EA005308B1 - Препараты эстрамустинфосфата для парентерального применения - Google Patents
Препараты эстрамустинфосфата для парентерального применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA005308B1 EA005308B1 EA200200369A EA200200369A EA005308B1 EA 005308 B1 EA005308 B1 EA 005308B1 EA 200200369 A EA200200369 A EA 200200369A EA 200200369 A EA200200369 A EA 200200369A EA 005308 B1 EA005308 B1 EA 005308B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- estramustine phosphate
- cancer
- sulfoalkyl ether
- human albumin
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 16
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 title description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 title description 2
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims abstract description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- -1 sulfoalkyl ether Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 abstract 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, эстрамустинфосфат, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека. Данный препарат можно принимать согласно схеме комбинированной химиотерапии совместно с одним или большим количеством химиотерапевтических агентов. Данный препарат также дает возможность вводить эстрамустинфосфат без побочных эффектов на месте инъекции.
Description
Настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения с улучшенными фармакологическими свойствами и, более конкретно, препаратов эстрамустинфосфата для парентерального применения, включающих также сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов и альбумин человека.
Эстрамустинфосфат (Тйе Мегск 1ибех, XII Еб., № 3749, 1996) представляет собой эстрадиол-17в-фосфат, широко известный в данной области как противоопухолевый агент, используемый в настоящее время при лечении прогрессирующей аденокарциномы предстательной железы. Лекарство обычно принимают перорально, предпочтительно в дозе 10-15 мг/кг/день. Однако в некоторых конкретных случаях выбирают также внутривенное введение.
Например, сообщается о первоначальном внутривенном введении эстрамустинфосфата с последующим пероральным приёмом в дозировках, соответствующих пероральному приему лекарства, то есть 300-600 мг в день внутривенно, и обычно повторяя в течение нескольких последовательных дней (смотри для сравнения Βτίίίκΐ 1оигиа1 οί ито1оду, 1977, 49, 73-79; 1. Ито1. 108: 303-306, 1972; Еиг. Сйп. Рйагтасо1. 26(1), 113-119, 1984; Еиг. Иток 1990, 17, 216218).
Известно, что эстрамустинфосфат, также как и другие хорошо известные цитотоксические соединения, используемые в противоопухолевой терапии, вызывает или может вызвать повреждения сосудов на месте инъекции при парентеральном применении, в частности, при внутривенном введении.
В качестве примера, исследования на пациентах, лечившихся эстрамустинфосфатом, вводимым в виде медленной внутривенной инъекции или в виде болюса при 300 мг/день, обнаруживают тромбофлебит и локальные раздражения в местах периферических внутривенных инъекций.
Данные недостатки считают главными ограничениями внутривенного применения эстрамустинфосфата, так что для многих пациентов требуется установить центральное введение или в некоторых случаях даже прекратить лечение.
Известно несколько способов минимизации нежелательных эффектов, связанных с внутривенным введением цитотоксических агентов. Среди них применение циклодекстринов, например гидроксипропилциклодекстри-на, в получении препаратов для парентерального введения цитотоксических веществ, которые, как известно, вызывают язвенные поражения. См. ссылку на патент США № 5804568 от 8ирегдеп 1пс.
Производные циклодекстринов, такие как сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов, известны в данной области как агенты, способствующие растворению нерастворимых или слаборастворимых лекарственных препаратов (смотри ссылку на патент США № 5134127 от
Ишуеткйу ой Капкак).
В данной области известны также препараты для внутривенного введения эстрамустинфосфата, содержащие альбумин человека и, как сообщается, отличающиеся меньшими локальными побочными эффектами после инъекции активного ингредиента (см. ссылку Н. 8с1ш1х и др., Ктапкепйаи8рйагта71е, II уеаг, выпуск № 3, 1988).
Неожиданно было обнаружено, что препараты для парентерального применения, включающие эстрамустинфосфат вместе с сульфоалкиловыми эфирами циклодекстринов и альбумином человека, дают оптимальную защиту от побочных эффектов, связанных с введением эстрамустина.
Следовательно, целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения, включающий эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловыми эфирами циклодекстринов и альбумином человека.
При внутривенном введении пациентам препараты, являющиеся целью настоящего изобретения, не вызывают ни язвенных поражений, ни тромбофлебита в месте инъекции.
Очень интересно, что препараты эстрамустинфосфата, будучи наделены в результате данного изобретения неожиданными фармакологическими свойствами, выраженными в токсичности в месте инъекции, заметно усовершенствованы относительно препаратов, содержащих в качестве единственного защитного наполнителя сульфоалкиловый эфир циклодекстрина или в другом варианте альбумин человека.
В настоящем изобретении, если не указано иначе, выражение «препарат, включающий эстрамустинфосфат в качестве активного ингредиента» обозначает любой препарат для парентерального введения, включающий эстрамустинфосфат в виде кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как, например, соль с основной аминокислотой или с Νметилглюкамином, иначе называемым меглумином.
Предпочтительно эстрамустинфосфат представлен в виде его соли с меглумином.
Выражение «сульфоалкиловый эфир циклодекстрина» обозначает любой циклодекстрин указанного выше типа, в котором алкил означает линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные.
Препарат настоящего изобретения предпочтительно включает эстрамустинфосфат в смеси с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения массовое соотношение эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:0,5 до 1:5, соответственно.
Однако эффективны и большие количества сульфоалкилового эфира циклодекстрина относительно активного ингредиента и, следовательно, они включены в область настоящего изобретения.
Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения указанные выше препараты предпочтительно использовать для внутривенного применения.
В качестве таковых препараты данного изобретения можно вводить пациентам посредством медленной инъекции, например, в течение периода примерно от 30 мин до 3 ч, или инъекции болюса, обозначаемой также как ВВ (внутривенный) удар.
В другом предпочтительном варианте данного изобретения (ί) эстрамустинфосфат находится в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, представляет собой физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, или (ίί) эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, представляет собой физиологический раствор для парентерального применения, содержащий альбумин человека.
Данное изобретение обеспечивает также продукт, который включает эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий альбумин человека.
Препараты данного изобретения обеспечивают также предпочтительный способ для доставки эстрамустинфосфата внутривенно, даже если необходимы высокие дозы активного ингредиента.
Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного введения, превышающей 1300 мг, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения представлен также препарат для парентерального применения, содержащий эстрамустинфосфат в виде дозы активного вещества для одного введения, превышающей 950 мг/м2, в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека.
Препараты настоящего изобретения допускают введение активного вещества в виде одного агента или в комбинации с известными противораковыми мероприятиями, такими как курс радиационной терапии или химиотерапии, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, например, ингибиторами ароматазы, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например ингибиторы СОХ-2), ингибиторами металломатрикспротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами против рецепторов фактора роста, анти-НЕК агентами, анти-ЕОЕК агентами, агентами против ангиогенеза, ингибиторами фарнезил-трансферазы, ингибиторами схемы преобразования так-таЕ сигнала, ингибиторами клеточного цикла, другими сбккингибиторами, агентами, связывающими тубулин, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными.
В качестве примера указанные выше препараты можно принимать в комбинации с одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, необязательно в виде их липосомных препаратов.
Примерами химиотерапевтических агентов являются, например, таксан, производные таксана, СРТ-11, камптотецин и его производные, антрациклингликозиды, например доксорубицин, идарубицин или эпирубицин, этопозид, навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин и подобные, необязательно в виде их липосомных препаратов.
Кроме того, указанные выше препараты можно принимать в комбинации с ингибиторами протеинкиназы, такими как производные индолинона, описанные 8идеи в АО 96/40116 и АО 99/61422, которые включены в описание в виде ссылок.
Учитывая это, целевые препараты настоящего изобретения можно предпочтительно принимать в комбинации с 3-[4-(2-карбоксиэтил3,5-диметилпиррол-2-ил)метилиденил]-2-индолиноном и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил]-2-индолиноном, более известными как 8идеп 8И 6668 и 8И 5416, соответственно.
Препараты данного изобретения можно принимать последовательно с известными противораковыми агентами, если комбинированные препараты не подходят.
Таким образом, еще одной целью настоящего изобретения является продукт, содержащий препарат для парентерального применения, включающий эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, альбумином человека и одним или большим количеством химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
Токсикология
Для исследования локальных раздражающих эффектов эстрамустинфосфата после повторных внутривенных введений крысам по сравнению с препаратом эстрамустинфосфата настоящего изобретения активное вещество растворяют в различных носителях, таких как водный раствор для инъекций и водный раствор для инъекций, дополнительно содержащий сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и альбумин человека. Кроме того, для сравнения используют препараты эстрамустинфосфата в смеси с сульфобутиловым эфиром βциклодекстрина или с альбумином человека.
В частности, получают и исследуют следующие растворы для инъекций, в которых указаны массовые соотношения активного вещества эстрамустинфосфата (здесь обозначен ЕМР), а также наполнителей сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и альбумина человека (здесь обозначены 8ВЕСЭ и НА, соответственно):
(a) отрицательный контроль: вода для инъекций;
(b) положительный контроль: ЕМР;
(c) сравнение: ЕМР:8ВЕСЭ=1:1;
(б) сравнение: ЕМР:НА=1: 0,21;
(е) исследуемый раствор: ЕМР: 8ВЕСО:НА=1:1:0,21
Используют самцов крыс 8ргадие-ОаМеу вследствие их пригодности для предсказания токсических изменений у человека. В начале исследования возраст крыс составляет 6 недель.
Эстрамустинфосфат в виде соли меглумина вводят группам крыс путем повторяемых внутривенных инъекций в течение 3 дней. Затем крыс умерщвляют: половину крыс на четвертый день и половину на пятый день. Уровень дозы эстрамустинфосфата во всех различных исследуемых растворах составляет 150 мг/кг/день. Ежедневно регистрируют клинические наблюдения. Тромбофлебитные побочные эффекты дают темное синевато/черноватое окрашивание хвоста в период обработки.
Для оценки различных исследуемых препаратов используют систему отсчета, основанную на окрашивании хвоста и распространении окрашивания. В качестве положительного контроля (то есть заметная токсичность) в данной системе отсчета принимают водный раствор эстрамустинфосфата (Ь). Воду для инъекций (а) вводят контрольной группе в качестве отрицательного контроля (то есть отсутствие признаков токсичности). На хвостах крыс, обработанных композицией данного изобретения, проводят гистологическую оценку.
Эстрамустинфосфат в водном растворе (Ь) в используемой дозе вызывает локальные раздражающие эффекты в месте инъекции после первого введения и заметные признаки токсичности в конце эксперимента.
Также признаки токсичности в месте инъекции наблюдают для препаратов сравнения (с) и (б) растворов ЕМР, содержащих 8ВЕСЭ или НА в качестве единственного наполнителя.
В противоположность этому, у препарата данного изобретения (е), содержащего сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина и альбумин человека, токсичности не наблюдают.
Кроме того, гистологическая оценка хвостов крыс, обработанных препаратом (е), не обнаруживает каких-либо поражений по сравнению с хвостами крыс контрольной группы.
К тому же, при рассмотрении препарата данного изобретения (е) в сравнении с препаратами (с) и (б), в каждом из которых единственный наполнитель присутствует в одинаковом количестве относительно активного вещества, можно ясно видеть синергический защитный эффект, вызванный сочетанием обоих наполнителей 8ВЕСЭ и НА согласно данному изобретению.
Таким образом, делают вывод, что эстрамустинфосфат в водном растворе, содержащем согласно настоящему изобретению сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, вызывает заметно меньшие локальные раздражающие эффекты по сравнению с водным раствором только эстрамустинфосфата.
Еще более неожиданно, что препарат данного изобретения дает меньшие локальные раздражающие эффекты также по сравнению с аналогичными растворами эстрамустинфосфата, содержащими только сульфоалкиловый эфир циклодекстрина или только альбумин человека.
Особо предпочтительной схемой введения препарата эстрамустинфосфата данного изобретения является разовое вливание один раз в неделю с максимальной дозой 4000 мг или 3500 мг/м2.
Другой предпочтительной схемой является введение посредством разового вливания лекарственного препарата один раз каждые двечетыре недели.
Одну схему можно предпочесть другим, рассматривая схемы с другой необязательной сопутствующей терапией. Данные схемы можно повторять сериями или методом повторений.
Препараты настоящего изобретения полезны в противоопухолевой терапии, особенно при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака яичников и рака головного мозга.
Целевые препараты настоящего изобретения получают согласно обычным методикам, принятым для получения фармацевтических форм для парентерального использования. Обычно надлежащее количество эстрамустинфосфата в виде сухого порошка или в лиофилизованном виде растворяют в фармацевтически приемлемом растворе для парентерального применения и затем смешивают с надлежащим количеством сульфоалкилового эфира циклодекстрина, например сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.
Далее указанный выше раствор смешивают с необходимым количеством альбумина человека в виде сухого порошка или коммерчески доступного раствора, например 25, 20 или 5% альбумина человека, необязательно разбавленного подходящим образом.
В качестве примера, необходимое количество эстрамустинфосфата в виде подходящей соли, такой как, например, соль Νметилглюкамина, растворяют в подходящем количестве стерильной воды или водного раствора декстрозы, например, 5% раствора декстрозы в воде для внутривенного введения, и затем смешивают с необходимым количеством порошкообразного сульфобутилового эфира βциклодекстрина.
Затем к указанной выше смеси добавляют необходимое количество альбумина человека, например сухого порошка, и после этого перемешивают, стерилизуют и лиофилизуют согласно обычным методикам.
Из вышеизложенного специалисту в данной области ясно, что ингредиенты данного изобретения, такие как сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, каждый независимо в виде порошка или подходящего раствора, можно смешивать в любом порядке с активным веществом, уже растворенным в надлежащем растворе или в виде сухого порошка.
Также препараты данного изобретения можно получить, смешивая активное вещество с упомянутыми выше ингредиентами, уже объединенными, как указано выше.
Затем получают конечный препарат, высушенный вымораживанием, и хранят его в ампулах для инъекций; добавка надлежащего количества стерильной воды или физиологического раствора для парентерального применения делает препарат конечного состава пригодным для инъекции.
Описанный выше способ подходит также для приготовления препаратов с высокими дозами эстрамустинфосфата, сохраняя необходимое массовое соотношение компонентов.
Эффективность единицы данного препарата, подлежащего введению, зависит от концентрации активного вещества в растворе и, конечно, от объема заполнения ампул, используемых для получения конечного препарата.
Кроме того, препараты настоящего изобретения могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители для парентерального применения, такие как агенты, увеличивающие объем, например лактоза или маннит, рН буферные агенты, антиоксиданты, консерванты, регуляторы тоничности и подобные.
Следующие примеры предназначены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его никоим образом.
Пример 1. Получение соли эстрамустинфосфата и Ν-метилглюкамина в смеси с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (массовое соотношение эстрамустинфосфат:сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина = 1:1)
В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Νметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 312,5 мг сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, продолжая перемешивание раствора до полного растворения.
Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира βциклодекстрина 31,25 мг/мл (массовое соотношение 1:1, молярное соотношение 1:0,25, соответственно).
Раствор, полученный, как описано выше, должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен.
Пример 2.
Описанный в примере 1 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата ЕНгаеуСК высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора сульфобутилового эфира β-циклодекстрина с концентрацией 31,25 мг/мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и сульфобутилового эфира βциклодекстрина 31,25 мг/мл (массовое соотношение 1:1, молярное соотношение 1:0,25, соответственно).
Пример 3. Получение соли эстрамустинфосфата и Ν-метилглюкамина в смеси с альбумином человека (массовое соотношение эстрамустинфосфат:альбумин человека = 1:0,21)
В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Νметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 0,250 мл коммерчески доступного раствора альбумина человека с концентрацией 25%, продолжая перемешивание раствора.
Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, чтобы получить конечную концентрацию эстрамустинфосфата мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл (массовое соотношение 1:0,21, соответственно).
Раствор, полученный, как описано выше, должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен.
Пример 4.
Описанный в примере 3 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Е81гаеу1®, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора альбумина человека с концентрацией 6,25 мг/мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл (массовое соотношение 1:0,21, соответственно).
Пример 5. Получение соли эстрамустинфосфата с Ν-метилглюкамином в смеси с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина и альбумином человека (массовое соотношение эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир βциклодекстрина:альбумин человека = 1:1:0,21, соответственно).
В химический стакан отвешивают 300 мг эстрамустинфосфата и диспергируют при помощи магнитной мешалки в 5 мл воды. Затем при перемешивании добавляют к водной дисперсии активного вещества 120,8 г Νметилглюкамина и через несколько минут получают прозрачный раствор. Добавляют 312,5 мг сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, продолжая перемешивание раствора до полного растворения. Затем добавляют 0,250 мл коммерчески доступного раствора альбумина человека с концентрацией 25%, продолжая перемешивание раствора.
Затем полученный раствор доводят водой до конечного объема 10 мл, получая, таким образом, конечную концентрацию эстрамустинфосфата 30 мг/мл, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина 31,25 мг/мл и альбумина человека 6,25 мг/мл. Массовое соотношение компонентов раствора следующее: эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина:альбумин человека 1:1:0,21, соответственно.
Раствор, полученный, как описано выше, должным образом стерилизованный фильтрованием, исследуют на крысах на локальную толерантность вен.
Пример 6.
Описанный в примере 4 препарат получают также при растворении коммерчески доступного препарата Е81гаеу1®, высушенного вымораживанием, содержащего 300 мг/ампулу активного вещества. Воссоздание состава препарата производят, используя 10 мл раствора, содержащего 31,25 мг/мл сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и 6,25 мг/мл альбумина человека, получая, таким образом, конечную концентрацию активного вещества 30 мг/мл. Массовое соотношение компонентов раствора следующее: эстрамустинфосфат: сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина:альбумин человека 1:1:0,21, соответственно.
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, эстрамустинфосфат, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, в котором массовое отношение эстрамустинфостата к альбумину человека составляет 1:0,21.
- 2. Препарат по п.1, в котором массовое отношение эстрамустинфосфата к сульфоалкиловому эфиру циклодекстрина составляет примерно от 1:0,5 до 1:5.
- 3. Препарат по п.1 или 2 в виде дозированной формы для одного вливания, включающей по меньшей мере 1300 мг эстрамустинфосфата.
- 4. Препарат по любому из предыдущих пунктов в виде дозированной формы для одного вливания, включающей по меньшей мере 950 мг/м2 эстрамустинфосфата.
- 5. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является линейным или разветвленным С1-С6сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина.
- 6. Препарат по п.5, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина.
- 7. Препарат по любому из предыдущих пунктов для внутривенного применения.
- 8. Препарат по любому из предыдущих пунктов, в котором эстрамустинфосфат находится в виде фармацевтически приемлемой соли для внутривенного применения.
- 9. Препарат по п.8, в котором эстрамустинфосфат находится в виде соли Νметилглюкамина.
- 10. Препарат по любому из предыдущих пунктов для применения при лечении рака.
- 11. Препарат по п.10, где рак представляет рак предстательной железы, рак молочной железы, меланому, рак легких, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичников или рак головного мозга.
- 12. Препарат по п.1, в котором эстрамустинфосфат находится в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека.
- 13. Препарат по п.1, в котором (ί) эстрамустинфосфат находится в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, представляет собой физиологический раствор, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека, или (ίί) эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина находятся в лиофилизованном виде, и носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, представляет собой физиологический раствор, содержащий альбумин человека.
- 14. Продукт, который включает (ί) фармацевтический препарат, включающий носитель или разбавитель, приемлемый для парентерального применения, и эстрамустинфосфат в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека, и (ίί) один или более химиотерапевтических агентов; в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
- 15. Продукт по п.14, в котором сульфоалкиловый эфир циклодекстрина является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина.
- 16. Продукт по п.14 или 15, в котором химиотерапевтический агент выбран из таксана, производных таксана, СРТ-11, камптотецина и его производных, доксорубицина, идарубицина, эпирубицина, этопозида, навелбина, винбластина, карбоплатина, цисплатина, 8игдеи 8И 6668 и 8игдеи 8И 5416.
- 17. Продукт по п.14 для внутривенного применения.
- 18. Продукт по п.14 для применения при лечении рака предстательной железы, рака молочной железы, меланомы, рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака яичников или рака головного мозга.
- 19. Препарат по п.7 для применения для подавления или уменьшения побочных эффектов, связанных с внутривенным введением эстрамустина фосфата и его фармацевтически приемлемых солей.
- 20. Препарат по п.19, побочные эффекты которого включают язвенные поражения и тромбофлебит на месте инъекции.
- 21. Продукт, который включает эстрамустинфосфат в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и альбумин человека.
- 22. Продукт, включающий эстрамустинфосфат и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина в лиофилизованном виде и физиологический раствор для парентерального применения, содержащий альбумин человека.
- 23. Применение эстрамустина фосфата в смеси с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина и альбумином человека для изготовления лекарственного препарата для парентерального введения для минимизации язвенных поражений и тромбофлебита.
- 24. Применение по п.23, где лекарственный препарат предназначен для внутривенного введения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9921954.5A GB9921954D0 (en) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| PCT/EP2000/007679 WO2001019338A1 (en) | 1999-09-16 | 2000-08-03 | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200369A1 EA200200369A1 (ru) | 2002-08-29 |
| EA005308B1 true EA005308B1 (ru) | 2004-12-30 |
Family
ID=10861066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200369A EA005308B1 (ru) | 1999-09-16 | 2000-08-03 | Препараты эстрамустинфосфата для парентерального применения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1212040A1 (ru) |
| JP (1) | JP2003509355A (ru) |
| KR (1) | KR20020059405A (ru) |
| CN (1) | CN1177583C (ru) |
| AU (1) | AU777763B2 (ru) |
| BR (1) | BR0014063A (ru) |
| CA (1) | CA2385063A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2002943A3 (ru) |
| EA (1) | EA005308B1 (ru) |
| GB (1) | GB9921954D0 (ru) |
| HK (1) | HK1047227A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0202621A2 (ru) |
| IL (1) | IL148409A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02002859A (ru) |
| NO (1) | NO20021306L (ru) |
| NZ (1) | NZ517631A (ru) |
| PL (1) | PL353954A1 (ru) |
| SK (1) | SK3452002A3 (ru) |
| WO (1) | WO2001019338A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200201743B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7658913B2 (en) | 2005-11-28 | 2010-02-09 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof |
| US9215679B2 (en) | 2010-09-21 | 2015-12-15 | Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) | Air-interface timing synchronization sharing |
| WO2019094819A2 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59108800A (ja) * | 1982-12-13 | 1984-06-23 | Japan Atom Energy Res Inst | 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| US20020039594A1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
-
1999
- 1999-09-16 GB GBGB9921954.5A patent/GB9921954D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-08-03 WO PCT/EP2000/007679 patent/WO2001019338A1/en not_active Ceased
- 2000-08-03 CA CA002385063A patent/CA2385063A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-03 EP EP00956409A patent/EP1212040A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-03 IL IL14840900A patent/IL148409A0/xx unknown
- 2000-08-03 PL PL00353954A patent/PL353954A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 EA EA200200369A patent/EA005308B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 KR KR1020027003498A patent/KR20020059405A/ko not_active Withdrawn
- 2000-08-03 CZ CZ2002943A patent/CZ2002943A3/cs unknown
- 2000-08-03 JP JP2001522973A patent/JP2003509355A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-03 HU HU0202621A patent/HUP0202621A2/hu unknown
- 2000-08-03 NZ NZ517631A patent/NZ517631A/en unknown
- 2000-08-03 HK HK02108529.1A patent/HK1047227A1/zh unknown
- 2000-08-03 SK SK345-2002A patent/SK3452002A3/sk unknown
- 2000-08-03 CN CNB008129525A patent/CN1177583C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-03 BR BR0014063-5A patent/BR0014063A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 AU AU68363/00A patent/AU777763B2/en not_active Ceased
- 2000-08-03 MX MXPA02002859A patent/MXPA02002859A/es unknown
-
2002
- 2002-03-01 ZA ZA200201743A patent/ZA200201743B/en unknown
- 2002-03-15 NO NO20021306A patent/NO20021306L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02002859A (es) | 2003-07-21 |
| BR0014063A (pt) | 2004-06-29 |
| HK1047227A1 (zh) | 2003-02-14 |
| NO20021306D0 (no) | 2002-03-15 |
| IL148409A0 (en) | 2002-09-12 |
| KR20020059405A (ko) | 2002-07-12 |
| CZ2002943A3 (cs) | 2002-08-14 |
| AU6836300A (en) | 2001-04-17 |
| SK3452002A3 (en) | 2002-08-06 |
| EA200200369A1 (ru) | 2002-08-29 |
| NZ517631A (en) | 2004-01-30 |
| WO2001019338A1 (en) | 2001-03-22 |
| EP1212040A1 (en) | 2002-06-12 |
| ZA200201743B (en) | 2003-05-28 |
| CN1374858A (zh) | 2002-10-16 |
| CA2385063A1 (en) | 2001-03-22 |
| JP2003509355A (ja) | 2003-03-11 |
| AU777763B2 (en) | 2004-10-28 |
| HUP0202621A2 (hu) | 2002-12-28 |
| GB9921954D0 (en) | 1999-11-17 |
| NO20021306L (no) | 2002-04-24 |
| CN1177583C (zh) | 2004-12-01 |
| PL353954A1 (en) | 2003-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1214078B1 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
| US6730664B1 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkyl ether cyclodextrins | |
| EA005308B1 (ru) | Препараты эстрамустинфосфата для парентерального применения | |
| AU6280900A (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin | |
| HK1048946A (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkyl ether cyclodextrins | |
| ZA200201955B (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin. | |
| HK1063153A (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |