CZ2002916A3 - Způsob výroby derivátů 4-kyanocyklohexan-1-karboxylové kyseliny a meziprodukty pro tuto výrobu - Google Patents

Způsob výroby derivátů 4-kyanocyklohexan-1-karboxylové kyseliny a meziprodukty pro tuto výrobu Download PDF

Info

Publication number
CZ2002916A3
CZ2002916A3 CZ2002916A CZ2002916A CZ2002916A3 CZ 2002916 A3 CZ2002916 A3 CZ 2002916A3 CZ 2002916 A CZ2002916 A CZ 2002916A CZ 2002916 A CZ2002916 A CZ 2002916A CZ 2002916 A3 CZ2002916 A3 CZ 2002916A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2002916A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose J. Conde
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2002916A3 publication Critical patent/CZ2002916A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká způsobu výroby určitých kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory fosfodiesterasy 4. Konkrétněji se tento vynález týká způsobu výroby derivátů cyklohexankarboxylové kyseliny, které obsahují v poloze 4 nitrilovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, z guajakolu a dále se tento vynález týká některých meziproduktů připravených a použitých při tomto způsobu výroby.
Dosavadní stav techniky
Způsob podle tohoto vynálezu se týká výroby sloučenin, které jsou užitečné při léčení nemocí zprostředkovaných isoformami enzymu fosfodiesterasa 4. Guajakol, který při způsobu podle tohoto vynálezu slouží jako výchozí látka, je podroben sérii devíti reakcí za vzniku 4-kyanocyklohexan-lkarboxylové kyseliny, kterou je možné spolu s mnoha dalšími sloučeninami použít pro výrobu PDE 4 inhibitorů, jež jsou vhodné pro léčbu pulmonárních onemocnění, jako je chronické obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD) a astma, a pro léčení dalších nemocí. Samotný způsob podle předmětného vynálezu je však možné použít i pro výrobu jiných 4-kyanocykiohexan-1-karboxylových kyselin.
Sloučeniny primárního zájmu, které se vyrábějí způsobem podle předmětného vynálezu, a níže uvedené meziprodukty byly již dříve popsány v patentu Spojených států amerických, číslo
US 5 554 238 (který byl vydaný dne 3. září 1996) a v souvisejících patentech a zveřejněných patentových přihláškách, přičemž celý tento patent je obsažen v tomto textu jako odkazový materiál. Uvedené sloučeniny, zejména pak 4-kyanocyklohexan-l-karboxylové kyseliny vykazují in vitro významný účinek na aktivitu neutrofilu a inhibují chemotaxi neutrofilu a degranulaci. Na zvířecích modelech bylo zjištěno, že tyto sloučeniny snižují in vivo extravazaci neutrofilu plynoucí z odezvy krevního oběhu, pulmonární sekvestrace a ekzémové odezvy na četná zánětlivá napadení. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění (COPD) u lidí a případně i u jiných živočišných druhů, které trpí chronickým obstruktivním pulmonárním onemocněním (COPD).
Podstata vynálezu
Prvním aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby substituované cyklohexankarboxylové kyseliny obecného vzorce (I):
R* (I) kde je skupina obsahující uhlík, která může být k fenylovému kruhu vázána případné přes atom kyslíku, síry nebo dusíku;
j je číslo od 1 do 5; a jedna ze skupin R a R* představuje atom vodíku a druhá karboxylovou skupinu (C(O)OH), přičemž uvedený způsob zahrnuje katalytickou redukci ketonu obecného vzorce (II)
(Ra)j (ID kde
Alkyl představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a (Ra)j má shora definovaný význam, pomocí vodíku a katalyzátoru na bázi těžkého kovu.
Konkrétněji ze předmětný vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce (IA)
(I A)
kde
Ri představuje skupinu - {CR4R5) rRe, ve které jsou alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu;
r je číslo od 0 do 6;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
R6 je atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina obsahující od 7 do 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, thiopyranylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 4 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedené cykloalkylové nebo heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tím, že pokud
b) skupina Rg představuje hydroxylovou skupinu, potom r je číslo od 2 do 6; nebo
d) pokud skupina Rg představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je číslo od 1 do 6;
X je skupina obecného vzorce YR2;
Y je atom kyslíku;
X2 je atom kyslíku;
R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina, které jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu;
jedna ze skupin R a R* představuje atom vodíku a druhá karboxylovou skupinu (C(O)OH).
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (A) a (C)
AlhOjC
··»« * * • · k · «ι :c;
kde
X, X2 a Ri mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) a je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo triflátová skupina.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je produkt výše definovaného obecného vzorce (I), který se vyrábí katalytickou redukcí ketonu obecného vzorce (A)
kde
Alkyl představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a
X, X2 a Ri mají výše uvedený význam, pomocí vodíku a katalyzátoru na bázi těžkého kovu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je sloučenina výše definovaného obecného vzorce (I) vyrobená způsobem zahrnujícím karbonylaci ketonu obecného vzorce (B)
za vzniku sloučeniny obecného vzorce (A) a následnou přeměnu tohoto produktu na sloučeninu obecného vzorce (I).
Pomocí předmětného vynálezu je možné vyrobit cyklohexankarboxylové kyseliny. Konkrétně je možné způsobem podle tohoto vynálezu vyrobit cyklohexankarboxylové kyseliny, které jsou inhibitory fosfodiesterasy 4 a které byly detailněji popsány v patentu Spojených států amerických číslo US 5 554 238, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Tento vynález je rovněž možné použít pro výrobu jiných cyklohexankarboxylových kyselin, než jaké jsou popsány v tomto textu.
Co se týče výhodných substituentů obsažených ve sloučeninách obecných vzorců (I), (TI), (A), (B) a (C), představuje skupina Ri výhodně CH2-cyklopropylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu obsahující od 4 do 6 atomů uhlíku. Skupina R2 představuje výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo více atomy halogenu. Uvedenými atomy halogenu jsou výhodně atomy fluoru nebo chloru, výhodněji atomy fluoru. Výhodněji skupina R2 představuje methylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem fluoru, konkrétně pak fluorovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, jako je skupina -CF3, skupina -CHF2 nebo skupina -CH2CHF2. Ještě výhodněji skupina R2 představuje skupinu -CHF2 a methylovou
skupinu. Nejvýhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny, ve kterých skupina Ri představuje -CH2~cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo skupinu -CHF2 a skupina R2 představuje skupinu CF2H nebo methylovou skupinu. Zvlášť výhodné jsou takové sloučeniny, ve kterých skupina Ri představuje cyklopentylovou skupinu a skupina R2 představuje methylovou skupinu.
Nejvýhodnějším produktem vyrobeným způsobem podle předmětného vynálezu je cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová kyselina].
Co se týče meziproduktů podle tohoto vynálezu, může skupinou L v obecném vzorci (C) být jakákoli odstupující skupina, která je reaktivní za obecných podmínek popsaných v níže uvedením příkladu 3. Výhodně představuje skupina L atom halogenu nebo triflátovou skupinu, nejvýhodněji představuje tato skupina atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo triflátovou skupinu.
Při přípravě cyklohexanonu z cyklohex-2-en-l-onu se používají kvarterní amoniové sloučeniny nebo kvartérní aminy a kyanidy. Příkladem kvartérních amoniových sloučenin jsou amoniumhalogenidy, jako je chlorid amonný a bromid amonný. Příkladem kvartérních aminů jsou hydrohalogenidy trialkylaminů, jako je například hydrochlorid trimethylaminu, Skupina kyanidů zahrnuje halogenové soli, jako je kyanid sodný nebo kyanid draselný.
Schéma 1 znázorňuje postup přeměny guajakolu na kyselinu obecného vzorce (I)
Schéma 1
1-6
1-7
Η.
PtOj
AcOH 413,7 kPa (60 psi)
Výše uvedený postup je možné použít pro přípravu dalších sloučenin obecného vzorce (I), (II), (A), (B) nebo (C), a to záměnou skupiny v poloze 3 nebo 4 provedenou v příslušném reakčním stupni.
Na schématu 1 jsou sloučeniny (1-1) a (1-2) uvedeny v závorkách, čímž je vyjádřeno, že během uvedeného postupu se tyto sloučeniny neizolují, ale zpracovávají na koncentrovanou formu, která se přímo používá v dalším reakčním stupni.
«
Guajakol, který je komerčně dostupný, se rozpustí ve vhodném rozpouštědle při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti. Poté se tento alkohol esterifikuje za účelem ochránění hydroxylové skupiny během následné bromace (brom v případě znázorněném na schématu 1 slouží jako odstupující skupina L). Reakce se tedy provádí tak, že rozpuštěný guajakol reaguje například s anhydridem kyseliny trifluoroctové (TFAA) (s přibližně 1 ekvivalentem), ke vzniklé směsi se přidá alkoxid alkalického kovu, jako je terč. butoxid draselný (přibližně 0,1 ekvivalentu). Je samozřejmé, že při této reakci je možné použít i terč. butoxid sodný nebo lithný a další soli připravené ze sekundárních a terciárních alkoholů obsahujících od 3 do 5 atomů uhlíku. Po esterifikaci hydroxylové skupiny následuje bromace benzenového jádra, která se provádí pomocí N-bromsukcinimidu. Konkrétně se tato reakce provádí tak, že reakční směs po provedené acylaci se zbaví rozpouštědel, ke koncentrovanému, neizolovanému esteru (1-1} se přidá N-bromsukcinimid (přibližně 1 ekvivalent), a to výhodně s použitím rozpouštědla, které je shodné s rozpouštědlem použitým při předcházející esterifikaci, a po přidání veškerého N-bromsukcinimidu se reakční směs ponechá míchat 10 až 30 hodin při teplotě místnosti. Po skončení bromace se vzniklý ester (1-2) zmýdelňuje pomocí vhodné báze za vzniku sloučeniny (1-3) . Pro hydrolýzu uvedeného esteru se podle tohoto vynálezu výhodně používá hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný a podobné typy sloučenin.
Aby byl získán výhodný konečný produkt podle tohoto vynálezu, převádí se hydroxylová skupina hromovaného guajakolu na ether (1-4), a to reakcí se sloučeninami, jako jsou alkylhalogenidy nebo cykloalkylhalogenidy. Na schématu 1 je znázorněn případ, kdy se při uvedené etherifikaci používá cyklopentylbromid. Reakce se provádí tak, že se fenol (1-3) rozpustí v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, a ke vzniklému roztoku se přidá alifatický halogenid a uhličitan alkalického kovu. Uvedený halogenid a uhličitan alkalického kovu se přidávají každý v množství odpovídajícím přibližně 1 ekvivalentu, vztaženo na množství fenolu. Co se týče uhličitanu, výhodně se podle tohoto vynálezu používá uhličitan draselný, avšak je možné použít i uhličitan sodný nebo lithný. Reakce znázorněná na schématu 1 probíhala přes noc při zvýšené teplotě (tj. při teplotě od 100 °C do 140 cC) , přičemž po uplynutí této doby byl do reakční směsi přidán další podíl uhličitanu draselného a alifatického halogenidu a zahřívání směsi pokračovalo několik dalších hodin. Následně byl roztok ochlazen, byla k němu přidána minerální báze a vzniklý produkt (1-4) byl extrahován do organického rozpouštědla.
2-cyklohexen-l-on (1-5) se připravuje tak, že nejprve reaguje brómovaný fenol vzorce (1-4) při snížené teplotě se sloučeninou, jako je n-butyllithium, a ke vzniklé soli se stále při nízké teplotě přidá 3-ethoxy-2-cyklohexen-l-on. Tak se například daný fenol rozpustí v suchém rozpouštědle při teplotě -78 °C a ke vzniklému roztoku se přidá n-butyllithium, směs se ponechá krátkou dobu míchat a následně se k ní pomalu přidá 1 ekvivalent ketonu. Reakční směs se ponechá maximálně 20 minut míchat a přidá se k ní vodný roztok minerální kyseliny. Vzniklý produkt se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla.
V dalším stupni se do cyklohexenového kruhu zavádí kyanoskupina, a to na stejný atom uhlíku, ke kterému je vázaný fenylový kruh. Tato reakce se provádí tak, že'k 2-cyklohexen1-onu se ve vhodném rozpouštědle přidá kvartérní amoniová sloučenina a alkalický kyanid a vzniklá reakční směs se zahřívá 24 až 72 hodin na mírně zvýšenou teplotu, která je však nižší než je teplota varu použitého rozpouštědla. Tak se například uvedený keton rozpustí při teplotě místnosti v aminovém nebo amidovém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, ke vzniklému roztoku se přidá kvartérní amoniová sloučenina, jako je chlorid amonný nebo hydrochlorid trimethylaminu, spolu s kyanidem draselným a reakční směs se přibližně 48 hodin míchá při teplotě v rozmezí od přibližně 90 °C do 120 °C (při teplotě 110 °C v případě N,N-dimethylformamidu (DMF)). Vzniklá sloučenina (1-6) se izoluje standardním způsobem.
• toto·· ·· ·toto · ·· toto
• to • to · • ·· to
• · • · to · «·· to
·· ·· ·· *· ··to·
V dalším stupni se do polohy 6 cyklohexanového kruhu zavádí karboxylová skupina, a to reakcí výše uvedeného ketonu s lithium-N,N-diisopropylaminem a chlororthoformiátem, jako je chlorethylorthoformiát. Konkrétně se reakce provádí tak, že se mírný přebytek amidu a orthoformiátu postupně přidávají k ochlazenému roztoku uvedeného ketonu. Reakce se tedy provádí při snížené teplotě, výhodně při teplotě -78 °C. Po uplynutí krátké doby potřebné pro proběhnutí reakce, která činí přibližně 10 až 60 minut, se reakční směs rozloží vodou.
Vzniklý produkt (1-7) se izoluje běžným způsobem.
Redukce β-ketoesteru (1-7) se provádí hydrogenací ketonu v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu. V tomto textu je jako příklad tohoto katalyzátoru uveden oxid platičitý. Je rovněž možné použít i jiné katalyzátory, jako je hydroxid palladia. Uvedený keton se tedy rozpustí v rozpouštědle, jako je například těkavá mastná kyselina nebo kyselina octová, přidá se k němu katalyzátor a vzniklá suspenze je vystavena tlaku několika atmosfér vodíku. Touto reakcí vzniká konečný produkt, kterým je cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová kyselina].
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží jen pro lepší ilustraci podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
4·4« ·« 9949 99 4«
4 «4 444·«
4 9 4 * «4 φ * 4 4 4 4 444« ·
444 4« 44 44 «4 ·«··
Příklad 1
Příprava 5-brom-2-methoxyfenolu
K roztoku 5,0 gramů {0,04 molu) guajakolu v 50 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě místnosti přidáno 6,2 mililitru (1,1 ekvivalentu) anhydridů kyseliny trifluoroctové. Roztok byl 5 minut míchán a byly k němu pomalu přidány 4 mililitry (0,1 ekvivalentu) lmolárního roztoku terč. butoxidu draselného. Vzniklá směs byla 45 minut míchána a následně k ní bylo pomalu přikapáno 7,83 gramu (1,1 ekvivalentu) N-bromsukcinimidu v 50 mililitrech acetonitrilu. Vzniklý oranžový roztok byl 24 hodin míchán a na rotační odparce z něj bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku zbytku, který byl suspendován v 50 mililitrech dichlormethanu. K suspenzi bylo přidáno 20 mililitrů 6normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva byla oddělena a dána stranou. Vodná bazická vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a takto okyselená vodní vrstva byla extrahována 50 mililitry dichlormethanu. Po oddělení byla organická vrstva promyta solankou a zahuštěna na rotační odparce, čímž bylo získáno 8 gramů (90 procent) produktu ve formě červeného oleje.
ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 7,1 (s, 1H, aromatický); 6,95 (d, 1H, aromatický); 6,7 (d, 1H, aromatický); 5,15 (s, 1H, OH);
3,9 (s, 3H, OCH3) .
Příklad 2
Příprava O-cyklopentyl- (5-brom-2-methoxy)fenolu
K roztoku 8,0 gramů (0,04 molu) 5-brom-2-methoxyfenolu v mililitrech suchého Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno ·» · 4 Μ »·** »» »» « · · * »«·« • · * · « · « • 4» < »4« · 4 • ·4 ·* ** 4* ····
4,75 mililitru (1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu a
6,1 gramu (1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného. Suspenze byla přes noc míchána při teplotě 120 °C a po uplynutí 16 hodin k ní byly přidány další 2 gramy uhličitanu draselného a další 1 mililitr cyklopentylbromidu. Suspenze byla míchána další 3 hodiny při teplotě 120 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a byl k ní postupně přidán 6normální vodný roztok hydroxidu sodného, ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a vakuově přefiltrována. Získaný filtrát byl zahuštěn na rotační odparce, čímž bylo získáno 8 gramů (75 procent) požadované sloučeniny.
ςΗ NMR (CDC13) δ ppm: 7,0 (ls, ld, 2H, aromatické); 6,7 (d, 1H, aromatický); 4,7 (m, 1H, CH-O-fenyl); 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 2,0-1,5 (m, 8H, cyklopentyl).
Příklad 3
Příprava 3 - (3'-cyklopentyloxy-á'-methoxy) fenyl-2-cyklohexen-lonu
K roztoku 400 miligramů (1,48 milimolu) O-cyklopentyl-(5brom-2-methoxy)fenolu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu bylo při teplotě -78 °C přidáno 651,2 mikrolitrů 2,5molárního roztoku n-butyllithia (1,1 ekvivalentu). Směs byla 15 minut míchána při teplotě -78 °C a injekční stříkačkou k ní bylo pomalu přidáno 200 mikrolitrů (1,0 ekvivalent) 3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu. Směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 10 až 15 minut a poté k ní byl postupně přidán Inormální roztok kyseliny chlorovodíkové a terč. butyimethylether. Organická vrstva byla oddělena a zahuštěna na rotační odparce za vzniku olej e, který
byl tvořen směsí požadovaného produktu (jehož množství podle GC-MS činilo 95 procent) a přebytku 3-ethoxy-2-cyklohexen-1onu (jehož množství podle GC-MS činilo 5 procent). Odstraněním minoritní složky pomocí vakuové destilace bylo získáno 367 miligramů (87 procent) požadovaného produktu ve formě pevné látky.
NMR (CDC13) δ ppm: 7,12 (d, 1H, aromatický); 7,09 (s, 1H, aromatický); 6,85 (d, 1H, aromatický); 6,4 (s, 1H, vinylický);
4,75 (m, 1H, CH-O-fenyl); 3,85 (s, 3H, OCH3) ! 2,7 (m, 2H, CH2-cyklohexanon); 2,45 (m, 2H, CH2-cyklohexanon); 2,1 (m, 2H,
CH2-cyklohexanon); 2,0-1,5 (m, 8H, cyklopentyl).
Příklad 4
Příprava 3-kyano-3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxy)fenyl-2cyklohexan-1-onu
K roztoku 367 miligramů (1,28 milimolu) 3-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxy)fenyl-2-cyklohexen-l-onu v N,N-dimethylformarnidů byly při teplotě místnosti přidány 4 mililitry vody, 103 miligramů (1,5 ekvivalentu) chloridu amonného (místo kterého je rovněž možné použít hydrochlorid trimethylaminu) a 167 miligramů (2 ekvivalenty) kyanidu draselného. Reakční směs byla 48 hodin zahřívána na teplotu 110 °C. Poté byla do směsi přidána nejprve voda a následně terč. butylmethylether. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát získaný vakuovou filtraci byl zahuštěn na rotační odparce, čímž byl získán surový olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (5:1)), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 40 procent.
NMR (CDC13) δ ppm: 6,95 (ld, ls, 2H, aromatické); 6,85 (d, IH, aromatické); 4,75 (m, IH, CH-O-fenyl); 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 2,82 (s, 2H, CH2~cyklohexanon); 2,6-1,5 (m, 14H, cyklopentyl a cyklohexanon).
Příklad 5
Příprava 5-kyano-5-(3'-cyklopentyloxy-4'-methoxy)fenyl-2ethylkarbonyloxycyklohexan-l-onu
K roztoku 115 miligramů (0,367 milimolu) 3-kyano-3-(3'cyklopentyloxy-4'-methoxy)fenyl-2-cyklohexan-l-onu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě -78 °C přikapáno 250 mikrolitrů (1,2 ekvivalentu) lithium-Ν,Νdiisopropylaminu. Směs byla 30 minut míchána při této teplotě a injekční stříkačkou k ní byl přikapán chlorethylorthoformiát. Reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě -78 °C, rozložena vodou a byl k ní přidán terč. butylmethylether. Vodná vrstva byla oddělena pomocí dělicí nálevky, organická vrstva byla promyta vodou a solankou a zahuštěna na rotační odparce za vzniku oleje, jehož přečištěním mžikovou chromatografií (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1)), bylo získáno 42 miligramů (40 procent) požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 7,0 (m, 2H, aromatické); 6,85 (d, IH, aromatický); 4,8 (m, IH, CH-O-fenyl); 4,25 (q, 2H, -CO2-CH2-) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 2,4-1,5 (m, 14H, cyklopentyl a cyklohexanon); 1,33 (t, 3H, CH3-ester).
Příklad 6
Příprava cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku 20 miligramů (0,05 milimolu) 5-kyano-5-(3'cyklopentyloxy-4'-methoxy)fenyl-2-ethylkarbonyloxycyklohexan1-onu v kyselině octové byly přidány 3 miligramy oxidu platičitého. Vzniklá suspenze byla přes noc vystavena v třepačce PARR tlaku vodíku 413,7 kilopascalu (tj. 60 psi). Směs byla přefiltrována a získaný filtrát byl zahuštěn na rotační odparce, čímž byl získán zbytek, jehož přečištěním preparativní chromatografií na tenké vrstvě bylo získáno
6,2 miligramu (30 procent) požadovaného produktu označeného jako SB 207499.
NMR (CDC13) δ ppm: 7,0 (s, 1H, aromatický); 6,95 (d, 1H, aromatický); 6,82 (d, 1H, aromatický); 4,8 (m, 1H,
CH-O-fenyl); 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 2,5-1,5 (m, 16H, cyklopentyl a cyklohexanon).
Ά 2c Ο 2• * · · · · · · · 1 >· *»♦·

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby substituované cyklohexankarboxylové kyseliny obecného vzorce (I):
    R* (0 kde
    Ra je skupina obsahující uhlík, která může být k fenylovému kruhu vázána případně přes atom kyslíku, síry nebo dusíku;
    j je číslo od 1 do 5; a jedna ze skupin R a R* představuje atom vodíku a druhé karboxylovou skupinu (C(O)OH), vyznačující se tím, že zahrnuj e katalytickou redukci ketonu obecného vzorce (II) {Ra)j (Π) kde
    Alkyl představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a (Ra)j má shora definovaný význam, pomocí vodíku a katalyzátoru na bázi těžkého kovu.
    2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že j je rovno 2 a skupiny Ra jsou substituenty v poloze 3 a 4 fenylového kruhu.
    3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho produktem je sloučenina obecného vzorce (IA) kde
    Ri představuje skupinu -(CR4R5)rR6, ve které jsou alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu;
    r je číslo od 0 do 6;
    R4 a Rs jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
    R6 je atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkýlová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina obsahující od 7 do 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, thiopyranylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 4 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedené cykloalkylová nebo heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tím, že pokud
    b) skupina Re představuje hydroxylovou skupinu, potom r je číslo od 2 do 6; nebo
    d) pokud skupina R6 představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothíopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je číslo od 1 do 6;
    je skupina obecného vzorce YR2;
    ·· *·♦* *· ·* • · * · ·
    Y je atom kyslíku;
    X2 je atom kyslíku;
    R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina, které jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu; a jedna ze skupin R a R* představuje atom vodíku a druhá karboxylovou skupinu (C{O)OH).
    4. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedeným katalyzátorem na bázi těžkého kovu je oxid platičitý.
    5. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I) skupina Ri představuje -CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo CHF2 skupinu a skupina R2 představuje CF2H skupinu nebo methylovou skupinu.
    6. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že skupina Ri představuje cyklopentylovou skupinu a skupina R2 představuje methylovou skupinu.
    Sloučenina obecného vzorce (A)
    Alky1O2 X (A) kde
    Alkyl představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    Rl představuje skupinu -(CR4R5)rR6, ve které jsou alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu;
    r je číslo od 0 do 6;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 aš 2 atomy uhlíku;
    Re je atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina obsahující od 7 do 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, thiopyranylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 4 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedené cykloalkylové nebo heterocyklické skupiny mohou být nesubstítuované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tím, že pokud b} skupina R6 představuje hydroxylovou skupinu, potom r je číslo od 2 do 6; nebo
    d) pokud skupina R6 představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je číslo od 1 do 6;
    X je skupina obecného vzorce YR2;
    Y je atom kyslíku;
    X2 je atom kyslíku;
    R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina, které jsou buď nesubstítuované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu.
    ♦ · ·«·*
    8. Sloučenina podle nároku 7, ve které skupina Rx představuje -CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo CHF2 skupinu;
    skupina R2 představuje CF2H skupinu nebo methylovou skupinu; a alkylovou skupinou je ethylová skupina.
    9. Sloučenina podle nároku 8, ve které skupina R2 představuje cyklopentylovou skupinu a skupina R2 představuje methylovou skupinu.
    10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (B) kde
    Ri představuje skupinu -(CR4Rs)rR6, ve které jsou alkylové skupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu;
    r je číslo od 0 do 6;
    • ···· ·Φ ·♦*· ·· ·· • * · · φ « φ φ φ · « · » · · φ φ · • φφφφ · φ φ · · • φ · φ ♦ φ · · · ··« φ» φφ φφ φφ Φ···
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
    Rg je atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina, arylová skupina, halogenem substituovaná arylová skupina, aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, halogenem substituovaná aryloxyalkylová skupina obsahující v alkylové čisti od 1 do 3 atomů uhlíku, indanylová skupina, indenylová skupina, polycykloalkylová skupina obsahující od Ί do 11 atomů uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, furanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, thienylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina, thiopyranylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 4 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje jednu nebo dvě nenasycené vazby, přičemž uvedené cykloalkylové nebo heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované 1 až 3 methylovými skupinami, jednou ethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s tím, že pokud
    b) skupina RĚ představuje hydroxylovou skupinu, potom r je číslo od 2 do 6; nebo
    d) pokud skupina R6 představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiopyranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu nebo • 9*99 ·· 9999 ·♦ Μ «I « * 9 * · · · ♦ «99 99 99 99 99 9999
    2-tetrahydrothienylovou skupinu, potom r je číslo od 1 do 6;
    X je skupina obecného vzorce YR2;
    Y je atom kyslíku;
    X2 je atom kyslíku;
    R2 je methylová skupina nebo ethylová skupina, které jsou bud’ nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (D) s halogenidem amonným nebo aminovou solí a kyanidem za tepla.
    11.
    Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že skupina Ri představuje ~CH2-cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 3-hydroxycyklopentylovou skupinu, methylovou skupinu nebo CHF2 skupinu a skupina R2 představuje CF2H skupinu nebo methylovou skupinu.
    • ··· · • · « 0 0 0 0 • 00 0 0 0 0 0 0* 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 « 0 0 0 · 0 0 0 0 00 0 0
    .
    13.
    Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že skupina Ri představuje cyklopentylovou skupinu a skupina R2 představuje methylovou skupinu.
    Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že uvedeným halogenidem amonným je chlorid amonný a uvedeným kyanidem je kyanid draselný.
    Zastupuj e:
    Dr. Pavel Zelený
CZ2002916A 1999-09-15 2000-09-15 Způsob výroby derivátů 4-kyanocyklohexan-1-karboxylové kyseliny a meziprodukty pro tuto výrobu CZ2002916A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15408499P 1999-09-15 1999-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002916A3 true CZ2002916A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22549941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002916A CZ2002916A3 (cs) 1999-09-15 2000-09-15 Způsob výroby derivátů 4-kyanocyklohexan-1-karboxylové kyseliny a meziprodukty pro tuto výrobu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6624323B1 (cs)
EP (1) EP1220833A4 (cs)
JP (1) JP2003509405A (cs)
KR (1) KR20020033802A (cs)
CN (3) CN1266120C (cs)
AR (1) AR029453A1 (cs)
AU (1) AU775587B2 (cs)
BR (1) BR0014011A (cs)
CA (1) CA2385153A1 (cs)
CO (1) CO5241281A1 (cs)
CZ (1) CZ2002916A3 (cs)
HK (1) HK1049145A1 (cs)
HU (1) HUP0202680A3 (cs)
IL (1) IL148332A0 (cs)
MY (1) MY126799A (cs)
NO (1) NO20021034L (cs)
NZ (1) NZ517449A (cs)
PE (1) PE20010599A1 (cs)
PL (1) PL354656A1 (cs)
TR (1) TR200200657T2 (cs)
TW (1) TWI231811B (cs)
UY (1) UY26333A1 (cs)
WO (1) WO2001019785A1 (cs)
ZA (1) ZA200201985B (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225869B1 (en) * 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
US6300372B1 (en) * 1993-07-30 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
WO1995009623A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
GB9404706D0 (en) * 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1374941A (zh) 2002-10-16
CN1240673C (zh) 2006-02-08
PL354656A1 (en) 2004-02-09
US6624323B1 (en) 2003-09-23
CN1266120C (zh) 2006-07-26
ZA200201985B (en) 2002-12-24
AU775587B2 (en) 2004-08-05
HK1049145A1 (zh) 2003-05-02
TWI231811B (en) 2005-05-01
CN1532188A (zh) 2004-09-29
NZ517449A (en) 2004-02-27
CA2385153A1 (en) 2001-03-22
TR200200657T2 (tr) 2002-07-22
NO20021034D0 (no) 2002-03-01
JP2003509405A (ja) 2003-03-11
AU7703000A (en) 2001-04-17
AR029453A1 (es) 2003-07-02
EP1220833A1 (en) 2002-07-10
PE20010599A1 (es) 2001-07-07
IL148332A0 (en) 2002-09-12
CN1532187A (zh) 2004-09-29
NO20021034L (no) 2002-03-01
WO2001019785A1 (en) 2001-03-22
BR0014011A (pt) 2002-11-19
CN1266121C (zh) 2006-07-26
EP1220833A4 (en) 2004-12-22
CO5241281A1 (es) 2003-01-31
HUP0202680A3 (en) 2003-01-28
MY126799A (en) 2006-10-31
KR20020033802A (ko) 2002-05-07
HUP0202680A2 (hu) 2002-12-28
UY26333A1 (es) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007282182A1 (en) A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
JPS60260555A (ja) ２‐置換‐５‐メチルピリジン類及びその合成方法
US6624323B1 (en) Process and intermediates for making 4-cyanosubstituted cyclohexanoic acids
WO2017056501A1 (ja) 酸ハライド溶液の製造方法、混合溶液、及びモノエステル化合物の製造方法
JP2001328965A (ja) ジャスモン酸エステル誘導体及びその中間体の製造法
JP2000119221A (ja) （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
JP3998925B2 (ja) ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法
JP4902976B2 (ja) フッ素化された１，３−ベンゾジオキサン、その製造及び使用
JPH0437814B2 (cs)
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP2974327B2 (ja) ポリアルキル―２―アルコキシ―７―ヒドロキシクロマンの製造方法
JP2506495B2 (ja) β―カロチンの製造方法
JP2000063321A (ja) 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP3418883B2 (ja) ４−イソプロピルシクロヘキサン酸エステル類の製法及び新規中間体
JP3792030B2 (ja) ４−ビフェニリル酢酸の製造方法
US7649107B2 (en) Process for the preparation of cyclopentanone derivatives
EP2282991B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivaten
JP2615780B2 (ja) ２−シクロペンテノン誘導体の製造法
JP2581186B2 (ja) ４−置換−２−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法
JPH075515B2 (ja) ２−シクロペンテノン誘導体の製法
JPS6254411B2 (cs)
JPH075514B2 (ja) ２−シクロペンテノン誘導体の製造法
JPH0365335B2 (cs)
KR19980076709A (ko) 다양한 치환체를 갖는 2-시클로헥센온의 제조방법
JPH078819B2 (ja) ２−シクロペンテノン誘導体の製造方法