11, a Ci.8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R ; za předpokladu, že R3 a R4 nemohou oba znamenat atom vodíku nebo hydroxy;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3.6-cykloalkyl, Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, C1-8-alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-e-alkyl, C3.6-cykloalkyl-Ci.8-alkyl, a C3-6-cykloalkyl;
R10 je Ci-3-alkyl;
R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci-8-alkyl, C3.6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR R , NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a Ci-S-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Ci.8-alkyl; nebo C8.i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
R5 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, -NO2, -NH2, C^g-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že (a) jestliže X je N; R1 je C6,14-aryl substituovaný atomem halogenu; R2 a R3 jsou atom vodíku; R5 je halogen; R4 nemůže být heterocykl substituovaný skupinou Ci.8-alkyl;
(b) jestliže X je C; R2 je atom vodíku, halogen nebo Ci.8-alkyl; R3 je atom vodíku; R4 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, hydroxy, nebo Ci.8-aikyi; R je atom vodiKU, halogen, Cvs-alkyl nebo alkoxy; potom R1 nemůže být C1-8-alkyl, C3,6-cykloalkyl, nebo C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, Ci-8alkyl, alkoxy, nebo C6-i4-aryl-C2-6-alkenyl; a (c) jestliže X je C; R2 je atom vodíku nebo alkyl, R3 je atom vodíku, R4 je C8-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, CN, Ci-8-alkyl, nebo -NO2; R5 je atom vodíku, -NO2 nebo NH2, potom R1 nemůže být C-io-14-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou takové sloučeniny, kde X je O.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (I) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-8-alkyl, -CN, -SR , -S(O)2R6; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci_8-alkyl, -CN, a Ce-u-aryl-Cvs-alkyl; R6 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen; R7 je Ci-8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy; -NHz, nebo heterocykl; R je atom vodíku; R3 je atom vodíku nebo Ci.8-alkyl; R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, halogen, Cre-alkyl, -OR11 a -SR10N(R10)2, S(O)2NR8R9; nebo C8-4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, hydroxy-Ci-s-alkyl, -CN, -N02, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, a heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci-8-alkyl a heterocykl-Ci-8-alkyl; R8 a R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-e-alkyl, Cve-alkylheterocykl, heterocykl, a Cg-e-cykloalkyl; R10 je Cj.8-alkyl; R je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou -SO2NR8R9; a R5 je halogen nebo -N02; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (I) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více 2 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-8-alkyl, a -CN; R a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -CN, -N02, -S(O)R7, -S(O)2R7, -NS(O)2R7, kde R7 je -NH2; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (I) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-8-alkyl, CF3, -CN; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvs-alkyl a S(O)2NR8R9, kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3.8-cykloalkyl, Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci-a-alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl7
-Ci.s-alkyl, C3.6-cykloalkyl-Ci.g-alkyl, a C3-6-cykloalkyl.
:____ ιΛοηΐπυ kflA
Jiné výhodné sloučeniny vzorce jsuu .........y, —R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, C^-alkyi, a -CN; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^s-alkyl, -CN, -NO2, -S(O)R , -S(O)2R , -NS(O)2R7. kde R7 je -NH2; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že jestliže X je C; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6-i4-ary! substituovaný atomem halogenu, CN, Cv8-alkyl -NO2; a R5 je halogen, potom R1 nemůže být Cs-io-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se popisují
X je C, O, nebo N;
R1 je C6.i4-arylt který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.3-alkyl, Ct-8-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2-6-alkenyl, C6-i4-aryl-C2.e-alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6
-cykloalkyl, a heterocykl;
R6 je Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
R7 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.e-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci.8-alkyl;
R3 je atom vodíku;
R4 je Ce-u-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, C-i-s-alkyl, hydroxy-Cvg-alkyi, -CN, -NO2, Ci-a-alkylamino, heterocykl-C-i-a-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11,
-S(O)2[COR1l]n, kde n je 1, 2 nebo 3, -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci-8-alkyl, a C(O)OR11, a Cva-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6“ -cykioalkyl, Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci.8-alkylamino, Cv8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-8-alkyl, Cye-cykloalkyl-Crg-alkyl a C3.6-cykloalkyl;
R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, C^s-alkyl, C3.6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR R ,
NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a C1-8-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Cve-alkyl; nebo Cg-u-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
R5 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, -NO2, -NH2, Ct-s-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že
a) jestliže X je C; R2 je atom vodíku, halogen nebo Cva-alkyl; R3 je atom vodíku; R4 je C6-u-aryl substituovaný atomem halogenu, hydroxy, nebo Ci g-alkyl; R3 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, nebo alkoxy; potom R1 nemůže být Ci.8-alkyl, C3.6-cykloalkyl, nebo C6-i4-aryl substituovaný skupinou halogen, C-i-s-alkyl, nebo Cs-i4-aryl-C2-6-alkenyl; a (b ) jestliže X je C; R2 je atom vodíku nebo alkyl; R3 je atom vodíku; R4 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, CN, alkyl, nebo -NO2; R5 je atom vodíku, -NO2, nebo NH2, potom R1 nemůže být Ci0-i4-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
Výhodné sloučeniny vzorce (IA) jsou ty sloučeniny, kde X je O.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (IA) jsou sloučeniny, kde X je O; R1 je C6-4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, C-i-s-alkyl, -CN, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl a C2-6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je Ce-14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvs-alkyl -S(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, heterocykl-C2.6-alkenyl, a heterocykl, který může být popřípadě substituovaný
- 10 skupinou oxo; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
V dalším provedeni předkládaného vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (IB) ;
RS kde; (IB)
X je C, O, nebo N;
R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Cve-alkyl, Ci-s-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6-i4-aryl-C2-6-alkenyl, -ON, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, c2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl, a heterocykl;
R6 je Cvs-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
r7 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo C^g-alkyl;
r3 je atom vodíku;
R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Ci-8-alkyl, halogen, Ci.8alkyl, -OR11, -SR10N(R10)2, a -S(O)2NR8R9;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6-cykloalkyl, Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a Ce-u-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci-8-alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-8-alkyl, C3.6-cykloalkyl-C 1.8-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
R10 je Ci.8-alkyl;
o11 je Ci-s-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci.8-alkyl, C3.6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR8R9, NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a Ci.8-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Cvs-alkyl; nebo C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
R5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že jestliže X je N; R1 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu; R2 a R3 jsou atom vodíku; R5 je halogen; R4 nemůže být heterocykl substituovaný skupinou Ci.8-alkyl.
Výhodné sloučeniny vzorce (IB) jsou takové sloučeniny, kde X je O.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (IB) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, a -CN; R je atom vodíku; R3 je atom vodíku; R4 je heterocykl; a R5 je halogen; nebo iAiir,h farmaceuticky přijatelný derivát.
J ~ J v dalším provedeni předkládaného vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (IC)
R‘
R£ (IC) kde:
X je C, O nebo N;
r1 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-8-alkyl, halogen, -CN, C6.m-aryl-Ci-8-alkyl a heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo C^s-alkyl;
r3 je atom vodíku;
R4 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, C^-alkyl, hydroxy_Cl 8-alkyl, -CN, -NO2, Ci-8-alkylamino, heterocykl-Ci.8-alkyl, -C(O)NH2,’-S(O)R7, -s(O)2r7, -C(O)R7, -ns(O)2r7, -s(O)2nr3rV S(O)2NHR11. -S(O)2R11. -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHC0R”,
-S(O)2[COR11]n, kde n je 1, 2, nebo 3, -OR , -OR OR , -(C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C^-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Cvs-alkyl, a C(O)OR11, a Cva-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11;
R7 je Ci.s-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3.6-cykloalkyl, Ci.a-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, C1-8-alkylamino, C-i.g-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-C^g-alkyl, C3_scykloalkyf-C3-s-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
R11 je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci.g-alkyl, alkoxy, -S(O)2NR3R9, -NRSR9, a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Cvs-alkyl;
R5 je atom vodíku, halogen, Ci.3-alkyl, -NO2, -NH2, C-i-g-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodné sloučeniny vzorce (IC) jsou takové sloučeniny, kde X je O.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (IC) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -CN; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvg-alkyl, -S(O)2NR8R9, -OR , a heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce (ID):
X je C, O nebo N;
R’ je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-a-alkyl, halogen, -CN, C6.m-aryl-Ci-8-alkyl a heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci-8-alkyl;
r3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-C^-alkyl, halogen, Craalkyl, -OR11, -S(O)2NR8R9, a -SR10N(R10)2; nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou C6.14-aryl, který muže být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C^-alkyl a -N02; za předpokladu, že R3 a R4 nemohou oba znamenat atom vodíku nebo hydroxy;
Ra a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6-cykloalkyl, Cj.g-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci.8-alkylamino, Cve-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-8-alkyl, Ca-e-cykloalkyl-Cva-alkyl, a C3-6-cykloalkyl;
R10 je Ci-8-alkyl;
R11 je C-i-8-aikyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, C1.3-alkyl, -S(O)2NR8R9, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, a Ci-galkyl;
r5 je atom vodíku, halogen, Ci_a-alkyl, -NO2, -NH2, O-s-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodné sloučeniny vzorce (ID) jsou takové sloučeniny, kde X je O.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (ID) jsou takové sloučeniny, kde X je O; R1 je heterocykl; R2 a R3 jsou atom vodíku, R je heterocykl; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytují sloučeniny vzorce (II) : R-
Rs (Π) kde:
R1 je Ce-14-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-8-alkyl, Cva-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2-6alkenyi, C6.i4-aryl-C2.6-alkenyl, CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný
- 16 - %.* : ·<
substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-
-rvkJoaIkvl. a heterocykl;
R6 je Cvs-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
R7 je Ci-8 alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci-a-alkyi;
R3 a R4 tvoří heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou Ce-14-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C^g-alkyl, a
-NO2;
za předpokladu, že jestliže R1 je nesubstituovaný Ce.u-aryl, potom R3R4 je substituován.
R5 je atom vodíku, halogen, Cvg-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-a-alkylamino,
CH3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodné sloučeniny vzorce (II) jsou takové sloučeniny, kde R je C6_i4-aryl, který je substituovaný atomem halogenu; R2 je atom vodíku; R3 a R4 tvoři heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou C6.i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.3-alkyl a -NO2; a R je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Další provedeni předkládaného vynálezu se týká sloučeniny vzorce (III); H
kde:
R1 je C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, Ci-8-alkylamino, alkoxy, C3,6-cykloalkyl-C2-6alkenyl, C6-i4-aryl-C2-6-alkenyl, -CN, -NO2, -NH21 -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)R7, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2-6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvs-alkyl, -CN, Ce-M-aryl-Cvs-alkyl a heterocykl;
R6 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
R7 je Cva-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Ci.8-alkyl, halogen, Ci.8-alkyl, -OR11 a -SR10N(R10)2; nebo Ce-14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Cva-alkyl hydroxy-Cva-alkyl, -CN, -NO2, Ci.8-alkylamino, heterocykl-Cvs-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -S(O)2NHR11, S(O)2R11, OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11,
-C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2-6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více
- 18 11 substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci-S-alkyl, a -C(O)OR , a Ci-8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný -C(O)R ;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku; C3-6-cykloalkyl; Ci.galkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci.8-alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci.8-alkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci.8-alkyl, a C3.6-cykloalkyl; nebo -C(O)NH2;
R10 je Ci.8-alkyl;
R11 je Ci-a-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci-8-alkyl, alkoxy, -S(O)2NRaR9, -NRaR9 a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Cvs-alkyl;
R5 je atom vodíku; halogen; Ci.8-a1kyl; -NO2; -NH2; Ci.8-alkylamino; CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že:
(a) jestliže R4 je C6.i4-aryl substituovaný skupinou OR11, kde R11 je NR8R9, kde R8 a R9 jsou Ci.g-a!kyl, a R1 je Ce-u-aryl, potom R1 nemůže být substituována v poloze para, a (b) R1a R4 nemohou být obě nesubstituované.
Výhodné sloučeniny vzorce (III) jsou takové sloučeniny, kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.g-alkyl, -CN, -SR , -S(O)2R , nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.8-alkyl, -CN, a C6-i4-aryl-Ci.8-alkyl; R je Ci-8alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen; R7 je Ci_8 alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, -NH2, nebo heterocykl; R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, halogen, Ci.8-alkyl, -OR11 a -SRl0N(R10)2; nebo C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, -CF3. Ci.8-alkyl, hydroxy-Ci.8-alkyl, -CN, -N02, -C(O)NH2, -S(O)2R7, -S(O)2NRaR5, -OR11, -CíOjNR11, -C(O)OR!1, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci-8-alkyl; R8 a R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, C-i-s-alkyl, Cvs-alkylheterocykl, heterocykl, a C3-6-cykloalkyl; R10 je Ci.s-alkyl ; R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný -S(O)2NR R ; a R je halogen nebo -NO2; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (III) jsou takové sloučeniny, kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Cve-alkyl, a -CN; R je C8-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^-alkyl, -CN, -N02, -S(O)R7, -S(O)2R7, -NS(O)2R7, kde R7 je -NH2 ; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález se dále týká sloučenin vzorce (I), kde
R1 je fenyl který je substituovaný v poloze meta jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, Ci-8alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2-8-alkenyl, C8-i4-aryl-C2-6alkenyl, -CN, -N02, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný
- 20 substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl, a heterocykl;
R2 je atom vodíku;
R3 je atom vodíku;
R4 je fenyl substituovaný v poloze ortho substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3 nebo Ci-s-alkyl a substituovaný v poloze para substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8-alkyi, hydroxyCi.g-aikyi, -CN, -NO21 Ci-8-alkylamino, heterocyki-Ci.8-alkyl, -C(O)NH2,, -S(O)R , S(O)2R , -C(O)R7, -ns(O)2r7, -s(O)2nr8r9, -s(O)2nhr11, -so2r11, -or11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11; heterocykl-C2-6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci-8-alkyl, a C(O)OR11, a Cvs-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný -C(O)R ;
R5 znamená substituent v poloze para vzhledem k X a je zvolen ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
R11 je Ci-e-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci.8-alkyl, -S(O)2NR8R9, -NR8R9, a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci.8-alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce (IV)
R1
^R3 'r·· kde:
X
Y
R1 je C, O nebo N;
je heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^.g-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-8-alkylamino, -CF3, nebo alkoxy;
je Ci-e-alkyl; C3-e-cykloalkyl; C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.e-alkyl, Cvg-alkylamino, C3-6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6-i4-aryl-C2.6-alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2-s-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C^s-alkyl, -CN, Ce-i4-aryl Ci,8-alkyl a heterocykl;
R6 je Cvs-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
R7 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl, -NH2; nebo heterocykl;
R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci_8-alkyl;
- 22 R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Cvs-alkyl, halogen, Cvs-alkyl, OR a -SR10N(R10)2; nebo C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Cvs-aikyl, hydroxy-Cvs-alkyl, -CN, -NO2, Cvsalkylamino, heterocykl-C,.,-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NSO2R7, -S(O)2NR8R9, -OR”, -C(O)R11, -C(O)NR, -C(O)OR11, -nr, -NC(O)Rh, heterocykl-C2-6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Cvs-alkyl, a C(O)OR11, a Cvs-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11; za předpokladu, že R3 a R4 nemohou obě být atom vodíku nebo hydroxy;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Cvs-alkyl, Cvsalkylamino, Cvs-alkylheterocykl, heterocykl, a C3.6-cykloalky I;
R10 je Cvs-alkyl;
R11 je Cva-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Cve-alkyl, -SO2NR8R9, a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Cvs-alkyl;
R5 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, -NO2, -NH2, Cve-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodné sloučeniny vzorce (IV) jsou ty sloučeniny, kde Y znamená heterocykl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Cvs-alkyl, -NO2, -NH2, Cvs-alkylamino,
- 23 -CF3, nebo alkoxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát. Ještě výhodnější sloučeniny vzorce (IV) jsou sloučeniny, kde X je O. Nejvýhodnější sloučeniny vzorce (IV) jsou takové sloučeniny, kde X je O a Y znamená heterocykl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, -CF3, nebo alkoxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří:
2-(2-(1-benzothiofen-2-ylkarbonyl)-4-chlorfenoxy]-N-fenylacetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]acetamid, 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;
N_[4-(arninosulfonyl)fenyl]-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)acetamid, 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[(1,3-thiazol-2-ylamino)sulfonyl]-fenyljacetamid;
(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]acetamid; 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(hydroxymethyl)fenyl]acetamid, 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}-acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1 -oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1,1-dioxo-1lambda~6~-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[2-methyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-acetamid;
- 24 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-methyl-fenyljacetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methyl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-fenyljacetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-(1 H-indazol-5-yl)acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methyl-4-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-fenyl}acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyljacetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-(1H-indazol-6-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-(1H-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-5-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-(1H-indazol-5-yl)acetamid; 2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4“[3-(4-morfolinyl)-propoxy]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4yl)fenyl]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methyl-4-[3-(1 -oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)propoxy]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N_[4_(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-acetamid;
- 25 N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-fenoxy]acetamid;
2-[2-(1-benzofuran-2-ylkarbonyl)-4-chlorfenoxy]-N-fenylacetamid;
2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-fenylacetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-acetamid;
2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-6-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-furoyl)fenoxy]-N-[2-nnethyl-4-(1-oxo-1lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-{4-chlor-2-[(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)karbonyl]fenoxy}-N-fenylacet-amid;
2-(4-chlor-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]karbonyl}fenoxy)-N-fenylacet-amid;
2-(4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-5-yl)-acetamid;
2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda-“4~,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda-4~,-4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-pyridinylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda~4~,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[2-(2-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda~4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
- 26 2-[2-(4-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
-1 lambda-4-, 4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[2-(2-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]acetamid;
2-{4-chlor-2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)karbonyl]fenoxy}-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-ch lor-2-(3-fluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-
-1 iambda~4',4-thiazinan-4-yi)feriyl]ďCěiamid,
2-[4-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda~4-,4-thiazinan4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-fenoxy]acetamíd;
2-{4-chlor-2-[(4-kyano-2-thienyl)karbonyl]fenoxy}-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyí]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(4-kyano-2-thienyl)-karbonyl]fenoxy}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
- 1 lambda-4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2_[2-(3-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
- 1 lambda'4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
- 1 lambda'4~,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[2-(3-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]acetamid;
- 27 2-[4-chlor-2-(3-methylbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)-acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-pyridinylkarbonyl)-fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[3-(1-pyirolidinyl)-propoxyjfenyiJactiLďniid,
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)karbonyl]fenoxy}acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]fenyl}acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)-fenoxyjacetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-[2-methy 1-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)acetamid;
2-(4-chlor-2-{3-[(trifluorrnethyl)sulfanyi]benzoyl}fenoxy)-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~',4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
-1 lambda~4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
-1 lambda-“4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
- 28 N-[4-(aminosulfonyl)'2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluor-methyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyi)fenoxy]-acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(4-chlor-2-{3-[(trifluormethyl)-sulfanyijbenzoyijfenoxyjacetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(methylsulfonyl)fenyl]acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-(2-cyklopentyl-ethinyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)-acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-(2-fenylethinyl)-benzoyl]fenoxy}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)-acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsulfonyl)-fenyl]acetamid;
N-(1,2-benzisothiazol-5-yl)-2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyi-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-1-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1 -ethanon;
2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsuifonyl)- Fen y t]a četa m iu;
2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsulfonyl)-fenyljacetamid;
N-{4-[3-(aminosulfonyi)propoxy]-2-methylfenyl}-2'[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-{2-[3,5-bis(trifluormethy!)benzoyl]-4-chlorfenoxy}-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-{2-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-4-chlorfenoxy}-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(6-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)acetamid;
N-{4-[3-(aminosulfonyl)propoxy]-2-methylfenyl}-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trif!uormethyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(4-chlor-2-{3-[(trifluormethyl)-sulfonyl]benzoyl}fenoxy)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[4-(1,3-thiazol-2-yl)fenyl]-acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-acetamid;
2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-{4-[(3-hydroxypropyl)’
-sulfonyl]'2-methylfenyl}acetamid;
- 30 2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(2-methyl-4-{3-[(methylamino)sulfonyl]propoxy}fenyl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(4-{3-[(dimethylamino)sulfonyl]propoxy}-2-methylfenyl)acetamid;
N-[4-(aminosuifonyl)-2-methylfenyl]-2-{2-[(5-brom-3-pyridinyl)-karbonyl]-4-chlorfenoxy}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-{4-[3-(1 H-imidazoi-1-yi)propoxyj-2-methyifenyi}áúetamid,
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-{2-methyl-4[(E)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-butenyl]fenyl}acetamid;
A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-fluor-benzoyl)fenoxy]acetamid;
/V_[4_(amjnosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
W-[6-(aminosulfonyl)-4-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyano-benzoyl)fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dimethylbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-ethyl·
-benzoyl)fenoxy]acetamid;
hydrochlorid 2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-{4-[3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl}acetamidu;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-methyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfeny1]-2-{4-chlor-2-[(6-kyano-2-pyridinyl)-karbonyl]fenoxy}acetamid;
M-[6-(aminosulfonyl)-2-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dÍkyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid;
/V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluor-methyi)berizúyl]fenoxy}acetamiu;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny číslo 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76,
111, 112, 115, 118, 119, 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206,207,
224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260,261,
262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433,491,
564, 587, 475, 478, 498, 593, 483, 637, 503, 601, 658 a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvoleny ze skupiny obsahující
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-(3-2-kyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid,
N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-acetamid,
N-{4_[3_(aniinosulfonyl)propoxy]-2-methylfenyl}-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}acetamid, /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5fluorbenzoyl)fenoxy]acetamid,
- 32 A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid, A/-[6-(aminosulfonyl)-4-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid, A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyano-benzoyl)fenoxy]acetamid, W-[4-aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dimethylbenzoyl)-fenoxy]acetamid, /y-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-ethyl-benzoyl)fenoxy]acetamid, hydrochlorid 2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-{4-[3-(214-dihydro-1H’pyrrol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl}acetamidu, /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-rnethyl-benzoyl)fenoxy]acetamid, A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxyjacetamid, A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(6-kyano-2-pyridinyl)-karbonyl]fenoxy}-acetamid, A/-[6-(aminosulfonyl)-2-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5methylbenzoyl)fenoxy]acetamid, A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-[4-chlor-2-(3,5-dikyanobenzoyl)fenoxy]-acetamid, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou takové sloučeniny, kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný v poloze meta, zvláště atomem halogenu, a kde R3 je atom vodíku a R4 je C6-i4-aryl substituovaný skupinou Ci.8-alkyl, zvláště methyl.
- 33 Termín „alkyl“, samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Příklady alkylových radikálů zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl apod.
Termín „alkenyl“, samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady alkenylových radikálů zahrnují bez omezení ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, hexadienyl apod.
Termín „alkinyl“ označuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu nebo více trojných vazeb uhlíkuhlík, které se mohou vyskytovat v jakémkoi stabilním místě uvnitř řetězce, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, apod.
Termín „alkoxy“ označuje alkyletherový radikál, kde termín „alkyl“ je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových radikálů zahrnují bez omezeni skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy apod.
Termín „aryl“, samotný nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, ozačuje karbocyklický aromatický radikál (jako je fenyl nebo naftyl) obsahující uvedený počet atomů uhlíku, s výhodou 6 až 14 atomů uhlíku, a výhodněji od 6 do 10 atomů uhlíku. Příklady arylových radikálů zahrnují bez omezení fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl apod.
Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak se zde užívá, znamená 3- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh nebo 8- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, a který může být popřípadě fúzovaný s benzenovým kruhem, pokud je monocyklický. Každý heterocykl obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny
- 34 N, O a S, a kde heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány, a včetně jakékoli bicyklické skupiny, ve které je jakýkoli z výše uvedených heterocyklických kruhů fúzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být navázán na jakýkoli atom uhlíku nebo heteroatom, pokud to vede k vytvoření stabilní struktury. Mezi výhodné heterocykly patří 5- až 7-členné monocyklické heterocykly a 8- až 10- členné bicyklické heterocykly. Příklady takových skupin zahrnují imidazolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrroiinyl, pyrroiidinyi, pyrazoiyi, pyrazinyl, chinoxolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, furyl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, karbolinyl, tetrazoiyl, thiazolidinyl, benzofuranoyl, thiamorfolinylsulfon, oxazolyl, benzoxazolyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, isoxozolyl, isothiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thiadiazoyl, dioxolyl, dioxinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetradyrofurofuranyl a tetrahydropyranofuranyl.
Výhodné heterocykly zahrnují imidazolidinyl, indazolyl, pyrroiidinyi, thiamorfolinyl, thiofenyl, furyl, benzofuranyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolinolyl, benzthiazolyl, pyridinolyl, chinolinoyl, a benzothiofenyl.
Termín „halogen“ označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ označuje množství účinné při léčení virové infekce, například infekce virem HIV, u pacienta ve formě buď monoterapie nebo v kombinaci s jinými prostředky. Termín „léčení“, jak se zde používá, označuje zmírnění příznaků určitého onemocněni pacienta nebo zlepšení měřitelných výsledků v souvislosti s určitým onemocněním, a může zahrnovat potlačení návratu příznaků u asymptomatického pacienta jako je pacient, u kterého přešla virová infekce do latentního stavu. Termín „profylakticky účinné množství“ označuje množství účinné při prevenci virové infekce, například infekce virem HIV, nebo prevenci výskytu příznaků
- 35 takové infekce u pacienta. Jak se zde používá, termín „pacient“ označuje savce včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans“ označuje nosič nebo adjuvans, které mohou být podávány pacientovi spolu se sloučeninou podle vynálezu, a které nesnižují její farmakologickou účinnost a nejsou toxické při podávání v dostatečných dávkách pro dodávání terapeutického množství antivirového prostředku.
Jak se zde používá, sloučeniny podle vynálezu jsou definovány tak, aby zahrnovaly farmaceuticky přijatelné deriváty. „Farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru, nebo jiný derivát sloučeniny podle vynálezu, který je schopen po podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její inhibičně aktivní metbolit nebo zbytek. Zvláště výhodné deriváty a prekurzory jsou takové, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, pokud se tyto sloučeniny podají savci (například umožněním snadnější absorpce orálně absorbované sloučeniny do krve), nebo které zlepšuji dodávání rodičovské sloučeniny do biologického oddělení (například mozku nebo lymfatického systému).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-psulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty pro získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami mohou být použity jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když samy nejsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi soli odvozené od vhodných bází patří soli s alkalickými kovy (např. sodík), kovy alkalických zemin (např. hořčík), amonné soli a soli s
NW4 + (kde W je Ci.4-alkyl). Fyziologicky přijatelné soli atomu vodíku nebo aminové skupiny zahrnují soli organických karboxylových kyselin jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová; organické sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a kyseliny sulfamové. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxylovými skupinami obsahují aniont uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, jako je Na\ NH4!, a NW4' (kde W znamená Ci.4-aikyiovou skupinu).
Estery sloučenin podle vynálezu se nezávisle volí z následujících skupin: (1) estery karboxylových kyselin získané esterifikací hydroxylových skupin, ve kterých je nekarbonylová část skupiny karboxylové kyseliny nebo esteru zvolena z alkylu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například acetyl, n-propyl, t-butyl, nebo n-butyl), alkoxyalkylu (například methoxymethyl), aralkylu (například benzyl), aryloxyalkylu (například fenoxymethyl), arylu (například fenyl popřípadě substituovaný například atomem halogenu, Ci.4-alkyl, nebo Ci.4-alkoxy nebo amino); (2) estery sulfonátů, jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyselin (například L-valyl nebo L-isoleucyl); (4) fosfonátové estery a (5) mono-, di- nebo trifosfátové estery. Fosfátové estery mohou být dále esterifikovány například Ci.20-3lkoholem nebo jeho reaktivním derivátem, nebo 2,3-di(C6-24)-acylglycerolem.
V těchto esterech, pokud není uvedeno jinak, obsahuje jakákoli přítomná alkylová část s výhodou 1 až 18 atomů uhlíku, zvláště od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku. Jakákoli cykloalkylová skupina přítomná v těchto esterech obsahuje s výhodou od 3 do 6 atomů uhlíku. Jakákoli arylová skupina přítomná v těchto esterech obsahuje s výhodou fenylovou skupinu.
Jakýkoli odkaz na jakoukoli výše uvedenou sloučeninu také zahrnuje odkaz na její farmaceuticky přijatelné soli.
- 37 V dalším provedení vynálezu se poskytují sloučeniny podle vynálezu pro použití v lékařství, zvláště pro léčení nebo prevenci virových infekcí jako je infekce HIV. Bylo ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti infekcím HIV, ačkoli tyto sloučeniny mohou být také účinné proti infekcím HBV.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení nebo prevenci infekcí HIV a souvisejících stavů. Odkazy týkající se léčení se vztahují také na prevenci stejně jako na léčení rozvinutých infekcí, příznaků a souvisejících klinických stavů jako je komplex související s AIDS (ARC), Kaposiho sarkom, a demence způsobená AIDS.
Podle jednoho provedení předkládaného ynálezu se poskytuje způsob léčení infekcí mutantnimi viry HIV, které mají rezistenci na léčiva NNRTI, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu savci, zvláště člověku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity zvláště pro léčení infekcí virem HIV-1 standardního typu, stejné jako infekcí několika rezistentními mutacemi, například K103N, L1001 nebo Y181C.
Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence příznaků nebo účinků virové infekce u infikovaného živočicha, například savce včetně člověka, který zahrnuje léčení uvedeného savce terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Podle konkrétního provedení tohoto znaku vynálezu je virovou infekcí retrovirová infekce, zvláště infekce virem HIV. Další provedení vynálezu zahrnuje způsob léčení nebo prevence příznaků nebo účinků infekce virem HBV.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při adjuvantní terapii při léčení infekcí HIV nebo příznaků nebo důsledků souvisejících s HIV, jako je například Kaposiho sarkom.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení klinického stavu u savce, například savce včetně člověka, kde tento klinický stav zahrnuje
- 38 stavy, které byly diskutovány ve výše uvedené úvodní části, kde tento způsob léčení zahrnuje léčení uvedeného savce, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení nebo prevence jakýchkoli z výše uvedených infekcí nebo stavů.
V ještě dalším provedeni poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny podle vynálezu pří výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci jakýchkoli z výše uvedených virových infekcí nebo stavů.
Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být použity v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky pro léčení výše uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu a alespoň jedné farmaceuticky účinné složky. Účinná složka nebo složky a farmaceuticky účinné složky mohou být podávány současně buď ve stejných nebo rozdílných farmaceutických formulacích nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství účinné složky nebo složek a farmaceuticky účinné složky nebo složek a relativní načasování podáváni se bude volit tak, aby bylo dosaženo požadovaného kombinovaného terapeutického účinku. Kombinační terapie s výhodou zahrnuje podávání jedné sloučeniny podle vynálezu a jednoho prostředku uvedeného dále.
Příklady takových dalších terapeutických prostředků zahrnují látky účinné při léčeni virových infekci nebo souvisejících stavů jako je (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyk!obutyl]guanin [(-)BHCG, SQ34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin), acyklické nukleosidy (např. acyklovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acyklické nukleosidfosfonáty, (např. (S)-1-(3-hydroxy-2fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC), PMEA, inhibitory ribonukleotidreduktázy jako je 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3’azido-3'-deoxythymidin, jiné 2’,3’- 39 dideoxynukleosidy jako je 2’,3'-dideoxycytidin, 2’,3'-dideoxyadenosin, 2 ,3 dideoxyinosin, 2’,3'-didehydrothymidin, inhibitory proteázy jako je indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, oxathiolanové nukleosidové analogy jako je (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3 -deoxy3’-fluorthymidin, 5-chlor-2’,3’-dideoxy-3’-fiuoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol (abakavir), ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-but-1-yl]-guanin (H2G), inhibitory _ . _ . Λ ( 1 Λ i I . _ _1 Γ___. O i I—J λ r-x íD η I-, _ Q tat jako je 7-chlor-b-(Z-pyrryi;-ón-1 v-—
7-chlor-1,3-d ihyd ro-5-(1 H-pyrrol-2-y l)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro247429), interferony jako je cc-interferon, inhibitory vylučování ledvinami jako je probenecid, inhibitory transportu nukleosidů jako je dipyridamol; pentoxifyllin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, α-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, stejně jako imunomodolátory jako je interleukin II nebo thymosin, faktory stimulující kolonie granulocytových makrofágú, erythropoetin, rozpustný CD4 a jeho deriváty získané genetickým inženýrstvím, nebo jiné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) jako je nevirapin (BI-RG-587), lovirid (cc-APA) a delavuridin (BHAP), a kyselina fosfonomravenčí, a 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2onové NNRTI jako je (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266), a chinoxalinové NNRTI jako je isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3oxo-1 (2H)-chinoxalinkarboxylát (HBY1293).
Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami formulace a neškodí příjemci.
Kombinační terapie zahrnuje výhodněji podávání jednoho zvýše uvedených prostředků a sloučeniny uvedené ve výhodných nebo zvláště výhodných podskupinách u vzorců (I) - (IV) (včetně IA, IB, IC a ID), jak bylo popsáno výše. Kombinační terapie nejvýhodněji zahrnuje spojené použití jednoho z více uvedených prostředků spolu s jednou ze sloučenin podle předkládaného vynálezu specificky uvedené v této přihlášce.
- 40 Předkládaný vynález dále zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě farmaceutického prostředku pro současné nebo postupné podáváni s alespoň jedním dalším terapeutickým prostředkem, jako jsou prostředky definované výše.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány následujícími způsoby nebo jakýmkoli v oboru známým způsobem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle reprezentativních schémat I - XXXIV, která jsou uvedena dále. Sloučeniny, které mohou být podle těchto schémat připraveny, nejsou omezeny na sloučeniny uvedené ve schématech nebo na jakékoli konkrétní substituenty použité ve schématech pro ilustrativní účely.
Sloučeniny vzorce (1), kde R! je jak popsáno výše, mohou být snadno připraveny ze sloučenin vzorců IV a V, kde Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou jak definováno výše a R6 je atom vodíku, s použitím vhodných vazebných podmínek známých v oboru.
Například sloučeniny vzorce IV mohou být ponechány reagovat se sloučeninami vzorce V v přítomnosti vhodného dehydratačního prostředku jako je například karbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid (DCC), nebo výhodněji hydrochlorid 1-('3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC). Navíc se obvykle vyžaduje přítomnost vhodného aktivačního činidla jako je 1 -hydroxybenztriazol (HOBt), pro podporu účinné vazby karboxylové kyseliny na vhodný amin. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo výhodněji Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), při teplotách od 0 °C do 150 °C, s výhodou při laboratorních teplotách. Například karboxylová kyselina 49 (schéma I) se ponechá reagovat s aminem 399 v DMF a v přítomnosti EDAC a HOBt při laboratorní teplotě za poskytnutí sloučeniny 46.
- 42 Schéma I
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce IV, kde Ri, K2 a Kó jsou jak definováno výše, nejprve převedeny na odpovídající chlorid kyseliny, který se potom ponechá reagovat se sloučeninou vzorce V, kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, za poskytnutí sloučeniny (I). Příprava požadovaného chloridu kyseliny může být provedena způsoby dobře známými v oboru. Karboxylové kyseliny mohou být potom ponechány reagovat s vhodným dehydratačním činidlem jako je thionylchlorid nebo výhodněji oxalylchlorid. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo pyridin nebo chlorovaném rozpouštědle jako je chlorform, nebo výhodněji dichlormethan. Odpovídající chloridy kyseliny se typicky neizolují v čisté formě, ale ponechají se přímo reagovat se sloučeninami vzorce V. Nejčastěji se reakce chloridů kyselin provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo chlorform, nebo výhodněji v acetonu. Navíc se vyžaduje přítomnost sloučeniny schopné působit jako báze jako je triethylamin nebo pyridin, nebo výhodněji hydrogenuhličitan sodný, pro dosažení dostatečných výtěžků produktů reakci. Jestliže se použijí anorganické báze jako je hydrogenuhličitan sodný, přidání malého množství vody k reakční směsi podpoří účinnou vazebnou reakci. Například karboxylová kyselina 71 (schéma II) se ponechá reagovat s oxalylchloridem v dichlormethanu a v přítomnosti katalytického množství DMF za poskytnutí odpovídajícího chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny se potom ponechá reagovat s aminem 466 ve směsi acetonu a vody a v přítomnosti přebytku hydrogenuhličitanu sodného, za poskytnutí sloučeniny 78.
Schéma II
Sloučeniny vzorce I, kde Ri až R5 jsou jak definováno výše, mohou být nakonec také snadno připraveny reakcí sloučenin vzorce VI, kde R7 je atom vodíku se sloučeninami vzorce VII, kde R2, R3 a R4 jsou jak definováno výše, a R8 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je a halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo methansulfonát nebo ester para-toluensulfonátu.
VI
Vil
Alkylace sloučenin vzorce VI sloučeninami vzorce VII se technicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril, DMF nebo výhodněji v acetonu. Navíc se obvykle požaduje pro dosažení vyššího výtěžku reakce přítomnost sloučeniny schopné působit jako báze, jako je triethylamin, pyridin, nebo výhodněji uhličitan sodný. Reakce se navíc typicky provádějí při zvýšených teplotách v rozmezí 40 až 100 °C. Například fenol 4 (schéma III) se ponechá reagovat s 2’-chloracetanilidem v přítomnosti uhličitanu sodného za varu v acetonu pod zpětným chladičem za poskytnuti sloučeniny 1.
Schéma III
Vlil
Sloučeniny vzorce IV, kde Ri, R2 a R5 jsou jak definováno výše a R6 je Ci-6-alkyl, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce VI, kde Ri a Rs jsou jak definováno výše, a R7 je atom vodíku, se sloučeninami vzorce Vlil, kde Re je Cve-alkyl, R2 je jak definováno výše a Rs znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo ester methansulfonátu nebo para-toluensulfonátu. Typicky se reakce provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril, DMF, nebo výhodněji aceton, při teplotách v rozmezí 40 °C až 100 °C. Pro dosaženi dobrého výtěžku reakce se navíc obvykle požaduje přítomnost nadbytku báze jako je triethylamin, pyridin, nebo výhodněji uhličitan draselný. Například fenol 47 (schéma IV) se ponechá reagovat s ethylbromacetátem ve vroucím acetonu a v přítomnosti uhličitanu draselného za poskytnutí esteru 48.
Sloučeniny vzorce Vlil jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny s použitím způsobů známých odborníkům v oboru.
Schéma IV
- 45 Sloučeniny vzorce IV, kde Ri, R2 a R5 jsou jak definováno výše a R6 je atom vodíku, mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce IV, kde Ri, R2 a R5 jsou jak definováno výše a Ra je Ci.s-alkyl, reakci s vodnou bází nebo jinými vhodnými způsoby známými v oboru. Pro ovlivněni zmýdelňování esterů vzorce IV, může být použita řada anorganických bází, jako je uhličitan sodný, hydroxid sodný nebo výhodněji hydroxid lithný. Tyto reakce se typicky provádějí ve vodě za přídavku rozpouštědla, které je mísitelné s vodou a je schopné rozpouštět sloučeniny vzorce IV, jako je tetrahydrofuran, methanol nebo ethylalkohol.
Například ester 48 (schéma V) se ponechá reagovat s hydroxidem lithným ve směsi THF, vody a ethanolu za poskytnutí karboxylové kyseliny 49.
Schéma V
Dále jsou uvedena schémata ukazující přípravu sloučenin vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše, a R? je buď atom vodíku nebo methyl. Sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R je methyl, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce IX, kde R5 je jak bylo definováno výše, a R7 je methyl, se sloučeninami vzorce X, kde R1 a Ric jsou jak definováno výše, za další podmínky, že tyto skupiny jsou chemicky kompatibilní s reakčními podmínkami, R7 je methyl, R9 znamená halogen, s výhodou brom nebo jod, a R10 je N,O-dimethylhydroxylamino.
- 46 R9 or7
IX
X
Typicky se na sloučeniny vzorce IX působí činidlem schopným uskutečnit výměnnou reakci halogen-kov, jako je sek-butyllithium, methyllithium, terc-butyllithium, nebo výhodněji n-butyllithium. Výměna halogen-kov může být provedena v etherovém rozpouštědle jako je THF, dioxan nebo výhodněji diethylether, a při nízkých teplotách v rozmezích od -100 °C do 0 °C, nejvýhodněji -78 °C. Když je výměnná reakce halogen-kov kompletní, získané sloučeniny vzorce IX, kde R9 je lithium, se ponechají reagovat se sloučeninami vzorce X, opět v etherovém rozpouštědle a při nízkých teplotách. Například na 2-brom-4-chloranisol (schéma VI) v diethyletheru se působí n-butyllithiem při -78 °C. Po 15 min při -78 °C se výsledné lithiové sloučeniny ponechají reagovat s amidem 68 za poskytnutí požadovaného ketonu 69.
Schéma VI
Sloučeniny vzorce IX, kde R5 je jak definováno výše, R7 je methyl a Rg je buď brom nebo jod, jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce X, kde Ri je jak definováno výše a Rw je N,Odimethylhydroxylamino, mohou být vyrobeny ze sloučeniny vzorce X, kde R10 znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s výhodou chlor, reakcí s
- 47 Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, chlorformu nebo dichlormethanu, a v přítomnosti baze, s výhodou triethylaminu. Sloučeniny vzorce X, kde R10 je chlor, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce X, kde R10 je hydroxy, použitím způsobů známých z literatury, jako je reakce s oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu nebo chloroformu a v přítomnosti katalytického množství DMF. Například kyselina 1-methyl-2pyrrolkarboxylová (schéma VII) v dichlormethanu se ponechá reagovat s přebytkem oxalylchloridu v přítomnosti katalytického množství DMF. Získaný chlorid kyseliny není izolován v čisté formě, ale ponechá se reagovat s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem v chloroformu a v přítomnosti triethylaminu, za získání amidu 14.
Schéma VII ch3 o
1. cxalylchlcrid. CH-C<. DMF
2. CH3(CH3O)NH-HCI. =:-N. CHCI,
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R- je methyl, mohou být alternativně vyrobeny reakcí sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce X, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše, s další podmínkou, že tyto skupiny jsou chemicky kompatibilní s podmínkami reakce, R7 je methyl, Rg znamená halogen, s výhodou brom nebo jod, a Rw je Ν,Ο-dimethylhydroxylamino. Sloučeniny vzorce IX mohou být převedeny na sloučeniny, ve kterých Rg znamená magnesiumhalogenid, jako je magnesiumbromid nebo magnesiumjodid, tzv. Grignardova činidla. Sloučeniny obsahující halogenid hořčíku se potom ponechají reagovat se sloučeninami vzorce X, kde R1Q je Ν,Ο-dimethylhydroxylamino. Tyto reakce se typicky provádějí v etherových rozpouštědlech jako je THF, dioxan nebo diethylether a při teplotách od 0 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě
- 48 laboratoře. Příprava sloučenin vzorce IX, kde Rg znamená halogenid hořčíku, může být uskutečněna způsoby známými z literatury. Sloučenina vzorce IX, kde R9 je buď brom nebo jod, se typicky ponechá reagovat s elementárním hořčíkem v aprotickém, etherovém rozpouštědle.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VI, kde Ri a Rg jsou jak definováno výše a R7 je methyl, připraveny ze sloučenin vzorce IX, kde R5 je jak definováno výše, R7 je methyl a Rg je halogen, s výhodou brom nebo jod, reakcí se sloučeninami vzorce X, kde R1 je jak definováno výše a R10 je je atom vodíku, za dalšího předpokladu, že skupina R1 je chemicky kompatibilní s následnými reakčními podmínkami. Sloučeniny vzorce X, kde R1 je jak definováno výše a R10 je atom vodíku, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny použitím způsobů známých z literatury. Sloučeniny vzorce IX, kde Rg je buď brom nebo jod, se nejprve ponechají reagovat s činidlem schopným uskutečnit výměnnou reakci halogen-kov, s výhodou n-butyllithiem, v etherovém rozpouštědle, s výhodou diethyletheru, a při nízkých teplotách s výhodou -78 °C. Po vytvoření sloučeniny vzorce IX, kde Rg je lithium, se tato sloučenina ponechá reagovat se sloučeninami vzorce X, kde R10 je atom vodíku, za poskytnutí meziproduktu alkoholu. Potom může být meziprodukt alkohol zprcován činidlem schopným oxidovat alkohol na sloučeninu vzorce VI, přičemž výhodným oxidačním činidlem je oxid manganičitý. Oxidační reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle, s výhodou chlorformu nebo dichlormethanu, a při laboratorní teplotě. Například 2-brom-4-chloranisol byl smísen s n-butyllithiem v etheru a při -78 °C. Získaná lithiová sloučenina se potom ponechá reagovat s 2-thiazolkarboxaldehydem za poskytnutí meziproduktu alkoholu 2. Alkohol 2 se potom ponechá reagovat s přebytkem oxidu manganičitého v dichlormethanu při teplotě laboratoře za poskytnutí ketonu 3.
Schéma Vlil a · a · a a a a a ::: ·:..: .:1.
C!
lab. tepl
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R7 je methyl, připraveny reakcí sloučenin vzorce IX se sloučeninami vzorce X, kde Rt a R5 jsou jak definováno výše, za dalšího předpokladu, že tyto skupiny jsou chemicky kompatibilní s podmínkami reakce, R7 je methyl, Rg znamená halogen, s výhodou brom nebo jod, a R10 je atom vodíku. Sloučeniny vzorce IX mohou být převedeny na takové sloučeniny, kde R9 je halogenid hořčíku, jako je magnesiumbromid nebo magnesiumjodid, tzv. Grignardova činidla. Sloučeniny obsahující halogenid hořčíku se potom ponechají reagovat se sloučeninami vzorce X, kde R10 je atom vodíku, za poskytnutí meziproduktu alkoholu. Tyto reakce se typicky provádějí v etherových rozpouštědlech jako je THF, dioxan nebo diethylether a při teplotách od 0 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě laboratoře. Výroba sloučeniny vzorce IX, kde Rg znamená halogenid hořčíku, se může provádět způsoby známými z literatury. Sloučenina vzorce IX, kde R9 je buď brom nebo jod, se typicky ponechá reagovat s elementárním hořčíkem v aprotickém, etherovém rozpouštědle. Meziprodukt alkohol se potom ponechá reagovat s činidlem schopným oxidovat alkohol na požadovaný keton, s výhodou oxidem manganičitým, v aprotickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu nebo chiorformu, a při laboratorní teplotě.
Konečně mohou být sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R7 je methyl, vyrobeny reakcí sloučenin vzorce XII, kde R5 je jak definováno výše, se sloučeninami vzorce XIII, kde Ri je jak definováno výše, a Rn znamená halogen, s výhodou brom nebo jod, za dalšího předpokladu, že Ri a R5 jsou chemicky kompatibilní s následujícími chemickými reakcemi.
Typicky se sloučeniny vzorce XIII, kde Rn znamená halogen, s výhodou jod nebo brom, zpracují působením činidla schopného uskutečnit výměnnou reakci halogen-kov, s výhodou n-butyllithiem, v etherovém rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru a při nízké tepiotě, s výhodou 78 °C.
Alternativně se sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R7 je methyl, mohou připravit reakcí sloučenin vzorce XII se sloučeninami vzorce XIII, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše, za dalšího předpokladu, že tyto skupiny jsou chemicky kompatibilní s podmínkami reakce, a Rn znamená halogen, s výhodou brom nebo jod. Sloučeniny vzorce XIII mohou být převedeny na sloučeniny, kde Rn je halogenid hořčíku, jako je magnesiumbromid nebo magnesiumjodid, tzv. Grignardova činidla. Sloučenina obsahující halogenid hořčíku se potom ponechá reagovat se sloučeninami vzorce XII za poskytnutí požadovaného ketonu. Tyto reakce se typicky provádějí v etherových rozpouštědlech jako je THF, dioxan nebo diethylether a při teplotách od 0 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě laboratoře. Příprava sloučenin vzorce XIII, kde Rn znamená halogenid hořčíku, může být uskutečněna způsoby známými z literatury. Typicky se sloučenina vzorce XIII, kde Rn je buď brom nebo jod, ponechá reagovat s elementárním hořčíkem v aprotickém etherovém rozpouštědle.
Sloučeniny vzorce XIII, kde Rn je halogen, s výhodou brom nebo jod, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury.
Sloučeniny vzorce VI, kde Rt a R5 jsou jak definováno výše a R7 je atom vodíku, mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce VI, kde R7 je methyl, reakcí s činidly schopnými demethylovat arylmethylethery, za podmínky, že Rl a R5 jsou za těchto reakčních podmínek chemicky stabilní. Mezi činidla, která mohou být použita pro demethyiaci arylmethyletherů, patří trimethylsilyljodid, Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, nebo výhodněji bromid boritý. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotických rozpouštědlech jako je chlorform nebo dichlormethan a při teplotách od -78 do 100 °C, s výhodou od -78 °C až k laboratorní teplotě. Například keton 69 (schéma IX) se ponechá reagovat s přebytkem bromidu boritého v dichlormethanu při -78 °C za poskytnutí fenolu 70.
Schéma IX
Alternativně se sloučeniny vzorce VI, kde Rt a Rs jsou jak definováno výše, a R7 je atom vodíku, mohou připravit reakcí sloučenin vzorce IX, kde R5 je jak definováno výše, R9 je atom vodíku a R7 je methyl, se sloučeninami vzorce X, kde Ri je jak definováno výše, a Rw znamená halogen, s výhodou chlor, za dalšího předpokladu, že Ri a R5 jsou chemicky kompatibilní s podmínkami reakce. Tyto reakce, které se typicky označují jako Friedel-Craftsovy acylace, se provádějí v aprotickem rozpouštědle, jako je nitrobenzen, 1,2-dichlorethan, sulfolan, nebo výhodněji dichlormethan, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 150 °C, s výhodou 35 až 60 °C. Navíc je nutné používat sloučeninu, která může působit jako Lewisova kyselina, jako je chlorid titaničitý, chlorid cíničitý nebo výhodněji chlorid hlinitý. Například 4-chloranisol (schéma X) se ponechá reagovat s 3,5-difluorbenzoylchloridm v dichlormethanu za varu
- 52 pod zpětným chladičem v přítomnosti chloridu hlinitého, za poskytnuti ketonu 47.
Schéma X
Sloučeniny vzorce X, kde Ri je jak definováno výše, a Rw je halogen, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny způsoby známými z literatury. Alternativně se sloučeniny vzorce VI, kde Ri a R5 jsou jak definováno výše a R7 je atom vodíku, mohou připravit reakci sloučenin vzorce IX, kde R5 je jak bylo definováno výše, a R7 a R9 jsou atom vodíku, se sloučeninami vzorce X, kde R; je jak bylo definováno výše a Rw znamená halogen, s výhodou chlor. Tyto reakce, které se typicky nazývají Friesovy přesmyky, se provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je nitrobenzen, sulfolan nebo chlorform a při teplotách v rozmezí od 0 CC do 150 °C. Tato reakce navíc typicky vyžaduje přítomnost sloučeniny schopné působit jako Lewisova kyselina jako je chlorid hlinitý. Sloučeniny vzorce IX, kde R5 je jak definováno drive, a R9 a R7 jsou atom vodíku, jsou bud komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury, které jsou pro odborníky v oboru běžné.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je C6.i4-aryl nebo C6.i4-heterocykl, substituovaný skupinou C2.8-alkenyl. mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XIV, kde R5 je jak definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylester a Rw znamená skupinu schopnou reagovat za katalýzy paladiem, jako je brom, jod nebo ester trifluormethansulfonátu, reakcí s C2.8-alkeny.
- 53 Tyto reakce se typicky provádějí v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, paladiumdichlond bis(acetonitril), nebo výhodněji octan paladnatý. Rozpouštědla pro tyto reakce jsou typicky aprotická rozpouštědla jako je acetomtril, nebo výhodněji DMF. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotách v rozmezí od laboratorní teploty do 130 °C, s výhodou 50 až 90 °C. Navíc je obvykle nezbytná přítomnost báze jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo triethylamin. Reakce některých substrátů mohou konečně vyžadovat přídavek sloučeniny, která je schopná stabilizovat jakékoli meziprodukty sloučeniny paladia. Tyto sloučeniny jsou nejčastěji triarylarsm nebo fosfinové deriváty, jako je trifenylfosfin, nebo tri-orthotolylfosfin.
O
XiV
C2-s-alkeny používané při těchto reakcích jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých z literatury, které jsou odborníkům v oboru běžné.
Sloučeniny vzorce XIV, kde R7 a R5 jsou jak definováno výše a R12 znamená skupinu schopnou reagovat za katalýzy paladiem, jako je brom, jod nebo ester trifluormethanesulfonátu. jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cg-M-aryl nebo Cs-u-heterocykl, substituovaný skupinou C2.3-alkyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde Ri je C6-i4-aryl, substituovaný skupinou C2.s-alkenyl, reakcí s činidly schopnými selektivně redukovat alkenovou vazbu. Mezi sloučeniny, které mohou být použity pro provedeni požadované redukce, patří paladium na uhlí a Raneyův nikl. Navíc je nezbytná přítomnost redukčního činidla jako je mravenčan amonný nebo tlakový plynný vodík. Tyto reakce se
- 54 typicky provádějí v rozpouštědle schopném rozpouštět olefinické substráty, jako je ethylacetát, aceton, methanol nebo ethylalkohol.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cs-i4-aryl nebo Ce.M-heterocykl, substituovaný skupinou Ca-e-alkinyI, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XIV, kde R5 je jak definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylový ester a R12 je skupina schopná reagovat za katalýzy paladiem, s výhodou jod nebo brom, reakcí s C2-8-alkiny. Tyto reakce se typicky provádějí v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, paladiumdichlorid bis(acetonitril) nebo octan paladnatý. Rozpouštědla pro tyto reakce jsou typicky aprotická rozpouštědla jako je acetonitril, nebo výhodněji DMF. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotách v rozmezí od laboratorní teploty do 130 °C, s výhodou 50 až 90 °C. Navíc je obvykle nezbytná přítomnost báze jako je uhličitan draselný nebo sodný nebo triethylamin. Reakce některých substrátů mohou dále vyžadovat přídavek sloučeniny schopné stabilizovat případný meziprodukt - sloučeninu paladia. Tyto sloučeniny jsou nejčastěji triarylarsinové nebo fosfinové deriváty, jako je trifenylfosfin, nebo tri-orthotolylfosfin. Tyto reakce nakonec také vyžadují přítomnost katalytického množství jodidu měďného. Například ester 223 (schéma XI) se ponechá reagovat s trimethylsilylacetylenem, v přítomnosti tetrakis(trifenyl-fosfin)paladia, triethylaminu a jodidu měďného, za poskytnutí meziproduktu chráněného trimethylsilylovou skupinou. Reakce tohoto meziproduktu s tetrabutylamoniumfluoridem v THF poskytne sloučeninu 224.
Schéma XI
223
- 55 C2.8-alkiny používané při těchto reakcích jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury, které jsou pro odborníky běžné.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cs-14-aryl nebo C6-i4--arylheterocykl substituovaný skupinou amino, R5 je jak definováno výše, a R7 je atom vodíku, methyl nebo rnethylenkarboxylovy ester, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde Ri je Cg-u-aryl nebo C6-i4-arylheterocykl substituovaný skupinou nitro, reakcí s kombinací činidel schopných redukovat funkční skupinu nitro na aminovou skupinu. Mezi tyto kombinace činidel patří sloučeniny obsahující kov, jako je elementární železo, paladium nebo Raneyův nikl a redukční činidlo, jako je mravenčan amonný, kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková nebo tlakový plynný vodík. Tyto reakce se typicky provádějí v rozpouštědle jako je ethylacetát, aceton, methanol nebo ethanol a při teplotách v rozmezí od 20 °C do 100 °C, s výhodou při laboratorní teplotě.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cg-u-aryl nebo C6-i4-arylheterocykl, substituovaný skupinou nitro, R5 je jak bylo definováno a R7 je atom vodíku nebo methyl, mohou být připraveny způsoby popsanými výše nebo způsoby uvedenými v literatuře známé v oboru.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cs-i4-aryl nebo Cs-i4-arylheterocykl substituovaný skupinou -SO2Ri3, kde R5 je jak definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylový ester a Ri3 je Ct.a-alkyl, který je popřípadě substituovaný skupinou hydroxy, alkylamino, nebo halogen, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde Ri je Ce-i4-aryl nebo C6. u-arylheterocykl substituovaný skupinou SRn, reakcí s činidly schopnými oxidovat sulfid na sulfon. Mezi tato činidla, která jsou schopná uskutečnit požadovanou selektivní oxidaci, patří kyselina meta-chlorperbenzoová (mCPBA), peroxid vodíku v kyselině octové a oxon. Tyto reakce se typicky
- 56 provádějí v rozpouštědlech jako je dichlormethan, chlorform, ethylalkohol, voda nebo směsi těchto rozpouštědel a při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je C6.i4-aryl nebo C6-i4--arylheterocykl substituovaný -SRi3, kde Ri3 je jak definováno výše, mohou být připraveny z komerčně dostupného materiálu nebo způsoby známými z literatury, které jsou odborníkům v oboru zřejmé.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je Cň-14-aryl nebo Cfi.i4-arylheterocykl substituovaný skupinou nitril, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde R-ι je C6-i4-aryl nebo C6-i4-arylheterocykl substituovaný skupinou halogen, s výhodou brom nebo jod, reakcí s činidlem nebo kombinací činidel schopných nahradit halogen nitrilovou funkční skupinou. Mezi tato činidla patří kyanid měďný nebo paladiový katalyzátor v kombinaci s vhodným zdrojem kyanidu, jako je kyanid draselný, kyanid sodný nebo kyanid zinečnatý. Mezi paladiová činidla, která mohou být použita pro tuto transformaci, patří tetrakis(trifenylfosfin)paladium, octan paladnatý, nebo paladiumdichlorid bis(acetonitril). Tyto reakce se typicky provádějí v aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril, nebo výhodněji DMF, a v přítomnosti fosfinového ligandu jako je trifenylfosfin, a při teplotách od 20 °C do 150 °C, s výhodou 80 až 85 °C.
Sloučeniny vzorce VI, kde Rt je jak bylo definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylový ester a R3 je atom vodíku, halogen, nitro, trifluormethyl, Ci-3-alkyl nebo alkoxy, mohou být připraveny z komerčně dostupného materiálu s použitím zde popisovaných způsobů, nebo způsoby známými odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce VI, kde Ri je jak bylo definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylový ester, a R5 je amino, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde R5 je nitro, reakcí s činidly nebo kombinací činidel schopných redukovat nitroskupinu na aminovou funkční skupinu. Mezi tyto kombinace činidle patří sloučeniny s obsahem kovu jako je elementární železo, paladium nebo Raneyův nikl a redukční činidlo, jako
- 57 je mravenčan amonný, kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková nebo tlakový plynný vodík. Tyto reakce se typicky provádějí v rozpouštědle jako je ethylacetát, aceton, methanol nebo ethanol a při teplotách v rozmezí od 20 °C do 100 °C, s výhodou při laboratorní teplotě.
Sloučeniny vzorce VI, kde R-ι je jak bylo definováno výše, R7 je atom vodíku, methyl nebo methylenkarboxylový ester, a R5 je Cvs-alkylamino, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce VI, kde R5 je amino, reakcí s činidly schopnými selektivně alkylovat aminovou skupinu. Mezi tato činidla patří alkylhalogenidy jako je methyljodid, estery alkylsulfonátů nebo estery alkylarylsulfonátů. Tyto reakce se typicky provádějí v polárních, aprotických rozpouštědlech jako je N-methylpyrrolidin nebo DMF a při teplotách v rozmezí od teploty laboratoře do 150 °C.
Sloučeniny vzorce V, kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, hydroxy, Ci.8-3lkyl, heterocykl, C8-14-arylheterocykl nebo C8.i4-aryl jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce V, kde R3 je atom vodíku a R4 je C8-i4-aryl substituovaný skupinou -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XV, kde Ri4 znamená skupinu chránící atom dusíku, jako je trifluormethylacetyl, nebo výhodněji acetyl, Ri5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, Ci_8-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a Rw je -SO2NR6R7, reakcí buď s vodnou bází nebo vodnou kyselinou. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol nebo jejich směs, a při teplotách v rozmezí od 25 °C do 100 °C, s výhodou 60 až 70 °C. Například sloučenina 465 (schéma XII) se ponechá reagovat s 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem, za poskytnutí sloučeniny 466.
- 58 Schéma XII
R,.,HN
XV
465 463
Sloučeniny vzorce V, kde Rs je atom vodíku a R4 je C6-i4-aryl substituovaný skupinou -SO2NR6R-, kde R6 a R- jsou jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XV, kde Rm znamená ochrannou skupinu atomu dusíku, jako je trifluormethylacetyl, nebo výhodněji acetyl, R15 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, C,.3-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a R-e je -SO2CI, reakcí s vhodným aminem. Tyto reakce se typicky provádějí v rozpouštědle jako je ethylalkohol, THF nebo aceton a při teplotách od -10 °C do 50 °C. s výhodou 20 až 25 C. Například sulfonylchlorid 464 (schéma XIII) se ponechá reagovat s hydroxidem amonným v THF při laboratorní teplotě za poskytnutí sulfonamidu 465.
Schéma XIII
NH4OH, THF rt
- 59 Sloučeniny vzorce XV, kde Ru znamená ochrannou skupinu atomu dusíku, jako je trifluormethylacetyl, nebo výhodněji acetyl, R15 j® atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, Cvs-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a R16 je SO2CI, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XV, kde Ris j® -SO3H nebo jeho sůl, reakcí s činidlem schopným převést sulfonovou kyselinu nebo její sůl na sulfonylchlorid. Mezi činidla, která jsou schopná uskutečnit tuto transformaci, patři oxidochlorid fosforečný (POCI3), nebo thionylchlorid. Tyto reakce se provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je DMF, a při teplotách od -10 °C do 100 °C, s výhodou 0 °C. Například sloučenina 463 (schéma XIV) se ponechá reagovat s thionylchloridem v DMF při 0 °C za poskytnutí sulfonylchloridu 464.
Schéma XIV
463
464
Sloučeniny vzorce XV, kde R14 znamená ochrannou skupinu atomu dusíku jako je trifluormethylacetyl, nebo výhodněji acetyl, R15 je atom vodíku, halogen, Ci.a-alkyl, Cvs-alkoxy. nitro, nitril, trifluormethyl, a Ris je SO3H nebo jeho sůl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XV, kde R14 je atom vodíku, reakcí s činidlem schopným selektivně chránit aminovou skupinu. Mezi činidla schopná uskutečnit tuto transformaci patři trifluoracetanhydrid, acetylchlorid, nebo výhodněji acetanhydrid. Tyto reakce se provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetomtril. dichlormethan, chlorform, nebo výhodněji pyridin, a při teplotách od 0 °C do 100 °C, s výhodou při laboratorní teplotě. Například kyselina 2aminotoluen-5-sulfonová (schéma XV) se ponechá reagovat s
- 60 acetanhydridem v pyridinu při laboratorní teplotě za poskytnutí sloučeniny 462.
Schéma XV
(CH3CO);G pyridin, lab. tepl.
462
Sloučeniny vzorce XV, kde R14 je atom vodíku, Rw je atom vodíku, halogen, Ci-s-alkyl, Ci.8-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a Rw je -SO3H nebo jeho sůl, jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce V, kde R3 je atom vodíku a R4 je C6.14-arylheterocykl substituovaný -SO2, -S(O), nebo C(O), mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde Rw je atom vodíku, halogen, Ci.8alkyl, Cvs-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a R17 znamená heterocykl substituovaný -SO2, -S(O), nebo C(O), reakcí s činidlem nebo kombinaci činidel schopných selektivně redukovat nitroskupinu na aminovou skupinu. Mezi činidla schopná uskutečnit tuto transformaci patří paladium na uhlí v kombinaci s plynným vodíkem, Raneyův nikl v kombinaci s plynným vodíkem, železo v kombinaci s kyselinou chlorovodíkovou, nebo chlorid cínatý v kombinaci s kyselinou chlorovodíkovou. Tyto reakce se typicky provádějí v protickém rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol nebo jejich směsi, a při teplotách v rozmezí od teploty laboratoře do 100 °C, s výhodou 40 až 85 °C. Například sloučenina 397 (schéma XVI) se ponechá reagovat s paladiem na uhlí v kombinaci s plynným vodíkem v ethanolu při laboratorní teplotě za poskytnutí sloučeniny 399.
o2n
Schéma XVI
E:GH. Isc teoi
Pd/C. H2
Sloučeniny vzorce XVI, kde Ri5 je atom vodíku, halogen, Cra-alkyl, Ci.8-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a R17 znamená heterocykl substituovaný -SO2, nebo -S(O), mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R17 znamená heterocykl substituovaný -S, reakcí s činidlem schopným oxidovat sulfid na sulfoxid nebo sulfon. Mezi činidla schopná uskutečňovat tuto transformaci patři kyselina metachlorperbenzoová (mCPBA), peroxid vodíku nebo oxon. Tyto reakce se typicky provádějí v rozpouštědlech jako je voda, THF, acetonitril, dichlormethan, methylalkohol, ethylalkohol, nebo jejich směs, a při teplotách od 0 °C az 100 °C, Například sloučenina 394 (schéma XVII) se ponechá reagovat s MCPBA v chlorformu při teplotě laboratoře za poskytnutí jak sulfoxidu 397, tak i sulfonu 398.
Schéma XVII
CH2Cl2, lab. tepl
L ,š mCPS·^
- 62 Sloučeniny vzorce XVI, kde R15 je atom vodíku, halogen, Cvg-alkyl, Cí-8-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a R17 znamená heterocykl substituovaný -S nebo -O mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde r17 je nebo obsahuje vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogenid, s výhodou fluor, chlor nebo brom, reakcí s heterocyklickými sloučeninami schopnými nahradit odštěpitelnou skupinu. Mezi heterocykly, které mohou uskutečnit tuto transformaci, patří imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-tnazol, morfolin, thiomorfolin, N-methylpiperazin, piperazin a piperidin. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan, THF, dimethylsulfoxid nebo pyridin, a v přítomnosti báze jako je triethylamin, nebo výhodněji uhličitan sodný nebo draselný, a při tepíotách od 0 °C do 150 °C, s výhodou 50 až 100 °C. Dva takové příklady jsou ukázány níže ve schématu XIX. V prvním příkladu 5-fluor-2-nitrotoluen se ponechá reagovat s thiomorfolinem v pyridinu a vodě a v přítomnosti uhličitanu draselného za poskytnuti sloučeniny X. Ve druhém přikladu 5-fluor-2-nitrotoluen se ponechá reagovat s imidazolem v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti uhličitanu draselného, při 70 °C, za poskytnuti sloučeniny 394.
Schéma XIX
K2CO3, h2o pyridin
- 63 Požadované heterocykly, jako jsou látky používané ve výše uvedených schématech, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím metod známých odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce XV, kde Ru je atom vodíku, R15 je atom vodíku, halogen, Cva-alkyl, C^-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyl, a R16 je OR3l kde R8 je C^-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou Ci.3-alkoxid, alkylamin, -SO2NR6R7. kde R6 a R- jsou jak definováno výše, nebo heterocykl mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R15 je atom vodíku, halogen, C^-alkyl, C^-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyl, a R17 je -OR3, reakcí s činidly nebo kombinací činidel, která jsou schopná selektivně redukovat nitroskupinu na aminoskupinu. Mezi činidla schopná uskutečnit tuto transformaci patři paladium na uhlí v kombinaci s plynným vodíkem, Raneyův nikl v kombinaci s plynným vodíkem, železo v kombinaci s kyselinou chlorovodíkovou, nebo chlorid cínatý v kombinaci s kyselinou chlorovodíkovou. Tyto reakce se typicky provádějí v protickém rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol nebo jejich směsi, a při teplotách v rozmezí od teploty 100 °C, s výhodou 40 až 85 °C. Například sloučenina 139 (schéma XX) se ponechá reagovat s paladiem na uhlí v ethanolu a v přítomnosti tlakového vodíku za poskytnutí aminu 140.
Schéma XX
Sloučeniny vzorce XVI, kde R15 je atom vodíku, halogen, C1.3--alkyl, Cvs-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyl, a R17 je -OR8, kde Rs je C1.3alkyl, popřípadě substituovaný skupinou Cvs-alkoxid, alkylamm, SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, nebo heterocykl mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R17 je hydroxy, reakci sloučenin vzorce XVII, kde R13 je C^-alkyl popřípadě substituovaný skupinou C13-alkoxid, -SO2NR6R7, kde R5 a R7 jsou jak definováno výše, nebo heterocykl, a R19 znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou brom nebo chlor. Tyto reakce se obvykle provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je DMF, N-methylpyrrolidin, acetonitril, nebo pyridin. Navíc se obvykle vyžaduje přítomnost báze jako je triethylamin, nebo výhodněji uhličitan sodný nebo draselný. Například 4-nitro-3-methylfenol (schéma XXI) se , - _________* -i 'S rlihmmnrnnanpm v DMF 3 V DŤÍtOmnOSti U h I i Čita Π U ponecna leciyuvoi O i -------draselného, za poskytnutí sloučeniny 249.
Schéma XXI
Ri 9 — R18
XVII
K2CO3, DMF, lab. tepl
Br
249
Sloučeniny vzorce XVI, kde R15 je atom vodíku, halogen, C^g-alkyl, Ci-8-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyl, a R17 je -OR8, kde Rg je Cvsalkyl substituovaný skupinou -SO2NR6R7, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R8 je C^-alkyl substituovaný skupinou -SO2CI, reakcí s amoniakem nebo vhodným aminem. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril, nebo výhodněji dichlormethan nebo chlorform. Například sulfonylchlorid 260 (schéma XXII)
- 65 se ponechá reagovat s dimethylaminem v dichlormethanu při 0 °C za poskytnutí sulfonamidu 264.
Schéma XXII
O:N
HN(CH3h
CH2C12 so2ci 0 °c
CH,
SO;N(CH3)2
Sloučeniny vzorce XVI, kde Ris je atom vodíku, halogen. Ci-s^alkyl, Cvg-alkoxy. nitro, nitril, nebo trifluormethyI, a R17 je-OR3, kde R3 je Cvsalkyl substituovaný -SO2CI, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R17 je -OR8 a R3 je C^a-alkyl substituovaný -SO3H nebo jeho soli, reakci s činidlem schopným převést sulfonovou kyselinu nebo její sůl na sulfonylchlorid. Mezi činidla schopná uskutečnit tuto transformaci patři POCI3, nebo výhodněji thionylchlorid. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, chlorform, nebo DMF. Například sloučenina 253 (schéma XXIII) se ponechá reagovat s thionylchloridem v DMF při 0 °C za poskytnutí sulfonylchloridu 254.
Schéma XXIII
- 66 Sloučeniny vzorce XVI, kde Ri5 je atom vodíku, halogen, Cvg-alkyl, Ci-g-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyI, a Ri- je -OR8, kde Rg je C-.salkyl substituovaný -SO3H nebo jeho solí, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI. kde Ru je -OR3, kde R3 je atom vodíku, reakcí s cyklickým sulfonátovým esterem, který se běžněji nazývá sulton. Tyto reakce se provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je DMF, acetonitril, aceton, nebo výhodněji THF a v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, nebo výhodněji hydrid sodný. Například 3-methyl-4-nitrofenol (schéma XXIV) se ponechá reagovat s 1,3-propansultonem v THF a v přítomnosti hydridu sodného za poskytnutí soli kyseliny sulfonové 253.
Schéma XXIV
NaH, i HF
Požadované sultony, jako je 1,3-propansulton, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce XVI, kde Ri5 je atom vodíku, halogen, C-i-e-alkyl, Cvg-alkoxy, nitro, nitril, nebo trifluormethyí, a Ri7 je -NR6R7, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XVI, kde R;? znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogemd, s výhodou chlor nebo fluor, reakci s vhodným aminem. Tyto reakce se provádějí v rozpouštědlech jako je DMF, acetonitril, dioxan, voda, pyridin, nebo jejich směsi, a přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo výhodněji hydrogenuhličitan sodný. Například 5-fluor-2-nitrotoluen (schéma XXV) se
- 67 ponechá reagovat s 4-(3-aminopropyl)morfolinem v pyridinu a vodě a v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za poskytnutí sloučeniny 308.
Schéma XXV
pyridin, voda
NaHCO3
Požadované aminy vzorce HNReR7 jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce V, kde R3 je atom vodíku a R4 znamená aromatický heterocykl, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých odborníkům v oboru z literatury.
Sloučeniny vzorce (V), kde R3 je atom vodíku a R4 je heterocykl, například pyridin, substituovaný -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, mohou být připraveny způsoby ukázanými mze nebo způsoby známými oborníkům v oboru. Například 5-amino-4-methyl-2-pyridinsulfonamid může být připraven z 2-chlor-4-methyl-5-nitropyridinu jak je ukázáno ve schématu XXVI. Komerčně dostupný 2-chlor-4-methyl-5nitropyridin se ponechá reagovat s činidlem schopným vytěsnit skupinu 2chloro atomem síry za poskytnuti sloučeniny 4-methy1-5-nitro-2pyridinthiolu, například thiomočovinou. Tyto reakce se typicky provádějí v polárním, protickém rozpouštědle, například kyselině octové, a v přítomnosti báze, například hydroxidu draselného a sodného, a při teplotách od 20 °C do 150 °C. Získaný thiol se potom ponechá reagovat s činidlem schopným oxidovat thiol na derivát kyseliny sulfonové, jako je například peroxid vodíku, oxon nebo plynný chlor. Oxidace může být s
- 68 výhodou prováděna použitím plynného chloru jako oxidačního činidla v kyselém rozpouštědle, například 1N kyselině chlorovodíkové, za současného vytvoření odpovídajícího požadovaného sulfonyichioridu. Získaný sulfonylchlorid se potom ponechá reagovat s činidlem schopným převést tuto látku na odpovídající sulfonamid, plynným amoniakem nebo roztokem amoniaku ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, za poskytnutí sloučeniny 4-methyl-5-nitro-2-pyridinsulfonamid. Nitroskupina může být potom redukována způsoby známými odborníkům v oboru, například paladiem na uhlí v přítomnosti plynného vodíku jako redukčního činidla, za poskytnutí požadovaného 5-amino-4-methyl-2pyridinsulfonamidu. Redukční reakce se typicky provádějí v polárním, protickém rozpouštědle, například methanolu, a při teplotách od 20 qC do 100 °C, s výhodou při teplotě laboratoře.
Schéma XXVI
s
X
1. H/l NH;
2. KOH, NaOH
EíCH
Alternativně se sloučeniny vzorce (V), kde R3 je atom vodíku a R4 je heterocykl, například pyridin, substituovaný skupinou -SO2NR6R7. kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, mohou připravit způsoby ukázanými níže nebo způsoby známými oborníkům v oboru. Například 5-amino-6-methyl-2pyridinsulfonamid může být připraven jak je ukázáno ve schématu XXVII. Komerčně dostupný 2-amino-5-methylpyridin se ponechá reagovat s činidlem schopným nitrovat pyridinový kruh, například směsí kyselin dusičné a sírové. Tyto reakce se typicky provádějí v koncentrované
- 69 kyselině sírové jako rozpouštědle, a při teplotách od -10 °C do 25 °C, s výhodou při 0 °C, za poskytnutí požadovaného 5-amino-2-methyl-3nitropyridinu. Aminoskupina se potom ponechá reagovat s kombinací činidel schopných převést aminovou skupinu na chlorový substituent. Například 5-amino-2-methyl-3-nitropyridin byl ponechán reagovat s tercbutylnitritem, za poskytnutí odpovídající diazoniové soli, a následně byla provedena reakce s trimethylsilylchloridem v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu, za poskytnutí sloučeniny 5-chlor-2-methyl-3nitropyridinu. Skupina chloro se potom ponechá reagovat s činidlem schopným uskutečnit substituci na pyridinovém kruhu za poskytnutí odpovídajícího thiolového derivátu. Například 5-chlor-2-methyl-3nitropyridin byl ponechán reagovat s thiomočovinou ve směsi kyseliny octové, hydroxidu draselného a hydroxidu sodného, za poskytnutí požadovaného 6-methyl-5-nitro-2-pyridinthiolu. Získaný thiol se potom ponechá reagovat s činidlem schopným oxidovat thiol na derivát kyseliny sulfonové, například peroxidem vodíku, oxonem nebo plynným chlorem. Oxidace může být s výhodou prováděna použitím plynného chloru jako oxidačního činidla v kyselém rozpouštědle, například 1N kyselině chlorovodíkové za souběžné tvorby odpovídajícího požadovaného sulfonylchloridu. Získaný sulfonylchlorid se potom ponechá reagovat s činidlem schopným převést tuto sloučeninu na odpovídající sulfonamid, plynným amoniakem nebo roztokem amoniaku ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, za poskytnutí sloučeniny 6-methyl-5-nitro-2-pyridinsulfonamidu. Skupina nitro může být potom redukována použitím způsobů známých odborníkům v oboru, například paladia na uhlí v přítomnosti plynného vodíku jako redukčního činidla, za poskytnutí požadovaného 5-amino-6-methyl-2-pyridinsulfonamidu. Redukční reakce se typicky provádějí v polárním, protickém rozpouštědle, například methanolu, a při teplotách od 20 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě laboratoře.
Alternativně se sloučeniny vzorce (V), kde R3 je atom vodíku a R4 je heterocykl, například pyridin, substituovaný -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, mohou připravit způsoby ukázanými níže nebo způsoby známými oborníkům v oboru. Například 6-amino-5-methyl-3pyridinsulfonamid může být připraven jak je ukázáno ve schématu XXVIII. Komerčně dostupný 2-amino-3-methylpyridin se ponechá reagovat s činidlem schopným sulfonylovat pyridinový kruh, například oleem. Tyto reakce se typicky provádějí ve směsi 20% SO3/H2SO4, při teplotách v rozmezí od 75 °C do 200 °C, s výhodou 160 °C, za poskytnuti sloučeniny kyseliny 6-amino-5-methyl-3-pyridinsulfonové. Aminoskupma se potom ponechá reagovat s kombinací činidel schopných uskutečnit ochranu aminové skupiny před oxidací v následných krocích. Například kyselina 6amino-5-methyl-3-pyridinsulfonová byly ponechána reagovat se směsi Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a thionylchloridu, tzv. Vilsmierovými činidly, za poskytnuti požadovaného meziproduktu kyseliny 6-[(dimethyl-amino)methyliden]amino-5-methyl-3-pyridinsulfonové. Tato sloučenina se potom ponechá reagovat s kombinací činidel schopných převést kyselinu sulfonovou na odpovídající suifonylchiorid a potom se provede reakce s činidlem schopným převést suifonylchiorid na odpovídající sulfonamidový derivát. Například požadovaná kyselina 6-[(dimethylamino)methyliden]- 71
-amino-5-methyl-3-pyridinsulfonová se ponechá reagovat s oxidochlondem fosforečným za poskytnutí meziproduktu sulfonylchloridu a potom se provede reakce s hydroxidem amonným, za poskytnutí požadovaného 6amino-5-methyl-3-pyridinsu!fonamidu.
Schéma XXVIII
POCI3 nh4oh
Sloučeniny vzorce (XV), kde R^ je atom vodíku, R15 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, Ci.8-alkoxy, nitro, nitril, trifluormethyl, a Rw je SO2NR6R7. kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, může být připravena způsoby známými v oboru nebo způsobem ukázaným ve schématu XXIX. Například 4-amino-N,3-dimethylbenzensulfonamid může být připraven z komerčně dostupné kyseliny 4-amino-3-methylbenzensulfonové reakcí s kombinací činidel schopných chránit aminovou skupinu před oxidaci v následných chemických reakcích. Například kyselina 4-amino-3methylbenzensulfonová byla ponechána reagovat s , N,Ndimethylformamidem (DMF) a oxalylchloridem v dichlormethanu za získaní současné ochrany aminoskupiny jako odpovídajícího amidinu stejně jako převedeni kyseliny sulfonové na požadovaný sulfonylchlond. Sulfonylchlorid byl potom ponechán reagovat s aminem, například methylaminem, za poskytnutí sloučeniny 4-[(dimethylamino)methyliden]-amino-M,3'dimethylbenzensulfonamidu. Amidinová ochranná skupina byla potom odstraněna s použitím hydrochloridu hydrazinu.
Schéma XXIX
DMF, 01
CH2CI2
ch3nh2
H.N-NH-
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (XV), kde Ru je atom vodíku, R15 je atom vodíku, halogen, Ci.g-alkyl, Ci-8-alkoxy, nitro, nitril. trifluormethyl, a R16 je -SO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou jak definováno výše, připraveny způsoby známými v oboru nebo způsobem ukázaným ve schématu XXX. Například 4-amino-/\/,N,3-trimethylbenzensulfonamid může být připraven způsoby známými v oboru nebo jak je ukázáno ve schématu XXX. Komerčně dostupná kyselina 4-amino-3-methylbenzensulfonova se ponechá reagovat s činidlem schopným uskutečnit ochranu aminové skupiny před oxidací v dalších krocích syntézy. Například kyselina 4-ammo3-methylbenzensulfonová byla ponechána reagovat s benzylbromidem v přítomnosti báze, například uhličitanu sodného nebo draselného za poskytnutí 4-(dibenzylamino)-3-methylbenzensulfonátu sodného. Tyto reakce se typicky provádějí v polárním, aprotickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 25 °C až 125 °C, s výhodou
- 73 75 až 100 °C. Sodná sůl se potom ponechá reagovat s činidlem schopným převést tuto sůl na odpovídající sulfonylchlorid. Například získaný 4-(dibenzylamino)-3-methylbenzensulfonát sodný byl ponechán reagovat s thionylchlorídem v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) za poskytnuti požadovaného 4-(dibenzylamino)-3-methylbenzensulfonylchloridu. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu a při teplotách od 0 C do 75 C, s výhodou 0 C. Sulfonylchlorid se potom ponechá reagovat s vhodným aminem za poskytnutí požadovaného sulfonamidu. Například 4-(dibenzylamino)-3methylbenzensulfonylchlorid byl ponechán reagovat s dimethylammem za poskytnutí požadovaného 4-(dibenzylamino)-N,N,3-trimethylbenzen-sulfonamidu. Sulfonamid se potom ponechá reagovat s kombinaci činidel schopných odstranit ochrannou skupinu z aminu za poskytnuti požadovaného derivátu anilinu. Například požadovaný 4-(dibenzylamino)N,N,3-trimethylbenzensulfonamid byl ponechán reagovat s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlí pro dosaženi odstepem ochranných skupin benzylu a získání požadovaného 4-amino-N,N,3-trimethylbenzen sulfonamidu.
Schéma XXX
- 74 Sloučeniny vzorce XVIII, kde R2 je buď skupina hydroxy nebo methoxy a Rí a R3 jsou jak definováno výše, a X znamená heteroatom, s výhodou atom kyslíku nebo síry, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XIX se sloučeninami vzorce X, kde R1 je jak bylo definováno výše, R10 znamená halogen, s výhodou chlor, za podmínky, že R1 a R3 jsou chemicky kompatibilní s podmínkami reakce, a že R2, R3 a R1CO jsou při těchto reakcích kompatibilní z prostorově-chemického hlediska. Tyto reakce, typicky nazývané Friedel-Craftsovy acylace, se provádějí způsobyp opsanými výše (viz například schéma X). Například 3-methoxythiofen (schéma XXXI) se ponechá reagovat s benzoylchloridem za varu pod zpětným chladičem v dichlormethanu v přítomnosti chloridu hlinitého, za poskytnutí ketonu 664. Q R1-W \ >R3 X xvtn
Sloučeniny vzorce XVIII, kde R, a R3 jsou jak definováno výše a R2 je methoxy a X znamená heteroatom. s výhodou atom síry nebo kyslíku, mohou být připraveny reakci sloučenin vzorce XX, kde R2 a R3 jsou jak definováno výše, se sloučeninami XIII, kde R1 je jak bylo definováno výše, a R11 znamená halogen, s výhodou brom nebo jod, za podmínky, ze R1 a
R5 jsou chemicky kompatibilní s následnými kroky chemických reakci, a ze Ν,Ο-dimethylhydroxyacetamid, skupiny R2 a R3 jsou prostorově-chemicky kompatibilní. Pro tyto reakce se typicky používají podobné podmínky jako bylo popsáno pro syntézu sloučenin vzorce XII.
R1--«11
XIII
Například 3,5-dibromtoluen v diethyletheru byl smísen s nbutyllithiem při -78 C. Po 15 min při -78 °C se ponechá výsledná lithiová sloučenina reagovat s látkou 675 za poskytnuti požadovaného ketonu 676 (viz schéma XXXIII).
Schéma XXXIII
Konečně sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XXI, kde R2 a R3 jsou jak definováno výše, s použitím postupu popsaných výše pro syntézy sloučenin vzorce X (viz schéma VII).
XXI
Sloučeniny vzorce XXI mohou být zase připraveny způsoby popsanými v literatuře, viz například Synthesis, 1984, 847, pro syntézu látky 673, která po hydrolýze poskytne sloučeninu 674 (schéma XXXIV).
Schéma XXXIV
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou meziprodukty 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118, 119 128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232, 233, 235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431,433, 477, 490, 495, 496, 507, 511, 514, 515, 518, 519, 522, 523, 526, 527, 529, 530, 532, 533, 537, 538, 540, 541, 543, 544, 546, 553, 556, 558, 559, 561, 562, 567, 568, 572, 573, 576, 577, 582, 584, 638, 639, 648, 653, 661, 662, 671, 676, 677 použitelné při výrobě sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu, které se také označují jako účinná složka, mohou být podávány pro léčeni jakoukoli vhodnou cestou vcetne orální, rektální, nazální, topické (včetně transdermálni, bukální a sublingvální), vaginální a parenterální (včetně subkutánní, intramuskulárm, intravenózní, intradermální a intravitreální). Bude zřejmé, že výhodný způsob podávání bude záviset na stavu a věku příjemce, povaze infekce a zvolené účinné složce.
Obecně budou vhodné dávky pro každý z výše uvedených stavu v rozmezí od 0,01 do 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce (například člověka) na den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 100 mg na kilogram
- 77 tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a zvláště v rozmezí 1,0 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti účinné složky jsou počítány na rodičovskou sloučeninu vzorce (I); pro soli nebo estery sloučenin budou hmotnosti úměrně zvýšeny. Požadovaná dávka může být přítomna ve formě jedné, dvou, tří, čtyř, pěti, šesti nebo více dílčích dávek podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne. V některých případech může být požadovaná dávka podávána střídavě po dnech. Tyto dílčí dávky mohou být podávány ve formě jednotkových dávkových forem, například obsahujících 10 až 1000 mg nebo 50 až 500 mg, s výhodou 20 až 500 mg a nejvýhodněji 100 až 400 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
I když je možné, aby byla účinná složka podávána samostatné, je výhodné, jestliže je přítomna ve farmaceutickém prostředku. Formulace podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jednu účinnou složku jak bylo definováno výše, spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči pro tuto složku, a popřípadě dalšími terapeutickými látkami. Každý nosič musí být „přijatelný“ v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a není škodlivý pro pacienta.
Mezi formulace patří prostředky vhodné pro orální, rektální, nazální, topické (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulráního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního) podávání. Prostředky mohou být vhodně přítomny v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmikoli způsoby dobře známými v oboru farmacie. Tyto metody představují další provedení předkládaného vynálezu a zahrnují krok uvedení do styku účinných složek s nosičem, který je tvořen jednou nebo více přídavnými složkami. Obecně se prostředky připravují stejnoměrným a dokonalým smísením účinných složek s kapalnými nosiči nebo jemně práškovými pevnými nosiči nebo oběma, a potom v případě potřeby tvarováním produktu.
- 78 Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek definovaný výše, kde jsou sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a alespoň jeden další terapeutický prostředek přítomny odděleně ve formě soupravy složené z jednotlivých částí.
Prostředky vhodné pro transdermálni podávání mohou být předkládány jako diskrétní náplasti upravené tak, aby zůstaly v těsném kontaktu s epidermis příjemce po delší dobu. Tyto náplasti vhodně obsahují účinnou složku (1) v popřípadě pufrovaném vodném roztoku, nebo (2) rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v lepidle nebo (3) dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné složky je přibližně 1 % až 25 %, s výhodou přibližně 3 % až 15 %. Jako zvláštní možnost může být účinná složka dodávána z náplasti prostřednictvím elektrického transportu nebo iontoforézou, jak se obecně popisuje v článku Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být předkládány ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, kapsle ve tvaru tablet, oplatky nebo tablety, kde každá tato forma obsahuje předem určené množství účinných složek; ve formě prášku nebo granulí; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze typu olej-ve-vodě nebo voda-v-oleji. Účinná složka může být také přítomna ve formě sousta, nálevu nebo pasty.
Tableta může být vyráběna lisováním nebo formováním (molding), popřípadě s jednou nebo více dalšími složkami. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním účinných složek ve volně sypké formě ve vhodném stroji, jako jsou prášky nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém (např. povidon, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza), kluznou látkou, inertním ředivem, ochrannou látkou, rozvolňovadlem (např. sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon, sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy), povrchově aktivní látkou nebo dispergační látkou, na vhodném stroji. Formované tablety mohou být vyráběny formováním směsi práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředivem ve vhodném stroji.
- 79 Tablety mohou být popřípadě potahovány nebo drážkovány a mohou být formulovány tak, aby poskytly pomalé nebo řízené uvolňování účinných složek, například použitím hydroxypropylmethylcelulózy v různých poměrech pro poskytnutí požadovaného profilu uvolňování. Tablety mohou být popřípadě opatřeny enterosolventním povlakem pro poskytnutí uvolňování v částech trávicího traktu jiných než je žaludek.
Formulace vhodné pro topické podávání v ústech zahrnují léčivé bonbóny obsahující účinné složky v ochuceném základu, obvykle látkách jako je sacharóza a akácie nebo tragakant; pastilky obsahující účinnou složku v inertním základu jako je želatina a glycerol, nebo sacharóza a akácie; a ústní vody obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Formulace pro rektální podávání mohou být přítomny ve formě čípku s vhodným základem, který zahrnuje například kakaové máslo nebo sylicylát.
Formulace vhodné pro vaginální podávání mohou být přítomny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny, nebo rozprašovací prostředky, obsahující navíc k účinné složce nosiče, které jsou vhodné podle zkušeností v oboru.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, kde je nosičem pevná látka, jsou nejvýhodněji přítomny jako čípky s obsahem jednotkové dávky. Mezi vhodné nosiče patří kakaové máslo a jiné látky běžně používané v oboru. Čípky mohou být běžně formulovány ve směsi účinné kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči a následným ochlazením a tvarováním ve formách.
Formulace vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní roztoky pro injekce, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštědla, které umožňují dosažení isotonického stavu formulace s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendující
- 80 prostředky a zahušťující prostředky; a liposomy nebo jiné systémy mikročástic, které jsou navrženy tak, aby směrovaly prostředek do složek krve nebo jednoho nebo více orgánů. Formulace mohou být přítomny v uzavřených zásobnících obsahujících jednotkovou dávku nebo více dávek, například v ampulich a lahvičkách, a mohou být uchovávány v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Injekční roztoky a suspenze připravované před použitím mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popsaného typu.
Výhodné jednotkové formulace jsou prostředky obsahující denní dávku nebo denní dílčí dávku účinných složek jak bylo uvedeno výše, nebo jejich vhodnou část.
Je třeba rozumět, že navíc ke složkám uváděným konkrétně výše mohou prostředky podle vynálezu obsahovat další prostředky vhodné v oboru s ohledem na typ příslušné formulace, například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat další prostředky jako jsou sladidla, zahušťovadla a ochucovací prostředky.
Následující příklady jsou uváděny pouze pro ilustraci a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu. „Účinná složka“ označuje sloučeninu podle vynálezu nebo více těchto sloučenin nebo fyziologicky funkční derivát jakékoli z výše uvedených sloučenin.
Obecné způsoby výroby
Obecný způsob I: Friedel-Craftsova reakce__chloridů—kyselin—s—4^
-chloranisolem
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem, a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy 4-chloranisol (1 až 1,25 mmol/mmol chloridu kyseliny), chlorid hlinitý (AICl3, 1 θζ 1,75 mmol/mmol chloridu kyseliny) a CH2CI2. K získané směsi byl přidán příslušný chlorid kyseliny při teplotě laboratoře. Po ukončení přidávání byla oranžová směs zahřívána pod zpětným chladičem a byla ponechána míchat 2 až 24 hod. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla opatrně vlita do ledové vody, za získání dvoufázové směsi, která byla míchána při laboratorní teplotě 30 min až 2 hod. Potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno natézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob II: Alkylace fenolů ethylbromacetátem
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem, a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy příslušný fenol, uhličitan draselný (2 až 10 mmol/mmol fenolu), ethylbromacetát (1 až 1,5 mmol/mmol fenolu) a aceton (1 až 10 ml/mmol fenolu). Získaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 až 20 hod, a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání oleje. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob III: Saponifikace ethylesterů na karboxylové kyseliny
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku, a byla propláchnuta dusíkem. Do baňky byly přidány tetrahydrofuran (THF, 1 až 5 ml/mmol esteru), ethanol (EtOH, 1 až 5 ml/mmol esteru), voda (1 až 5 ml/mmol esteru) a monohydrát hydroxidu lithného (1 až 5 mmol/mmol esteru). Získaná suspenze byla důkladně míchána a najednou byl přidán ester. Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 1 až 20 hod a potom bylo pH nastaveno na přibližně pH
- 82 5 pomalým přidáváním 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí bílé pevné látky. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob IV: Vazba kyseliny na aromatické aminy použitím hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC),
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku, a byla propláchnuta dusíkem. Do baňky byly přidány příslušná karboxylová kyselina, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF, 5 až 20 ml/mmol kyseliny), 1-hydroxybenztriazol (HOBt, 1 až 2 mmol/mmol kyseliny), hydrochlorid 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC, 1 až 5 mmol/mmol kyseliny), a příslušný aromatický amin (1 až 2 mmol/mmol kyseliny). V některých případech byl použit triethylamin (Et3N, 2 až 5 mmol/mmol kyseliny). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 až 24 hod, a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob V: Syntéza chloridů kyselin z karboxylové kyseliny s použitím oxalyichloridu
Do kulové baňky byly vloženy příslušná karboxylová kyselina, methylenchlorid (CH2CI2, 1 až 10 ml/mmol kyseliny), a Ν,Νdimethylformamid (1 až 10 kapek). Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidáván oxalylchlorid (1 až 2 mmol/mmol kyseliny), a potom byla směs ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchána 1 až 24 hod.
- 83 Rozpouštědla byla potom odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl sušen ve vakuu. Vě většině případů byly chloridy kyselin použity ihned v následných reakcích bez dalšího čištění.
Obecný způsob VI: Vazba chloridů kyselin na aromatické aminy s použitím hydroqenuhličitanu sodného
Do kulové baňky byly vloženy příslušný aromatický amin, aceton (1 až 10 ml/mmol aminu), hydrogenuhličitan sodný (2 až 10 mmol/mmol aminu), a voda (0,25 až 10 ml). Byl přidán chlorid kyseliny jako roztok v acetonu (1 až 10 ml/mmol chloridu kyseliny) po kapkách a reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 1 až 24 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob VII: Syntéza Weinrebovych amidů z chloridů kyselin s použitím hydrochloridu N.O-dimethvIhydroxylaminu
Do kulové baňky opatřené micací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy N,O-dimethylhydroxylamin (1 až 2 mmol/mmol chloridu kyseliny) a chlorform (CHCI3, 1 až 10 ml/mmol chloridu kyseliny). Směs byla ochlazena na 0 °C a najednou byl přidán triethylamin (Et3N, 1 až 5 mmol/mmol chloridu kyseliny). Byl přidán chlorid kyseliny a reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C 0,5 až 5 hod, a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující chlorform a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
- 84 Obecný způsob Vlil: Záměna haloqen-kov u 2-brom-4-chloranisolu s následným přidáním Weinrebových amidů
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a přidávací nálevkou, byly přidány 2-brom-4-chloranisol (1 mmol/mmol amidu) a diethylether (1 až 10 ml/mmol anisolu) a směs byla ochlazena na -78 °C pomocí lázně suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno N-butyllithium (1 až 2 mmol/mmol anisolu 2,5M roztoku v hexanech), a potom byl přidán Weinrebuv amid. Reakčni směs byla ponechána míchat při -78 °C 0,5 hod až 1 hod a potom byla reakčni směs ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ether a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
Obecný způsob IX: Odstraněni ochranných skupin z derivátů anisolu použitím bromidu boritého
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a přidávací nálevkou byl přidán příslušný derivát anisolu a methylenchlorid (CH2CI2, 1 až 15 ml/mmol anisolu). Směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán po kapkách bromid boritý při -78 °C. Získaná směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 až 120 min, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 15 až 120 min. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla vlita do ledu a extrahována CH2CI2 Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a rozpouštědla byla odstraněna. Podrobnosti týkající se dalšího čištění je možno nalézt ve specifických příkladech.
- 85 Obecný způsob X
Příslušný chlorid kyseliny v acetonitrilu byl po kapkách přidáván přikapávací nálevkou k míchanému roztoku triethylaminu (0 až 2,5mmol/mmol chloridu kyseliny), acetonitrilu (1 až 20 ml/mmol chloridu kyseliny), a příslušného anilinu (0,5 až 2,5 mmol/mmol chloridu kyseliny). Reakční smés byla zahřívána pod zpětným chladičem 0 až 12 hod. Zahříváni bylo přerušeno a reakční směs byla míchána 12 až 336 hod. Směs byla zakoncentrována, zředěna a promyta vodou. Získané organické podíly byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu a čištěny jak je popsáno v jednotlivých případech.
Obecný způsob XI
Amin (1 až 2,5 mmol/mmol benzenu) byl po kapkách přidáván přikapávací nálevkou k míchané suspenzi para-nitrohalogenovaného benzenu nebo toluenu v pyridinu (20 až 40 mmol/mmol benzenu), hydrogenuhličitanu sodného (1,5 až 4 mmol/mmol benzenu), a vody (0,2 až 5 ml/mmol benzenu). Získaná suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem (150 °C) 1 až 7 dnů. Směs byla zfiltrována a k filtrátu byl přidán aceton (10 až 200 ml/mmol benzenu) a směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem. Byla přidávána voda až k bodu zákalu a roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Sraženina byla zfiltrována a získaná pevná látka promyta vodou a etherem za poskytnutí substituovaného produktu.
Obecný způsob XII
Příslušný nitrobenzen byl přidán k suspenzi paladia na uhlí (0,1 až 0,8 mmol/mmol benzen, 10 % hmotnostních), ethanolu, THF a methanolu a reakční nádoba byla evakuována a několikrát byl napuštěn dusík. Po evakuování nádoby za sníženého tlaku abyl připuštěn vodík (14 až 100 psi, 97 až 689 kPa). Získaná suspenze byla míchána při laboratorní teplotě 0 až
- 86 72 hod, zfiltrována přes celitové lože a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí příslušného anilinu.
Obecný způsob XIII
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, chladicí lázní a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy příslušná karboxylová kyselina, hexachloraceton (HCA, 0,5 mmol/mmol kyseliny) a THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny) a směs byla ochlazena na -78 °C. Byl přidán trifenylfosfin (PPh3, 1 mmol/mmol kyseliny) v THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny) a směs byla míchána 5 až 120 min. Po kapkách byly přidány příslušný anilin (1 mmol/ mmol kyseliny) v THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny) a pyridin (5 až 20 mmol/mmol kyseliny) a směs byla míchána při -78 °C 5 až 60 min. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 hod až 14 dnů. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a čištěna jak je popsáno v jednotlivých případech.
Obecný způsob XIV
Thionylchlorid (1 až 100 mmol/mmol kyseliny) byl přidán k roztoku příslušná karboxylové kyseliny v methylenchloridu (1 až 100 ml/mmol kyseliny) a získaný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 1 až 12 hod pod dusíkem. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a umístěna pod dusík za získání příslušného chloridu kyseliny.
Obecný způsob XV: Kyanace benzofenonovych derivátů pomocí paladia
Příslušný brombenzofenon byl zpracován způsobem popsaným v Anderson a další, v J. Org. Chem. 1998, 63, 8224 - 8228. Do baňky vysušené teplem, opatřené zpětným chladičem byl vložen brom- nebo trifluormethylsulfonylbenzofenon (1 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paladium (10 až 20 %), jodid měďný (2 ekv. vzhledem k paladiu), kyanid sodný (2
- 87 ekv.) a propionitril (0,5 až 1,0M v brombenzofenonu). Směs byla promývána N2 30 min před použitím. Směs byla zahřáta na 120 °C a míchána, dokud analýza TLC neukázala úplné vymizení výchozího materiálu (1 až 16 hod). Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována pres silikagel, a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Odpovídající produkty byly čištěny jak je popsáno v každém příkladu.
Obecný způsob XVI: Syntéza /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl1-acetamidu a A/-[4-(alkyl a dialkyaminosulfonyl)-2-methylfenvl1acetamidů
Sulfonylchlorid 464 (1 až 100 mmol) byl přidán k roztoku příslušného aminu v pyridinu (1 až 10 ml/mmol aminu) a získaný roztok byl míchán 1 až 48 hod v atmosféře dusíku. Byla přidána voda a získaná směs byla extrahována methylenchloridem a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Získané produkty byly potom čištěny bleskovou chromatografií za poskytnutí příslušného sulfonamidu chráněného acetylovou skupinou.
Obecný způsob XVII: Deacetylace /V-[4-(aminosulfonvl)-2-methylfenyll-acetamidu a /ý-f4-(alkyl- a dialkyaminosulfonyl)-2-methylfenvnacetamidů
Příslušný sulfonamid (1 až 100 mmol) byl přidán k roztoku ethanolu (1 až 50 ml), vody (0 až 5 ml) a kyseliny chlorovodíkové (1 až 28,9M, 1 až 50 ml) ve velké zkumavce. Směs byla potom zahřívána za míchání na 60 °C 1 až 36 hod. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla zakoncentrována ve vakuu. Získaný produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným NaHCO3, potom čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 5 CH2CI2 CH3OH jako eluentu za poskytnutí požadovaného anilinu.
- 88 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
c:
Krok A:
Roztok 2-brom-4-chloranisolu (8,98 g, 40,54 mmol) v diethyletheru (65 ml) byl ochlazen na -78 DC a stříkačkou bylo přidáno n-butyllithium (26 ml 1,6M roztok v hexanech, 41,6 mmol). Získaný oranžový roztok byl ponechán míchat při -78 °C 30 min, a potom byl přidán samotný 2thiazolkarboxaldehyd (4,53 g, 40,04 mmol) za purpurového roztoku. Směs byla ponechána stát při -78 °C 15 min a potom byla přidána voda (50 ml) a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ether a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla promyta hexany a byla sušena ve vakuu; získány bílé jehličky (5,21 g, 51 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Krok B:
c.
Látka 2 (5,21 g, 20,6 mmol), oxid manganičitý (17,66 g, 203,1 mmol) a methylenchlond (CH2CI2, 75 ml) byly spojeny pod dusíkem a byly ponechány míchat při laboratorní teplotě 2,5 hod. Směs byla zfiltrovana přes přes lože celitu, které bylo promyto několika podíly CH2CI2, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí světlehnědé pevné látky (4,96 g, 95 %), která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Krok C:
Látka 3 (4,96 g, 19,6 mmol) v CH2CI2 (60 ml) byla ochlazena na -78 °C a byl přidán bromid boritý (100 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 100 mmol) injekční stříkačkou v průběhu 30 min. Získaný purpurový roztok byl ponechán míchat při -78 °C 15 min a potom byl ponechán pomalu ohřát na laboratorní teplotu. Po 30 min při laboratorní teplotě byla směs pomalu vlita do směsi led-voda a získaná dvoufázová směs byla ponechána míchat 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli,
- 90 sušena nad MgSO4, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl izolován bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 za poskytnutí žluté pevné látky (3,59 g, 76 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 12,25 (s, 1H), 9,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok D:
Látka 4 (0,12 g, 0,49 mmol), 2’-chloracetanilid (0,09 g, 0,52 mmol), uhličitan sodný (Na2CO3, 0,54 g, 5,1 mmol), jodid draselný (0,47 g, 3,1 mmol) a aceton (8 ml) byly spojeny pod dusíkem a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po 18 hod pod zpětným chladičem byla směs ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnuti oranžového oleje. Produkt byl izolován bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexan/ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 1 jako bílé pevné látky (0,09 g, 49 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,66 (s, 1H), 9,04 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,97 (d, J “ 9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H).
Přiklad 2
Krok A:
Fenol 4 (2,31 g, 9,64 mmol), K2CO3 (6,95 g, 50,3 mmol), ethylbromacetát (1,1 ml, 1,7 g, 9,9 mmol) a aceton (150 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Produkt by! použit při další reakci bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,26 (t, J =
Hz, 3H).
Krok B:
Ester 6 (3,1 g, 9,6 mmol), THF (30 ml), voda (10 ml), EtOH (10 ml) a LiOH (1,0 g, 23,8 mmol) byly použity podle obecného způsobu III. Produkt byl použit při další reakci bez jakéhokoli dalšího čištěni. 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
- 92 Krok C:
Karboxylová kyselina 7 (0,1 g, 0,33 mmol), HOBt (0,05 g, 0,4 mmol), EDAC (0,09 g, 0,46 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,07 g, 0,72 mmol), DMF (6 ml) a 5-aminoindazol (0,05 g, 0,35 mmol) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 5 jako světlehnědé pevné látky (0,03 g, 25 %). NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 6,99 (d. J = 8 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H).
Příklad 3
Karboxylová kyselina 7, HOBt (0,10 g, 75 mmol), EDAC (0,15 g, 0,79 mmol), Et3N (0,16 ml, 0,12 g, 1,15 mmol), DMF (5 ml) a sulfoxid 399 (0,15 g, 0,68 mmol) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnuti světlehnědé pevné látky (0,09 g, 34 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (br s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,04 (m, 1 H), 3,54 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Přiklad 4
- 93 Krok A:
2-Benzofurankarboxylová kyselina (2,51 g, 15,48 mmol), CH2CI2 (50 ml), DMF (4 kapky), a oxalylchlorid (1,5 ml, 2,18 g, 17,19 mmol) byly použity pro přípravu odpovídajícího chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl ihned použit v kombinaci s 4-chloranisolem (2,16 g, 15,15 mmol), AICI3 (3,01 g, 22,57 mmol) a CH2Cl2 (50 ml) podle obecného způsobu I. Sloučenina 10 byla čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 10 jako žluté pevné látky (2,39 g, 57 %) 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 12,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (d, j = 9 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok B:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy fenol 10 (0,14 g, 0,51 mmol), 2’-chloracetanilid (0,10 g, 0,59 mmol), K2CO3 (0,50 g, 3,62 mmol) a aceton (10 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 16 hod, a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a
- 94 rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti oranžového oleje. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexan/ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 9 jako bíle pevne látky (0,12 g, 58 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 4,77 (s, 2H).
Přiklad 5
Krok A:
2-Benzothiofenkarboxylová kyselina (2,51 g, 14,08 mmol), CH2CI2 (35 ml), DMF (4 kapky), a oxalylchlorid (1,3 ml, 1,89 g, 14,9 mmol) byly použity pro přípravu odpovídajícího chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl ihned použit v kombinaci s 4-chloranisolem (2,08 g, 14,59 mmol), AICI3 (3,15 g, 23,62 mmol) a CH2CI2 (35 ml) podle obecného způsobu I. Sloučenina 12 byla čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí žluté pevné látky (2,25 g, 55 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,45 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H).
- 95 Krok B
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy fenol 12 (0,22 g, 1,23 mmol), 2’-chloracetanilid (0,22 g, 1,30 mmol), K2CO3 (1,46 g, 10,6 mmol) a aceton (25 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 hod a potom byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla oddělena za sníženého tlaku, za získání oranžového oleje. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexan/ethylacetát jako eluentu za poskytnutí bílé pevné látky (0,27 g, 52 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,16 (s. 1H), 7,90 (t, J = 10 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H).
Příklad 6
Krok A:
1-Methyl-2-pyrrolkarboxylová kyselina (4,75 g, 37,96 mmol), CH2CI2 (100 ml), DMF (0,5 ml) a oxaiylchlorid (3,6 ml, 5,24 g, 41,27 mmol) byly
- 96 použity podle obecného způsobu V. Do dělicí banky byly vloženy hydrochlofid N,O-dimethylhydroxylaminu (4,45 g. 45,62 mmol), Et3N (26 ml, 19 g, 187 mmol) a chlorform (100 ml). Získaný roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán chlorid kyseliny (ve 20 ml chlorformu). Ziskana směs byla ponechána míchat při 0 °C další 1 hod, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky s obsahem chlorformu a vody. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti a hnědého oleje, který byl použit v následujících reakcích bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,95 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Krok B:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (5,97 g, 26,95 mmol) a THF (75 m[) Získaný roztok byl ochlazen na -78 °C a bylo přidáno nbutyllithium (19,5 ml 1,6M roztoku v hexanu, 31,2 mmol) injekční stříkačkou. Získaný roztok byl ponechán míchat při -78 °C 30 mm a byl přidán amid 14 (4,2 g, 24,97 mmol v 15 ml THF) injekční stříkačkou. Směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za
- 97 poskytnuti viskózního čirého oleje, která by! použit v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok C:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 15 (2,19 g, 8,77 mmol) a CH2CI2 (80 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a injekční stříkačkou byl přidán bromid boritý (43 ml 1,0M roztoku v CH2CI21 43 mmol). Získaná tmavě červená směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána 2 hod. Směs byla potom opatrně vlita do směsi led-voda za získání dvoufázové směsi, která byla ponechána míchat 30 min. Potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí žluté pevné látky (1,56 g, 75 %) která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění. 1H NMR (CDCI3t 300 MHz) 5 11,65 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J - 9,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,01 (s, 3H).
Krok D:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy fenol 16 (0,15 g, 0,64 mmol), 2'-chloracetanilid (0,13 g, 0,78 mmol), K2CO3 (0,47 g, 3,39 mmol) a aceton (10 ml). Získaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 18 hod, a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla
- 98 oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexan/ethylacetat za poskytnutí sloučeniny 13 jako bílé pevné látky (0,18 g, 77 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,69 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H). 7,47 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,17 (s. 3H).
Příklad 7
Krok A:
5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxylová kyselina (2,62 g, 12,77 mmol), oxalylchlorid (1,4 ml, 2,04 g, 16,05 mmol), DMF (0,25 ml) a CH2CI2 (25~ml) byly použity podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl ihned použit v dalším kroku bez jakéhokoli dalšího čištění. Do dělicí nálevky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (1,63 g, 16,71 mmol), Et3N (9 ml, 6,53 g, 64,57 mmol) a CH2CI2 (25 ml). Získaný roztok byl ochlazen na 0 °C, a po kapkách byl přidán chlorid kyseliny (v 10 ml CH2CI2). Po ukončeni přidávání byla směs ponechána míchat při 0 °C dalších 30 mm, a potom
- 99 byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána další 1 hod. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí bílé pevné látky (2,69 g, 85 %). Produkt byl použit v následujících krocích bez jakéhokoli dalšího čištěni. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
Krok B:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (2,42 g, 10,93 mmol) a THF (35 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a injekční stříkačkou bylo přidáno n-butyllithium (7,5 ml 1,6M roztok v hexanu, 12 mmol). Získana nažloutlá směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min, a potom byl pomalu přidán amid 18 (2,25 g, 9,06 mmol) v THF (10 ml). Získaná směs byla ponechána míchat při -78 X 30 min a byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 hod. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrovana a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl dále cisten bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/ethylacetat za poskytnuti žluté pevné látky (1,42 g, 48 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
-1008,66 (d. J = 6 Hz, 1H), 7,79 (m. 2H), 7,64 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,18 (d. J = 6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
Krok C:
O OH
Cl
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy keton 19 (1,42 g, 4,31 mmol) a CH2CI2 (70 ml). Směs byla ochlazena na -78 °C a injekční stříkačkou byl přidán bromid boritý (20 ml 1.0M roztok v CH2CI2,20 mmol). Získaná tmavě červená směs byla ponechána míchat při -78 C 1 hod a byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 hod. Směs byla opatrně vlita do ledové vody a získaná dvoufázová směs byla ponechána míchat 30 mm. Potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí světlehnědé pevné látky (1,32 g, 97 %). Ή NMR (CDCh. 300 MHz) δ 11,55 (s, 1H), 8.70 (d, J - 6 Hz, 1H), 8,00 (d. J = 3 Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 7,75 (d. J - 3 Hz, 1H). 7,51 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok D:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy fenol 20 (0,13 g. 0.42 mmol). 2chloracetanilid (0.10 g, 0.57 mmol). K2CO3 (0.29 g. 2,09 mmol) a ceton (10 ml). Získaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 18 hod. a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do
-101 děliči nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSOu. zfiltrovana a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 65 : 35 hexan/ethylacetat jako eluentu za poskytnuti sloučeniny 17 jako bílé pevné látky (0,16 g, 85 %). H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 9,34 (s, 1H), 8,70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,80 (m, 3H). 7,68 (m, 3H), 7,55 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (m. 4H), 7.14 (t, J = 6 Hz. 1H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H).
Přiklad 8
Krok A:
OCH, OH
Cl
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (7,02 g. 31,69 mmol) a diethylether (EtzO, 75 ml). Získaný roztok byl ochlazen na -78 °C a mjekcm stříkačkou bylo přidáno n-butyl lithium (21 ml 1,6M roztok v hexanu, 33,6 mmol). Získaná směs byla ponechána míchat -78 °C 15 min. a potom byl pomalu přidán 3-pyridinkarboxaldehyd (3.73 g. 34,82 mmol). Získaný roztok byl ponechán míchat při -78 °C 30 min a potom byl ponechána ohrat na laboratorní teplotu a byl míchána dalších 30 min. Směs byla vlita do dehc. nálevky obsahující Et2O a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla
- 102 promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí a čirého viskózního oleje (6,97 g, 88 %) který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Krok B:
OCHq O
Cl
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy alkohol 22 (6,97 g, 28 mmol), oxid manganičitý (MnO2, 20,27 g, 233 mmol) a CHCI3 (200 ml). Získaná suspenze byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 1 hod, a potom byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Suspenze byla potom zfiltrována přes lože celitu, které bylo promyto několika podíly CH2CI2. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti světlehnědé pevné látky (6,55 g, 95 %). Pevná látka byla použita v následných reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění. ΊΗ NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,74 (s. 3H).
Krok C:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy keton 23 (6,55 g, 26,45 mmol) a CH2CI2 (200 ml). Získaný roztok byl ochlazen na -78 °C a injekční stříkačkou byl přidán bromid boritý (50 ml 1,0M roztok v CH2CI2, 50 mmol). Získaný roztok byl
- 103 ponechán míchat při -78 °C 1 hod, a potom byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a byl míchána dalších 30 min. Směs byla opatrné vlita do ledové vody a získaný dvoufázový systém byl míchán 30 mm. Potom byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 21 jako žluté pevné látky (5,25 g, 85 %). 1H NMR (CDCl31 300 MHz) δ 11,77 (s, 1H), = 3 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 3, 1.5 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,11 (m, 1H).
Příklad 9
Krok A:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (7,79 g, 79,86 mmol), Et3N (24 ml, 172,2 mmol) a CHCI3 (150 ml). Získaný roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán 5-methyl-3isoxazolkarbonylchlorid (10,0 g, 68,70 mmol) v CHCI3 (15 ml), potom byl získaný roztok ponechán míchat při 0 °C 1 hod. Směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a
-104byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrovana a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí čirého oleje (10,53 g, 90 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 6,92 (s, 1H), 3,75 (br s, 6 H), 2,44 (s, 3H).
Krok B:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (5,02 g, 22,66 mmol) a Et2O (150 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a injekční stříkačkou by<o přidáno n-butyllithium (15,6 ml 1,6 M roztok v hexanu, 24,96 mmol). Získaný roztok byl ponechán míchat při -78 °C 15 min a potom byl pomalu přidán amid 25 (4,03 g, 23,68 mmol) v Et2O (20 ml), a potom byl roztok ponechán míchat při -78 °C 30 min. Směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 2 hod. Směs byl potom vlita do ledové vody a dvoufázový systém byl míchán 30 min. Potom byl vlit do dělicí nálevky obsahující Et2O a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrovana a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti bílé pevné látky (5,37 g, 94 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42 (dd J = 6,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Krok C:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy keton 26 (5,36 g. 21.30 mmol) a CHZCI2 (100 ml). Roztok byl ochlazen na -78 C a injekční stříkačkou byl přidán bromid boritý (40 ml 1.0M roztoku v CH2CI2). Získaný tmavě červený roztok byl ponechán míchat při -78 °C 1 hod, a potom byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a byl míchán další 2 hod. Směs byla potom opatrné vhta na ledovou vodu a získaný dvoufázový systém byl míchán 30 mm. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující EtzO a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti světlehnědé pevné látky (5.44 g). která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok D:
Fenol 27 (5.44 g surové hmotnosti, 21 mmol), ethylbromacetat (2,3 ml. 20.74 mmol), KZCO3 (12,32 g, 89,14 mmol) a aceton (150 ml) byly použity podle obecného způsobu II, Produkt byl použit v následujíc.ch reakcích bez jakéhokoli dalšího čištěni.
-106Krok E:
Ester 28 (21 mmol), THF (35 ml), EtOH (15 ml), voda (15 ml) a LiOH (2,04 g, 48,62 mmol) byly použity podle obecného způsobu III. Rozetřeni s hexanem poskytlo 29 jako bílou pěnu, která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok F:
Kyselina 29 (0,215 g, 0,727 mmol), HOBt (0,112 g, 0,829 mmol), EDAC (0,198 g, 1,03 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol), DMF (5 ml) a sulfoxid 399 (0,198 g, 0,884 mmol) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2Cl2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 24 jako světlehnědé pevné látky (0,124 g, 34 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 7,77 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H). 6,49 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Příklad 10:
-107Krok A:
4-Chloranisol (4,06 g, 28,47 mmol), 3-fluorbenzoylchlorid (4,53 g, 28,57 mmol), AICI3 (6,23 g, 46,72 mmol) a CH2CI2 (100 ml) byly použity podle obecného způsobu I. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 31 jako žluté pevné látky (2,60 g, 36 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,80 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok B:
Fenol 31 (2,60 g, 10,37 mmol), ethylbromacetát (1,3 ml, 11,72 mmol), K2CO3 (7,15 g, 51,73 mmol), a aceton (80 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Produkt byl použit v následujících reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok C:
- 108Ester 32 (10 mmol), THF (30 ml), EtOH (10 ml), voda (10 ml) a LiOH (1,02 g, 24,31 mmol) byly použity podle obecného způsobu III za poskytnutí sloučeniny 33 jako bílé pevné látky (3,01 g, 98 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,71 - 7,38 (m, 6H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H).
Krok D:
Kyselina 33 (0,22 g, 0,71 mmol), HOBt (0,115 g, 0,851 mmol), EDAC (0,205 g, 1,07 mmol) Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol), DMF (5 ml) a sulfoxid 399 (0,185 g, 0,826 mmol) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 30 jako bílé pevné látky (0,05 g, 14 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 6H), 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 1,54 (s, 3H).
Příklad 11
Karboxylová kyselina 33 (0,224 g, 0,726 mmol), oxalylchlorid (0,2 ml, 2.29 mmol), a CH2CI2 (4 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Do dělicí baňky byly vloženy sulfonamid 466 (0,158 g, 0,848 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol) a acetonitril (CH3CN, 8 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán chlorid kyseliny (ve 2 ml CH3CN) v průběhu několika minut. Získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 30 min, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 5 hod.
-109 Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 34 jako bílé pevné látky (0,117 g, 34 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,39 (s, 1H), 7,71 - 7,52 (m, 9H), 7,31 - 7,27 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 12
Krok A:
4-Chloranisol (4,02 g, 28,19 mmol), 3-chlorbenzoylchlorid (3,8 ml, 4,94 g, 28,22 mmol), AICI3 (5,62 g, 42,15 mmol) a CH2CI2 (75 ml) byly použity podle obecného způsobu I. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 36 jako žluté pevné látky (5,35 g, 71 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,53 7.44 (m, 4H), 7,03 (d, J = 12 Hz, 1H).
-110 Krok B:
Fenol 36 (5,35 g, 20,03 mmol), ethylbromacetát (2,5 ml, 22,54 mmol), K2CO3 (12,91 g, 93,41 mmol), a aceton (125 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Produkt byl použit v následujících reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok C:
Ester 37 (20 mmol), THF (60 ml), EtOH (15 ml), voda (15 ml) a LiOH (2,09 g, 49,81 mmol) byly použity podle obecného způsobu III. Produkt byl použit v následujících reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok D:
Karboxylová kyselina 38 (0,29 g, 0,892 mmol), sulfoxid 399 (0,24 g, 1,07 mmol), EDAC (0,261 g, 1,36 mmol), HOBt (0,142 g, 1,05 mmol) a DMF (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, ze nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 97 : 3 CH2Cl2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 35 jako světlehnědé pevné látky (0,34 g, 72 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,60 - 7,43 (m, 4H),
- 111 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,00 - 2.90 (m. 4H), 2,18 (s 3H).
Příklad 13
Karboxylová kyselina 38 (0,229 g, 0,704 mmol), oxalylchlorid (0,2 ml, 2,29 mmol) a CH2CI2 (4 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Do dělicí baňky byly vloženy sulfonamid 466 (0,156 g, 0,838 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol) a CH3CN (8 ml). Chlorid kyseliny (ve 2 ml CH3CN) byl po kapkách přidán v průběhu několika minu. Získaný roztok byl ponechán míchat při 0 °C 30 min, a potom byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a byl míchán dalších 5 hod. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 39 jako bílé pevné látky (0,110 g, 32 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,39 (s. 1H), 7,82 - 7,53 (m, 9H), 7,30 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Příklad 14:
-112 -
Krok A:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylammu (3,16 g, 32,40 mmol), Et3N (9 ml, 64,57 mmol) a CHCI3 (85 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán 3-trifluormethylbenzoylchlorid (4 ml, 5,53 g, 26,52 mmol) v průběhu několika minut. Získaný roztok byl ponechán míchat při 0 °C 30 min, a potom byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a byl míchán dalších 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO., zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí a čirého oleje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištěni.
Krok B:
-113Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (5,23 g, 23,61 mmol) a Et2O (100 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a po kapkách bylo přidáno nbutyllithium (17 ml 1,6M roztok v hexanu, 27,2 mmol). Získaná směs byla ponechána míchat při -78 °C 15 min, a potom byl po kapkách přidán amid 41 (5,56 g, 23,84 mmol). Směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 2 hod. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání žlutého oleje, který byl použit v dalších reakcích bez jakéhokoli čištěni.
Krok C:
cf3 c;
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 42 (23 mmol) a ΟΗ2ΟΙ2 (150 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a byl přikapán bromid boritý (35 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 35 mmol) v průběhu několika minut. Získaná tmavá směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 hod. Směs byla opatrně vlita na led a dvoufázová směs byla míchána 30 min. Potom byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí žluté pevné látky (5,04 g, 73 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,76 (s, 1H), 8,25 - 7,84 (m, 3H), 7,73 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H).
-114-
Krok D:
cf3 ci
Fenol 43 (5.04 g, 16,76 mmol), ethylbromacetát (2,1 ml, 18,94 mmol), K2CO3 (9,01 g, 65,19 mmol) a aceton (100 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu 44 jako olej (6,28 g, hmotnosti surové látky), která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok E:
Ester 44 (6,28 g, hmotnosti surové látky, 16,24 mmol), THF (50 ml), voda (25 ml) a EtOH (25 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo kyselinu 45 jako bílou pevnou látku (2,81 g, 48 %), která byla použita bez jakéhokoli čištění.
Krok F:
Karboxylová kyselina 45 (0,208 g, 0,58 mmol), sulfoxid 399 (0.152 g, 0,679 mmol), EDAC (0.19 g. 0,991 mmol), HOBt (0,103 g, 0,76 mmol) a
-115DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 95 : 5 CH2Cl2/CH3OH, za poskytnuti sloučeniny 40 jako bělavé pevné látky (0.23 g, 70 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,19 (d. J = 9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,3 Hz. 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H). 6,83 (m, 3H), 4,72 (s, 2H) 4,05 3,96 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,0 - 2.89 (m. 4H), 2,16 (s, 3H).
Příklad 15
Krok A:
4-Chloranisol (4,12 g, 28,89 mmol), 3,5-difluorbenzoylchlorid (5,0 g, 28,3 mmol), AIC13 (5,65 g, 42,37 mmol) a CH2CI2 (75 ml) byly použity podle obecného způsobu I. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí žluté pevné látky (2,72 g, 36 %). 1H NMR (CDCl3. 300 MHz) δ 11,64 (s. 1H), 7,54 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 2H).
- 116 Krok B:
Fenol 47 (2,72 g, 10,13 mmol), ethylbromacetát (1,3 ml, 11,7 mmol), K2CO3 (5,28 g, 38,2 mmol) a aceton (100 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu 48 jako čirého oleje (3,8 g, hmotnosti surové látky), která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok C:
Ester 48 (10 mmol), THF (50 ml), voda (25 ml) a EtOH (25 ml) byly použity podle obecného způsobu lil. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu 49 jako bílou pevnou látku, která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok D:
Karboxylová kyselina 49 (0,20 g, 0,612 mmol), sulfoxid 399 (0,167 g, 1,22 mmol), EDAC (0,23 g, 1,2 mmol), HOBt (0,106 g, 0,784 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, ze nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu, smísení s Et2O poskytlo sloučeninu 46
-117ako bělavou pevnou látku (0,24 g, 74 %). Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,29 (s. 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H). 7.42 (d, J - 3 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,73 (, 2H). 4,05 - 3,96 (m, 2H). 3,62 - 3,55 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 16
Krok A:
4-Chioranisol (4,16 g, 29,17 mmol), 3-methylbenzoylchlorid (4,42 g, 28,59 mmol), AICI3 (6,12 g, 45,9 mmol) a CH2CI2 (150 ml) byly použity podle obecného způsobu 1. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 50 jako žluté pevné látky (1,54 g, 22 %). NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11,91 (s, 1H), 7i54 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H),
Krok B:
-118-
ch3 ci
Fenol 50 (1,54 g, 6,24 mmol), ethylbromacetát (0,8 ml, 7,21 mmol), K2CO3 (3,15 g, 22,79 mmol) a aceton (35 ml) byly použity podle obecného způsobu II. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu 51 jako čirý olej, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok C:
Ester 51 (6,3 mmol), hydroxid lithný (0,700 g, 16,68 mmol), THF (20 ml), voda (10 ml) a EtOH (10 ml) byly použity podle obecného způsobu III. Odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu 52 jako bílou pevnou látku (1,82 g, 96 %), která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok D:
Karboxylová kyselina 52 (0,21 g, 0,70 mmol), sulfoxid 399 (0,19 g, 0,853 mmol), EDAC (0,212 g, 1,11 mmol), HOBt (0,121 g, 0,895 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, že nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 50 jako bělavé pevné látky (0,09 g, 25 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,69 - 7,30 (m, 8H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 4,69 (s, 2H),
4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Příklad 17
Karboxylová kyselina 129 (0,316 g, 1,00 mmol), amin 143 (0,241 g, 1,03 mmol), EDAC (0,251 g, 1,31 mmol), HOBt (0,167 g, 1,24 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, že nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 CHCI3/CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 53 jako světle hnědého prášku (0,082 g, 15 %),
Do kulové baňky byly vloženy anilin 466 (0,246 g, 1,32 mmol), Et3N (0,9 ml, 0,65 g, 6,5 mmol), CHCI3 (5 ml) a CH3CN (5 ml). Získaná směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl v průběhu několika minut přidán 2'-chloracetylchlorid (0,2 mi, 2,51 mmol). Směs byla ponechána míchat při 0 °C 30 min a byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 30 min. Potom byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující H2O a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla
- 120 odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti tmavého zeleného oleje. Několikrát byl přidán hexan a potom byl odstraněn za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 54 jako zelené pevné látky, která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,84 (s, D 1H), 7,69 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Příklad 1 8
Do kulové baňky byly vloženy amin 54 (0,16 g, 0,61 mmol), fenol 185 (0,14 g, 0,60 mmol), K2CO3 (0,66 g, 4,8 mmol) a aceton (10 ml). Získaná směs byla ponechána zahřívat pod zpětným chladičem a byla michana. Směs byla potom ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl cisten bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH za poskytnuti sloučeniny 55 jako bělavé pevné látky (0,02 g, 7 %). 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 9,74 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Příklad 19
ci
-121 Do kulové baňky byly vloženy amin 54 (0,16 g, 0,62 mmol), K2CO3 (0,51 g, 3,7 mmol), fenol 4 (0,22 g, 0,90 mmol) a aceton (5 ml). Následoval stejný postup jako v příkladu 55. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 97 : 3 CHCI3/CH3OH, za poskytnutí sloučeniny 56 jako světlehnědé pevné látky (0,03 g, 10 %). NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,39 (s, 1H), 8,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,83 - 7,64 (m, 5H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Přiklad 20
Kyselina 49 (0,351 g, 1,07 mmol), amin 143 (0,253 g, 1,08 mmol). EDAC (0,341 g, 1,78 mmol), HOBt (0,193 g, 1,43 mmol) a DMF (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, že nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 CHCI3/CH3OH za za poskytnutí světlehnědé pevné látky (0,09 g, 15 %). H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,19 (s, 1H). 7,49 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3 Hz, H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,65 - 6,63 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,00 - 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,39 - 2,12 (m, 6H), 2,09 (s, 3H).
Příklad 21
-122-
Ci
Krok A:
4-Fluorbenzoylchlorid (3,2 ml, 27,08 mmol), 4-chloranisol (3,98 g, 27,91 mmol), chlorid hlinitý (5,78 g, 43,34 mmol) a dichlormethan (120 ml) byly použity podle obecného způsobu I. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/ethylacetát za poskytnuti sloučeniny 59 jako žluté pevné látky (3,48 g, 51 %).
Krok B:
Fenol 59 (3,48 g, 13,88 mmol), ethylbromacetát (1,7 ml, 15,32 mmol), K2CO3 (7,74 g, 56,0 mmol) a aceton byly použity podle obecného způsobů II za poskytnuti sloučeniny 60 jako bílé pevné látky, která byla promyta několika podíly etheru, sušena ve vakuu a použita v následujících reakcích bez jakéhokoli dalšího čištění.
-123Krok C:
Ci
Ester 60 (4,7 g, 13,9 mmol), hydroxid lithný (1,45 g, 34,56 mmol), voda (20 ml), THF (40 ml) a EtOH (20 ml) byly použity podle obecného způsobu III za poskytnutí sloučeniny 61 jako viskózniho čirého oleje. K oleji byl přidán ether za vytvoření bílé pevné látky, která byla zfiltrována a sušena, za poskytnutí sloučeniny 61 jako bílé pevné látky, která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok D:
Karboxylová kyselina 61 (0,237 g, 0,786 mmol), sulfoxid 399 (0,198 g, 0,88 mmol), EDAC (0,285 g, 1,49 mmol), HOBt (0,131 g, 0,97 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 CH2Cl2/CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 58 jako světlehnědé pevné látky (0,280 g, 71 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,66 (dd, j = 9 3 Hz 1H), 7,49 (d, J = 3 Hz, 1H). 7,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Přiklad 22
-124Karboxylová kyselina 49 (0,123 g, 0,377 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (2 kapky) a chlorform (5 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, sulfonamid 466 (0,07 g, 0,37 mmol), NaHCO3 (0,13 g, 1,55 mmol), voda (1 ml) a aceton (5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnuti sloučeniny 62 jako světlehnědé pevné látky (0,07 g, 40 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 7,68 - 7,45 (m, 8H), 7,28 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 23
Krok A:
3,4- Difluorbenzoylchlorid (5,01 g, 28,37 mmol), 4-chloranisol (4,04 g, 28,33 mmol), chlorid hlinitý (5,61 g, 42.07 mmol) a dichlormethan (100 ml) byly použity podle obecného způsobu I. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 7 : 3 hexan/ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 64 jako žluté pevné látky (2,65 g, 35 %). 1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 11,64 (s, 1H), 7,64 - 7,30 (m, 5H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok B:
Fenol θ4 (2,65 g, 9,86 mmol), ethylbromacetát (1,20 ml, 10,82 mmol), K2CO3 (5,37 g, 38,85 mmol) a aceton (35 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí sloučeniny 65 jako bílé pevné látky (3,39 g, 96 %), která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok C:
OH
Ester 65 (3,39 g, 9,56 mmol), hydroxid lithný (0,80 g, 19,07 mmol), voda (20 ml), THF (40 ml) a EtOH (20 ml) byly použity podle obecného způsobu lil, za poskytnutí sloučeniny 66 jako bílé pevné látky, která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok D:
Karboxylová kyselina 66 (0,146 g, 0,447 mmol). sulfoxid 399 (0,096 g, 0,429 mmol), EDAC (0,183 g, 0,955 mmol), HOBt (0,077 g, 0,569 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2Cl2/CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 63 jako světlehnědé pevné látky (0,150 g, 63 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,35 (s, 1H), 7,79 - 7,56 (m, 3H), 7,41
-126 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,62 (s, 3H).
Příklad 24
Krok A:
F
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (2,80 g, 28,7 mmol), Et3N (9,0 ml, 64.57 mmol) a CHCI3 (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl v průběhu několika minut přidán 3trifluormethyl-5-fluorbenzoylchlorid (5,0 g, 22,07 mmol). Získaný roztok byl ponechán míchat při 0 X 30 mm a potom byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a byl míchán dalších 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 68 jako čirého oieje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Krok B:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (4,05 g, 18,29 mmol) a Et2O (75 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a po kapkách bylo přidáno nbutyllithium (13 ml 1,6M roztoku v hexanu, 20,8 mmol). Získaná směs byla ponechána míchat při -78 °C 15 min a potom byl po kapkách přidán amid 68 (5,04 g, 20,07 mmol). Směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 2 hod. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 69 jako žluté pevné látky (6,14 g, 92 %), která byla použita v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Krok C:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 69 (6,14 g, 18,46 mmol) a CH2CI2 (100 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a v průběhu několika minut byl po
-128kapkách přidán bromid boritý (50 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 50 mmol). Získaná tmavá směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 1 hod. Směs byla opatrně vlita na led a dvoufázová směs byla míchána 30 mm. Potom byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující CH2CI2 a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 70 jako žluté pevné látky (5,68 g, 96 %), která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,61 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 3H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok D:
Fenol 70 (5,68 g, 17,83 mmol). ethylbromacetát (2 ml, 18,03 mmol), K2CO3 (9,61 g, 69,53 mmol) a aceton (35 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí esteru jako žlutého viskózního oleje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. Ester (6,83 g, 16,88 mmol), hydroxid lithný (1,42 g, 33,84 mmol), voda (20 ml), THF (50 ml) a EtOH (20 ml) byly použity podle obecného způsobu III. Produkt byl promyt několika podíly etheru za poskytnutí sloučeniny 71 jako bílé pevné látky, která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištěni.
- 129Krok E:
Karboxylová kyselina 71 (0,168 g, 0,445 mmol), sulfoxíd 399 (0,098 g, 0,438 mmol), EDAC (0,211 g, 1,10 mmol), HOBt (0,076 g, 0,562 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2/CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 67 jako bílé pevné látky (0,18 g, 69 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 3H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,03 (m, 2H); 3,58 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 25
Karboxylová kyselina 105 (0,195 g, 0,65 mmol), 6-aminobenz-thiazol (Lancaster, 0,105 g, 0,70 mmol), EDAC (0,23 g, 1,20 mmol), HOBt (0,105 g, 0,78 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, s tím rozdílem, že nebyl použit Et3N. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexan/ethylacetát jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 72 jako bílé pevné látky (0,24 g, 87 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H).
-130Příklad 26 ch:
Krok A:
3,5- Dichlorbenzoylchlorid (5,0 g, 23,87 mmol), 4-chloranisol (3,40 g, 23,84 mmol), chlorid hlinitý (5,56 g, 41,70 mmol) a dichlormethan (100 ml) byly použity podle obecného způsobu l. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexan/dichlormethan za poskytnutí sloučeniny 74 jako žluté pevné látky (1,18 g, 16 %). 1H NMR (CDCI3. 300 MHz) δ 11,62 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 4H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok B:
-131 Fenol 74 (1,18 g, 3,91 mmol), ethylbromacetát (0,6 ml, 5,41 mmol), K2CO3 (2,66 g, 19,25 mmol) a aceton (15 ml) byly použity podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 75 jako viskózního žlutého oleje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čišténí,
Krok C:
Ester 75 (3,9 mmol), hydroxid lithný (0,396 g, 9,44 mmol), voda (10 ml), THF (40 ml) a EtOH (10 ml) byly použity podle obecného způsobu lil, za poskytnutí sloučeniny 76 jako bílé pevné látky, která byla promyta hexanem a sušena ve vakuu (1,32 g, 94 %).
Krok D:
Karboxylová kyselina 76 (0,128 g, 0,356 mmol), sulfoxid 399 (0,076 g, 0,339 mmol), EDAC (0,114 g, 0,595 mmol). HOBt (0,057 g, 0,422 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 73 jako bílé pevné látky (0,125 g, 65 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz. 1H), 6,86 (br s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,06 - 2.92 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 27
-132-
Karboxylová kyselina 105 (0,125 g, 0,417 mmol), 3-aminoftalimici (TCI, 0,062 g, 0,382 mmol), EDAC (0.132 g, 0,689 mmol), HOBt (0,063 g, 0,467 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol, za poskytnutí sloučeniny 77 jako bílé pevné látky (0,038 g, 22 %). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 4H). 7,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Příklad 28
Karboxylová kyselina 71 (11,24 g. 29,84 mmol), oxalylchlorid (3,9 ml, 44,71 mmol), DMF (5 ml) a chlorform (250 ml) byly použity podle obecného způsobu V k přípravě chloridu kyseliny, který byl použit bez dalšího čištěni. Chlorid kyseliny, sulfonamid 466 (5,12 g, 27,49 mmol), NaHCO3 (11,12 g, 132 mmol), aceton (300 ml) a voda (10 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn krystalizací ze směsi acetonitril/voda, za poskytnutí sloučeniny 78 jako bílé pevné látky (9,01 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,47 (s, 1H), 8.05 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,93 - 7,90 (m,
-133 2H), 7,73 - 7,50 (m, 5H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). Analyticky vypočteno pro C23H17CIF4N2O5S: C, 50,70; H, 3,14, N, 5,14. Nalezeno: C, 50,75; H, 3,10; N, 5,21.
Příklad 29
Karboxylová kyselina 76 (0,157 g, 0,437 mmol), oxalyl chlorid (0,1 mi, 1.15 mmol), DMF (3 kapky) a dichlormethan (5 ml) byly použity podle obecného způsobu V k přípravě chloridu kyseliny, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. Chlorid kyseliny, sulfonamid 466 (0,072 g, 0,387 mmol), NaHCO3 (0.210 g, 2,5 mmol), aceton (5 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol, za poskytnutí sloučeniny 79 jako bílé pevné látky (0,117 g, 57 %). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,75 - 7,55 (m, 5H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Přiklad 30
CN
Cl
-134Karboxylová kyselina 131 (0,109 g, 0,345 mmol), 6-amino-benzthiazol (Lancaster, 0,056 g, 0,373 mmol), EDAC (0,164 g, 0,855 mmol), HOBt (0,064 g, 0,474 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podie obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografn s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol, za poskytnutí sloučeniny 80 jaKO bílé pevné látky (0,120 g, 77 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H),
4,81 (s, 2H).
Příklad 31
Karboxylcvá kyselina 49 (0,106 g, 0,324 mmol), 6-aminobenz-thiazol (Lancaster, 0,051 g, 0,3393 mmol), EDAC (0,158 g, 0,824 mmol), HOBt (0,0584 g, 0,429 mmol) a DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 . o chlorform/methanol, za poskytnutí sloučeniny 81 jako bílé pevné látky (0,105 g, 70 %). NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,22 (s, 1H), 9,31 (s, 1H). 8,48 (d. J = 3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,59 - 7,48 (m, 5H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Příklad 32
- 135 -
ci
Karboxylová kyselina 105 (0,129 g, 0,43 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a dichlormethan (3 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, dihydrochlorid 5-amino-2-methylbenzthiazolu (0,087 g, 0,367 mmol), NaHCO3 (0,324 g, 3,86 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol, za poskytnutí sloučeniny 82 jako bílé pevné látky (0,118 g, 74 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8,20 (d, J - 3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 - 7,47 (m, 6H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H). 4,78 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Příklad 33
Karboxylová kyselina 49 (0,110 g, 0,337 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a dichlormethan (5 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, dihydrochlorid 5-amino-2-methylbenzthiazolu (0,078 g, 0,329 mmol), NaHCO (0,293 g, 3,49 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol za poskytnutí sloučeniny 83 jako
-136bílé pevné látky (0,079 g, 49 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,12 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H). 7,67 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), (m, 5H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Přiklad 34
Karboxylová kyselina 129 (0,094 g, 0,298 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a dichlormethan (5 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, dihydrochlorid 5-amino-2-methylbenzthiazolu (0,068 g, 0,287 mmol), NaHCO3 (0,310 g, 3,69 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 chlorform/methanol za poskytnutí sloučeniny 84 jako světlehnědé pevné látky (0,042 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 10,09 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Přiklad 35
Karboxylová kyselina 105 (0,104 g, 0,347 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a dichlormethan (4 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, 4methylsulfonlylanilin (0,06 g, 0,350 mmol), NaHCO3 (0,214 g, 2,55 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (6 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3 : 2 ethylacetát/hexan za poskytnutí sloučeniny 85 jako bílé pevné látky (0,061 g, 40 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,34 (s, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 6H), 7,66 - 7,47 (m, 5H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).
Příklad 36
Krok A:
Do míchané Parrovy láhve byly vloženy 2-chlor-5-nitrobenzaldehyd (1,84 g, 9,92 mmol), síra (0,360 g, 11,23 mmol), amoniak (5 ml) a methanol (30 ml). Láhev byla uzavřena a byla zahřívána za míchání na 85 až 90 °C 16 hod. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za poskytnutí sloučeniny 87 jako oranžové pevné látky (1,26 g, 70 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 9,13 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 12,4 Hz, 1H).
Krok B:
Sloučenina 87 (1,26 g, 6,97 mmol), práškové železo (1,89 g, 33,84 mmol), koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a ethanol (35 ml) byly vloženy do kulové baňky. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a míchána 2 hod, potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře. Směs byla potom vlita do vody a byla ustálena pomalým přidáváním pevného NaHCO3. Potom byla směs opatrně vlita do dělicí nálevky s obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 88 jako světlehnědé pevné látky (0,470 g, 45 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 8,82 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H),
Krok C:
Karboxylová kyselina 129 (0,125 g, 0,396 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a dichlormethan (5 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, amin 88 (0,063 g, 0,419 mmol), NaHCO3 (0,173 g, 2,06 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnutí žluté pevné látky. Pevná látka byla promyta několika podíly etheru a byla
-139 sušena ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 86 jako žluté pevné látky (0,083 g, 47 %).
Přiklad 37
Krok A:
Do kulové baňky byly vloženy 5-fluor-2-nitrotoluen (Lancaster, 2,03 g, 13,09 mmol), 2-thioimidazol (1,54 g, 15,38 mmol), K2CO3 (6,31 g, 45,66 mmol) a DMF (25 ml). Získaná směs byla zahřívána na 80 až 90 °C 3 hod a potom byla ponechána ochladit na 50 °C a byla míchána přes noc. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 90 jako oranžového oleje, který byl použit bez čištění. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 - 7,30 (br m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6 Hz, 1H). 2,53 (s, 3H).
-140Krok B:
CH-,
Do kulové baňky byly vloženy sloučenina 90 (0,121 g, 0,51 mmol), ledová kyselina octová (3 ml) a peroxid vodíku (0,491 g 30 % hmotn/hmotn roztok, 4,33 mmol). Získaná směs byla zahřívána na 85 až 90 °C 2 hod, a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do baňky obsahující nasycený roztok hydrogensiřičitanu sodného. pH směsi bylo upraveno na pH 7 pomalým přidáváním pevného NaHCO3, směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 91 jako bílé pevné látky (0,092 g, 67 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,32 (br m. 2H), 2,47 (s, 3H).
Krok C:
Do Parrovy láhve byly vloženy sloučenina 91 (0,092 g, 0,34 mmol), Pd/C (0,01 g, 10 % hmotn/hmotn), a ethanol. Láhev byla propláchnuta vodíkem (3 x) a nakonec byla natlakována na 40 psig (276 kPa). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 30 min, a potom byl tlak vypuštěn a směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za
- 141 sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 92 žlutavé pevné látky (0,083 g, > 100% výtěžek), která byla použita bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,54 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Krok D:
Karboxylová kyselina 49 (0,100 g, 0,31 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a chlorform (3 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, amin 92 (0,065 g, 0,273 mmol), NaHCO3 (0,134 g, 1,59 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (4 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnutí světlehnědé pevné látky. Pevná látka byla promyta několika podíly etheru a sušena za poskytnutí sloučeniny 89 jako světlehnědé pevné látky (0,105 g, 62 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,74 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,70 7,27 (m, 10H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Příklad 38
Do kulové baňky byly vloženy 5-fluor-2-nitrotoluen (Lancaster, 1,65 g, 13,09 mmol), 2-thiothiazol (1,46 g, 12,46 mmol), K2CO3 (5,04 g, 36,47 mmol) a DMF (25 ml). Získaná směs byla zahřívána na 80 až 90 °C 3 hod a potom byla ponechána ochladit na 50 °C a byla míchána přes noc. Směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 94 (2,51 g, 93 %) jako oranžové pevné látky, která byla použita bez čištěni. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m. 2H), 2,57 (s, 3H).
Krok B:
Do kulové baňky byly vloženy sloučenina 94 (0,103 g, 0,41 mmol), ledová kyselina octová (3 ml) a peroxid vodíku (0,210 g 30 % hmotn/hmotn roztok, 1,85 mmol). Získaná směs byla zahřívána na 85 až 90 °C 2 hod, a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do nálevky obsahující nasycený roztok hydrogensiřičitanu sodného. pH směsi bylo upraveno na pH 7 pomalým přidáváním pevného NaHCO3 a směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 95 jako bílé pevné látky (0,103 g, 89 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,10 - 8,00 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
- 143 Krok C:
Do Parrovy láhve byly vloženy sloučenina 95 (0,074 g, 0,34 mmol), Pd/C (0,018 g, 10 % hmotn/hmotn), a ethanol (2 ml). Láhev byla propláchnutavodíkem (3 x) a nakonec byla natlakována na 45 psig (310 kPa). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 30 min a potom byl tlak vypuštěn a směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 96 jako žlutého oleje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,81 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Krok D:
Karboxylová kyselina 49 (0,104 g, 0,31 mmol), oxalylchlorid (0,6 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 1,2 mmol), DMF (4 kapky) a chlorform (4 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, amin 96 (0,071 g, 0,2793 mmol), NaHCO3 (0,1434 g, 1,70 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (4 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnutí světlehnědé pevné látky. Pevná látka byla promyta několika podíly etheru a sušena za poskytnutí sloučeniny 93 jako světlehnědé pevné látky (0,129 g, 82 %). H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,35 (s, 1H), 8,25 (d, J - 3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,75 - 7,39 (m, 7H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Příklad 39
Karboxyíová kyselina 49 (0,108 g, 0,331 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a chlorform (3 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, anilin (připravený podle metody Erlenmeyera, Helv. Chim. Acta, 30, 2058 - 2060, 1947, 0,056 g, 0,318 mmol), NaHCO3 (0,146 g, 1,74 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (6 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnuti sloučeniny 97 jako žluté pevné látky (0,05 g, 32 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,19 (s, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 3H), 7,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,70 7,48 (m, 7H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H).
Přiklad 40
Karboxyíová kyselina 49 (0,112 g, 0,343 mmol), oxalylchlorid (0,1 ml, 1,15 mmol), DMF (4 kapky) a chlorform (3 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, anilin (připravený podle metody Browna, E. V., Journal of Organic Chemistry. 42(19), 3208 - 3209, 1977), 0,050 g, 0,312 mmol), NaHCO3 (0,137 g, 1,63 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (6 ml) byly použity podle obecného způsobu
- 145VI za poskytnuti sloučeniny 98 jako žluté pevné látky (0,064 g, 44 %). H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 10,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 7H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
Příklad 41
Krok A:
Do kulové baňky byly vloženy 5-fluor-2-nitrotoluen (5,0 g, 32,2 mmol), K2CO3 (15,34 g, 111 mmol), 3-merkaptoethanol (3,2 ml, 37 mmol) a DMF (30 ml). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 16 hod, a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 100 jako hustého žlutého oleje, který byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění.
Krok B:
- 146 CHi
101
Do kulové baňky byly vloženy sloučenina 100 (“32 mmol) a methanol (100 ml). Do dělicí baňky byly vloženy oxon (Aldrich, 29,43 g, 47,9 mmol) a voda (125 ml). K roztoku sloučeniny 100 byl při laboratorní teplotě v průběhu několika minut přikapán roztok oxonu. Získaný roztok byl ponechán míchat při laboratorní teplotě 1 hod. Potom byl vlit do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti a žlutého oleje, který byl sušen ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 101 jako žluté pevné látky (7,91 g, 95 %).
Krok C:
102
Do Parrovy láhve byly vloženy sloučenina 101 (0,522 g, 2,01 mmol), Pd/C (0,04 g, 10 % hmotnostních) a EtOH (5 ml). Láhev byla propláchnuta vodíkem (3 x) a natlakována vodíkem na 40 psig (276 kPa). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 1 hod, a potom byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti a zeleného oleje, který ztuhl ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 102 jako žlutavé pevné látky (0,44 g, 95 %).
-147Krok D:
Karboxylová kyselina 49 (0,302 g, 0,924 mmol), oxalylchlorid (0,15 ml, 1,72 mmol), DMF (4 kapky) a chlorform (10 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny, amin 102 (0,190 g, 0,86 mmol), NaHCO3 (0,323 g, 4,16 mmol), voda (0,5 ml) a aceton (10 ml) byly použity podle obecného způsobu X za poskytnutí sloučeniny 99 jako světlehnědé pevné látky (0,326 g, 70 %).
Příklad 43
ci
103
Krok A:
c:
104
Reakce probíhala podle obecného způsobu II s použitím 5-chlor-2hydroxybenzofenonu (15 g, 64 mmol), ethylbromacetátu (7,7 ml, 71 mmol) a uhličitanu draselného (44 g, 320 mmol). 96% výtěžek sloučeniny 104 byl získán jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,8 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7 - 7,8 (m, 8H).
- 148 Krok B:
105
Reakce probíhala podle obecného způsobu III s použitím sloučeniny 104 (19,6 g, 62 mmol) a LiOH. H2O (3,18 g, 76 mmol) v ethanolu (250 ml) a voda (70 ml) míchány 1 hod při laboratorní teplotě. Po extrahováni methylenchloridem, sušení (MgSO4) a odstranění rozpouštědla, byl získán 86% výtěžek sloučeniny 105 jako bílá pěna. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,6 (s, 2H), 7 - 7,8 (m, 8H), 13 (s, 1H).
Krok C:
Směs sloučeniny 105 (1 g, 3,4 mmol) a 18 ml thionylchloridu byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod. Zakoncentrování reakční směsi poskytlo surový produkt, který byl rozpuštěn v acetonitrilu. Ten byl po kapkách přidáván ke směsi 1-(4’-aminofenyl)-1,2,4-triazolu (0,54 g, 3,4 mmol) a triethylaminu (0,73 ml, 5,25 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod a míchána při laboratorní teplotě 24 hod. K reakční směsi byl přidán ethylacetát. Po promytí vodou, sušení (MgSO4) a odstranění rozpouštědla byl surový produkt čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s 4% methanolem v methylenchloridu jako eluentem. Bylo získáno 0,039 g (3 %) sloučeniny 103 jako bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,2 - 7,8 (m, 12H), 8,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 10,0 (s, 1 H).
Příklad 44
- 149 -
106
Způsobem popsaným pro syntézu sloučeniny 103 a s použitím 4morfolinoanilinu byl získán 38% výtěžek sloučeniny 106 jako šedé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3 (s, 4H), 3,7 (s, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 10H), 9,4 (s, 1H).
Příklad 45
107 ci
Způsobem popsaným pro syntézu sloučeniny 103 a s použitím sulfanilamidu byl získán 6% výtěžek sloučeniny 107 jako bílé pevné látky, po čištění bleskovou chromatografií na silikagelu, s 20% acetonem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,1 - 7,8 (m, 12H), 10,1 (s, 1H).
Příklad 46
108
-150Způsobem popsaným pro syntézu sloučeniny 103 a s použitím 4-(4aminofenyl)-1,2,3-thiadizolu jako anilinu byl získán 20% výtěžek sloučeniny 108 jako šedé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1 H), 7,4 - 8,1 (m, 112H), 9,41 (s, 1H), 10,0 (s, 1 H).
Příklad 47
Krok A:
Reakce byla prováděna podle obecného způsobu I. 2-Thiofenkarbonylchlorid (1,5 ml, 14 mmol), p-chloranisol (1,7 ml, 14 mmol) a chlorid hlinitý (1,9 g, 14 mmol) byly zahřívány pod zpětným chladičem v methylenchloridu (200 ml) 24 hod. 39% výtěžek sloučeniny 110 byl získán po čištění bleskovou chromatografií na silikagelu se směsí methylenchlorid/hexan (1 : 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,95 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H). 7,51 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 10,3 (s, 1H).
Krok B.
-151 O CO2Ei
Cí
111
Reakce byla prováděna podle obecného způsobu II s použitím 110 (0,5 g, 2,17 mmol), ethylbromacetátu (0,24 ml, 2,17 mmol) a uhličitanu draselného (1,53 g, 10,85 mmol) v acetonu (25 ml) 3 hod. 97% výtěžek sloučeniny 111 byl po zpracováni získán jako olej. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,1 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 2H), 8,07 (d, 1H).
Krok C:
O CO,H
Cl
112
Podle postupu popsaného v obecném způsobu III byl získán 22% výtěžek sloučeniny 112 jako pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,42 - 7,6 (m, 2H), 8,06 (d, 1H).
Krok D:
Tato reakce byla prováděna podle obecného způsobu IV s použitím sloučeniny 112 (0,14 g, 0,43 mmol), HOBT (0,06 g, 0,43 mmol), 5aminoindazolu (0,06 g, 0,43 mmol), EDAC (0,08 g, 0,43 mmol) a triethylaminu (0,12 ml, 0,86 mmol). 23% výtěžek sloučeniny 109 byl získán po čištění bleskovou chromatografií na silikagelu s 5% methanolem v methylenchloridu. 1H 300 (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m,
-1522H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (d, 1 H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Přiklad 48
NH
N
Krok A:
Podle postupu popsaného v obecném způsobu I, s použitím 2furoylchloridu a p-chloranisolu, byl získán 73% výtěžek sloučeniny 114 jako žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,7 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,2 (2,1 H), 7,4 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 10,4 (1H).
Krok B:
c co2h //
Směs 114 (1 9- 4,49 mmol), ethylbromacetát (0,5 ml, 4,49 mmol) a uhličitan draselný (3,17 g, 22,45 mmoi) byly míchány v acetonu (50 ml) 24
-153hod. Ke směsi byl přidáván 1N NaOH, dokud se pevná látka nerozpustila. Roztok NaOH byl extrahován jednou ethylacetátem a potom byl okyselen 1N HCI. Potom byla směs extrahována ethylacetátem. Po usušeni (MgSO4) a odstraněni rozpouštědla ve vakuu byl surový produkt rekrystalizován směsi hexan/ethylacetát. Sloučenina 115 (1 g, 79 %) byla oddělena jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 6,7 (m, 1 H), 71 (d 1H) 7i2 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,1 (s 1H), 13,1 (br s, 1H).
Krok C:
Podle postupu popsaného v obecném způsobu IV, s použitím 5indazolu, byl získán 61% výtěžek sloučeniny 113 jako pevné látky. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 5H), 8,06 (s, 1H), 8,1 (s, 2H), 10 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Příklad 49
NH =N
Krok A:
Směs 3-thiofenkarboxylu v kyselině (3,58 g, 28 mmol) a thionylchloridu (15 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční
-154smés byla zakoncentrována a dále sušena ve vakuu. Získaný koncentrát byl přidán k suspenzi chloridu hlinitého (7,61 g, 56 mmol) a p-chloranisolu (3,41 ml, 28 mmol). Suspenze byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 24 hod. Ke směsi byla pomalu přidána voda a vodná směs byla nejprve extrahována methylenchloridem, potom ethylacetátem. Organické roztoky byly spojeny a sušeny nad MgS04. Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografii na silikagelu se směsí methylenchlorid/hexan (1 : 1). Bylo získáno 0,13 g (2 %) sloučeniny 117 jako oleje. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 3H), 7,6 7,7 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 10,4 (s, 1H).
Krok B:
CO?Et
Cl
118
Obecným způsobem II byl získán 45% výtěžek sloučeniny 118 jako oleje. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,1 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Krok C:
-155 -
Obecný způsob III poskytl 67% výtěžek sloučeniny 119 jako oleje. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,38 (d, 1 H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 8,2 (m 1H).
Krok D:
Podle postupu popsaného v obecném způsobu IV s použitím 5-indazolu byl získán 36% výtěžek sloučeniny 116 jako bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d s jemným rozštěpením, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,6 - 7,65 (m, 1H), 8 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,8 (s, 1H), 13 (s, 1H).
Příklad 50
Podle postupu popsaného v obecném způsobu IV s použitím 4—(3morfolino)-propyloxy-2-methylanilinu byl získán 7% výtěžek sloučeniny 120 jako bílé pevné látky po čištění bleskovou chromatografií na silikagelu s 20% methanolem v methylenchloridu. Ή NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 6 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 6H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9 (s, 1H).
Příklad 51
-156-
121
Podle postupu popsaného v obecném způsobu IV, s použitím 4-morfolinsulfonyl-2-methylanilinu, byl získán 26% výtěžek sloučeniny 121 jako bílé pevné látky, po čištěni bleskovou chromatografií na silikagelu s 20% methanolem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,1 (br s, 4H), 3,7 (s, 4H), 4,8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
Příklad 52
Podle obecného způsobu IV, s použitím 4-morfolinsulfonyl-2
-methylanilinu, byl získán 24% výtěžek sloučeniny 122 jako bílé pevné látky, po bleskové chromatografií na silikagelu s 5% methanolem v methylenchloridu. 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
Příklad 53
-157 -
Cl
123
Podle obecného způsobu IV byl získán 35% výtěžek sloučeniny 123 jako bílé pevné látky, po bleskové chromatografii na silikagelu s 3% methanolem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,0 (s, 3H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 9 (s, 1H).
Příklad 54
Cl
124
Podle obecného způsobu IV byl získán 32% výtěžek sloučeniny 124 jako bílé pevné látky po bleskové chromatografii na koloně silikagelu s 5% methanolem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,1 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,4 (s jemným rozštěpením, 1H), 7,42 7,5 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 9,2 (s, 1H).
Příklad 55
125
- 158Podle obecného způsobu popsaného pro syntézu sloučeniny 103 byl získán 42% výtěžek 125 jako bílé pevné látky, po bleskové chromatografií na siíikagelu s 3% methanolem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 5H), 7,73 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
Příklad 56
126
Krok A:
O OH
NC Cl
127
Podle obecného způsobu I byl získán 9% výtěžek sloučeniny 127 po bleskové chromatografií na koloně siíikagelu s 30% hexanem v methylenchloridu. 1H NMR (DMSO-d5, 300 MHz) δ 6,97 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8 - 8,1 (m, 2H), 10,4 (s, 1H).
Krok B:
NC Cl
128
-159Podle obecného způsobu II byl získán kvantitativní výtěžek sloučeniny 128 jako oleje, který byl použit v dalších reakcích bez jakéhokoli čištění.
Krok C:
Cl
129
Podle obecného způsobu III byl získán kvantitativní výtěžek látky 129 jako bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6. 300 MHz) δ 4,6 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 1H), 7,6 - 7,7 (m, 1H), 8 - 8,1 (m, 2H), 12 (br s, 1H).
Krok D:
Podle obecného způsobu IV byl získán 11% výtěžek sloučeniny 126 jako žluté pevné látky, po bleskové chromatografii na koloně silikagelu, s použitím 4% methanolu v methylenchloridu jako eluentu. 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,0 (s, 3H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,7 (d, 1 H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,67,7 (m, 2H), 8 - 8,1 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 9 (s, 1H).
Příklad 57
F
Cl
130
-160Kyselina 49 (0,1 g, 0,3 mmol) byla převedena na chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem (0,1 ml, 0,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a 1 jednou kapkou DMF (Aldrich, Sure Seal). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu byla připravena přidáním chloridu kyseliny k 6-amino-s-trÍazolo(1,5-a)pyridinu (0,04 g, 0,3 mmol; připraveno metodou podle Pottse, K. T. a Surapaneniho, C. R., J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 1019) a hydrogenuhličitanu sodnému (0,2 g, 2,2 mmol) v acetonu (10 ml) a vodě (1 ml) obecným způsobem VI. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform/methanol (95 ; 5, obj/obj) v 15% výtěžku. MS (ES(+)): m+1/z 443. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,85 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (m, 2H). 7,57 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,15 7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Příklad 58
F Cl
131
Kyselina 49 (0,1 g, 0,3 mmol) byla převedena na chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem (0,1 ml, 0,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a 1 kapkou DMF (Aldrich, Sure Seal). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu byla byla připravena přídavkem chloridu kyseliny k 6-aminochinoxalinu (0,045 g, 0,3 mmol; připravený metodou podle Case, F. H. a Brennana, J. A., JACS, 1959, 81, 6297) a hydrogenuhličitanu sodného (0,2 g, 2,2 mmol) v acetonu (10 ml) a vodě (1 ml) obecným způsobem VI. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform/methanol (95 : 5, obj/obj) v 15% výtěžku. MS (ES(+)): m+1/z 454. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,78 (s, 1H), 8,82 (s,
- 161 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Příklad 59
F Cl
132
Kyselina 49 (0,1 g, 0,3 mmol) byla převedena na chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem (0,1 ml, 0,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a 1 kapkou DMF (Aldrich, Sure Seal). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina byla připravena přidáním chloridu kyseliny k 6-ammo1 H-imidazo[4,5-b]pyridinu (0,04 g, 0,3 mmol; který byl připraven podle Brooks, W. a Day, A. R., J. Heterocyclic Chem., 1969, 6(5), 759) a hydrogenuhličitanu sodného (0,2 g, 2,2 mmol) v acetonu (10 ml) a vodě (1 ml) obecným způsobem VI. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform/methanol (9 ; 1, obj/obj) v 10% výtěžku. MS (ES(+)): m+1/z 443. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,66 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Přiklad 60
2-Hydroxy-5-nitrobenzofenon (1,09 g, 4,50 mmol, který může být připraven způsobem podle Hayashi, I. a další, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1983, 56(8), 2432 - 7), 2-brom-N-fenyl acetamid (1,01 g, 4,74 mmol, který může být připraven způsobem podle Vloon, W. a další, J. Med. Chem., 1987, 30, 20 - 24), a uhličitan draselný (656 mg, 4,74 mmol) byly přidány k DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána 16 hod při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vlita na ledovou vodu a utvořila se sraženina. Sraženina byla zfiltrována a opláchnuta vodou. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím systému Biotage flash chromatography system, s elucí směsí hexan/ethylacetát (3 : 1), za získání 1 g (2,66 mmol, 59% výtěžek). MS (ES(+)): m + 1/z 377, MS (ES(-)): m-1/z 375. 1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,96 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,79 (s, 2H).
Příklad 61
134
Sloučenina 133 (50 mg, 133 mmol) a Raneyův nikl jako katalyzátor (Aldrich, 45 mg, 90 % hmotnostních) byly přidány k ethanolu (30 ml) a umístěny do Parrova hydrogenačního přístroje při tlaku vodíku 50 psig (345 kPa). Další katalyzátor (100 mg) byl přidáván v intervalech 1 hod. Po 3 hod byl katalyzátor zfiltrován a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí chlorform/methanol (98 : 2), za získání 38,6 mg (112 mmol, 84% výtěžek). MS (ES(+)): m+l/z 347. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,06 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,48
-163(m, 2H), 7,30 (ΐ, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (br s, 2H).
Příklad 62
Krok A:
O 0CH3
Cl
136
2-Brom-4-chloranisol (24,4 g, 0,11 mol) byl po kapkách přidáván k míchané suspenzi hořčíku (2,7 g, 0.11 mol) v diethyletheru (150 ml) obsahující krystaly jodu. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hod. Po kapkách byl přidán roztok 2-kyanopyridinu (11,4 g, 0,11 mol) v diethyletheru (100 ml) a získaná suspenze (vytvořila se žlutavé hnědá sraženina) byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod, ochlazena na teplotu laboratoře a vlita do chladné 2N HCI (300 ml). Diethyletherová vrstva byla oddělena a vylita. Vodná vrstva byla zalkalizována přídavkem 50% vodného NaOH a extrahována etherem (4 x 300 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny za poskytnutí a hnědé pevné látky. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (1 : 3), za poskytnutí 10,9 g, ve 40% výtěžek. MS (ES+) m/z: 248.0 (M+1, 85 %), 270 (M+23, 45 %);
-1641H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,64 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,41 7,47 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
Krok B:
-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-1 -(2-pyridinyl)methanon (125 mg, 0,505 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Byla zavedena atmosféra dusíku. Po kapkách byl přidán bromid boritý (1M v CH2CI2, 2 ml, 2 mmol) a baňka byla zahřívána na laboratorní teplotu pres noc. Po kapkách byla přidána voda (5 ml) a obsah baňky byl jednou promyt vodou, jednou roztokem soli, sušen nad síranem sodným, a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Surový vzorek byl rozpuštěn v DMF (5 ml). Byly přidány 2-brom-N-fenylacetamid (113 mg, 0,532 mmol, který může být připraven způsobem podle Vloon, W. a další, J. Med. Chem., 1987, 30, 20 - 24) a uhličitan draselný (73,5 mg, 0,532 mmol). Po 64 hod byl obsah baňky vlit na ledovou vodu (50 ml) a sraženina byla zfiltrována. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím systému Biotage flash chromatography system, s elucí směsí hexan/ethylacetát (3 : 1), za získání 15,5 mg (42,3 mmol, 8,4% výtěžek ve dvou krocích). MS (ES(+)): m+1/z 367. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (td, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,63 (s, 2H).
Přiklad 63 o
137
2-(2-Benzoyl-4-chlorfenoxy)acetylchlorid (0,1 g, 0,32 mmol byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (2 ml). 2-Fenylhydroxylamin (který byl
-165připraven způsobem popsaným v Org. Syn. Col., díl I, str. 445, 0,35 g) byl rozpuštěn v etheru a sušen MgSO4. Směs byla zfiltrována a ether byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (2 ml) a byl přidán k roztoku chloridu kyseliny. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Utvořila se sraženina a byla zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (3:1, obj/obj). Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za poskytnutí a 50% výtěžku. MS (APCl(+)): m + Na/z 404. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,85 (s, 1H), 7,85 - 7,0 (m, 13H), 4,95 (s, 2H).
Příklad 64
Krok A:
ch3
J. O
139
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen (8,0 g, 29,2 mmol, který může být připraven použitím způsobu uvedeného v patentu Wellcome Foundation GB 982572 1960; Chern. Abstr. EN 63 2928b 1965), pyrrolidin (92,5 ml, 29,2 mmol) a K2CO3 (5,0 g, 35 mmol) byly smíseny v DMF (30 ml) při laboratorní teplotě 16 hod. Reakční směs byla zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získáni oleje a směs byla
-166rozpuštěna v CH2CI2, promyta vodným NaOH (1N), vodou, sušena a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethane/methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 139 jako oranžového oleje (7,5 g, 97 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,84 (m, 4H), 2,06 (δ, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,84 (m, 3H), 8,10 (d, 1H).
Krok B:
140
Do míchané Parrovy láhve byly vloženy sloučenina 139 (7,5 g, 28,4 mmol), Pd/C (0,75 g, 10%), a EtOH (300 ml). Láhev byla natlakována na 0,5 MPa vodíkem a byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 3 hod. Směs byla potom zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 140 jako oranžového oleje (6,0 g, 98 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,84 (m, 4H), 1,98 (δ, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 3,28 (br s, 1H), 3,98 (t, 2H), 6,84 (m, 3H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105 (1,0 g, 3,9 mmol), amin 140 (1,22 g, 3,9 mmol), HOBt (5,25 g, 3,9 mmol), EDAC (0,9 g, 4,7 mmol), triethylamin (1,3 ml, 3,9 mmol) a DMF (50 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 138 jako oranžového oleje (0,84 g, 36 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,07 (s, 3H),
-1672,11 (m, 6H), 2,30 (ddd, 2H), 3,22 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,01 - 7,55 (m, 6H). 7,79 (dd, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Přiklad 65
Krok A:
142
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1 -nitrobenzen a morfolin (5,0 g, 18,2 mmol) byly použity stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 139. Sloučenina 142 byla získána jako olej (5,1 g, 100 %). H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,02 (ddd, 2H), 2,38 - 2,56 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,11 (t, 2H), 6,81 (m, 2H), 8,09 (d, 1H).
Krok B:
143
- 168 Sloučenina 142 (5,1 g, 18,2 mmol) byla použita stejným způsobem, jaký byl popsán při přípravě sloučeniny 140. Amin 143 byl získán jako olej (4,3 g, 95 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,94 (ddd, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,49 - 2,54 (m, 6H), 3,39 (br s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,96 (t, 2H), 6,64 - 6,70 (m, 3H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105, amin 143, HOBt, EDAC, triethylamin, a DME byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlor-methan/methanol za poskytnutí sloučeniny 141 jako oleje (1,3 g, 67 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,98 (ddd, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,48 - 2,56 (m, 6H), 3,75 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,6 - 7,37 (m, 9H), 7,86 (d, 2H), 8,11 (s, 1H).
Příklad 66
Krok A:
144
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen a 1 -methylpiperazin (5,0 g, 18,2 mmol) byly použity stejným způsobem jako byl popsán při přípravě
- 169 sloučeniny 139. Sloučenina 144 byla získána jako olej (3,4 g, 63 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,98 (ddd, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 - 2,60 (m, 10H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,80 (m, 2H), 8,10 (d, 1H).
Krok B:
145
Sloučenina 144 (3,4 g, 12,5 mmol) byla použita stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 140. Amin 145 byl získán jako olej (3,1 g, 95 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,88 (ddd, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,26 - 2,65 (m, 10H), 3,35 (br s, 1H), 3,89 (t, 2H), 6,50 - 6,70 (m, 3H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105, amin 145, HOBt, EDAC, triethylamin, a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 5 dichlor-methan/methanol za poskytnutí sloučeniny 144 jako oleje (0,95 g, 47 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,92 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,40 - 2,70 (m, 10H), 3,39 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,72 - 7,60 (m, 5H), 7,81 (d, 2H), 8,06 (s, 1 H).
Příklad 67
-170 -
146
Krok A:
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen a thiomorfolin-1-oxid (5,0 g, 18,2 mmol, který může být připraven podle Nachtergaele, Willy A.; Anteunis, Marc J. O.; Bull. Soc. Ch/m. Belg.; EN; 89; 7; 1980; 525 - 536) byly použity stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 139. Sloučenina 147 byla získána jako olej (2,1 g, 37 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,05 (ddd, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,65 - 3,20 (m, 8H), 4,12 (t, 2H), 6,82 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Krok B:
148
Sloučenina 147 (2,1 g, 6,7 mmol) byla použita stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 140. Amin 148 byl získán jako olej (2,1 g, 98 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,84 (ddd, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,65 - 3,25 (m, 10H), 3,84 (t, 2H), 6,28 (m, 3H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105, amin 148, HOBt, EDAC, triethylamin, a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlor-methan/methanol za poskytnutí sloučeniny 146 jako oleje (0,7 g, 32%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,95 (ddd, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,65 - 3,20 (m, 8H), 4,00 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,38 - 7,85 (m, 6H), 7,85 (m, 2H), 8,15 (s, 1H).
Příklad 68
Krok A:
150
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1 -nitrobenzen a imidazol (5,0 g, 18,2 mmol) byly použity stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 139. Sloučenina 150 byla získána jako olej (3,1 g, 61 %). H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,35 (ddd, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,64 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,8 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
-172Krok B:
Sloučenina 150 (3,1 g) byla použita stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 140. Amin 148 byl získán jako olej (0,71 g, 26 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,27 (ddd, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,06 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,82 (s, 1H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105, amin 151, HOBt, EDAC, triethylamin, a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 dichlor-methan/methanol za poskytnuti sloučeniny 149 jako oleje (1,1 g, 51 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,27 (ddd, 2 H), 2,18 (s, 3H), 3.80 (ΐ, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,60 - 7,62 (m, 8H), 7,82 (d, 2H), 8,18 (s, 1H).
Příklad 69
152
Krok A:
CH,
Krok B:
154
Krok C:
155
Směs 5-chlor-2-hydroxybenzofenonu (25 g, 107,4 mmol), methyl-2brompropionátu, K2CO3 (23,0 g, 161 mmol) a acetonu (250 ml) byla použita podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 155 jako žlutého oleje (32,0 g, 94 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,22 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,62 (q, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 5H).
Krok D:
c:
156
-174Ester 155 (11 g, 34,5 mmol), voda (5 ml) a ethanol (150 ml) byly použity podle obecného způsobu III, s výjimkou hydroxidu sodného (5 ml 5N roztoku, 25 mmol), který byl použit namísto hydroxidu lithného. Kyselina 156 byla získána jako hnědý olej (4,5 g, 43 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,65 (d, 3H), 4,96 (q, 1 H), 7,10 - 7,98 (m, 8H).
Krok E:
Karboxylová kyselina 156, amin 154 (0,68 g, 3,3 mmol), EDAC, HOBt a DMF byly použity podle obecného způsobu IV za poskytnutí sloučeniny 152 jako oranžového oleje (1,1 g, 61 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,6 (d, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,05 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,88 (ΐ, 2H), 4,92 (q, 1 H), 6,64 (m, 9H), 7,84 (d, 2H), 8,22 (s, 1H).
Příklad 70
Krok A:
Směs 5-chlor-2-hydroxybenzofenonu (6,3 g, 27 mmol), ethyl-bromfluoracetátu, K2CO3 (4,5 g, 32 mmol) a DMF (50 ml) byla spojena a reakčni směs byla ponechána míchat při 80 °C 24 hod. Směs byla potom
- 175 zfiltrována a vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 158 jako oleje (7,0 g, 77 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,19 - 8,82 (m, 8H).
Krok B:
159
Ester 158, voda a ethanol (150 ml) byly použity podle obecného způsobu lil, s výjimkou hydroxidu sodného (5 ml 5N vodného roztoku), který byl použit namísto hydroxidu lithného. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 159 jako bílých krystalů (5,4 g, 84 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 5,85 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,89 (m, 8H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 159, amin 140, EDAC, HOBt a DMF byly použity podle obecného způsobu IV za poskytnutí sloučeniny 157 jako žluté pěny (0,28 g, 17 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,92 (m, 4H), 2,08 (ddd, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,62 - 2,85 (m, 6H), 4,03 (t, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,73 (br s, 2H), 7,30 - 7,85 (m, 7H), 7,85 (m, 7H), 8,2 (s, 1H).
Příklad 71
- 176-
Cl
160 z—N(CH3)2
Krok A:
Do kulové baňky byly vloženy 2-merkapto-5-nitrobenzimidazol (2,0 g, 10,2 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,4 mmol) a hydrochlorid 3-(N,N-dimethylamino)-1-chlorpropanu (1,6 g, 10,2 mmol) a DMF (50 ml). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 24 hod a potom byl DMF odstraněn za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědého oleje. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 dichlormethane/methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 161 (1,5 g, 54 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,12 (ddd, 2H), 2,24 (s, 6H), 3,68 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H).
Krok B:
Do míchané Parrovy láhve byly vloženy sloučenina 161 (1,50 g, 5,36 mmol), Pd/C (0,15 g, 10 % hmotnostních) a ethanol (300 ml). Láhev byla natlakována vodíkem na 0,5 MPa a směs byla ponechána míchat při
-177laboratorní teplotě 3 hod. Směs byla potom zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 162 jako oranžového oleje (0,80 g, 58 %). H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,91 (δ, 2H), 2,27 (s, 6H), 3,18 (t, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 105, amin 162, EDAC, HOBt, a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 160 jako bílých krystalů (0,24 g, 14 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 2,05 (ddd, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,20 (br s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,86 - 8,20 (m, 11H), 9,00 (s, 1H).
Příklad 72
Cl
163
Karboxylová kyselina 105, 5-aminobenzimidazol, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlor-methan/methanol za poskytnutí sloučeniny 163 jako bílých krystalů (0,28 g, 35 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,66 (s, 2H), 6,97 - 8,16 (m, 11H), 9,11 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H).
- 178 Příklad 73
ci
164
Karboxylová kyselina 105, 5-aminoindol, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethane/methanol za poskytnutí sloučeniny 164 jako bílých krystalů (0,25 g, 32 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,71 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,06 - 8,72 (m, 14H).
Příklad 74
Karboxylová kyselina 105, 5-aminobenzimidazolon, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol za poskytnuti sloučeniny 165 jako bílých krystalů (0,44 g, 27 %). 1H NMR (CDCIe, 300 MHz) δ 4,71 (s, 2H), 6,83 - 7,86 (m, 11H), 9,62 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,59 (s, 1H).
Příklad 75
- 179-
166
Karboxylová kyselina 105, 5-aminobenztriazol, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol za poskytnutí sloučeniny 166 jako bílých krystalů (0,75 g, 91 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,79 (s, 2H), 7,06 - 8,61 (m, 11H), 9,81 (s, 1H), 12,60 (br s, 1 H).
Příklad 76
167
Karboxylová kyselina 105, N1-[2-(diethylamino)ethyl]-4-amino-benzamid, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol za poskytnutí sloučeniny 167 jako bílých krystalů (0,12 g, 12 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,21 (ΐ, 6H), 2,83 (q, 4H), 2,90 (dd, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,04 - 7,95 (m, 13H), 9,43 (s, 1H).
Příklad 77
Karboxylová kyselina 105, 4-aminobenzamid, HOBt, EDAC a DMF byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 dichlormethan/methanol za poskytnutí sloučeniny 168 jako bílých krystalů (0,13 g, 13 %). 1H NMR
-180(CDCI3i 300 MHz) δ 4,75 (s, 2H), 5,34 (s. 2H), 7,06 - 7,97 (m, 12H), 9,53 (s, 1H).
Příklad 78
169
Karboxylová kyselina 112 (0,15 g, 0,51 mmol), amin 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,7 g, 0,51 mmol). EDAC (0,98 g, 0,51 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) a bezvodý DMF (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Smísení získaného žlutého oleje s diethyletherem poskytlo sloučeninu 169 (0,052 g, 20 %) jako žlutou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H). 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
Příklad 79
Krok A:
-181 Fenol 21 (1,5 g, 6,4 mmol), K2CO3 (4,4 g, 32,2 mmol), ethyl-bromacetát (0,79 ml, 1,18 g, 7,1 mmol) a aceton (150 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí sloučeniny 171 jako oleje (4,0 g, >100 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Krok B:
Cl
172
Ester 171 (4,0 g, 12,5 mmol), THF (25 ml), voda (12 ml), EtOH (12 ml) a LiOH (1,32 g, 31,5 mmol) byly použity podle obecného způsobu III. Smísení získaného žlutého gelu s etherem poskytlo sloučeninu 172 (1,09 g, 29 %) jako bleděžiutou pevnou látku. Produkt byl použit při další reakci bez jakéhokoli dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H).
Krok C:
Karboxyíová kyselina 172 (0,10 g, 0,34 mmol), amin 399 (0,076 g, 0,34 mmol), HOBt (0,046 g, 0,34 mmol), EDAC (0,19 g, 0,34 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,68 mmol) a bezvodý DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Smísení získaného žlutého oleje s diethyletherem poskytlo sloučeninu 170 (0,036 g, 21 %) jako bleděžiutou pevnou látku: 1H NMR
-182 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,96 (s, 3H).
Příklad 80
Karboxylová kyselina 172 (0,10 g, 0,34 mmol), 5-aminoindazol (0,045 g, 0,34 mmol), HOBí (0,046 g, 0,34 mmol), EDAC (0,19 g, 0,34 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,68 mmol) a bezvodý DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Smísení získaného oleje s diethyletherem poskytlo sloučeninu 173 (0,067 g, 49 %) jako hnědou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12,97 (s, 1H), 9,82 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H). MS (ES): 407 (M+).
Příklad 81
174 ci
Karboxylová kyselina 119 (0,15 g, 0,51 mmol), amin 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,07 g, 0,51 mmol), EDAC (0,1 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) a bezvodý DMF (5 ml) byly použity podle obecného
- 183 způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH: CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí žlutého oleje. Smísení oleje s diethyletherem poskytlo sloučeninu 174 (0,065 g, 26 %) jako bleděžlutou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 2H). MS (ES): 489 (M+).
Příklad 82
Karboxylová kyselina 119 (0,15 g, 0,51 mmol), amin 399 (0,11 g, 0,51 mmol), HOBt (0,07 g, 0,51 mmol), EDAC (0,1 g, 0,51 mmol), Et3N (0,14 ml, 0,10 g, 1,0 mmol) a bezvodý DMF (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV, Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH : CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí žlutého oleje. Smísení oleje s diethyletherem posktlo sloučeninu 175 (0,046 g, 18 %) jako bleděžlutou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,01 (s, 3H). MS (ES): 503 (M’>.
Příklad 83
-184-
Krok A:
177
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přikapávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy 1-benzylimidazol (2,0 g, 12,6 mmol) a bezvodý THF (50 ml) a směs byla ochlazena na -78 °C použitím lázně suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllitium (8,8 ml 1,6M roztoku v hexanech, 13,7 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat 15 až 20 min při -78 °C. Po kapkách byl přidán bezvodý N,N-dimethylformamid (1,3 ml, 0,0013 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat dalších 45 min při -78 °C. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakce byla zastavena přikapáním vody a extrahována EtOAc, Organické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnuti sloučeniny 177 (2,1 g, 88 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H).
Krok B:
OH OCHi
178
-185Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přikapávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (1,5 ml, 2,4 g. 11,4 mmol) a diethylether (17 ml) a směs byla ochlazena na -78 °C pomoci lázně suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidávací nálevkou přidáno n-butyIlithium (7,8 ml 1,6M roztoku v hexanech, 12,5 mmol) a reakčni směs byla ponechána míchat 30 min při -78 °C, a potom byla reakce zastavena přikapáním vody a extrahována EtOAc. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 178 (1,5 g, 42 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,27 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,49 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H).
Krok C:
O CCHj
179
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byl vložen alkohol 178 (1,5 g, 4,6 mmol), ΟΗ2ΟΙ2 (55 ml) a MnO2 (4,0 g, 46 mmol). Reakčni směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 30 min, potom byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 179 (1,5 g, >99 %) jako čirého gelu: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,91 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Krok D:
-1860 CH
180
Anisol 179 (1,5 g, 4,6 mmol), CH2CI2 (30 ml) a BBr3 (12 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 11,5 mmol) byly použity podle obecného způsobu IX. Získaný hnědý olej byl zfiltrován přes lože silikagelu s použitím CH2CI2 jako eluentu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 180 (0,9 g, 64 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 7,34 (m, 9H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H).
Krok E:
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy fenol 180 (0,1 g, 0,32 mmol), aceton (7 ml), K2CO3 (0,22 g, 1,6 mmol) a 2'-chloracetanilid (0,058 g, 0,34 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat pod zpětným chladičem 18 až 24 hod, potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3 : 1 hexany/ethylacetát až 1 : 3 hexany/ethylacetát jako gradientu za poskytnuti sloučeniny 176 (0,077 g, 54 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,17 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,39 (m, 11 H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,71 (s, 2H). MS (ES): 445 (M+), 446 (M + H)+.
Příklad 84:
-187-
181
Krok A:
o och3
Cl
182
5-Chlor-o-anýzová kyselina (7.5 g, 40,2 mmol), CH2CI2 (75 ml), oxalylchlorid (3,7 ml, 5,3 g, 42,2 mmol), a N,N-dimethylformamid (4 až 5 kapek) byly použity podle obecného způsobu V za poskytnutí sloučeniny 182 (8,0 g, 97 %) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok B:
Chlorid kyseliny 182 (8,0 g, 39 mmol), hydrochlorid N.O-dimethylhydroxylaminu (7,6 g, 78,0 mmol), CHCI3 (100 ml), a triethylamin (27 ml, 19,7 g, 195 mmol) byly použity podle obecného způsobu VII. Získaný bezbarvý olej byl zpracován diethyletherem za poskytnutí sloučeniny 183 (6,0 g, 67 %) jako bílé pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (bs, 3H), 3,19 (bs, 3H). MS (ES): 229 (M*).
-188 Krok C:
O CCHj
Cl
184
V kulové baňce opatřené míchací tyčinkou, přidávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku, byl rozpuštěn 1-methylimidazol (2,0 g, 24,4 mmol) v diethylether (50 ml) a směs byla ochlazena na -78 °C pomocí lázně suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno N-butyllithium (15 ml 1,6M roztoku v hexanech, 24,4 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat 30 min při -78 °C. Byl přidán amid 183 (5,1 g, 22,2 mmol) ve formě pevné látky, za udržováni reakční teploty na -78 °C. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakce byla zastavena přikapáním vody a extrahováním EtOAc. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 1 : 1 hexany/ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 184 (3,3 g, 55 %): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Krok D:
Anisol 184 (3,3 g, 13,2 mmol), CH2CI2 (60 ml), a BBr3 (53 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 53 mmol) byly použity podle obecného způsobu IX, za poskytnutí sloučeniny 185 (2,0 g, 69 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl
-189použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
Krok E:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem, a podle potřeby přívodem dusíku byly umístěny fenol 185 (0,15 g, 0,67 mmol), aceton (5 ml), K2CO3 (0,46 g, 3,3 mmol), a amid 142 (0,12 g, 0,70 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat pod zpětným chladičem 18 až 24 hod, a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3 : 1 hexany/EtOAc až 1 : 3 hexany/EtOAc za poskytnutí sloučeniny 181 (0,065 g, 25 %) jako bílé pevné látky: NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Přiklad 85
Krok A:
187
-190Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přikapávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku byl vložen 2-brom-4-chloranisol (9,8 ml, 15,7 g, 71,3 mmol) a bezvodý THF (120 ml) a reakční směs byla ochlazena na -78 °C pomoci lázně suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno Nbutyllitium (45 ml 1,6M roztoku v hexanech, 72 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat 30 min při -78 °C. Byl přidán 4-brom-2thiofenkarboxaldehyd (15 g, 79 mmol) a teplota reakce byla udržována na 78 °C. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakce byla zastavena přikapánim vody a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 187 (16,3 g, 62 %), Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok B:
o cch3
Cl 188
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy the alkohol 187 (16,3 g, 49 mmol), CH2CI2 (200 ml), a MnO2 (21,1 g, 240 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 18 až 24 hod, a potom byla směs zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 188 (2,3 g, 14 %) jako oranžového oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,72 (s,
3H).
- 191 Krok C:
Anisol 188 (2,3 g, 7,0 mmol), CH2CI2 (100 ml), a BBr3 (21 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 21 mmol) byly použity podle obecného způsobu, za poskytnutí sloučeniny 189 (2,1 g, 94 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit bez dalšího čištění při dalším kroku. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok D:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byl přidán fenol 189 (2,1 g, 6,6 mmol), N-methylpyrollidinon (100 ml), a CuCN (1,2 g, 13,2 mmol), a reakčni směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 až 5 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, smíseny s aktivním uhlím, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 190 (0,5 g, 29 %) jako žluté pevné látky:
-192’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok E:
191
Fenol 190 (0,5 g, 1,9 mmol), K2CO3 (0,66 g, 4,7 mmol), ethyl-bromacetát (0,2 ml, 0,32 g, 1,9 mmol) a aceton (20 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí sloučeniny 191 jako čirého oleje (0,7 g, >100 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,00 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Krok F:
192
Ester 191 (0,7 g, 2 mmol), THF (10 ml), voda (5 ml), EtOH (5 ml) a LiOH (0,2 g, 5 mmol) byly použity podle obecného způsobu 111 za poskytnuti sloučeniny 192 (0,5 g, 80 %) jako oranžového gelu. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
-193 Krok G:
Karboxylová kyselina 192 (0,16 g, 0,49 mmol), amin 399 (0,13 g, 0,34 mmol), HOBt (0,079 g, 0,34 mmol), EDAC (0,14 g, 0,34 mmol) a bezvodý DMF (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Zpracování získaného produktu diethyletherem poskytlo sloučeninu 186 (0,052 g, 21 %) jako bleděžlutou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (d. J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). MS (ES): 528 (M+).
Příklad 86
193
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byla přidána kyselina 192 (0,36 g, 1,1 mmol), CH2CI2 (20 ml) a oxalylchlorid (0,1 ml, 0,14 g, 1,1 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán N,N-dimethylformamid (1 až 2 kapky). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 30 až 60 min, a potom byla zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, acetonitril (20 ml), triethylamin (0,4 ml, 0,29 g, 2,9 mmol) a sulfonamid (0,26 g, 1,4 mmol) byly spojeny a ponechány míchat při laboratorní teplotě 18 až 24 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný gel byl zpracován diethyletherem za poskytnuti sloučeniny 193 (0,11 g, 20 %)
-194jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,61 (m, 6H), 7,23 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Příklad 87
o
Krok A:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přikapávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku, byly přidány 2-brom-4-chloranisol (9,8 ml, 15,7 g, 71,3 mmol) a diethylether (250 ml). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C pomocí lázně suchý led/aceton a po kapkách bylo přidáno nbutyllithium (45 ml 1,6M roztoku v hexanech, 72 mmol), reakční směs byla ponechána míchat 30 min při -78 °C, potom byl přidán 5-brom-2thiofenkarboxaldehyd (15 g, 79 mmol). Když již byla reakce považována za ukončenou, byla zastavena přídavkem vody a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny, promyty roztokem soli, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 195 (20 g, 77 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
-195Krok B:
o och3
Cl
196
Do kulové baňky opatřené mícací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byl přidán alkohol 195 (20 g, 60 mmol), CH2CI2 (300 ml), a MnO2 (15,6 g, 180 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 90 min, a potom byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 196 (15,3 g, 77 %) jako bleděžlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,72 (s, 3H).
Krok C:
O OH
Cl
197
Anisol 196 (8,2 g, 25 mmol), CH2CI2 (175 ml) a BBr3 (74 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 74 mmol) byly použity podle obecného způsobu IX, za poskytnutí sloučeniny 197 (6,8 g, 87 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 7,39 (dd, j = 2,4. 6 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,94 (dd, J = 3,9 Hz, 1H).
Krok D:
-196NC-^/Sx \\ //
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byl přidán fenol 197 (8,5 g, 27 mmol), N-methylpyrrolidinon (350 ml) a kyanid méďný (4,8 g, 54 mmol), a reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 až 5 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do kádinky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, smíseny s aktivním uhlím, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 198 (6,8 g, 21 %) jako žluté pevné látky:1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,57 (s, 1H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (ES): 262 (M-H)'.
Krok E:
Fenol 198 (1,5 g, 5,7 mmol), K2CO3 (3,9 g, 29 mmol), ethyl-bromacetát (0,7 ml, 1,1 g, 6,3 mmol) a aceton (125 ml) byly použity podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 199 jako čirého oleje (2,0 g, >100 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
-197 Krok F:
Ester 199 (2,0 g, 5,7 mmol), THF (20 ml), voda (10 ml), EtOH (10 ml) a LiOH (1,0 g, 22,8 mmol) byly použity podle obecného způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 200 (0,42 g, 23 %) jako oranžového gelu. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok G:
Karboxylová kyselina 200 (0,42 g, 1,3 mmol), amin 399 (0,36 g, 1,6 mmol), HOBt (0,22 g, 1,6 mmol), EDAC (0,38 g, 2,0 mmol) a bezvodý DMF (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Získaný hnědý olej byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH/CH2Cl2 jako eluentu. Zpracování získaného produktu s diethyl-etherem poskytlo sloučeninu 194 (0,071 g, 10 %) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,08 (s, 1H), 7,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,07 (s, 3 H).
Příklad 88
201
-198Krok A:
202
5-Bromnikotinová kyselina (5,0g, 0,025 mol), oxalylchlorid (2,4 ml, 3,5 g, 0,027 mol), methylenchloríd (125 ml), a Ν,Ν-dimethyl-formamid (2 kapky) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí sloučeniny 202 (6,0g, >100 %) jako bílé pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího Čištění. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 1,8 Hz, 1H).
Krok B:
o
203
Chlorid kyseliny 202 (4,0 g, 0,018 mol), hydrochlorid N,Odimethylhydroxylaminu (3,5 g, 0,036 mol), Et3N (7,5 ml, 5,5 g, 0,054 mol) a CHCI3 (150 ml) byly použity podle obecného způsobu VII, za poskytnutí sloučeniny 203 (3,2 g, 74 %) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 2 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
Krok C:
-199-
204
Amid 203 (1,8 g, 7,3 mmol), n-butyllithium (5,0 ml 1,6M roztoku v hexanech, 8,0 mmol), 2-brom-4-chloranisol (1,0 ml, 1,6 g, 7,3 mmol), a diethylether (20 ml) byly použity podle obecného způsobu Vlil. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 204 (1,5 g, 63 %) jako bleděžluté pevné látky. NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Krok D:
Anisol 204 (2,0 g, 6,1 mmol), BBr3 (18,4 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 18,4 mmol) a CH2CI2 (50 ml) byly použity podle obecného způsobu IX, za poskytnuti sloučeniny 205 (3,4 g, >100 %) jako žluté pěny. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištěni. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,57 (s, 1H), 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS (ES): 314 (M + H)+, 312 (M-H)'.
Krok E:
-200-
206
Fenol 205 (0,55 g, 1,7 mmol), ethylbromacetát (0,21 ml, 0,32 g, 1,9 mmol), K2CO3 (0,73 g, 5,3 mmol) a aceton (25 ml) byly použity podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 206 (0,58 g, 83 %) jako červeného oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J - 2,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J - 9 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 1,2 (m, 3H).
Krok F:
Ester 206 (0,58 g, 1,45 mmol), LiOH (0,15 g, 3,64 mmol) a roztok THF, EtOH a voda (20 ml) byly použity podle obecného způsobu III. Získaný oranžový zbytek byl zpracován diethyletherem za poskytnuti sloučeniny 207 (0,2 g, 42 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok G:
Kyselina 207 (91 mg, 0,25 mmol), oxalylchlorid (0,023 ml, 33 mg, 0,26 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (42 mg, 0,23 mmol), NaHCO3 (105 mg, 1,25 mmoi),
-201 aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný žlutý zbytek byl promyt několika podíly diethyletheru za poskytnuti sloučeniny 201 (20 mg, 15 %) jako žluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,41 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ES): 538 (M-H)'.
Příklad 89
208
Krok A:
209
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou byl přidán 5-methylbenzimidazol (4,0 g, 0,030 mol) a koncentrovaná H2SO4 (65 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a po částech byl přidán dusičnan draselný (2,75 g, 0,027 mol). Po 1 hod míchání byla reakční směs vlita na led a byl přidán pevný Na2CO3 pro nastavení pH >8. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, organické podíly byly sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnuti žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována s použitím směsi 1 : 1 methanol : voda, přičemž se dbalo o to, aby veškerý nerozpuštěný matriál
-202 byl zfiltrován dokud byla směs horká, za získáni sloučeniny 209 (1,8 g, 34 %) jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 12,96 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,64 (s, 3H). MS (ES): 222 (MH)·.
Krok B:
210
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byl přidán nitroderivát 209 (2,2 g, 0,012 mol), absolutní ethanol (75 ml), a paladium na aktivním uhlí (0,23 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízeni při tlaku 50 psig (345 kPa) 16 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti zbytku. Zbytek byl několikrát promyt diethyletherem za poskytnutí sloučeniny 210 (1,0 g, 57%) jako růžové pevné látky. Při laboratorní teplotě produkt existuje ve formě tautomerů. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 100 °C) δ 11,60 (bs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,39 (bs, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ES): 148 (M+H)+.
Krok C:
Kyselina 207 (0,1 g, 0,27 mmol). HOBt (40 mg, 0,27mmol), EDAC (52 mg, 0,27 mmol), anilin 210 (40 mg, 0,27 mmol), a N,N-dimethylformamid (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH : 1% Et3N : CHCI3 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 208 (7,6 mg, 5 %) jako bleděžluté
-203pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7 Hz. 1H), 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). MS (ES): 501 (M + H)+.
Příklad 90
211
Krok A:
o
SCr j
212
3-(Trifluormethylthio)benzoová kyselina (2,0 g, 9,0 mmol), oxalylchlorid (0,8 ml, 1,14 g, 9,0 mmol), methylenchlorid (50 ml), a N,Ndimethylformamid (4 kapky) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí sloučeniny 212 (2,0 g, 94 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok B:
213
-204Chlorid kyseliny 212 (2,0 g, 8,3 mmol), hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (2,0 g, 20,5 mmol), Et3N (2,4 ml, 1,7 g, 16,8 mmol) a CHCI3 (40 ml) byly použity podle obecného způsobu VII, za poskytnutí sloučeniny 213 (1,6 g, 70 %) jako čirého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Krok C:
O 0Cn3
SCF3 o
214
Amid 213 (0,8 g, 3,0 mmol), n-butyllithium (1,3 ml 2,5M roztoku v hexanech, 3,3 mmol), 2-brom-4-chloranisol (0,41 ml, 0,66 g, 3,0 mmol) a diethylether (10 ml) byly použity podle obecného způsobu Vlil. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetat jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 214 (0,56 g, 55 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J - 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).
Krok D:
scf3
215
Anisol 214 (0,56 g, 1,6 mmol), BBr3 (2,0 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 2,0 mmol) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu IX, za
- 205 poskytnuti sloučeniny 215 (0,45 g, 86 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 10,42 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H). MS (ES): 331 (MH)
Krok E:
Fenol 215 (0,45 g, 1,4 mmol), ethylbromacetát (0,17 ml, 0,25 g, 1,5 mmol), K2CO3 (0,48 g, 2,5 mmol) a aceton (20 ml) byly použity podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 216 (0,6 g, >100 %) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok F:
Ester 216 (0,6 g, 1,4 mmol), LiOH (0,15 g, 3,64 mmol) a roztok THF, EtOH a voda (15 ml) byly použity podle obecného způsobu lil. Získaný žlutý olej byl zpracován s hexany, za poskytnutí sloučeniny 217 (0,2 g, 36 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,13 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H). MS (ES): 389 (M-H)’.
-206Krok G:
Kyselina 217 (50 mg, 0,13 mol), HOBt (18 mg, 0,13 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol), anilin 399 (29 mg, 0,13 mmol), a N,N-dimethylformamid (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3 jako eluentu a zpracován několika podíly hexanů za poskytnutí sloučeniny 211 (40 mg, 51 %) jako béžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,92 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (ES): 597 (M+), 596 (M-H)'.
Příklad 91
so2nh2
Cl
218
SCFj
Kyselina 217 (70 mg, 0,18 mmol), oxalylchlorid (0,017 ml, 25 mg, 0,20 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (39 mg, 0,21 mmol), NaHCO3 (84 mg, 1,0 mmol), aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaná žlutá pevná látka byla promyta minimálním množstvím diethyletheru, za poskytnutí sloučeniny 218 (50 mg, 45 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,38 (m, 3H), 8,01 (m,
-2071H), 7,70 (m, 5H), 7,31 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (ES): 559 (M+).
Příklad 92
so2cf3 Cl
219
Krok A:
220
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a přidávaci nálevkou byly vloženy ester 216 (0,56 g, 1,34 mmol) a CH2CI2 (25 ml), a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok m-chlorperoxybenzoové kyseliny v CH2CI2 (10 ml) přidávaci nálevkou a získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 0,5 hod, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 16 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakce byla zastavena 10% roztokem disiričitanu sodného a extrahována CH2CI2. Organické podíly byly odděleny, promyty nasyceným NaHCO3, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 220 (0,56 g, 93 %) jako bleděžlutého oleje. Produkt byl použit při další reakci bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
-2087,62 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J - 2,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,8 Hz, 1H), 4 7Q (Si 2H), 4,05 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Krok B:
so2cf3 Cl
Ester 220 (0,56 g, 1,2 mmol), LiOH (0,13g, 3,1 mmol) a roztok THF, EtOH a vody (15 ml) byly použity podle obecného způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 221 (0,1 g, 19 %) Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok C:
Kyselina 221 (100 mg, 0,24 mmol), oxalylchlorid (0,023 ml, 33 mg, 0,26 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (41 mg, 0,22 mmol), NaHCO3 (100 mg, 1,2 mmol), aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3, za poskytnutí sloučeniny 219 (72 mg, 51 %) jako bílé pevné látky. 11_| Niy|R (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,34 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (m, 6H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Příklad 93
-209Krok A:
Fenol 432 (10 g, 0,032 mol), ethylbromacetát (3,5 ml, 5,3 g, 0,032 mol), K2CO3 (11 g, 0,080 mol) a aceton (120 ml) byly použity podle obecného způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 223 (1 1,5 g, 91 %) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (m, 3H).
Krok B:
224
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány ester 223 (1,5 g, 3,8 mmol), trimethylsilylacetylen (0,6 mi, 0,4 g, 4,1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-paladium(O) (0,31 g, 0,27 mmol), jodid měďný (0,15 g, 0,80 mmol), triethylamin (1,7 ml, 1,2 g, 0,80 mmol), a N,N-dimethylformamid (15 ml) a
- 210 reakční směs byla ponechána míchat při 80 °C 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do ethylacetátu a vody. Organické podíly byly odděleny, promyty voda a roztokem soli, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány pres lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. K získanému zbytku byl přidán tetrahydrofuran (20 ml) a tetrabutylamoniumfluorid (3 ml). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 10 min, potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 224 (0,69 g, 53 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 1,11 (m, 3H). MS (ES): 343 (M+).
Krok C:
Ester 224 (0,69 g, 2,0 mmol), LiOH (0,2 g, 5,0 mmol) a roztok THF, EtOH a voda (12 ml) byly použity podle obecného způsobu lil, za poskytnutí sloučeniny 225 (0,37 g, 59 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13,30 (bs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,25 (s, 1H).
Krok D:
Kyselina 225 (75 mg, 0,24 mmol), HOBt (32 mg, 0,24 mmol), EDAC (46 mg, 0,24 mmol), anilin 399 (53 mg, 0,24 mmol), a N,N
-211 -dimethylformamid (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3 jako eluentu a zpracován několika podíly hexanů za poskytnutí sloučeniny 222 (17 mg, 14 %) jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8,86 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (ES): 521 (M+).
Příklad 94
226
Krok A:
Kyselina 225 (80 mg, 0,25 mmol), oxalylchlorid (0,024 ml, 35 mg, 0,28 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (3 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (48 mg, 0,26 mmol), NaHCO3 (105 mg, 1,3 mmol), aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3 za poskytnutí sloučeniny 226 (20 mg, 16 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 2,13 (s, 3H). MS (ES): 482 (M+), 481 (M-H)’.
-212Příklad 95
227 Kr0k^ NOj sch3
228
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány 5-fluor-2-nitrotoluen (2,4 ml, 3,0 g, 0,019 mol), thiomethoxid sodný (1,5 g, 0,021 mol), a N,N-dimethylformamid (50 ml). Reakční směs byla ponechána míchat při 85 °C 2 až 4 hod a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad Na2SO4, smíseny s aktivním uhlím, zfiltrovány přes celit a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 228 (2,95 g, 85 %) jako oranžového oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Krok B:
so2ch3
229
-213Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány sloučenina 228 (2,95 g, 0,016 mol) a CH2CI2 (50 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přikapan roztok mchlorperoxybenzoové kyseliny (5,8 g, 0,033 mol) v CH2CI2 (10 ml) přidávací nálevkou. Získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 0,5 hod a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 3 až 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakce byla zastavena 10% roztokem disiřičitanu sodného a extrahována CH2CI2. Organické podíly byly odděleny, promyty nasyceným NaHCO3, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 229 (3,0 g, 88 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit při další reakci bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d) j = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Krok C:
nh2
so2ch3
230
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byly přidány nitroderivát 229 (1,5 g, 6,9 mmol), toluen (50 ml) a paladium na aktivním uhlí (0,15 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 50 psi (345 kPa) na 7 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí krystalického materiálu. Zbytek byl několikrát promyt diethyletherem za poskytnuti sloučeniny 230 (1,3 g, >99 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,36 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
-214Krok D:
Kyselina 225 (107 mg, 0,34 mmol), oxalylchlorid (0,032 ml, 47 mg, 0,37 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 230 (63 mg, 0,34 mmol), NaHCO3 (143 mg, 1,7 mmol), aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3 za poskytnuti sloučeniny 227 (8 mg, 5 %) jako bílé pevné látky. H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 9,34 (s, 1H), 7,73 (m, 6H), 7,60 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ES): 481 (M-H)’.
Přiklad 96
232
-215Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány ester 223 (0,2 g, 0,5 mmol), cyklopentylacetylen (52 mg, 0,55 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)-paladium(0) (40 mg, 0,035 mmol), jodid měďný (20 mg, 0,11 mmol), triethylamm (0,22 ml, 0,16 g, 1,6 mmol) a N,N-dimethylformamid (5 ml) a reakční směs byla ponechána míchat při 80 °C 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do ethylacetátu a vody. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 8 : 2 hexany : ethylacetat, za poskytnutí sloučeniny 232 (130 mg, 63 %) jako oranžového oleje. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,17 (m, 3H).
Krok B:
233
Ester 232 (0,13 g, 0,32 mmol), LÍOH (33 mg, 0,79 mmol) a roztok THF, EtOH a voda (8 ml) byly použity podle obecného způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 233 (0,15 g. >99 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok C:
Kyselina 233 (140 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,033 ml, 48 mg, 0,38 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (5 ml) byly použity
-216podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (73 mg, 0,39 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3, za poskytnuti sloučeniny 231 (88 mg, 43 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1 H), 7,61 (m, 8H), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).
Příklad 97
Krok A:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány ester 223 (0.2 g, 0,5 mmol), fenylacetylen (52 mg, 0,55 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paladium (40 mg, 0,035 mmol), jodid měďný (20 mg, 0,11 mmol), triethylamin (0,22 ml, 0,16 g, 1,6 mmol) a N.Ndimethylformamid (5 ml) a reakční směs byla ponechána míchat při 80 °C 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do ethylacetátu a vody. Organické podíly byly odděleny, promyty
-217-
vodou, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 8 : 2 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 235 (150 mg, 72 %) jako zeleného oleje. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Krok B:
236
Ester 235 (0,15 g, 0,36 mmol), LiOH (38 mg, 0,90 mmol) a roztok THF EtOH a voda (8 ml) byly použity podle obecného způsobu III za poskytnutí sloučeniny 236 (64 mg, 46 %). Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištěni nebo charakterizace.
Krok C:
Kyselina 236 (64 mg, 0,16 mmol), oxalylchlorid (0,015 ml, 23 mg, 0,17 mmol), N.N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (5 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnuti chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 466 (31 mg, 0.17 mmol), NaHCO3 (67 mg, 0,8 mmol), aceton (5 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl zfiltrován přes lože silikagelu za poskytnutí sloučeniny 234 (10 mg, 11 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 4,80 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
-218Příklad 98
237
Krok A:
Kyselina 49 (120 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 230 (69 mg, 0,37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný žlutý olej byl zpracován s pentany za poskytnutí sloučeniny 237 (39 mg, 21 %) jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9,51 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MS (ES): 494 (M*).
Příklad 99
238
Kyselina 129 (120 mg, 0,38 mmol), oxalylchlorid (0,037 ml, 53 mg, 0,42 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 230 (70 mg, 0,38 mmol), NaHCO3 (160 mg, 1,9 mmol),
-219 aceton (7 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3, za poskytnutí sloučeniny 238 (18 mg, 10 %) jako žluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,67 (m, 25H), 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ES): 481 (M-H)’.
Příklad 100
239
Kyselina 71 (300 mg, 0,8 mmol). HOBt (108 mg, 0,8 mmol), EDAC (153 mg, 0,8 mmol), anilin 210 (118 mg, 0,8 mmol), a N,Ndimethylformamid (7 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3% MeOH : 1% Et3N : CH2Cl2 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 239 (60 mg, 15 %) jako bílé pevné látky. Při laboratorní teplotě produkt existuje ve formě tautomerů . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 506 (M‘), 507 (M+H)+.
Příklad 101
-220 Kyselina 49 (120 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 210 (54 mg, 0,37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,9 mmol), aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3, za poskytnutí sloučeniny 240 (22 mg, 13 %) jako bleděžluté pevné látky. Při laboratorní teplotě produkt existuje jako směs tautomerů. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,26 (m, 1H), 9,14 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 456 (M+), 457 (M + H)+, 455 (M-H)'.
Příklad 102
241
Kyselina 76 (120 mg, 0,33 mmol), oxalylchlorid (0,032 ml, 46 mg, 0,37 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 210 (51 mg, 0,35 mmol), NaHCO3 (139 mg, 1,7 mmol), aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH : CH2CI2, za poskytnutí sloučeniny 241 (11 mg, 7 %) jako bílé pevné látky. Při laboratorní teplotě produkt existuje ve formě tautomerů. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,26 (s, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 1H),
-221 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 2,12 (m, 3H). MS (ES): 490 (M+H)+, 488 (M-H)'.
Přiklad 103
Krok A:
243
3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (5,0 g, 0,018 mol), hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (3,5 g, 0,036 mol), Et3N (7,5 ml, 5,5 g, 0,054 mol) a CH2CI2 (50 ml) byly použity podle obecného způsobu VII, za poskytnutí sloučeniny 243 (5,0 g, 92 %) jako čirého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
Krok B:
CF3 Cl
244
-222Amid 243 (5,0 g, 0,017 mol), n-butyllithium (11,4 ml 1,6M roztoku v hexanech, 0,018 mol), 2-brom-4-chloranisol (2,3 ml, 3,8 g, 0,017 mol) a diethylether (60 ml) byly použity podle obecného způsobu Vlil. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 85 : 15 hexany : ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 244 (3,76 g, 58 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,65 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H).
Krok C:
Anisol 244 (3,76 g, 9,8 mmol), BBr3 (29 ml 1,0M soln, v CH2CI2, 29 mmol), a CH2CI2 (80 ml) byly použity podle obecného způsobu IX za poskytnutí sloučeniny 245 (3,2 g, 89 %) jako bledězelené pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištěni. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Krok D:
-223Fenol 245 (3,2 g, 8,7 mmol), ethylbromacetát (1,1 ml, 1,6 g, 9,5 mmol), K2CO3 (3,0 g, 21,7 mmol) a aceton (50 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí sloučeniny 246 (3,8 g, 97 %) jako bleděžluté pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištěni. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H).
Krok E:
247
Ester 246 (3,8 g, 8,4 mmol), LiOH (0,88 g, 20,9 mmol) a roztok THF, EtOH a voda (25 ml) byly použity podle obecného způsobu III. Získaná bílá pěna byla zpracována diethyletherem za poskytnutí sloučeniny 247 (3,1 g, 86 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,67 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H).
Krok F:
Kyselina 247 (150 mg, 0,35 mmol), HOBt (47 mg, 0,35 mmol), EDAC (67 mg, 0,35 mmol), anilin 210 (52 mg, 0,35 mmol), a N,N-dimethylformamid (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3% MeOH : CHCl3 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 242 (9 mg, 5 %) jako bílé pevné látky. Při laboratorní teplotě produkt existuje ve formě tautomerů. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 12,32 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (m,
-2242H), 8,14 (m, 1 Η), 7,76 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). MS (ES): 556 (M+), 557 (M-H)'.
Příklad 104
Krok A:
249
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 3-methyl-4-nitrofenol (2,0 g, 0,013 mol), dibrompropan (10,6 ml, 21,0 g, 0,10 mol), uhličitan draselný (2,7 g, 0,02 mol) a N,N-dimethylformamid (50 ml), a směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, byla reakční směs vlita do dělicí nálevky obsahující CH2CI2 a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty 0,5N roztokem NaOH, sušeny nad MgSO4, zfiitrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný červený olej byl destilován za poskytnutí sloučeniny 249 (2,46 g, 69 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz. 1H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
-225Krok B:
ch.
250
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 249 (1,5 g, 5,47 mmol), pyrrolidin (0,91 ml, 0,78 g, 10,9 mmol), uhličitan draselný (1,1 g, 8,2 mmol) a Ν,Νdimethylformamid (30 ml) a směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, byla reakční směs vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 250 (1,24 g, 89 %) jako hnědého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok C:
251
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byla přidána sloučenina 250 (1,3 g, 4,9 mmol), absolutní ethanol (20 ml) a paladium na aktivním uhlí (0,13 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 60 psi (414 kPa) na 3 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí tmavého oleje. Zbytek byl zpracován malým
-226- ...........
množstvím ethylacetátu a hexany a získaná sraženina byla zfiltrována a matečný louh byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 251 (1,0 g, 87 %), jako oranžová pevná látka. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,63 (m, 4H).
Krok D:
Kyselina 49 (120 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 251 (87 mg, 0,37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (8 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný žlutý olej byl zpracován s pentany za poskytnutí sloučeniny 248 (92 mg, 46 %) jako bledéžluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,39 (bs, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,63 (s, 4H). MS (ES): 543 (M+).
Příklad 105
252
-227Krok A:
CHj
O2N
253
SOýNa
Do kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přidávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku, byl umístěn hydrid sodný (7,8 g 60 % hmotnostních v minerálním oleji, 0,20 mol) a bezvodý tetrahydrofuran (THF, 300 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán 2methyl-3-nitrofenol (30 g, 0,20 mol) jako roztok v THF (100 ml). Reakční směs byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu, zahřívána pod zpětným chladičem na 40 °C 15 min, a potom byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu. V průběhu této doby byl po kapkách přidán 1,3propansulton (25,6 g, 0,21 mol) v THF (100 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 až 6 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována a získaná pevná látka byla promyta absolutním ethanolem a diethyletherem a sušena ve vakuové sušárně. Pevná látka byla vysrážena z matečného louhu, byla zfiltrována a promyta absolutním ethanolem a diethyletherem a sušena ve vakuové sušárně, za poskytnutí sloučeniny 253 (27 g, 46 %) jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd. J = 2,7, 9,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Krok B:
ch3
254
-228Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přidávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sůl kyseliny sulfonové 253 (11 g, 0,037 mol) a N,N-dimethylformamid (250 ml) a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán thionylchlorid (8,0 ml, 13,0 g, 0,11 mol) a získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 0,5 hod, a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 3 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do kádinky s ledem a získaná bílá sraženina byla zfiltrována umístěna ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 254 (8,7 g, 80 %) jako bílé pevné látky. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d. J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,7, 9,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Krok C:
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přidávací nálevkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány hydroxid amonný (10 ml) a THF (20 ml) a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán sulfonylchlorid 254 (2 g, 6,8 mmol) a reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C 15 min, a potom byla vlita do kádinky s ledem a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 255 (1,4 g, 77 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, j = 2 7> 9 Hz 1H)t 6igi (S, 2H), 4,24 (t. J = 6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
-229Krok D:
256
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byly umístěny nitroderivát 255 (0,29 g, 1,1 mmol), absolutní ethanol (25 ml) a paladium na aktivním uhlí (29 mg 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 60 psi (414 kPa) na 2 až 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti sloučeniny 256 (0,25 g, 98 %) jaké bleděhnědé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 6,80 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,99 (m, 5H).
Krok E:
Kyselina 49 (120 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 256 (81 mg, 0,33 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (8 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI, za poskytnutí sloučeniny 252 (103 mg, 50 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,19 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,00 (s, 3H). MS (ES): 553 (M+).
-230Příklad 106
Kyselina 71 (13 g, 0,035 mol), oxalylchlorid (7,0 ml, 9,8 g, 0,077 mol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (100 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 256 (7,81 g, 0,032 mol), NaHCO3 (15 g, 0,18 mol), aceton (125 ml) a voda (10 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt krystalizoval z methanolu za poskytnutí sloučeniny 257 (10,5 g, 50 %) jako bílé pevné látky. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), MS (ES): 602 (M-H) , 603 (M+). Anal, vypočt. pro C26H23N2O6CIF4S: C, 51,79; H, 3,84; N, 4,65. Nalezeno: C, 51,91; H, 3,88; N, 4,66.
Příklad 107
258
-231 Krok A:
so3h
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-methyl-3-nitrofenol (10 g, 0,065 mol), aceton (100 ml), uhličitan draselný (27 g, 0,20 mol) a 1,3-propansulton (6,0 ml, 8,3 g, 0,068 mol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 hod a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla míchána dalších 72 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný žlutý zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství vody, okyselen na pH 2 s použitím konc. HCl, a extrahován ve směsi absolutního ethanolu/ethylacetátu. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 259 (10,2 g, 57%) jako bleděžluté pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (m, 5H), 1,98 (m, 2H).
Krok B:
o
260
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány sulfonová kyselina 259 (3 g,
- 2320,011 mol) a oxidochlorid fosforečný (POCI3, 100 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hod a potom pokračovalo míchání při laboratorní teplotě 24 hod. Směs byla zfiltrována a POCI3 bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 260 (3,8 g, >100 %) jako hnědého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok C:
o'' o
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byl přidán t-butylamin (0,33 ml, 0,23 g, 3,1 mmol), triethylamin (0,72 ml, 0,52 g, 5,2 mmol) a chlorform (20 ml). Po kapkách byl přidán sulfonylchlorid 260 (0,76 g, 2,6 mmol) v chlorformu (3 ml) a reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou byla reakční směs vlita do dělicí nálevky obsahující CHCI3 a vodu, organické podíly byly odděleny, promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný hnědý zbytek byl zfiltrován přes lože silikagelu s elucí hexany, za poskytnutí sloučeniny 261 (0,37 g, 43 %) jako bílé pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok D:
262
-233 Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byly přidány sloučenina 261 (0.37 g, 1,1 mmol), ethanol (20 ml) a paladium na aktivním uhlí (37 mg 10% Pd/C, 10 hmotn/hmotn). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 60 psig (414 kPa) na 2 až 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 262 (0,32 g, 95 %) jako hnědého oleje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,92 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,90 (t. J = 6 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (m, 9H).
Krok E:
Kyselina 49 (120 mg, 0,37 mmol), oxalylchlorid (0,035 ml, 50 mg, 0,40 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 262 (111 mg, 0,37 mmol), NaHCO3 (155 mg, 1,85 mmol), aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CH2CI2, za poskytnutí sloučeniny 258 (28 mg, 12 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,02 (t, J = 8 Hz, 2H). 3,09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,05 (t, J - 8 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS (ES): 608 (M-H)'.
Příklad 108
263
-234Krok A:
CHn
264
Do kulové banky opatřené míchací tyčinkou a trubicí pro dispergaci plynu byl přidán sulfonylchlorid 260 (3,8 g, 0,013 mol) a methylenchlorid (100 ml) a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Reakční směsí byl 1 hod probubláván plynný dimethylamin a potom byla reakční směs vlita do CH2CI2 a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgS04, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 264 (2,1 g, 54 %) jako bleděžluté pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok B:
ch3
26=
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byl přidán nitro derivát 264 (2,1 g, 7,0 mmol), absolutní ethanol (40 ml) a paladium na aktivním uhlí (0.21 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 50 psi (345 kPa) na 2 až 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou byla reakční směs zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 265 (1,7 g, 90 %) jako bleděžluté pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištěni nebo charakterizace.
-235 Krok C:
Kyselina 71 (120 mg, 0,32 mmol), oxalylchlorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 265 (78 mg, 0,29 mmol), NaHCOs (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl několikrát smíchán s pentanem za poskytnutí sloučeniny 263 (90 mg, 45 %) jako béžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 3H). MS (ES): 631 (M+)
Příklad 109
Krok A:
CHn
O O
267
-236Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a trubicí pro dispergaci plynu byl přidán sulfonylchlorid 260 (3,2 g, 0,011 mol) a methylenchlorid (75 ml) a reakčni směs byla ochlazena na 0 °C. Reakční směsí byl 1 hod probubláván methylamin a potom byla reakční směs vlita do CH2CI2 a vody. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl rekrystalizován z methanolu za poskytnutí sloučeniny 267 (2,0 g, 63 %) jako bieděžluté pevné látky. 1H NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 8,08 (d. J = 9 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 4,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,57 (m, 6H), 2,12 (m, 2H). MS (ES): 617 (M+).
Krok B:
ch3
268
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byl přidán nitroderivát 267 (2,0 g, 6,9 mmol), toluen (25 ml) a paladium na aktivním uhlí (0,20 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 50 psi (345 kPa) na 4 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován s několika podíly hexanů, za poskytnuti sloučeniny 268 (1,1 g, 62 %) jako růžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,92 (q, J = 5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,36 (bs, 2H)i 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,53 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,95 (m, 5H).
-237Krok C:
Kyselina 71 (120 mg, 0,32 mmol), oxalylchlorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 268 (75 mg, 0,29 mmol), NaHCO3 (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl zpracován s hexany za poskytnutí sloučeniny 266 (80 mg, 41 %) jako béžové pevné látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (q, J = 5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 3,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 5 Hz), 2,01 (m, 5H). MS (ES): 617 (M+).
Přiklad 110
Krok A:
ch3
270
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 2-methyl-3-nitrofenol (5,0 g, 0,033 mol), dibrompropan (26 ml, 52,7 g, 0,26 mol), uhličitan draselný (6,8 g, 0,05 mol)
-238 a Ν,Ν-dimethylformamid (100 ml), a směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2,5 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, byla reakční směs vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty voda a roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný olej byl destilován za poskytnutí sloučeniny 270 (8,0 g, 89 %) jako hnědého oleje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
Krok B:
ch3
271
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 270 (0,8 g, 2,9 mmol), imidazol (0,24 g, 3,49 mmol), uhličitan draselný (0,8 g, 5,83 mmol) a Ν,Νdimethylformamid (20 ml) a směs byla ponechána míchat při 55 °C 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, byla reakční směs vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s elucí směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát za poskytnuti sloučeniny 271 (0,3 g, 40 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1 H), 4,16 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
-239Krok C:
CH3 h2n
272
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou opatřené míchací tyčinkou byl přidán nitroderivát 271 (0,3 g, 1,15 mmol), ethanol (20 ml) a paladium na aktivním uhlí (30 mg 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při tlaku 55 psi (379 kPa) na 2 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 272 (0,23 g, 88 %) jako purpurového oleje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,44 (bs, 2H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (s, 3H).
Krok D:
Kyselina 71 (120 mg, 0,32 mmol), oxalylchlorid (0,032 ml, 44 mg, 0,35 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 272 (67 mg, 0,29 mmol), NaHCO3 (134 mg, 1,6 mmol), aceton (6 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CHCI3 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 269 (84 mg, 45 %) jako růžové pevné látky. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H),
- 240 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H),
2,03 (s, 3H), MS (ES): 589 (M+), 590 (M+H)+.
Přiklad 111
Krok A:
Do reakčni nádoby typu uzavřené trubice opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány 4-brom-2-methylanilin (0,8 g, 4,3 mmol), octan paladnatý (97 mg, 0,43 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,52 g, 1,72 mmol), N,N-dimethylformamid (15 ml), N-butylenpyrrolidin (2,7 g, 21,5 mmol) a triethylamin (4,2 ml, 3,0 g, 30,1 mmol). Trubice byly uzavřena a ponechána míchat při 80 °C 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla zfiltrována pres lože celitu a filtrát byl vlit do směsi ethylacetátu a vody. Organické podíly byly odděleny a promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 93 : 7 CHCI3 : MeOH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 273 (0,2 g, 20 %) jako žlutého oleje. Produkt existuje jako 2,7 : 1 směs E : Z isomerů. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (m, 2H), 6,51
-241 (m, 1 Η), 6,18 (m, 1H), 5,87 (m, 1 H), 4,81 (m, 2H), 2,44 (m, 8H), 2,31 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (s, 3H). MS (ES): 231 (M+H)+.
Krok B:
Kyselina 71 (132 mg, 0,35 mmol), oxalylchlorid (0,034 ml, 48 mg, 0,38 mmol), Ν,Ν-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 273 (72 mg, 0,31 mmol), NaHCO3 (152 mg, 1,7 mmol), aceton (6 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl rekrystalizován z absolutního ethanolu za poskytnutí sloučeniny 272 (20 mg, 10 %) jako bílé pevné látky. Produkt existuje jako 2,7 : 1 směs E : Z isomerů. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,32 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,46 (m, 8H), 2,31 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,65 (s, 3H). MS (ES): 590 (M+H)+.
Příklad 112 V
274
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,51 mmoi) a 5-amino-2-methoxypyridinu (0,04 ml, 0,44 mmol). Čištění bleskovou chromatografii s použitím směsi 25% ethylacetát/hexan jako eluentu, s následným zpracováním etherem, poskytlo sloučeninu 274 (0,146 g, 77 %): teplota táni 185 - 187 °C; MS (ES+) m/z 433 (M + H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,30 (s, 1H), 8,49 (d,
-2421 Η), 8,09 (dd, 1 Η), 7,56 (dd, 1Η), 7,41 - 7,38 (m, 3H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
Přiklad 113
275
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,51 mmol) a 5-amino-2-methoxypyridinu (0,05 ml, 0,44 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 25% ethylacetát/hexan jako eluentu a zpracování etherem poskytlo sloučeninu 275 (0,134 g, 70 %): teplota tání 198 - 200 °C; MS (ES+) m/z 437 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,79 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,30 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,76 (s, 2H).
Přiklad 114 V
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,51 mmol) a indolinu (0,05 ml, 0,44 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 25% ethylacetát/hexan
-243jako eluentu a krystalizace ze směsi methylenchlorid/hexan poskytly sloučeninu 276 (0,069 g, 37 %): teplota tání 158 - 160 °C; MS (ES+) m/z 428 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,14 (d, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 4H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 7,07 - 6,97 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,18 (t, 2H) ppm.
Přiklad 115
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,51 mmol) a 5-amino-1,3-dihydrobenzo[c]-thiofen-2,2-dioxidu (0,081 g, 0,44 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 40 - 60% ethylacetát/hexan jako eluentu a krystalizace z ethylacetátu poskytly sloučeninu 277 (0,080 g, 37 %): teplota táni 197 - 199 °C; MS (ES') m/z 490 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,43 (s, 1H). 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H).
Příklad 116
-244V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,49 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (0,05 ml, 0,41 mmol). Izolace bleskovou chromatografií s použitím směsi 15% ethylacetát/hexan jako eluentu a zpracování s hexany poskytlo sloučeninu 278 (0,081 g, 45 %) v ca. 80% čistotě: MS (ES) m/z 442 (M+H), 464 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (dd, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 3H), 7,11 - 7,09 (m, 3H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,88 (br s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (br s, 2H), 2,64 (br s, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H).
Příklad 117
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,49 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,035 ml, 0,41 mmol). Izolace bleskovou chromatografií s použitím směsi 15% ethylacetát/hexan jako eluentu a zpracování s hexany poskytlo sloučeninu 279 (0,072 g, 40 %) v ca. 80% čistotě: MS (ES+) m/z 442 (M+H), 464 (M + Na); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,34 7,27 (m, 3H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,73 (t, 1H), 3,57 (t, 1H), 2,81 - 2,75 (m, 2H).
Příklad 118
-245-
280
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VI z kyseliny 49 (0,50 mmol) a o-toluidinu (0,05 ml, 0,43 mmol). Izolace bleskovou chromatografií s použitím směsi 10% ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 280 (0,121 g, 58 %): MS (ES+) m/z 416 (M+H), 438 (M + Na); MS (ES-) m/z 414 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,09 (app t, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm.
Příklad 119
281
Krok A:
CMe
282
Směs trifluor-p-kresolu (18,9 g, 117 mmol), uhličitanu draselného (16,4 g, 119 mmol) a jodmethanu (9,8 ml, 158 mmol) v 200 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 8,5 hod, a potom byla
-246míchána při teplotě laboratoře dalších 16 hod. Reakční směs byla potom zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 150 ml vody a 150 ml ethylacetátu. Vodná vrstva byla extrahována dalšími 150 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnuti sloučeniny 282 (18,97 g, 92 %):1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,85 (s, 3H).
Krok B:
OMe
cf3
283
Brom (4,1 ml, 79 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku sloučeniny 282 (13,2 g, 75,2 mmol) a octanu sodného (6,48 g, 79 mmol) ve 150 ml ledové kyseliny octové v průběhu 35 min. Reakční směs byla míchána 23 hod při teplotě laboratoře, potom byla přidána 10% NaHSO3 (vod.), až do odbarvení oranžové rekčni směsi. Směs byla potom extrahována dvěma 150 ml podíly CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za získání 26,48 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím 2% směsi ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 283 (2,232 g, 12%): H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,93 (s, 3H)ppm.
Krok C
CN
284
-247Oxalylchlorid (48 ml, 96,5 mmol) byl přikapáván v průběhu 1 hod k roztoku 3-kyanobenzoové kyseliny (5,767 g, 38,6 mmol) ve 200 ml CH2CI2 a 0,10 ml DMF, a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 20 hod. Reakčni směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 284 (8,516 g), která byla ihned použita bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok D:
Roztok N,O-dimethylhydroxylaminu (4,90 g, 50,2 mmol) ve 20 ml triethylaminu a 100 ml chlorformu byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byla přidána sloučenina 284 (8,52 g, 38,6 mmol) v průběhu 10 min. Získaná směs byla míchána při teplotě 0 °C 10 min, potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 1,25 hod. Reakčni směs byla zředěna 150 ml ethylacetátu a promyta dvěma 100 ml podíly vody a malým množstvím roztoku soii. Organická vrstva byla potom sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 285 (6,381 g. 90 %); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
Krok E:
-248n-Butyllithium (7,7 ml 1,6M roztoku v hexanech) bylo přidáno po kapkách k roztoku sloučeniny 283 (2,735 g, 10,7 mmol) ve 40 ml etheru při -78 °C v průběhu 15 min. Reakční směs byla míchána při -78 °C dalších 15 min, potom byl po kapkách přidán roztok sloučeniny 285 (2,24 g, 11,8 mmol) v 15 ml etheru v průběhu 20 min. Získaná směs byla míchána 1 hod při -78 °C, potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchání pokračovalo 4,67 hod. Reakce byla ukončena pomalým přidáním 20 ml vody, míchána otevřená na vzduchu 45 min a rozdělena mezi 100 ml etheru a 100 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí 4,036 g oranžové kapaliny. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5 až 10% ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 286 (1,850 g, 57 %) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,01- 7,99 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,76 (s, 3H).
Krok F:
V názvu uvedená sloučenina (1,781 g, 100 %) byla připravena podle obecného způsobu IX z anisolového derivátu 286 (1,805 g, 5,91 mmol). Tento meziprodukt byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,21 (d, 1H).
Krok G:
-249-
288
V názvu uvedená sloučenina (2,196 g, 100 %) byla připravena podle obecného způsobu II z fenolového derivátu 287 (1,78 g, 5,91 mmol). Tento meziprodukt byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
Krok H:
CN CFj
289
V názvu uvedená sloučenina (1,758 g, 85 %) byla připravena podle obecného způsobu III z esterového derivátu 288 (2,2 g, 5,91 mmol). Tento meziprodukt byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,86 (s, 2H).
Krok I:
cn cf3
290
-250 V názvu uvedená sloučenina (0,432 g) byla připravena podle obecného způsobu V z derivátu kyseliny 289 (0,345 g, 0,99 mmol). Tento meziprodukt byl ihned použit bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok J:
Sloučenina 281 byla připravena podle obecného způsobu VI z chloridu kyseliny 290 (0,49 mmol) a derivátu anilinu 466 (0,076 g, 0,41 mmol). Čištění bleskovou chromatografii s použitím směsi 1% methanol/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 281 (0,113 g, 53 %): MS (ES+) m/z 516 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (app ΐ, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Přiklad 120
291
Sloučenina 291 byla připravena podle obecného způsobu VI z chloridu kyseliny 290 (0,49 mmol) a derivátu anilinu 210 (0,060 g, 0,41 mmol). Čištění bleskovou chromatografii s použitím směsi 1 - 3% methanol/methylenchloridu a krystalizace ze směsi methylenchlorid/-hexan poskytly sloučeninu 291 (0,046 g, 20 %); MS (ES+) m/z 479 (M+H); MS (ES-) m/z 477 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 - 8,16 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (app t, 1H), 7,62 (s,
H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
-251 Příklad 121
292
Krok A:
h2n
Směs 4-methyl-3-nitropyridinu (1,102 g, 7,24 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,096 g) ve 20 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře při tlaku 49 psi (338 kpa) 2 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 293 (0,849 g, kvant.): ηΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 6,93 (d, 1 H), 3,59 (br s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Krok B:
Sloučenina 292 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 71 (0,188 g, 0,5 mmol) a derivátu aminopyridylu 293 (0,065 g, 0,6 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 0,5 - 2% methanol/methylenchloridu jako eluentu poskytlo sloučeninu 292 (0,071 g, 30 %) jako bílé pevné látky: MS (EST) m/z 467 (M+H); MS (ES-) m/z 465 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,84 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,26 (s, 3H) ppm.
-252 Příklad 122
294
Krok A:
Směs 3-methyí-4-nitroanilinu (1,052 g, 6,91 mmol) a triethylaminu (1,16 ml, 8,29 mmol) ve 20 ml methylenchloridu byla ochlazena na 0 °C a byl přidán akryloylchlorid (0,62 ml, 7,61 mmol) po kapkách v průběhu 5 min. Získaná směs byla míchána 1,5 hod při 0 C, potom zředěna 35 ml methylenchloridu, promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 295 (1,941 g), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,49 - 6,40 (m, 2H), 5,78 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H).
Krok B:
296
-253 Směs sloučeniny 295 (6,91 mmol) a morfolinu (0,63 ml, 7,26 mmol) ve 25 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 2,3 hod. Reakční směs byla potom zakoncentrována ve vakuu, suspendována v ethylacetátu a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, rozpuštěn v ethylacetátu a ponechán krystalizovat. Krystalické nečistoty byly odstraněny filtraci a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 296 (1,767 g, 87 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,24 (br s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 4H), 2,76 - 2,73 (m, 2H), 2,64 (br s, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,58 - 2,55 (m, 2H) ppm.
Krok C:
297
Směs sloučeniny 296 (0,202 g, 0,69 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,018 g) v 10 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře plynného vodíku při tlaku 53 psi (365 kPa) 2,17 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 297 (0,192 g, kvant.). H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,44 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,97 - 3,92 (m, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,77 - 2,72 (m, 4H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Krok D:
Sloučenina 294 byla připravena podle obecného způsobu VI z chloridu kyseliny 49 (0,5 mmol) a derivátu anilinu 297 (0,180 g, 0,68 mmol). Čištěni bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 - 2%
-254methanol/methylenchloridu jako eluentu poskytlo sloučeninu 294 (0,203 g, 71 %): MS (ES’) m/z 570 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,31 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,20, (d, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,77 (br s, 4H), 2,71 - 2,68 (m, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,50 - 2,47 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).
Příklad 123
Krok A:
299
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (0,24 ml, 2,0 mmol), 1-(3-amino-propyl)imidazolu (0,41 ml, 3,4 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,302 g, 3,6 mmol) v 5 ml pyridinu a 0,5 ml vody byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla potom rozdělena mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla zakoncentrována za poskytnutí a žluté pevné látky, která byla čištěna krystalizací ze směsi ethylacetát/hexan, za poskytnutí sloučeniny 299 (0,255 g, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,06 - 3,01 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,98 - 1,91 (m, 2H).
- 255 Krok B:
300
Směs sloučeniny 299 (0,233 g, 0.90 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,020 g) ve 20 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře při tlaku 53 psi (365 kPa) 1 hod. Reakčni směs byla potom zfiltrována přes celit a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 300 (0.166 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s, 1 H), 7,07 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,49 - 3,48 (m, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 2H).
Krok C:
Sloučenina 298 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 49 (0,196 g, 0,6 mmol) a derivátu anilinu 300 (0,155 g, 0,67 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% methanol/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 298 (0,219 g, 68 %): MS (ES+) m/z 539 (M+H); MS (ES-) m/z 537 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 7,55 (dd, 1 H), 7,49 (s, 1H). 7,39 (d, 1H), 7,35 7,31 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,43 - 6,40 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,54 (br s, 1H), 3,11 (t, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 5H).
Příklad 124
301
-256 Krok A:
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (0,37 ml, 3,0 mmol), N,N-díethyI-1,3-propandiaminu (0,80 ml, 5,1 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,454 g, 5,4 mmol) v 7,5 ml pyridinu a 0,75 ml vody byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod potom byla rozdělena mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetát. Vodná vrstva byla extrahována 20 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí 0,833 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 - 5% methanol/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 302 (0,742 g, 93 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 2H). 2,61 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 6H). 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,06 (t, 6H).
Krok B:
303
Směs sloučeniny 302 (0,730 g, 2,75 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,070 g) ve 20 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře při tlaku 55 psi (379 kPa) 1,17 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a
-257zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 303 (0,581 g, 90 %):1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,57 (d, 1H), 6,42 - 6,37 (m, 2H), 3.11 - 3,08 (m, 2H), 2,54 - 2,49 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1.78 - 1,71 (m, 2H), 1,03 (t, 6H).
Krok C:
Sloučenina 301 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 49 (0,196 g, 0,6 mmol) a derivátu anilinu 303 (0,158 g, 0,67 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 3% methanol/0,1 % triethylamin/methylenchiorid jako eluentu a krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytly sloučeninu 301 (0,113 g, 35 %): MS (ES+) m/z 544 (M+H); MS (ES') m/z 542 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (br s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (d. 1H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,43 - 6,41 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 6H).
Přiklad 125
Krok A:
305
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (0,37 ml, 3,0 mmol), 1-(3-amino-propyl)pyrrolidinu (0,64 ml, 5,1 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného * ϊ * « * t ΐ · Z J* ΐ • · ··· ♦ * ·
-258 (0,454 g, 5,4 mmol) v 7,5 ml pyridinu a 0,75 ml vody byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod, potom byla rozdělena mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva byla extrahována 20 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,758 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 0,5 - 10% methanol/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 305 (0,595 g, 75 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,09 (br s, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 4H), 1,86 - 1,78 (m, 6H).
Krok B:
306
Směs sloučeniny 305 (0,590 g, 2,24 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,060 g) ve 20 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře při tlaku 60 psi (414 kPa) 1,33 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 306 (0,520 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,57 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 3,23 (brs, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,84 1,75 (m, 6H) ppm.
Krok C:
Sloučenina 304 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 49 (0,196 g, 0,6 mmol) a derivátu anilinu 306 (0,156 g, 0,67 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 3%
-259 methanol/0,1% triethylamin/methylenchlorid jako eluentu a krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytly sloučeninu 304 (0,064 g, 20 %): MS (ES+) m/z 542 (M+H); 1H NMR (400 MHz. CDCI3) δ 7,98 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H). 7,26 (s, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6 44 . 6,42 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,18 (t. 2H), 2,65 - 2,59 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 6H).
Přiklad 126
307
Krok A:
308
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (0.24 ml, 2,0 mmol), 4-(3-amino-propyl)morfolinu (0,50 ml, 3,4 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,302 g, 3,6 mmol) v 5 ml pyridinu a 0,5 ml vody byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 1 hod. Reakční směs byla potom rozdělena mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu a organická vrstva byla sušena nad MgS04, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnuti 0,493 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 1% methanol/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 308 (0,279 g, 50 %); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.06 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,31 (s, '? A1.:*:!.:..: V?
-260 - ·..· :
Η), 5,92 (br s, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 4H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,54 - 2,50 (m, 6H), 1,85 - 1,79 (m, 2H).
Krok B:
309
Směs sloučeniny 308 (0,266 g, 0,95 mmol) a 10% paladia na uhlí (0,020 g) v 5 ml methanolu byla míchána při teplotě laboratoře při tlaku 60 pSi (414 kPa) 2 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a zakoncentrována ve vakuu za poskytnuti sloučeniny 309 (0,229 g, 97 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,58 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H). 3.74 - 3,72 (m, 4H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 2,48 - 2,45 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,81 1,75 (m, 2H).
Krok C:
Sloučenina 307 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 49 (0,092 g, 0,28 mmol) a derivátu anilinu 309 (0,070 g, 0,28 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 3% methanol/0,1 % triethylamin/methylenchlorid jako eluentu poskytlo sloučeninu 307 (0,101 g, 65 %): MS (ES+) m/z 558 (M + H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,40 - 6,72 (m, 6H), 6,62 (d, 1 H). 6 45 _ 6,42 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,75 - 3,61 (m, 4H), 3,17 (t, 2H), 2,49 2,25 (m, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,82 - 1,51 (m, 2H).
Příklad 127
-261 Krok A:
Směs sulfonylchloridu 464 (1,10 g, 4,4 mmol), ethylaminu (3,3 ml 2,0M roztoku THF, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě laboratoře 11 dnů. Reakční směs byla potom zředěna 50 ml vody a zfiltrována, za poskytnutí 0,605 g surového materiálu. Krystalizace z methanolu poskytla sloučeninu 311 (0,425 g, 38 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,40 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H),
2,07 (s, 3H), 0,93 (t, 3H).
Krok B:
Směs sloučeniny 311 (0,308 g, 1,2 mmol), 1,5M HCI (2,5 ml) a ethanolu (12 ml) byla zahřívána na 80 °C 18 hod a potom byla míchána při teplotě laboratoře další 1 hod. Reakční směs byla vlita do 50 ml
- 262 nasyceného roztoku NaHCO3 (vod.) a extrahována dvěma 30 ml podíly methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 312 (0,337 g), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,29 (t, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Krok C:
Sloučenina 310 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 71 (0,188 g, 0,5 mmol) a anilinového derivátu 312 (0,169 g, 0,6 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 15 - 25% ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 310 (0,016 g, 6 %): MS (ES+) m/z 573 (M+H); MS (ES’) m/z 571 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,59 (dd, 2H), 7,38 (d, 1H) 7,09 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
Příklad 128
Krok A:
314 • · » · · « * «*·· ♦ * · « · · * · ·
-263- .* : :**! : :
···· ···· ·· + ·· *···
Směs sulfonylchloridu 464 (1,10 g, 4,4 mmol), cyklopropylaminu (0,46 ml, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě laboratoře 6 dnů. Reakční směs byla potom zfiltrována za poskytnutí 0,800 g surového materiálu. Krystalizace z methanolu poskytla sloučeninu 314 (0,329 g, 28 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,41 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 0,45 - 0,42 (m, 2H), 0,36 - 0,34 (m, 2H).
Krok B:
Směs sloučeniny 314 (0,324 g, 1,2 mmol), 1,5M HCI (2,5 ml) a ethanolu (12 ml) byla zahřívána na 80 °C 18 hod a potom míchána při teplotě laboratoře další 1 hod, Reakční směs byla vlita do 25 ml nasyceného roztoku NaHCO3 (vod.) a extrahována dvěma 25 ml podíly methylenchloridu. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 315 (0,256 g, 94 %), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 - 7,55 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,81 (br s, 2H), 2,22 - 2,19 (m, 4H), 0,59 - 0,55 (m, 4H).
Krok C:
Sloučenina 313 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 71 (0,188 g, 0,5 mmol) a derivátu anilinu 315 (0,124 g,
-2640,55 mmol). Čištění bleskovou chromatografii s použitím směsi 15 - 25% ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 313 (0,026 g, 9 %): MS (ES+) m/z 585 (M + H); MS (ES') m/z 583 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 3H), 7,59 (dd, 2H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 0,63 - 0,57 (m, 4H).
Přiklad 129
Směs sulfonylchloridu 464 (1.10 g, 4,4 mmol), pyrrolidinu (0,55 ml, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě laboratoře 6 dnů. Reakční směs byla potom zfiítrována a filtrační koláč byl promyt methylenchloridem a methanolem a sušen ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 317 (0,696 g, 56 %): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,39 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 3,10 - 3,07 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,64 - 1,58 (m, 4H).
Krok B:
-265-
318
Směs sloučeniny 317 (0,690 g, 2,44 mmol), 1,5M HCI (5,0 ml) a ethanolu (25 ml) byla zahřívána na 80 °C 18 hod a potom byla míchána při teplotě laboratoře dalších 7 hod. Reakční směs byla zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 318 (0,369 g, 63 %): 1H NMR (400 MHz, CDCR) δ 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,73 (br s, 2H), 3,01 - 2,98 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,60 - 1,56 (m, 4H).
Krok C:
Sloučenina 316 byla připravena podle obecného způsobu IV z kyseliny 71 (0,188 g, 0,5 mmol) a anilinového derivátu 318 (0,132 g, 0,55 mmol). Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 15 - 25% ethylacetát/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 316 (0,013 g, 4 %): MS (ES+) m/z 599 (M+H); MS (ES’) m/z 597 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9,36 (s, 1H), 7,97 - 7,01 (m, 9H). 4,78 (s, 2H), 3,08 - 3,04 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,59 - 1,56 (m, 4H).
c:
320
Karboxylová kyselina 105 (5 g, 17 mmol), methylenchlorid (90 ml) a thionylchlorid (13,2 ml, 18 mmol) byly použity jak bylo popsáno v obecném způsobu XV, za poskytnutí sloučeniny 320 jako oranžového oleje (5,31 g). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
-266O 0'
t
321
4'-Chlor-5-fluor-2-hydroxybenzofenon (Lancaster, 5 g, 20 mmol), uhličitan draselný (13,8 g, 100 mmol), ethylbromacetát (2,5 ml, 23 mmol) a aceton (200 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 321 jako oranžově/bělavé pevné látky (6,72 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,2 (t, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Ester 321 (6,72 g, 20 mmol), ethanol (80 ml), voda (20 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (1 g, 24 mmol) byly použity jako v obecném způsobu III, za poskytnutí karboxylové kyseliny 322 jako bělavé pevné látky (6,56 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 13 (bs, 1H); MS (ES') m/z 307 (M-H)’.
323
-267Do kulové baňky byly vloženy kyselina 322 (3 g, 10 mmol) a thionylchlorid (51 ml 2N roztoku v methylenchloridu, 102 mmol). Po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 1 1/2 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 323 jako tmavého purpurového oleje, který byl použit bez charakterizace nebo čištění.
Přiklad 130
324
3-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (Aldrich, 0,309 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (7 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií se gradientu mezi 9 : 1 a 4 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnutí sloučeniny 324 jako bělavé pevné látky (0,17 g, 23 %). H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 10 (s, 1H); MS (ES') m/z 462 (M-H)'.
Příklad 131
325
-2684-(N-Methylpiperazinyl)anilin (Biomet Research Ltd., 0,237 g, 1,24 mmol), NEt3 (0,26 ml, 1,87 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,38 g, 1,24 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 49 : 1 a 24 : 1 methylenchlorid : methanol, za poskytnutí sloučeniny 325 jako žluté pevné látky (0,16 g, 27 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 2,4 (t, 4H), 3,1 (t, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 2H) 9,5 (s, 1H); MS (ES') m/z 462 (M-H)’.
Příklad 132
326
Cl
4-Aminofenylacetonitril (Aldrich, 0,214 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (7 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethyiacetát s 0,01% NEt3 za poskytnutí sloučeniny 326 jako oranžové pevné látky (0,26 g, 40 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,9 (s, 1H); MS (ES') m/z 403 (M-H)'.
Příklad 133
-269-
Prokain (ICN, 0,382 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,38 g, 1,24 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 24 : 1 methylenchlorid : methanol za poskytnutí sloučeniny 327 jako bělavé pevné látky (0,037 g, 4,5 %). H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1 (t, 6H), 2,8 (bs, 2H), 4,3 (bs, 2H), 4,8 (bs, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 8H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (AP+) m/z 509 (M + H)+.
Příklad 134
328
Cl
4-Aminobenzylalkohol (Fluka, 0,2 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 4 : 1 hexany : ethylacetát za poskytnuti sloučeniny 328 jako tmavěžluté pevné látky (0,06 g, 10 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,45 (d, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 7,2 (t, 3H), 7,45 (t, 3H), 7,55 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES’) m/z 394 (M-H)'.
-270Přiklad 135
329
2-Morfolinoanilin (Lancaster, 0,288 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 9 : 1 a 4 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnuti sloučeniny 329 jako bělavé pevné látky (0,082 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,65 (s, 4H), 3,5 (s, 4H), 4,7 (s, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (m, 2H). 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); MS (ES+) m/z 451 (M + H)+.
Příklad 136
330
Sulfanilamid (Aldrich, 0,263 g, 1,53 mmol), NEt3 (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 323 (0,5 g, 1,53 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, smísena s methylenchloridem, ethylacetátem, hexany a methanolem a zfiltrována. Získaná pevná látka
-271 byla promyta diethyletherem a ethylacetátem za poskytnutí bělavé pevné látky, která byla rozetřena s vodou a zfiltrována, za poskytnuti sloučeniny 330 jako bělavé pevné látky (0,078 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,2 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,87 (bs, 2H), 10,25 (s, 1H); MS (ES') m/z 461 (M-H)'.
Příklad 137
331
Cl
Sulfamethoxazol (Aldrich, 0,424 g, 1,67 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,52 g, 1,68 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 3 : 2 hexany : ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 331 jako bělavé pevné látky (0,021 g, 2,4 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 10,3 (s, 1H), 11,3 (s, 1H); MS (ES’) m/z 524 (M-H)'.
Přiklad 138
332
-272Krok A:
333
4-Nitro-brombenzen (Aldrich, 10,31 g, 51 mmol) v pyridinu (85 ml), hydrogenuhličitan sodný (7,5 g, 89 mmol) a voda (3 ml) byly použity jako v obecném způsobu XI, za poskytnutí sloučeniny 333 jako žluté krystalické látky (6,5 g, 57 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,6 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H); MS (ES+) m/z 225 (M+H)+.
Krok B:
334
Sloučenina 333 (1,04 g, 4,63 mmol), paladium na uhlí (0,2 g, 10 % hmotnostních), ethanol (20 ml) a THF (20 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, za poskytnutí sloučeniny 334 jako hnědé pevné látky (0,95 g, surový materiál).
Krok C:
Sloučenina 334 (0,95 g, 4,9 mmol), NEt3 (1 ml, 7,2 mmol), acetonitril a chlorid kyseliny 320 (1,51 g, 4,9 mmol) v acetonitrilu (celkový objem rekce 20 ml) byly použity jako v obecném způsobu X bez zahřívání. Reakční směs byla zfiltrována a promyta acetonitrilem a diethyletherem, za poskytnutí sloučeniny 332 jako bělavé pevné látky (1,154 g, 51 %). 1H
-273NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,6 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,55 - 65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,45 (s, 1H); MS (ES’) m/z 465 (M-H)'.
Přiklad 139
Krok A:
336
4-Nitrobenzensulfonylchlorid (Aldrich, 44,3 g, 200 mmol) byl po částech přidán k roztoku methylaminu v ethanolu (250 ml, 208 mmol), který byl míchán při 0 °C v atmosféře dusíku. Po odstranění ledové lázně byla reakční směs míchána 45 min. Byla přidána voda (250 ml) a získaný produkt byl zfiltrován za poskytnutí sloučeniny 336 jako krystalické pevné látky (37,6 g, 87 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok B:
337
-274Paladium na uhlí (2 g, 10 % hmotnostních) bylo přidáno k roztoku sloučeniny 336 (17,3 g, 80 mmol), methanolu (80 ml), THF (80 ml) a kyseliny chlorovodíkové (koncentrovaná, 7 ml, 84 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XII, za poskytnutí sloučeniny 337 jako bílé pevné látky (14,3 g, 80 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok C:
Sloučenina 337 (0,32 g, 1,44 mmol), NEt3 (0,5 ml, 3,6 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,444 g, 1,44 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Po 6 dnech byl přidán další ekvivalent chloridu kyseliny 320 (0,444 g, 1,44 mmol) a roztok byl míchán. Reakční směs byla zfiltrována a získaná pevná látka byla promyta acetonitrilem a vodou a suspendována v ethylacetátu. Suspenze byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 335 jako bělavé pevné látky (0,152 g, 23 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,3 (d, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 7,7 (s, 4H), 7,8 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (ES') m/z 457 (M-H)'.
Přiklad 140
338
Cl
Krok A:
-27502N
O ,0 ;s^
Methansulfonylchlorid (5 g, 43,9 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku 4-nitroanilinu (Aldrich, 5,95 g, 43,1 mmol) v suchém pyridinu (100 ml), který byl míchán při 15 °C pod dusíkem. Po uchování získaného roztoku při 0 °C po dobu 2 dnů bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Produkt byl rozetřen s ledovou vodou, zfiltrován a promyt ledovou vodou, za poskytnutí sloučeniny 339 jako oranžovožluté pevné látky (8,87 g, 95 %). Surový produkt byl použit bez čištěni.
Krok B:
H,N.
I O ,0
Paladium na uhlí (0,14 g, 10 % hmotnostních) bylo přidáno k roztoku sloučeniny 339 (1,0 g, 4,63 mmol), ethanolu (15 ml) a THF (20 ml) a získaná suspenze byla použita jako v obecném způsobu XII při tlaku 50 psi (345 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 340 jako oranžového oleje (0,85 g). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok C:
Sloučenina 340 (0,85 g, 4,6 mmol), NEt3 (0,87 ml, 6,2 mmol), acetonitril (8 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,29 g, 4,2 mmol) v acetonitrilu (8 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Po 2 dnech byla přidána voda a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena nad MgSO4 a zakoncentrována ve
-276 vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 35% ethylacetát v hexanech za poskytnutí sloučeniny 338 jako bělavé/bleděžluté pevné látky (0,480 g, 23 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,95 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 3H), 7,7 (m, 7H), 7,85 (d, 2H), 9,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ES') m/z 457 (M-H)’.
Přiklad 141
341
4-(N-pyrrolidin)anilin (Apin, 0,262 g, 1,61 mmol), NEtj (0,23 ml, 1,65 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 9: 1 a 4 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnutí sloučeniny 341 jako bělavé pevné látky (0,112 g, 16 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2 (t, 4H), 3,2 (t, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (ΐ, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (m. 2H), 7,8 (d, 2H), 9,3 (s, 1H); MS (ES') m/z 433 (M-H)'.
Přiklad 142
Cl
342
-277 1-(4-Aminofenyl)ethanol (Apin, 0,25 g, 1,82 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (7 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,51 g, 1,65 mmol) v acetonitrilu (6 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 45% ethylacetát v hexanech za poskytnutí sloučeniny 342 jako bezbarvé pevné látky (0,428 g, 63 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,25 (d, 3H), 4,6 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (d, 3H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES') m/z 408 (M-H)“.
Racemická směs byla oddělena za poskytnutí dvou enantiomerů, s použitím následujících podmínek: chirální kolona OJ chiral column, 22% IPA, 2 ml/min, 26 °C, tlak 3000 psi (20,7 MPa) na systému SFC. Enantiomer 1 se eluoval v čase 9,214 min za poskytnutí bělavé pevné látky 342-A (0,092 g, 14 %). Enantiomer 2 se eluoval v čase 11,118 min za poskytnutí další bělavé pevné látky 342-B (0,059 g, 9 %). Bylo zjištěno, že enantiomerní čistota je >99% a absolutní stereochemická konfigurace nebyla zjišťována.
Příklad 143
Cl
343
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (~60 %, 0,54 g, 1,9 mmol) byla po částech přidána k roztoku sloučeniny 332 (0,4 g, 0,86 mmol) v methylenchloridu (30 mi) a směs byla míchána při teplotě laboratoře. Po 4 dnech byla suspenze zfiltrována a promyta pevným methylenchloridem. Filtrát byl promyt nasyceným disiřičítanem sodným, 10% NaOH a vodou. Organické podíly byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu.
-278Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 99 : 1 methylenchlorid : methanol a dále čištěn TLC preparativní chromatografií s elucí směsi 99 : 1 methylenchlorid : methanol, za poskytnutí sloučeniny 343 jako bělavé pěny (0,062 g, 14 %). 1H NMR (COCI3. 300 MHz), δ 3,1 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 4,7 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 - 7,6 (m, 5H), 7,65 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,05 (s, 1H); MS (AP') m/z 497 (M-H)’.
Přiklad 144
Krok A:
345 346
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (—60 %, 20,3 g, 70,6 mmoi) v methylenchlorldu byla po kapkách přidána k chladnému roztoku sloučeniny 333 (11,5 g, 51,1 mmol) v methylenchloridu (celkový reakcm objem 250 ml) a směs byla míchána při -78 °C. Po 2 hod byla reakční směs zahřáta na teplotu laboratoře a míchána přes noc. Reakční směs byla promyta nasyceným disiřičitanem sodným, 2N NaOH a vodou. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí směsi 345 a 346 jako žluté pevné látky (8,47 g, surový material). Surový materiál byl použit bez čištění.
-279 Krok B:
347
Směs sloučenin 345 a 346 (8,47 g, 35,3 mmol), paladia na uhlí (1,4 g, 10 % hmotnostních), ethanolu (100 ml) a THF (50 ml) byl apoužita jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku vodíku 60 psi (414 kPa). Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 4 : 1 a 9 : 2 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 347 jako žluté pevné látky (3,94 g, 53,2 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,7 (dd, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,16 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,6 (bs, 2H), 6,46 (dd, 2H), 6,71 (dd, 2H); MS (ES+) m/z 211 (M+H)+.
Krok C:
Karboxylová kyselina 105 (4,15 g, 14,3 mmol), HCA (1,08 ml, 7,1 mmol), THF (60 ml), PPh3 (1,82 g, 6,95 mmol) v THF (15 ml), sulfoxid 347 (3 g, 14,3 mmol) v THF (125 ml) a pyridin (15 ml, 185 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 99 : 1 a 9 : 1 methylenchlorid : methanol a dále byl čištěn rozetřením získané pevné látky s methanolem a ethanolem, zfiltrováním a promytím pevných podílů vodou a methanolem, za poskytnuti sloučeniny 344 jako světlehnědé pevné látky (2,7g, 39 %). 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,7 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (d, (2H), 3,7 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,6 (s, 1H); MS (AP‘) m/z 481 (M-H)'.
-280-
Glycerol-p-aminobenzoát (1CN, 0,342 g, 1,62 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (7 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (8 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 9 : 1 hexany : ethylacetát, potom dále čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 99 : 1 methylenchlorid : methanol za poskytnutí sloučeniny 348 jako bělavé pevné látky (0,02 g, 3 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 10,2 (s, 1H); MS (ES') m/z 436 (M-H)'.
Příklad 146
Krok A:
350
-281 4-Chlor-2-nitrotoluen (SALOR, 2 g, 11,7 mmol) v pyridinu (25 ml), hydrogenuhličitan sodný (2 g, 23,8 mmol), voda (5 ml) a morfolin (Aldrich, 2,03 g, 23,3 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XI, za poskytnutí sloučeniny 350 jako žluté pevné látky (0,804 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,5 (s, 3H), 3,4 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,9 (d, 2H), 8 (d, 1H). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok B:
351
Sloučenina 350 (0,72 g, 4,63 mmol), paladium na uhlí (0,1 g, 10 % hmotnostních), ethanol (20 ml) a THF (20 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 50 psí (345 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 351 jako hnědé pevné látky (0,623 g, surový materiál).
Krok C:
Sloučenina 351 (0,623 g, 3,2 mmol), NEt3 (1,3 ml, 9,3 mmol) v acetonitrilu (8 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,02 g, 3,3 mmol) v acetonitrilu (7 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 99,5 : 0,5 methylenchlorid : methanol, za poskytnutí sloučeniny 349 jako oranžové pěny (0,072 g, 5 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,9 (s, 3H), 3 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H); MS (ES’) m/z 463 (M-H)'.
Příklad 147
-282 -
352
Krok A:
5-Brom-2-nitrobenzotrifluorid (Lancaster, 2 g, 7,4 mmol) v pyridinu (20 ml), hydrogenuhličitan sodný (1,25 g, 14,8 mmol), voda (5 kapek) a morfolin (Aldrich, 1,29 g, 14,8 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XI za poskytnutí sloučeniny 353 jako žluté pevné látky (1,62 g, 79 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,5 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H). Surový produkt byl použit bez čištění.
Krok B:
354
Sloučenina 353 (1,62 g, 5,9 mmol), paladium na uhlí (0,2 g, 10% hmotnostních), ethanol (12 mi) a THF (12 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII s použitím tlaku 75 psi (517 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 354 jako hnědé pevné látky (1,41 g, surový materiál).
-283 Krok O.
Sloučenina 354 (1,41 g, 5,73 mmol), NEt3 (0,8 ml, 5,74 mmol), acetonitril (15 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,8 g, 5,82 mmol) v acetomtrilu (15 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl cisten bleskovou chromatografií s použitím směsi 35% ethylacetát v hexanech a dále čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 ethylacetát : hexany, za poskytnutí sloučeniny 352 jako bělavé pevné látky (0,426 g, 14 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 3,2 (t, 4H), 3,75 (ΐ, 4H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 9 (s, 1H); MS (ES') m/z 517 (M-H)’,
Přiklad 148
355
Krok A:
356
5-Brom-2-nitrobenzotrifluorid (Lancaster. 2 g, 7,4 mmol) v pyridinu (20 ml), hydrogenuhličitan sodný (1,25 g, 14,9 mmol), voda (5 kapek) a thiomorfolin (Aldrich, 1,52 g, 14,7 mmol) byly použity jako v obecnem způsobu XI, za poskytnutí sloučeniny 356 jako žluté pevné látky (1,63 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,65 (t, 4H), 3,88 (t, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 8 (d, 1H).
-284Krok B:
CF,
357
Sloučenina 356 (1,63 g, 5,6 mmol), paladium na uhlí (0,3 g, 10% hmotnostních), ethanol (12 ml) a THF (12 ml) byly použity jak je popsáno v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 75 psi (517 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 357 jako hnědého oleje (1,29 g, 88 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok C:
Sloučenina 357 (1,29 g, 4,92 mmol), NEt3 (0,7 ml, 5,02 mmol), acetonitril (15 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,52 g, 4,92 mmol) v acetonitrilu (15 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 35% ethylacetát v hexanech za poskytnutí sloučeniny 355 jako oranžového oleje (0,264 g, 10 %). Ή NMR (DMSO-ds,400 MHz) δ 2,62 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (q, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 9 (s, 1H); MS (ES’) m/z 533 (M-H)'.
Příklad 149
Cl
358
-285 Krok A:
359
Morfolin (Aldrich, 0,74 ml, 8,5 mmol) byl přikapán k roztoku 4-nitrobenzylbromidu (Aldrich, 2 g, 9,26 mmol) v acetonu (20 ml) a uhličitanu draselném (2,4 g, 17,4 mmol). Získaná suspenze byla míchána při laboratorní teplotě 6 dnů v atmosféře dusíku. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 359 jako bleděžluté pevné látky (1,89 g, surový materiál).
Krok B:
360
Sloučenina 359 (1,89 g, 4,63 mmol), paladium na uhlí (0,325 g, 10 % hmotnostních), ethanol (25 ml) a THF (25 ml) byly použity jako v obecném způsobu XI! s použitím tlaku 50 psi (345 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 360 jako hnědé pevné látky (1,6 g, surový materiál).
Krok C:
Sloučenina 360 (1,6 g, 8,3 mmol), NEt3 (0,95 ml, 6,8 mmol), acetonitril (7 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,53 g, 4,95 mmol) v acetonitrilu (7 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 9 : 1 a 4 : 1 hexany : ethylacetát za získání 358 jako bělavé pevné látky (0,264g, 12 %). ΊΗ NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,35 (d, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,57 (ΐ, 4H), 4,73 (s, 2H), 7,23 m,
-286 3H), 7,47 - 7,67 (m, 7H), 7,83 (d, 2H), 9,78 (s, 1H); MS (ES') m/z 463 (ΜΗ)’.
Příklad 150 a příklad 151
Krok A:
363
4-Chlor-2-nitrotoluen (SALUR, 1,46 g, 8,5 mmol) v pyridinu (5 ml) byl po kapkách přidán k roztoku pyridinu (22 ml), hydrogenuhličitanu sodného (0,73 g, 8,7 mmol), piperazinu (Aldrich, 1,5 g, 17,4 mmol) a vody (3 ml) a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 dny v atmosféře dusíku. Byly přidány piperazin (1,5 g, 17,4 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,73 g, 8,7 mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Ke směsi byl přidán aceton (200 ml) a směs byla zfiltrována horká. K filtrátu byla přidána voda a směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Získaná suspenze byla zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v horkém methanolu a etheru a ochlazen na laboratorní
-287 teplotu. Získaná směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 363 jako žluté pevné látky (4,22 g). MS (ES ) m/z 222 (M+H)+. Surový produkt byl použit bez čištění.
Krok B:
Sloučenina 363 (1,88 g, 8,5 mmol), paladium na uhlí (0,563 g, 10 % hmotnostních), ethanol (35 ml) a THF (35 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII za poskytnutí sloučeniny 364 jako žlutého oleje (1,7 g). Surový produkt byl použit bez čištění.
Krok C:
Sloučenina 364 (1,7 g, 8,9 mmol), NEt3 (1,4 ml, 10 mmol), acetonitril (12 ml) a chlorid kyseliny 320 (2,36 g, 7,6 mmol) v acetonitrilu (12 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. K reakční směsi byla přidána voda a získaná suspenze byla zfiltrována. Filtrát byl rozdělen mezi 2N NaOH a ethylacetát. Vodná vrstva byla okyselena 1N roztokem hydrogensiranu sodného na pH 1 a extrahována ethylacetátem. Produkt byl cisten bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 3 ; 2 hexany : ethylacetát, ethylacetát a methanol, za poskytnutí sloučeniny 362 jako zlute pevné látky (0,250 g) MS (ES+) m/z 494 (M+H)+ a 361 jako oranžové pevné látky (0,005 g, 0,1 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,96 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,79 (s, 1H); MS (ES+) m/z 464 (M+H)+.
- 288 Příklad 152
Cl
365
F OH
Krok A:
366
5-Fluor-2-nitrotoluen (Aldrich, 2 g, 12,9 mmol) v pyridinu (5 ml) byl po kapkách přidán k roztoku pyridinu (15 ml), hydrogenuhličitanu sodného (1,62 g, 19,3 mmol), 1-t-butoxykarbonylpiperazinu (Aldrich, 3,6 g, 19,3 mmol) a vody (1,2 ml) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. K reakčni směsi byl přidán aceton a získaná směs byla horká zfiltrována. Byla přidána voda a směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou a etherem za poskytnutí sloučeniny 366 jako oranžové pevné látky (4,02 g). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,39 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,41 (s, 8H), 6,84 (m, 2H), 7,97 (d, 1H). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok B:
367
-289 Sloučenina 366 (4,02 g, 12,5 mmol), paladium na uhlí (1,2 g, 10 % hmotnostních), ethanol (90 ml) a THF (10 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 80 psi (552 kPa) vodíku. Produkt byl zfiltrován přes lože celitu s elucí směsí 9 : 1 methylenchlorid : methanol a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 367 jako růžové pevné látky (2,926 g, surový materiál).
Krok C:
368
Chlorid kyseliny 320 v methylenchloridu byl po kapkách přidán ke sloučenině 367 (0,362 g, 1,24 mmol) v pyridinu (20 ml) a směs byla míchána 2 dny. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, byl přidán ethanol a led a získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta etherem za poskytnutí sloučeniny 368 jako žluté pevné látky (0,118 g, 20,2 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,38 (d, 9H), 1,95 (s, 3H), 3 (d, 4H), 3,4 (s, 4H). 4,67 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Krok D:
TFA (15 ml, 195 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny 368 (0,118 g, 0,21 mmol) v acetonitrilu a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu po přídavku chloridu uhličitého pro azeotropní odstranění TFA. Tento postup byl vícekrát opakován. Směs byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 365 jako žluté pevné
-290 látky (0,085 g, 88 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,96 (s, 3H), 3,08 (d, 4H), 3,17 (d, 4H), 4,67 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8 (bs, 1H), 8,86 (s, 1H); MS (ES+) m/z 464 (M + H)+.
Příklad 153
369
Cl
Krok A:
370
3-Methyl-4-nitrobenzylalkohol (Aldrich, Ig, 5,98 mmol), paladium na uhlí (0,265 g, 10 % hmotnostních), ethanol (12 ml) a THF (12 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII s použitím tlaku 58 psi (400 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 370 jako žlutého oleje (0,65 g, 79 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok B:
Sloučenina 370 (0,65 g, 4,74 mmol), NEt3 (0,95 ml, 6,82 mmol), acetonitril (10 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,5 g, 1,62 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 369 jako žluté pevné látky (0,041 g, 2,1 %). H NMR
-291 (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2 (s, 3H), 4,4 (s. 2H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (bs, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,9 (s, 1H): MS (ES') m/z 408 (M-H)'.
Příklad 154
371
Cl
4-Nitroanilin (Sigma, 0,244 g, 1,77 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,79 mmol), acetonitril (5 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,54 g, 1,75 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 4 1 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 371 jako bělavé pevné látky (0,012 g, 2 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 8 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 10 (s, 1H); MS (ES’) m/z 409 (M-H)'.
Příklad 155
Cl
Krok A:
373
-292 :
5-Nitroindazol (Aldrich, 1,2 g, 7,36 mmol), paladium na uhlí (0,23 g, 10 % hmotnostních), ethanol (25 ml) a THF (5 ml) byly použity jako obecném způsobu XII, s použitím tlaku 78 psi (538 kPa) vodíku, za poskytnutí sloučeniny 373 jako růžové pevné látky (0,98 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 6,7 (dd, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Krok B:
Sloučenina 373 (1 g, 7 mmol), NEt3 (1,2 ml, 8,6 mmol), acetonitril (20 ml) a chlorid kyseliny 320 (1,9 g, 6,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Byla přidána ledová voda a získaná suspenze byla zfiltrována, promyta vodou a pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu a vody. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta etherem za poskytnutí sloučeniny 372 jako růžové pevné látky (0,679 g, 17,3 %)· 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 4H), 7,55 - 7,6 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 8 (s, 2H), 9,7 (s, 1H), 13 (s, 1H); MS (ES) m/z 406 (M-H)'.
374
4-Aminofenylethylkarbinol (Apin, 0,254 g, 1,7 mmol), NEt3 (0,28 ml, 2 mmol), acetonitril (6 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,53 g, 1,7 mmol) v acetonitrilu (6 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Směs byla zfiltrována, promyta 1M hydrogensíranem sodným a filtrát byl extrahován
- 293 ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 93 : 7 methylenchlorid : methanol, bleskovou chromatografii s použitím 95 : 5 methylenchlorid : methanol a TLC preparativní chromatografii, s použitím 92 : 8 methylenchlorid : methanol, a TLC preparativní chromatografii s použitím 9 : 1 methylenchlorid : methanol, za poskytnuti sloučeniny 374 jako bělavé pevné látky (0,029 g, 4 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,8 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 7,2 (t, 3H), 7,47 (d, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 9,7 (s, 1H); MS (ES') m/z 422 (M-H)'.
Příklad 157
Cl
375
Sloučenina 378 (0,143 g, 0,64 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny 377 (0,15 g, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (0,09 g, 0,65 mmol) a DMF (5 ml) a směs byla míchána přes noc. Směs byla vlita do ledové vody, zfiltrována a získaná pevná látka byla promyta etherem. Produkt byl čištěn preparativní chromatografii TLC s použitím 23 : 1 methylenchlorid : methanol za poskytnutí sloučeniny 375 jako oranžové pevné látky (0,021g, 9 %)· 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 8,77 (d, 2H), 9,86 (s, 1H); MS (ES') m/z 366 (M-H)'.
o Ox
Cl
376
-294 -
Sloučenina 376 (4,2 g, 17 mmol) v methylenchloridu (100 ml), THF (100 ml) a BBr3 (17 g, 68 mmol) v methylenchloridu (68 ml) byly použity jako v obecném způsobu IX, za poskytnutí, po rekrystalizaci z methanolu, sloučeniny 377 jako žluté pevné látky (1,1 g, 28 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). 9,7 (bs, 2H), 10,95 (s, 1 H);
MS (ES’) m/z 232 (M-H)'.
B
378
Příklad 158
379
3,5-Dichlorsulfanilamid (Lancaster, 0,5 g, 2,1 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,8 mmol), acetonitril (10 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,52 g, 1,7 mmol) v acetonitrilu (6 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Reakční směs byla zahřívána na 40 °C a míchána 3 dny. Byl přidán chlorid kyseliny 320 (0 52 g, 1,7 mmol) a reakční směs byla míchána 7 dnů. Směs byla zakoncentrována ve vakuu, suspendována v methylenchloridu, zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 99 : 1 methylenchlorid : methanol, bleskovou chromatografií s gradientem mezi 1 : 1 a 9 : 1 ethylacetát : hexany, a preparativní chromatografií TLC s použitím směsi 23 1 methylenchlorid methanol, 7 3 ethylacetát hexany a 98 2
-295methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 379 jako oranžového oleje (0,038 g, 4,3 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 4,56 (s, 2H), 6,57 (bs, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,7 (d, 2H), 12,15 (bs, 1H); MS (ES') m/z 512 (M-H)’.
Přiklad 159
380 l Cl
3-Methoxy-4-aminosuifanilamid (Pfaltz Bauer, 0,5 g, 2,5 mmol), acetonitril (16 ml), Et3N (0,41 ml, 2,9 mmol) a chlorid kyseliny 320 (0,76 g, 2,5 mmol) v acetonitrilu byly použity jako v obecném způsobu X. Reakční směs byla zfiltrována a získané pevné podíly byly promyty acetonitrilem a etherem za poskytnuti sloučeniny 380 jako bělavé pevné látky (0,169 g, 14,4 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 3,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (d, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); MS (ES+) m/z 575 (M+H)+.
Příklad 160
381
-296Chlorid kyseliny 320 (0,68 g, 2,2 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl přidán k roztoku 2-chlor-4-fluoranilinu (Aldrich, 0,5 g, 3,4 mmol), pyridinu (12 ml) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita na led, by! přidán ethanol (30 ml) a sraženina byla zfiltrována a promyta směsi 1 : 1 ethanol : voda a diethyletherem, za poskytnutí sloučeniny 381 jako bílé pevné látky (0,367 g, 40 %). 1H NMR (DMSO-d61 300 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 9H), 7,65 (t, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (d, 2H), 9,2 (s, 1H); MS (ES+) m/z 419 (M + H)+.
Příklad 161
382
Hydrochlorid resorcinolu (Aldrich, 0,5 g, 3,4 mmol), acetonitril (celkový reakční objem 20 ml), Et3N (0.75 ml, 5,4 mmol) a chlorid kyseliny 320 (0,8 g, 2,6 mmol) v acetonitrilu byly použity jako v obecném způsobu X. Reakční směs byla vlita do ledové vody a k roztoku byl přidán ethanol. Směs byla rekrystalizována z ethanolu a vody a získané pevné podíly byly zfiltrovány a promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 382 jako růžové pevné látky (0,207 g, 20 %). 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 4,6 (s, 2H), 6,1 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7;4 (m, 4H), 7,56 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (ES+) m/z 398 (M + H)+.
Příklad 162
-297Krok A:
h2n o=s—nh2 II o
384
3-Nitrobenzensufonamid (5 g, 24,7 mmol), paladium na uhlí (1 g, 10 % hmotnostních), methanol (75 ml) a THF (25 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 67 psi (462 kPa) vodíku, za poskytnutí sloučeniny 384 jako pevné látky (4,2 g). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5,48 (bs, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,12 (t, 3H); MS (AP+) m/z 173 (M+H)+.
Krok B:
Karboxylová kyselina 105 (0,29 g, 1 mmol), HCA (0,132 ml, 0,5 mmol), THF, PPh3 (0,26 g, 1 mmol) v THF, metanilamid 384 (0,17 g, 1 mmol) v THF (celkový reakční objem 4,5 ml) a pyridin (0,58 ml, 6,2 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a získaná pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu a vody, zfiitrována a promyta etherem, za poskytnutí sloučeniny 383 jako bělavé pevné látky (0,207 g, 47 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); MS (ES+) m/z 445 (M+H)+.
- 298 Příklad 163
385
Karboxylová kyselina 105 (0,29 g, 1 mmol), HCA (0,08 ml, 0,53 mmol), methylenchlorid (celkový reakčni objem 5) a PPh3 (0,26 g, 1 mmol) byly spojeny v kulové baňce pod dusíkem při -78 °C. Z 4-Amino-3chlorfenolu (Aldrich, 0,145 g, 1 mmol) byla uvolněna báze rozdělením mezi methylenchlorid a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí a růžové pevné látky, která byla rozpuštěna v methylenchloridu, a k reakčni směsi byl po kapkách přidán Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol) při -78 °C. Reakčni směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexany : ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 385 jako oranžové pevné látky (0,120 g, 29 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS (ES+) m/z 417 (M + H)+.
Příklad 164
386
-299Karboxylová kyselina 105 (0,67 g, 2,3 mmol), HCA (0,17 ml, 1,1 mmol), THF, PPh3 (0,61 g, 2,3 mmol) v THF, 2-nitro-4-sulfanilamid (0,5 g, 2,3 mmol) v THF (celkový reakční objem 20) a pyridin (2,25 ml, 28 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 9 : 1 hexany : ethylacetát a ethylacetátu za poskytnutí sloučeniny 386 jako bělavé pevné látky MS (ES') m/z 488 (MH)-.
Příklad 165
387
Karboxylová kyselina 105 (0,58 g, 2 mmol), HCA (0,152 ml, 1 mmol), pph3 (0,52 g, 2 mmol) v THF, 6-aminoindazol (Aldrich, 0,26 g, 2 mmol) v THF (celkový reakční objem 20 ml) a pyridin (1,94 ml) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a získaná pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu. Ke směsi byla přidána voda a získaná pevná látka byía zfiltrována a promyta etherem za poskytnutí sloučeniny 387 jako růžové pevné látky (0,309 g, 38 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,85 (bs, 1H); MS (ES+) m/z 406 (M+H)+.
Příklad 166
- 300 -
388
N,N-dimethyl-3-chlorpropylamin v acetonu (5 ml) a vodě (4 kapky) byly po kapkách přidány k suspenzi sloučeniny 385 (1,04 g, 2,5 mmol), acetonu (10 ml) a uhličitanu draselného (2,82 g, 20,4 mmol) a zahřívány 3 dny pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Suspenze byla ochlazena na teplotu laboratoře a byly přidána voda a roztok soli. Směs byla extrahována methylenchloridem. K organické vrstvě byl přidán 1N HCI v EtaO (3 ml) a získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu. Koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 9 : 1 a 4 : 1 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí oleje. Olej byl rozpuštěn v methylenchloridu a byl přidán 1N HCI v Et2O (3 ml) a směs byla skladována při laboratorní teplotě 7 dnů. Sraženina byla zfiltrována a promyta etherem za poskytnutí sloučeniny 388 jako žlutooranžové pevné látky (0,125 g, 10 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1,8 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,5 (m, 2), 4 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 - 7,58 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,05 (s, 1H); MS (ES*) m/z 502 (M + H)+.
Příklad 167
389
-301 Krok A:
Cl
390
3-Chlor-5-nitroindazol (Lancaster, 5 g, 25 mmol), dithioničitan sodný (17,6 g, 101 mmol), ethanol (150 ml) a voda (50 ml) byly spojeny v kulové baňce opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku, a potom zahřívány pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a získaná pevná látka byla rozpzuštěna v ethylacetátu, promyta roztokem soli a vodou. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 390 jako žluté pevné látky (1,3 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 12,7 (s, 1H); MS (ES+) m/z 168 (M+H)+. Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B:
Karboxylová kyselina 105 (2,25 g, 7,74 mmol), HCA (0,59 ml, 3,88 mmol), THF, PPh3 (2,03 g, 7,74 mmol) v THF, sloučenina 390 (1,3 g, 7,7 mmol) v THF (celkový reakční objem 45) a pyridin (7,5 mi, 93 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a získaná pevná látka byla suspendována v ethanolu, methanolu, acetonu a vodě. Získaná pevná látka byla odfiltrována a rekrystalizována ze směsi ethylacetát : hexany. Sraženina byla zfiltrována a promyta etherem a směsí 7 : 3 ethylacetát : hexany, za poskytnutí sloučeniny 389 jako světlehnědé pevné látky (0,87 g, 26 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,7 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,415 (s, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 4H), 7,55 - 7,6 (m, 4H), 7,78 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
-302 Příklad 168
Cl
391
Krok A:
Cl
392
Hydroxid amonný (40 ml) byl přidán k 3-chlor-4-aminosulfonyl-fluoridu (Maybridge, 0,5 g, 2,4 mmol) a směs byla zahřívána na 62 °C 1 hod v atmosféře dusíku. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 392 jako bílé pevné látky (0,394 g, 80 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,07 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H); MS (ES') m/z 205 (M-H)'.
Krok B:
Karboxylová kyselina 105 (0,54 g, 1,9 mmol), HCA (0,14 ml, 0,92 mmol), THF, PPh3 (0,49 g, 1,9 mmol) v THF, sloučenina 392 (0,384 g, 1,9 mmol) v THF (celkový reakční objem 40 ml) a pyridin (1,8 ml) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zakoncentrována a získaná pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu. Byla přidána voda a sraženina byla zfiltrována a promyta směsí 1 : 1 ethanol : voda a etherem, za poskytnuti sloučeniny 391 jako bílé pevné látky (0,206 g, 23,1 %). H
- 303 NMR (DMSO-Ó6, 400 MHz) δ 4,8 (s, 2Η), 7,2 (d, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
Příklad 169
Krok A:
5-Fluor-2-nitrotoluen (Aldrich, 50,6 g, 364 mmol), DMSO (60 ml), a thiomorfolin (37 ml, 368 mmol) byly spojeny a zahřívány na 75 °C 2 hod a 100 °C 4 hod v atmosféře dusíku. Reakčni směs byla ochlazena na teplotu laboratoře. Ke směsi byl přidán ether a kaše byla důkladně míchána. Ke kaši byla přidána voda a získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou a etherem, potom rozpuštěna v methylenchloridu. Organické podíly byly promyty vodou, sušeny nad MgSO4, a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 394 jako žluté pevné látky (70 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,5 (s, 3H), 2,6 (t, 4H), 3,8 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B:
-304-
395
Sloučenina 394 (0,29 g, 1,22 mmol), paladium na uhlí (0,1 g, 10 % hmotnostních), ethanol (7 ml) a THF (7 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII s použitím tlaku 68 psi (469 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 395 jako hnědé pevné látky (0,252 g, surový materiál).
Krok C:
Sloučenina 395 (0,252 g, 1,2 mmol), acetonitril (12 ml), Et3N (0,3 ml, 2,1 mmol) a chlorid kyseliny 320 (0,38 g, 1,2 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 393 jako oranžové pevné látky (0,084 g, 14 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,95 (d, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Příklad 170
Krok A:
397
398
- 305 3-Chlorperoxybenzoová kyselina (Aldrich, 0,046 g, 2,7 mmol) v methylenchloridu byla po kapkách přidána k míchanému roztoku sloučeniny 394 (12,5 g, 52,4 mmol) v methylenchloridu (celkový reakční objem 300 ml) při -20 °C a směs byla míchána 1,5 hod, potom byla odstraněna chladicí lázeň a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku přes noc. Směs byla promyta nasyceným disiřičitanem sodným, 2N NaOH a vodou. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí směsi 397 a 398 jako žluté pevné látky (12,2 g, surová směs).
Krok B:
400
Směs sloučenin 397 a 398 (12,3 g), paladium na uhlí (3,7 g, 10 % hmotnostních), ethanol (100 ml), THF (30 ml) a methanol (75 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 60 psi (414 kPa) vodíku, za poskytnutí oleje. Produkt byl čištěn na koloně silikagelu bleskovou chromatografií, s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát, 100% ethylacetátu a směsi 4 : 1 ethylacetát : methanol jako eluentů, za poskytnutí sloučeniny 399 jako oranžové pevné látky (4,27 g, 39 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,99 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,44 (t, 2H), 4,38 (bs, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (s, 1H); MS (ES+) m/z 225 (M+H)* a sloučeniny 400 jako světlehnědé pevné látky (3,57 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,99 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 4,42 (bs, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (d, 1H); MS (ES+) m/z 241 (M+H)+.
- 306 Krok C:
Karboxylová kyselina 105 (2,02 g, 6,95 mmol), HCA (0,528 ml, 3,48 mmol), THF (20 ml), PPh3 (1,82 g, 6,95 mmol) v THF (15 ml), sulfoxid 399 (1,56 g, 6,95 mmol) v THF (celkový reakční objem 125 ml) a pyridin (6,75 ml, 83,5 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 99 : 1 a 4 : 1 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 396 jako žluté pěny (1,62 g, 47 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,95 (d, 3H), 2,62 (dd, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H). 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
Příklad 171
401
Krok A:
402
5-Chlor-2-nitrobenzonitril (Aldrich, 5 g, 27,4 mmol), hydrogenuhličitan sodný (4,62 g, 55 mmol), pyridin (40 ml), voda (1 ml) a thiomorfoíin (5,53 ml, 55 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XI, za poskytnuti sloučeniny 402 jako oranžové pevné látky (5,19 g, 76 %). 1H NMR (DMSO
-307d6, 400 MHz) δ 2,62 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 7,2 (d, 1 H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H). Surový produkt byl použit bez čištění.
Krok B:
403
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (Aldrich, 4,85 g, 17 mmol) v methylenchloridu byla přidána k chladnému roztoku sloučeniny 402 (3 g, 12 mmol) v methylenchloridu (celkový reakční objem 100 ml) při -20 °C a směs byla míchána 15 min, potom byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod v atmosféře dusíku. Reakční směs byla promyta nasyceným disiřičitanem sodným, 2N NaOH a roztokem soli. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 403 jako žluté pevné látky (0,59 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,63 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 7,2 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
404
Paladium na uhlí (0,23 g, 10 % hmotnostních), sloučenina 403 (0,5 g, 1,9 mmol), ethanol (celkový reakční objem 30 ml), THF (20 ml) a methanol (20 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, za poskytnutí sloučeniny 404 jako zeleného oleje (0,41 g, 93 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,68 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,6 (bs, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (d. 1H), 7,17 (dd, 1H).
- 308 Krok C.
Sloučenina 404 (0,41 g, 1,8 mmol), HCA (0,132 ml, 0,87 mmol), PPh3 (0,46 g, 1,75 mmol), pyridin (1,7 ml, 21 mmol), THF (25 ml) a karboxylová kyselina 105 (0,51 g, 1,8 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 methylenchlorid methanol jako eluentu, bleskovou chromatografií s použitím a gradientu mezi 7 : 3 hexany : ethylacetát a 4 : 1 ethylacetát . methanol jako eluentu, preparativní chromatografií TLC s použitím 9 : 1 methylenchlorid : methanol s 0,1% Et3N jako eluentu. Koncentrát byl rozpuštěn v methylenchloridu a promyt 2N HCI. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 401 jako světlehnědé pěny (0,145 g, 16 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,65 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,7 (s, 1H).
Příklad 172
Krok A:
406
- 309 monohydrát monohydrochloridové soli 4-piperidonu (Lancaster, 2,73 g, 17,8 mmol) a nasycený uhličitan draselný (10 ml) byly spojeny v kulové bance a míchány 10 min. Byly přidány pyridin (45 ml) a 2-nitro-5fluortoluen (Aldrich, 1,41 ml, 9,35 mmol) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Dvoufázový roztok byl oddělen a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou a roztokem soli. Organické podíly byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 406 jako červeného oleje (0,59 g, 27). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,6 (t, 4H), 3,8 (t, 4H), 7 (d, 2H), 8 (d, 2H); MS (ES+) m/z 235 (M + H)+.
Krok B:
Sloučenina 406 (0,57 g, 2,4 mmol), paladium na uhlí (0,17 g, 10 % hmotnostních), ethanol (25 ml) a THF (25 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII s použitím tlaku vodíku 70 psi (483 kPa) za poskytnutí sloučeniny 407 jako žlutého oleje (0,5 g, surový materiál).
Krok C:
Sloučenina 407 (0,5 g, 2,1 mmol), HCA (0,16 ml, 1,05 mmol), PPh3 (0,56 g, 2,1 mmol), pyridin (2 ml, 25 mmol), THF (50 ml) a karboxyíová kyselina 105 (0,62 g, 2,1 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XIII. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi 1 : 1 hexany : ethylacetát a 100% ethylacetátem jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 405 jako žluté pevné látky (0,32 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,58 (m, 4H),
-3104,7 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,85 (s, 1H); MS (ES+) m/z 478 (M+H)+.
Ci
408
Karboxylová kyselina 115 (1 g, 3,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a thionylchlorid (7,6 ml, 104 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XV, za poskytnutí sloučeniny 408 jako purpurového oleje (1,24 g, surový materiál).
Ester 412 (15,92 g, 52 mmol), ethanol (EtOH, 150 ml), voda (50 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (2,71 g, 65 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV, za poskytnutí sloučeniny 409 jako světlehnědé pevné látky (7,47 g, 51,6 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
410
Thionylchlorid (60 ml, 800 mmol) byl po částech přidán k roztoku 3furoové kyseliny (11,21 g, 100 mmol) v methylenchloridu (100 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Roztok byl zakoncentrován
-311 ve vakuu za poskytnutí chloridu kyseliny 410 jako oleje (13 g, surový materiál).
Cl
411
Chlorid kyseliny 410 (13 g, 100 mmol), chlorid hlinitý (AICI3, 13,6 g, 100 mmol), CH2CI2 (200 mi) a 4-chloranisol (12,25 ml, 100 mmol) byly použity jako v obecném způsobu III. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : methylenchlorid a 1 : 1 hexany : methylenchlorid jako eluentu. Koncentrát byl rozetřen mezi ether a hexany, zfiltrován a získaná pevná látka byla promyta hexany za poskytnuti sloučeniny 411 jako žluté krystalické pevné látky (12,3 g, 55 %). NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 6,8 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Cl
412
Fenol 411 (12,3 g, 55,3 mmol), uhličitan draselný (38,21 g, 277 mmol), ethylbromacetát (6,4 ml, 57,7 mmol) a aceton (250 ml) byly použity jako v obecném způsobu II za poskytnuti sloučeniny 412 jako žluto/oranžové pěny (15,9 g, 93 %). MS (ES’) m/z 279 (M-H)'. Surový produkt byl použit bez čištění.
413
- 312 Sloučenina 415 (0,4 g, 2,3 mmol), paladium na uhlí (0,12 g, 10% hmotnostních) a ethanol (50 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII s použitím tlaku 60 psi (414 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 413 jako světlehnědé pevné látky (0,35 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 4,96 (bs, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); MS (ES') m/z 148 (M-H)'.
h.c. H
414
Dusičnan draselný (10,13 ml, 100 mmol) v koncentrované sirové kyselině (50 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku koncentrované kyseliny sírové (50 ml) a 2,4dimethylanilinu (Aldrich, 4,94 g, 40,8 mmol) při 0 °C. Reakční směs byla míchána 3 hod. Směs byla vlita do ledové vody (1800 ml) a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 414 jako oranžové pevné látky (2,98 g, 44 %). NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,02 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 7 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
Dusitan sodný (0,67 g, 9,7 mmol) ve vodě (4 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku sloučeniny 414 (1,6 g, 9,6 mmol) a ledove kyseliny octové (250 ml) při 0 °C. Reakční směs byla míchána 15 min pri 0 °C, a při teplotě laboratoře 3 hod. Reakční směs byla uchována po dobu 9 dnů. Směs byla zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozetřen s vodou a získaná kaše byla míchána 1 hod. Kaše byla zfiltrována a promyta vodou. Pevná látka byla rozpuštěna v methylenchloridu a promyta vodou.
-313Organické podíly byly odděleny a dále čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsí 9 : 1 hexany : ethylacetát a 1 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnutí sloučeniny 415 jako červené pevné látky (0,4 g, 19 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,5 (s, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 13,53 (bs, 1H).
H ň [ v
Η2ΝΛγ^
416
Sloučenina 420 (1,07 g, 6 mmol), paladium na uhlí (0,33 g, 10 % hmotnostních), ethanol (30 ml) a THF (20 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 80 psi (552 kPa) vodíku, za poskytnutí sloučeniny 416 jako hnědé pevné látky (0,53 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,55 (bs, 1H). MS (ES') m/z 148 (M-H)'.
0
417
Acetanhydrid (25 ml, 265 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 2,3-dimethylanilinu (Aldrich, 31,2 g, 257 mmol) a toluenu (50 ml) v atmosféře dusíku. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta hexany a etherem, za získání sloučeniny 417 jako bílé pevné látky (40,59 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d5, 300 MHz) δ 2,06 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 9,35 (bs, 1H).
418
-314Dusičnan draselný (6,2 g, 61 mmol) v koncentrované kyselině sírové (75 ml) byl po kapkách přidáván v průběhu 1 hod k chladnému míchanému roztoku koncentrované kyseliny sírové (50 ml) a sloučeniny 417 (10 g, 61 mmol) při -17 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Roztok byl vlit do ledové vody (2000 ml) a důkladně míchán. Roztok byl extrahován methylenchloridem. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí a pevné látky. Pevná látka byla čištěna bleskovou chromatografii s použitím gradientu mezi směsí 7 : 3 hexany : ethylacetát a ethylacetátem jako eluentu za poskytnuti sloučeniny 418 jako žluté pevné látky (4,24 g, 33 %). MS (ES’) m/z 201 (M-H)'. Sloučenina 418 byla použita jako směs, bez čištění.
Sloučenina 418 (4,24 g, 20,4 mmol) byla po částech přidána k roztoku hydroxidu draselného (1,2 g, 21 mmol), vody (50 ml) a ethanolu (200 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. K reakční směsi byla po kapkách přidána voda (50 ml) a získaný roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Sraženina byla zfiltrována a promyta vodou a etherem. Filtrát byl extrahován etherem a organické podíly byly spojeny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 419 jako žluté pevné látky (2,02 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-ds,400 MHz) δ 2 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,12 (bs, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
420
-315Dusitan sodný (0,42 g, 6 mmol) ve vodě byl po kapkách přidán k míchanému roztoku sloučeniny 419 (1 g, 6 mmol) a ledové kyseliny octové (50 ml) při 0 °C a směs byla míchána 1 hod. Reakčni směs byla uchována 2 dny při teplotě laboratoře. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a koncentrát byl rozetřen s vodou. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta vodou, za poskytnutí sloučeniny 420 jako světlehnědé pevné látky (2,07 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,8 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 13,6 (bs, 1H); MS (ES') m/z 176 (MH)-.
I H IXy
421
Sloučenina 423 (2,69 g, 15,2 mmol), paladium na uhlí (0,8 g, 10 % hmotnostních), ethanol (100 ml) a THF (20 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, s použitím tlaku 60 psi (414 kPa) vodíku za poskytnutí sloučeniny 421 jako světlehnědé pevné látky (1,43 g, 63,8 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
ΊΓΤ
422
Dusičnan draselný (10,13 ml, 100 mmol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku koncentrované sírové kyseliny (50 ml) a 2,6-dimethylanilinu (Aldrich, 12,32 g, 100 mmol) při -10 °C a směs byla míchána 1 hod. Směs byla vlita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 422 jako oranžové pevné látky (5,63 g, 34 %). 1H NMR (DMSO-d6,
- 316 400 MHz) δ 2,05 (d. 6H), 5.4 (bs. 2H), 6,9 (d, 1H). 6.96 (d, 2H). Surový materiál byl použit bez čištění.
X^XJn
423
Dusitan sodný (2,34 g, 34 mmol) ve vodě (10 mi) byl po kápkách přidán k míchanému roztoku sloučeniny 422 (5,63 g, 34 mmol) a ledové kyseliny octové (500 ml) při 0 °C a směs byla míchána 15 min. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla uchována při laboratorní teplote 6 dnů. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a koncentrát byl rozetřen s vodou. Získaná pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z methanolu za poskytnutí sloučeniny 423 jako červené pevné látky (2,69 g, 45 %). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 13,85 (bs, 1H). MS (ES') m/z 176 (M-H)'. Surový materiál byl použit bez čištění.
o i/V“
A J O
424
Ester 426 (16,72 g, 42 mmol), ethanol (EtOH, 200 ml), voda (50 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (2,21 g, 52 mmol) byly použity jako v obecném způsobu lil za poskytnutí sloučeniny 424 jako bělavé pevne látky (10,71 g, 69 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
O OH
Cl
425
-3174-Brombenzoylchlorid (8,73 g, 40 mmol), chlorid hlinitý (AICI3, 5,3 g, 40 mmol), CH2CI2 (125 ml) a 4-chloranisol (4,87 ml, 40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu I, za poskytnutí sloučeniny 425 jako žluté pevné látky (14,27 g, surový materiál).
426
Sloučenina 425 (14,27 g, 65 mmol), uhličitan draselný (45 g, 325 mmol), ethylbromacetát (7,57 ml, 68 mmol) a aceton (250 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnuti sloučeniny 426 jako světlehnědé pevné látky (16,72 g, 65 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,6 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,64 (m, 4H), 13,04 (bs, 1H). Surový materiál byl použit bez čištění.
CN Cl
427
Karboxylová kyselina 129 (1,5 g, 4,8 mmol), methylenchlorid (30 ml) a thionylchlorid (10 ml, 137 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XV za poskytnutí sloučeniny 427 jako bělavé, lepkavé pevné látky (1,58 g, surový materiál).
428
-318Ester 430 (17,24 g, 43 mmol), ethanol (200 ml), voda (50 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (2,27 g, 54 mmol) byly použity jako v obecném způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 123 jako bílé pevné látky (6,53 g, 41 %).
429
2-Brombenzoylchlorid (10 g, 46 mmol), chlorid hlinitý (AICI3, 6,2 g, 46 mmol), CH2CI2 (250 ml) a 4-chloranisol (5,6 ml, 46 mmol) byly použity jako v obecném způsobu I, za poskytnuti sloučeniny 429 jako světlehnědé pevné látky (13,76 g, surový materiál).
Cl
430
Sloučenina 429 (13,76 g, 44 mmol), uhličitan draselný (30,52 g, 221 mmol), ethylbromacetát (5,14 ml, 46 mmol) a aceton (250 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 430 jako žluté pevné látky (17,24 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 4,5 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 4H), 7,48 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 12,95 (bs, 1H).
431
-319Ester 433 (17,24 g, 43 mmol), ethanol (EtOH, 200 ml), voda (50 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (2,27 g, 54 mmol) byly použity jako v obecném způsobu lil, za poskytnutí sloučeniny 431 jako bílé pevné látky (6,53 g, 41 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,65 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 13,00 (bs, 1 H); MS (ES+) m/z 371 (M+H)\ Surový materiál byl použit bez čištění.
432
3-Brombenzoylchlorid (24,11 g, 110 mmol), chlorid hlinitý (AlCI3, 15 g, 113 mmol), CH2CI2 (250 ml) a 4-chloranisol (13,46 ml, 110 mmol) byly použity jako v obecném způsobu I za poskytnuti, po smísení koncentrátu s hexany a zfiltrování, sloučeniny 432 jako zelené pevné látky (25,57 g, 75 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Br Cl
433
Sloučenina 432 (9,08 g, 29 mmol), uhličitan draselný (20,14 g, 146 mmol), ethylbromacetát (3,39 ml, 31 mmol) a aceton (200 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 433 jako červeno/hnědého oleje (12,68 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 1,12 (t, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,83 (d, 2H); MS (ES+) m/z 398 (M + H)+.
Cl
C) il o
Br Cl
434
- 320 Karboxylová kyselina 431 (3 g, 8,1 mmol), methylenchlorid (25 ml) a thionylchlorid (I 1,84 ml, 162 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XV, za poskytnutí sloučeniny 434 jako světlehnědého oleje (2,96 g, 94 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Přiklad 173
Cl
435
Sloučenina 115 (0,28 g, 1 mmol), HCA (0,08 ml, 0,5 mmol), THF (celkový reakční objem 50 ml), PPh3 (0,26 g, 1 mmol) v THF a 6aminoindazol (0,13 g, 1 mmol) v THF byly použity jako v obecném způsobu XIII, Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi směsí 1 : 1 hexany : ethylacetát a 100% ethylacetátem za poskytnutí sloučeniny 435 jako oranžového oleje (0,042 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 10,06 (s,
1H), 12,89 (s, 1H).
Příklad 174
Cl
436
-321 Sloučenina 115 (0,19 g, 0,68 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (1 ml), 416 (0,1 g, 0,68 mmol) v DMF, EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) v DMF (celkový reakční objem 5 ml) a Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 a 7 : 3 ethylacetát : hexany za poskytnutí sloučeniny 436 jako bělavé pevné látky (0,126 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,18 - 7,35 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05 (dd, 2H), 9,35 (s, 1H), 13 (s, 1H).
437
Sloučenina 416 (0,1 g, 0,68 mmol), NEt3 (0,14 ml, 0,71 mmol), acetonitril (celkový reakční objem 5 ml) a chlorid kyseliny 1 (0,53 g, 1,7 mmol) v acetonitrilu byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát. za poskytnutí sloučeniny 437 jako bělavé pevné látky (0,095 g, 33 %). H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,55 (dd, 3H), 7,65 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 13,04 (bs, 1H); MS (ES+) m/z 420 (M + H)+.
Příklad 176
438
-322 Sloučenina 112 (0,20 g, 0,67 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (2 ml), sloučenina 416 (0,1 g, 0,68 mmol) v DMF (3 ml), EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) a Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 ethylacetát : hexany a 100% ethylacetát za poskytnutí sloučeniny 438 jako bělavé pevné látky (0,192 g, 67 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 9,38 (s, 1H), 13,05 (s, 1H); MS (ES‘) m/z 424 (M-H) .
Přiklad 177
439
Sloučenina 112 (0,20 g, 0,67 mmol), HOBt (0,09 g, 0,68 mmol), DMF (2 ml), 5-aminoindazol (Aldrich, 0,09 g, 0,68 mmol) v DMF (3 ml), EDAC (0,13 g, 0,69 mmol) a Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 ethylacetát : hexany jako eluentu a dále čištěn rozpuštěním v ethylacetátu, promytim vodou, sušením organických podílů MgSO4 a zakoncentrováním ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 439 jako bělavé pevné látky (0,071 g, 26 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8 (t, 3H), 9,85 (s, 1H), 13 (s, 1 H).
Příklad 178
- 323 -
Cl
440
Sloučenina 413 (0,1 g, 0,68 mmol), NEt3 (0,19 ml, 2,6 mmol), acetonitril (30 ml) a chlorid kyseliny 320 (0,21 g, 0,68 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát, potom 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu, a preparativní chromatografií TLC s elucí směsí 1 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnutí sloučeniny 440 jako bělavé pevné látky (0,019 g, 6,7 %). H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,64 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 13 (bs, 1H); MS (ES+) m/z 420 (M+H)+.
Příklad 179
441
Sloučenina 399 (1,2 g, 5,4 mmol) v acetonitrilu (celkový reakční objem 45 ml), chlorid kyseliny 427 (1,22 g, 3,65 mmol) v acetonitrilu a NEt3 (0,71 ml, 5,1 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 441 jako bělavé pevne látky (0,59 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,97 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (s,
-3241H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,65 (t, 2H), 8,05 (bs, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
Příklad 180
442
Cl
Sloučenina 428 (0,443 g, 1,2 mmol), HOBt (0,16 g, 1,2 mmol), DMF, sloučenina 399 (0,40 g, 1,8 mmol) v DMF (celkový reakční objem 15 ml), EDAC (0,23 g, 1,2 mmol) a Et3N (0,34 ml, 2,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 methylenchlorid : methanol jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 442 jako bělavé pěny (0,154 g, 22 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 2,07 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (ΐ, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (t, 1H). 7,42 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
Přiklad 181
443
Sloučenina 424 (0,443 g, 1,2 mmol), HOBt (0,16 g, 1,2 mmol), DMF, sloučenina 399 (0,40 g, 1,8 mmol) v DMF (celkový reakční objem 15 ml),
-325 EDAC (0,23 g, 1,2 mmol) a Et3N (0,34 ml, 2,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 2 methylenchlorid methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 443 jako bleděžluté pěny (0,105 g, 15 %). NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,75 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (s, 4H), 8,97 (s, 1H); MS (ES’) m/z 574 (ΜΗ)'.
Přiklad 182
444
Kyanid měďný (0,029 g, 0,33 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 443 (0,093 g, 0,16 mmol) v DMSO (5 ml) a reakční směs byla zahřívána na 160 °C a míchána přes noc. Směs byla ochlazena a byla k ní přidána voda. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta ethylacetátem. Filtrát byl oddělen, sušen nad MgSO4 a zakoncentrován ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi gradientu mezi 9 : 1 hexany : ethylacetát a ethylacetát jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 444 jako oranžové pěny (0,012 g, 14 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,95 (s, 3H), 2,65 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (ΐ, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,88 (s, 1H); MS (ES') m/z 521 (M-H)'.
Příklad 183
- 326 -
445
Kyanid měďný (0,037 g, 0,42 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 442 (0,120 g, 0,21 mmol) v DMSO (5 ml) a reakční směs byla zahřívána na 160 °C a míchána přes noc. Směs byla ochlazena a byla k ní přidána voda. Získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta ethylacetátem. Filtrát byl oddělen, sušen nad MgSO4 a zakoncentrován ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi směsi 9 : 1 hexany : ethylacetát a ethylacetátem jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 445 jako oranžové pěny (0,012 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 1,99 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,97 (s, 1H); MS (ES’) m/z 521 (M-H)'.
Příklad 184
446
Cl
Karboxylová kyselina 105 (0,296 g, 1,2 mmol), HOBt (0,136 g, 1,02 mmol), DMF, sloučenina 421 (0,296 g, 1,02 mmol) v DMF (celkový reakční objem 10 ml), EDAC (0,193 g, 1,02 mmol) a Et3N (0,284 ml, 2,04 mmol) byly použity jako v obecném způsobu IV. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 ethylacetát : hexany jako eluentu. Koncentrát byl rozpuštěn v methylenchloridu, promyt 10% uhličitanem
-327draselným. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozetřena s ethylacetátem a zfiltrována za poskytnuti sloučeniny 446 jako bělavé pevné látky (0,0081 g, 2 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) 13,05 (bs, 1H); MS (ES+) m/z 420 (M+H)+,
Přiklad 185
Sloučenina 399 (0,314 g, 1,4 mmol) v acetonitrilu (celkový reakční objem 10 ml), chlorid kyseliny 408 (0,3 g, 1 mmol) v acetonitrilu a NEt3 (0,24 ml, 1,7 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu a promyt nasyceným uhličitanem draselným a vodou, a potom byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 447 jako bělavé pěny (0,305 g, 63 %). 1H NMR (DMSO-d8,400 MHz) δ 2,03 (s, 3H),
2,63 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,71 (d, 1H),
6,78 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,59 (dd,
1H), 8,06 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); MS (ES+) m/z 487 (M + H)+.
Příklad 187
448 :’V -328 - .:...:1. ’ * i : .
• · · · * ·· ««
Sloučenina 466 (0,15 g, 0,8 mmol) v acetonitrilu (celkový reakční objem 10 ml), chlorid kyseliny 427 (0,2 g, 0,6 mmol) v acetonitrilu a NEt3 (0,112 ml, 0,8 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 methylenchlorid : methanol jako eluentu a preparativni chromatografií TLC se dvěma elucemi směsí 98 : 2 methylenchlorid : methanol, za poskytnutí sloučeniny 448 jako bělavé pevné látky (0,104 g, 36 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,68 (t, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); MS (ES') m/z 482 (M-H)'.
Přiklad 187
449
Br Cl
Sloučenina 466 (0,141 g, 0,757 mmol), NEt3 (0,106 ml, 0,761 mmol), acetonitril (celkový reakční objem 20 ml) a chlorid kyseliny 434 (0,203 g, 0,523 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 449 jako bělavé pevné látky (0,038 g, 14 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,45 (dd, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ES') m/z 536 (M-H)'.
Příklad 188
-329-
450
Sloučenina 399 (1,43 g, 6,37 mmol), NEt3 (0,888 ml, 6,37 mmol), acetonitril (celkový reakční objem 50 ml) a chlorid kyseliny 434 (1,68 g, 4,64 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 450 jako béžové pevné látky (1,3 g, 52 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 1,98 (s, 3H), 2,62 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); MS (ES') m/z 574 (M-H)'.
Přiklad 189
Trifluoroctová kyselina (TFA, 5 ml, 65 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny 452 (0,095 g, 0,17 mmol) v acetonitrilu (10 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku přes noc. K reakční směsi byl přidán clorid uhličitý a získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu pro azeotropní odstranění TFA. Tento postup byl vícekrát opakován. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 451 jako červenooranžové pevné látky (0,012 g, 16 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400
- 330 ΜΗζ) δ 2,04 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 3,21 (d, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75 (d, 1 H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (dd, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,19 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ES+) m/z 454 (M + H) + .
Příklad 190
452
Sloučenina 367 (0,409 g, 1,4 mmol) v acetonitrilu (celkový reakční objem 5 ml), chlorid kyseliny 408 (0,3 g, 1 mmol) v acetonitrilu a NEt3 (0,24 ml, 1,7 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 99 : 1 methylenchlond : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 452 jako hnědého viskózního oleje (0,202 g, 36 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,38 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,01 (d, 4H), 3,4 (d, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 3H), 7,57 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ES') m/z 553 (M-H)’.
Příklad 191
453
-331 Sloučenina 413 (0,072 g, 0,49 mmol) v acetonitrilu (celkový reakční objem 10 ml), chlorid kyseliny 427 (0,163 g, 0,49 mmol) v acetonitrilu a NEt3 (0,1 ml, 0,72 mmol) byly použity jako v obecném způsobu X. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 methylenchlorid : methanol jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 453 jako bělavé pevné látky (0,013 g, 6 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,5 (s, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (ES‘) m/z 443 (M-H)'.
Příklad 192
Cl
Cl
454
Karboxyíová kyselina 76 (0,2 g, 0,55 mmol), methylenchlorid (CH2CI2, 3 ml), DMF (4 kapky), oxalylchlorid (0,13 ml, 1,49 mmol) byly použity jako v obecném způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl přidán k roztoku aminu 413 (0,081 g, 0,55 mmol), acetonu (5 ml), hydrogenuhličitanu sodného (0,42 g, 5 mmol) a vody (0,5 ml) jako v obecném způsobu VI. Roztok byl zahříván na 40 °C 1 hod a potom byla přidána k reakční směsi voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 454 jako šedé pevné látky (0,045 g, 17 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,77 (s, 3H), 7,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); MS (ES') m/z 486 (M-H)'.
- 332 Příklad 193
455
Karboxylová kyselina 71 (0,2 g, 0,53 mmol), methylenchlorid (3 ml), DMF (4 kapky), oxalylchlorid (0,123 ml, 1,41 mmol) byly použity jako v obecném způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl potom přidán k roztoku aminu 103 (0,078 g, 0,53 mmol), acetonu (5 ml), uhličitanu sodného (0,4 g, 4,76 mmol) a vody (0,5 ml), jako v obecném způsobu VI. Reakční směs byla zahřívána na 40 °C 1 hod a potom byla ke směsi přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnuti sloučeniny 455 jako šedé pevné látky (0,048 g, 18 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,88 (s, 3H), 7,98 (d, 1H), 9,15 (bs, 1H), 12,8 (bs, 1H); MS (ES') m/z 504 (M-H)'.
Příklad 194
456
Karboxylová kyselina 49 (0,2 g, 0,6 mmol), methylenchlorid (3 ml), DMF (4 kapky), oxalylchlorid (0,16 ml, 1,8 mmol) byly použity jako v obecném způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl potom přidán k roztoku aminu 413 (0,09 g, 0,61 mmol), acetonu (10 ml), hydrogenuhličitanu
-333sodného (0,453 g, 5,4 mmol) a vody (0,5 ml), jako v obecném způsobu VI. Reakční směs byla zahřívána na 40 aC 1 hod a potom byla k reakční směsi přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí šedé pevné látky. Produkt byl čištěn zfiltrováním přes lože siíikagelu s elucí směsí 9 : 1 hexany : ethylacetát. K filtrátu byly přidávány hexany až do vytvořeni pevné látky. Pevná látka byla zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 456 jako bílé pevné látky (0,034 g, 12 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 12,9 (s, 1 H); MS (ES') m/z 454 (M-H)'.
Příklad 195
457
Krok A:
458
Nonahydrát sulfidu sodného (3,19 g, 13,3 mmol) byl přidán k roztoku 5-fluor-2,4-dinitrotoluenu (Maybridge, 2,47 g, 12,3 mmol) v DMF (20 ml) a získaná směs byla míchána přes noc v atmosféře dusíku. K reakční směsi byla přidána voda a roztok byl okyselen na pH 2. Suspenze byla zfiltrována a pevné podíly byly promyty 1N HCI za poskytnutí sloučeniny 458 jako žlutooranžové pevné látky (4,73 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,46 (s, 3H), 7,89 (s, 1H) 8,7 (s, 1H).
-334Krok B:
459
Sloučenina 458 (2,64 g, 12,3 mmol), paladium na uhlí (2 g, 10 % hmotnostních), ethanol (200 ml) a THF (100 ml) byly použity jako v obecném způsobu XII, za poskytnutí sloučeniny 459 jako žluté pevné látky (0,35 g, 18 %). Surový materiál byl použit bez čištění.
Krok C:
Kyselina mravenčí(96%, 20 ml) byla přidána ke sloučenině 459 v kulové baňce opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku. Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla vlita do 2N NaOH (200 ml) a pH bylo nastaveno na 10. Směs byla extrahována etherem, sušena nad MgSO4 a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí oleje. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím gradientu mezi směsí 1 : 1 hexany : ethylacetát a ethylacetátem jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 460 jako bílé pevné látky (0,03 g, 8 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 5,09 (bs, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); MS (ES+) m/z 165 (M + H)T
- 335 Krok D:
Karboxylová kyselina 71 (0,091 g, 0,24 mmol), methylenchlorid (3 ml), DMF (4 kapky), oxalylchlorid (0,057 ml, 0,65 mmol) byly použity jako v obecném způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl potom přidán k roztoku aminu 460 (0,03 g, 0,18 mmol), acetonu (5 ml), hydrogenuhličitanu sodného (0,18 g, 2,1 mmol) a vody (0,5 ml) jako v obecném způsobu VI. Směs byla zfiltrována a pevné podíly byly promyty vodou, etherem a ethylacetátem, za poskytnutí sloučeniny 457 jako bělavé pevné látky (0,064 g, 67 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,27 (s, 1 H), 9,38 (bs, 1H); MS (ES’) m/z 521 (M-H)’.
Příklad 196
F
461
Karboxylová kyselina 71 (0,091 g, 0,24 mmol), methylenchlorid (3 ml), DMF (4 kapky), oxalylchlorid (0,057 ml, 0,65 mmol) byly použity jako v obecném způsobu V a přidány k roztoku 6-amino-1,1-dioxobenzo(b)thiofenu (Maybridge, 0,044 g, 0,24 mmol), acetonu (10 ml), uhličitanu draselného (0,184 g, 2,2 mmol) a vody (1 ml) jako v obecném způsobu VI. Produkt byl čištěn zfiltrováním přes lože silikagelu a eluován methylenchloridem. Organické podíly byly promyty nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl dále čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 methylenchlorid : methanol jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 461 jako žluté pevné látky (0,013 g, 10 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,75
- 336 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,59 7,64 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); MS (ES') m/z 538 (M-H)’.
AcHN
Do kulové baňky byly vloženy 2-aminotoluen-5-sulfonová kyselina (50,0 g, 267 mmol) a pyridin (300 ml). Acetanhydrid (38 ml, 403 mmol) byl přikapán přidávací nálevkou a získaná směs byla ponechána míchat 2 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získáni hnědé pevné látky. K pevné látce bylo přidáno několik podílů ethanolu, které byly postupně odstraněny za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědé pevné látky, která byla zfiltrována a promyta několika dalšími podíly ethanolu a usušena ve vakuu (67,03 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-d6,) δ 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 8,53 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 9,31 (s, 1H).
AcHN
I Θ Θ
SO3 Na 463
Sloučenina 462 (67,03 g, 217 mmol) byla přidána do kulové baňky obsahující 1N NaOH (225 ml) a získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 3 hod. Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědé pevné látky. Bylo přidáno několik podílů ethanolu a postupně odstraněno za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka byla zfiltrována, promyta poslední částí ethanolu a sušena ve vakuu (42,34 g, 77 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
-337-
Sůl sulfonové kyseliny 463 (42,34 g, 169 mmol) a DMF (300 ml) byly přidány do baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku a směs byla ochlazena na 0 °C. Thionylchlorid (30 ml, 411 mmol) byl přikapáván přidávaci nálevkou takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila 10 °C. Po ukončení přidávání byla směs ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána další 2 1/2 hod, a potom byla vlita do kádinky obsahující drcený led. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta několika podíly vody a sušena ve vakuu (25,63 g, 61 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
ch3 AcHN^A.
I a
465
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy octan sodný (19,82 g, 241,6 mmol) a ethanol (200 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Roztokem octanu sodného byl probubláván plynný amoniak po dobu 5 min, a potom byl najednou přidán suifonylchiorid 464 (25,63 g, 103 mmol) jako pevná látka. Získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 30 min a potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 18 hod. Směs byla potom zředěna vodou a byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za
-338poskytnutí sloučeniny 465 jako žluté pevné látky (8,4 g, 36 %), která byla použita bez dalšího čištění.
CH3
466
SO-NH2
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku. Do baňky byly vloženy sulfonamid 465 (8,4 g, 36,80 mmol), ethanol (200 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (128 ml). Získaná směs byla ponechána zahřívat pod zpětným chladičem přes noc a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla neutralizována nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Potom byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí světlehnědé pevné látky (6,35 g, 93 %), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,58 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H).
Příklad 197
467
Krok A:
- 339 -
O Me
468
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu VII z 3,5-dimethoxybenzoylchloridu (2,00 g, 10,0 mmol). Reakce poskytla sloučeninu 468 jako bezbarvý olej (2,143 g, 95 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 6,75 (d, 2 H), 6,49 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,55 (s, 3H),
3,29 (s, 3H).
Krok B:
469
Roztok 2-brom-4-chlorfenolu (0,830 g, 4,0 mmol) ve 20 ml THF byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno nbutyllithium (5,5 ml 1,6M roztoku v hexanech, 8,8 mmol) v průběhu 5 min a získaná směs byla míchána při -78 °C 1 hod. Roztok sloučeniny 468 (0,901 g, 4,0 mmol) v 5 ml THF byl po kapkách přidáván v průběhu 4 min a získaná směs byla míchána při -78 °C 1,25 hod, potom při teplotě laboratoře 14 hod. Reakční směs byla vlita do 50 ml vody a extrahována dvěma 50 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,193 g hnědého oleje. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 10% EtOAc/hexany jako eluentu a krystalizace z horkého etheru poskytly sloučeninu 469 jako žluté krystaly (0,234 g, 20 %): 1H NMR (CDCI3, 300
- 340ΜΗζ) δ 11,83 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 3,84 (s, 6H).
Krok C:
470
Roztok sloučeniny 466 (5,0 g, 26,85 mol) a pyridinu (2,4 ml, 29,53 mmol) v 150 ml chlorformu byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. Po kapkách byl přidán bromacetylbromid (2,6 ml. 29,53 mmol) v průběhu 20 min a získaná směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána 18 hod. Reakční směs byla potom vlita do 150 ml vody a extrahována dvěma 100 ml podíly CH2Cl2. Organická a vodná vrstva byly zfiltrovány za získání béžové pevné látky. Tato pevná látka suspendována ve 40 ml 1N HCI a míchána několik minut. Pevná látka byla potom zfiltrována a opláchnuta CH2CI2, MeOH a hexany, za získání sloučeniny 470 (5,705 g, 69 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,84 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3 H), 7,23 (br s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H).
Krok D:
Směs sloučeniny 469 (0,144 g, 0,49 mmol), 470 (0,162 g, 0,53 mmol) a uhličitanu draselného (0,339 g, 2,45 mmol) v 5 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hod, a potom byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční přes noc uschla, takže bylo přidánodalších 5 ml acetonu a získaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 8 hod a potom míchána při teplotě laboratoře 22 hod. Reakční směs byla vlita do 30 ml vody a extrahována dvěma 30 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly zfiltrovány pro odstranění pevných
-341 podílů, promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí 0,195 g žluté pevné látky. Čištění suspenze v horkém etheru a zfiltrování poskytlo sloučeninu 467 (0,094 g, 37 %): MS (AP+) m/z 518,9 (M + H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,12 (s, 3H).
Příklad 198
Br
C!
Cl
471
S02NH,,
Krok A:
Br
Br
472
Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (9,44 g, 30 mmol) ve 120 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (13,2 ml 2,5M roztoku v hexanech, 33 mmol) v průběhu 10 min. Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 10 min, potom byl přidán v malých částech hexachlorethan (7,15 g, 30,2 mmol) v průběhu 3 min. Reakční směs byla potom míchána 15 min při -78 °C, potom 3,2 hod při laboratorní teplotě. Směs byla rozdělena mezi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodmí vrstva byla oddělena a extrahována dalšími 100 ml EtOAc, Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 472 jako blěděhněde
- 342 pevné látky (7,72 g, 95 %): NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,57 (t, 1H), 7,47 (d, 2H).
473
Roztok sloučeniny 472 (7,62 g, 28,2 mmol) ve 100 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (12,6 ml 2,5M roztoku v hexanech, 31,5 mmol) v průběhu 30 min. Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 13 min, potom byla přidána sloučenina 183 (6,57 g, 28,6 mmol) po malých částech v průběhu 23 min. Reakční směs byla potom míchána 22 hod, přičemž lázeň byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Směs byla vlita do 100 ml vody a extrahována dvěma 100 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnuti 9,46 g béžové pevné látky. Rekrystalizace z horkého MeOH poskytla sloučeninu 473 (6,45 g, 64 %): MS (AP-) m/z 358 (M-H); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 ( d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
Krok C:
474
- 343 V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu IX ze sloučeniny 473 (0,338 g, 0,94 mmol). Reakce poskytla sloučeninu 474 (0,325 g, 100 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 11,54 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,02 (d, 1H).
Krok D:
Směs sloučeniny 474 (0,173 g, 0,50 mmol), 470 (0,154 g, 0,50 mmol) a uhličitanu draselného (0,346 g, 2,5 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 15 hod a míchána při teplotě laboratoře další 4 hod. Reakčni směs byla potom vlita do 35 ml vody a extrahována dvěma 35 ml podíly EtOAc. Vodná vrstva byla potom zfiltrována a extrahována dalšími 20 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí 0,230 g žlutého oleje. Čištěni bleskovou chromatografii s použitím směsi 0,5 - 1% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 471 (0,048 g, 17 %); MS (AP+) m/z 573 (M + H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,36 (s, 1H), 7,97 (ΐ, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68 - 7,47 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,20 - 7,18 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Přiklad 199
- 344 Krok A:
476
Roztok sloučeniny 473 (0,299 g, 0,83 mmol), kyanidu sodného (0,086 g, 1,76 mmol), jodidu méďného (0,028 g, 0,15 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,113 g, 0,10 mmol) v 8 ml acetonotrilu byl zahříván na teplotu varu pod zpětným chladičem 40 min. Reakčni směs byla potom zředěna 50 ml EtOAc a zfiltrována přes celit. Získaný roztok byl promyt 25 ml vody, sušen nad MgS04, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 0,375 g oranžové gumy. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 476 (0,171 g, MHz) δ 7,93 (t, 1H), 7,82 (ΐ, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,67 (s, 3H).
Krok B: V
477
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu IX ze sloučeniny 476 (0,165 g, 0,54 mmol). Reakce poskytla sloučeninu 477 (0,174 g, 100 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 11,43 (s, 1 H), 7,84 - 7,82 (m, 2 H), 7,78 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (d,
1H).
- 345 Krok C:
Směs sloučeniny 477 (0,157 g, 0,54 mmol), 470 (0,165 g, 0,54 mmol) a uhličitanu draselného (0,373 g, 2,7 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 17,5 hod. Reakční směs byla potom vlita do 35 ml vody a extrahována dvěma 35 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí 0,276 g žlutého oleje. Čištěni bleskovou chromatografií s použitím směsi 0,5 - 1% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 475 (0,033 g, 12 %): MS (AP-) m/z 517 (M-H); NMR (DMSOd6) 400 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Příklad 200
Krok A:
479
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu V z kyseliny 3,5-dimethylbenzoové (1,50 g, 10,0 mmol). Reakce poskytly sloučeninu 479 (2,214 g), která byla ihned použita bez čištění.
- 346 Krok B:
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu Vil ze sloučeniny 479 (2,214 g). Reakce poskytly sloučeninu 480 jako žlutý olej (2,073 g, 100 %): 1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,26 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
481
Roztok 2-brom-4-chlorfenolu (0,844 g, 4,07 mmol) v THF (20 ml) byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (5,6 ml 1,6M roztoku v hexanech, 8,95 mmol) v průběhu 6 mm, a získaná směs byla míchána při -78 °C 1 hod. Roztok sloučeniny 480 (0,786 g, 4,07 mmol) v 5 ml THF byl po kapkách přidáván v průběhu 6 min a získaná směs byla míchána při -78 °C 1,25 hod a při teplotě laboratoře 14 hod. Reakční směs potom byla vlita do 50 ml vody a extrahována dvěma 50 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,014 g hnědé pevné látky. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% EtOAc/hexany jako eluentu a krystalizace z horkého etheru poskytly sloučeninu 481 jako žluté krystaly (0,296 g, 28 %): 1H NMR (CDCR, 300 MHz) δ 11,94 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,25 (S, 3H), 7,03 (d, 1H), 2,40 (s, 6H).
-347Krok D:
482
Směs sloučeniny 470 (1,27 g, 3,53 mmol) a jodidu sodného (1,61 g, 10,7 mmol) v 10 ml acetonu byla míchána při teplotě laboratoře 20,5 hod. Reakční směs byla potom zředěna 60 ml vody a 60 ml CH2CI2 a míchána dalších 20 min. Zfiltrování směsi potom poskytlo sloučeninu 482 jako béžovou pevnou látku (1,197 g, 96 %): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,81 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Krok E:
Směs sloučenin 481 (0,130 g, 0,5 mmol), 482 (0,195 g, 0,55 mmol) a uhličitanu draselného (0,156 g, 1,13 mmol) v 5 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 8 hod, a potom byla michana pri teplotě laboratoře dalších 12 hod. Reakční směs byla potom rozdělena mezi 30 ml vody a 30 ml EtOAc. Vodná vrstva byla oddělena a extrahovaná dvěma 30 ml podíly CH2CI2. Všechny vrstvy byly zfiltrovány za poskytnutí 0,172 g bělavé pevné látky. Tato látka byla suspendována ve 200 ml horkého acetonu a znovu zfiltrována za poskytnutí 0,116 g žluté pevne látky. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,117 g druhé žluté pevné látky. Dvě žluté pevné látky byly čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 0,5 - 1% MeOH/CH2Cl2 za poskytnutí sloučeniny 478 jako bíle pevne látky (0,108 g, 44 %): MS (AP+) m/z 487 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 4H), 7,36 (s, 3H), 7,22 - 7,18 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,10 (s, 3H).
-348Příklad 201
Krok A:
I
Cl
484
Roztok 3,5-dibromtoluenu (1,25 g, 5,0 mmol) v 25 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (2,2 ml 2,5M roztoku v hexanech, 5,5 mmol) v průběhu 3 min. Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 11 min, potom byl v malých částech přidán hexachlorethan (1,18 g, 5,0 mmol) v průběhu 4 mm. Reakční směs byla potom míchána 14 min při -78 °C, a 17 hod při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vlita do 50 ml vody a extrahována dvěma 50 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 484 jako světlehnědé pevné látky (0,885 g, 86 %): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,32 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
Krok B:
485
- 349 Roztok sloučeniny 484 (0,875 g, 4,26 mmol) ve 24 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo v průběhu 5 min přidáno n-butyllithium (2,1 ml 2,5M roztoku v hexanech, 5,25 mmol). Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 15 min, potom byla po malých částech přidána sloučenina 183 (0,978 g, 4,26 mmol) v průběhu 6 min. Reakční směs byla potom míchána 26 hod, přičemž lázeň byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Reakční směs byla vlita do 25 ml vody a extrahována 50 ml CH2Cl2. Organická vrstva byla potom sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí 1,224 g hnědé pevné látky. Rekrystalizace z horkého etheru poskytla sloučeninu 485 (0,536 g, 43 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Krok C:
486
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle obecného způsobu IX ze sloučeniny 485 (0,295 g, 1,0 mmol). Reakce poskytla sloučeninu 486 (0,285 g, 100 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 11,71 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 2.40 (s, 3H).
Krok D:
Směs sloučenin 486 (0,141 g, 0,5 mmol), 482 (0,195 g, 0,55 mmol) a uhličitanu draselného (0,138 g, 1,0 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 8 hod, a potom byla míchána při
- 350 teplotě laboratoře dalších 8 hod. Reakční směs byla vlita do 30 ml vody a extrahována 30 ml EtOAc a 30 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,238 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 0,5 - 2% MeOH/CH2CI2 proběhlo za poskytnutí sloučeniny 483 jako bílé pevné látky (0,111 g, 44 %): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,23 (br s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, 1 H), 7,21 (br s, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Příklad 202
487
Krok A:
488
Do teplem vysušené, tříhrdlé kulové baňky opatřené přívodem dusíku a zpětným chladičem, byly přidány 2-chlor-4-methyl-5-nitropyridin (Aldrich Chemical Co.. 4,12 g, 23,9 mmol), thiomočovina (1,82 g, 23,9 mmol) a ethanol (40 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přičemž se všechny složky rozpustily, a roztok byl míchán 3 hod pod zpětným chladičem. Po 2 hod byla pozorována žlutá sraženina. Byl přidán roztok hydroxidu draselného (2,01 g, 35,9 mmol) ve vodě (8 ml) a směs byla zahřívána další 1 hod. Reakční směs ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla zředěna 1M hydroxidem sodným (150 ml). Tato směs byla
-351 extrahována methylenchloridem (75 ml) a pH vodné vrstvy bylo upraveno z 12 na 7 ledovou kyselinou octovou. Získaná pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vakuu za získání sloučeniny 488 (2,36 g, 58 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
Krok B:
489
Sloučenina 488 (850 mg, 5 mmol) byla suspendována v kyselině chlorovodíkové (13 ml) a ochlazena na 0 °C. Suspenzí byl probubláván plynný chlor 30 min takovou ryclostí, která umožnila udržet teplotu reakční směsi v blízkosti 0 °C. Reakční směs byla míchána op zastavení přívodu plynu dalších 15 min při 0 °C. Ke směsi byl přidán chlorform (30 ml) a směs byla míchána při 0 °C, až byly pevné podíly rozpuštěny. Vrstvy byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována chlorformem (10 ml) a organické vrstvy byly spojeny, umístěny v 100 ml kulové baňce a ochlazeny v lázni suchý led/voda. K roztoku byl přidán kapalný amoniak (-5 ml) přes trubici chlazenou na -78 °C (CO2/aceton). Utvořila se sraženina a směs byla ponechána ohřát na teplotu 0 °C 5 min, a 1 hod při teplotě laboratoře. Směs byla potom zahřáta na 45 °C a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky, která byla promyta etherem a sušena za poskytnutí sloučeniny 489 (856 mg, 79 %) jako světlehnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 2,69 (s, 3H); MS (AP-): m/z 217 (M-).
Krok C:
490
-352Sloučenina 489 (2,36 g, 10,88 mmol) byla zpracována podle obecného způsobu XII za poskytnutí sloučeniny 490 (2,05 g, >99 %), která byla použita bez dalšího čištění.
Krok D:
Kyselina 71 (200 mg, 0,53 mmol) byla zpracována podle obecného způsobu V. Získaný produkt byl ponechán reagovat se sloučeninou 490 (0,53 mmol) podle obecného postupu VI, Získaný produkt byl čištěn chromatografií na siíikagelu (5% MeOH/ChhCh), a rekrystalizací ze směsi acetonitril/voda, za poskytnutí sloučeniny 487 (27 mg, 9 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,7 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9, 2,8, 1H), 7,51 (d, J = 2,7, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,2, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS (ES+): m/z 546 (M+).
Příklad 203
SG.NH
CN
Cl
491
Krok A:
F
Br
492
- 353 Do dvouhrdlé baňky opatřené přívodem dusíku byl vložen 3,5-dibromfluorbenzen (1,12 g, 4,4 mmol) a bezvodý ether (8 ml). Tento roztok byl ochlazen na -78 °C (CO2/aceton) a po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (2,5M v hexanech, 1,92 ml, 4,8 mmol). Získaný roztok byl míchán při teplotě -78 °C 10 min a potom byl přikapán roztok N-methyl-N-methoxy-2-methoxy-5-chlorbenzamidu (1 g, 4,37 mmol) v etheru (40 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána až ohřát na teplotu laboratoře, byla míchána další 1 hod, a byl přidán 1M H3PO4 (50 ml). Směs byla míchána 30 min a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4), zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom rozetřen s methanolem za poskytnutí sloučeniny 492 (0,63 mg, 42 %) jako bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,9, 1H), 3,76 (s, 3H).
Sloučenina 492 (1,3 g, 3,8 mmol) byl zpracován podle obecného způsobu XV za poskytnutí sloučeniny 493 (1,09 g, >99 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,44 (d, j = 2 6 1H), 7,00 (d, J = 8,8, 1H), 3,75 (s, 3H); MS (El + ): m/z 289 (M+).
Krok C:
494
-354Sloučenina 493 byla zpracována podobným postupem, jaký byl použit pro syntézu sloučeniny 4, za poskytnuti sloučeniny 494 (1,09 g, >99 %). H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8, 2H), 7,57 (dd, J = 9,0, 2,4, 1H), 7,44 (d, J = 2.4, 1H), 7,13 (d, J = MS (ES-): m/z 274 (M-H)'.
Krok D.
495
Sloučenina 494 byla zpracována podle obecného způsobu II. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexany) za poskytnutí sloučeniny 495 (1,27 g, 89 %) jako čirého oleje. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,6, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,18 (q, J = 14,2, 7,1, 2H), 1,21 (t, J = 3,5, 3H).
Krok E:
496
Sloučenina 495 byla zpracována podle obecného způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 496 (1,0 g, 85 %) jako bílé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,09 (d, J 7,9, 1H), 8,00 (s 1H), 7,90 (d, J = 8,8, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 7,43 (d, J = 2,6, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 2H); MS (ES'): m/z 332 (M-H)'.
-355Krok F:
Sloučenina 496 byla použita podle obecného způsobu V, a byla dále ponechána reagovat se sloučeninou 466 podle obecného způsobu VI, za poskytnuti sloučeniny 491 (290 mg, 58 %) jako bílé pevné látky. H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,43 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,2, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 5H), 7,22 - 7,17 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); MS(ES-): m/z 500 (M-H)'. Analyticky vypočteno pro
C23H17N3O5CIFS: C, 55,04; H, 3,41; N, 8,37. Nalezeno: C, 55,07; H, 3,56;
N, 8,35.
Příklad 204
497
Sloučenina 496 byla zpracována podle obecného způsobu V, a byla dále ponechána reagovat se sloučeninou 490 podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (5% methanol/methylenchlorid), potom promytím směsí ethylacetát/hexany, za poskytnutí sloučeniny 497 (48 mg, 19 %). 1H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) δ 9,73 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J 8,8, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,7, 1H), 7,49 (d, J = 2,5, 1H), 7,35 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). MS(ES-): m/z 501 (M-H)'. Analyticky vypočteno pro C22H1SN4O5CIFS: C, 52,54; H, 3,21; N, 11,3. Nalezeno: C, 52,30; H,3,34; N, 10,96.
-356Příklad 205
Krok A:
2-Brom-4-ethylfenol (připravený způsobem podle Sargent a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 1621) a /V-methyl-N-methoxy-2-methoxy-5-chlorbenzamid byly smíseny podle způsobu uvedeného v Selnick a další, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2034 - 2046, za poskytnutí sloučeniny 499 (185 mg, 11 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,37 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 1 H), 6,98 - 6,84 (m, 2H), 5,16 (bs, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,59 (q, J = 15,2, 7,5, 2H), 1,18 (t, J = 7,6, 3H).
Krok B:
500
Sloučenina 499 (185 mg, 0,64 mmol) byla rozpuštěna v DMF (2 ml) a smísena s hydridem sodným (31 mg 60% disperze v oleji, 0,8 mmol) a získaná směs byla míchána'30 min, dokud neustal vývoj plynu. Najednou byl přidán N-fenyltriflimid (286 mg, 0,8 mmol). Směs byla míchána 3 hod,
-357potom byla rozdělena mezi ether a vodu (vždy 50 ml). Organická vrstva byla sušena (MgS04), zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 500 (256 mg, 95 %), která byla použita bez čištění. MS (ES+): m/z 423 (M + H+).
Krok C:
501
Sloučenina 500 (256 mg, 0,61 mmol) byla zpracována jak je popsáno ve způsobu XV, za poskytnutí surového produktu, který byl čištěn chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát/hexany), za poskytnutí sloučeniny 501 (158 mg, 87 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 2,6, 1H), 7,33 (d, J = 2,7, 1H), 6,91 (d, J = 8,8, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (q, J = 15,2, 7,5, 2H), 1,24 (t, J = 7,6, 3H).
Krok D:
502
Sloučenina 501 (158 mg, 0,53 mmol) byla zpracována podle postupu pro syntézu sloučeniny 4, za poskytnuti sloučeniny 502 (152 mg, >99 %) jako žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění. MS (ES ): m/z 284 (M-H)'.
-358 Krok E:
Sloučeniny 502 (152 mg, 0,53 mmol) a 470 byly zpracovány podle postupu pro syntézu sloučeniny 467, za poskytnutí surového produktu, který byl smísen se směsí 10% methanol/ether, za poskytnutí sloučeniny 498 (100 mg, 37 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,03 7,99 (m, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 4H), 7,54 (d, J = 2,6, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,72 (q, J = 15,1, 7,6, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,5, 3H); MS (ES'): m/z 284 (M-H)'.
Příklad 206
503
Krok A:
504
Koncentrovaná kyselina sírová (200 ml) byla ochlazena na 5 °C a byl přidán 6-methyl-2-pyridinamin (50 g, 0,46 mol, Aldrich Chemical Co.) v průběhu 20 min, přičemž reakčni teplota byla udržována pod 50 °C. Potom byla pomalu přidávána dýmavá kyselina dusičná (30 ml) v průběhu 30 až 40 min a získaná směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a stát přibližně 1 hod. Reakčni směs byla potom zahřívána na 55 “C 1 hod, potom byla opatrně vlita do směsi 5N hydroxidu sodného (11) a ledu. Konečné pH bylo nastaveno na 10 5N a potom 1N hydroxidem sodným a produkt se vysrážel jako směs 6-methyl- 4- a 5-nitro-2-pyridinaminů v 75% výtěžku.
-359 Čistý vzorek sloučeniny 504 byl získán sublimací. GCMS (El+) 153 m/z. ΊΗ NMR (DMSO-ds) δ 8,2 (d, 1H, Ar), 7,9 (bs, 2H, NH2), 6,6 (d, 1H, Ar), 2,4 (s, 3H, CH3). Struktura byla potvrzena metodou „heteronuclear multiple bond coherence experiment“ (HMBC). Proton na skupině 6-methyl vykazoval tri vazby s atomem uhlíku v poloze 5 nesoucím skupinu nitro.
Krok B:
CH
505
Směs sloučeniny 504 a 6-methyl-4-nitro-2-pyridinaminů (0,5 g, 3,3 mmol) byla míchána s chloridem uhličitým (15 ml). Byl přidán trimethyIsilylchlorid v dichlormethanu (1M, 10 ml, 10 mmol) a reakční směs byla zahřívána v 70 °C olejové lázni 30 min. Byl přidán trimethylsilylchlorid (0,5 ml, 4 mmol) a reakční směs byla zahřívána dalších 30 min. Byl přidán t-buty Initrit (4 ml, 30 mmol, 10 ekv.) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Sloučenina 505 byla izolována chromatografií na silikagelu na koloně 4 x 15 cm, s elucí směsí hexan/ethylacetát (6:1,1 I). GCMS (Cl+) 173 m + 1/z. ΊΗ NMR (CDCI3) δ 8,2 (d, 1H, Ar), 7,3 (d, 1H, Ar), 2,8 (s, 3H, CH3). Struktura byla potvrzena metodou „heteronuclear multiple bond coherence experiment“ (HMBC). Proton na skupině 6-methyl vykazoval tři vazby s atomem uhlíku v poloze 5 nesoucím skupinu nitro.
Krok C:
506
- 360 -
Sloučenina 505 (0,4 g, 2,4 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (30 ml). Byla přidána thiomočovina (0,2 g, 2,6 mmol, 1,1 ekv.) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 7 hod. Hydroxid draselný (0,2 g, 3,6 mol, 1,5 ekv.), rozpuštěný ve vodě (1 ml) byl přidán k reakční směsi a zahřívaní pokračovalo 1 hod. Roztok byl zředěn 1N hydroxidem sodným (25 ml). Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (25 ml, 3 x). pH bylo nastaveno na 4 koncentrovanou HCI a vysrážela se sloučenina 506. Byl získán 30% výtěžek. LCMS (APCI+) 171 m + 1/z. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,9 (d, 1H, Ar), 7,1 (d, 1H, Ar), 2,7 (s, 3H, CH3).
Krok D: CH, I 507
Sloučenina 506 (0,115 g, 0,67 mmol) byla míchána v HCI (5 ml) a ochlazena na 5 °C. Směsí byl probubláván plynný chlor 30 min, potom byla reakční směs míchána dalších 15 min. Produkt byl extrahován dichlormethanem (5 ml, 2 x). Organické frakce byly spojeny a ochlazeny na 0 °C. Do roztoku byl přidáván kapalný amoniak 15 min získaný kondenzací plynného amoniaku průchodem trubicí ochlazenou na -78 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána pres noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) a promyt roztokem NaHCO3 (15 ml). Roztok byl sušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, za poskytnuti sloučeniny 507 ve 40% výtěžku, vhodné pro další použití. GCMS (Cl ) 218 m+1/z. 1H NMR (DMSO-de) δ 8,6 (d, 1H, Ar), 7,9 (d, 1H, Ar), 7,7 (bs, 2H, NH2), 2,8 (s, 3H, CH3).
-361 Krok E:
Redukce 5-nitroskupiny sloučeniny 507 (0,06 g, 0,27 mmol) byla provedena katalytickou redukci v ethanolu (10 ml) použitím 10% Pd/C (0,011 g). Reakce byla prováděna pres noc. Katalyzátory byly odstraněny filtrací a aminosloučenina byla ponechána reagovat s chloridem kyseliny 589 vytvořeným obecným způsobem V, způsobem popsaným v obecném způsobu VI, za poskytnutí sloučeniny 503. LCMS (ES+) 499 m+1/z. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,6 (br s, 1H, NH), 8,0 (d, 1H, Ar), 7,94 (s, 1H, Ar), 7,89 (s, 1H, Ar), 7,87 (s, 1H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar), 7,6 (dd, 1H, Ar), 7,45 (d, 1H, Ar), 7,32 (bs, 2H, NH2), 7,2 (d, 1H, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,33 (s, 3H, CH3).
Přiklad 207
508
Krok A:
CH,
509
3-Methyl-2-pyridinamin (1 ml, 1 mmol, Aldrich Chemical Co.) byl smisen s 20% dýmavou kyselinou sírovou (2 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 160 °C 20 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byl přidán led v množství -10 ml. Produkt se vysrážel a byl oddělen filtrací. Byl získán 50% výtěžek
-362 sloučeniny 509. LCMS (ES+) 189 m+1/z. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13 (br s, 1H, SO3H), 7,88 (s, 3H, 1-Ar, 2H, NH2), 7,87 (s, 1H, Ar), 2,14 (s, 3H, CH3).
Krok B:
510
Sloučenina 509 (0,9 g, 4,8 mmol) byla smísena s DMF (30 ml). Byl přidán thionylehlorid (0,5 ml, 6,8 mmol, 1,4 ekv.) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě. Roztok rycle ochlazen. Vytvořila se nová sraženina. Reakční směs byla míchána 30 až 40 min a zfiltrována. Produkt byl promyt hexanem a byl vhodný pro další použití. Byl získán 77% výtěžek sloučeniny 510. LCMS (ES+) 244 m + 1/z. 1H NMR (DMSO-c/6) δ 8,4 (s, 1H, formyl-H), 7,9 (s, 2H, Ar), 3,4 (s, 3H, CH3), 3,3 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3).
Krok C:
h2n
511
Sloučenina 510 (1,0 g, 4,1 mmol) a PCI5 (0,85 g, 4,1 mmol) byly spojeny a zahřívány v olejové lázni při 130 °C 1,5 hod. Zbylý POCI3 byl odstraněn ve vysokém vakuu. Při laboratorní teplotě byl opatrně přidán koncentrovaný hydroxid amonný (25 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 až 4 hod a potom byla ponechána stát při laboratorní teplotě 60 hod. Produkt byl oddělen filtrací. Byl získán
- 363 δ 8,12 (s, 1 Η, Ar), 7,5 (s, 1H, Ar), 7,0 (s, 2H, NH2), 6,45 (s, 1H, Ar), 2,0 (s, 3H, CH3).
Krok D:
Sloučenina 511 (0,07 g, 0,37 mmol) byla smisena s THF (5 ml) a (TMS)2BSA (0,090 ml, 2 ekv.). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 45 min. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a byl přidán chlorid kyseliny (1 ekv.) odvozený od kyseliny 589, připravený obecným způsobem V. Reakční směs byla míchána 2 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Částečné vyčištění produktu bylo provedeno chromatografií na koloně silikagelu 4x6 cm, s elucí směsí chlorform/methanol (96 : 4), a následnou chromatografií na koloně silikagelu 4x6 cm, s elucí směsí chlorform/methanol (95 : 5). Konečné čištění bylo provedeno HPLC na koloně Waters Symmetry C18 column, 1,9 x 15 cm, s elucí směsí MeOH/H2O (3 : 2) při 8 ml/min. Byl získán 10% výtěžek sloučeniny 508. LCMS (APCI+) 499 m + 1/z. 1H NMR (DMSO-ďg) δ 10,2 (br s, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, Ar), 7,98 (s, 1H, Ar), 7,91 (s, 1H, Ar), 7,87 (s, 2H, Ar), 7,60 (dd, 1H, Ar), 7,47 (s, 2H, NH2), 7,44 (s, 1H, NH2), 7,12 (d, 1H, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, CH3).
Příklad 208
Karboxylová kyselina 71 (0,258 g, 0,68 mmol), oxalylchlorid (0,8 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 0,92 mmol), DMF (8 kapek) a dichlormethan (5 ml) byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl potom rozpuštěn v acetonu a po
- 364 kapkách přidán k dihydrochloridu 6-aminoindolinu (Aldrich, 0,140 g, 0,68 mmol), acetonu (10 ml), hydrogenuhličitanu sodnému (0,501 g, 6 mmol) a vodě (1 ml) jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml)a získaná suspenze byla zfiltrována, promyta vodou a diethyletherem a potom usušena vzduchem. Pevná látka byla čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 512 (0,06 g, 18 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,92 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,93 (m, 3H), 6,21 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 493 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 491 (M-H)'.
Příklad 209
Krok A:
514
Směs sloučeniny 464 (1,10 g, 4,4 mmol), 1-(2-aminoethyl)-pyrrolidinu (0,84 ml, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v methylenchloridu (50 mi) byla míchána při laboratorní teplotě 6 dnů. Reakční směs byla potom zředěna 50 ml CH2CI2 a extrahována dvěma 50 ml podíly vody. Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a zfiltrovány za poskytnuti 1,021 g hnědého oleje. Čištění bleskovou chromatografií (eluce směsí 3 - 5% MeOH/CH2CI2) poskytlo sloučeninu 514 jako žlutý olej (0,776
- 365 g, 54 %): MS (ES*) m/z 326 (M + H); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 2H), 7,19 (br s, 1 H), 2,98 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,37 - 2,34 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 - 17,0 (m, 4H).
Krok B:
515
Směs 514 (0,765 g, 2,35 mmol) a 1,5M HCI (5 ml) ve 20 ml ethanolu byla zahřívána na 80 °C 18 hod. Reakční směs byla potom vlita do 50 ml nasyceného NaHCO3 (vod.) a extrahována dvěma 30 ml podíly CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 515 (0,564 g, 81 %); MS (ES*) m/z 284 (M+H); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,54 - 7,50 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,07 (br s, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 2H). 2.54 - 2,52 (m, 2H), 2,39 - 2,32 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 4H).
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 515 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 513 jako bělavé pevné látky (0,015 g, 8,7 %). H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,65 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7.43 - 7,72 (m, 8H), 9,48 (s, 1H); MS (ES*) m/z 592 (M+H)*.
- 366 Přiklad 210
F Cl
516
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Aniiin 315 (0,066 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevná látka byla rozpuštěna v CH2CI2, potom čištěna preparativni chromatografií TLC s elucí směsí 9 : 1 CH2CI2 : MeOH, za poskytnutí sloučeniny 516 jako bělavé pevné látky (0,074 g, 48 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 0,4 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 2 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46 - 7,61 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,38 (s, 1H); MS (ES+) m/z 535 (M + H)+, MS (ES') m/z 533 (M-H)'.
Přiklad 211
Krok A:
518
-367Směs sloučeniny 464 (1,10 g, 4,4 mmol), cyklopropanmethylaminu (Aldrich, 0,57 ml, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla míchána při laboratorní teplotě 7 dnů. Reakční směs byla potom zfiltrována, promyta 50 ml CH2CI2 a 50 ml vody. Organická vrstva byla potom promyta dalšími 50 ml vody, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována. Krystalizace surového materiálu z MeOH poskytla sloučeninu 518 (0,348 g, 28 %): 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 9,39 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 0,80 - 0,72 (m, 1H), 0,34 - 0,29 (m, 2H), 0,06 - 0,03 (m, 2H).
Krok B:
Směs sloučeniny 518 (0,310 g, 1,1 mmol) a 1,5M HCI (2,5 ml) ve 12 ml ethanolu byla zahřívána na 80 °C 18 hod. Reakční směs byla potom vlita do 50 ml nasyceného NaHCO3 (vod.) a extrahována dvěma 30 ml podíly CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 519, která byla použita bez dalšího čištění (0,284 g): MS (ES ) m/z 241 (M + H); H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,54 - 7,51 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,41 (t. 1H), 4,06 (br s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 1H), 0,48 - 0,43 (m, 2H), 0,11 0,07 (m, 2H).
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 519 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan
- 368 - ·..· :
sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 517 jako bélavé pevné látky (0,129 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,1 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d. 1H), 7,46 - 7,74 (m, 9H), 9,44 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M + H)+, MS (ES-) m/z 547 (M-H)'.
Příklad 212
Kyselina 49 byla přvedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 318 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 520 jako bélavé pevné látky (0,126 g, 79 %). H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1,66 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,47 - 7,7 (m, 7H), 7,82 (d, 1H), 9,43 (s, 1H); MS (ES+) m/z 549 (M+H) + , MS (ES') m/z 547 (M-H)'.
Příklad 213
521
- 369 Krok A:
522
Směs sloučeniny 464 (1,10 g, 4,4 mmol), diethylaminu (0,68 ml, 6,6 mmol) a pyridinu (0,39 ml, 4,8 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla míchána při laboratorní teplotě 5 dnů. Reakční směs byla potom zředěna 100 ml CH2CI2 a promyta dvěma 50 mi podíly vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zfiltrována za poskytnutí 1,2 g oranžového oleje. Krystalizace ze směsi EtOAc/hexan poskytla sloučeninu 522 jako oranžové krystaly (0,446 g, 36 %): MS (ES+) m/z 285 (M + H); H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,08 (d, 1H). 7,61 - 7,58 (m, 2H), 3,21 (q, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,13 (t, 6H).
Krok B:
Směs sloučeniny 522 (0,341 g, 1,2 mmol) a 1,5M HCI (2,5 ml) v 12 ml ethanolu byla zahřívána na 80 °C 18 hod. Reakční směs byla potom vlita do 50 ml nasyceného NaHCO3 (vod.) a extrahována dvěma 30 ml podíly CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 523 jako žluté pevné látky (0,285 g, 98 %); MS (ES+) m/z 243 (M + H); NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,48 - 7,45 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,02 (br s, 2H), 3,19 (q, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,12 (t, 6H).
- 370 Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 523 (0,07 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmoi) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly promyty etherem za poskytnutí sloučeniny 521 jako bělavé pevné látky (0,117 g, 73 %). H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,06 (t, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,47 - 7,70 (m, 7H), 7,77 (d, 1H), 9,43 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 551 (M + H)+, MS (ES') m/z 549 (M-H)'.
Příklad 214
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 312 (0,062 g, 0,29 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,1 g, 0,29 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a získaná směs byla promyta etherem, za poskytnutí sloučeniny 524 jako bělavé pevné látky (0,109 g, 70). 1H NMR (DMSO-cf6, 400 MHz) δ 0,99 (t, 3H), 2,23 (s. 3H). 2,77 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,46 - 7,75 (m, 9H), 9,45 (s, 1 H): MS (ES+) m/z 523 (M + H)+, MS (ES ) m/z 521 (M-H)'.
Příklad 215
-371 -
525
I
526
Krok A:
Sulfonylchlorid 464 (0,27 7 g, 1,09 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a 2-(2aminoethyl)pyridinem (Aldrich, 0,28 g, 2,3 mmol). Směs byla ponechána míchat 2 dny. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem, zakoncentrována a čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 526 (0,70 g, 51 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,48 - 7,71 (m. 5H), 8,38 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H).
Krok B:
Sulfonamid 526 (0,7 g, 2,09 mmol), 1,5N HCI (10 ml) a ethanol (10 ml) byly použity podle obecného způsobu XVII za poskytnutí sloučeniny 527 (0,11 g, 18 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
- 372 Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 527 (0,05 g, 0,17 mmol), chlorid kyseliny (0,19 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 525 (0,03 g, 33 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,16 7,23 (m, 3H), 7,43 - 7,7 (m, 10H), 8,42 (m, 1H), 9,41 (s, 1H); MS (ES+) m/z 600 (M+H)*, MS (ES') m/z 598 (M-H)'.
Příklad 216
528
Krok A:
529
Suifonylchlorid 464 (0,27 g, 1,09 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a aminopropylmorfolinem (Aldrich, 0,33 g, 2,3 mmol). Směs byla ponechána míchat 2 dny, potom byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla zakoncentrována a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH
- 373 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 529 (0.7 g, 49 %). 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,44 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,12 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 7,41 (t, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 9,38 (s, 1H).
Krok B:
530
Sulfonamid 529 (0,7 g, 1,96 mmol), 1,5N HCI (10 ml) a ethanol (10 ml) byly použity podle obecného způsobu XVII za poskytnutí sloučeniny 530 (0,15 g, 24 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění,
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 530 (0,05 g, 0,16 mmol), chlorid kyseliny (0,19 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 528 (0,01 g, 6 %). 1H NMR (DMSO-ď5, 400 MHz) δ 0,8 (m, 1H), 1,18 (s, 1H), 1,43 (m, 2H), 2,15 (m, 7H), 2,7 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,39 - 7,67 (m, 9H), 9,38 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 623 (M+H) + , MS (ES’) m/z 621 (M-H)'.
Příklad 217
-374-
531
Krok A:
0' o
532
Sulfonylchlorid 464 (0,27 g, 1,09 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml), a 1-(2morfolinoethyl)piperazinem (EMKA, 0,46 g, 2,3 mmol). Směs byla ponechána míchat 2, s následným přidáním a extrakcí dichlormethanem. Organická vrstva byla zakoncentrována a produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 532 (0,3 g, 19%). NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ
2,07 (s, 3H), 2,27 (m, 9H), 2,38 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 7,46 (m. 2H), 7,82 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
Krok B:
Sulfonamid 532 (0,3 g, 0,73 mmol), 1,5N HCI (10 ml) a ethanol (10 ml) byly použity podle obecného způsobu XVII, za poskytnutí sloučeniny 533 (0,08 g, 30%). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
-375 Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 533 (0,05 g, 0,14 mmol), chlorid kyseliny (0,19 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakčni směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 531 (0,01 g, 7 %). ]H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 2,38 - 2,54 (m, 12H), 2,97 (bs, 4H), 3,63 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 7 7,1 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 3H), 7,51 - 7,57 (m, 3H), 8,1 (d, 1 H), 8,66 (s, 1H).
Příklad 218
Krok A:
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a 2-(2-methylammo-ethyl)pyridin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem a organická vrstva byla zakoncentrována ve vakuu. Získané produkty byly potom rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahřívány na 60 °C přes noc.
-376Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 ? CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 535 (0,28 g, 30 %).
Krok B:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 535 (0,05 g, 0,16 mmol), chlorid kyseliny (0,15 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) byly použity jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevná látka byla potom čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 534 (0,04 g, 40 %). 1H NMR (DMSOde,400 MHz) δ 2,21 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 3H), 7,43 - 7,77 (m, 9H), 8,46 (m, 1H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 614 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 612 (M-H)'.
Přiklad 219
Krok A:
537
- 377 Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a 3-pikolylamin (Aldrich, 0,25 g, 2,3 mmol) byly použity jako v obecném-způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny, potom byla přidána voda. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 537 (0,9 g, 67 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,36 (d, 2H), 9,37 (s, 1H).
Krok B:
Sulfonamid 537 (0,9 g, 2,81 mmol), 1,5N HCI (10 ml) a ethanol (10 mí) byly použity podle obecného způsobu XVII, za poskytnutí sloučeniny 538 (0,25 g, 32 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištěni.
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 538 (0,05 g, 0,18 mmol), chlorid kyseliny (0,15 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 536 (0,03 g, 27 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1H), 7.45 (m,
-3782H), 7,51 (d, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 6H), 8,13 (t, 1H), 8,41 (m, 2H), 9,42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586 (M+H)+, LC-MS (ES') m/z 584 (M-H)'.
Příklad 220
Krok A:
Sulfonylchlorid 464 (1,1 mmol), pyridin (5 ml) a 4-pikolylamin (Aldrich, 0,25 g, 2,3 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny, potom byla přidána voda. Směs byla extrahována dichlormethanem, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 540 (0,5 g, 37 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (m, 1 H), 8,14 (t, 1H), 8,41 (dd, 2H), 9,38 (s, 1H).
Krok B:
H;N
- 379 Sulfonamid 540 (0,5 g, 1,56 mmol), 1,5N HCI (10 ml) a ethanol (10 ml) byly použity podle obecného způsobu XVII,'za poskytnutí sloučeniny 541 (0,12 g, 28 %). Surový produkt byí použit bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 541 (0,05 g, 0,18 mmol), chlorid kyseliny (0,15 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi by! přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií a preparativní chromatografií TLC s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 539 (0,02 g, 19 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 7,43 - 7,72 (m, 8H), 8,2 (t, 1H), 8,45 (m, 2H), 9,42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 586 (M + H)+, LC-MS (ES’) m/z 584 (M-H)’.
Přiklad 221
Krok A:
542
543
Sulfonylchlorid 464 (1,1 mmol), pyridin (5 ml) a ethanolamin (Aldrich, 0,14 g, 2,3 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny a byla přidána voda. Směs byla extrahována
- 380 dichlormethanem, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrovana ve vakuu. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 543 (0,46 g, 37 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,62 (t, 1H), 7,41 (t, 1 H), 7,51 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 9,38 (s, 1H).
Krok B:
oz T
Sulfonamid 549 (0,46 g, 1,68 mmol), 1,5N HCl (10 ml) a ethanol (10 ml) byly použity podle obecného způsobu XVII, za poskytnutí sloučeniny 544 (0,12 g, 31 %)· Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 544 (0,05 g, 0,22 mmol), chlorid kyseliny (0,15 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii a preparativní chromatografii TLC s použitím směsi 95 : 5 CH2Cl2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 542 (0,02 g, 17 %). 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 - 7,72 (m, 9H), 9,42 (s, 1H); LC MS (ES+) m/z 539 (M+H)+, LC-MS (ES') m/z 537 (M-H)'.
- 381 Příklad 222
Krok A:
546
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a 5-aminobenzotriazol (Lancaster, 0,41 g, 3,06 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny. Byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem, organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Získané produkty byly potom rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahřívány, za míchání, na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 546 (0,45 g, 48 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B:
Kyselina 49 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 546 (0,05 g, 0,16 mmol), chlorid kyseliny (0,15 mmol), aceton (5 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,3 g, 3,57 mmol) a voda (4 kapky) jako v obecném způsobu VI. K reakční směsi byl přidán led (5 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována. Pevné podíly byly potom čištěny bleskovou chromatografií a preparativní chromatografií TLC s použitím směsi 95 : 5 CH2Cl2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 545 (0,01 g, 10 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 4,78 (s, 2H),
- 382 7,16 (m,2H), 7.39-7,85 (m, 11H), 9,34 (s, 1H)10.5(bs. 1H); LC-MS (ES*) m/z 586 (M+H) , LC-MS (ES ) m/z 584 (M-H) .
Přiklad 223
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 523 (0,1 g, 0,41 mmol), chlorid kyseliny (0,16 g. 0,4 mmol). aceton (4 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím smési 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 547 (0,085 g. 34 %). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,02 (t, 6H). 2,18 (s, 3H), 3.12 (m, 4H). 4,81 (s, 2H), 7,22 (d. 1H), 7,54 7'71 (mi 5H) 7 87 (d, 2H). 7,98 (d. 1H), 9,38 (s. 1H); LC-MS (ES*) m/z 601 (M+H)*, LC-MS (ES) m/z 599 (M-H).
Příklad 224
548
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 315 (0,1 g, 0,44 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky
-383zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií a preparativni chromatografií TLC s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 548 (0,074 g, 29 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,3 - 0,5 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,54 - 7,88 (m, 8H), 8 (d, 1H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 585 (M+H)+, LC-MS (ES') m/z 583 (M-H)'.
Přiklad 225
F
549
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 518 (0,1 g, 0,42 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 549 (0,095 g, 38 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,05 (m, 2H), 0,33 (m, 2H), 0,77 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,6 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,54 - 7,67 (m, 6H), 7,86 (d, 2H), 8 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), LC-MS (ES+) m/z 599 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 597 (M-H)'.
Příklad 225
550
- 384 Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 312 (0,1 g, 0,42 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 ' CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 550 (0,125 g, 47 %). 1H NMR (DMSO-d5, 300 MHz) δ 0,94 (t, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,53 - 7,68 (m, 5H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, 1H), 9,4 (s, 1H); LC-MS (ES ) m/z 573 (M + H)+, LC-MS (ES-) m/z 571 (M-H)’.
Přiklad 226
Krok A:
552
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a 3-methoxybenzylamm (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny. Získaná směs byla zakoncentrována ve vakuu. Byla přidána voda a směs byla zfiltrována za poskytnuti sloučeniny 552 (0,24 g, 69 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,89 (d, 2H), 6,73 (m, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,53
- 385 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 9,36 (s, 1H); LC-MS (ES ) m/z 349 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 347 (M-H)’.
Krok B:
553
Sulfonamid 552 byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCl (10 ml). Získaná směs byla zahřívána na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 553. Produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 553 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhlicitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 551 (0,212 g, 98 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (t, 3H), 7,13 7,24 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,66 (dd, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,02 (t, 2H), 9,4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 665 (M+H)+, LC-MS (ES ) m/z 663 (M-H) .
Přiklad 227
554
- 386 Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 544 (0,1 g, 0,43 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhlicitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmo!) byly použity jako v obecném způsobu VI, Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografii s použitím směsi 98 : 2 CH2Cl2 : CH3OH jako eíuentu, za poskytnutí sloučeniny 554 (0,073 g, 29 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,45 - 7,68 (m, 6H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, 1 H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES ) m/z 589 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 587 (M-H)’.
Příklad 228
Krok A:
556
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a 3-(cyklopropyl-amino)propionitril (Trans World Chemical, 0,33 g, 3 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XXVI. Směs byla ponechána míchat 2 dny, byla přidána voda a směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Získané produkty byly potom rozpuštěny v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahřívány na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu a produkt byl cisten bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eíuentu, za poskytnutí sloučeniny 556 (0,22 g, 26 %).
- 387 Krok B:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 556 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech by! získaný roztok zakoncentrován, znovu rozpuštěn v dichlormethanu a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 556 (0,113 g, 49 %). 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 0,63 - 0,82 (m, 4H), 2 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,78 (ΐ, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, 1H), 9,42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 638 (M+H)+, LC-MS (ES ) m/z 638 (M-H)'.
Příklad 229
Krok A:
558
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 ml) a thiofen-2-ethylamin (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol) byly použity jako v obecném způsobu XVI. Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 dny, potom byla zakoncentrována ve vakuu. K získanému zbytku byla přidána voda a směs byla zfiltrována za poskytnutí chráněného sulfonamidu 558 (0,12 g, 35 %).
-3881H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,05 (s. 3H), 2,23 (s, 3H), 2,81 - 2,93 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,37 (s, 1H): LC-MS (ES+) m/z 339 (M + H)+, LCMS (ES‘) m/z 337 (M-H)'.
Krok B:
559
Sulfonamid 558 byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získané roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 559. Získaný produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 559 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhlicitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 557 (0,206 g, 93 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,87 - 2,95 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,91 (ΐ, 1H), 7,22 (d, 1 H), 7,3 (d, 1H), 7,54 - 7,68 (m. 6H), 7,87 (d, 2H), 8 (d, 1 H), 9,4 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 654 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 653 (M-H)'.
Příklad 23P.
- 389 Krok A:
561
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol), pyridin (5 mi) a DL-1 -fenylpropylamin (Norse, 0,41 g, 3,01 mmol) byiy použity jako v obecném způsobu XXVI. Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 dny, potom byla zakoncentrována ve vakuu. K získanému zbytku byla přidána voda a směs byla zfiltrována za poskytnutí chráněného sulfonamidu 561 (0,19 g, 55 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 0,61 (t. 3H), 1,5 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,03 - 7,12 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 347 (M + H) + , LC-MS (ES*) m/z 345 (M-H)'.
Krok B:
562
Sulfonamid 561 byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 562. Získaný produkt byl použit bez dalšího čištění.
- 390 - .· ,· · ; ::.:..
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 562 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličítan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byl získaný roztok zakoncentrován, znovu rozpuštěn v dichlormethanu a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 560 (0,185 g, 85 %). NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,63 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 2 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), (m, SH), 7,22 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,99 - 8,07 (m, 2H), 9,29 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 663 (M + H)+, LC MS (ES') m/z 661 (M-H)'.
Příklad 231:
563
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 535 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byl získaný roztok zakoncentrován, znovu rozpuštěn v dichlormethanu a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 563 (0,193 g, 89 %). 1H NMR (DMSO-c/s, 400 MHz) δ 2,21 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,18 7,27 (m, 3H), 7,42 - 7,78 (m, 9H), 8,46 (m, 1H), 9,41 (s, 1 H); LC-MS (ES+) m/z 664 (M + H)+, LC-MS (ES’) m/z 662 (M-H)'.
- 391 Příklad 232
Krok A:
565
5-Chlor-2-methoxybenzoová kyselina (Aldrich, 17,1 g, 91 mmol), oxalylchlorid (50 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 100 mmol), DMF (1,2 ml) a dichlormethan (100 ml), byly použity pro přípravu chloridu kyseliny podle obecného způsobu V. Směs byla zakoncentrována po 2 hod, rozpuštěna v chlorformu (50 ml) a po kapkách přidána k roztoku N,Odimethylhydroxylaminu (Aldrich, 13,34 g, 140 mmol), chlorformu (200 ml) a triethylaminu (19,06 ml, 140 mmol) při 0 °C jako v obecném způsobu VII. Po 1 hod byla přidána k reakční směsi voda a organická vrstva byla oddělena. Vodné podíly byly dále extrahovány ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 565 (18,69 g, 96 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 3,2 (bs, 3H), 3,45 (bs, 3H), 3,77 (s,
3H). 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1 H), 7,42 (m, 1H).
Krok B:
566
-392Do kulové baňky vysušené v sušárně opatřené míchací tyčinkou, přívodem dusíku podle potřeby a přidávaci nálevkou, byly přidány 3,5dibromtoluen (Avocado, 20,85 g, 83,4 mmol) a methyl-t-butylether (500 ml) a směs byla ochlazena na -50 °C pomoci lázně suchého ledu v acetonitrilu. K reakční směsi bylo po kapkách přidáno n-buty11ithium (57,4 mí 1,6M roztoku v hexanech, 91,8 mmol) a směs byla ponechána míchat 30 min při -50 °C. Po částech byl přidán Weinrebův amid 565 (19,16 g, 83,4 mmol) přidávaci nálevkou pro prášky. Směs byla ponechána míchat při -50 °C. potom byla zahřívána na laboratorní teplotu přes noc. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do nasyceného chloridu amonného (500 ml) a důkladně míchána 30 min. Směs byla potom přidána do dělicí nálevky. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí žluté pevné látky (28,64 g), která byla převedena na prášek, potom rozetřena s methanolem a zfiltrována, za poskytnutí sloučeniny 566 jako bleděžluté pevné látky (19,2 g, 68 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (s, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (s, 1H).
Krok C: f 9
N
567
Do kulové baňky vysušené v sušárně opatřené míchací tyčinkou, přívodem dusíku a zpětným chladičem, byly přidány sloučenina 566 (4,02 g, 12 mmol), kyanid sodný (1,16 g, 24 mmol), jodid měďný (0,26 g, 1,4 mmol) a propionitril (50 ml po odplynění dusíkem po dobu 30 min). K teto směsi bylo přidáno Pd(PPh3)4 (Strem, 1,37 g, 1,2 mmol), které bylo před přidáním rozetřeno s methanolem a zfiltrováno. Směs byla zahřívána pod
- 393 zpětným chladičem a ponechána míchat 30 min. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl přidán ethylacetát (100 ml). Získaná suspenze byla zfiltrována přes celit a pevné podíly byly promyty ethylacetátem. Filtrát byl promyt vodou, roztokem soli, sušen nad MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl dále čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexany : ethylacetát, za poskytnutí sloučeniny 567 jako bělavé pevné látky (3,33 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 6 2,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,99 (s, 1H).
Krok D:
568
Derivát anisolu 567 (3,27 g, 14.2 mmol), dichlormethan (45 ml) a bromid boritý (1,41 ml v 15 ml dichlormethanu) byly spojeny jak je popsáno v obecném způsobu IX. Reakční směs byla míchána při -78 °C 1 hod, potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 4 hod. Reakční směs byla potom vlita na ledovou vodu (500 ml) a míchána dalších 45 min, a potom byla vlita do dělicí nálevky. Organické vrstvy byly odděleny a promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu, za poskytnutí žluté pevné látky (5,62 g). Získaná pevná látka potom byla rekrystalizována z methanolu a zfiltrována za poskytnuti sloučeniny 568 jako bledéžlutých krystalů (2,65 g, 85 %). H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,4 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
-394Krok E:
Sloučenina 568 (2,65 g, 9,8 mmol), uhličitan draselný (6,74 g, 49 mmol), sloučenina 470 (3,14 g, 10 mmol) a aceton (50 ml) byly spojeny v kulové bance, a zahřívány na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, potom byla přidána voda (200 ml) a dichlormethan a suspenze byla zfiltrována. Filtrát byl vlit do dělicí nálevky a oddělen. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Získaná pevná látka byla dále čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí bělavé pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z acetonitrilu a vody za poskytnutí sloučeniny 564 (1,61 g, 66 %). H NMR (DMSO-c/6,400 MHz) ó 2,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 4H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
Přiklad 233
Krok A:
Derivát anisolu 566 (1,02 g, 3 mmol), dichlormethan (10 ml) a bromid boritý (3 ml 1M roztoku v dichlormethanu) byly spojeny jak je popsáno v obecném způsobu IX. Reakční směs byla míchána při -78 °C 90 min, a
- 395 potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána další 1 hod. K reakčni směsi byla přidána voda (100 ml) a získaná směs byla míchána 30 min. Směs byla potom přidána do dělicí nálevky, organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 570 jako bleděžluté pevné látky (0,965 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Krok B:
Sloučenina 570 (0,16 g, 0,5 mmol), uhličitan draselný (0,34 g, 2,5 mmol), sloučenina 470 (0,166 g, 0,54 mmol) a aceton (5 ml) byly spojeny v kulové baňce, a zahřívány pod zpětným chladičem přes noc. Byla přidána voda, získaná suspenze byla zfiltrována a pevné podíly byly čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 569 jako bělavé pevné látky (0,035 g, 13 %). 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 6H), 9,29 (s, 1H).
Přiklad 234
Krok A:
- 396 Sulfonylchlorid 464 (3 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a 4-methoxybenzylaminem (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol). Směs byla ponechána míchat 2 dny a potom byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla zfiltrována. Filtrát byl extrahován dichlormethanem, organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí chráněného sulfonamidu 572 (0,16 g, 46 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 6,77 (dd, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,87 (t, 1 H), 9,36 (s, 1 H); LCMS (ES+) m/z 349 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 347 (M-H)'.
Krok B:
H ,N. S o'O
573
Sulfonamid byl potom rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCl (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 573, která byla použita bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 573 (0,1 g, 0,33 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byl získaný roztok zakoncentrován, znovu rozpuštěn v dichlormethanu a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 571 (0,070 g, 32 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (d.
- 397 2H), 7,23 (d, 1 Η), 7,56 (dd, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,87 - 8,03 (m, 4H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES') m/z 663 (M-H)'.
Příklad 235
F
574
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 527 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 574 (0,040 g, 18 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,8 (dd, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,16 - 7,25 (m, 3H), 7,53 - 7,69 (m, 7H), 7,88 (m, 2H), 8 (m, 1H), 8,42 (m, 1 H), 9,4 (s, 1H); LCMS (ES+) m/z 650 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 648 (M-H)'.
Příklad 236
576
- 398 Sulfonylchlorid 464 (3 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a 1 -(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinem (Aldrich, 0,48 g, 3.05 mmol). Směs byla ponechána míchat 2 dny, potom byla zakoncentrována ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla zfiltrována. Filtrát byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí chráněného sulfonamidu 576 (0,22 g, 20 %), který byl použit bez dalšího čištění.
Krok B:
Sulfonamid 576 byl potom rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získané roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 577. Získaný produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 577 (0,1 g, 0,31 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 ' CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 575 (0,067 g, 32 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,47 (m, 2H), 2,04 - 2,21 (m, 16H), 2,73 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,23 (d, 1H),
- 399 7,45 - 7,7 (m, 6H), 7,87 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 685 (M + H)+, LC-MS (ES') m/z 683 (M-H)’.
Příklad 237
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 538 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnuti sloučeniny 77 (0,053 g, 23 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,55 - 7,7 (m, 6H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,41 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 636 (M+H)+, LC-MS (ES') m/z 634 (M-H)'.
Příklad 238
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 515 (0,1 g, 0,35 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,4 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky
-400 zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 579 (0,018 g, 8 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,6 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,3 - 2,42 (m, 6H), 2,81 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,54 - 7,69 (m, 5H), 7,88 (d, 2H), 8 (d, 1H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 642 (M+H)*, LC-MS (ES') m/z 640 (M-H)’.
Příklad 239
F Cl
580
Krok A:
581
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a 2-(2-aminoethyl)-1 -methylpyrrolidinem (Aldrich, 0,29 g, 2,3 mmol). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 dny, potom byla zakoncentrována ve vakuu. K získanému zbytku byla přidána voda a směs byla zfiltrována. Filtrát byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí chráněného sulfonamidu 581 (0,40 g, 51 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,42 (s, 1H); LC-MS (ES*) m/z 340 (M+H)*, LC-MS (ES') m/z 338 (M-H)'.
- 401 Krok B:
Sulfonamid 581 byl potom rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získané roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 582, která byla použita bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 582 (0,1 g, 0,34 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 580 (0,037 g, 17 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,47 - 1,8 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,46 - 7,69 (m, 6H), 7,88 (m, 2H), 8 (m, 1 H), 9,41 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 656 (M + H)+.
Příklad 240
583
-402 Krok A: Η
Ο' ~
584
Sulfonylchlorid 464 (3 mmol) byl po částech přidáván do velké zkumavky s míchací tyčinkou, pyridinem (5 ml) a tetrahydrofurfurylaminem (Aldrich, 0,41 g, 3,01 mmol). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 dny, potom byla zakoncentrována ve vakuu. Byla přidána voda a směs byla zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 584 (0,2 g, 64 %). 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 1,45 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 7,5 - 7,56 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 9,37 (s, 1H); LC-MS (ES+) m/z 313 (M + H) + , LC-MS (ES') m/z 311 (M-H)'.
Krok B:
Sulfonamid 584 byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a 1,5N HCI (10 ml) a zahříván na 60 °C přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnuti sloučeniny 585, která byla použita bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 585 (0,1 g, 0,37 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou
-403 chromatografii s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 583 (0,038 g, 16 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,69 - 1,88 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,51 - 3,81 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,54 - 7,69 (m, 6H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 9,41 (s, 1 H): LC-MS (AP+) m/z 629 (M + H)+, LC-MS (AP') m/z 628 (M-H)'.
Příklad 241
586
Kyselina 71 byla převedena na chlorid kyseliny s použitím obecného způsobu V. Anilin 541 (0,1 g, 0,36 mmol), aceton (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (0,22 g, 2,6 mmol) a chlorid kyseliny (0,16 g, 0,40 mmol) byly použity jako v obecném způsobu VI. Po 2 dnech byly získané roztoky zakoncentrovány, znovu rozpuštěny v dichlormethanu a čištěny bleskovou chromatografii s použitím směsi 98 : 2 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 586 (0,033 g, 14 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 4 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,55 - 7,7 (m, 5H), 7,89 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,44 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H); MS (ESŤ) m/z 636 (M+H)+.
Příklad 242
587
- 404 Krok A:
o í i
588
Sloučenina 568 (2 g, 7,4 mmol), uhličitan draselný (5,11 g, 37 mmol), ethylbromacetát (1 ml, 9 mmol) a aceton (40 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 588 jako žlutobělavé pevné látky (2,73 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,14 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,9 (m, 3H).
Krok B:
589
Ester 588 (2,73 g, 7,6 mmol), ethanol (EtOH, 20 ml), voda (5 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (0,45 g, 10,7 mmol) byly použity jako v obecném způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 589 jako oranžové sklovité hmoty (2,45 g, 97 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,1 (bs, 1H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 589 (0,1 g, 0,3 mmol), oxalylchlorid (0,4 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 0,8 mmol), DMF (2 kapky) a dichlormethan (2 ml), byly použity podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl
-405rozpuštěn v acetonu a po kapkách přidán k anilinu 490 (0,086 g, 0,47 mmol), acetonu (10 ml), hydrogenuhličitanu sodnému (0,15 g, 1,8 mmol) a vodě (2 kapky) jako v obecném způsobu VI. Po 4 dnech byla reakčni směs zakoncentrována a produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 587 (0,046 g, 31 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,7 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
Příklad 243
Krok A:
Sloučenina 570 (0,75 g, 2,3 mmol), uhličitan draselný (1,7 g, 12,3 mmol), ethylbromacetát (0,3 ml, 2,7 mmol) a aceton (10 ml) byly použity jako v obecném způsobu II, za poskytnutí sloučeniny 591 jako čiré pevné látky s nízkou teplotou táni (0,87 g, 92 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B:
592
-406 Ester 591 (0,87 g, 2,1 mmol), ethanol (EtOH, 7,5 ml), voda (2,5 mi) a monohydrát hydroxidu lithného (0,125 g, 2,98 mmol) byly použity jako v obecném způsobu III, za poskytnutí sloučeniny 592 jako bílé pěny (0,74 g, 91 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,67 (s, 2H), 13,1 (bs, 1H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 592 (0,1 g, 0,26 mmol), oxalylchlorid (0,4 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 0,8 mmol), DMF (2 kapky) a dichlormethan (2 ml), byly použity podle obecného způsobu V. Chlorid kyseliny byl potom rozpuštěn v acetonu a po kapkách přidán k anilinu 490 (0,086 g, 0,47 mmol), acetonu (10 ml), hydrogenuhličitanu sodnému (0,15 g, 1,8 mmol) a vodě (2 kapky), jako v obecném způsobu VI. Po 5 dnech byla reakční směs zakoncentrována a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu, promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu, za poskytnutí sloučeniny 590 (0,029 g, 20 %). 1H NMR (DMSO< 300 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 - 7,74 (m, 6H), 8,68 (s, 1H).
594
-407 4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen (3,29 g, 12 mmol), DMF (30 ml) a uhličitan draselný (7,6 g, 55 mmol) byly.spojeny v kulové bance. K reakční směsi byl po kapkách přidán 3-pyrrolin (Aldrich, 1 g, 14,5 mmol) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Ke směsi byla přidána voda a získaná směs byla extrahována ethylacetátem, Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 594 jako oranžového oleje (1,22 g, 39 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,4 (s, 4H), 4,14 (t, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
Krok B:
Sloučenina 594 (0,65 g, 2,5 mmol), dihydrát chloridu cínatého (1,83 g, 8,1 mmol) a ethanol (10 ml) byly spojeny a míchány přes noc při teplotě laboratoře. Byl přidán hydroxid sodný (2N) a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a roztokem soli, sušena nad MgSO41 zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 595 jako hnědého oleje (0,26 g, 49 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 4,34 (bs, 2H), 5,76 (m, 2H). 6,49 (s, 2H), 6,54 (d, 1H).
Krok C:
Karboxylová kyselina 589 (0,2 g, 0,6 mmol), oxalylchlorid (1,4 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 2,8 mmol), DMF (1 kapka) a dichlormethan (5 ml), byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl
-408 rozpuštěn v acetonu a prikapán k anilinu 595 (0,26 g, 1,2 mmol), acetonu (10 ml), hydrogenuhličitanu sodnému (0,2 g, 2,4 .mmol) a vodě (1 ml), jako v obecném způsobu VI. Po 5 dnech byla reakční směs zakoncentrována a produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eíuentu, za poskytnutí sloučeniny 593 jako oranžové sklovité hmoty (0,127 g, 38 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,86 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,99 (s, 1H).
Příklad 245
59r>
Sloučenina 593 (0,1 g, 0,2 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu (2 ml) a po kapkách byla přidána kyselina chlorovodíková (1 ml 4M roztoku v dioxanu). Směs byla ponechána míchat 2 dny a potom byla zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 596 jako tmavé pevné látky (0,071 g, 68 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,02 (s, 5H), 2,36 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 9,06 (s,
1H), 10,95 (bs, 1H).
Příklad 246
597
-409 Krok A: x rČ
3Q„Ci 59S
DMF (59 ml, 762 mmol) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku oxalylchloridu (380 ml 2M roztoku v dichlormethanu, 760 mmol) v 1 I trojhrdlé kulové baňce při 0 °C. Když bylo přidávání ukončeno, reakční směs byla míchána 1 hod, potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána další 2 hod. K získané bílé pevné látce byla najednou přidána kyselina 2-aminotoluen-5-sulfonová (Aldrich, 50 g, 267 mmol) a získaná reakční směs byla důkladně míchána 1 hod. Reakční směs byla převedena do 1 I kulové baňky a zakoncentrována, za poskytnutí sloučeniny 598 jako světlehnědé pevné látky (150,24 g, surový produkt). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění nebo charakterizace.
Krok B:
599
Sloučenina 598 (10 g, 38 mmol) byla přidána k roztoku 4aminomorfoiinu (Aldrich, 5 g, 49 mmol) v THF (40 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 dny. Byly přidány voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl dále čištěn bleskovou poskytnutí sloučeniny 599 jako oranžového skla (0,53 g, surový produkt). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
600
Sloučenina 599 (0,53 g, 1,6 mmol), dihydrochlorid hydrazinu (0,36 g, 3,4 mmol) a methanol (30 ml) byly spojeny a míchány přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 600 jako bílé pevné látky (0,075 g, 3,3 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 5,7 (bs, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,23 (s, 1H).
Krok D:
Karboxylová kyselina 589 (0,08 g, 0,24 mmol), oxalylchlorid (0,4 ml 2,0M roztoku v dichlormethanu, 0,8 mmol), DMF (1 kapka) a dichiormethan (5 ml), byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny byl rozpuštěn v acetonu a po kapkách přidán k aminu 600 (0,07 g, 0,26 mmol), acetonu (10 ml), uhličitanu draselnému (0,1 g, 0,72 mmol) a vodě (1 kapka), jako v obecném způsobu VI. Po 1 dni byla reakční směs zakoncentrována, suspendována v dichlormethanu, zfiltrována, potom dále čištěna bleskovou chromatografií a preparativní chromatografií TLC s použitím směsi 98 : 2, popřípadě 95 : 5 CH2Cl2 : CH3OH jako eluentu, za poskytnutí bělavé pevné látky. Získaná pevná látka byla dále rozetřena v dichlormethanu a zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 597 jako bílé pevne látky (0,014 g, 10 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 7,08 (d, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H). 7,85 (m, 4H), 8,19 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 583 (M+H)*, LC-MS (AP’) m/z 581 (M-H)'.
Příklad 247
601
Krok A:
CN Cl
602
Sloučenina 623 (0,5 g, 1,2 mmol), kyanid měďný (Aldrich, 0,55 g, 6,1 mmol), pyridin (4 ml, 49,5 mmol) a DMF (15 ml) byly spojeny v tlakové trubici opatřené míchací tyčinkou, přívodem dusíku a zpětným chladičem. Směs byla ponechána míchat pod zpětným chladičem 4 dny. Směs byla ochlazena, byl přidán diethylether (150 ml), získaná suspenze byla zfiltrována přes celit a promyta diethyletherem (3 x 150 ml). Filtrát byl promyt směsí 2 : 1 voda : koncentrovaný hydroxid amonný, nasycený chlorid amonný a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl dále čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexany : CH2CI2 jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 602 jako bělavé pevné látky (0,13 g, 35 %). 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 3,65 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,71 (s, 1H); GC-MS (ΕΓ) m/z 296 (M)+.
-412Krok B:
603
Derivát anisolu 602 (0,125 g, 0,42 mmol), dichlormethan (10 ml) a bromid boritý (0,44 ml 1M roztoku v dichlormethanu) byly spojeny jak je popsáno v obecném způsobu IX. Reakční směs byla míchána při -78 °C 1 hod a potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána další 1 hod. K roztoku byla přidána voda (50 ml) a získaná směs byla důkladně míchána 15 min a potom byla vložena do dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 603 jako žluté sklovité hmoty (0,12 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-ď6, 300 MHz) δ 7 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,7 (m, 1H); GC-MS (El+) m/z 282 (M)+.
Krok C:
Sloučenina 603 (0,13 g, 0,46 mmol), uhličitan draselný (0,12 g, 0,87 mmol), sloučenina 470 (0,146 g, 0,42 mmol) a aceton (5 ml) bly spojeny v kulové baňce a míchány při teplotě laboratoře přes noc. Byla přidána voda (20 ml) a suspenze byla zfiltrována a získané pevné podíly byly promyty diethyletherem a sušeny vzduchem, za poskytnutí sloučeniny 601 jako bělavé pevné látky (0,212 g, 98 %). 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,51 - 7,74 (m, 3H), 8,5 (d, 2H), 8,69 (m, 1H), 9,5 (s, 1H); LC-MS (AP+) m/z 508 (M + H)+, LC-MS (AP’) m/z 506 (M-H)\
Přiklad 248
Krok A:
605
3-Methyl-4-nitrofenol (Aldrich, 5,0 g, 33 mmol), 3-brompropylftalimid (8,8 g, 33 mmol), Cs2CO3 (16,1 g, 5,0 mmol) a bezvodý DMF (60 ml) byly přidány do kulové baňky a zahřívány na 55 °C 2 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi Et2O a vody. Získaná pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a Et2O a ponechána usušit ve vakuové sušárně při 45 °C 12 až 16 hod, za poskytnutí sloučeniny 605 (9,5 g, 85 %) jako světlehnědé pevné látky: 1H NMR (DMSO-de. 300 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,87 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,11 (m, 2H).
Krok B:
CH-.
606
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány sloučenina 605 (3,0 g, 8,8 mmol), hydrát hydrazinu (1,6 ml, 1,7 g, 53 mmol) a absolutní ethanol (50 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a ponechána
-414míchat 4 hod a potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla míchána dalších 48 až 60 hod. Získaná heterogenní směs byla zfiltrována a filtrát by! zakoncentrován za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla promyta CH2CI2, zfiltrována a rozpuštěna v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 606 (1,1 g, 59 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-cfg, 400 MHz) δ 7,99 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,77 (m, 2H).
Krok C:
ch.
607
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány sloučenina 606 (0,3 g, 1,43 mmol), bezvodý THF (5 ml) a trimethylsilylisokyanát (0,21 ml, 0,18 g, 1,57 mmol). Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 3 hod a potom byla přidána voda (1ml) do heterogenního roztoku. Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl promyt směsí ethylacetátu a Et2O, zfiltrován a sušen za poskytnutí sloučeniny 607 (0,273 g, 75 %) jako bleděžluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,00 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 5,97 (t, 1H), 5,35 (bs, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,77 (m, 2H).
Krok D:
CH,
608
Do baňky opatřené míchací tyčinkou byly přidány sloučenina 607 (0,055 g, 0,22 mmol), ethanol (8 ml) a paladium na uhlí (0,006 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízeni při tlaku 40 psi (276 kPa). Když byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla zfiltrována přes celit a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 608 (0,045 g, 92 %) jako bělavé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,51 (s, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,92 (t, 1H), 5,33) (bs, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,67 (m, 2H).
Krok E:
Kyselina 71 (0,17 g, 0,45 mmol), oxalylchlorid (0,25 ml 2M roztoku v CH2CI2, 0,50 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 608 (0,95 g, 0,43 mmol), NaHCO3 (0,19 g, 2,3 mmol) aceton (5 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaná pevná látka byla promyta Et2O, zfiltrována a sušena ve vakuu při teplotě 50 °C, za poskytnutí sloučeniny 604 (0,115 g mg, 44 %) jako bílé pevné látky. MS (ES+) m/z 581 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,98 (t, 1H), 5,37 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,08 (q, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
609
Krok A:
Kyselina 129 (0,14 g, 0,45 mmol), oxalylchl'orid (0,25 ml 2M roztoku v CH2CI2, 0,50 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 608 (0,095 g, 0,43 mmol), NaHCO3 (0,19 g, 2,3 mmol) aceton (5 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl smísen s Et2O a vysrážela se pevná látka. Pevná látka byla čištěna bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH : CH2CI2, za poskytnutí sloučeniny 609 (0,015 g, 6 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,34 (bs, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Přiklad 250
Krok A:
611
O Me
Do kulové baňky opatřené micací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány 5-fluor-2-nitrotoluen (1,0 g, 6,45 mmol), di(ethylenglykol)methylether (0,77 ml, 0,77 g, 6,45 mmol) bezvodý DMF (20 ml) a K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a ponechána míchat 16 až 18 hod, a potom byl přidán další di(ethylenglykol)methylether (1,15 ml, 1,16 g, 9,67 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 130 °C a ponechána míchat 16 až 18 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem NaOH, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 611 (1,07 g, 65 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,06 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H),
Krok B:
ch3
J Λ 0612
Do baňky opatřené míchací tyčinkou byly přidány sloučenina 611 (0,36 g, 1,4 mmol), ethanol (10 ml) a paladium na aktivním uhlí (0,036 g 10% Pd/C, 10 % hmotnostních). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízeni při tlaku 43 psi (296 kPa) na 2 hod, a potom byla reakční směs zfiltrována přes celit. K filtrátu byly přidány 1N HCI a ethylacetát. Vrstvy byly odděleny a pH vodné vrstvy bylo upraveno s použitím nasyceného NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 612 (0,18 g, 57 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,52 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,32 (bs, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Krok C:
Kyselina 71 (0,16 g, 0,42 mmol), oxalylchlorid (0,04 ml, 0,058 g, 0,46 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle
-418 obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 612 (0,09 g, 0,40 mmol), NaHCO3 (0,176 g, 2,1 mmol), aceton (-7 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl zpracován diethyletherem za poskytnutí sloučeniny 610 (0,061 g, 25 %) jako bílé pevné látky: MS (ES') m/z 584 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m. 2H), 3,19 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Příklad 251
Krok A:
Kyselina 496 (0,1 g, 0,3 mmol), oxalylchlorid (0,03 ml, 0,042 g, 0,33 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 612 (0,065 g, 0,29 mmol), NaHCO3 (0,126 g, 1,5 mmol), aceton (10 ml) a voda (0,5 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% MeOH : CH2CI2 jako eluentu a potom znovu čištěn chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu. Stáním se v oddělených frakcích vytvořily krystaly. Krystaly byly odděleny a sušeny, za poskytnutí sloučeniny 613 (0,012 g, 7 %) jako růžové krystalické pevné látky: 1H NMR (DMSO-c/g, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m. 2H), 3,19 (s. 3H), 1,95 (s, 3H).
-419 -
614
Kyselina 589 (0,138 g, 0,42 mmol), oxalylchlorid (0,04 ml, 0,058 g, 0,46 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 612 (0,09 g, 0,40 mmol), NaHCO3 (0,176 g, 2,1 mmol), aceton (7 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 1 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu a postupně smisen s Et2O, za poskytnutí sloučeniny 614 (0,048 g, 21 %) jako béžové pevné látky: MS (ES+) m/z 537 (Μ ); H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,86 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Příklad 253
Krok A:
616
-420 Do kulové baňky opatřené zpětným chladičem, míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 44 (0,45 g, 1,44 mmol), kyanid měďný (0,32 g, 3,6 mmol) a bezvodý DMF (20 ml). Reakčni směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a ponechána míchat 3 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi ethylacetát a voda. Získaná emulze byla zfiltrována, organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem soli, sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 616 (0,2 g, 54 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 10,59 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,95 (d, 1H).
Krok B:
Směs sloučeniny 616 (0,20 g, 0,77 mmol), 470 (0,237 g, 0,77 mmol), uhličitanu draselného (0,213 g, 1,5 mmol) a jodidu sodného (230 mg, 1,54 mmol) v 8 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakčni směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s Et2O a získaná pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z CH3CN, za poskytnutí sloučeniny 615 (8 mg, 3 %): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,48 (s. 1H), 9,20 (d, 1H), 9,13 (d, 2H), 8,64 (t, 1 H), 7,64 (m, 5H), 7,25 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Přiklad 254
-421 Krok A: c
Cř.
618
2-Chlor-6-methylisonikotinová kyselina (1 g, 5,8 mmol), CH2CI2 (20 ml), oxalylchlorid (0,56 ml, 0,8 g, 6.4 mmol) a N,N-dimethylformamid (1 kapka) byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí sloučeniny 618 (1,1 g, >99 %) jako purpurového oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
Krok B:
NíCH3)OCH3 ch3
619
Chlorid kyseliny 618 (1,1 g, 5,8 mmol), hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (1,1 g, 11,6 mmol), Et3N (1,6 ml, 1,2 g, 11,6 mmol) a CHCI3 (50 ml) byly použity podle obecného způsobu VII, za poskytnuti sloučeniny 619 (1,3 g, >99 %) jako purpurového oleje. Produkt byl použit při dalším kroku bez dalšího čištění: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,42 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Krok C:
CH„
620
Amid 619 (1,3 g, 5,8 mmol), n-butyllithium (4 ml 1.6M roztoku v hexanech, 6,4 mmol), 2-brom-4-chloranisol (0,8 ml, 1,3 g, 5,8 mmol) a
-422 diethylether (25 ml) byly použity podle obecného způsobu Vlil. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi-3 : 2 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 620 (0,2 g, 12 %) jako bleděžluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,67 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Krok D:
Ch3
621
Anisol 620 (0,2 g, 0,68 mmol), BBr3 (1,4 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 1,4 mmol) a CH2CI2 (5 ml) byly použity podle obecného způsobu IX, za poskytnutí sloučeniny 621 (0,163 g, 85 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit bez dalšího čištěni: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (m. 2H), 6,93 (d, 1H), 2,47 (s, 3H).
Krok E:
Směs sloučeniny 621 (0,08 g, 0,28 mmol), 470 (0,086 g, 0,28 mmol) a uhličitan draselný (0,077 g, 0,56 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 1,5 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgS04. zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován s MeOH a získana pevná látka byla zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 617 (0,007 g, 5 %): MS (ES+) m/z 508 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
-423Přiklad 255
Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (3,0 g, 9,53 mmol) v 50 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno v průběhu 10 min n-butyllithium (4,2 ml 2,5M roztoku v hexanech, 10,5 mmol). Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 10 min, potom byla po malých částech v průběhu 10 min přidána látka 183 (2,0 g, 9,53 mmol). Reakční směs byla vyjmuta z chladné lázně, ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla dále míchána 1,5 hod. Směs byla vlita do vody a extrahována Et2O. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu. Získaný oranžový zbytek byl zpracován MeOH, zfiltrován a sušen za poskytnutí sloučeniny 623 (2,03 g, 53 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 8,12 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Krok B:
624
-424 Anisol 623 (0,2 g, 0,49 mmol), BBr3 (1 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 1 mmol) a CH2CI2 (8 ml) byly použity podle obecného způsobu IX za poskytnutí sloučeniny 624 (0,176 g, 92 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit bez dalšího čištění: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,93 (d, 1H).
Krok C:
Směs látek 624 (0,12 g, 0,31 mmol), 470 (0,095 g, 0,31 mmol), uhličitanu draselného (0,086 g, 0,62 mmol), jodidu sodného (0,093 g, 0,62 mmol) a 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 12 až 16 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do směsi EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován Et2O a získaná pevná látka byla zfiltrována a sušena za poskytnuti sloučeniny 622 (0,04 g, 21 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-de, 00 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,77 (s, 2H). 2,14 (s, 3H).
Přiklad 256
625
Krok A:
626
-425 Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a trubicí pro dispergaci plynu byl přidán sulfonylchlorid 464 (11,5 g, 0,046 mol) a THF (250 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Reakční směsí byl probubláván plynný methylamin 0,5 hod, a potom byla směs vlita do EtOAc a vody. pH bylo nastaveno na 7 s použitím koncentrované HCI. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný oranžový zbytek byl zpracován Et2O, zfiltrovan a sušen za poskytnutí sloučeniny 626 (5,32 g, 48 %): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 1 H), 2,41 (d, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Krok B:
OH,
627
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem, a podle potřeby přívodem dusíku, byly vloženy látka 626 (6,2 g, 0,026 mol), ethanol (250 ml) a 1,5N (75 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání 6 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do chladného nasyceného roztoku NaHCO3. Směs byla extrahována několika podíly EtOAc a organická vrstva byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnuti sloučeniny 627 (3,6 g, 69 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,23 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,62 (bs, 2H), 2,26 (d, 3H), 2,03 (s, 3H).
Krok C:
Kyselina 71 (0,237 g, 0,63 mmol), oxalylchlorid (0,35 ml 2M roztok v CH2CI2, 0,69 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly
-426 použity podle obecného způsobu V, za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 627 (0,12 g, 0,60 mmol), NaHCO3 (0,264 g, 3,2 mmol), aceton (7 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl zpracován Et2O a zfiltrován za poskytnutí sloučeniny 625 (0,158 g, 45 %) jako bílé pevné látky: MS (ES+) m/z 558 (M ); 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,38 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,34 (d, 3H), 2,13 (s, 3H).
Příklad 257
Krok A:
628
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány kyselina 2-aminotoluen-5sulfonová (10 g, 0,053 mol), CH2CI2 (120 ml), Na2CO3 (22,3 g, 0,21 mol) ve formě roztoku ve vodě (120 ml) a benzylbromid (14,3 ml, 20,5 g, 0,12 mol). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a byla ponechána míchat 72 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, byl přidán EtOH k reakční směsi a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 629 (27,4 g, >100 %) jako hnědého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
-427 Krok B:
(Ěni.N..
630
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byla přidána sloučenina 629 (20,6 g, 0,053 mol) a bezvodý DMF (200 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán thionylchlorid (11,7 ml, 19,0 g, 0,16 mol) v průběhu 15 min, a potom byla reakční směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána další 2 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, směs byla vlita do ledové vody a byla ponechána míchat 30 min. Vodná směs byla extrahována EtOAc a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 630 (5,0 g, 24 %). Produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok C:
CH,
631
Dimethylamin (11,6 ml 5,6M roztoku v EtOH, 0,065 mol) byl vložen do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku, a ochlazen na 0 °C. Po částech byl v průběhu 10 min přidán sulfonylchlorid 630 (5,0 g, 0.013 mol) a reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C 30 min. Když již byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla vlita do voda a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl zfiltrován přes lože silikagelu s použitím CH2CI2 jako eluentu a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 631
-428 (1,0 g, 20 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,47 (d, 1H), 7,22 (m, 11 H), 7,05 (d, 1H), 4,13 (s. 4H), 2,48 (s, 6H), 2,44 (s, 3H).
Krok D:
CH^ 1 ।
632
Do reakční nádoby potažené plastickou hmotou, opatřené míchací tyčinkou, byly přidány sloučenina 631 (0,330 g, 0,85 mmol), toluen (10 ml) a paladium na aktivním uhlí (50 mg 10 % hmotnostních Pd/C). Nádoba byla vložena do hydrogenačního zařízení při 40 psi (276 kPa). Když byla reakce považována za ukončenou, směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl promyt nasyceným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnuti sloučeniny 632 (120 mg, 67 %) jako béžové pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,19 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,74 (bs, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H).
Krok E:
Kyselina 71 (0,222 g, 0,59 mmol). oxalylchlorid (0,32 ml 2M roztoku v CH2CI2, 0,65 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získané chlorid kyseliny, anilin 632 (0,12 g, 0,56 mmol), NaHCO3 (248 mg. 3,0 mmol), aceton (7 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl zpracován Et2O a zfiltrován za poskytnutí sloučeniny 628 (0,142 g, 42 %) jako bílé pevné látky: MS (ES+) m/z 572 (M+); Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,37 (S, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,17 (s, 3H).
-429 Krok A:
634
Kyselina pikolinová (3 g, 0,015 mol), CH2O2 (50 ml), oxalylchlorid (1,5 ml, 2,2 g, 0,017 mol) a N,N-dimethylformamid (4 až 5 kapek) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (2,9 g, 0,03 mol), Et3N (4,2 ml, 3,0 g, 0,03 mol) a CHCI3 (50 ml) byly použity podle obecného způsobu VII za poskytnutí sloučeniny 634 (3,7 g, >99 %) jako žlutého oleje. Produkt byl použit bez dalšího čištění: 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,83 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Krok B:
635
Amid 634 (3,7 g, 0,015 mol), n-butyllithium (6,4 ml 2,5M roztoku v hexanech, 0,016 mol), 2-brom-4-chloranisol (2,1 ml, 3,3 g, 0,015 mol) a bezvodý diethylether (20 ml) byly použity podle obecného způsobu Vlil. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 9 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu a potom rekrystalizován z MeOH za poskytnuti sloučeniny 635 (2,25 g, 46 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (DMSO-d6,
-430400 MHz) δ 7,90 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,58 (s, 3H).
Krok C: _ Jí^ '
Ί 1
636
Anisol 635 (0,227 g, 0,85 mmol), BBr3 (1,7 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 1,7 mmol) a CH2CI2 (15 ml) byly použity podle obecného způsobu IX za poskytnutí sloučeniny 636 (0,069 g, 26 %) jako žluté pevné látky. Produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění: 1H NMR (DMSO-c/e, 400 MHz) δ 10,40 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 6,99 (d, 1H).
Krok D:
Směs 636 (0,07 g, 0,22 mmol), 482 (0,081 g, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (0,061 g, 0,44 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána k teplotě varu pod zpětným chladičem. Když byla reakce považována za ukončenou, byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla promyta horkým CH3CN, zfiltrována a sušena za poskytnutí sloučeniny 633 (0,027 g, 23 %) jako bílé pevné látky: MS (ES+) m/z 540 (M+H), H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 9,23 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,56 (m, 5H), 7,23 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Příklad 259
637
-431 Krok A: CN 638
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a zpětným chladičem byly přidány sloučenina 635 (0,750 g, 2,3 mmol), kyanid sodný (0,225 g, 4,6 mmol), jodid měďný (0,078 g, 0,41 mmol) a acetonitril (10 mi). Reakční směsí byl probubláván 5 min proud dusíku a potom bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,0 g, 0,89 mmol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována, a zakoncentrována za sníženého tlaku. Organický zbytek byl zpracován Et2O a získaná pevná látka byla zfiltrována a sušena za poskytnutí sloučeniny 638 (321 mg, 51 %) jako bleděžluté pevné látky: 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,23 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,59 (s, 3H).
Krok B:
Anisol 638 (0,32 g, 1,17 mmol), BBr3 (2,3 ml 1,0M roztok v CH2CI2. 2,3 mmol) a CH2CI2 (15 ml) byly použity podle obecného způsobu IX. Získaný zbytek byl rekrystalizován z MeOH za poskytnutí sloučeniny 639 (0,046 g, 15 %) jako oranžové pevné látky: 1H NMR (DMSO-d5, 400 MHz) δ 10,39 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).
-432 Krok C:
Směs 639 (0,045 g, 0,17 mmol), 482 (0,064 g, 0,18 mmol), uhličitanu draselného (0,047 g, 0,34 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Když byla reakce považována za ukončenou, směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla rekrystalizována z CH3CN, zfiltrována a sušena za poskytnutí sloučeniny 637 (19 mg, 23 %) jako bleděžluté pevné látky: MS (ES) m/z 484 (M ), 483 (M-H)'; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) č 9,31 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,20 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Přiklad 260
Krok A:
641
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle potřeby přívodem dusíku byly přidány bromid měďnatý (5,36 g, 0,024 mol) a CH3CN (100 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl v průběhu 15 min přidán t-butylnitrit (3,8 ml, 3,3 g, 0,032 mol). Po kapkách byl přidán 2-amino-5-brombenzotrifluorid (5 g, 0,021 mol) v průběhu 15 mm a získaná směs byla ponechána trvale míchat při 0 °C 1,5. Směs byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána dalších 16 až
-43318 hod. Když již byla reakce považována za ukončenou, směs byla zakoncentrována na 0,5 původního objemu a-byla vlita do 1N HCI a extrahována Et2O. Organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 641 (5,5 g, 86 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,78 (m, 2H).
Krok B:
Roztok 641 (5,5 g, 18 mmol) v 60 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo v průběhu 10 min přidáno nbutyllithium (9,2 ml 2,5M roztoku v hexanech, 23 mmol). Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 10 min, a potom byla po malých částech přidána v průběhu 10 min látka 183 (3,8 g, 18 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchání pokračovalo 2 hod a směs byla vlita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušeny nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% EtOAc v hexanech jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 642 (1,7 g, 24 %) jako žlutého oleje: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,03 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 1H). 7,16 (d, 1H), 3,47 (s, 3H).
Krok C:
643
-434Anisol 642 (0,5 g, 1,27 mmol), BBr3 (2,5 ml 1,0M roztoku v CH2CI2, 2,5 mmol) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle-obecného způsobu IX za získání látky 643 (0,4 g, 83 %) jako žlutého oleje. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 10,71 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 6,90 (d, 1H).
Krok D:
Smés látky 643 (0,400 g, 1,05 mmol), 470 (0,322 g, 1,05 mmol), uhličitanu draselného (0,290 g, 2,1 mmol) a jodidu sodného (0,315 g, 2,1 mmol) v 15 ml acetonu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a ponechána míchat 16 hod. Když byla reakce považována za ukončenou, směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl cisten bleskovou chromatografií s použitím směsi 3% MeOH/CH2CI2 jako eluentu, za poskytnutí žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalizovana z CH3CN, zfiltrována a sušena za poskytnutí látky 640 (16 mg, 3 %) jako bíle pevné látky: 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,66 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Příklad 261
Krok A:
645
-435 Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a zpětným chladičem byly přidány sloučenina 642 (0,250 g, 0,64 mmol), kyanid sodný (0,063 g, 1,3 mmol), jodid měďný (0,023 g, 0,12 mmol) a acetonitril (10 ml). Reakční směsí byl 5 min probubláván dusík a potom bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)-paladium (0,086 g, 0,08 mmol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a získaná sraženina byla zfiltrována. Sraženina byla rozpuštěna v EtOAc a promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, zfiltrována přes lože celitu, sušena nad MgSO4, zfiltrována, a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí oranžového zbytku. Zbytek byl zpracován Et2O, zfiltrován a sušen za poskytnutí sloučeniny 645 (57 mg, 26 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,54 (s, 3H).
Krok B:
646
Anisol 645 (0,126 g, 0,37 mmol), BBr3 (0,74 ml 1,0M roztoku v CH2Cl2, 0,74 mmol) a CH2Cl2 (15 ml) byly použity podle obecného způsobu IX. Získaný zbytek byl rozetřen s Et2O a zfiltrován za poskytnuti sloučeniny 646 (0,077 g, 64 %) jako bleděžluté pevné látky. 'H NMR (DMSO< 400 MHz) δ 10,80 (s, 1H), 8,25 (s. 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,95 (d, 1H).
Krok C:
Směs látky 646 (0,077 g, 0,24 mmol), 482 (0,089 g, 0,25 mmol), uhličitanu draselného (0,066 g, 0,48 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána
-436k varu pod zpětným chladičem. Když byla reakce považována za ukončenou, směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla vlita do EtOAc a vody. Organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4. zfiltrována, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován Et2O za poskytnuti a žluté pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z CH3CN. zfiltrována a sušena za poskytnut, sloučeniny 644 (11 mg. 3 %) jako bledéžluté pevné látky: Ή NMR (DMSOds, 400 MHz) 8 9,31 (s, 1H). 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, 1H). 7,64 (m, 6H), 7,23 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Příklad 262
647
Krok A:
648
Fenol 477 (0,345 g, 1,2 mmol), K2CO3 (0.326 g, 2,4 mmol), ethylbromacetát (0,14 ml, 0,207 g, 1.3 mmol) a aceton (10 ml) byly použity podle obecného způsobu II za poskytnutí sloučeniny 648 jako oranžového oleje (0,46 g. >99 %). Produkt byl použit bez dalšího čištění: 'H NMR (DMSO-ds. 400 MHz) δ 8,28 (t, 1H), 8,04 (d, 1H). 7,98 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (d. 1H), 7,1 I (d, 1H), 4.73 (s. 2H), 4,07 (m, 2H), 1,11 (m, 3H).
-437Krok B:
CN
649
Ester 648 (0,46 g, 1,2 mmol), THF (4 ml), voda (1 ml), EtOH (1 ml) a LiOH (0,128 g, 3,1 mmol) byly použity podle obecného způsobu III za poskytnutí sloučeniny 649 (0,25 g, 60 %) jako žluté pěny. Produkt byl použit bez dalšího čištěni: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,1 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 1,11 (m, 3H).
Krok C:
Kyselina 649 (0,120 g, 0,34 mmol), oxalylchlorid (0,04 ml, 0,06 g, 0,48 mmol), N,N-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (7 ml) byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 490 (0,064 g, 0,34 mmol), NaHCO3 (0,14 g, 1,7 mmol), aceton (7 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím směsi 3% MeOH : CH2CI2 jako eluentu za poskytnutí sloučeniny 647 (0,01 g, 6 %) jako bleděžluté pevné látky: MS (ES+) m/z 519 (M+): ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) ppm.
Příklad 263
650
-438Kyselina 649 (0,1 g, 0,3 mmol) byla převedena na chlorid kyseliny obecným způsobem V, a ponechána reagovat s 5-amino-6-meíhyl-2-pyridinsulfonamidem (0,06 g, 0,33 mmol, 1,1 ekv.) jak je uvedeno v kroku E pro syntézu sloučeniny 503 v příkladu 206 za poskytnutí 650. LCMS (ES') 520 m + 1/z. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,65 (br s, 1H, NH), 8,3 ( s, 1H, Ar), 8,1 (m, 2H, Ar), 8,0 (s, 1H, Ar), 7,7 (d, 1H, Ar), 7,6 (dd, 1H, Ar), 7,5 (d, 1H, Ar), 7,32 (bs, 2H, NH2), 7,2 (d, 1H, Ar), 4,8 (s, 2H, CH2), 2,3 (s, 3H, CH3).
Přiklad 264
CH-
651
Krok A:
4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen (1 g, 3,6 mmol) a 1,2,4triazol (Aldrich, 0,25 g, 3,6 mmol) byly použity stejným způsobem jako byi popsán při přípravě sloučeniny 139. Sloučenina 652 (0,45 g, 48 %) byla získána jako olej. 1H NMR (DMSO-X, 400 MHz) δ 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,9 (d, 2H). 8 (d, 1H).
Krok B:
653
-439 Sloučenina 652 byla použita stejným způsobem jako bylo popsáno při přípravě sloučeniny 140. Anilin 653 byl získán jako olej (0,33 g, 84%). Sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Krok C:
Kyselina 71 (0,26 g, 0,7 mmol), oxalylchlorid (0,09 ml, 1 mmol), DMF (1 kapka) a CH2CI2 byly použity podle obecného způsobu V za poskytnutí požadovaného chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 653 (0,16 g, 0,7 mmol), NaHCO3 (0,3 g, 3 mmol), aceton (8 ml) a voda (0,3 ml) byly použity ^ic .hcrnáhn ynůsobu VI. Blesková chromatogrfie surového produktu na -------koloně silikagelu s eluentem 2% methanol v CH2CI2 poskytla látku 651 (0,05 g, 12 %) jako bílou pevnou látku. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,9 (s, 3H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 - 7,82 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).
Příklad 265
Kyselina 49 (0,14 g, 0,4 mmol), oxalylchlorid (0,2 ml, 2 mmol), DMF (1 kapka) a CH2Cl2 byly použity podle obecného způsobu V. Získaný chlorid kyseliny, anilin 653 (0,1 g, 0,4 mmol). NaHCO3 (0,17 g, 1,7 mmol), aceton (5 ml) a voda (0,1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromaícgrafií na koloně silikagelu s eluentem 2% methanol v CH2CI2, za získání sloučeniny 654 (0,04 g, 18 %) jako bíle pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,9 (s, 3H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), 6,7 (d, 1 H), 7,08 (d, 1H),
-440 7,2 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,42 - 7,6 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9 (s, 1H).
Přiklad 266
Kyselina 71 (1,4 g, 3,6 mmol), thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol), DMF (1 kapka) a CH2CI2 byly použity podle obecného způsobu V za poskytnutí požadovaného chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 595 (0,84 g, 3,6 mmol), NaHCO3 (1,36 g, 16 mmol), aceton (50 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s eluentem 5% methanol v CH2CI2, za získání 655 (0,53 g, 25 %) jako pevné látky. 1H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) δ 1,7 - 1,8 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 3,4 (br s, 4H), 3,9 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,6 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 - 7,82 (m, 2H), 8 (d, 1H), 9,02 (s, 1H).
Přiklad 267
656
657
-441 4-(3-Brompropoxy)-2-methyl-1-nitrobenzen (1 g, 3,6 mmol) a thiazolidin (Aldrich, 0,34 ml, 4,3 mmol) byly použity stejným způsobem jako byl popsán při přípravě sloučeniny 139. Sloučenina 657 (0,45 g, 48 %) byla získána jako olej a byla použita bez dalšího čištění.
Krok B:
Nitroskupina 657 (1 g, 3,5 mmol) byla zredukována za katalytických podmínek (H2,10% Pd/C v EtOH). Kyselina 71 (1,3 g, 3,5 mmol), thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol), DMF (1 kapka) a CH2CI2 byly použity podle obecného způsobu V, za poskytnuti požadovaného chloridu kyseliny. Získaný surový anilin, chlorid kyseliny, NaHCO3 (1,4 g, 16 mmol), aceton (50 ml) a voda (1 ml) byly použity podle obecného způsobu VI. Surová látka byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s eluentem EtOAc : hexan (7 : 3) za získání 656 (0,14 g, 7 %) jako bílé pevné látky. H NMR (DMSO-ďg, 300 MHz) δ 1,7 - 1,8 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3 (t, 2H), 3,9 - 4 (m, 5H), 4,7 (s, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 - 7,82 (m, 2H), 8 (d, 1H),
9,02 (s, 1H).
Přiklad 268
Krok A:
Br
659
-442 K roztoku bromidu měďnatého (5,36 g, 24 mmol) v acetonitrilu (100 ml) při 0 °C byl po kapkách přidán t-butylnitrit (3,8 ml, 32 mmol) a potom po kapkách 3-amino-5-brombenzotrifluorid (5 g, 21 mmol). Směs byla michana při 0 °C 1,5 hod, potom při teplotě laboratoře 16 hod. Směs byla potom zakoncentrována na polovinu původního objemu ve vakuu a potom vlita do 1N HCI (120 ml). Tato směs byla extrahována etherem (100 ml). Organická vrstva byla promyta 1N HCI, sušena (Na2SO4), zfiltrována, zakoncentrována ve vakuu (pozn.: produkt je snadno těkavý a neměl by být vystaven vysokému vakuu po delší dobu) za poskytnutí 659 jako hnědého oleje (5,12 g), který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 2H).
Krok B:
660
Látka 659 (5,12 g), N-methyl-N-methoxy-2-methoxy-5-chlor-benzamid (3,6 g, 16,8 mmol) a n-butyllithium (8,76 ml 2,7M roztoku v heptanu) byly zpracovány způsobem popsaným v části A příkladu 2 za poskytnuti látky 660 (3,36 g), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,92 (d, 1H),
3,66 (s, 3H).
Krok C:
661
-443 Látka 660 (3,36 g, 8,55 mmol), kyanid sodný (838 mg, 17 mmol), jodid měďný (325 mg, 1,7 mmol) a tetrakís(trifenylfosfin)-paladium(0) (987 mg, 0,86 mmol) byly použity podle obecného způsobu A za poskytnutí 661 (1,35 g) po čištění na silikagelu (10% ethylacetát/hexany). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7,50 (dd, 1 H), 7,43 (d,
1H), 6,94 (1H), 3,65 (s, 3H).
Krok D:
662
Látka 661 (1,35 g, 3,98 mmol) byla zpracována způsobem pro syntézu sloučeniny 4 za poskytnuti 662 (1,29 g, >99 %) jako žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,49 (s, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H). 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
Krok E:
Látka 662 (487 mg, 1,5 mmol) a 470 byly zpracovány použitím kroku D v příkladu 197 za poskytnutí surového produktu, který byl čištěn chromatografií na silikagelu (8:1.1 CH2CI2/ethylacetát/methanol) a rozetřen s etherem za poskytnutí 658 (315 mg) jako bělavé pevné látky . 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 9,41 (s. 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,667,52 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); MS (ES'): m/z 550 (M-H)'.
Přiklad 269
663
-444Krok A:
664
Směs 3-methoxythiofenu (1,14 g, 10 mmol), chloridu hlinitého (2,67 g, 20 mmol) a benzoylchloridu (1,16 ml, 10 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 hod. Reakční směs byla potom vlita na led a míchána při teplotě laboratoře 5 hod, a potom byla vodná vrstva oddělena a extrahována 20 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,897 g oranžového oleje, čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5 až 7% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 664 (0,823 g, 40 %) jako žlutou krystalickou pevnou látku: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12,35 (s, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,56 - 7,46 (m,
4H), 6,83 (d, 1H).
Krok B:
Roztok o-toluidinu (2,67 ml, 25 mol) a pyridinu (2,2 ml, 27,5 mmol) ve 200 ml chlorformu byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. Bromacetylbromid (2,4 ml, 27,5 mmol) byl po kapkách přidáván v průběhu 7 min, a získaná směs byla ponechána pomalu ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána 24 hod. Reakční směs byla potom vlita do 150 ml vody. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována 100 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 665 (5,86 g, kvantitativní výtěžek): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,10 (br s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
• · · · · · · ·« ·
445Krok C:
Směs 664 (0,204 g, 1,0 mmol), 665 (0,235 g, 1,03 mmol) a uhličitanu draselného (0,622 g, 4,5 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hod, a potom míchána při teplotě laboratoře dalších 16 hod. Reakční směs byla potom vlita do 30 ml vody a extrahována dvěma 30 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání 0,448 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografii s použitím směsi 35% EtOAc/hexany jako eíuentu poskytlo 663 (0,272 g, 77 %): MS (ES+) m/z 352 MHz) δ 8,53 (br s, 1H), 7,81 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 3H), 7,19 - 7,16 (m, 2H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Příklad 270
666
Směs látek 664 (0,218 g, 1,07 mmol), 470 (0,338 g, 1,1 mmol) a uhličitanu draselného (0,622 g, 4,5 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 5 hod. Reakční směs byla potom vlita do 30 ml vody a extrahována 30 ml EtOAc. pH vodné vrstvy bylo nastaveno na 7 s použitím 3M HCI a směs byla extrahována 30 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly zfiltrovány pro odstranění žluté pevné látky,sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,360 g surového materiálu. Tento materiál byl suspendován v CH2CI2 3 acetonu a zfiltrován, potom suspendován v MeOH a zfiltrován, za poskytnutí 666 (0,076 g, 17 %): MS (ES ) m/z 431 (M + H), H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,29 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (d,
-446 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,23 (br s, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
Přiklad 271
Krok A:
Směs 3-methoxythiofenu (1,14 g, 10 mmol), chloridu hlinitého (2,70 g, 20,2 mmol) a 3,5-difluorbenzoylchloridu (1,18 ml, 10 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 hod, a potom míchána při teplotě laboratoře 27 hod. Reakcm směs byla potom vlita na led a míchána při teplotě laboratoře 40 min, a potom byla vodná vrstva oddělena a extrahována 20 ml CH2Cl2. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,214 g hnědé pevné látky. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 2% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 668 (0,518 g, 22 %) jako žlutou pevnou látku: ΊΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 12,04 (s, 1H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (dd, 2H), 7,02 - 6,97 (m, 1 H), 6,84 (d, 1H).
Krok B:
Směs látek 668 (0,192 g, 0,80 mmol), 665 (0,188 g, 0,82 mmol) a uhličitanu draselného (0,498 g, 3,6 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla potom
-447 vlita do 30 ml vody a extrahována dvěma 30 ml podíly EtOAc. Spojene organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 35 - 40% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 667 jako žlutou pevnou látku (0,069 g, 22 %): MS (ES’) m/z 388 (M+H); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,75 (br s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Přiklad 272
669
Směs látek 668 (0,192 g, 0,80 mmol), 470 (0,252 g, 0,82 mmol) a uhličitanu draselného (0,498 g, 3,6 mmol) v 10 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla potom vlita do 30 ml vody a extrahována dvěma 30 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,272 g surového materiálu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 35 - 50% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 669 jako žlutou pevnou látku (0,103 g, 28 %); MS (ES ) m/z 467 (M + H); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) ó 9,47 (br s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 7,52 (m, 3 H), 7,50 - 7,40 (m, 3 H), 7,26 (br s, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Příklad 273
-448Krok A:
671
Směs 3-methoxythiofenu (1,14 g, 10 mmol), chloridu hlinitého (2,78 g, 20,8 mmol) a látky 284 (10 mmol) v 50 ml methylenchloridu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 24 hod, a potom míchána při teplotě laboratoře 15 hod. Reakční směs byla potom vlita na led a míchána při teplotě laboratoře 1 hod a potom byla vodná vrstva oddělena a extrahována 35 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnuti 2,239 g hnědého oleje. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 671 (0,195 g, 9 %): H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,04 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 7,58 (m, 2H), 6,86 (d, 1H).
Krok B:
Směs látek 671 (0,164 g, 0,72 mmol), 665 (0,168 g, 0,74 mmol) a uhličitanu draselného (0,448 g, 3,24 mmol) ve 12 ml acetonu byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem 15 hod, a potom míchána při teplotě laboratoře dalších 5,5 hod. Protože reakční směs přes noc uschla, bylo přidáno dalších 10 ml acetonu, a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6 hod, a potom míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla vlita do 50 ml vody a extrahována dvěma 35 ml podíly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány, a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 1,251 g hnědého
-449 oleje. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 30 - 40% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo 670 jako žlutou pevnou látku (0,033 g, 12 %): MS (ES+) m/z 377 (M + H); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,63 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,20 - 7,18 (m, 2H), 7,09 (ΐ, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Η I
Příklad 274 o
----------------------------------- Η i 1 II I
SO,NH,
Krok A:
(Reference: Synthesis, 1984, 847). Chlorid sírový (2 ml, 25,5 mmol) byl přidán k míchané směsi methyl-3-methoxy-2-thiofenkarboxylátu (Avocado, 4 g, 23,2 mmol) v CHCl3 (40 ml). Reakční směs byla opatrně míchána 4 až 6 hod a potom byla zakoncentrována. Koncentrát byl rozpuštěn v ledovém AcOH a byl probubláván plynný HCI. Získaná směs byla ponechána stát 48 hod. Po extrakci rozpouštědlem a chromatografií na koloně silikagelu s CH2CI2, byla získána látka 673 (2,8 g, 58 %) jaké bila pevná látka. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,3 (s, 1H).
Krok B:
-450Sloučenina 673 (1 g, 4,8 mmol), dihydrát hydroxidu lithného (1 g), EtOH (10 ml) a voda (10 ml) byly použity podle obecného způsobu III. Po zpracování byla získána sloučenina 674 (0,59 g, 64 %) jako světlehnědá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 12,6 (br s, 1H).
Krok C:
OMe ~ \
675
K roztoku sloučeniny 674 (0,59 g, 3,1 mmol) v THF (10 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (0,5 g, 3,1 mmol), hydrochlorid N,O-dimethyl-hydroxylaminu (0,45 g, 4,65 mmol) a katalytické množství N,N-dimethyl-aminopyridinu. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře pod argonem 24 hod. Směs byla potom zředěna EtOAc, a byla promyta vodou. Po usušení (MgSO4) a odstranění rozpouštědla byl surový produkt čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s 5% MeOH v CH2CI2 za poskytnutí 675 (0,36 g, 49 %) jako bělavé pevné látky . 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 3,1 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H).
Krok D:
676
675 (0,36 g. 1,5 mmol), 3,5-dibromtoluen (Avocado, 0,34 g, 1,4 mmol) a n-butyllithium (1,1 ml, 1,5 mmol 1,4M roztok hexan) v etheru byly použity podle obecného způsobu Vlil. Po zpracování a bleskové chromatografií na koloně silikagelu s CH2CI2 byla získána sloučenina 676
-451 (0,3 g, 58 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Krok E:
Br
677
Látka 676 (0,3 g, 0,9 mmol), bromid boritý (1,7 ml, 1,7 mmol) a CH2CI2 (10 ml) byly použity podle obecného způsobu IX. Byla získána sloučenina 677 (0,26 g, 87 %) jako pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
Krok F:
Směs látek 677 (0,26 g, 0,8 mmol), 470 (0,24 g, 0,8 mmol) a uhličitanu draselného (0,6 g, 4 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána 12 hod. K reakční směsi byla přidána voda, která byla zase extrahována EtOAc. Extrakt EtOAc byl dále promyt vodou, roztokem soli a sušen (MgSO4). Po odstranění rozpouštědla byl surový produkt čištěn chromatografií na koloně silikagelu s 5% MeOH v ΟΗ2ΟΙ2, za poskytnutí nečisté sloučeniny 672, která byla rekrystalizována z EtOAc. Byla získána sloučenina 672 (0,016 g, 4 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H). 7,5 - 7,8 (m, 7H), 9,4 (s, 1H).
-452Příklad 275
Inhibice replikace viru
I. Test na buňkách HeLa
Test na buňkách HeLa byl prováděn modifikací podle: Kimpton J. a Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene, J. Virol. 66: 2232 - 2239 (1992), ve kterém se detekuje infekce HIV-1 aktivací β-galaktosidázového reportéru aktivovaného LTR viru HIV, kde reporter je integrovaný do genomu buněčné linie CD4+ HeLa. Kvantifikace β-galaktosidázy se provádí měřením aktivace chemiluminiscenčního substrátu (Tropix). Koncentrace každé sloučeniny nutná pro 50% inhibici (IC50) β-galaktosidázového signálu indukovaného HIV-1 vzhledem k neošetřeným kontrolám byla určována pro každý isogenní rekombinantní virus.
A. Postup experimentu
Růst a udržování buněčné linie CD4-HIV LTR-P-qal HeLa
Buňky HeLa-CD4-LTR^-gal byly získány od NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Buňky byly množeny v médiu DMEM s obsahem 10% fetálního bovinního séra, 0,2 mg/ml geneticinu a 0,1 mg/ml hygromycinu B. Buňky byly rutinně děleny trypsinizací při dosaženi konfluence 80 % (přibližně každé 2 až 3 dny).
B. Konstrukce mutantů HIV-1 reverzní transkriptázy (RT)
DNA kódující HIV-1 reverzní transkriptázu byla subklonována do fága M13 do obecného kyvadlového (shuttle) vektoru, pBCSK+, jako fragment DNA velikosti -1,65 kbp zakončený EcoRI/Hind 111. Insert HIV DNA výsledného plasmidu, pRT2, byl před jeho použitím v experimentech s místně směrovanou mutagenezí úplně sekvenován na obou řetězcích.
-453Náhrady specifických aminokyselin byly prováděny s použitím reagencií Stratagen Quick Change a mutagenních oligonukleotidů firmy Oligos. Po mutagenezi byla ověřena celá kódující sekvence mutantní RT sekvenováním obou řetězců DNA.
C. Konstrukce isogenního viru HIV-1 s mutantní RT
Mutantní kmeny HIV-1 byly isolovány modifikovanou metodou Recombinant Virus Assay (Kellam P. a Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, fenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38: 23 - 30, 1994). 1 x 107 buněk Jurkat T (udržovaných na médiu RPMI s obsahem 10% fetálního bovinniho séra, dělení 1 : 5 každých 5 až 6 dnů) bylo kotransfekováno plasmidem s mutantní RT štěpeným EcoRI/HindlII a HIV-1 Hxb2.\rtDNA štěpenou Bst Eli v přítomnosti transfekčního činidla DMRIE-C (Gibco) podle protokolu doporučeného výrobcem. Každá kódující sekvence mutantní RT byla vložena crossingoverem do kostry DNA viru HIV-1 s delecí RT homologní rekombinací in vivo. Transfekované buněčné kultury byly pomnožovány a monitorovány až do vytvoření syncytia. Virus byl sklizen centrifugací kultivačních supernatantů a zamražen při -80 °C jako primární zásobní suspenze. Rekombinantní dceřiný virus byl sekvenován v oblasti RT pro potvrzení genotypu mutantu. Zásobní suspenze viru byly dále rozmnoženy infekcí buněk Jurkat, které byly sklizeny a uchovány ve formě zmražených alikvotů. Zásobní suspenze byly pro test titrovány v buňkách HeLa MAGI.
D, Titrace zásobních virů
Mutanty HIV-1hxb2 byly titrovány v testovacím systému HeLa MAGI pro zjištění relativních světelných jednotek (RLU) na mililitr, které jsou měřítkem infekčnosti pro tento testovací systém. Zásobní viry byly ředěny sériově s dvojnásobným ředěním do DMEM s obsahem 10% fetálního
-454bovinního séra plus 20 pg/ml DEAE-dextranu a testovány podle popisu v části experimentálního protokolu dále.
E. Experimentální protokol
96-jamkové mikrotitrační destičky (Costar #3598) byly očkovány 3 x 103 buněk HeLa-CD4-LTR-p-gal v 100 pl DMEM s obsahem 10% fetálního bovinního séra. Destičky byly přes noc umístěny v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou při 37 °C, 5% CO2. Následující den byly rozmraženy zásobní suspenze mutantního viru při laboratorní teplotě ve vodní lázni a naředěny do DMEM s obsahem 10% fetálního bovinního séra a 20 pg/m! DEAEdextranu pro zajištění vstupní hodnoty 1500 až 2000 RLU/ml. Všechna média byla odstraněna osmikanálovým aspirátorem a do každé jamky bylo přidáno 35 μΙ (celkově 50 až 70 jednotek RLU) zředěného viru pro umožnění adsorpce viru. Destičky byly umístěny při 37 °C, 5% CO2 v inkubátoru ve zvlhčené atmosféře na 1,5 až 2 hod.
Titrační destičky se sloučeninami byly připravovány s konečnou koncentrací 1,35 x v průběhu období adsorpce viru. Sloučeniny byly titrovány automatickým zařízením pětinásobným postupným ředěním z 2,7 μΜ (konečná koncentrace 2 μΜ) na 1,35 pM (konečná koncentrace 1 pM). Toto schéma umožňuje testování osmi sloučenin v jedné 96-jamkové destičce s deseti ředěními a dvěma kontrolami na sloučeninu (n=1). Sloučeniny byly titrovány do DMEM s obsahem 10% fetálního bovinního séra plus 0,135 % DMSO (0,1% konečná koncentrace). Z každé jamky mikrotitrační destičky bylo odebráno 100 μΙ titrované sloučeniny, které byly přidány do destičky, ve které probíhala adsorpce viru. Destičky byly umístěny při 37 °C, 5% CO2 v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou na 72 hod.
Po inkubaci byly z každé jamky odsáty supernatanty tak jak bylo popsáno výše a bylo přidáno 100 μΙ fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem. PBS byl potom odsát podle popisu výše a bylo přidáno 15 μΙ
-455lyzačního pufru (Tropix). Destičky byly udržovány při teplotě laboratoře 10 min, přičemž v této době byl chemiluminiscenčni substrát (Tropix) zředěn 1 : 50 při laboratorní teplotě v substrátovém ředicím pufru (Tropix). 100 pl zředěného substrátu bylo potom přidáno do každé jamky. Destičky byly inkubovány při teplotě laboratoře 1 až 1,5 hod. Po inkubaci byla v každé jamce měřena chemiluminiscence ve čtecím zařízení pro destičky Dynatech s použitím následujících nastavení:
Parametr Hodnota
run cycle
data all
gain cycles low 1 s
pause 2 s
rows abcdefgh
temp stir room off
Výstupní data jednotek RLU byla analyzována metodou nelineární regrese pro zjištění hodnot IC5o (viz část analýzy údajů dále).
F. Analýza údajů
Relativní světelné jednotky (RLU) jsou vyjádřeny jako procenta kontroly:
(RLU se sloučeninou []/RLU bez sloučeniny) x 100 = % kontroly
Koncentrace sloučeniny, která inhibuje 50 % vytvořeného signálu neošetřených vzorků (IC50) se zjistí podle následujícího modelu nelineární regrese dostupného u softwarového balíku ROBOSAGE:
Y = Vmaxx(1-(Xn/(Kn + Xn)))
Tato rovnice popisuje inhibiční křivku sigmoidního tvaru s nulovou základní hodnotou. X je koncentrace inhibitoru a Y je inhibovaná odezva.
-456 Vmax je limitní odezva, jestliže X se blíží nule. Protože X bez vazby vzrůstá, Y směřuje k jeho dolnímu limitu, nule. K je hodnota IC5o pro inhibiční křivku, tj. Y je rovno 50 % Vmax, jestliže X = K.
Výsledky v tabulce 1 jsou uváděny jako rozmezí reprezentativních hodnot IC5o.
II. Test na buňkách MT4
A. Postup experimentu
Antivirová aktivita proti HIV a cytotoxicita indukovaná sloučeninami byly měřeny paralelně metodou založenou na propidiumjodidu na linii MT4 lidských T-buněk transformovaných lymfotropním virem. Alikvoty testovaných sloučenin byly sériově ředěny v médiu (RPMI 1640,10% fetální telecí séfum (FCS) a gentamycin) v 96-jamkových destičkách (Costar 3598) s použitím zařízení Cetus Pro/Pette. Exponenciálně rostoucí buňky MT4 byly sklizeny a centrifugovány při 1000 ot/min 10 min v centrifuze Jouan (model CR 4 12). Usazené buňky byly resuspendovány v čerstvém médiu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, a gentamycin) na hustotu 5 x 105 buněk/ml. Alikvoty buněk byly infikovány přidáním HIV-1 (kmen IIIB) zředěným tak, aby bylo dosaženo multiplicity virové infekce 100 x TCID50. Podobný alikvot buněk byl zředěn médiem pro získání neinfikované kontroly. Infekce buněk byla ponechána probíhat 1 hod při 37 °C v inkubátoru pro tkáňové kultury ve zvlhčené atmosféře s 5 % CO2. Po 1 hod inkubaci byly suspenze virů s buňkami šestinásobně zředěny čerstvým médiem, a do každé jamky na destičce obsahující předředěnou sloučeninu bylo přidáno 125 pl buněčné suspenze. Destičky byly potom vloženy do inkubátoru pro tkáňové kultury do zvlhčené atmosféry s 5 % CO2 na 5 dnů. Na konci období inkubace bylo do každé jamky na inkubační destičce přidáno 27 pl 5% Nonidetu-40. Po důkladném promícháni vícekanálovou pipetou Costar bylo 60 μΙ směsi převedeno do 96-jamkových destiček s filtračními dny. Destičky byly analyzovány na automatickém testovacím
-457 přístroji (Screen Machin, Idexx Laboratories). Jako kontrolní a standardní vzorky v každém experimentu byl použit 3’-azido-3’deoxythymidin v rozmezí koncentrací 0,01 až 1 μΜ. Očekávané rozmezí hodnot IC50 pro 3'-azido-3deoxythymidin je 0,04 až 0,12 μΜ. Při testu se využívá barviva propidiumjodidu pro odhad množství DNA v každé jamce.
B. Analýza
Antivirový účinek testované sloučeniny se udává jako IC50, tj. inhibiční koncentrace, která poskytne 50% snížení cytopatického efektu indukovaného HIV. Tento efekt se měří jako množství testované sloučeniny nutné pro 50% obnovení růstu buněk MT4 infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými kontrolami buněk MT4. Hodnoty IC50 byly počítány na programu RoboSage, Automated Curve Fitting Program, verze 5.00, 10. července 1995.
Pro každou testovací destičku byly zprůměrovány výsledky (relativní fluorescenční jednotky, rfU) pro jamky obsahující neinfikované buňky, popřípadě infikované buňky bez sloučeniny. Pro měření cytotoxicity indukované sloučeninami byly porovnávány výsledky z jamek obsahujících různé koncentrace sloučeniny a neinfikované buňky s průměrnými hodnotami neinfikovaných buněk bez přidaných sloučenin. Procenta zbývajících buněk se zjistí podle následujícího vzorce.
Procento zbývajících buněk = (neinfikované buňky s přídavkem sloučeniny, rfU/neošetřené neinfikované buňky) x 100.
Procenta zbývajících buněk 79 % nebo nižší ukazují na podstatnou míru přímé cytotoxicity indukované sloučeninami pro příslušnou sloučeninu a při určité koncentraci. Jestliže dojde k tomuto stavu, výsledky z infikovaných jamek ošetřených sloučeninou při této koncentraci se nezahrnou do výpočtu IC50.
Pro měření antivirové aktivity sloučeniny se porovnávají výsledky z jamek obsahujících různé koncentrace sloučeniny a infikovaných jamek s
-458průměrem neinfikovaných a infikovaných buněk neošetřených sloučeninami. Procento inhibice viru se zjisti pomocí následujícího vzorce:
Procento inhibice viru - (1-((průměrné hodnoty neošetřených neinfikovaných buněk - ošetřených infikovaných buněk)/(průměrné hodnoty neošetřených neinfikovaných buněk - průměrné hodnoty neošetřených infikovaných buněk))) x 100
Odkazy
1. Averett, D. R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263 - 276, 1989.
2. Schwartz, O., a další, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441 447, 1988.
3. Daluge, S. M., a další, 5-chlor-2’3’-deoxy-3’-fluoruridin (935U83), a selective antihuman immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590 - 1603, 1994.
4. Dornsife, R. E., a další, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3’-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents a Chemother. 35 (2): 322 - 328, 1991.
Výsledky v tabulce 1 jsou vyjádřeny jako reprezentativní rozmezí hodnot IC50·
-459Tabulka 1
Sloučenina No Typ viru Rozmezí IC5o (nM)* Test
1 HIV-1 C MT4
NEV-R D MT4
5 HIV-1 B MT4
NEV-R C MT4
8 HIV-1 B MT4
NEV-R C MT4
9 HIV-1 B MT4
NEV-R C MT4
62 HIV-1 A MT4
HIV-2 D MT4
NEV-R A MT4
E138K A HeLa
G190A A HeLa
G190E A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/L100I A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C B HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L B HeLa
V106A B HeLa
V106A/Y181C B HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
-460-
VI081 /ΥΊ 81C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
78 HIV-1 A
NEV-R A
E138K A HeLa
G190A A HeLa
G190E A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/L100I A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A B HeLa
V106A/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C B HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
79 HIV-1 A MT4
HIV-2 D MT4
NEV-R A MT4
K103N A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
103 HIV-1 B MT4
-461 120
122
239
NEV-R L* MT4
K103N B HeLa
HIV-1 B MT4
NEV-R B MT4
K103N B HeLa
K103N/Y181C C HeLa
WTRVA B HeLa
Y181C B HeLa
HIV-1 A MT4
NEV-R B MT4
K103N B HeLa
K103N/Y181C D HeLa
WTRVA B HeLa
Y181C C HeLa
HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
E138K A HeLa
G190A A HeLa
G190E A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/L100I A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C B HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A B HeLa
V106A/Y181C C HeLa
V106I A HeLa
-462 -
VI061/Y181C A HeLd
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
257 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
E138K A HeLa
G190A A HeLa
G190E A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/L100I A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A B HeLa
V106A/Y181C B HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
338 HIV-1 A MT4
NEV-R B MT4
-463-
K103N B HeLa
K103N/Y181C C HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C B HeLa
387 HIV-1 A MT4
NEV-R B MT4
K103N A HeLa
K103N/Y181C B HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C B HeLa
435 HIV-1 A MT4
NEV-R B MT4
K103N A HeLa
K103N/Y181C C HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C B HeLa
448 HIV-1 A MT4
HIV-2 D MT4
NEV-R A MT4
E138K A HeLa
G190A A HeLa
G190E A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/L100I A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C B HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L B HeLa
-464-
V106A B HeLa
V106A/Y181C B HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Υ181C A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
453 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K101E A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A B HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L B HeLa
V106A C HeLa
V106A/Y181C B HeLa
V106I A HeLa
V1061/Y181C B HeLa
V1081 C HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
Y188C A HeLa
491 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
-465 -
K1U3N A Hei_a
K103N/G190A B HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L1001 A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106Ι/Υ181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
564 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
Κ103Ν A HeLa
K103N/G190A A HeLa
Κ103Ν/Ρ225Η A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
-466-
587 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
475 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
-467-
VWtJl A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
478 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C A HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
498 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
-468-
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
593 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
483 H1V-1 B MT4
NEV-R A MT4
K103N C HeLa
V106A/Y181C C HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C B HeLa
-469-
WI KVA B HeLa
Y181C C HeLa
637 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
V106I/Y181C A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
503 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
G190A A HeLa
K103N A HeLa
K103N/G190A A HeLa
K103N/P225H A HeLa
K103N/V1081 A HeLa
K103N/Y181C A HeLa
L100I A HeLa
P225H A HeLa
P236L A HeLa
V106A/Y181C A HeLa
V106I A HeLa
-470-
V106I/Y181C A HeLa
V1081 A HeLa
V1081/Y181C A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
601 HIV-1 A MT4
NEV-R A MT4
K103N A HeLa
WTRVA A HeLa
Y181C A HeLa
V106A A HeLa
A znamená hodnoty IC50 10 nM nebo nižší
B znamená hodnoty IC50 mezi 11 nM a 100 nM
C znamená hodnoty IC50 mezi 101 nM a 1000 nM
D znamená hodnoty lC5o mezi 1000 nM a 3000 nM
Zastupuje:

Claims (37)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. -1 lambda~4--,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxyjacetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluor-methyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
    N-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-acetamid;
    -1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    - 1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    - 1 lambda~4~,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[2-(3-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]acetamid;
    - 1 lambda-4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    - 1 lambda~4-,4-thiazinan-4-yI)fenyl]acetamid;
    - 1 lambda-4-,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    - 1 lambda-4-,-4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    -1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    1. Sloučenina vzorce (I)
    R:
    R' (I) kde:
    X je C, O, nebo N;
    R1 je C-i-a-alkyl; C3.5-cykloalkyl; C6.14aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-8-alkyl, C-|.8-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6.i4-aryl-C2.6alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl a heterocykl, a C2.8-aIkinyI, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-|.8-alkyl, -CN, C6-i4-aryl-Cvs-alkyl a heterocykl;
    R6 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je C-i-a-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    -472R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci.8-alkyl;
    R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Ci.8-alkyl, halogen, Ci-s-alkyl, -OR11, -S(O)2NR8R9, a -SR10N(R10)2; nebo C6.14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.g-alkyl, hydroxy-Cvs-alkyl, -CN, -NO2, Ci.8-alkylamino, heterocykl-Ci-s-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, S(O)2NR8R9,
    -S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11,
    -S(O)2[COR11]n kde n je 1, 2 nebo 3, -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, C-i-e-alkyl, a C(O)OR11, a Ci-8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11; za předpokladu, že R3 a R4 nemohou oba znamenat atom vodíku nebo hydroxy;
    Rs a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-e-cykloalkyl, Cvs-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Cvs-alkylamino, Cva-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci.8-alkyl, C^-cykloalkyl-Cvs-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
    R10 je Cvs-alkyl;
    R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Cve-alkyl, C3.6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR R , NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a Cvs-473-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Ci-8-aikyl; nebo Cg-14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
    R5 je atom vodíku, halogen, C-i-a-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-a-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že (a) jestliže X je N; R1 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu; R2 a R3 jsou atom vodíku; R5 je halogen; R4 nemůže být heterocykl substituovaný skupinou Ci.8-alkyl;
    (b) jestliže X je C; R2 je atom vodíku, halogen nebo Ci.8-alkyl; R3 je atom vodíku; R4 je C8-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, hydroxy, nebo Ci-8-aikyl; R5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl nebo alkoxy; potom R1 nemůže být Ci.8-alkyl, C3.8-cykloalkyl, nebo C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, Ci.8alkyl, alkoxy, nebo C6.i4-aryl-C2.6-alkenyl; a (c) jestliže X je C; R2 je atom vodíku nebo alkyl, R3 je atom vodíku, R4 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, CN, Cvs-alkyl, nebo -NO2; R5 je atom vodíku, -NO2 nebo NH2, potom R1 nemůže být Cio-i4-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
  2. 2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-{2-methyl-4[(E)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-butenyl]fenyl}acetamid;
    M-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-fluor-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    A/-[6-(aminosulfonyl)-4-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyano-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-{4-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl]acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(4-{3-[(dimethylamino)sulfonyl]propoxy}-2-methylfenyl)acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{2-[(5-brom-3-pyridinyl)-karbonyl]-4-chlorfenoxy}acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(2-methyl-4-{3-[(methylamino)sulfonyl]propoxy}fenyl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-{4-[(3-hydroxypropyl)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(6-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)acetamid;
    N-{4-[3-(aminosulfonyl)propoxy]-2-methylfenyl}-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(4-chlor-2-{3-[(trifluormethyl)-sulfonyl]benzoyl}fenoxy)acetamid;
    -498 2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[4-(1,3-thiazol-2-yl)fenyl]-acetamid;
    2-{2-[(5-brom-3-pyridinyl)karbonyl]-4-chlorfenoxy}-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
    2-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-4-chlorfenoxy}-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsulfonyl)-fenyl]acetamid;
    N_{4-[3-(aminosulfonyl)propoxy]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsulfonyl)-fenyl]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-1-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-1-ethanon;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(5-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-ínethyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)-acetamid;
    -4972-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(methylsulfonyi)-fenyl]acetamid;
    N-(1,2-benzisothiazol-5-yl)-2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)-acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-(2-fenylethinyl)-benzoyl]fenoxy}acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-(5-methyl-1 H-indazol-6-yl)acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(methylsulfonyl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-(2-cyklopentyl-ethinyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(4-chlor-2-{3-[(trifluormethyl)-sulfanyl]benzoyl}fenoxy)acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1 -oxo-
    2-[4-chlor-2-(3-ethinylbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1 -oxo-
    2-(4-chlor-2-{3-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzoyl}fenoxy)-N-[2-methyl-4-(1 -oxo-1 lambda-4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(triflu o rm ethyl) benzoyl]fenoxy}-N-[2-methy 1-4-(1 -oxo-1 lambda-4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]fenyl}acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-difluorbenzoyi)-fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[3-(1-pyrrolidinyl)-propoxy]fenyl}acetamid;
    N-[4-(aminosuifonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)karbonyl]fenoxy}acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-(5-methyl-1 H-índazol-6-yl)-acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-pyridinylkarbonyl)-fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-methy lbenzoy l)fenoxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-
    2-[4-chlor-2-(3,5-d ifluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-
    2-{4-chlor-2-[3-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-1 lambda~4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    -495 2-[2-(3-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
    2-{4-chlor-2-[(4-kyano-2-thienyl)karbonyl]fenoxy}-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(4-kyano-2-thienyl)-karbony l]fenoxy}acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-1lambda~4-,4-thiazinan4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-fluorbenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4-14-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-{4-chlor-2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)karbonyl]fenoxy}-N-[2-methy 1-4-(1-oxo-1 lambda~4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-[2-(4-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda~4-,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[2-(2-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]acetamid;
    2-[2-(2-brombenzoyl)-4-chlorfenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
    2-[4-chlor-2-(3-pyridinylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-
    2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    -4942-[4-chlor-2-(3-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
    2-(4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-5-yl)-acetamid;
    2-(4-chlor-2-{[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]karbonyl}fenoxy)-N-fenylacet-amid;
    2-{4-chlor-2-[(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)karbonyl]fenoxy}-N-fenylacet-amid;
    2-[4-ch lor-2-(3-thie nylkarbonyl)fen oxy]-N-[2-methyl-4-( 1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yi)fenyl]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[4-(1 -oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-furoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-6-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)fenoxy]-N-fenylacetamid; N-[4-(aminosu1fonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-acetamid;
    2-[2-(1-benzofuran-2-ylkarbonyl)-4-chlorfenoxy]-N-fenylacetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1 -oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)-fenoxy]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[4-(1 -oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4yl)fenyl]acetamid;
    -493 2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methyI-4-[3-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)propoxy]fenyl}acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[3-(4-morfolinyl)-propoxy]fenyl}acetamid;
    2-[4-chlor-2-(3-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-5-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-furoyl)fenoxy]-N-(1 H-indazol-5-yl)acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-(1H-indazol-5-yl)acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-(1 H-indazol-6-yl)acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl}acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methy!-4-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-fenyl}acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-(1 H-indazol-5-yl)acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{2-methy 1-4-(3-( 1-pyrrolid inyl)propoxy]-fenyljacetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[2-methyl-4-(1-oxo-1lambda'-4',4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[3-(dtmethylamino)propoxy]-2-methyl-fenyl}acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[2-methyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-(4-(1,1-dioxo-1 lambda~-6-“,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]fenyl}-acetamid;
    -4922-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1-oxo-1 lambda~4~,4-thiazinan-4-yl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(hydroxymethyl)fenyl]acetamid;
    (2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-{4-[(1,3-thiazol-2-ylamino)sulfonyl]-fenyl}acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)acetamid;
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)fenyl]acetamid;
    2-[4-chlor-2-(2-thienylkarbonyl)fenoxy]-N-[2-methyl-4-(1-oxo-
    2-(2-benzoyl-4-chlorfenoxy)-N-[4-(1 H-imidazol-1-yl)fenyl]acetamid;
    2-[2-(1-benzothiofen-2-ylkarbonyl)-4-chlorfenoxy]-N-fenylacetamid;
    2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde X je O; R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, C^-alkyl, -CN, -SR6, -S(O)2Rs; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C-|_8-alkyl, -CN, a Ce-u-aryl-Ci-s—alkyl; R je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen; R7 je Ci.8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy; -NH2, nebo heterocykl; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku nebo Ci.8-alkyl; R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo
    -474 __11 více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, halogen, Ci-8-alkyi, -uk a -SR10N(R10)2, S(O)2NR8R9; nebo C6-4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8alkyl, hydroxy-Ci-8-alkyl, -CN, -NO2, -C(O)NH2, -S(O)R , -S(O)2R , S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, a heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci.8-alkyl a heterocykl-Ci-8alkyl; R8 a R9 jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.8-alkyl, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, a C3.6-cykloalkyl; R10 je Cn-a-alkyl; R11 je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou SO2NR8R9; a R5 je halogen nebo -NO2; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  3. 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde X je O; R1 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, a -CN; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6-14aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -NS(O)2R7, kde R7 je -NH2; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
  4. /\/.[4.(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-methyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(6-kyano-2-pyridinyl)-karbonyl]fenoxy}acetamid;
    A/-[6-(aminosulfonyl)-2-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    W-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dikyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluor-methyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
    a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
    /\/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dimethylbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-ethyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    -499hydrochlorid 2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[3-(2,5-dihydro-1/-/-pyrrol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl}acetamidu;
    4, Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde X je O; R1 je C6-14-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i.8-alkyl, CF3, -CN; R a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.8-alkyl a S(O)2NRaR9, kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6-cykloalkyl, Ci-a-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a Ce-M-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci.8-alkylamino, Ci-8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Cva-alkyl, C3-6“Oykloalkyl-Ci.8-alkyl, a C3.8-cykloalkyl.
    -475 -
  5. 5. Sloučenina vzorce (I) podle nároku' 1, kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.s-alkyl, a -CN; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.14aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^-alkyl, -CN, -NO2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -NS(O)2R7, kde R7 je -NH2; a R5 je halogen; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že jestliže X je C; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, CN, Ci.3-alkyl, -NO2; a R je halogen, potom R1 nemůže být C6.10-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
  6. 6. Sloučenina vzorce (IA)
    kde:
    X je C, O, nebo N;
    R1 je C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.s-alkyl, Ci-8-alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2-6-alkenyl, Cg-14-aryl-Ca-s-alkenyl, -CN. -NO2. -NH2. -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7. -S(O)2R7. -C(O)R7, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný
    -476substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryi, u3.6-cykloalkyl, a heterocykl;
    R6 je Ci-8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je Cvs-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    R2 je atom vodíku, halogen, nebo Cvs-alkyl;
    R3 je atom vodíku;
    R4 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.s-alkyl, hydroxy-Ci-8-alkyl, -CN, -NO2, Ci.8-alkylamino, heterocykl-Ci.8-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NRsR9, S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11,
    -S(O)2[COR11]n, kde n je 1, 2 nebo 3, -OR11, -OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, C1-8-alkyl, a C(O)OR11, a Ci-8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11;
    R3 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3.6-cykloalkyl, Cvs-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a Ce-14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci-8-alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-8-alkyl, C3.6-cykloalkyl-Cva-alkyl a C3.6-cykloalkyl;
    -ΔΠΊ R11 je Cve-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Ci.8-alkyl, C3.6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR R , NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a Ci-8-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Ci.8-alkyl; nebo C8-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
    R5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že
    a) jestliže X je C; R2 je atom vodíku, halogen nebo Ci.8-alkyl; R3 je atom vodíku; R4 je C6.i4-aryl substituovaný atomem halogenu, hydroxy, nebo Ci-8-alkyl; R5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, nebo alkoxy; potom R1 nemůže být Ci-8-alkyl, C3.6-cykloalkyl, nebo C6-u-aryl substituovaný skupinou halogen, Ci.8-alkyl, nebo C6.i4-aryl-C2-8-alkenyl; a (b ) jestliže X je C; R je atom vodíku nebo alkyl; R je atom vodíku; R4 je C8-i4-aryl substituovaný atomem halogenu, CN, alkyl, nebo -NO2; R5 je atom vodíku, -NO2, nebo NH2, potom R1 nemůže být C10.i4-aryl substituovaný skupinou alkoxy.
  7. 7. Sloučenina vzorce (IA) podle nároku 6, kde X je O; R je C6.4aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-8-alkyl, -CN, C2-6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4 je C6.14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze
    - 478 η? <~·/<μ ΜΓίδτ-ιθ no1' kz-.třimrwld-C.n ffskupiny Ci.8-aiKyi -o^u;2r< , -ο^;2μγλ . &ί1-—ι-alkenyl, a heterocykl, který může být .popřípadě substituovaný skupinou oxo; a R5 je halogen; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  8. 8. Sloučenina vzorce (IB) :
    R-
    X je C, O, nebo N;
    R1 je Ce.'4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, C^s-alkyl, Ci.g-alkylamíno, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2.5-alkenyl, C6.i4-aryl-C2.6-alkenyl, -CN, -no2, -nh2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl;
    R6 je Ci-8-alkyi, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je Ci-s-alkyi, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    -479 R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci-8-alkyl;
    R3 je atom vodíku;
    R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Cva-alkyl, halogen, Ci.8alkyl, -OR11, -SR10N(R10)2, a -S(O)2NR8R9;
    R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6-cykloalkyl, Ci.g-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a Ca-14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, C1.3-alkylamino, Cvs-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-C-i-8-alkyl, Cs-a-cykloalkyl-C-i-s-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
    R10 je Ci-e-alkyl;
    R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxy, halogen, Cva-alkyl, C3-6-cykloalkyl, alkoxy, -S(O)2NR8R9, NCONH2, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, a Ci.g-alkyl; heterocykl popřípadě substituovaný skupinou heterocykl-Ci-s-alkyl; nebo C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy;
    R5 je atom vodíku, halogen, Ci-s-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-s-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že jestliže X je N; R1 je C6-i4-aryl substituovaný atomem halogenu; R a R jsou atom vodíku; R5 je halogen; R4 nemůže být heterocykl substituovaný skupinou Ci-8-alkyl.
    -480 -
  9. 9. Sloučenina vzorce (IB) podle nároku 8, kde X je O; R1 je C6-14aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, a -CN; R2 je atom vodíku; R3 je atom vodíku; R4 je heterocykl; a R5 je halogen; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  10. 10. Sloučenina vzorce (IC)
    R2
    R5 (IQ kde:
    X je C, O nebo N;
    R1 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.3-alkyl, halogen, -CN, C6.14-aryl-C^s-alkyl a heterocykl;
    R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci.3-alkyl;
    R3 je atom vodíku;
    R4 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, hydroxy-Cv3-alkyl, -CN, -NO2, Ci.3-alkylamino, heterocykl-Ci.3-alkyl, -C(O)NH2t -S(O)R7, -S(O)2R7. -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR3R9, S(O)2NHR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR7COR11, -S(O)2NHCOR11,
    -S(O)2[COR11]n, kde n je 1, 2, nebo 3, -OR11, -OR11OR11, -(C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci-8-alkyl, a C(O)OR11, a Ci-3-alkyl, který může být popřípadě
    -481 substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11;
    R7 je Ci-3-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    R6 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3-6-cykloalkyl, Ci-8-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6-i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, Ci.a-alkylamino, Ci.a-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-S-alkyl, C3.6cykloaIkyl-C 1 .s-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
    R11 je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, C1-8-alkyl, alkoxy, -S(O)2NRsR9, -NRSR9, a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci.8-alkyl;
    R5 je atom vodíku, halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  11. 11. Sloučenina vzorce (IC) podle nároku 10, kde X je O; R1 je heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -CN; R a R jsou atom vodíku; R4 je C6.i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-e-alkyl, -S(O)2NR8R9, -OR11, a heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo; a R5 je halogen; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
    -482 -
  12. 12. Sloučenina vzorce (ID):
    CID) kde:
    X je C, O nebo N;
    R1 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.g-alkyl, halogen, -CN, C6-14-aryl-Ci-a-aikyl a heterocykl;
    R2 je atom vodíku, halogen, nebo C-i.g-alkyl;
    R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Ci.g-alkyl, halogen, Ci-galkyl, -OR11, -S(O)2NR3R9, a -SR10N(Rw)2; nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C-i.g-alkyl a -NO2; za předpokladu, že R a R4 nemohou oba znamenat atom vodíku nebo hydroxy;
    R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C3.6-cykloalkyl, Cj.g-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.14-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, C-i.g-alkylamino, C^g-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-g-alkyl, C3.6-cykloalkyl-CΊ.g-alkyl, a C3.6-cykloalkyl;
    R10 je Ci-g-alkyl;
    -483 * · ♦ · · ·
    R11 je Ci-s-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci-8--alkyl. S(O)2NR8R9, a heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, a Crsalkyl;
    R5 je atom vodíku, halogen, Cvs-alkyl, -NO2, -NH2, Cva-alkylamino,
    CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  13. 13. Sloučenina vzorce (ID) podle nároku 12, kde X je O; R1 je heterocykl; R2 a R3 jsou atom vodíku; R4je heterocykl; a R je halogen, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  14. 14. Sloučenina podle některého z nároků 1, 5, 6, 8, 10 nebo 12, kde
    X je O.
  15. 15. Sloučenina vzorce (II) :
    I) kde:
    R1 je C6.14-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino, alkoxy, C3.s-cykloalkyl-C2.6alkenyl, Ce-i4-aryl’C2.6-alkenyl, CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a ·: **: i’ *1
    -484- .:λ.:λ ’ heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3-6-cykloalkyl, a heterocykl;
    R6 je C-i-e-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je C1.8 alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci-a-alkyl;
    R3 a R4 tvoří heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny C^-alkyl, a -NO2;
    za předpokladu, že jestliže R1 je nesubstituovaný C6-i4-aryl, potom R3R4 je substituován;
    R5 je atom vodíku, halogen, CL.g-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-s-alkylamino, CH3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  16. 16. Sloučenina vzorce (II) podle nároku 15, kde R1 je C6-i4-aryl, který je substituovaný atomem halogenu; R2 je atom vodíku; R3 a R4 tvoří heterocykl, který může být popřípadě substituovaný skupinou C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci-e-alkyl a -NO2; a R5 je halogen; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  17. 17. Sloučenina vzorce (III):
    -485 Η
    R5 (ΪΠ) kde:
    R1 je C6-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, Ci.a-alkylamino, alkoxy, C3-6-cykloalkyl-C2.6alkenyl, C6-i4-aryl-C2.6-alkenyl, -CN, -NO2, -NHZ, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7. -C(O)R7, C2-g-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2.6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Ci.a-alkyl, -CN, Cs-i <-ary l-C-i-g-alky I a heterocykl,
    R6 je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je Ci-e-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-Ci-8-aikyl, halogen, C1.3-alkyl, -OR11 a -SR10N(R10)2; nebo C6--4-ary! substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, C-i.a-alkyl, hydroxy-Ci-a-alkyl, -CN, -NO2, Ci-s-alkylamino, heterocykl-Ci.8-alkyl, -C(O)NH2,
    -486 .:1..:1. * ’:·’·:··
    -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -or11, -S(O)2NHR11, S(O)2R11, OR11OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11,
    -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více 11 substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci_g-alkyI, a -C(O)OR , a Cve-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný -C(O)R11;
    R3 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku; C3.6-cykloalkyl; Ci.8alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, heterocykl, CN a C6.i4-aryl popřípadě substituovaný skupinou alkoxy, C-i-e-alkylamino, Ci-s-alkylheterocykl, heterocykl, heterocykl-Ci-s-alkyl, C3.6-cykloalkyl-Ci-8-alkyl, a C3.6-cykloalkyl; nebo -C(O)NH2;
    R10 je Ci-8-alkyl;
    R11 je C-i-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, C1.3-alkyl, alkoxy, -S(O)2NR8R9, -NR8R9 a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci-s-alkyI;
    R5 je atom vodíku; halogen; Ci-s-alkyl; -NO2; -NH2; Cva-alkylamino; CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, za předpokladu, že:
    (a) jestliže R4 je C6.i4-aryl substituovaný skupinou OR11, kde R11 je NR8R9, kde Rs a R9 jsou Cve-alkyl, a R1 je Ce-14-aryl, potom R1 nemůže být substituována v poloze para, a (b) R1a R4 nemohou být obě nesubstituované.
    -487-
  18. 18. Sloučenina vzorce (III) podle nároku 17, kde R1 je Ca-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Cvs-alkyl, -CN, -SR6, -S(O)2R6; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cva-alkyl, -CN, a C6-i4-aryl-Cvs-alkyl; R je Cva-alkyl, popřípadě substituovaný skupinou halogen; R7 je Cve alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, -NH2, nebo heterocykl; R4 je heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, halogen, Cva-alkyl, -OR11 a -SR10N(R10)2; nebo C8-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, -CF3, Cva-alkyl, hydroxy-Cva-alkyl, -CN, -N02, -C(0)NH2, -S(O)2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Cva-alkyl; R a R jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, Cva-alkyl, Cve-alkylheterocykl, heterocykl, a C3.6-cykloalkyl; R10 je Cve-alkyl ; R11 je Cva-alkyl, popřípadě substituovaný -S(O)2NR8R9; a R5 je halogen nebo -N02; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  19. 19. Sloučenina vzorce (III) podle nároku 17, kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Cva-alkyl, a -CN; R4 je C6.14-aryl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Cvs-alkyl, -CN, N02, -S(O)R7, -S(O)2R7, -NS(O)2R7, kde R7 je -NH2 ; a R5 je halogen; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  20. 20. Sloučenina podle některého z nároků 1, 3, 4, 5, 6, 7, 17, 18 nebo 19, kde
    -488R1 je fenyl který je substituovaný v poloze meta jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, Ci.8alkylamino, alkoxy, C3.6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6-i4-aryl-C2-6alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, a heterocykl, a C2-6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl, a heterocykl;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku;
    R4 je fenyl substituovaný v poloze ortho substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3 nebo Ci-s-alkyl a substituovaný v poloze para substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, hydroxyCi.8-alkyl, -CN, -NO2, Ci-8-alkylamino, heterocykl-Ci.8-alkyl, -C(O)NH2,, -S(O)R7, S(O)2R7, -C(O)R7, -NS(O)2R7. -S(O)2NR8R9, -S(O)2NHR11, -SO2R11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci.8-alkyl, a C(O)OR11, a Ci.8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný -C(O)R ;
    R5 znamená substituent v poloze para vzhledem k X a je zvolen ze skupiny halogen, Ci-8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    R11 je Ci.8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci.8-alkyl, -S(O)2NReR9, -NR8R9, a heterocykl, popřípadě substituovaný ·**:· ’·· · :L:. : í‘ .3
    -489 - ·* ·;. ’ ’ *··’ ·:·· • · · · * · · · jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci.a-alkyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  21. 21. Sloučenina vzorce (IV)
    ([ v;
    kde:
    X je C, O nebo N;
    Y je heterocykl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^e-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.s-alkylamino, -CF3, nebo alkoxy;
    R1 je Cve-alkyl; C3.6-cykloalkyl; CS-i4-aryl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, Ci-3-alkyl, C-i-g-alkylamino, C3.6-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C6.14-aryl-C2.6-alkenyl, -CN, -NO2, -NH2, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C2.6-alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryi, a heterocykl, a C2-6-alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyI, a heterocykl; nebo heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny Cvg-alkyl, -CN, Ce-14-aryl C1-8-alkyl a heterocykl;
    -490R6 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, aryl, a heterocykl;
    R7 je Ci-a-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, aryl, C3.6-cykloalkyl a heterocykl; -NH2; nebo heterocykl;
    R2 je atom vodíku, halogen, nebo Ci.8-alkyl;
    R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku; hydroxy; heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, hydroxy, hydroxy-C-|.8-alkyl, halogen, Ci.8-alkyl, OR11 a -SR10N(R10)2; nebo C6-i4-aryi substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, Ci.8-alkyl, hydroxy-Ci.8-alkyl, -CN, -NO2, Ci.8alkylamino, heterocykl-Cv8-alkyl, -C(O)NH2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -C(O)R7. -NSO2R7, -S(O)2NR8R9, -OR11, -C(O)R11, -C(O)NR11, -C(O)OR11, -NR11, -NC(O)R11, heterocykl-C2.6-alkenyl, heterocykl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo, Ci.8-alkyl, a C(O)OR11, a Ci-8-alkyl, který může být popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CN a heterocykl, popřípadě substituovaný skupinou -C(O)R11; za předpokladu, že R3 a R4 nemohou obě být atom vodíku nebo hydroxy;
    R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci_8-alkyl, Ci.8alkylamino, Ci.8-alkylheterocykl, heterocykl, a C3.6-cykloalkyl;
    R10 je Ci.8-alkyl;
    R11 je Ci-8-alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, Ci.8-alkyl, -SO2NR8R9, a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny oxo a Ci-8-alkyl;
    -491 R5 je atom vodíku, halogen, Ci.s-alkyl, -NO2, -NH2, Ci-8-alkylamino, CF3, nebo alkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  22. 22. Sloučenina vzorce (IV) podle nároku 21, kde Y znamená heterocykl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i.g-alkyl, -NO2, -NH21 C-i.g-alkylamino, -CF3, nebo alkoxy; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát; výhodnější sloučenina vzorce (IV), kde X je O; a nejvýhodnějši sloučenina vzorce (IV), kde X je O a Y znamená heterocykl substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8-alkyl, -NO2, -NH2, Ci.g-alkylamino, -CF3, nebo alkoxy; nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
  23. 23. Sloučenina zvolená ze skupiny:
  24. 24. Sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin číslo 7, 32, 33, 36, 38, 44, 45, 49, 51, 52, 61, 65, 66, 71, 75, 76, 111, 112, 115, 118,119,
    128, 129, 171, 172, 191, 192, 199, 200, 206, 207, 224, 225, 232,233,
    235, 236, 246, 247, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 261, 262, 264,265,
    267, 268, 288, 289, 290, 409, 412, 428, 430, 431, 433, 491, 564,587,
    475, 478, 498, 593, 483, 637, 503, 601, 658 a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
  25. 25. Sloučenina zvolená ze skupiny obsahující:
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-(3-2-kyanobenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    -500N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]-acetamid;
    N-{4-[3-(aminosulfonyl)propoxy]-2-methylfenyl}-2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}acetamid;
    /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5fluorbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    A/-[4-(aminosulfonyl)-2-rnethylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    /V-[6-(aminosulfonyl)-4-rnethyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
    A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyano-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    N-[4-aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dimethylbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-ethyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    hydrochlorid 2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-N-{4-[3-(2,4-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propoxy]-2-methylfenyl}acetamidu;
    N-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-methyl-benzoyl)fenoxy]acetamid;
    A/_[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3,5-dichlorbenzoyl)-fenoxy]acetamid;
    /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-{4-chlor-2-[(6-kyano-2-pyridinyl)-karbonyl]fenoxy}-acetamid;
    /V-[6-(aminosulfonyl)-2-methyl-3-pyridinyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5methyibenzoyl)fenoxy]acetamid;
    M-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-[4-chlor-2-(3,5-dikyanobenzoyl)fenoxy]-acetamid;
    -501 a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
  26. 26. Sloučenina podle některého z nároků 1, 3, 4, 5, 6, 7, 17, 18 nebo 19 kde R1 je C6-i4-aryl substituovaný v poloze meta, zvláště atomem halogenu, a kde R3 je atom vodíku a R4 je C6-i4-aryl substituovaný skupinou Ci.8-alkyl, zvláště methyl.
  27. 27. Způsob léčení virové infekce savce, který zahrnuje podávání antivirově účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 savci.
  28. 28. Způsob podle nároku 27, kde virovou infekcí je infekce HIV.
  29. 29. Způsob inhibice reverzní transkriptázy HIV, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 savci.
  30. 30. Způsob prevence infekce HIV nebo léčení HIV, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 savci.
  31. 31. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení infekce HIV.
  32. 32. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 při léčení nebo prevenci virové infekce.
    -502-
  33. 33. Použití podle nároku 32, kde virovou infekcí je infekce HIV.
  34. 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  35. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34 ve formě tablety nebo kapsle.
  36. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 34 ve formě kapaliny.
  37. 37. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 26 pro použití jako farmaceutický prostředek.
CZ2002807A 1999-09-04 2000-08-31 Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ2002807A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9920872.0A GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-09-04 Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002807A3 true CZ2002807A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=10860319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002807A CZ2002807A3 (cs) 1999-09-04 2000-08-31 Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7273863B1 (cs)
EP (2) EP1208091B1 (cs)
JP (2) JP3739704B2 (cs)
KR (2) KR20020086850A (cs)
CN (4) CN1636985A (cs)
AR (1) AR033344A1 (cs)
AT (1) ATE325106T1 (cs)
AU (1) AU770302C (cs)
BR (1) BR0013771A (cs)
CA (1) CA2383782A1 (cs)
CZ (1) CZ2002807A3 (cs)
DE (1) DE60027729T2 (cs)
ES (1) ES2261242T3 (cs)
GB (1) GB9920872D0 (cs)
HU (1) HUP0202593A3 (cs)
IL (1) IL148322A0 (cs)
MX (1) MXPA02002347A (cs)
MY (1) MY142948A (cs)
NO (1) NO323156B1 (cs)
NZ (1) NZ517451A (cs)
PE (1) PE20010539A1 (cs)
PL (1) PL354760A1 (cs)
TR (1) TR200201187T2 (cs)
TW (1) TWI286550B (cs)
WO (1) WO2001017982A1 (cs)
ZA (1) ZA200201664B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6589801A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)aryl and heteroaryls
TW200408645A (en) 2002-04-26 2004-06-01 Gilead Sciences Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1628953A4 (en) * 2003-03-27 2006-11-02 Smithkline Beecham Corp PROCESS FOR PREPARING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005042773A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
CN101061101B (zh) 2003-12-22 2011-09-07 巴斯利尔药物股份公司 芳酰基呋喃和芳酰基噻吩
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
FR2866880A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee ortho-et/ou meta-substituee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
AU2005235692B2 (en) * 2004-04-23 2011-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
WO2005121094A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Limited Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
US20060025480A1 (en) 2004-08-02 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006034583A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh & Co Kg Alkynyl based dervatives of benzophenone as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2008521896A (ja) * 2004-12-01 2008-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チプラナビル及びｇｗ６９５６３４を共に投与することを含むｈｉｖ感染症の治療方法
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
CN101108178B (zh) * 2006-07-20 2010-09-15 复旦大学 一种亲环素a抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用
WO2009084695A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Carna Biosciences Inc. ２－アミノキナゾリン誘導体
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2011060394A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Compounds useful as chemokine receptor antagonists
CN102229547A (zh) * 2011-04-20 2011-11-02 复旦大学 一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN102212022A (zh) * 2011-04-20 2011-10-12 复旦大学 二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途
CN102219717A (zh) * 2011-04-20 2011-10-19 复旦大学 N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN102206177A (zh) * 2011-04-20 2011-10-05 复旦大学 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途
WO2015138220A1 (en) * 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
US12310967B2 (en) 2017-12-21 2025-05-27 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
US12274703B2 (en) 2017-12-21 2025-04-15 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
WO2020132378A2 (en) 2018-12-22 2020-06-25 Gliapharm Sa Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression
RU2729792C1 (ru) * 2019-07-29 2020-08-12 Акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона
CN113444010B (zh) * 2020-03-28 2023-09-05 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法
CN113461502B (zh) * 2021-07-15 2023-07-28 台州臻挚生物科技有限公司 2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法
CN114163361B (zh) * 2021-12-14 2023-08-01 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法
CN114292248A (zh) * 2022-01-18 2022-04-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种合成莱特莫韦中间体的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1552793A (cs) * 1966-12-07 1969-01-10
US4207234A (en) * 1975-07-07 1980-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Unsubstituted azetidinone derivatives and process for preparation thereof
JPS5973579A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 Kotobuki Seiyaku Kk ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
JPS59181246A (ja) 1983-03-31 1984-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ベンゾフエノン誘導体
IN167395B (cs) * 1987-07-21 1990-10-20 Hoffmann La Roche
WO1993015043A1 (fr) 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose arylalkananilide et utilisation pharmaceutique
FR2716195B1 (fr) 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
CN1048239C (zh) 1994-05-31 2000-01-12 帝人株式会社 萘衍生物
CA2330458A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Georgetown University Methods of identifying and using hla binding compounds as hla-agonists and antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US7273863B1 (en) 2007-09-25
DE60027729D1 (en) 2006-06-08
KR20070093152A (ko) 2007-09-17
EP1208091A1 (en) 2002-05-29
CN1213038C (zh) 2005-08-03
NZ517451A (en) 2004-01-30
HUP0202593A2 (hu) 2002-12-28
KR20020086850A (ko) 2002-11-20
GB9920872D0 (en) 1999-11-10
BR0013771A (pt) 2002-05-14
JP2003510252A (ja) 2003-03-18
CA2383782A1 (en) 2001-03-15
ATE325106T1 (de) 2006-06-15
ES2261242T3 (es) 2006-11-16
WO2001017982A1 (en) 2001-03-15
ZA200201664B (en) 2003-08-27
CN1636985A (zh) 2005-07-13
AR033344A1 (es) 2003-12-17
JP3739704B2 (ja) 2006-01-25
TWI286550B (en) 2007-09-11
CN1636986A (zh) 2005-07-13
MXPA02002347A (es) 2002-08-12
CN1391565A (zh) 2003-01-15
CN1636984A (zh) 2005-07-13
NO323156B1 (no) 2007-01-08
AU770302C (en) 2005-06-16
PL354760A1 (en) 2004-02-23
NO20021042L (no) 2002-04-30
PE20010539A1 (es) 2001-05-17
DE60027729T2 (de) 2006-11-16
MY142948A (en) 2011-01-31
TR200201187T2 (tr) 2002-08-21
NO20021042D0 (no) 2002-03-01
AU7774300A (en) 2001-04-10
HUP0202593A3 (en) 2004-10-28
EP1208091B1 (en) 2006-05-03
IL148322A0 (en) 2002-09-12
JP2006077019A (ja) 2006-03-23
AU770302B2 (en) 2004-02-19
EP1710238A1 (en) 2006-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU770302B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
AU2002254056C1 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
CN1997649B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂
AU2002254056A1 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
TW200918521A (en) Heterocyclic amides and methods of use thereof
CN101466670A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
US20100160304A1 (en) Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
KR20070022687A (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
CA2519401A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
CA2791680A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
SK1672000A3 (en) Chemical compounds having anti-inflammatory activity comprising indole group, method for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
CN120136858A (zh) 可用作alcat1抑制剂的化合物
CA2687415A1 (en) Bicyclosulfonyl acid (bcsa) compounds and their use as therapeutic agents
EP2376431A1 (en) Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-hiv agents
JP2006528694A (ja) ナフチリジンインテグラーゼインヒビター
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
HK1094696A (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
CN116134015A (zh) 用于camp传感器epac1的选择性非环状核苷酸活化因子