JPH078819B2 - ２−シクロペンテノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基を示
す。ｎは４〜８の整数である。） で示される２−シクロペンテノン誘導体の製造法に関す
る。

〈従来の技術〉 上記一般式（Ｉ）で示される２−シクロペンテノン誘導
体は、医、農薬中間体、とりわけプロスタグランジン中
間体として極めて重要である。

従来より、このような２−シクロペンテノン誘導体の製
造法としては種々の方法が知られており、たとえば以下
に示される方法が例示される。

J.O.C.45,4702（1980） Synthesis 199〜200（1981） J.O.C.43,4247（1978） 〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、これらの方法はいずれも出発原料が高価
である、高価な試薬を必要とする、反応工程が長い等の
問題があり、工業的な製造法としてはかならずしも満足
のいくものではない。

このようなことから、本発明者らはかかる問題点を解決
し、工業的有利に一般式（Ｉ）で示される２−シクロペ
ンテノン誘導体を製造すべく検討の結果、本発明に至っ
た。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明は、一般式（II）および（III） （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の混合物を炭
素数１〜５の脂肪族カルボン酸と反応させて、一般式
（IV）および（III） （式中、R₁は水素原子またはC₁〜C₄のアルキル基を示
し、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるシクロペンテノンエステル（IV）と４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノン類（III）の混合物を
得、該混合物をアシル化剤と反応させて一般式（IV）で
示される単一のシクロペンテノンエステルにしたのち、
これを還元することからなる一般式（Ｉ）で示される２
−シクロペンテノン誘導体の製造法を提供するものであ
る。

本発明において、一般式（II）および（III）で示され
るヒドロキシシクロペンテノン類の混合物から一般式
（IV）および（III）で示されるシクロペンテノンエス
テルおよび４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの混
合物を得る反応は、式（II）および式（III）化合物と
脂肪族カルボン酸を溶媒の存在もしくは非存在下に加熱
することにより実施される。

ここで、脂肪族カルボン酸とはギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸等の炭素数１〜５の低級脂肪族カルボ
ン酸であり、これらは単独あるいはその金属塩あるいは
有機アミン塩とともに用いられる。

ここで、金属塩としてはリチウム塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、銅塩、亜鉛塩、パラジウム
塩、鉛塩、スズ塩、マンガン塩、コバルト塩が例示さ
れ、有機アミン塩としてはトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、トリメチルアミン塩等が例示され
る。

この反応において、溶媒を使用する場合、その溶媒とし
てはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ア
セトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサン等の脂肪族もしくは芳香族炭
化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不活
性な溶媒の単独または混合物があげられる。その使用量
については特に制限なく使用することができる。また、
脂肪族カルボン酸を溶媒として使用することもできる。

反応に用いる脂肪族カルボン酸の使用量は、一般式（I
I）で示されるヒドロキシシクロペンテノン類に対して
１当量以上必要であり、好ましくは２当量以上である。

反応温度は０〜150℃であるが、好ましくは30〜140℃の
範囲である。

反応時間については特に制限はない。

かかる反応によって一般式（II）で示されるヒドロキシ
シクロペンテノン類から一般式（IV）で示されるシクロ
ペンテノンエステルが容易に、かつ好収率で得られ、そ
の結果、一般式（IV）および一般式（III）で示される
化合物の混合物が容易に、かつ好収率で得られる。

このような混合物にアシル化剤を反応させることによ
り、一般式（IV）で示される単一のシクロペンテノンエ
ステルにすることができる。

この反応において、アシル化剤としては炭素数１〜５の
脂肪族カルボン酸、脂肪族カルボン酸ハライドあるいは
脂肪族カルボン酸無水物などが使用される。

このようなアシル化剤として、具体的にはギ酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、吉草酸などの脂肪族カルボン酸、
これらの酸ハライド（たとえば酸クロライド）、これら
の酸無水物が挙げられる。

この反応におけるアシル化剤として脂肪族カルボン酸を
使用する場合には塩酸、硫酸等の鉱酸、芳香族スルホン
酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸）などの有機酸、
あるいはフッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の触
媒量の存在下に行われ、アシル化剤として脂肪族カルボ
ン酸ハライドを使用する場合には、塩基たとえば水酸化
ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリンなどの有機塩基を脂肪族カルボン酸ハライド
と同当量程度共存せしめて行われ、またアシル化剤とし
て脂肪族カルボン酸無水物を使用する場合には、硫酸、
Ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジンあるいは脂肪族カルボン酸金属塩等の
触媒の触媒量の存在下に行われる。

このような反応におけるアシル化剤の使用量は、この反
応における原料混合物に対して１〜８当量倍である。

これらの反応において溶媒を使用する場合、その溶媒と
してはたとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、
アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、
クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサン等の脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不
活性な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量
については特に制限されない。

また、反応温度は通常０〜150℃の範囲であるが、好ま
しくは10〜100℃の範囲であり、反応時間については特
に制限されない。

かかる反応により、原料混合物中の一般式（III）で示
される４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類が一般
式（IV）で示されるシクロペンテノンエステルに容易に
かつ好収率で変換され、その結果、一般式（IV）で示さ
れる単一のシクロペンテノンエステルが容易に、かつ好
収率で得られる。

一般式（IV）で示されるシクロペンテノンエステルから
目的とする一般式（Ｉ）で示される２−シクロペンテノ
ン誘導体への反応は、上記シクロペンテノンエステルに
金属を加え、これを還元することにより行われる。

この反応においては酸が必要であり、多くの場合に前の
工程で用いた過剰分の脂肪族カルボン酸がてのまま利用
されるが、必要に応じて追加したり他の酸を加えてもよ
い。

ここで使用される酸としては、たとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ラク酸、吉草酸等の脂肪族カルボン酸、無
水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物、希塩酸、希硫
酸、リン酸、塩素酸等の無機酸が例示される。

酸の使用量は特に制限されないが、通常原料に対して同
重量〜30倍重量である。

この反応において用いられる金属としては、たとえば亜
鉛、亜鉛アマルガム、鉄、スズ等の一般の還元反応に用
いられる金属が挙げられ、その使用量は原料に対して通
常0.5〜50倍モルである。

反応温度は０〜160℃、好ましくは30〜150℃の範囲であ
る。

反応時間は限定的ではないが、通常0.5〜10時間であ
る。反応時間が長くなると生成した一般式（Ｉ）で示さ
れるシクロペンテノン誘導体が更に還元されてシクロペ
ンタノン化合物が生成するため、不必要な時間延長は好
ましくない。

このような反応によって得られた反応混合物からろ過、
濃縮、抽出、分液、蒸留等の一般的な操作により、目的
とする一般式（Ｉ）で示される２−シクロペンテノン誘
導体を収率よく得ることができる。

尚、本発明における原料化合物である一般式（II）およ
び（III）で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の
混合物は、一般式（Ｖ） （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるフランカルビノール化合物を、水を主とする
溶媒中、反応液のpHを3.5〜６に維持しながら、触媒の
存在もしくは非存在下に転位することにより容易に製造
することができる。

この反応において、原料として用いられる一般式（Ｖ）
で示されるフランカルビノール化合物は、たとえば フランを原料とし、フリーデルークラフト反応、還元
反応により合成する方法 （特開昭53-127462号公報） フランとアルデヒド類とを塩基性触媒の存在下に反応
させる方法 （Tetrahedron Lett.,No.13,1181〜４（1977））などの
方法により製造することができる。

一般式（Ｖ）で示されるフランカルビノール化合物から
一般式（II）および（III）で示されるヒドロキシクロ
ペンテノン類の混合物を得る反応は、水を主溶媒とする
溶媒中、触媒の存在もしくは非存在下に実施される。

この反応において用いられる溶媒は水を主溶媒とするも
のであって、水単独あるいは水に他の有機溶媒が少量混
入した水を主成分とする混合溶媒である。ここで他の有
機溶媒としては、たとえばエチレングリコール、1,3−
プロパンジオール、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO、酢酸エチル、酢
酸、ジクロルメタン、トルエン、ジメチルエーテル等の
脂肪族もしくは芳香族炭化水素、アルコール、脂肪酸、
エーテル、エステル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不
活性な溶媒があげられる。しかしながら、一般には水に
これらの有機溶媒を共存させる有利さは特にみられな
い。

この反応は触媒を必ずしも必要としないが、触媒を添加
することにより反応速度が向上し、反応率が増大するの
でその使用は有効である。

この反応で触媒を用いる場合、その触媒としては例えば
各種金属塩、有機第４級アンモニウム塩、界面活性剤、
アルコール等があげられる。

各種金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、亜鉛、鉄、カルシウム、マンガン、コバル
ト、アルミニウム等のリン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化
物、酸化塩、有機脂肪酸塩、有機スルホン酸塩等があげ
られ、有機第４級アンモニウム塩の例としては、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアン
モニウムクロリド、トリカプリルメチルアンモニウムク
ロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、カ
プリルベンジルジメチルアンモニウムクロリド等があげ
られ、界面活性剤としては、高級脂肪酸塩、ポリオキシ
エチレンアルキルフェノールエーテル、高級脂肪族アル
コール等があげられ、アルコールとしては先に溶媒とし
て例示したメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどが触媒としても使用され、これらは単独または混
合物として使用される。

触媒を用いる場合、その使用量は通常一般式（Ｖ）で示
されるフランカルビノール化合物に対して1/200〜５倍
重量の範囲であるが、この範囲外でも適用可能である。

ここで用いた触媒は、反応終了後、回収して再使用する
ことができる。

反応pHは3.5〜６の範囲が好ましいが、更に好ましくは
3.5〜5.5の範囲である。

かかるpHを維持するために使用される酸としては、たと
えば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の通常の
無機酸、有機酸があげられ、アルカリとしてはたとえば
苛性ソーダ、炭酸カリ、炭酸水素ナトリウム、リン酸／
水素カリ、有機アミン類等の通常の無機塩基、有機塩基
があげられる。

あるいはまた、上記酸−塩基の組合せによる緩衝溶液が
あげられ、たとえばリン酸／水素カリ−リン酸、酢酸ソ
ーダ−酢酸、酢酸ソーダ−リン酸、フタル酸−炭酸カ
リ、リン酸／水素カリ−塩酸、リン酸２水素カリ−炭酸
水素カリ、コハク酸−炭酸水素ナトリウム等が例示され
る。

一般には、pH調整用に使用する酸あるいはアルカリは塩
酸、臭化水素酸等の強酸や苛性ソーダ、苛性カリ等の強
アルカリを避けるほうがより好ましい。

反応温度は０〜200℃で任意であるが、好ましくは20〜1
60℃である。

このようにして得られた反応混合物から、抽出、分液、
濃縮、蒸留等の操作により、一般式（II）および（II
I）で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の混合物
が収率よく得られ、この混合物はそのまま前記した脂肪
族カルボン酸との反応に供することができる。

＜発明の効果＞ かくして、本発明の方法により一般式（II）および（II
I）で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の混合物
から目的とする一般式（Ｉ）で示される２−シクロペン
テノン誘導体を工業的有利に製造することができ、ま
た、一般式（Ｖ）で示されるフランカルビノール化合物
から一般式（II）および（III）で示されるヒドロキシ
シクロペンテノン類の混合物を得る反応と、前記した該
混合物から一般式（Ｉ）で示される２−シクロペンテノ
ン誘導体を得る反応工程を結合することにより、フラン
カルビノール化合物から２−シクロペンテノン誘導体を
工業的有利に製造することができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１ 攪拌装置、温度計を備えた四ッ口フラスコに２−（１−
ヒドロキシ−７−メトキシカルボニルヘプチル）フラン
114gおよび4560gの水と3.8gのリン酸／水素カリとリン
酸にてpH4.2に調整した緩衝水溶液を仕込み、窒素気流
下に100℃にて原料がなくなるまで攪拌を続ける。

反応終了後、反応混合物を冷却し、メチルイソブチルケ
トン600mlにて２回抽出、分液し、得られた有機層から
メチルイソブチルケトンを留去して、３−ヒドロキシ−
２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−４−シクロ
ペンテノン（II-1）および４−ヒドロキシ−２−（６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン
（III-1）を混合物として96g得た。（収率84.2％）。

上記混合物24gに酢酸ナトリウム3.6gおよび酢酸96gを加
え、110〜120℃にて４時間加熱する。

反応液をガスクロマトグラフィーにてチエックし、反応
液中に（II-1）が検出されないことを確認して反応を終
了する。

次に反応液を室温まで冷却し、無水酢酸10.2gを加え、
室温で３時間攪拌した。

その後、亜鉛末200gを加え、90〜100℃にてさらに４時
間加熱する。反応終了後、不溶物をろ別して除き、反応
液を減圧にて濃縮する。濃縮残渣にヘキサン200mlおよ
び水100mlを加え、分液して有機層を得る。有機層は３
％重そう水にて洗浄後さらに水洗する。得られた有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して２−（６−
メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン
21.3gを得た〔（II-1）および（III-1）の合計に対する
収率:95％〕２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）
シクロペンタノンの副生量は0.5％であった。

b.p.125〜130℃/0.2〜0.3mmHg 実施例２ 実施例１と同様の方法で得た３−ヒドロキシ−２−（６
−メトキシカルボニルヘキシル）−４−シクロペンテノ
ン（II-2）および４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ
カルボニルヘキシル）−２−シクロペンテノン（III-
2）の混合物24gに酢酸ナトリウム3.6gおよび酢酸96gを
加え、110〜120℃にて４時間加熱する。

反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣にトルエン
100ml、水100mlを加え、分液して有機層Ａを得る。水層
を更に50mlのトルエンで２回抽出し、この抽出した有機
層Ｂと先の有機層Ａを合わせ、５％炭酸ナトリウム水溶
液と水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。乾燥した有機層を濃縮し、残渣を150mlのクロ
ロホルムに溶解したのち7.9gのアセチルクロリドを加え
る。

これに、０〜10℃にて攪拌下、10.1gのトリエチルアミ
ンを滴下する。滴下終了後、25℃にて３時間攪拌する。
反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、クロロホルムを留去して、４−アセトキシ−２
−（６−メトキシカルボニルヘキシル−２−シクロペン
テノン27.6g得た（収率98％）。

このものに酢酸80gおよび亜鉛末200gを加え、90〜100℃
にて４時間加熱する。反応終了後、実施例１に準じて後
処理して２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２
−シクロペンテノン21.5gを得た〔（II-2）および（III
-2）の合計に対する収率:96％〕 ２−（６−メルキシカルボニルヘキシル）シクロペンタ
ノンの副生量は0.5％であった。

b.p.125〜130℃/0.2〜0.3mmHg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/90

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基を示
   す。ｎは４〜８の整数である。） で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の混合物を炭
   素数１〜５の脂肪族カルボン酸と反応させて、一般式 （式中、R₁は水素原子またはC₁〜C₄のアルキル基を示
   し、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるシクロペンテノンエステルと４−ヒドロキシ
   −２−シクロペンテノン類の混合物を得、該混合物をア
   シル化剤と反応させて一般式 （式中、R,R₁およびｎは前記と同じ意味を有する。） で示される単一のシクロペンテノンエステル類を得、次
   いでこれを酸の存在下還元することを特徴とする一般式 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示される２−シクロペンテノン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 （式中、Ｒは水素原子またはC₁〜６のアルキル基を示
   し、ｎは４〜８の整数を示す。） で示されるフランカルビノール化合物を、水を主とする
   溶媒中、pHを3.5〜６に維持しながら触媒の存在もしく
   は非存在下に転位して、一般式 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるヒドロキシシクロペンテノン類の混合物を
   得、これを炭素数１〜５の脂肪族カルボン酸と反応させ
   て、一般式 （式中、R₁は水素原子またはC₁〜C₄のアルキル基を示
   し、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示されるシクロペンテノンエステルと４−ヒドロキシ
   −２−シクロペンテノン類の混合物を得、該混合物をア
   シル化剤と反応させて一般式 （式中、R,R₁およびｎは前記と同じ意味を有する。） で示される単一のシクロペンテノンエステル類を得、次
   いでこれを酸の存在下還元することを特徴とする一般式 （式中、Ｒおよびｎは前記と同じ意味を有する。） で示される２−シクロペンテノン誘導体の製造方法。