CZ2002943A3

CZ2002943A3 - Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu se zlepąenými farmakologickými vlastnostmi

Info

Publication number: CZ2002943A3
Application number: CZ2002943A
Authority: CZ
Inventors: Lorena Muggetti; Paolo Colombo; Alessandro Martini; Giovanni Buzzi
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2002-08-14
Also published as: EA005308B1; MXPA02002859A; BR0014063A; HK1047227A1; NO20021306D0; IL148409A0; KR20020059405A; AU6836300A; SK3452002A3; EA200200369A1; NZ517631A; WO2001019338A1; EP1212040A1; ZA200201743B; CN1374858A; CA2385063A1; JP2003509355A; AU777763B2; HUP0202621A2; GB9921954D0

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících estramustin-fosfát pro parenterální použití se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi a zvláště pak přípravků estramustin-fosfátu pro parenterální použití, které dále obsahují sulfoalkylethercyklodextriny a lidský albumin.

Dosavadní stav techniky

Estramustin-fosfát (The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996) je derivát estradiol-17pfosfátu dobře známý v lékařství jako protinádorová látka, v současnosti se používá k léčbě pokročilého adenokarcinomu prostaty. Látka se obvykle podává orálně, zpravidla v dávce 10-15 mg/kg/den. V některých zvláštních případech se však také podává intravenózně. Například iniciální nitrožilní podávání estramustin-fosfátu následované orálním podáváním bylo publikováno v dávkách obdobných jako pro orální podávání této látky, to je 300-600 mg denně intravenózně a obvykle opakovaně po několik následujících dní (reference viz British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol.l08;303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990,17,216-218).

Estramustin-fosfát stejně jako další dobře známé cytotoxické látky používané v protinádorové terapii jsou známy tím, že způsobují nebo mohou způsobovat vaskulární poškození v místě injekce, pokud jsou podávány parenterálně a zvláště intravenózně. Příkladem mohou být studie provedené na pacientech léčených estramustin-fosfátem podávaným jako pomalé intravenózní injekce nebo jako bolus v dávce 300 mg/den, které popsaly tromboflebitidu a místní podráždění v okolí místa intravenózního vpichu. Tyto nedostatky se považují za hlavní omezení pro intravenózní podávání estramustin-fosfátu a vyžadují u mnoha pacientů zavedení centrálního katetrového podávání a v některých případech dokonce přerušení léčby.

V lékařství bylo publikováno několik prací zabývajících se minimalizací nežádoucích účinků spojených s intravenózním podáváním cytotoxických látek. Mezi nimi je i použití • · · · • · cyklodextrinů například hydroxypropylcyklodextrinu pro přípravu přípravků pro parenterální podávání cytotoxik, které jsou známy tím, že způsobují vředové léze (reference viz US patent No. 5 804 568 patřící Supergen lne.). Deriváty cyklodextrinů, jako je sulfoalkylethercyklodextrin, jsou v lékařství známy jako rozpouštědla pro nerozpustné nebo špatně rozpustné látky (reference viz US 5 134 127 patřící University of Kansas). V lékařství jsou také známy přípravky pro intravenózní podávání estramustin-fosfátu obsahující lidský albumin, u kterých bylo popsáno, že se vyznačují menšími lokálními vedlejšími účinky při injekci aktivní látky (reference viz H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II. ročník, číslo 3, 1998).

Z tohoto hlediska jsme nalezli složení přípravků pro parenterální použití obsahujících estramustin-fosfát spolu se sulfoalkylethercyklodextriny a lidským albuminem, které neočekávaně umožnily optimální ochranu před vedlejšími účinky spojenými s podáváním estramustinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je proto přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát s příměsí sulfoalkylethercyklodextrinu a lidského albuminu.

Pokud jsou přípravky předkládaného vynálezu pacientům podávány intravenózně, nevedou k vředovým poškozením ani tromboflebitidě v místě injekce. Přípravky estramustinfosfátu tohoto vynálezu jsou obdařeny neočekávanými farmakologickými vlastnostmi, které se týkají toxicity v místě injekce, a jsou výrazně zlepšeny vzhledem k přípravkům obsahujícím jako jedinou protektivní látku sulfoalkylethercyklodextrin nebo lidský albumin.

V předkládaném vynálezu, pokud není specifikováno jinak, termínem přípravek obsahující estramustin-fosfát jako aktivní složku zamýšlíme jakýkoliv přípravek obsahující estramustin-fosfát, buď v podobě kyseliny, nebo jako farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální podávání, jako je například sůl s bazickou aminokyselinou nebo sNmethylglukaminem, jinak označovaným jako meglumin. Estramustin-fosfát se s výhodou používá ve formě své megluminové soli. Termínem sulfoalkylethercyklodextrin označujeme jakýkoliv cyklodextrin výše uvedeného typu, kde alkyl označuje lineární nebo rozvětvenou Ci• · ··· ·

Cé alkylovou skupinu jako jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, .se/c-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně. Přípravky předkládaného vynálezu obsahují přednostně estramustin-fosfát ve směsi se sulfobutylether-p-cyklodextrinem.

Vzhledem k výhodnému provedení vynálezu hmotnostní poměr mezi estramustinfosfátem a sulfoalkylethercyklodextrinem činí od 1:0,5 do 1:5. Vyšší množství sulfoalkylethercyklodextrinu vzhledem k aktivní látce jsou však stále efektivní, a proto jsou zahrnuta do působnosti předkládaného vynálezu.

Vzhledem k dalšímu výhodnému provedení vynálezu jsou výše zmíněné přípravky s výhodou používány pro intravenózní použití. Jako takové mohou být přípravky tohoto vynálezu podávány pacientům buď jako pomalé injekce, např. od 30 minut do 3 hodin, nebo jako jednorázové injekce, také označované jako IV (intravenózní) bolus.

V dalším výhodném provedení tohoto vynálezu jsou buď

i) estramustin-fosfát v lyofilizované formě a parenterálně přijatelný nosič nebo diluent je fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin nebo ii) estramustin-fosfát a sulfoalkylethercyklodextrin v lyofilizované formě a parenterálně přijatelný nosič nebo diluent je fyziologický roztok obsahující lidský albumin.

Vynález také poskytuje produkt, který obsahuje estramustin-fosfát v lyofilizované formě a fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující lidský albumin.

Přípravky vynálezu nabízejí velmi výhodnou metodu pro podávání estramustin-fosfátu intravenózně, dokonce i v případech, kdy jsou požadovány vysoké dávky účinné látky. Je proto dalším předmětem vynálezu přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát jako jednu infuzní dávku s aktivní látkou převyšující 1300 mg ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem. Vzhledem k dalšímu výhodnému provedení vynálezu je dále navržen přípravek pro parenterální použití obsahující estramustinfosfát jako jednu infuzní dávku s aktivní látkou převyšující 950 mg/m² ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem.

• ·· · • ·

Přípravky předkládaného vynálezu umožňují podávání účinné látky jako jediné látky nebo v kombinaci s používanou protirakovinnou léčbou, jako jsou režimy radioterapie nebo chemoterapie v kombinaci s cytostatiky nebo cytotoxickými látkami, látkami typu antibiotik, alkylačními látkami, antimetabolity, hormonálními látkami, např. inhibitory aromatasy, imunologickými látkami, látkami typu interferonu, inhibitory cyklooxygenasy (např. COX-2 inhibitory), inhibitory metallomatrixproteasy, inhibitory telomerasy, inhibitory tyrosinkinas, látkami zaměřenými proti receptorům růstových faktorů, anti-HER látkami, anti-EGFR látkami, látkami zaměřenými proti angiogenezi, inhibitory famesyltransferasy, inhibitory ras-raf signální transdukění dráhy, inhibitory buněčného cyklu, ostatními inhibitory cdks, látkami vázajícími se na tubulin, inhibitory topoizomerasy I, inhibitory topoizomerasy II a podobně.

Jako příklad, výše uvedené přípravky mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami, popřípadě v rámci liposomálních přípravků. Příklady chemoterapeutických látek jsou například taxan, deriváty taxanu, CPT-11, kamptothecin a jeho deriváty, glykosidy anthracyklinu, např. doxorubicin, idarubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbine, vinblastin, karboplatina, cisplatina a podobné, případně uvnitř liposomálních přípravků. Navíc výše zmíněné přípravky mohou být také podávány v kombinaci s inhibitory proteinkinas, jako jsou například deriváty indolinonu, které uveřejnil Sugen v žádostech o mezinárodní patenty WO 96/40 116 a WO99/61 422, které jsou zde uvedeny jako reference. Z tohoto hlediska mohou být přípravky vynálezu s výhodou podávány v kombinaci 3-[4-(2karboxyethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylidenyl]-2-indolinon a 3-[(2,4- dimethylpyrrol-5yl)methylídenyl]-2-indolinon, které jsou známější jako Sugen SU 6668 a SU 5416. Přípravky vynálezu mohou být podávány postupně se známými protirako vinnými látkami, pokud je současné podávání nevhodné.

Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu produkt obsahující přípravek pro parenterální použití estramustin-fosfátu ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem a s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami jako kombinovaného preparátu pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.

Toxikologie

Pro studium efektů lokálního podráždění estramustin-fosfátem po opakovaných intravenózních podáváních krysám v porovnání s přípravkem estramustin-fosfátu připraveného podle předkládaného vynálezu, byla aktivní látka rozpuštěna v různých roztocích, jako je vodný • · · · ♦ · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ·· · · ···· roztok pro injekce a vodný roztok pro injekce dále obsahující sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin. Navíc byly pro porovnání připraveny přípravky estramustin-fosfátu ve směsi pouze se sulfobutylether-P-cyklodextrinem nebo pouze s lidským albuminem.

Zvláště pak byly připraveny a testovány následující roztoky injekční vody, v nichž jsou aktivní látka estramustin-fosfát (zde označovaný jako EMP), stejně tak látka sulfobutylether-βcyklodextrin a lidský albumin (zde označovány jako SBECD a HA) vyjádřeny jako hmotnostní poměry:

a) negativní kontrola: injekční voda;

b) pozitivní kontrola: EMP;

c) porovnání: EMP:SBECD=1:1;

d) porovnání: EMP:HA=l:0,21;

e) testovaný roztok: EMP:SBECD:HA=l:l:0,21;

Byli použiti samci Sprague-Dawley krys, protože jsou akceptováni jako predikátoři toxických změn u člověka. Na začátku studie byly krysy staré 6 týdnů. Estramustin-fosfát ve formě megluminové soli byl opakovaně intravenózně podáván skupině krys v průběhu tří dnů. Krysy byly poté usmrceny: polovina z nich čtvrtý den a polovina pátý den. Dávka estramustinfosfátu ve všech různých testovaných roztocích byla 150 mg/kg/den. Klinická pozorování byla zaznamenávána každý den. Tromboflebitické vedlejší účinky se projevovaly tmavě modročemým zabarvením ocasu během období podávání přípravku. Pro hodnocení různých testovaných přípravků byl použit klasifikační systém založený na zbarvení ocasu a jeho zvětšení. Roztok estramustin-fosfátu ve vodě b) byl v tomto systému považován za pozitivní kontrolu (tj. výrazná toxicita). Injekční voda a) byla podávána kontrolní skupině jako negativní kontrola (tj. bez toxických příznaků). Histologické hodnocení bylo provedeno na ocase krys, kterým byl podáván přípravek tohoto vynálezu. Estramustin-fosfát ve vodném roztoku b) indukoval při použité dávce efekty lokálního podráždění v místě injekce po prvním podání a znaky výrazné toxicity na konci experimentu. Obdobně byly příznaky toxicity v místě injekce pozorovány také v porovnání c) a d) roztoků EMP obsahujících SBECD nebo HA jako jedinou příměs. Na druhou stranu nebyla pozorována žádná toxicita u přípravku tohoto vynálezu obsahujícího sulfobutylether-p-cyklodextrin a lidský albumin e). A navíc histologické hodnocení ocasů krys, kterým byl podáván přípravek e), neprokázalo žádná poškození při porovnání s ocasy krys • ·*·· ·· ···· ·· ·♦ ·· · ··· · ♦ · · ···· · ···· · · · • ···· · · · · · • · · · · · · ♦ ··· ··· ·· ··· ·· ···· kontrolní skupiny. Navíc může být synergický protektivní efekt získaný kombinací obou látek SBECD a HA podle tohoto vynálezu jasně dokumentován poukázáním na srovnání přípravku tohoto vynálezu e) s přípravky c) a d), v nichž je každá jednotlivá látka přítomna ve stejném množství vzhledem k aktivní látce.

Byl proto vyvozen závěr, že estramustin-fosfát ve vodném roztoku obsahujícím sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin podle předkládaného vynálezu indukoval výrazně nižší efekty lokálního podráždění v porovnání s vodným roztokem estramustin-fosfátu. Překvapivě přípravek tohoto vynálezu vedl k nižším efektům lokálního podráždění také v porovnání s analogickými roztoky estramustin-fosfátu obsahujícími pouze sulfoalkylethercyklodextrin nebo pouze lidský albumin.

Zvláště preferovaným režimem podávání přípravku estramustin-fosfátu podle tohoto vynálezu je jedna infuze aplikovaná jednou týdně do maximální dávky 4000 mg nebo 3500 mg/m². Jiným preferovaným režimem je podávání jedné infuze účinné látky jednou za dva až čtyři týdny. Jeden režim může být upřednostňován před druhým v závislosti na režimech další případné současné terapie. Tyto režimy se mohou opakovat pravidelně nebo opakujícím se způsobem.

Přípravky předkládaného vynálezu jsou připraveny podle konvenčních technik používaných pro přípravu farmaceutických forem pro parenterální použití. Obvykle je požadované množství estramustin-fosfátu, ať už jako suchého prášku nebo v lyofilizované formě, rozpuštěno ve farmaceuticky přijatelném roztoku pro parenterální použití a následně smícháno s patřičným množstvím sulfoalkylethercyklodextrinu, například sulfobutylether-βcyklodextrinu. Výše uvedený roztok je následně smíchán s patřičným množstvím lidského albuminu, a to buď suchého prášku nebo jako komerčně dostupného roztoku, tj. lidského albuminu 25%, 20% nebo 5%, případně jinak naředěného. Například požadované množství estramustin-fosfátu ve formě vhodné soli, například N-methylglukaminové soli, je rozpuštěno ve vhodném množství sterilní vody nebo vodného dextrosového roztoku, například v 5% dextrose ve vodě pro intravenózní podávání, a nakonec smícháno s patřičným množstvím práškového sulfobutylether^-cyklodextrinu. K výše uvedené směsi je poté přidáno patřičné množství lidského albuminu, například jako suchého prášku, promícháno, vysterilizováno a následně lyofilizováno podle konvenčních technik. Z předcházejícího je zkušenému člověku zřejmé, že každá ze složek vynálezu, jako jsou sulfoalkylethercyklodextrin nebo lidský albumin, bez

0000 ·« ··♦ · ·· ·· • · « 0 0 0 0 0

00 · · 0 ·♦ · · ·

0 0 · 0 0 0 · ·

0 0 0 0 · 0

000 00 0 00 ·· 0000 závislosti na tom, zda jsou ve formě prášku nebo vhodného roztoku, mohou být s aktivní látkou smíchány v jakémkoliv pořadí, ať je již tato rozpuštěna v patřičném roztoku nebo ve formě suchého prášku. Obdobně mohou být přípravky vynálezu připraveny smícháním aktivní látky svýše uvedenými složkami, které jsou již vhodně zkombinovány, jak bylo výše popsáno. Konečný lyofilizovaný přípravek je pak připraven a skladován v lahvičkách pro injekce; přidáním patřičného množství sterilní vody nebo fyziologického roztoku pro parenterální použití je možné připravit finální přípravek pro injekci.

Výše zmíněná metoda je také vhodná pro přípravu přípravků s vysokými dávkami estramustin-fosfátu při zachování požadovaného hmotnostního poměru mezi jednotlivými složkami. Síla jednotky přípravku pro injekci záleží na koncentraci aktivní látky v roztoku a samozřejmě také na plnícím objemu lahviček použitých pro přípravu finálního přípravku.

Navíc přípravky předkládaného vynálezu mohou popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelné látky pro parenterální podávání, jako například objemové látky, např. laktosu nebo manitol, látky pufirující pH, antioxidanty, prezervativa, látky upravující tonus a podobně.

Příklady provedení vynálezu

Dále zde uvedené příklady mají za úkol lépe ilustrovat předkládaný vynález, aniž by ho nějakým způsobem omezovaly.

Příklad 1

Příprava N-methylglukaminové soli estramustin-fosfátu ve směsi se sulfobutylether-βcyklodextrinem (hmotnostní poměr estramustin-fosfát:sulfobutylether-f3~ cyklodextrin=l: 1).

300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá 312,5 mg sulfobutylether-p-cyklodextrinu a roztok se míchá do úplného rozpuštění. Získaný roztok se doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 31,25 mg/ml sulfobutylether-P-cyklodextrinu (hmotnostní poměr 1:1 • 040

4 •· 00Φ4 • 0 ·

000

44*4 « · * ♦·· • ·

000 molární poměr 1:0,25). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.

Příklad 2

Přípravek popsaný v Příkladu 1 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizováného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 31,25 mg/ml sulfobutylether-βcyklodextrinu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 31,25 mg/ml sulfobutylether^-cyklodextrinu (hmotnostní poměr 1:1 - molární poměr 1:0,25).

Příklad 3

Příprava N-methylglukaminové soli estramustin-fosfátu ve směsi s lidským albuminem (hmotnostní poměr estramustin-fosfát:albumin=l :0,21).

300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá 0,250 ml komerčně dostupného roztoku lidského albuminu v koncentraci 25% a roztok se míchá. Získaný roztok se doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 6,25 mg/ml lidského albuminu (hmotnostní poměr 1:0,21). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.

Příklad 4

Přípravek popsaný v Příkladu 3 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizovaného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 6,25 mg/ml lidského albuminu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 6,25 mg/ml lidského albuminu (hmotnostní poměr 1:0,21). Roztok albuminu může být připraven buď rozpuštěním patřičného množství suchého práškového lidského albuminu ve vodě nebo patřičným naředěním komerčně dostupného roztoku lidského albuminu.

Příklad 5

Příprava N-methylglukaminové soli estramustin-fosfátu ve směsi se sulfobutylether-βcyklodextrinem a lidským albuminem (hmotnostní poměr estramustinfosfát:sulfobutylether^-cyklodextrin:albumin=l:l:0,21).

«0 ··

0 0 ·

0 0

0·

0 0 •0 0000 • 00«

0 0

0000 • 0 0 000

300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá 312,5 mg sulfobutylether-P-cyklodextrinu a roztok se míchá do úplného rozpuštění. Dále se přidá 0,250 ml komerčně dostupného roztoku lidského albuminu v koncentraci 25% a roztok se míchá. Získaný roztok se doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu, 31,25 mg/ml sulfobutylether-P-cyklodextrinu a 6,25 mg/ml lidského albuminu. Hmotnostní poměr mezi složkami roztoku je následující: estramustinfosfát:sulfobutylether-P-cyklodextrin:albumin =1:1:0,21. Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.

Příklad 6

Přípravek popsaný v Příkladu 5 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizovaného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 31,25 mg/ml sulfobutylether-βcyklodextrinu a 6,25 mg/ml lidského albuminu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml aktivní látky. Hmotnostní poměr mezi složkami roztoku je následující: estramustinfosfát:sulfobutylether-p-cyklodextrin:albumin=l: 1:0,21.

Průmyslová využitelnost

Přípravky předkládaného vynálezu jsou použitelné v protinádorové terapii, zvláště pak při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků a rakoviny mozku.

Claims

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje parenterálně přijatelný nosič nebo diluent, estramustin-fosfát, sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že hmotnostní poměr estramustin-fosfátu k sulfoalkylethercyklodextrinu je od 1:0,5 do 1:5.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 1300 mg estramustin-fosfátu.

4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 950 mg/m² estramustin-fosfátu.

5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že sulfoalkylethercyklodextrinem je lineární nebo rozvětvený Ci-Có sulfoalkylethercyklodextrin.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že sulfoalkylethercyklodextrinem je sulfobutylether-p-cyklodextrin.

7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenózní použití.

8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro intravenózní použití.

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě N-methylglukaminové soli.

10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 9, vyznačující se t í m, že je pro použití k léčbě rakoviny.

···· • ··

99 ···· • · « >·· • to ···

99 *9 • toto ·

9 · · • 99 • 9 9

9· 9999

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, žeje pro použití pro léčbu rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem.

13. F armaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuj e

i) estramustin-fosfát v lyofilizované formě a parenterálně přijatelným nosičem nebo diluentem je fyziologický roztok obsahující sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin nebo ii) estramustin-fosfát a sulfoalkylethercyklodextrin v lyofilizované formě a parenterálně přijatelným nosičem nebo diluentem je fyziologický roztok obsahující lidský albumin.

14. Produkt vyznačuj íc í se t í m, že obsahuje

i) farmaceutický přípravek obsahující parenterálně přijatelný nosič nebo diluent a estramustin-fosfát ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem a ii) alespoň jednu chemoterapeutickou látku, jako kombinovaný preparát pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.

15. Produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že sulfoalkylethercyklodextrinem je sulfobutylether-p-cyklodextrin.

16. Produkt podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že chemoterapeutická látka je vybrána ze skupiny zahrnující taxan, deriváty taxanů, CPT-11, kamptothecin a jeho deriváty, doxorubicin, ídarubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbine, vinblastin, karboplatinu, cisplatinu, Sugen SU 6668 a Sugen SU 5416.

17. Produkt podle nároku 14, v y z n a č uj í c í se tím, že je ve formě pro intravenózní použití.

··»· ··· • φφ» • · · · * · · • ···· · · ♦ • · · · · · φ • · · · φ · • · » · · · » ··»·

18. Produkt podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že je pro použití při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.

19. Farmaceutický přípravek definovaný podle nároku 7, vyznačující se tím, že je pro použití pro potlačení nebo zmenšení vedlejších účinků asociovaných s intravenózním podáváním estramustin-fosfátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že vedlejší účinky zahrnují vředové léze a tromboflebitidu v místě injekce.

21. Produkt, vyznačující se t í m, že obsahuje estramustin-fosfát v lyofílizované formě a fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující sulfoalkylethercyklodextrin a lidský albumin.

22. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát a sulfoalkylethercyklodextrin v lyofílizované formě a fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující lidský albumin.

23. Použití estramustin-fosfátu ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a lidským albuminem pro výrobu léčiva pro parenterální podávání.

24. Použití podle nároku 23, v němž léčivo je ve formě pro intravenózní podávání.