CZ20031029A3 - Substituované dipeptidy jako sekretagogy růstového hormonu - Google Patents

Description

Substituované dipeptidy jako sekretagogy růstového hormonu

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin nepeptidové povahy, které je možno použít jako sekretagogy růstového hormonu.

Dosavadní stav techniky

Růstový hormon, který je vylučován hypofýzou, má široké účinky na vývoj organismu. Bylo prokázáno, že umělá manipulace s hladinami růstového hormonu má významné použití v terapii. Bylo prokázáno, že dodávání lidského růstového hormonu je účinnou léčbou nedostatečností růstového hormonu a souvisejících chorobných stavů u člověka.

Kromě těchto aplikací studie odhalily nové a významné vlastnosti růstového hormonu, které dále zvyšují význam schopnosti řídit hladinu růstového hormonu.

Klinické studie například ukázaly, že dodávání růstového hormonu může být užitečné při léčbě nemocí souvisejících se stárnutím u člověka. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny růstového hormonu u zvířat vedou k zvýšení netučné svalové hmoty. Jedna aplikace posledně uvedeného pozorování může vést k vyšší produkci lihovějších masných produktů nebo k produkci větších a/nebo silnějších zvířat.

···· • · · · • · • ···

Zatímco růstový hormon je přirozeně produkován hypofýzou, sekrece růstového hormonu do krevního toku je řízena druhým proteinem, uvolňujícím faktorem růstového hormonu (Growth Hormone Releasing Factor - GRF) . Tento hormon je v oboru také znám jako somatokrinin, uvolňující hormon růstového hormonu (Growth Hormone Releasing Hormone - GHRH) a růst uvolňující hormon (Growth Releasing Hormone - GRH).

Existují dva přístupy řešení problému zvýšení oběhových hladin růstového hormonu: (1) zvýšení hladiny lidského růstového hormonu v organismu přímo nebo (2) zvýšeni přirozené tendence organismu produkovat růstový hormon. Druhá strategie může být dosažena dodáváním GRF. Bylo prokázáno, že GRF zvyšuje hladinu růstového hormonu v oběhu in vivo. (Rivier a kol., Nátuře (London), 300: 276 (1982). Účinek GRF, včetně jeho strukturních analogů, na tvorbu růstového hormonu byl široce studován. Primární překážka použití GRF jako přímého léku je jeho krátká doba života in vivo. L. A. Frohman a kol., Journal of Clinical Investigation, 78: 906 (1986).

Odolnější molekuly GRF a/nebo molekuly GRF s delší trváním jsou proto žádoucí pro vývoj účinných terapeutik v humánní medicíně nebo jako činidla pro použití u užitkových zvířat.

Struktura GRF byla modifikována různými způsoby pro získání GRF analogů s delší dobou života nebo větší účinností.

Bylo prokázáno, že prvních 29 aminokyselin N-konce je dostatečných pro uchování plné účinnosti GRF. Speiss a kol., Biochemistry, 21: 6037 (1982). Jednou ze strategií bylo vkládání nových D-aminokyselinových reziduí do různých oblastí molekuly GRF. V. A. Laňce a kol., Biochemical a Biophysical Research Communications, 119: 265 (1984); D. H. Coy a kol., Peptides, 8 (suppl. 1): 49 (1986).

Další strategie spočívala v modifikaci peptidové kostry GRF zabudováním isosterů peptidové vazby v oblasti N-zakončení. D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3: 3 (1985); S. J. Hocart a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1954-58 (1990). Řada velmi účinných analogů GHRH je popsána v evropské patentové přihláškce 511,003, publikované 28. října 1992.

Kromě působení GHRH existují různé známé způsoby pro uvolňování růstového hormonu. Například chemické látky jako je arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin a insulinově indukovaná hypoglykemie stejně tak jako činnosti jako je spánek a cvičení nepřímo způsobují uvolňování růstového hormonu z hypofýzy nějakým působením na hypotalamus, pravděpodobně buď snížením sekrece somatostatinu nebo zvýšením sekrece GHRH.

V případech, kdy jsou vyžadovány zvýšené hladiny, růstového hormonu, problém byl obecně vyřešen podáváním exogenního růstového hormonu nebo podáváním GHRH nebo příbuzných peptídových sloučenin, které stimulují tvorbu nebo uvolňování růstového hormonu. V obou případech peptidové povaha sloučeniny vyžaduje podávání injekcí.

• · ··· ·

Byly vyvinuty další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu, jako jsou analogické peptidové sloučeniny, vztahující se k GHRH. Tyto peptidy, i když jsou podstatně menší než růstové hormony, jsou stále náchylné k metabolické nestabilitě.

Podávání hexapeptidového růstový hormon uvolňujícího hormonu-6 (growth hormone releasing peptide-6 - GHRP-6) vede k uvolňování růstového hormonu u mnoha druhů včetně člověka. Tento peptid je jedním z řady syntetických peptidů, jejichž struktura je založena na pentapeptidu Metenkefalinu. Bylo ukázáno, že se GHRP specificky váže k hypofýze, ačkoliv vazba nezahrnuje opioidní, GHRH nebo somatostatinové receptory.

V posledních letech bylo vyvinuto značné úsilí vyvinout nepeptidové analogy této řady sloučenin.

Takové sloučeniny, nazývané sekretagogy růstového hormonu, by mělo být možné podávat orálně, měly by indukovat tvorbu nebo uvolňování růstového hormonu a působit v souladu nebo synergicky s GHRH. Tyto sloučeniny jsou nepeptidové povahy a jsou proto metabolicky stabilnější než růstový hormon, hormon uvolňující růstový hormon nebo analogy kteréhokoli z těchto dvou proteinů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obzvláště žádoucí vzhledem k jejich zvýšenému farmaceutickému účinku in vivo.

*··· *

»· ·· ·· • · • · · · • · • ·

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

R8

Obecný vzorec I ve kterém:

R1 je NHR10 nebo Ci~C₆alkylNHR10;

R10 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, Ci-C₆alkyl (OH), Ci-C₆alkylidenyl (OH)Rll a skupinu chránící aminovou skupinu;

Rll je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, C₂~ C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl (0) Ci-C₆alkyl, C (0) O-Ci~C₆alkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný aryl, Ci-Cgalkylaryl, Ci-C₆alkyl (0) - C_xC₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl) C₃-C₈ cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C₆alkyl) indolyl;

···· ·· • · · • · · · · · · • · · * • · ·· ♦ · ·♦ • ··· » · ···»

R4 je atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl, Ci~C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

W je -CH₂C₆H₄- nebo ~(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;

R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci~C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou vytvářet karbocyklický kruh s až 8 atomy, který je popřípadě částečně nenasycený;

R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci~C₆alkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C3~C₈cykloalkyl, C3Cecykloalkenyl, kyano, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -O-aryl, popřípadě substituovaný N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -arylaryl(ΚΙ)(K2), O-aryl-aryl(Kl)(K2), -N-aryl-aryl(Kl)(K2), S-aryl aryl(Kl) (K2), -O-Ci~C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde Kl je atom halogenu nebo -CF3 a K2 je atom vodíku, atom halogenu nebo -CF3; a Q je -S(O)₂- nebo -C(0)-;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.

Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami, které jsou sekretagogy růstového hormonu a/nebo v kombinaci s vhodným kostním antiresorpčním činidlem a použití uvedených sloučenin » · · ·

a/nebo přípravků alespoň pro zvýšení endogenních hladin růstového hormonu u savce.

Předložený vynález se ještě dále týká způsobů léčení nebo prevence fyziologického stavu, který může být ovlivňován vzrůstem hladiny endogenního růstového hormonu, který zahrnuje podávání živočichu, která má potřebu uvedeného léčení, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Alternativní provedení předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, Ci-Cgalkylaryl, Ci-Cgalkyl(0)-CiC₆alkylaryl, C₃-C8cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl) C₃-C₈cykloalkyl, índolyl, indolinyl, (Ci-C₆alkyl) indolyl; a R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny C!-C₆alkyl, C₂C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C3-C₈cykloalkyl, C₃-C8cykloalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -0aryl, popřípadě substituovaný -N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -O-Ci-C₆alkyl a Ci-Cgalkylaryl; nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu.

Výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R1 je NHR10 nebo Ci-C₆alkylNH R10;

R10 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, Ci-C₆alkyl(OH), Ci-C₆alkylidenyl(OH)Rll a skupina chránící aminovou skupinu;

Rll je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci~C₆alkyl, C₂C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl (O) Ci-C₆alkyl, C(O)O-Cx-Cgalkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci~ C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, C_xC₆alkylaryl,Ci-C₆alkyl (O) -Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈ cykloalkyl, (Cx-Cgalkyl)C₃-C₈ cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (CiCgalkyl)indolyl;

R4 je atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl, Ci-Cgalkylaryl, C₂-C6alkenyl;

R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

·· ··· ·

R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci~C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl nebo R6 a

R7 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou vytvářet karbocyklický kruh s až 8 atomy, který je popřípadě částečně nenasycený;

R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C6alkylaryl;

R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃Cgcykloalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -O-aryl, popřípadě substituovaný -N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(Kl)(K2), -0aryl-aryl(Kl)(K2)

N-aryl-aryl(Kl)(K2)

-S-arylaryl (Kl) (K2) , -O-Ci~C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde Kl je atom halogenu nebo -CF₃ a K2 je atom vodíku, atom halogenu nebo -CF₃; a

Q je -S(0)₂- nebo -C(0)-; a m je číslo v rozmezí od 1 do 2;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Další výhodné provedení předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce III

·» ·♦·«

R13

O

R19

Obecný vzorec III

I—R18 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, ve kterém:

R13 je 3-fenylpropyl, fenylmethoxymethyl, 3-indolylmethyl nebo cyklohexylmethyl;

R15 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo n-propyl;

R16 a R17 jsou oba methyl nebo ethyl, nebo společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány vytvářejí cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh;

R18 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, methyl nebo ethyl;

R19 je thienyl, naftyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, 0fenyl nebo fenyl, který je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, C!-C₆alkoxy, CONH₂, CONH(C!Cgalkyl), NHCO (Ci-C₆alkyl) , SO₂NH₂, S0₂NH (Ci-C₆alkyl) , NHSO₂ (Ci-C₆alkyl) , COOH, COO (Ci-C₆alkyl) , hydroxy, nitro, halogen, SO₂ (Ci-Cgalkyl) a kyano; a

Q je -S(0)₂- nebo -C(0)-.

···· ·· • -♦ I ·» ·· ·· • · · • · ··· • · · · * ♦ · · ·· »» ♦ · ♦ e · · · «· ··

Předložený vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém R13 až R19 mají stejnou definici jako v obecném vzorci III:

Předložený vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce IVA, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce IV s výjimkou, že R16 a R17 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.

Předložený vynález se ještě dále týká sloučenin obecného vzorce V, ve kterém R13 až R19 mají stejnou definici jako v obecném vzorci III:

···-“ *· ♦*·· m

b

-R17

N~-R18

Obecný vzorec V

Předložený vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce VA, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce V s výjimkou, že R16 a R17 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.

Předložený vynález se ještě dále týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Výrazy a zkratky používané v dále uváděných příkladech mají své normální významy, pokud není uvedeno jinak. Například °C označuje stupně Celsia; „N označuje normální nebo normalitu; „mmol označuje milimol nebo milimoly; „g označuje gram nebo gramy; „ml znamená mililitr nebo mililitry; „M označuje molární nebo molaritu; „MS označuje hmotovou spektrometrii; „FDMS označuje „field desorption hmotovou spektrometrii; „IS označuje ionizaci iontovým rozprašováním (iontový sprej); „El označuje elektronovou impaktní ionizaci; „UV označuje ultrafialovou • « · • · * • ·

spektroskopii; „IR označuje infračervenou spektroskopii; a „NMR označuje nukleární magnetickou resonanční spektroskopii.

Jak je zde používán, výraz „Ci-C₆alkyl označuje přímý nebo rozvětvený jednovazný nasycený alifatický řetězec, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl. Výraz „Ci~C₆alkyl zahrnuje ve své definici výraz „Ci~C₄ alkyl.

Jak je zde používán, výraz „cykloalkyl označuje cyklický řetězec obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje neomezujícím způsobem cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Výraz „halogen znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo j odu.

Halogen může být nejvýhodněji atom chloru nebo bromu.

„Ci-C₆alkoxy představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku, vázaný k atom kyslíku. Typické Ci-C₆alkoxy skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terč.-butoxy, pentoxy a podobně. Výraz „Ci-C₆alkoxy zahrnuje ve své definici výraz „Ci~C₄ alkoxy.

„C₂-C₆alkanoyl představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do pěti atomů uhlíku, vázaných

···· ·· * « · • · · • « · » ♦ · ♦ ♦ · ·· ·· ♦· • · · • · ··· • · · ♦ · • * · ♦ ♦ · »· prostřednictvím karbonylové skupiny. Typické C₂Cgalkanoylové skupiny zahrnují ethanoyl (také označovaný jako acetyl), propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, terc.butanoyl, pentanoyl, hexanoyl a podobně.

//Ci-C₆alkylidenyl označuje přímý nebo rozvětvený dvouvazný nasycený alifatický řetězec obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku a zahrnuje neomezujícím způsobem methylenyl, ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, terč.-butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, hexylenyl a podobně.

Výraz „aryl představuje aromatický kruh nebo kruhy a aromatické zbytky, obsahující 5 až 7-členné mono- nebo bicyklické kruhy s 1 až 4 heteroatomy („heteroaryl), které zahrnují neomezujícím způsobem takové skupiny jako je fenyl, naftyl, bifenyl, thiofenyl, benzothiofenyl, furanyl, benzofuranyl a podobně. Výraz „karbocyklický aryl znamená arylový kruh, který neobsahuje žádné heteroatomy (kruh není heteroaryl).

Výraz „popřípadě substituovaný aryl, „popřípadě substituovaný N-aryl a „popřípadě substituovaný S-aryl znamená, že každá uvažovaná arylová skupina (která může obsahovat výše uvedené heteroatomy) je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, OCi-C₆alkyl, -OCF₃, amid, aryl, aryloxy, S0₂ (Ci-C₆alkyl) , NHamid, karboxamid, sulfonamid, NHsulfonamid, imid, hydroxy, karboxy, nitro, halogen, tri(chlor nebo fluor) ···· ♦· • 4 · • · · • · · ♦ · · · *· ♦· • · · • · ··* • · · · ♦ • · · · ♦ · ♦· ·· ··>· • * · • ♦ ♦ • · · ♦ • · « « ·* ·* methyl a kyano. Aromatický kruh může být vázán v libovolném atomu uhlíku nebo heteroatomu, který poskytuje stabilní strukturu. Skupina 3,4-methylendioxyfenyl spadá do této definice.

Výraz „-O-aryl znamená aryloxy substituent, který je vázán k základní molekule 0 skupinou. Výraz „popřípadě substituovaný -O-aryl znamená, že arylová skupina -0arylového substituentu je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cgalkyl, -OCi-C₆alkyl, OCF3, amid, aryl, aryloxy, SO2 (Ci~C₆alkyl) , NHamid, karboxamid, sulfonamid, NHsulfonamid, imid, hydroxy, karboxy, nitro, halogen, tri(chlor nebo fluor) methyl a kyano.

Výraz ,,-aryl-aryl (Kl) (K2) označuje arylovou skupinu substituovanou další arylovou skupinou, kde uvedená další arylová skupina je disubstituovaná substituenty Kl a K2. Kl je definován tak, že zahrnuje atom halogenu a -CF₃ a K2 je definován tak, že zahrnuje atom vodíku, atom halogenu a CF₃. Podobně výrazy ,,-O-aryl-aryl (Kl) (K2), ,,-N-arylaryl (Kl) (K2) a ,,-S-aryl-aryl (Kl) (K2) jsou definovány obdobně. Například výraz ,,-O-aryl-aryl (Kl) (K2) znamená aryloxy substituent, jak byl definován výše, který je substituován další arylovou skupinou a uvedená další arylová skupina je disubstituována substituenty Kl a K2. Kl a K2 jsou definovány bezprostředně výše.

Výraz „skupina chránící karboxylovou skupinu, jak je zde používán, označuje substituenty karboxylové skupiny, běžně

9* ·· 9999

- 16 • 999 99 • 9 9 ♦ 9 9 • 9 9 9 • 9 9 *

99 «9 používané pro blokování nebo ochranu funkční skupiny karboxy, zatímco probíhají reakce dalších funkčních skupin sloučeniny. Příklady takových ochranných skupin zahrnují methyl, ethyl, p-nitrobenzyl, p-methylbenzyl, pmethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylen-dioxybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetramethoxybenzhydryl, terc.-butyl, terc.-amyl, trityl, 4-methoxytrityl, 4,4'dimethoxytrityl, 4,4',4-trimethoxytrityl, 2-fenylprop-2yl, trimethylsilyl, terč.-butyldimethylsilyl, fenyl, 2,2,2trichlorethyl, 2-(di(n-butyl) methylsilyl)ethyl, ptoluensulfonylethyl, 4-nitrobenzylsulfonylethyl, allyl, cinnamyl, 1-(trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-yl a podobně.

Výhodné skupiny chránící karboxylovou skupinu podle předloženého vynálezu jsou methyl nebo ethyl. Další příklady takových skupin mohou být nalezeny v E. Haslam, supra, v kapitole 5 a T. W. Greene a kol., supra, v kapitole 5.

Výraz „skupina chránící aminovou skupinu, jak je zde používán, označuje substituenty aminové skupiny běžně používané pro blokování nebo ochranu aminové funkční skupiny, zatímco probíhají reakce dalších funkčních skupin sloučeniny. Příklady takových ochranných skupin mohou být nalezeny v T. W. Greene a kol., supra.

Příklady takových aminovou skupinu chránících skupin zahrnují neomezujícím způsobem skupiny formyl, trityl, ·· ···· • « • · • · • · « • · ·♦ ·· • · ♦ • · ··· • · · · • · · · ·· ·« ·· ·**· • · • · • « · • · · • · ftalimido, trichloracetyl, chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl a blokující skupiny uretanového typu jako je benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl,

2- methylbenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl,

4-fluorbenzyloxykarbony1, 4-chlorbenzyloxykarbonyl,

3- chlorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl,

2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl,

3- brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl,

4- kyanobenzyloxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, (NBoc)-terč.butoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl,

1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)-prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbony1, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl) ethoxykarbonyl,

2-(trífenylfosfino)-ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 2-(trimethylsilyl) ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl) prop1- enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl,

4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl,

2- ethinyl-2-propoxykarbony1, cyklopropylmethoxykarbonyl,4-(decyloxy) benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl, 1-piperidyloxykarbonyl a podobně; benzoylmethylsulfonyl skupina, 2-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinoxid a další skupiny chránící aminovou skupinu.

Použitá skupina chránící aminovou skupinu obvykle není kritická, pokud derivatizovaná aminová skupina je stabilní za podmínek následujících reakcí v dalších polohách ···· ·« •« « • · « • · <

• · · a ·» »· ·« ·« • · · • · ··« • · · « • · · · ·· ·♦ ·· *·*· molekuly a ochranná skupina může být selektivně odstraněna ve vhodném bodu procesu bez narušeni zbytku molekuly včetně dalších skupin chránících aminovou skupinu. Výhodná skupina chránící aminovou skupinu pro potřeby předloženého vynálezu je terč.-butoxykarbonyl (NBoc). Další příklady skupin označovaných výše uvedenými výrazy jsou popsány v E. Haslam, Protectíve Groups in Organíc Chemistry, (J. G. W. McOmie, ed., 1973), v Kapitole 2; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis (1991), v Kapitole 7.

Výraz „aktivující skupina, jak je zde používán, označuje odštěpitelnou skupinu která, pokud je uvažována s karbonylovou (-C=0) skupinou ke které je vázána, zvyšuje pravděpodobnost účasti v acylační reakci, než by tomu bylo v případě, kdy by skupina nebyla přítomna, například v případě volné kyseliny. Takové aktivující skupiny jsou dobře známy odborníkům v oboru a mohou jimi být například sukcinimidoxy, ftalimidoxy, benzotriazolyloxy, azido nebo O-CO-(C₄-C₇ alkyl) .

Výraz „heterocyklus představuje stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a od 1 do 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou popřípadě být oxidovány a dusíkový heteroatom může popřípadě být kvaternizován, a zahrnují bicyklické skupiny, ve kterých jeden z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován k *· ····

• ♦ · ·* ·* benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být vázán v místě libovolného heteroatomu nebo atomu uhlíku, který poskytuje stabilní strukturu a může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, -OCi-C₆alkyl, hydroxy, nitro, halogen a tri(halogen) methyl.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou způsobů, z nichž mnohé jsou známy odborníkům v oboru. Konkrétní pořadí kroků, použitých při syntéze sloučenin obecného vzorce I je závislé na sloučenině, která má být syntetizována, na použitém výchozím materiálu a na relativní labilitě různých substituovaných skupin.

V průběhu libovolné z následujících posloupností syntézy může být nutné nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na libovolné zúčastněné molekule. Toho může být dosaženo použitím obvyklých ochranných skupin, jak byly popsány výše.

Sloučeniny použité ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou mít jedno nebo více asymetrických center. V důsledku existence těchto chirálních center se sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytují jako racemáty, směsi enantiomerů a jako jednotlivé enantiomery, stejně tak jako diastereomery a směsi diastereomerů. Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich kombinace spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

···« • · • · * · • · · *· ·· t» «· «» • · ♦ • · · · · • · · · · • ♦ ♦ · ♦ · ·« ·· «···

Výrazy R a S jsou zde používány způsobem, který je běžně používán v organické chemii pro označování specifické konfigurace chirálního centra. Výraz R (rectus) označuje konfiguraci chirálního centra, ve které jsou skupiny v uspořádání podle priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) uspořádány ve směru hodinových ručiček při pohledu podél vazby směrem ke skupině s nejnižší prioritou. Výraz S (sinister) označuje konfiguraci chirálního centra, ve které jsou skupiny v uspořádání podle priorit (od nejvyšší k druhé nejnižší) uspořádány proti směru hodinových ručiček při pohledu podél vazby směrem ke skupině s nejnižší prioritou. Priority skupin jsou vztaženy k jejich atomovým hmotnostem (v pořadí klesajících atomových hmotností). Částečný seznam priorit a diskuze stereochemie je obsažena v monografii Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J. H. Fletcher a kol·., editoři, 1974) na stranách 103-120.

Kromě (R)-(S) systému se také v tomto dokumentu používá starší D-L systém pro označení absolutní konfigurace, obzvláště s referencí na aminokyseliny. V tomto systému je Fischerův projekční vzorec orientován tak, že uhlík číslo 1 hlavního řetězce je nahoře.

Prefix D je používán pro označení absolutní konfigurace isomeru, ve které funkční (určující) skupina je na pravé straně atomu uhlíku v chirálním centru a L označuje isomer, ve kterém se nachází na levé straně.

• · • « • * * » « · * ·

Pro preferenční přípravu jednoho optického isomeru vzhledem k jeho enantiomeru je k dispozici řada způsobů. Jako příklad je možno uvést, že může být připravena směs enantiomerů a potom mohou být dva enantiomery separovány. Běžně používaný způsob separace racemické směsi (nebo směsi enantiomerů) na jednotlivé enantiomery je nejprve přeměna enantiomerů na diastereomery vytvořením solí s opticky aktivní kyselinou nebo bází.

Tyto diastereomery potom mohou být separovány použitím rozdílné rozpustnosti, frakční krystallizace, chromatografie a podobně. Další detaily týkající se separace enantiomerních směsí mohou být nalezeny v monografii J. Jacgues a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991).

Reprezentativní výchozí materiál pro tuto syntézu je sloučenina obecného vzorce Via, která může být kopulována s ethinylcyklohexylaminem obecného vzorce VII použitím aktivačních činidlel pro N-acylační reakce známé v oboru, jako je HOBT, DCC, EDC, oxalylchlorid, TBTU nebo další kopulační činidla známá odborníkovi v oboru, pro získání sloučeniny obecného vzorce Vlila. Výhodná pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu je TBTU. Meziprodukty obecného vzorce Via a VII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru. Alternativmě mohou být sloučeniny obecného vzorce Via' ponechány reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII způsoby známými v oboru pro získání sloučeniny obecného vzorce Vlila.

·«»· ·· « · * • « · t · « • · · ·

- 22 - ·· *· *· *· • · · • · ··» • · · · • · · · ·· ·· ·· ·«·· * · · » · « ► · · 4 ·· ·♦

Meziprodukty obecného vzorce Via' mohou být připraveny z komerčních sloučenin standardními způsoby, jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.

Sloučenina obecného vzorce Vlila může být hydratována standardními způsoby pro získání sloučeniny obecného vzorce VHIb a následně cyklizována působením deprotonujícího činidla, jako je hydrid sodný, popřípadě v přítomnosti alkylačního činidla pro získání sloučeniny obecného vzorce VIIIc.

Zpracování výsledné sloučeniny bromačním činidlem jako je N-bromsukcinimid vede na sloučeninu obecného vzorce VIII. Reakce s aminem vytvoří sloučeniny obecného vzorce IX, kde m = 1. Reprezentativní reakce jsou uvedeny ve Schématu A uvedeném dále. Příklad obecného vzorce VIIIc, ve kterém Q je SO2, R8 je atom vodíku a R9 je 4-chlorfenyl je popsán v Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých výchozí materiál VII je komerční 1,1-diethylpropargylamin nebo 1,1dimethylpropargylamin, mohou být také připraveny Způsobem popsaným ve Schématu A.

SCHÉMA A h₂n

R8 R7

VM *····· <·· : · · o o

Via·

Mase ·· ·«·· * · • ♦ ?, ..: ::··..: . .

• · · · ·· ··

R6^R7

Via

VM

TBTU

H

Vlila

Sydxataaae ^'θ'Χ^ ®&^ae' popfi^adě 'yj . JMS-halcgenita.

R0

Ir

JLR6

Vlllc

VHfe

Bxomaee ^βΊ R7^R6 <V

H1

R6-NH_a

RS

IX

VIII

Schéma A' ukazuje alternativní synézu acetylových meziproduktů obecného vzorce VlIIb:

• · · · • · · · ·· · · · · · · ··· ··· ·· ₄ • · · · · · · · »

Schéma A'

R\xCOOC_M-alkyl ^z^‘nh R^{7 NH}2 /R®

R« ·*►

Vllb

Rk^CQOC^-aíký

Bydxolýza

R⁷ IjlK

HycooK

Z

VlIId

H_SC-M ·«*►

VfHb

VMe

Estery aminokyselin obecného vzorce Vllb, výhodně methylestery nebo ethylestery, se kopulují s deriváty karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin obecného vzorce Via způsoby popsanými ve Schématu A pro získání meziproduktů obecného vzorce VlIId. Estery se hydrolyzují standardními způsoby pro získání karboxylových kyselin obecného vzorce VlIIe. Tyto sloučeniny se zpracovávají organokovovými methylovanými sloučeninami pro přípravu acetylových meziproduktů obecného vzorce VlIIb. Výhodná organokovová činidla jsou methylované Grignardova činidla (M = MgCl, MgBr nebo Mgl) nebo methyllithium (M = Li) , výhodnější je methyllithium. Příklady této reakce jsou známy z literatury, například J. Org. Chem. 58 (1993), • · · · • · • · ·

4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745.

Ve výhodném způsobu se roztok karboxylové kyseliny v rozpouštědle jako je THF nebo DME zpracovává přebytkem methyllithia v diethyletheru za teplotay pod -60 °C s následujícím zahřátím na teplotu okolí.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W mohou být připraveny jak je znázorněno ve uvedeném dále.

= -CH₂CH₂~,

Schématu B

SCHÉMA B

Vtlí ne

Odstraněni ochranné

R9

IX se získá zpracováním

Sloučenina chráněného obecného vzorce X methylaminu deprotonujícím činidlem jako je butyllithium, jak je popsáno například v Tetrahedron Lett. 35 (24), 1994,4067-70. Jak je používán ve Schématu B, substituent PG znamená ochrannou skupinu, která je známa odborníkovi v oboru a další substituenty jsou jak je definováno v Obecném vzorci I. Jedna výhodná ochranná • · · · • 9 • ·

skupina je skupina BOC nebo další N-ochranné skupiny známé v oboru a stabilní za reakčních podmínek. Sloučeniny obecného vzorce VIII se zpracovávají sloučeninou obecného vzorce X pro získání sloučeniny obecného vzorce IXa.

Je zřejmé, že atom bromu sloučeniny obecného vzorce VIII může ve skutečnosti být libovolná vhodná odštěpitelná skupina, jak zde je definována.

Výraz „odštěpitelná skupina označuje skupinu atomů, kterou je možno oddělit od atomu uhlíku atakem nukleofilu v nukleofilní substituční reakci.

Vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují atomy bromu, chloru a jodu a skupiny benzensulfonyloxy, methansulfonyloxy a toluensulfonyloxy. Výraz „odštěpitelná skupina zahrnuje aktivující skupiny.

Druhá část celkové syntézy sloučenin obecného vzorce I je uvedena v následujícím Schématu C.

Reprezentativní výchozí materiál pro tuto syntézu je sloučenina obecného vzorce Xla, který je chemicky-chráněnou formou aminokyseliny O-serinu. Výrazem chemicky chráněný se míní, že aminová i karboxylová funkční skupina je vhodným způsobem chráněna pro usnadnění dalších reakcí s touto molekulou. Takové ochranné reakce jsou známy odborníkům v oboru a mohou být aplikovány na další vhodné výchozí materiály. Meziprodukty obecného vzorce Xla jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardní syntézou • ··· « · • · · · aminokyselin. Takové syntézy jsou dobře známy odborníkům v oboru a jsou popsány například v publikaci Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, (G. C. Chapman, editor, 1985). Chráněná aminová skupina může být specificky zbavena ochrany použitím kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu pro umožnění dalších reakcí s touto aminovou funkční skupinou. Tato reakce odstranění ochranné skupiny vede na sloučeninu obecného vzorce Xlb.

Sloučenina obecného vzorce Xlb může potom být N-acylována aminově chráněnou sloučeninou obecného vzorce XII pro získání sloučeniny obecného vzorce XIc. Vhodná aktivační činidla pro tuto N-acylační reakci jsou známa v oboru a zahrnují DCC, HOBT, EDC a oxalylchlorid. Výhodný pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu je HOBT. Sloučeniny obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné nebo se snadno připraví z vhodných dostupných výchozích materiálů. Chráněná karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce XIc se potom selektivně zbaví ochrany, typicky použitím hydroxidu lithného, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XI. Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterých výchozí materiál Xla je methylester kyseliny 2-Nboc-amino-5-fenylpentanové nebo methylester kyseliny 2-Nboc-amino-3-(3-indolyl)-propionové mohou být také připraveny způsobem, znázorněným ve Schématu C.

Sloučeniny obecného vzorce XI se potom kopulují se sloučeninou obecného vzorce IX a následně zbaví ochrany pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce Ia. I zde jsou typická činidla pro tuto N-acylaci známa v oboru a zahrnují DCC a • · · ·

HOBT, který je výhodný pro způsob kopulace, používaný podle předloženého vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou zahrnuty v obecném vzorci I a jsou farmaceuticky účinné.

Výhodné rozmezí reakčních teplot používaných při těchto reakcích je mezi -40 a 150 °C a ne j výhodně j ší rozmezí je mezi 10 a 40 °C. Tyto reakce mohou být výhodně prováděny in šitu, bez izolace konkrétní sloučeniny po její přípravě.

Reprezentativní reakce jsou uvedeny dále ve Schématu C.

Schéma C • · · · ·· • · · ·

NHBoc

CO₂(C_MW

Xla

Ootetrantni ochranné skupiny

R3

«MCmW

HydroXýža <«( —-

I toidovA kopulace xh

occ„W

Xte

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro ovlivňování sekrece růstového hormonu a jako výzkumné ···· · » · * • · · · · · ·· · · · · · · • · · · * · · • · · · · · · ·· ·» ·· ·· * · ·♦ nástroje. Jisté sloučeniny a podmínky podle předloženého vynálezu jsou výhodné. Následující podmínky, provedení vynálezu a vlastnosti sloučenin, uvedené ve formě tabulky mohou být nezávisle zkombinovány pro vytvoření množství výhodných sloučenin a podmínek způsobu přípravy. Následující seznam provedení předloženého vynálezu není uváděn jako omezení předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.

Některé výhodné vlastnosti sloučenin obecného vzorce I j sou:

nebo

b) Rl je

c) Q je S(O)₂;

d) Q je C(O) ;

e) R6 a R7 vytvářejí karbocyklický kruh;

f) R6 a R7 vytvářejí 5 nebo 6 členný karbocyklický kruh;

g) R6 a R7 jsou každý Ci-C₃alkyl;

·· * · • ♦·· • · • ·

h) R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího methyl a ethyl;

i) W je (CH₂)_m;

j) R2 je atom vodíku;

k) R4 je atom vodíku;

l) R3 je fenylmethoxymethyl nebo 3-fenylpropyl;

m) R5 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo n-propyl;

n) R6 a R7 jsou oba každý methyl nebo ethyl;

o) R9 je thienyl, naftyl, O-fenyl nebo fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, navzájem nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogen (Ci-C₆alkyl) , halogen (Ci-C₆alkoxy) , O-aryl, CONH₂, CONH (Ci-C₆alkyl) , NHCOtCx-Cgalkyl) , SO₂NH₂, SO₂NH (Ci-C₆alkyl) , NHSO₂ (Ci~

C₆alkyl) , COOH, C00 (Ci-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogen, SO₂ (Ci-Cealkyl) a kyano;

p) R9 je thienyl, naftyl, O-fenyl nebo fenyl;

q) R8 je atom vodíku, methyl nebo ethyl;

r) W je CH₂;

s) R9 je karbocyklický aryl;

t) R9 je thienyl;

u) R6 a R7 společně vytvářejí cyklopentylový kruh;

v) R6 a R7 společně vytvářejí cyklohexylový kruh; a

w) sloučenina obecného vzorce I je farmaceuticky přijatelná sůl.

Specifické sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují následující sloučeniny:

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2• 9 · ···· ·· • · • · ·· ·· «« ···· * · ♦ · · •··· ' · · * * · · · · · • ♦ · · · « , ·· · · · · ·« dioxo-l-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)N-ethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nmethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl) propionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-terc.-butylfenyl) 2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Npropylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-methyl-2,2···· ·· * · ·· ·· • · • ··· • · » • · · · ·» ·· ·· ···· • « · • · · • « · • · · · ♦ · «« dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino) -3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-chlorfenyl)-1methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)-N-ethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlorfenyl)-1methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)-N-ethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-l-methyl-2,2-dioxo-3 (4-trifluormethylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-methyl-3-(4nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4 methylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-ethyl-2,2dioxo-3-fenyl-2-thía-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, ···· »· • · · ♦ · · · · · * * · · · ♦ · ♦» ·♦ »· ► · · » · ·«· • · · ·· ····

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3 fenoxyfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4-fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspíro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, • · · · ♦* ·· • · · • * · • · · • ·

* · · · · * · · · · ♦ · ·· ·· ··♦·

2-amino-N-{2-benzyloxy-l-[(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl2,3-dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-yl-methyl) -ethylkarbamoyl] -ethyl}-2-methyl-propionamid,

2-(2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, (3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lHly⁶~isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-amid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-l-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-thia-lazaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-ethyl-karbamoyl]-ethyl}2-methyl-propionamid,

2-(2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, [5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl] -ethylamid,

2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, (2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-thia-l-azaspiro[4.4]non-3en-4-ylmethyl)-ethylamid,

2-amino-N- (2-benzyloxy-l-{ [3- (4-chlorfenyl) -2,2-dioxo-2?t^Jthia-l-azaspiro[4.4]non-3-en-4-yl methyl]-ethylkarbamoyl }ethyl)-2-methyl-propionamid, a

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být výhodně prohledávány a zkoumán jejich účinek jako sekretagogů růstového hormonu. Typický test může používat buňky hypofýzy pěstované v kultuře s následovaným podrobením působení sloučenin obecného vzorce I a určováním hladiny růstového hormonu. Hladiny růstového hormonu mohou být vypočítávány použitím ···· ·« « · • · · •« · ♦ · · · ** ·♦ ·· ·· • · · • · ··« • · · · ♦ · • · · · ·· *· ·· ·««· • · · ♦· různých radioimunologických testů, známých odborníkům v oboru. Prohledávání sloučenin pro zkoumání účinku jako sekretagogů růstového hormonu může být výhodně prováděno tak, aby byla dosažena vysoká průchodnost testu.

Předložený vynález se dále týká způsobů zahrnujících farmaceuticky přijatelné sole sloučenin definovaných obecným vzorecem I. Ačkoliv jsou obecně neutrální, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou nést dostatečně kyselé nebo dostatečně bázické nebo obojí funkční skupiny a v důsledku toho reagovat s libovolnými z řady anorganických bází a anorganických a organických kyselin pro vytvoření jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde používán, označuje sole sloučenin obecného vzorce I, které jsou v zásadě netoxické živému organismu. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole připravené reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo anorganickými bázemi. Takové sole jsou známy jako adiční sole kyselin a adiční sole bází.

Kyseliny běžně používané pro vytváření adiční solí kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p37

t • · · • · · * · · • · · • · · · ·* ·* ·· ···· bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, ísobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, korkan, sebakan, fumaran, maleinan, butin-1,4-dioát, hexine-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylenesulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, γ-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2~sulfonát, mandelan, mesylát a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin jsou sole vytvořené s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a sole vytvořené s organickými kyselinami jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Sole aminových skupin mohou také obsahovat kvarterní amoniové sole, ve kterých aminový atom dusíku nese vhodné organické skupiny jako jsou skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aralkyl.

··»· ·«

- 38 • · · · • · · ··· • · · · * « • * ♦ · í * ·· ·· ·· ···· odvozené od anorganických hydroxidy alkalických kovů

Adiční sole bází zahrnují sole bází, jako jsou hydroxid nebo nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Takové báze, použitelné pro přípravu solí podle předloženého vynálezu tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Draselné a sodné sole jsou obzvláště výhodné.

Je třeba uvést, že konkrétní iont, vytvářející sůl sloučeniny podle předloženého vynálezu není kritické povahy, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud iont nepřispívá nežádoucím způsobem ke kvalitám sole jako celku.

Předložený vynález se dále týká způsobů používajících farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin obecního vzorce I. Mnoho sloučenin obecného vzorce I může být kombinováno s rozpouštědly jako je voda, methanol a ethanol pro vytvoření farmaceuticky přijatelných solvátů, jako je odpovídající hydrát, methanolát a ethanolát.

Předložený vynález se také týká způsobů používajících farmaceuticky přijatelné prekurzory sloučenin obecného vzorce I. Prekurzor je látka, která byla chemicky modifikována a může být biologicky neúčinná v místě svého působení, ale která může být degradována nebo modifikována jedním nebo více enzymatickými nebo jinými procesy, probíhajícími in vivo, na svoji původní biologicky účinnou • · • · ·« • · · • · · •· ···· ·· • · formu. Takový prekurzor by měl mít odlišný farmakokinetický profil než původní sloučenina, což umožní snadnější absorpci přes mukosální epitel, snazší vytváření solí nebo rozpustnost nebo zlepšenou systémovou stabilitu (například zvýšený poločas života v plasmě).

Typicky takové chemické modifikace zahrnují:

1) esterové nebo amidové deriváty, které mohou být rozštěpeny esterázami nebo lipázami;

2) peptidy, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteázami; nebo

3) deriváty, které se akumulují v místě působení membránovou selekcí prekurzorové formy nebo modifikované prekurzorové formy;

nebo libovolná kombinace výše uvedených bodů 1 až 3.

Obvyklé způsoby volby a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v monografii H. Bundgaard, Design of Precursors (1985).

Jak je zde používán, výraz „účinné množství znamená takové množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, který je schopno inhibice, úlevy, zlepšení, léčení nebo prevence dalších symptomů u savců včetně člověka, které mohou být způsobeny sníženými hladinami endogenního růstového hormonu.

Výrazem „farmaceuticky přijatelný přípravek se míní, že nosič, ředidlo, excipienty a sole musí být slučitelné s účinnou složkou přípravku (sloučenina obecného vzorce I) • 999 9«

9 • 9

9 *9 9« • « 9 · 9 a ♦ 9 9 999 9 9

J · · *· 999 9 * « 9 9 9 99« ·· 99 99 i

9999 příjemci. Farmaceutické způsoby známými v oboru.

a nesmí být škodlivé jejich přípravky mohou být připraveny Například sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být smíchány s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosiči a upraveny do formy tablet, kapslí a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové přípravky zahrnují následující: plnidla a extendéry jako je škrob, cukry, manitol a křemičité deriváty; vazebná činidla jako je karboxymethylcelulóza a další celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; desintegrační činidla jako je agar agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpožďující rozpouštění jako je parafín; urychlovače resorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je ketylalkohol, glycerol monostearan; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit; a lubrikanty jako je mastek, stearan vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly. Konečné farmaceutické formy mohou být: pilulky, tablety, prášky, oplatky, sirupy, aerosoly, sáčky, tobolky, elixíry, suspenze, emulze, masti, čípky, sterilní injektovatelné roztoky nebo sterilně balené prášky a podobně, v závislosti na typu použitého excipientů.

Kromě toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro vytváření přípravků se zpožděným uvolňováním.

Přípravky mohou také být vytvořeny tak, že k uvolňování účinné složky dochází pouze nebo výhodně v konkrétní části intestinálního traktu, popřípadě v průběhu jisté doby. Takové přípravky zahrnují povlékání, obálky nebo ochranné ···· ·· • 9 · • · · • · · • · · · ·· ·· ► *· • · • ··· • · · • · · » ·· ·· »··» • · · • · · • · » • * · · ·· ·· matrice, které mohou být vytvořeny z polymerních látek nebo vosků.

Konkrétní dávkování sloučeniny, které je požadováno pro léčbu, inhibici nebo prevenci symptomů a/nebo onemocnění městnavého srdečního selhání u savce, včetně člověka, podle předloženého vynálezu, závisí na konkrétním onemocnění, symptomech a jejich závažnosti. Dávkování, způsoby podávání a frekvence podávání jsou nejlépe určeny ošetřujícím lékařem. Obecně jsou přijatelné a účinné dávky v rozmezí od 15mg do lOOOmg a typičtěji od 15mg do 80mg. Takové dávky budou podávány pacientovi, který má potřebu takového léčení, jednou až třikrát denně nebo tak často, jak je nutné pro účinnost léčby.

Kromě toho mohou být sloučeniny, které jsou sekretagogy růstového hormonu podle předloženého vynálezu, podávány pacientovi která má potřebu takového léčení, v kombinaci s dalšími sekretagogy růstového hormonu známými v oboru a/nebo s vhodným činidlem nebo činidly proti resorpci kostí pro prevenci nebo léčbu osteoporózy a/nebo ztráty svalové síly.

Uvedená vhodná činidla proti resorpci kostí zahrnují selektivní modulátory estrogenových receptorů, bisfofonáty, kalcitonin a hormonová náhradní terapeutická činidla. Kromě toho mohou být v kombinaci s uvedenými sekretagogy růstového hormonu podávána PTH. Uvedená kombinační terapie může být podávána současně nebo postupně.

• · · I» • · · · · · • · · · ···· • · · · · · · • · · · · · • »» e · ·»

Kompozice se výhodně připraví v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 0,01 do přibližně 500 mg, obvykleji od přibližně 5 do přibližně 200 mg, účinné složky. Je však zřejmé, že podávaná terapeutická dávka bude určena ošetřujícím lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují léčený stav, volbu podávané sloučeniny a zvolený způsob podávání a proto výše uvedená rozmezí dávek nejsou zamýšlena jako jakékoli omezení rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny mohou být podávány řadou cest, které zahrnují podávání orální, rektální, transdermální, subkutánní, topické, intravenózní, intramuskulární nebo intranasální.

Pr všechny indikace bude typická denní dávka obsahovat od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 20 mg/kg účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Výhodné denní dávky budou od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg, ideálně od přibližně 0,1 do přibližně 5 mg/kg.

Nicméně pro topické podávání je typická dávka od přibližně 1 do přibližně 500 mg sloučeniny na jeden čtvereční centimetr tkáně. Výhodně je aplikované množství sloučeniny v rozmezí od přibližně 30 do přibližně 300 mg/cm², výhodněji od přibližně 50 do přibližně 200 mg/cm² a nejvýhodněji od přibližně 60 do přibližně 100 mg/cm².

Vhodná rozmezí dávek sloučenin obecného vzorce I zahrnují od 0,01 mg/kg/den do 60 mg/kg/den. Reprezentativní ·· · ·

farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I-IV jsou uvedeny dále.

Přípravky, které jsou uvedeny dále, jsou podány pouze pro ilustraci a nejsou žádným způsobem omezující.

Celkový obsah účinných složek v takových přípravcích je v rozmezí od 0,1% do 99,9% hmotn. přípravku. Výraz „účinná složka znamená sloučeninu obecného vzorce I a zahrnuje neomezujícím způsobem sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a V.

Přípravek 1

Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky:

Složka

Účinná složka Škrob

Stearan hořečnatý

Množství (mg/kapsle) 30,0 305, 0

5, 0

Výše uvedené želatinových složky se smíchají a kapslí v množství 340 mg.

plní do tvrdých

Přípravek 2

Byly připraveny tablety použitím následujících složek:

Složka

Množství (mg/tabletu)

Účinná složka 25,0

Celulóza, mikrokrystalická 200,0

Koloidní oxid křemičitý 10,0

Kyselina stearová 5,0

Složky se smíchají a lisují do formy tablet, každá o hmotnosti 240 mg.

Přípravek 3

Byl připraven suchý práškový inhalační přípravek obsahující následující složky:

Složka % hmotn.

Účinná složka 5

Laktóza 95

Účinná směs se smíchá s laktózou a směs se vloží do přístroje pro inhalaci prášku.

Přípravek 4

Tablety, každá obsahující 30 mg účinné složky, byly připraveny následujícím způsobem:

Množství

Složka (mg/tabletu)

Účinná složka 30,0 mg

Škrob 45,0 mg

Mikrokrystalická celulóza 35,0 mg

Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)

4,0 mg • · · · • ·

Sodný karboxymethyl škrob Stearan horečnatý Mastek

Celkově

4,5 mg 0,5 mg 1,0 mg

120 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají sítem o velikosti ok 20 U.S. mesh a důkladně promíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s výsledným práškem, který se potom prosívá přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh.

Takto získané granule se suší za teploty 50-60 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 16 U.S. mesh. Sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a mastek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 30 U.S. mesh, se potom přidají ke granulím, které se pak lisují na tabletovacím stroji pro získání tablet o hmotnosti 120 mg.

Přípravek 5

Byly připraveny kapsle, obsahující 40 mg léku, následujícím způsobem:

Složka

Účinná složka Škrob

Stearan hořečnatý Celkově

Množství (mg/kapsle)

40,0 mg 109,0 mg 1,0 mg 150,0 mg • ··· ···· · · · · • · · · • · · · ♦ · · · · · · *· ·· ··

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 150 mg.

Přípravek 6

Byly připraveny čípky, každý obsahující 25 mg účinné složky:

Složka Množství

Účinná složka 25 mg

Nasycené glyceridy mastných kyselin do 2000 mg

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v nasycených glyceridech mastných kyselin předem rozpuštěných použitím minimálního množství tepla. Směs se potom vleje do čípkové formy s nominální kapacitou 2,0 g a ponechá se vychladnout.

Přípravek 7

Byly připraveny suspenze, každá obsahující 50 mg léčiva v dávce 5,0 ml:

Složka	Množství
Účinná složka	50,0 mg
Xanthanová guma	4,0 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy (11%)
Mikrokrystalická celulóza (89%)	50,0 mg
Sacharóza	1,75 g
Benzoát sodný	10,0 mg

Chuťová činidla a barviva

q.v.

• · · ·

Purifikovaná voda do 5,0 ml

Léčivo, sacharóza a xanthanová guma se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 10 U.S. mesh a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, chuťová činidla a barviva se zředí trochou vody a přidají za míchání. Potom se pro dosažení požadovaného objemu přidá dostatečné množství vody.

Přípravek 8

Byly připraveny kapsle, každá obsahující 15 mg léčiva:

	Množství
Složka	(mg/kapsle)
Účinná složka	15,0 mg
Škrob	407,0 mg
Stearan hořečnatý	3, 0 mg
Celkově	425,0 mg

Účinná složka, celulóza, Škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 20 U.S. mesh a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.

Přípravek 9

Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Složka

Účinná složka

Množství 250,0 mg ·· · ·· · • · ···· ··

Isotonický roztok	1000 ml
Přípravek 10
Topický přípravek může být přípraven následujícím způsobem:
Složka	Množství
Účinná složka	1-10 g
Emulzifikační vosk	30 g
Tekutý parafín	20 g
Bílý měkký parafín do	100 g
Bílý měkký parafín	se zahřívá do roztavení. Přidá se
kapalný parafín a	emulzifikační vosk a míchá se do
rozpuštění. Přidá se	účinná složka a míchání pokračuje do
vytvoření disperze. Směs se potom ochlazuje do ztuhnutí.
Přípravek 11
Sublingvální nebo bukální tablety, každá obsahující 10 mg
účinné složky, mohou	být připraveny následujícím způsobem:

Množství

Složka	na jednu
Účinná složka	10,0 mg
Glycerol	210,5 mg
Voda	143,0 mg
Citrát sodný	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5 mg
Celkově	410,0 mg

···· ·· ·· ·· «· ···· • · · · · ♦ · · · • * * · · ♦ ♦ · ·· · • · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· »· ··

Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smíchají dohromady za stálého míchání a udržování teploty na přibližně 90 °C. Jakmile polymery vstoupí do roztoku, roztok se ochladí na teplotu přibližně 50-55 °C a pomalu se přimíchá léčivo. Homogení směs se vleje do formy vytvořené z inertního materiálu pro vytvoření difuzní matrice obsahující léčivo o tloušťce přibližně 2-4 mm. Tato difuzní matrice se potom řeže na individuální tablety vhodné velikosti.

Další přípravky používané ve způsobech podle předloženého vynálezu používají transdermální podávači zařízení nebo náplasti. Takové transdermální náplasti mohou být použity pro získání kontinuální nebo diskontinuální infúze sloučenin podle předloženého vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutických činidel je v oboru velmi dobře známa. Viz například U. S. patent 5,023,252, který je zde zahrnut jako reference. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální a pulzní podávání farmaceutických činidel nebo pro podávání v případě potřeby.

Často je žádoucí nebo nutné přivést farmaceutickou kompozici do mozku buď přímo nebo nepřímo. Přímé způsoby obvykle zahrnují vložení katetru pro přívod léku do příjemcova ventrikulárního systému pro překonání· hematoencefalické bariéry.

·· ··· · • ··· ···· Φ· • · ♦ · • · · · · · · · · · · ·» ·· ·· ·· ♦» ·ί

Jeden takový implantovatelný podávači systém, používaný pro transport biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla je popsán v U. S. patentu 5,011,472, který je zde zahrnut jako reference.

Nepřímé způsoby, které jsou obecně výhodné, obvykle zahrnují přípravu kompozic pro získání latenciace léku přeměnou hydrofilního léčiva na lipidově rozpustné léčivo nebo jeho prekurzor. Latenciace se obecně dosáhne blokováním skupin hydroxy, karbonyl, sulfát a primárních aminových skupin přítomných na molekule léčiva pro získání léku, který je více rozpustný v lipidech a vhodný pro transport přes hematoencefalickou bariéru.

Alternativně může být podávání hydrofilních léčiv zlepšeno intra-arteriální infúzí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít hematoencefalickou bariéru.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady a přípravy jsou ilustrací způsobů používaných při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu. Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, mohou být použita i jiná schémata syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu.

Příklad 1

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2··· · ·· • · · · · • · · · ··· * • · · · · · · · · 9 · »· ·· ·· ·· dioxo-l-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)N-ethylamid, trifluoracetát

Sloučenina následuj ícím z názvu, způsobem.

uvedená výše, byla připravena

4-Chlorbenzylchlorid (30 g, 0,186 molů) a Na₂SC>3 (47 g, 2 ekv.) byly zahříván na teplotu zpětného toku po několik hodin v 150 ml vody. Může být přidáno činidlo přenosu fáze, jako je trioktylmethylamoniumchlorid jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1984, 25 (40), 4553-6. Po ochlazení na teplotu okolí byl roztok extrahován ethylacetátem, vodní vrstva byla odpařena a reziduum bylo suspendováno v ethanolu. Směs byla filtrována, filtrát byl koncentrován a pevná látka byla sušena při 50 °C za vakua. Byl získán 4chlorfenylmethansulfonát (23,5 g, 55 %;

MS (El): 205 [M]⁺.

·· ·♦·· • ··· ···· ·· • * » · · I ·· *· ► · · ' ·· >» ♦ · · « ♦ ♦ ··

POCI3 (20 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C a byly přidány 4-chlorfenyl-methansulfonát (15,9 g, 69,5 mmolů) a PC1₅ (20,3 g, 1,4 ekv.). Směs byla míchána přes noc za teploty okolí a odpařena za vakua. Reziduum bylo suspendováno v ethylacetátu a filtrováno. Po koncentraci filtrátu bylo krystalického

%) získáno 12 g (75 chlorfenylmethansulfonylchloridu, znázorněného dále. MS (El): 125 [C1C₆H₄CH₂] ’⁺, 224 [M]^,+

Příprava N-(1-acetylcyklohexyl)-4-chlorfenylmethansulfonamidu, znázorněná dále, byla prováděna jak je popsáno v Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192; 4chlorfenylmethansulfonylchlorid (1,37 g, 6 mmolů) a ethinylcyklohexylamin (0,73 g, 6 mmolů) byly míchány v tetrahydrofuranu (10 ml) s triethylaminem (0,9 ml, 6,6 mmolů) po několik hodin za teploty okolí. Směs byla zředěna ethylacetátem, promývána vodou, sušena (Na₂SO₄) a odpařena. Rekrystalizace z ethanolu poskytla 4-chlorfenyl-N-(1ethinylcyklohexyl) methansulfonamid (1,5 g, 80 %) ve formě pevné látky.

Tato sloučenina byla suspendována v ethylenglykolu (25 ml). 2 ml vody, 100 mg HgO a bylo přidáno 5 kapek konc. kyseliny sírové a směs byla zahřívána na teplotu 175 °C po 1 hodinu, •· ·»·» ···· ·· • · · • · · • · · · • · * · ·· »· • · * • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ♦ · · · ·♦ ochlazena na teplotu okolí, zředěna dichlormethanem, promývána vodou, sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání N(1-acetylcyklohexyl)-4-chlor- fenylmethansulfonamidu ve formě pevné látky (1,5 g, 95%).

MS (IS) : 330 [MH] ⁺

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-chlorfenylmethansulfonamid (1,02 g, 3,1 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (10 ml) pod argonovou atmosférou. Byl přidán NaH (60 %, 2,2 ekv.) a jodmethan (2 ekv.) a směs byla míchána přes noc za teploty 120 °C.

Po zředění vodou byl roztok extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána NaCl roztokem a vodou, sušena (Na₂SO₄) a koncentrována pro získání 696 mg (69 %) 3-(4-chlorfenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3enu, 2,2-dioxidu, znázorněného dále, ve formě pevné látky. MS (IS): 326 [MH]⁺.

·· ····

3-(4-Chlorfenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid (0,63 g, 1,93 mmolů) a N-bromsukcinimid (1 ekv. ) byly míchány v 60 ml CC1₄ s katalytickým množstvím benzoylperoxidu po dobu 3 hodin za teploty 85 °C. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla zředěna CH₂C1₂, promývána vodou, sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 4brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-2-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu ve formě sirupu. Bez dalšího čištění produkt byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml), byl přidán ethylamin (70 % roztok ve vodě, 20 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Po koncentraci bylo reziduum rozpuštěno v CH₂C1₂, promýváno vodou a extrahováno 0,5 M HC1. Po přidání NaOH a extrakci pomocí CH₂C1₂ byla organická vrstva sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 3(4-chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

Výtěžek: 306 mg (43 %)

MS (IS): 369 [MH]⁺ ·«·· ·· • · · • · * • · « · ·· ·· ·· ·· • · · * · ···

• · · • · · · *♦ *· • · · · ·· ··

2— (R) -2- (2- (N-terc. -butoxykarbonylami.no) -2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina (1,2 ekv.) v CH2CI2 (15 ml) byla míchána po dobu 15 minut s dicyklohexylkarbodiimidem (1,1 ekv.) a byl přidán 1hydroxy-7-azabenzotriazol (1,1 ekv.), 3-(4-chlorfenyl)-4ethylaminomethyl-l-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid (306 mg, 0,83 mmolů) v CH₂C1₂ (8 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Po filtraci byl filtrát zředěn ethylacetátem, promýván 0,1 M kyselinou citrónovou, nasyceným NaHCCb a organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 2—(R)-2-(2-(N-terc. butoxykarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionové kyseliny, N-(3-(4-chlorfenyl)-1methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4yl(methyl)-N-ethylamidu, znázorněného dále (593 mg, 98%) ve formě bezbarvého oleje.

MS (IS): 732 [MH]⁺.

»··· ·· ·· • · · · · · • · · · · ·*· » · · · *· 99 • · · I ·♦ ·♦

HA Ά 9 P»9

X . JL

CH,

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(3-(4-chlorfenyl)-l-methyl-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en~4-ylmethyl)-N-ethylamid (593 mg, 0,81 mmolů), byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a kyselině trifluoroctové (5 ml) a míchána přes noc. Směs byla vlita do bezvodého ethyletheru (200 ml) . Precipitát byl odfiltrován a sušen za teploty 50 °C za vakua pro získání sloučeninx z názvu (520 mg, 86 %) ve formě pevné látky.

MS (IS): 631 [MH]⁺;

Teplota tání 95-120 °C

Příklad 2

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát ···· · · * · · · · · • * · · · 4 « · • · · · · ··· · « • ·· · ♦·*· * · · · · · · · ·· ^e· ♦· ·· ·* ··

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

Do N-(1-acetylcyklohexyl)-(4-chlorfenyl)methansulfonamidu (612 mg, 1,86 mmolů) , z Příkladu 1, v bezvodém DMF (6 ml) byl přidán NaH (60 %, 2,2 ekv.) pod argonovou atmosférou.

Směs byla míchána přes noc za teploty 120 °C, byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána NaCl roztokem a vodou, sušena (Na2SO₄) a koncentrována. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 0,37 g (64 %) 3-(4-chlorfenyl)-4-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

MS (IS): 312 [MH]⁺

3-(4-Chlorfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl brómován pro získání 4-brommethyl-3-(4chlorfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu a zpracováním ethylaminem způsoby, popsanými v Příkladu 1, byl získán 3-(4-chlorfenyl)-4ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, s výtěžkem 558 mg (74 %).

···· 4« • · · • 4 4 ·· • · · • 4 · 4 4

- 58 44 ··

4 44 4 • 4 4 • 4 * • 4 4 » 4 4 4

44

MS (IS): 355 [ΜΗ]

,S^₀

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 930 mg, 83 %

MS (IS): 617 [MH]⁺;

Teplota tání 125-135 °C a zbavena ochrany

Příklad 3

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nmethylamid, trifluoracetát

»· ··« ·

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid, vyrobený jak je popsáno v Příkladu 2, (270 mg, 0,69 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml). Byl přidán methylamin (70 % roztok ve vodě, 8 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí a koncentrována. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2CI2, promýváno vodou a extrahováno 0,5 M HC1. Po přidání NaOH a extrakci pomocí CH2CI2 byla organická vrstva sušena (Na2SO₄) a odpařena pro získání 80 mg (34 %) 3-(4-chlorfenyl)-4-methylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu ve formě pevné látky.

MS (IS): 341 [MH]⁺

Cl

»· .»♦»·

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 120 mg, 91 %

MS (IS) : 603 [MH]⁺;

Teplota tání 143-145 °C

Příklad 4

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl) propionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

'OH

9999 99 • · ·

·· 9« • 9 9 • · 999 • · · 9 • 9 9 9

99

9999

9 9

9 9

9 9

9 9 9 • 9 99

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena kopulací 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionové kyseliny (1,2 ekv.) s 3-(4-chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxidem, jak je popsáno v Příkladu 2 a následným odstraněním ochranné skupiny způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 68 mg, 60 %

MS (IS): 626 [MH]⁺;

Teplota tání 170-175 °C

Příklad 5

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

F • ·

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena kopulací 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-5-fenylpentanové kyseliny (1,2 ekv. ) s 3-(4-chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl~2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxidem, jak je popsáno v Příkladu 2 a následným odstraněním ochranné skupiny způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 78 mg, 70 %;

MS (IS): 615 [MH]⁺;

Teplota tání 130-140 °C

Příklad 6

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2dioxo-2-thía-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

• ·

Roztok 4-brommethyl-3- (4-chlorfenyl) -2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu, synthesizovaného jak je popsáno v Příkladu 2, (154 mg, 0,40 mmolů) a ftalimidu draselného (2 ekv.) v DMF (15 ml) byl míchán za teploty 80 °C po dobu 17 hodin, po ochlazení na teplotu okolí byl zředěn CH₂C1₂ a promýván vodou a NaHCO₃ roztokem. Organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 180 mg (100 %) 3-(4-chlorfenyl)-4-(N-ftalimido)methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu, znázorněného dále, ve formě bílé pevné látky.

MS (IS): 457 [MH]⁺.

3-(4-Chlorfenyl)-4-(N-ftalimido)methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid (159 mg, 0,35 mmolů) a ethylendiamin (4,5 ml) byly rozpuštěny v bezvodém nbutanolu (25 ml) a míchány přes noc za teploty 90 °C. Směs byla potom zředěna ethylacetátem, promývána NaCl roztokem a vodou a extrahována v 0,5 M HC1. Po přidání NaOH a extrakci • · ethylacetátem byla organická vrstva sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 77 mg (68 %) 4-aminomethyl-3-(4chlorfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

MS (IS): 327 [MH]⁺

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 66 mg, 61 %;

MS (IS): 589 [MH]⁺

Teplota tání > 110 °C (dekompozice)

Příklad 7

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(5-(4-chlorfenyl)-3,3diethyl-2-methyl-l,l-dioxo-2,3-dihydroisothíazol-4ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid • ·

HCI

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

4-Chlorfenyl-N-(1,l-diethyl-2-oxo-propyl) methansulfonamid, znázorněný dále, byl připraven z 4chlorfenylmethansulfonylchloridu a 1,1diethylpropargylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 1,2 g, 69 %;

MS (IS) : 318 [MH]⁺

• · · *

5-(4-Chlorfenyl)-3,3-diethyl-2,4-dimethyl-2,3dihydroisothiazol, 1,1-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 580 mg, 100 %;

MS (IS): 336 [MNa] +, 314 [MH]⁺

5-(4-chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-diethyl-2-methyl2,3-dihydroisothiazol, 1,1-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 257 mg, 39 %;

MS (IS): 357 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-fenyl-methoxypropionová kyselina, N-(5-(4chlorfenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro• · ·· ·♦ ···· isothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid, znázorněný dále, byl připraven byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 258 mg, 50 %;

MS (IS): 719 [MH]⁺

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(5-(4-chlorfenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-l,l-dioxo-2,3dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid (258 mg, 0,36 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu nasyceném HC1 (15 ml) a míchán přes noc za teploty okolí. Roztok byl koncentrován na objem 3 ml a vlit do bezvodého diethyletheru (100 ml) . Sloučenina z názvu, ve formě precipitátu, byla odfiltrována a sušena za teploty 50 °C za vakua.

Výtěžek: 95 mg, 43 %;

MS (IS): 619 [MH]⁺;

Teplota tání 111-118 °C

Příklad 8 ···· ·« • ·

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(5-(4-chlorfenyl)-3,3dimethyl-1,l-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-Nethylamid, hydrochlorid

Cl

HH

OH

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Chlorfenyl-N-(1,l-dimethyl-2-oxopropyl)methansulfonamid, znázorněný dále, byl připraven z 4-chlorfenylmethansulfonylchloridu a 1,1-dimethylpropargylaminu způsoby, popsanými v Příkladu

Výtěžek: 1,58 g, 30 %;

MS (ES): 290 [MH]⁺

1.

···· 4· • · · · · · • ··· • · «

5-,(4-chlorfenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazol,

1,1-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 2.

Výtěžek: 1,78 g, 94 %;

MS (ES): 272 [MH]⁺.

5-(4-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-dimethyl-2,3dihydroisothiazol, 1,1-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 670 mg, 53 %;

MS (ES): 315 [MH]⁺.

·· · * · · ·· · · ··

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-díoxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 1,0 g, 92 %;

MS (ES): 677 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v

Příkladu 7.

Výtěžek: 370 mg, 41 %;

MS (ES): 579 [MH]⁺;

·**· «4 • * * • · · • · «4 • · · * * · ·» « * · • · · · · • » · · « • · · · *· ·· ·· ··· · * · « • · » • · * • * · · *· « ·

Teplota tání 107-113 °C.

Příklad 9

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino) -3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(2-(3-(4-chlorfenyl)2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl)ethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

Do roztoku tetramethylethylendiaminu (5 ekv.) v THF (60 ml) pod argonovou atmosférou byly sek.-butyllithium (5 ekv., butoxykarbonyl-ethylmethylamin po dobu 7 hodin za teploty -75 přidány za teploty -75 °C v hexanu) a N-terc.(5 ekv.). Směs byla míchána °C, byl přidán 4-brommethyl72

ř* « « • *· 9 • · · • · · ** Λ* *» «*·*

3-(4-chlorfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid (870 mg, 2,23 mmolů) v THF (15 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí.

Po přidání kyseliny octové a nasyceného roztoku NaHCO₃ byla směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2CI2 (3 ml) a kyselině trifluoroctové (3 ml), mícháno po dobu 2 hodin a po neutralizaci pomocí NaHCO₃ bylo extrahováno ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Po přidání diethyletheru byl získán 3-(4-chlorfenyl)-4-(2-ethylamino)ethyl-2-thia-lazaspíro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 52 mg, 6,3 %;

MS (IS): 369 [MH]⁺.

LIM

O

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 70 mg, 69 %;

MS (IS): 631 [MH]⁺;

Teplota tání > 90 °C (dekompozice)

Příklad 10

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-terc.-butylfenyl)2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

3-(4-terc.-butylfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5] dec3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4-terc.butyl-benzylchloridu a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 1,23 g, 37 %;

MS (IS): 334 [MH]⁺.

• ·

3- (4-terc. -butylfenyl) -4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 318 mg, 39 %;

MS (IS): 377 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenyl-methoxypropionová N-(3-(4-terc.-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, dále, byl připraven způsobem popsaným v Příkladu Výtěžek: 523 mg, 83%;

kyselina, znázorněný

1.

• · · ·

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem popsaným

Příkladu	1.
Výtěžek:	291	mg,	55
MS (IS):	639	[MH]	+ e r
Teplota	tání	234	°c
Příklad	11

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2 dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Npropylamid, trifluoracetát • · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • * * ··* · · ·

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Chlorfenyl)-4-propylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 3 použitím propylaminu namísto methylaminu.

Výtěžek: 72 mg, 57 %;

MS (IS) : 369 [MH]⁺.

• · · · • · • · · · • · · · · ·

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Přikladu 1.

Výtěžek: 80 mg, 70 %;

MS (IS): 631 [MH]⁺;

Teplota tání 136-138 °C.

Příklad 12

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-butyl-N-(3-(4chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Butylaminomethyl-3-(4-chlorfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 3 použitím butylaminu namísto methylaminu.

• · • ···

Výtěžek: 76 mg, 51%; MS (IS): 383 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 65 mg, 56 %;

MS (IS): 645 [MH]⁺;

Teplota tání 145-147 °C.

Příklad 13

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-benzyl-N-(3-(4chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

4-Benzylaminomethyl-3-(4-chlorfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný výše, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 3 použitím benzylaminu namísto methylaminu.

Výtěžek: 86 mg, 53 %;

MS' (IS): 467 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

4444 44 • · •4 4444 • 4 4 4 4 4

44 44

Výtěžek: 23 mg, 20 %;

MS (IS): 679 [MH]⁺;

Teplota tání 124-128 °C.

Příklad 14

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu byla připravena kopulací 2-(R)-2-(2-(Nterc.-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-5fenylpentanové kyseliny (1,2 ekv.) s 3-(4-chlorfenyl)-4methylaminomethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enem, 2,2dioxidem (Příklad 3) a následné odstranění ochranné skupiny bylo provedeno způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 100 mg, 91 %;

MS (IS): 601 [MH]⁺;

Teplota tání 120-123 °C.

• · · · · · * · · « · · · • · · 4 · · t« · · 4 • · · · · · « · ··«· ·* ♦ · ·* «· ·· · ·

Příklad 15

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-methyl-2,2dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, hydrochlorid

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

N-(1-Acetylcyklohexyl)fenylmethansulfonamid byl připraven z fenylmethan-sulfonylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 6 g, 73 %;

MS (IS): 296 [MH]⁺.

»9 ·· · * ···· ·· • · • · • *··

1,4-Dimethyl-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 2,08 g, 99 %;

MS (IS): 292 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-l-methyl-3-fenyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 1,2 g, 50 %;

MS (IS): 335 [MH]⁺.

···· ·« ·· ··· · ·· ·<

• · · ··· · · · • · · ····· · · · • · · · ·· · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethylN-(1- methyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en-4-ylmethyl)amid, znázorněná dále, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 640 mg, 98 %;

MS (IS): 697 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena Příkladu 7.

Výtěžek: 1,2 g, 50 %;

MS (IS): 597 [MH]⁺;

způsoby, popsanými v ···· ·· • · • φ ·* ·« • · · · • t · ··· *· t »·* • · · · · · · ·· ·· ··

Teplota tání > 106 °C (dekompozice)

Příklad 16

2-(R)-2-(2-amino-2~methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, hydrochlorid

HCI

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

4-Methyl-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2dioxid, znázorněný dále, byl připraven z N-(lacetylcyklohexyl)-fenylmethansulfonamidu, připraveného v Příkladu 15, způsoby, popsanými v Příkladu 2.

Výtěžek: 1,7 g, 70 %;

MS (IS): 278 [MH]⁺.

···· 99 99 *« ·«·· • · » 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 99·· 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99

4-Ethylaminomethyl-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Přikladu 1.

Výtěžek: 440 mg, 22 %;

MS (IS): 321 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethylN-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, znázorněná dále, byla připravena způsoby, popsanými v Přikladu 1.

Výtěžek: 900 mg, 96 %;

MS (IS): 683 [MH]⁺.

···· 9« 99 9« 9*99 ··» · ♦ · · 9 9 • · * 9 · 999 9 9 9

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 7.

Výtěžek: 450 mg, 55 %;

MS (IS): 583 [MH]⁺;

Teplota tání > 94 °C (dekompozice)

Příklad 17

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-chlorfenyl)-1methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4,5]dec-3-en-4ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid ···· ·· • ·· ·

- 8*7 -··

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

N-(1-Acetylcyklohexyl)-3-chlorfenylmethansulfonamid, znázorněný dále, byl připraven z 3-chlorbenzylchloridu a 1ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 0,77 g, 35 %;

MS (IS): 330 [MH]⁺.

3-(3-Chlorfenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

» ·· • · • ···

- 8*8

Výtěžek: 0,7 g, 94 %; MS (IS): 326 [MH]⁺.

3-(3-Chlorfeny1)-4-ethylaminomethyl-l-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 230 mg, 31 %;

MS (IS): 369 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2-methylpropionyl amino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3chlorfenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en-4-ylmethyl)-N-ethylamid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 430 mg, 98 %;

MS (IS): 731 [MH]⁺.

• · · · · · • · »» • · » · · · · ř

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, Příkladu 7.

Výtěžek: 340 mg, 89 %;

MS (IS): 631 [MH]⁺;

Teplota tání > 128 °C (dekompozice)

Příklad 18 popsanými v

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlorfenyl)-lmethyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid • ·

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

N-(1-Acetylcyklohexyl)-2-chlorfenylmethansulfonamid, znázorněný dále, byl připraven z 2-chlorbenzylchloridu a 1ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 1,67 g, 35 %;

MS (IS): 330 [MH]⁺.

3-(2-Chlorfenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 630 mg, 39 %;

MS. (IS): 326 [MH]⁺.

• · ·· «9 • ·· ·

3-(2-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 230 mg, 30 %;

MS (IS): 369 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 430 mg, 98 %;

MS (IS): 731 [MH]⁺.

• · ·« • · · • · ··« ·« ··

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými Příkladu 7.

Výtěžek: 310 mg, 81 %;

MS (IS): 631 [MH]⁺;

Teplota tání > 130 °C (dekompozice)

Příklad 19

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-l-methyl-2,2 dioxo-3-(4-trifluormethylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec3- en-4-ylmethyl)amid, hydrochlorid • · · · ···· ·· • · · • ··· • · I

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, následujícím způsobem.

byla připravena

N-(1-Acetylcyklohexyl)-(4trifluormethylfenyl)methansulfonamid byl připraven z 4trifluormethylbenzylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 1,38 g, 33 %;

MS (IS): 364 [MH]⁺.

···· ·* • · « • · • ··«

1,4-Dimethyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 1,3 g, 97 %;

MS (IS): 360 [MH]⁺.

4-Ethylamínomethyl-l-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-2thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 630 mg, 42 %;

MS (IS): 403

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, Nethyl-N-(lmethyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylfenyl) -2• ·· · ·· ·· ·· • · · · · • ···♦ » » • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, znázorněná dále, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 330 mg, 96 %;

MS (IS): 765 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 7.

Výtěžek: 160 mg, 56 %;

MS (IS): 665 [MH]⁺;

Teplota tání > 110 °C (dekompozice)

Příklad 20

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-methyl-3-(4nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, hydrochlorid ···· ·· • * · • · · • · · · • · · ·

- 9δ· -·· ·« ·« • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·♦ ·· ··· · • · · · ·· ··

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

N-(1-acetylcyklohexyl)-(4-nitrofenyl)methansulfonamid byl připraven z 4-nitrobenzylchloridu a 1ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 1,8 g, 52 %;

MS (IS): 341 [MH]⁺.

1,4-Dimethyl-3-(4-nitrofenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

···· ·· • · · « · · • · · * • · · ·

···♦

Výtěžek: 750 mg, 50 %; MS (IS): 337 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 300 mg, 36 %;

MS (IS): 380 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, Nethyl-N-(1- methyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 230 mg, 41 %;

···· 44 • · 4 • 4 4 • · · « ♦ 4 4 4

44

4 4

4 4 • 4 4

4 4 • 4 4444

- 98 ♦ 4

4

4

4

4

MS (IS): 742 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v

Příkladu	7 .
Výtěžek:	160	mg, 7 6 % ;
MS (IS):	642	[MH]+;
Teplota	tání	131-135 °C

Příklad 21

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, hydrochlorid ···· ·* • · a ·» ·« • · · • · ··· » · · « » · · a ·· ·« ·· ··»· * » • · ··

HCl

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

4-Brommethyl-3-(4-bromfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4brombenzylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 232 mg, 48 %;

MS (IS): 434 [MH]⁺.

- 100 3-(4-Bromfenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 125 mg, 59 %;

MS (IS): 399 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 140 mg, 72 %;

MS (IS): 661 [MH]⁺

Teplota tání > 140 °C (dekompozice)

Příklad 22

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-2,2-dioxo-3-(3trifluormethylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 3-trifluormethylbenzylchloridu a 1ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladech 1 a

2.

Výtěžek: 1,59 g, 47 %;

MS (IS): 424 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-3-3-trifluormethylfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladul.

• ·

Výtěžek: 389 mg, 27 %; MS, (IS): 389 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 400 mg, 63%;

MS (IS): 651 [MH]⁺;

Teplota tání > 105 °C (dekompozice)

Příklad 23

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4methylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát ·· • ·

- 103 • ··· • · · · · · ·· ·» ·· ··

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla následujícím způsobem.

připravena

4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2. Bromace Nbromsukcinimidem poskytla směs 4-brommethyl-3-4methylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu a 3-(4-brommethylfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3enu, 2,2-dioxidu. Surová směs (400 mg) byla rozpuštěna v ethanolu (10 ml) a byl přidán ethylamin (70 % ve vodě, 5 ml) . Roztok byl míchán přes noc za teploty okolí, koncentrován a reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promýváno vodou a extrahováno 0,5 M HC1. Po přidání NaOH a extrakci pomocí CH₂C1₂ byla organická vrstva sušena (Na₂SO₄) a odpařena. Dva produkty byly separovány kolonovou chromatograf ií (CH₂Cl₂/aceton 9: 1) a sloučenina z názvu [4-ethylaminomethyl-3-(4-methylfenyl)-2-thia-l• · • ···

- 104 azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid] byla izolována ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 80 mg, 24 %;

MS (IS): 334 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 70 mg, 41 %;

MS (IS): 597 [MH]⁺;

Teplota tání > 90 °C (dekompozice)

Příklad 24

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(4-(4-methyl2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl) fenylmethyl)amid, trifluoracetát • ·

- 105 - *··* *··

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Ethylaminomethylfenyl)-4-methyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl izolován jako druhá frakce z kolonové chromatografie v experimentu popsaném v Příkladu 23.

Výtěžek: 80 mg, 24 %;

MS (IS): 334 [MH]⁺.

• · · · • · · ·

- 106 • ···

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 90 mg, 53 %;

MS (IS): 597 [MH]⁺;

Teplota tání 90-100 °C (dekompozice)

Příklad 25

2-,(R) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(l-ethyl-2,2dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem, azaspiro[4.5]dec-3-en, znázorněná výše, byla připravena

1-ethyl-4-methyl-3-fenyl-2-thia-l2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z N-(l- acetylcyklohexyl)-fenylmethansulfonamidu (Příklad 15) způsoby, popsanými v Příkladu 1 použitím jodethanu namísto jodmethanu.

Výtěžek: 1,56 g, 75 %;

• · · · · ·

- 107 • · · · · · · · · • · · ····· · · · • · · · · ·· · · · · «I ·· ·· ·» ·« #·

MS (IS): 306 [MH]⁺.

l-Ethyl-4-ethylaminomethyl-3-fenyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 150 mg, 6%;

MS (IS): 349 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 150 mg, 52 %;

MS (IS): 611 [MH]⁺;

Teplota tání > 90 °C (dekompozice)

Příklad 26

- 108 * ·· • · • · · ·

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3fenoxyfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

N-(1-Acetylcyklohexyl)-3-fenoxyfenylmethansulfonamid, znázorněný dále, byl připraven z 3-fenoxybenzylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 1,57 g, 18 %;

MS (IS): 388 [MH]⁺.

« ·

- 109 • · · · · · * · · • · · ····· 4 · 4 • · · · 4 4 4 4 · 4 4 · ·· 4· 44 44 44

4-Methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 2. Výtěžek: 0,35 g, 37 %;

MS (IS): 370 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-thia-lazaspiro [4 . 5] dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 120 mg, 30 %;

MS (IS): 413 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 15 mg, 7 %;

110 ···· ·· • · · ♦ · · • · 9 9 • · · · • » ·>

·· ·· • · · • · · · · * · · · 9 • · · · ·· ··

MS (IS): 675 [MH]⁺;

Teplota tání 79 °C.

Příklad 27

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(3-Bromfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid byl připraven z 3-brombenzylbromidu a 1-ethinyl1-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2. Výtěžek: 680 mg, 72 %;

MS (IS): 357 [MH]⁺.

···· ·· • · • · ·« ··· 0 0 0 ♦ · · • « « ♦ · «00 «00

3-(3-Bromfenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 95 mg, 13%;

MS (IS): 399 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 150 mg, 81 %;

MS (IS): 663 [MH]⁺;

Teplota tání 140-147 °C.

Příklad 28

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát • *

- 112 • 4 • · · 4 4 4 • 4 4 4 4 444 •4 4 4 4 4

44 44 44

4 4 4

44

OH

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

Sloučenina z názvu byla připravena z 4-ethylaminomethyl-3fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu (Příklad 16) a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 5. Výtěžek: 670 mg, 90 %;

MS (IS): 582 [MH]⁺;

Teplota tání 95-110 °C.

Příklad 29

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

- 113 *» ·9 ·· 99 99 9999 • · 9 9 9 · • 9 9 99 9 9 » • 9 9 9 9 · · 9 ·· ·9 99

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

3-(4-Fluorfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4fluorbenzylchloridu a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 2,0 g, 76 %;

MS (IS): 296 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 670 mg, 30%;

- 114

4444 44 44 44 · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 ·* 44 44 44

4 4 4 4

MS (IS): 339 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenyl-methoxypropionová N-ethyl-N-(3-(4-fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, byla způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 510 mg, 71%;

MS (IS) : 701 [MH]\ kyselina, připravena °YT li

H, CHj

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

- 115 ·♦·· »· • · • · ·· ···· ·· ·· • · · · · » · • · · ··· « · * ·* * · · · · · · 4 ·

9 9 9 9 9 99 9 9

Výtěžek: 400 mg, 79%;

MS (IS): 601 [MH]⁺.

Příklad 30

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4-fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu byla připravena z 4-ethylaminomethyl-3(4-fluorfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2-dioxidu a 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonyl-amino)-2- methylpropionylamino)-5-fenylpentanové kyseliny a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 340 mg, 53%;

MS (IS): 599 [MH]⁺.

Příklad 31

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlorfenyl)-2,2- 116 ···· ·· • · » · »4 ·· • · « « · * • · ··· · · * ·# ··· · • · · · · · · · ·· ·· ·· ·· dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

3-(2-Chlorfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 2chlorbenzylchloridu a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 710 mg, 24%;

MS (IS): 312 [MH]⁺.

3-(2-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 390 mg, 51;

MS (IS): 341 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenyl-methoxypropionová kyselina, N- (3 - (2- chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, znázorněná dále, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 700 mg, 88%;

MS. (IS): 717 [MH]⁺.

·· ·♦··

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem popsaným v Příkladu 1.

Výtěžek: 460 mg, 66%;

MS (IS): 617 [MH]⁺.

Příklad 32

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bifenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

- 119 ••4« 4«

4 4

4 4

4« 44

4 *

4 444 «4 4444

4 4 « 4 4

4 4

4 4 «

44

Γ°

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Bifenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4bifenylmethylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 450 mg, 4%;

MS (IS): 354 [MH]⁺.

- 120 • · · • · « • · · • · · ·

9 ·* ··

9 9 9 9 9

9 999 9 » *

9 9 9 9 9 9 · • · · · 9 9 9 9

99 99 99 »· ·« + ·

3-(4-Bifenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 180 mg, 37%;

MS (IS): 397 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 133 mg, 52%;

MS (IS): 659 [MH]⁺.

Příklad 33

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

- 121 *··· *· • · • · ·* «« β · * · » • »··' · · ·»·« • * · • · « 9 ·· ·«

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

3-(2-Bromfenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 2brombenzylchloridu a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2. Cyklizace byla prováděna v přítomnosti 1 ekv. 3,4-dimethoxybenzylbromidu.

Dimethoxybenzylové reziduum bylo rozštěpeno mícháním přes noc s 2 ekv. DDQ (2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon) v CH2CI2/H2O 20: 1. Směs byla filtrována, filtrát byl odpařen a čištěn na koloně oxidu křemičitého (toluen). Rekrystalizace ze směsi ethanol/hexan poskytla požadovanou sloučeninu.

Výtěžek: 1,04 g, 15%;

MS (IS): 356 [MH]⁺.

- 122 «··· <·« « · · • · « • · · • » · · ·· ·· »· «« • * * • · · · » • · · · • · · · ·* ·« ·«·· • · 9 • · ♦ • 9 · · « · ·· ··

3-(2-Bromfenyl)-4-ethylaminomethyl~2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 870 mg, 79%;

MS (IS): 399 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsobem popsaným v Příkladu 1.

Výtěžek: 620 mg, 80%;

MS (IS): 663 [MH]⁺;

Teplota tání 145-150 °C.

Příklad 34

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l123 ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · »· ·· ·« • · • ··· • · · • · · ·· ·· ·· ··· • · • · « • · • · · ·· ·· ·· ·· azaspiro[4.5]dec-3-en~4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu byla připravena z 3-(2-bromfenyl)-4ethylaminomethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-enu, 2,2dioxidu a 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonyl-amino)-2methyl-propionylamino)-5-fenylpentanové kyseliny a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 615 mg, 80%;

MS (IS): 661 [MH]⁺;

Teplota tání 135-140 °C.

Příklad 35

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-kyano-fenyl)-2,2dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát • ·

- 124 • · · · · • ··· · · · • · · · · · « • · ·· · · ··

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

3-(4-Kyanofenyl)-4-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en,

2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4kyanobenzylchloridu a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 1 a 2.

Výtěžek: 1,74 g, 44%;

MS (IS): 303 [MH]⁺.

• · •· ·· ·· ···· • · · · · · • · ··· · · ·

3-(4-Kyanofenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-lazaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 330 mg, 19%;

MS (IS) : 346 [MH] ⁺.

byl

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 109 mg, 47%;

MS (IS): 609 [MH]⁺.

Příklad 36

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-karbamoylfenyl)2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát

- 126

Sloučenina z názvu byla připravena kopulací 3-(4kyanofenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3enu, 2,2-dioxidu s 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxy-karbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanovou kyselinou způsobem popsaným v Příkladu 1 a následným zpracováním kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (1: 1) , jak je popsáno v Příklad 1. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (CH2Cl₂/aceton 95: 5) a pomocí HPLC (ODS, gradient acetonitril/voda).

Výtěžek: 3,9 mg, 1,7%;

MS (IS): 627 [MH]⁺.

Příklad 37

2-amino-N-{2-benzyloxy-l-[(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl2,3-dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-yl-methyl) -ethylkarbamoyl]ethyl}-2-methyl-propionamid, hydrochlorid.

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

Do roztoku methyl-n-amylethinylkarbinylaminu, 4,0 g (48,0 mmolů, jak je popsáno v JACS, 75, 1653 (1954)) v 120 ml dichlormethanu za teploty 0 °C bylo přidáno 8,0 ml (52,8 mmolů) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po míchání po dobu 10 minut bylo přidáno 9,2 g (48,0 mmolů) alfatoluensulfonylchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za teploty 0 °C a byla koncentrována do sucha a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Směs byla okyselena na pH = 2,0 pomocí 1 N HCI a extrahována ethylacetátem.

Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha pro získání 9,32 g (80%) požadovaného produktu, znázorněněného dále, ve formě čirého oleje, který v klidu tuhne.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 236 (M-l);

Anal. Vypočteno pro Ci₂Hi₅NO₂S :

- 128 • · • ···

C, 60,73; Η, 6,37; N, 5,90.

Nalezeno: C, 60,46; H, 6,15; N, 6,02.

Do roztoku N-(1,l-dimethyl-prop-2-inyl)-Cfenylmethansulfonamidu, 1,0 g (4,2 mmolů), v 15 ml ethylenglykolu bylo přidáno 0,1 g oxidu rtuťnatého (žlutý), 1 ml vody a 5 kapek koncentrované kyseliny sírové. Směs byla zahřívána na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledné reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,9 g (84%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 256,2 (M+l);

Anal. Vypočteno pro C12H17NO3S . 0,3H₂O:

C, 55,28; H, 6,80; N, 5,37.

Nalezeno: C, 55,20; H, 6,52; N, 5,55.

N-(1,l-dimethyl-2-oxo-propyl)-C-fenylmethansulfonamid.

·· ····

129 • ·

Do roztoku • ·

N-(1,l-dimethyl-2-oxo-propyl)-C-fenylmethansulfonamidu, 6,72 g (26,0 mmolů), v 100 ml dimethylformamidu bylo přidáno 2,2 g (54,6 mmolů) hydridu sodného. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Reziduum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo okyseleno na pH = 3,0 pomocí 1 N HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promýván solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 5,0 g (81%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědé pavné látky.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 238,0 (M+l);

Anal. Vypočteno pro C12H15NO2S . 0,03CHCl3:

C, 59,98; H, 6,29; N, 5,81.

Nalezeno: C, 60,13; H, 6,36; N, 5,72.

3,3,4-trimethyl-5-fenyl-2,3-dihydro-isothiazol, 1,1-dioxid.

130

/

NH

O

Do roztoku 3,3,4-trimethyl-5-fenyl-2,3-dihydroisothiazolu, 1,1-dioxidu, 1,3 g (5,5 mmolů), v 130 ml tetrachlormethanu bylo přidáno 1,46 g (8,25 mmolů) N-bromsukcinimidu a 0,1 g 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán chloroform a roztok byl promýván vodou, solným roztokem, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován do sucha. Do roztoku rezidua v 60 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 3,6 ml (55,0 mmolů) ethylaminu (70% roztok ve vodě). Reakční směs byla míchána 24 hodin za teploty okolí a potom koncentruj ována do sucha. Reziduum bylo čištěno chromatografií na silikagelu se směsí methanol/chloroform jako vymývacím rozpouštědlem pro získání 0,59 g (38%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědého oleje.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 281,1 (M+l).

(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-ly⁵isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-amin.

Do roztoku (3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lHly⁶-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-aminu, 0,3 g (0,79 mmolů), v 8 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,22 g (0,79 mmolů) sloučeniny 368979, 0,12 g (0,87 mmolů) hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a 0,18 g (0,87 mmolů) 1,3dicyklohexylkarbodiimid. Po míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována do sucha. Reziduum bylo suspendováno v ethylacetátu a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 3% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,36 g (72%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědé pěny.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 641,3 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C33H46N4O7S:

C, 61,66; H, 7,21; N, 8,72.

Nalezeno: C, 61,38; H, 7,17; N, 8,89.

···· 99

- 132 • · • ···

999 9 • · · 9 *· 99 (1-{2-benzyloxy-l-[(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl) -ethylkarbamoyl ]ethylkarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-karbamová kyselina, terč.-butylester.

o ^w

Roztok 0,3 g (0,47 mmolů) terč.-butylesteru (1—{2— benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydrolH-ly⁶isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-karbamoyl]ethylkarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-karbamové kyseliny v 10 ml kyseliny octové nasycené plynným HC1 byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin, potom koncentrován do sucha. Reziduum bylo rozpuštěno v toluenu a třikrát koncentrováno do sucha pro azeotropní odstranění kyseliny octové. Reziduum bylo suspendováno v etheru a filtrováno pro získání 0,2 g (69%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 543,3 (M+l);

Anal. Vypočteno pro C28H38N4O5S . 1,4HC1:

C, 56,64; H, 6,69; N, 9,44..

···· «·

133 • ·

Nalezeno: C, 56,40; H, 6,74; N, 9,36.

Příklad 38

2-(2-amíno-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina (3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lHly⁶-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-amid, hydrochlorid.

HCl

Roztok (3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-ly⁶isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-aminu, 0,55 g (2,0 mmolů), jak je popsán v Příkladu 37, v 10 ml tetrahydrofuran byl zkombinován s 0,74 g (2,0 mmolů) 2-(2- terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-5fenylpentanové kyseliny, 0,46 g (2,2 mmolů) 1,3dicyklohexylkarbodiimidu. Po míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována do sucha. Reziduum bylo suspendováno ethylacetátem a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 4%

4444

4444 44 • 4

- 134 methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 1,05 g (82%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědé pěny.

^XH-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 639,2 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C3₄H₄8N4O₆S:

C, 63,72; H, 7,55; N, 8,74.

Nalezeno: C, 63,38; H, 7,51; N, 8,92.

(1—{1—[(3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-ly⁶isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-karbamoyl]-4fenylbutylkarbamoyl}-1-methyl-ethyl)-karbamová kyselina, terč.-butylester.

Roztok terč.-butylesteru kyseliny (1-{1-[(3,3-dimethyl-l,1dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl)ethyl-karbamoyl]-4-fenyl-butylkarbamoyl}-1-methyl-ethyl)karbamové, 1,02 g (1,6 mmolů) v 10 ml kyseliny octové, nasycený plynným HCI, byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin a potom koncentrován do sucha. Reziduum bylo • 4 ·· »»<♦

135 ···· ·« * · • · • ·«* « • · · · · • · · 4 rozpuštěno v toluenu a koncentrováno do sucha třikrát pro azeotropní odstranění kyseliny octové. Reziduum bylo suspendováno etherem a filtrováno pro získání 0,47 g (52%) produktu z názvu ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 541,5 (M+l);

Anal. Vypočteno pro C29H40N4O4S . 1,2HC1:

C, 59,59; H, 7,10; N, 9,59.

Nalezeno: C, 59,93; H, 7,03; N, 9,23.

Příklad 39

2-(2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, [5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethyl-amid, hydrochlorid.

HCI

Do roztoku sodné soli kyseliny (p-chlor-O-toluen)sulfonové (připravené jak zde bylo popsáno), 8,9 g (39,0 mmolů) v 20 ml fosforoxychloridu bylo za teploty 0 °C přidáno 11,6 g chloridu fosforečného. Reakční směs byla pomalu zahřívána

136

• 4 · « 0 · • 4 · · · ·* «*«» na teplotu okolí, míchána 48 hodin a koncentrována do sucha.

Do roztoku methyl-n-amylethinylkarbinylaminu, 3,23 g (39,0 mmolů, jak je popsáno v JACS, 75, 1653 (1954)) v 50 ml dichlormethanu bylo za teploty 0 °C přidáno 6,41 ml (42,9 mmolů) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po míchání po dobu 10 minut bylo přidáno 8,8 g (39,0 mmolů) výše uvedeného rezidua v 70 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za teploty 0 °C a byla koncentrována do sucha a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Směs byla okyselena na pH = 2,0 pomocí 1 N HC1 a byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledné reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 5% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 6,15 g (58%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 270,3 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C12H14CINO2S:

C, 53,04; H, 5,19; N, 5,15.

Nalezeno: C, 52,54; H, 5,19; N, 4,93.

C- (4-Chlor-fenyl)-N-(1,l-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamid.

4444

- 137 • · ···· • · · • · · • · · • · · 4 ·· 44

Λ Λ

Do roztoku C-(4-chlorfenyl)-Ν-(1,l-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamidu, 5,88 g (22,0 mmolů) v 40 ml ethylenglykolu, bylo přidáno 0,3 g oxidu rtuťnatého (žlutý), 4 ml vody a 6 kapek koncentrované kyseliny sírové. Směs byla zahřívána na teplotu 170 °C po dobu 80 minut a potom byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Výsledné reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 4,31 g (68%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědé pevné látky.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 288,0 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C12H16CINO3S:

C, 49,74; H, 5,56; N, 4,83.

Nalezeno: C, 49,59; H, 5,50; N, 4,73.

C-(4-Chlor-fenyl)-N-(1,l-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid.

Do roztoku C-(4-Chlor-fenyl)-N-(1,l-dimethyl-2- oxopropyl)-methansulfonamidu, 4,2 g (15,0 mmolů)v 60 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 1,3 g (31,5 mmolů) hydridu sodného. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována do sucha. Reziduum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu a bylo okyseleno na pH = 3,0 pomocí 1 N HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém použitím chloroformu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 3,27 g (80%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědé pevné látky.

^XH-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 270,3 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C12H14CINO2S:

C, 53,04; H, 5,19; N, 5,15.

Nalezeno: C, 52,72; H, 5. 18; N, 4,98.

5-(4-Chlor-fenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydro-isothiazol,

1,1-dioxid.

• ·

- 139

Do roztoku 5-(4-chlorfenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazolu, 1,1-dioxidu, 1,5 g (5,5 mmolů) v 150 ml tetrachlormethanu, bylo přidáno 1,5 g (8,25 mmolů) Nbromsukcinimidu a 0,13 g 2,2'-azobis (2methylpropionitrilu). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán chloroform a roztok byl promýván vodou, promýván solným roztokem, sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován do sucha. Do roztoku rezidua v 75 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 3,6 ml (55,0 mmolů) ethylaminu (70% roztok ve vodě). Reakční směs byla míchána 24 hodin za teploty okolí a potom koncentrována do sucha. Reziduum bylo čištěno chromatografií na silikagelu směsí methanol/chloroform jako vymývacím rozpouštědlem pro získání 0,21 g (12%) požadovaného produktu, znázorněného dále, ve formě zlatohnědého oleje.

¹H-NMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 313,0 (M-l);

Anal.Vypočteno pro C₁₄Hi₉C1N₂O2S . Ο,ΙΟΗΟΙβ:

C, 51,83; H, 5,89; N, 8,57.

Nalezeno: C, 51,58; H, 6,38; N, 8,04.

- 140 [5-(4-Chlor-fenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lHlY⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylamin.

Do roztoku [5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylaminu, 0,2 g (0,63 mmolů) v 10 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,24 g (0,63 mmolů) sloučeniny 368979, 0,1 g (0,69 mmolů) hydrátu

1-hydroxybenzotriazolu a 0,14 g (0,69 mmolů) 1,3dicyklohexylkarbodiimidu. Po míchání po dobu 24 hodin byla reakční směs koncentrována do sucha. Reziduum bylo suspendováno ethylacetátem a byla přidána voda. Směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované organické složky byly promývány solným roztokem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 2% methanol/chloroform jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,3 g (70%) požadovaného produktu ve formě zlatohnědé pěny.

¹H-MMR je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 675,7 (M+l).

• · • · ·

- 141 [1-(1-([5-(4-Chlor-fenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl] -ethyl-karbamoyl}-4fenyl-butylkarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-karbamová kyselina, terč.-butylester.

Roztok 0,3 g (0,45 mmolů) terč.-butylesteru kyseliny [1—(1— {[5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lHly⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethyl-karbamoyl}-4fenylbutylkarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-karbamové, v 10 ml kyseliny octové nasycený plynným HC1 byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin, potom koncentrován do sucha. Reziduum bylo rozpuštěno v toluenu a koncentrováno do sucha třikrát pro azeotropní odstranění kyseliny octové. Reziduum bylo suspendováno etheren a filtrováno pro získání 0,24 g (89%) produktu z názvu ve formě bílé pevné látky.

^ΧΗ-ΝΜΗ je v souladu se strukturou;

MS (iontový sprej) 573,3 (M-l);

Anal. Vypočteno pro C29H39N4O4S . 1,6HC1:

C, 54,98; H, 6,46; N, 8,84.

Nalezeno: C, 54,82; H, 6,21; N, 8,66.

• ·

142 • · · ·· ·*

Příklad 39B

2-amino-N-(2-benzyloxy-l-{[5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl1, l-dioxo-2,3-dihydro-lH-lX⁶-isothiazol-4-ylmethyl]ethylkarbamoyl}-ethyl)-2-methyl-propionamid, hydrochlorid

Sloučenina z názvu byla připravena následujícím způsobem: Meziprodukt, [5-(4-Chlor-fenyl)-3,3-dímethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-lX⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylamin (0,55 g, 1,6 mmolů), byl zkombinován s hydrátem 1hydroxybenzotriazolu (0,22 g, 1,6 mmolů), 1,3dicyklohexylkarbodiimidem (0,33 g, 1,6 mmolů) a kyselinou

3-benzyloxy-2-(2-terc.-butoxykarbonylamino-2methylpropionylamino)-propionovou (0,61 g, 1,6 mmolů) v tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Směs byla koncentrována a reziduum bylo vyjmuto v ethylacetátu a směs byla filtrována. Koncentrace filtrátu a chromatografie rezidua na oxidu křemičitém (methanol/chloroform) umožnila získat 1,0 g (92%) rozumně čistého produktu ve formě bělavé pevné látky.

- 143

MS (ES): (M+l) + 677,4 m/z.

Výše uvedená sloučenina, terč.-butylester kyseliny [1—(2— benzyloxy-1-{[5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,l-dioxo-2,3dihydro-lH-lk⁶-isothiazol-4-ylmethyl]-ethyl-karbamoyl}ethylkarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-karbamové (1,00 g, 1,48 mmolů), byla rozpuštěna v dichlormethanu (30 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml) a směs byla míchána po dobu 2 hodin za teploty okolí. Směs byla koncentrována ve vakuu a reziduum bylo zpracováno nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným následovaným extrakcí ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad síranem sodným. Koncentrace zanechala reziduum, které bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (methanol/chloroform) pro získání aminu. Tento amin byl rozpuštěn v minimálním množství ethylacetátu a zpracován přebytkem směsi ether/kyselina chlorovodíková. Koncentrace a sušení dalo 0,37 g (41%) požadované hydrochloridové soli ve formě bílé pevné látky.

Anal. Vypočteno pro C28H3CIN4O5S . 1,1HC1:

·· ····

- 144 ···· ·· • · «

C, 54,49; H, 6,22; N, 9,38.

Nalezeno: C, 54,17; H, 6,16; N, 9,38.

Teplota tání 107-113 °C.

MS (ES): (M+l) + 579,4 m/z.

Příklady 40 a 41

2-amino-N-[2-benzyloxy-l-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-thia-lazaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-ethyl-karbamoyl]-ethyl} 2-methyl-propionamid, hydrochlorid

a

2-(2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina (2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-thia-l-azaspiro[4.4]nonen-4-ylmethyl)-ethyl-amid, hydrochlorid

HCI ·· ··· · ►··· ·« • · ·· ·· • ·

145

·.: :.: ; ···, : : .· ........... ·..··..·

Sloučeniny z názvu, znázorněné výše, byly připraveny následujícím způsobem:

l-amino-l-cyklopentan-karboxylová kyselina (5,00 g, 38,8 mmolů) byla rozpuštěna v methanolu (100 ml) a potom byl po kapkách za míchání přidán thionylchlorid (9,25 g, 77,7 mmolů) . Výsledná směs byla míchána přes noc za teploty okolí a potom koncentrována ve vakuu, což zanechalo bílou pevnou látku. Pevná látka byla rozetřena v ethyletheru, filtrována a sušena pro získání 6,78 g (97 %) hydrochloridu aminoesteru ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

ESMS (M+l) 144,2

Hydrochlorid aminoesteru (2,00 g, 11,2 mmolů) byl zkombinován s triethylaminem (3,90 ml, 28,0 mmolů) a 4dimethylaminopyridinem (kat. 20 mg) v dichlormethanu (25 ml) za teploty okolí. Potom byl přidán a• · ·

146

toluensulfonylchlorid (2,12 g, 11,2 mmolů) a výsledná směs byla míchána přes víkend za teploty okolí. Potom byla přidána vodná 1N kyselina chlorovodíková (25 ml) a vodná fáze byla extrahována 3 x 25 ml dichlormethanu. Zkombinované extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu pro získání rezidua, které bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol) pro získání 2,40 g (72 %) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M+l) + 298,4.

Anal. Vypočteno pro C14H19NO4S: C, 56, 55; H, 6,44; N, 4,71. Nalezeno: C, 56,28; H, 6,46; N, 4,69.

o

OH

Výše uvedený ester (5,50 g, 18,5 mmolů) byl zkombinován s 2 N vodným hydroxidem sodným (60 ml), tetrahydrofuranem (5 ml) a ethanolem (5 ml) a směs byla míchána za teploty okolí dokud hydrolýza nebyla úplná. Byla přidávána vodná kyselina chlorovodíková (5 N), dokud vodná směs nedosáhla pH 2,0-2,5 a vodná fáze byla potom extrahována ethylacetátem. Koncentrace extraktů a sušení výsledné pevné látky poskytlo 4,90 g (94 %) požadované kyseliny. Analytický vzorek byl získán chromatografií na oxidu křemičitém (5-10 % methanol/chloroform).

* 9

147

* · · · • · · · ·· »4 • · · • · « · ·

ESMS: (M-l)-282,2.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

Anal. Vypočteno pro C13H17NO4S: C, 55,11; H, 6,05; N, 4,94. Nalezeno: C, 55,00; H, 6,00; N, 4,92.

Výše uvedená kyselina (2,00 g, 7,0 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) a směs byla ochlazena na teplotu -70 °C (lázeň suchý led/aceton) pod dusíkovou atmosférou. Potom bylo stříkačkou přidáno methyllithium (25,24 ml, 1,4 M v ethyletheru) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin, zatímco se pomalu zahřívala takřka na teplotu okolí. Reakce byla potom zastavena v míchané směsi led/lN vodná kyselina chlorovodíková a vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly koncentrovány a výsledné reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci 1,30 g (65 %) požadovaného ketonu ve formě bílé pevné látky.

·*·Η NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M+l) + 282. 2.

Anal. Vypočteno pro C14H19NO3S: C, 59,76; H, 6,81; N, 4,98. Nalezeno: C, 59,56; H, 6,62; N, 4,79.

···♦ ·· • * « >

• * · • · · ·»

- 148 ·* ·<» • · · * · ··· • · · ♦ • ♦ · · ·* ·« <· * α * · • · • ·

9· *er · •

Λ ·

Keton (1,50 g, 5,3 nunolů) byl rozpuštěn v N,Ndimethylformamidu (25 ml) a potom byl přidán hydrid sodný (60 %, 0,53 g, 13,25 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 90 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo vyjmuto v zředěné vodné kyselině chlorovodíkové. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a zkombinované extrakty koncentrovány a zanechaly reziduum. Toto chromatografováno na oxidu (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci požadovaného produktu 1,15 g (82 %) ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l) + 264,2.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

byly reziduum bylo křemičitém

Výše uvedený produkt (1,00 g, 3,8 mmolů) byl suspendován tetrachlormethan (40 ml) a byly přidány N-bromsukcinimid (1,01 g, 5,7 mmolů) a 2,2'-azobis(2-methyl)-propionitril • · · ·

- 149 • · ·· ·· · · ·· (0,05 g, kat.). Tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a poté byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zředěna dichlormethanem. Organická směs byla promývána vodou (2 x 40 ml) a sušena nad síranem sodným. Koncentrace zanechala reziduum, které bylo vyjmuto v ethanolu (30 ml) s následnou adicí ethylaminu (70%, 2,5 ml) a tato směs byla ponechána za míchání přes noc za teploty okolí. Směs byla potom koncentrována a reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci 0,75 g (64 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. ESMS: (M+l) + 307,2.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

Výše uvedený amin (0,70 g, 2,29 mmolů) byl zkombinován s

ChW '0' • · • ·

150 (0,87 g, 2,29 mmolů), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,31 g, 2,29 mmolů) a 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidem (0,47 g, 2,29 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) a směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Reakční směs byla potom koncentrována a reziduum bylo vyjmuto v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a toto reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci požadovaného produktu 1,40 g (91 %) ve formě bělavé pěny.

ESMS: (M+l) + 669,4.

^XH NMR byla v souladu s produktem.

Anal. Vypočteno pro C35H48N4O7S: C, 62,85; H, 7,23; N, 8,38. Nalezeno: C, 62,58; H, 7,23; N, 8,67.

Skupinou BOC chráněný derivát uvedený výše (0,80 g, 1,20 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny octové nasycené plynným HC1 (10 ml) . Směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty okolí a poté směs byla koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo koncentrováno dvakrát z toluenu a výsledná světlá pevná látka byla suspendována diethyletherem, filtrována a sušena na čistých 0,57 g (78 %) HC1 soli ve formě bělavé pevné látky.

151

^ΧΗ NMR byla v souladu s produktem. ESMS: (M+l) + 569,4,570,5.

Anal. Vypočteno pro C30H41N4O5SCI:

C, 59,54; H, 6,83; N, 9,26.

Nalezeno: C, 59,26; H, 6,85; N, 9,25.

HBOC

Amin uvedený výše (0,30 g, 0,98 mmolů) byl zkombinován s

(0,37 g, 0,98 mmolů), hydrátem 1-hydroxy-benzotriazolu (0,13 g, 0,98 mmolů) a 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidu (0,20 g, 0,98 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a směs byla míchána přes víkend za teploty okolí. Reakční směs byla potom koncentrována a reziduum bylo vyjmuto v ethylacetátu a filtrováno. Filtrát byl koncentrován a toto reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/ • · · « · · • · · ·

- 152 methanol), což umožnilo izolaci požadovaného produktu 0,12 g (65 %) .

^ΧΗ NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M+l) + 667,4.

Skupinou BOC chráněný derivát uvedený výše (0,12 g, 0,18 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny octové nasycené plynným HC1 (2,0 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty okolí a poté směs byla koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo koncentrováno dvakrát z toluenu a výsledná světlá pevná látka byla suspendována v diethyletheru, filtrována a sušena na čistých 0,07 g (67 %) HC1 soli ve formě zlatohnědé pevné látky.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M+l) + 567,5,568,5.

Anal. Vypočteno pro C31H41N4O4S. 2,5HC1:

C, 56,59; H, 6,82; N, 8,52.

Nalezeno: C, 56,76; H, 6,63; N, 9,65.

Příklad 42

- 153 • 44 4 4 4 4 4 4 ·· 4 · · 4 4 · 4 4 4

44 4 4 44 4 4 44 4

44 44 44 44 44

2-amino-N-(2-benzyloxy-l-{[3-(4-chlorfenyl)-2,2-άίοχο-2λ⁶thia-l-azaspiro[4.4]non-3-en-4-yl methyl]-ethylkarbamoyl}ethyl)-2-methyl-propionamid, hydrochlorid

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem:

Cl

Ό

o. /

Hydrochlorid aminoesteru (2,50 g, 14,0 mmolů) (jak bylo popsáno výše) byl zkombinován s triethylaminem (9,0 ml, 64,7 mmolů) a 4-dimethylaminopyridinem (kat. 50 mg) v dichlormethanu (75 ml) za teploty okolí. Potom byl přidán 4-chlor-oc-toluensulfonylchlorid (jak bylo popsáno výše) (3,00 g, 13,4 mmolů) a výsledná směs byla míchána přes noc za teploty okolí. Potom byla přidán voda a pH vodné fáze bylo upraveno na 2,5 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla potom extrahována dichlormethanem a zkombinované extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve • · · · ·· · · ·· · · • · · ·

- 154 vakuu. Výsledné reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol) pro získání 2,00 g (45 %) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M-l)-330. 1,331,2.

Anal. Vypočteno pro Ci₄Hi₈NO₄SC1 :

C, 50,68; H, 5,47; N, 4,22.

Nalezeno: C, 50,14; H, 5,50; N, 4,21.

O. H

Výše uvedený ester (1,90 g, 5,74 mmolů) byl zkombinován s 2N vodným hydroxidem sodným (40 ml), tetrahydrofuranem (5 ml) a ethanolem (5 ml) a směs byla míchána za teploty okolí dokud hydrolýzy nebyla kyselina chlorovodíková nedosáhlo 2,0 a vodná ukončena. Byla přidána vodná (5 N) dokud pH vodné směsi fáze byla potom extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly sušeny nad síranem sodným a roztok byl koncentrován ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rozetřena v diethyletheru, filtrována a sušena pro získání 1,75 g (97 %) požadované kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

ESMS: (M+l) + 316,0,317,1.

Anal. Vypočteno pro C13H16NO4SCI: C, 49,13; H, 5,08; N, 4,41.

• · · ·

- 155

Nalezeno: C, 49,16; H, 5,01; N, 4,20.

Kyselina uvedená výše (2,90 g, 9,2 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém dimethoxyethanu (75 ml) a směs byla ochlazena na teplotu -60 °C (lázeň suchý led/aceton) pod dusíkovou atmosférou. Potom bylo přidáno stříkačkou methyllithium (32,7 ml, 1,4 M v ethyletheru) a výsledná směs byla míchána po dobu 4,5 hodin za pomalého zahřívání na teplotu takřka 0 °C. Reakce byla potom zastavena v míchané směsi led/lN vodná kyselina chlorovodíková a vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Zkombinované extrakty byly koncentrovány a výsledné reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci 2,30 g (79 %) požadovaného ketonu ve formě bílé pevné látky.

^ΧΝΜΡ byla slučitelná s produktem.

ESMS: (M+l) + 316,1.

Anal. Vypočteno pro C14Hi_gNO₃SCl:

C, 53,24; H, 5,74; N, 4,43.

Nalezeno: C, 52,50; H, 5,48; N, 4,29.

H₃C

• · · · •··· ·· ·· ·· · · • » · « · * · · • · · · · · · · · · « · ·«· · · ·*· 9 · fr · · · · 9 9 9 · · · ·

- 156 - ............

Keton (2,50 g, 7,94 mmolů) byl rozpuštěn v N,Ndimethylformamidu (40 ml) a potom byl přidán hydrid sodný (60 %, 0,70 g, 17,4 mmolů) a výsledná směs byla zahřívána přes noc na teplotu 100 °C. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a výsledné reziduum bylo vyjmuto ve zředěné vodné kyselině chlorovodíkové. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a zkombinované extrakty byly koncentrovány pro zanechání rezidua. Toto reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/ methanol), což umožnilo izolaci požadovaného produktu 2,00 g (84%) ve formě bílé pevné látky.

ESMS: (M+l) + 298,4.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

Anal. Vypočteno pro C14H16NO2SCI:

C, 56,46; H, 5,41; N, 4,70.

Nalezeno: C, 56,17; H, 5,32; N, 4,69.

Produkt uvedený výše (1,80 g, 6,1 mmolů) byl suspendován tetrachlormethanem (50 ml) a byly přidány N-bromsukcinimid (1,62 g, 9,1 mmolů) a 2,2'-azobis(2-methyl)-propionitril (0,05 g, kat.). Tato směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a poté byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zředěna dichlormethanem.

- 157 •9·· 99 99

9 9 9 9 9 • 99 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 99 99

Organická směs byla promývána vodou (2 x 4 0 ml) a sušena nad síranem sodným. Koncentrace zanechala reziduum, které bylo vyjmuto v ethanolu (40 ml) s následnou adicí ethylaminu (70%, 4,0 ml) a tato směs byla ponechána za míchání přes noc za teploty okolí. Směs byla potom koncentrována a reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/methanol), což umožnilo izolaci 0,36 g (17 %) požadovaného produktu.

ESMS: (M+l) + 341,1,343,0.

Amin uvedený výše (0,35 g, 1,03 mmolů) byl zkombinován s

CWretf (0,39 g, 1,03 mmolů), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,14 g, 1,03 mmolů) a 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidem (0,21 g, 1,03 mmolů) v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs byla míchána přes noc teploty okolí. Reakční směs byla potom koncentrována a reziduum bylo vyjmuto v ethylacetátu a

- 158 ···· ·· ·· ·· ·· ···· * · * · · · · · · • « · · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · • · · · · · · · ·· · · filtrováno. Filtrát byl koncentrován a toto reziduum bylo chromatografováno na oxidu křemičitém (chloroform/ methanol), což umožnilo izolaci požadovaného produktu 0,21 g (29 %) .

ESMS: (M+l) + 703,5.

¹H NMR byla v souladu s produktem.

Skupinou BOC chráněný derivát uvedený výše (0,20 g, 0,28 mmolů) byl přidán do roztoku kyseliny octové nasycené plynným HC1 (5 ml) . Směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty okolí a poté směs byla koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo koncentrováno dvakrát z toluenu a výsledná světlá pevná látka byla suspendována v diethyletheru, filtrována a sušena na čistých 0,08 g (45 %) HC1 soli ve formě zlatohnědé pevné látky.

^ΧΗ NMR byla slučitelná s produktem.

ESMS: (M+l) + 603,2,604,4.

Anal. Vypočteno pro C30H40N4O5SC12:

C, 56,33; H, 6,30; N, 8,76.

Nalezeno: C, 53,55; H, 6,03; N, 8,85.

Příklad 43 ·· 4444 • 44

- 159

4444 44 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4methoxyfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Methoxyfenyloctová kyselina (739 mg, 4,44 mmolů) byla rozpuštěna v THF (18 ml) a byly přidány triethylamin (0,9 ml) a tetramethylbenzotriazolylmočovina (1,42 g, 4,42 mmolů). Po míchání po dobu 10 minut byl přidán 1-ethinyl-lcyklo- hexylamin (300 μΐ, 1,2,22 mmolů) a směs byla míchána po dobu 90 minut za teploty okolí, zředěna CH2CI2 a promývána vodou, zředěna HC1 a nasyceným NaHCO₃. Organická vrstva byla sušena (Na₂SOzj) a odpařena. Produkt byl rekrystallizován z EtOH pro získání 485 mg (81 %) bílé pevné látky, N-(1-ethinylcyklo-hexyl)-4methoxyfenylacetamidu, znázorněného dále.

- 160 ···· ·· ·· ·· *· ···· • · · ··· · · · • β · · · ··· · · · • · · · · 9 9 9 9 9 · · • · · · * · · · · · · · 9· ·· ·· ·· 99 99

MS (IS): 272 [ΜΗ]⁺.

Ν-(1-Acetylcyklohexyl)-4-methoxyfenylacetamid byl připraven způsobem, který je popsán v Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192. Výtěžek: 477 mg, 92%;

MS (IS): 290 [MH]⁺.

N-(1-Acetylcyklohexyl)-4-methoxyfenylacetamid (460 mg, 1,59 mmolů) byl rozpuštěn v acetonitrilu (60 ml) a dichlormethanu (10 ml) pod argonovou atmosférou a po částech byl přidán NaH (60 %, 2,4 ekv.). Směs byla míchána přes noc za teploty okolí, byla přidána voda a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno vodou a organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a koncentrována. Rekrystalizace z EtOH poskytla produkt (397 mg, 92 %) ve formě bílé pevné látky, 3-(4-methoxyfenyl)-4methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále.

• « · ·

3- (4-Methoxyfenyl) -4-methyl-l-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-on (200 mg, 0,76 mmolů) a N-bromsukcinimid (1 ekv.) byly míchány v 20 ml CC1₄ s katalytickým množstvím benzoylperoxidu po dobu 3 hodin za teploty 85 °C. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla zředěna CH2CI2, promývána vodou, sušena (Na₂SC>4) a odpařena. Rekrystalizace z ethanolu poskytla produkt (250 mg, 97 %) ve formě bílé pevné látky 4-brommethyl-3-(4-methoxy-fenyl)-1azaspiro[4.5]dec-3-en-2-onu, znázorněného dále.

MS (IS): 350 [MH]⁺.

4-Brommethyl-3-(4-methoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2on (250 mg, 0,71 mmolů) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a

4444 44 44 44 ·4 4444 · 4 4 · · »4 »

4 4 4 4 444 4 4 4

162 ethylaminu (70 % roztok ve vodě, 2 ml), směs byla míchána přes noc za teploty okolí a koncentrována. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promýváno vodou a extrahováno 0,5 M HCI. Po přidání NaOH a extrakci CH2CI2 organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 0,22 g (98%) 4ethylaminomethyl-3-(4-methoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3en-2-onu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

MS (IS): 315 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, Nethyl-N-(3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4-ylmethyl)amid, byla připravena způsobem, popsaným v Příkladu 1.

Výtěžek: 127 mg, 60%

MS (IS): 677 [MH]⁺

- 163 •·0 0 00 • ·

0 • 4 0« *

* 4004

0 · 0 · 0 0 •440 00 00

··· ·

4 0 ♦ 00

4 0

0 0 0 • 0 04

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 87 mg, 80%;

MS (IS): 599 [MNa] +, 577 [MH]⁺;

Teplota tání 132 °C.

Příklad 44

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4methoxyfenyl)-l-methyl-2- oxo-l-azaspiro[4.5)dec-3-en-4ylmethyl)amid, hydrochlorid

- 164

4«

4 4 4 • 44 444

4 · «44

4 4 4 4 4 «· 44 44

4 4 4

44

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

N-(1-Acetylcyklohexyl)-4-methoxyfenylacetamid (z Příkladu 10) (1,66 g, 6,10 mmolů) byl rozpuštěn v acetonitrilu (200 ml) a dichlormethanu (30 ml) pod argonovou atmosférou, po částech byly přidány NaH (60%, 2,4 ekv.) a jodmethan (1,3 ekv.). Směs byla míchána přes noc za teploty okolí, byla přidána voda a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno v dichlormethanu, promýváno vodou a organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a koncentrována.

Rekrystalizace z EtOH poskytla 3-(4-methoxyfenyl)-1,4dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (1,08 g, 62%), znázorněný dále, ve formě bílé pevné látky.

MS (IS): 286 [MH]⁺.

- 165

9999 94» ·» ··

9·· 999 9 9 9

9 9 · 999 9 9 9

999 99 999 9 9

99 9 9 99 9 9 9« 9

99 99 99 «9 99

3-(4-Methoxyfenyl)-1,4-dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2on (881 mg, 3,09 mmolů) a N-bromsukcinimid (1,2 ekv.) byly míchány v 40 ml CCI4 s katalytickým množstvím benzoylperoxidu po dobu 3 hodin za teploty 85 °C. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla zředěna CH₂C1₂, promývána vodou, sušena (Na₂SC>4) a odpařena. 4-brommethyl3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on takto získaný byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml), CH₂C1₂ (20 ml) a ethylaminu (70 % roztok ve vodě, 2 ml) , směs byla míchána přes noc za teploty okolí a koncentrována. Reziduum bylo rozpuštěno v CH₂C1₂, promýváno vodou a extrahováno 0,5 M HC1.

Po přidání NaOH a extrakci CH₂C1₂ organická vrstva byla sušena (Na₂SC>4) a odpařena pro získání 646 mg (64%) 4ethylamino-methyl-3-(4-methoxyfenyl)-1-methyl-lazaspiro [4 . 5] dec-3-en-2-onového produktu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

MS (IS): 329 [MH]⁺.

- 166 ···· ·· ·· ······ · · · • · · · > ··· · 4 · « · · · » ·· ··· · « * · · · ···· ···· • 9 ·* *· ·· ·· *· ·· ····

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, Nethyl-N-(3-(4-methoxyfenyl)-l-methyl-2-oxo-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 1,209 g, 87%;

MS (IS): 713 [MNa]+, 691 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 7.

Výtěžek: 564 mg, 51%;

MS (IS): 613 [MNa]+, 591 [MH]⁺;

• · • · · · · ·

- 167

Teplota tání 137 °C.

Příklad 45

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-methoxyfenyl)-2oxo-1 azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, následujícím způsobem.

byla připravena

Roztok 4-brommethyl-3-(4-methoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec3-en-2-onu (z Příkladu 43), (123 mg, 0,35 mmolů) a ftalimidu draselného (2 ekv. ) v DMF (15 ml) byl míchán za teploty 80 °C po dobu 17 hodin, po ochlazení na teplotu okolí byl zředěn CH₂C1₂ a promýván vodou a NaHC0₃ roztokem. Organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 146 mg (100%) 3-(4-methoxyfenyl)-4-(N-ftalimido) methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-onu, znázorněného dále, ve formě bílé pevné látky.

168

MS (IS): 439 [MNa]+, 417 [MH]⁺.

HjC-0

O

3-(4-Methoxyfenyl)-4-(N-ftalimido)methyl-lazaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (146 mg, 0,35 mmolů) a ethylendiamin (4,5 ml) byly rozpuštěny v bezvodém nbutanolu (25 ml) a míchány přes noc za teploty 90 °C. Směs byla potom zředěna ethylacetátem, promývána NaCl roztokem a vodou a extrahována 0,5 M HCl. Po přidání NaOH a extrakci ethylacetátem organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena pro získání 86 mg (86%) 4-aminomethyl-3-(4methoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-onu, znázorněného dále, ve formě pevné látky.

MS (IS): 287 [MH]⁺.

HjC-0

O

- 169 2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(3-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4ylmethyl)amid, znázorněná dále, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 97 mg, 50%;

MS (IS): 650 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 27 mg, 33%;

MS (IS) : 550 [MH]⁺;

Teplota tání 122-128 °C (dekompozice)

Příklad 46

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(4-(4-chlorfenyl)-2,2• · · · • ·

- 170 diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, následujícím způsobem.

byla připravena

4-Chlorfenyl-N-(1,l-diethyl-2-oxopropyl)acetamid, znázorněný dále, byl připraven z kyseliny 4chlorfenyloctové a 1,1-diethylpropargylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 950 mg, 57%;

MS (IS): 282 [MH]⁺.

• ·

- 171

3-(4-Chlorfenyl)-5,5-diethyl-4-methyl-3-pyrrolin-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 900 mg, 99%;

MS (IS): 264 [MH]+.

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-5,5-diethyl-3-pyrrolin-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 480 mg, 99%;

MS (IS): 342 [MH]⁺.

O

172

3-(4-Chlorfenyl)-5,5-diethyl-4-ethylaminomethyl-3-pyrrolin2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 325 mg, 76%;

MS (IS): 307 [MH]⁺.

2- (R) -2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino-2methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N(4-(4- chlorfenyl)-2,2-diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3ylmethyl)-N-ethylamid, byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 485 mg, 91%;

MS (IS): 669 [MH]⁺.

• · · ·

- 173

Sloučenina z názvu byla připravena Příkladu 1.

Výtěžek: 335 mg, 69%;

MS (IS): 569 [MH]⁺;

Teplota tání 140-145 °C.

Příklad 47 způsoby, popsanými v

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenoxy)-2oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát «••4 44 44 4* 44 4444

444 444 44 4

4 4 4 4 444 4 4 4

444 44 444 4 4

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenoxy)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2on, znázorněný dále, byl připraven z 4-chlorfenoxyoctové kyseliny a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 0,9 g, 41%;

MS (IS): 300 [MH]⁺.

3-(4-Chlorfenoxy)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 200 mg, 25%;

MS (IS): 335 [MH]⁺

- 175 •••4 44

4

4444

4 4 4 4 4

4 4444 4 4

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 242 mg, 57%;

MS (IS): 597 [MH]⁺;

Teplota tání 118 °C.

Příklad 48

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-chlorfenyl)-2-oxo1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

O ···· ·· ·· ··· ·

176

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(3-chlorfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 3-chlorfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 850 mg, 65%;

MS (IS): 354 [MH]⁺.

Cl

3-(3-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43. Výtěžek: 120 mg, 94%;

MS (IS): 319 [MH]⁺.

C

O • · 000 ·

- 177 • 0 0 0 ·· 0· ·· 0 0 4 4 0 0

0 0 0 0 000

• 0 0 0 0 0 0 ·· 40 00 00

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 91 mg, 83%;

MS (IS): 581 [MH]⁺;

Teplota tání > 90 °C (dekompozice)

Příklad 49

2-(R) -2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlorfenyl)-2-oxo1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

3-(2-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 2178

44 ·4 • 4 * 9

44

4 •4 4444

chlorfenyloctové kyseliny a 1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 110 mg, 78%;

MS (IS): 319 [MH]⁺.

H,

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 87 mg, 82%;

MS (IS): 581 [MH]⁺;

Teplota tání 132-137 °C.

Příklad 50

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2-oxo1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid

- 179

9999 99 • 9 9 • · * » ·· • 9 • ··· «999 » 9 9 9

99

HO

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Chlorfenyl)-4-methyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl přípraven z 4-chlorfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 621 mg, 62%;

MS (IS): 551 [M2H]+, 276 [MH]⁺.

O

180 44 44 44 • 4

4

I 4 4 <

44

44

4 4

4 444

4 4 1

44

4444

4

4

4

4 4

44

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 552 mg, 45%;

MS (IS): 356 [MH]+.

3-(4-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43. Výtěžek: 444 mg, 89%;

MS (IS): 319 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)-2methylpropionylamino)-3-fenylethoxypropionová kyselina, N(3-(4- chlorfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-44 4 4 4

4 4

4 444 «4 ··· ·

- 181 ylmethyl)-Nethylamid, znázorněná způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 900 mg, 95%;

MS (IS): 703 [MNa]+, 681 [MH]⁺.

I 4 4 4

44 dále, byla připravena

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 7.

Výtěžek: 521 mg, 64%;

MS (IS): 581 [MH]⁺;

Teplota tání > 128 °C (dekompozice)

Příklad 51

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bromfenyl)-2-oxol-azaspiro [4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, trifluoracetát ·· • ·

- 182 • · · · « · ·· ·« ·· • · · · · · ·· ·· ·*

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

4-Brommethyl-3-(4-bromfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-bromfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 580 mg, 63%;

MS (IS): 398 [MH]⁺.

O ·· ·*· ·

- 183 »««· ·· *· ·* ··· · · · · · · • · · ····· · · · « · · · · · · ··« · · • · · · · · · · * · · · ·· ·« ·· ·« ·♦ ·*

3-(4-Bromfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 145 mg, 99% MS (IS): 363 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 89 mg, 78%;

MS (IS): 626 IMH+;

Teplota tání 132-137 °C.

Příklad 52

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4fluorfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

·· ··<»

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-fluorfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 1,33 g, 49%;

MS (IS): 338 [MH]⁺.

4444 44 « 4 4 4 •4 «4··

4« ·’

4 4 444

- 185 4 4 4 *

44 »4

4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 100 mg, 83%;

MS (IS): 303 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 85 mg, 68%;

MS (IS): 565 [MH]⁺;

Teplota tání 140-150 °C.

Příklad 53

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4methylfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid trifluoracetát

H.C

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, následujícím způsobem.

byla připravena

4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4methylfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43. Produkt byl izolován po kolonové chromatografii (CH2Cl2/ethanol 95:5).

Výtěžek: 120 mg, 11%;

MS (IS): 299 [MH]⁺.

···· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ····

- 187

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 110 mg, 87%;

MS (IS): 561 [MH]⁺;

Teplota tání > 135 °C (dekompozice)

Příklad 54

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bifenyl)-2-oxo-lazaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid .CH.

HCt

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

• · · · ·· ·· · · • · · · · · · • · · · ···· ·

188

3-(4-Bifenyl)-4-brommethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-bifenyloctové kyseliny a

1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43. Výtěžek: 680 mg, 70%;

MS (IS): 396 [MH]⁺.

3-(4-Bifenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 480 mg, 78%;

MS (IS): 361 [MH]⁺.

9 9 • · · · · ···

9 9

- 18 9*··*·**··

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 383 mg, 52%;

MS (IS): 623 [MH]⁺;

Teplota tání 176 °C.

Příklad 55

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2-oxo3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

4-Methyl-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z fenyloctové kyseliny a

1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43. Výtěžek: 675 mg, 75%;

4-Brommethyl-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 610 mg, 68%;

MS (IS): 320 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethy1-3-feny1-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v

Příkladu 43.

Výtěžek: 360 mg, 67%;

MS (IS): 285 [MH]⁺.

• · • ···

- 191

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2

-oxo-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 730 mg, 89%;

MS (IS): 647 [MH]⁺.

byla připravena způsoby, popsanými v

Sloučenina z názvu Příkladu 1.

Výtěžek: 640 mg, 86%;

• · · 4 · · • ·

4 4 4 • 4

4 4 · · ··· z-. z-x* · · · · · · — 192··* * · · * ··

MS (IS): 547 [MH]⁺;

Teplota tání 145 °C.

Příklad 56

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2-oxo3-(2-thienyl)1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem

N-(1-Acetylcyklohexyl)-(2-thienyl)acetamid, znázorněný dále, byl připraven z 2-thienyloctové kyseliny a 1-ethyl1-cyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 2,37 g (64%);

MS (IS): 266.

• · · · • · · ·

- 193

4-Methyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 1,6 g, 56%;

MS (IS): 248 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43 a izolován po kolonové chromatografii (CH2Cl2/ethanol 95: 5) .

Výtěžek: 70 mg, 5%;

MS (IS) : 291 [MH] ⁺ .

• · · · • ·

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)2-methylpropionylamíno)-3-fenyl-methoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2-oxo-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en4-ylmethyl)amid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 150 mg, 96%;

MS (IS): 653 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 120 mg, 78%;

MS (IS): 553 [MH]⁺;

• · · · · » • 9 *· • · · · · *

9 9 · · 999

- 195·*- ·’

Teplota tání 126-136 °C.

Příklad 57

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-methyl2-oxo-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-l-methyl-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z fenyloctové kyseliny a

1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 43 a 44.

Výtěžek: 298 mg, 37%;

MS (IS): 334 [MH]⁺.

•999 99 99 *·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 •9 9999

- 196

9 9 9 9 · 9 •9 ·9 9 9 9 9

4-Ethylaminomethyl-l-methyl-3-fenyl-l-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 235 mg, 91%;

MS (IS): 299 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 463 mg, 92%;

MS (IS) : 561 [MH]⁺;.

Teplota tání > 87 °C (dekompozice)

Příklad 58

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-methyl···· ·« 0 ·

4

4 0 040 •4 0044 * 0 0 4

197 ··* ·’

3- (3-trifluormethylfenyl)-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylfenyl)1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on byl připraven z 3-trifluormethyl-fenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 43 a 44. Výtěžek: 71 mg, 54%;

MS (IS): 402 [MH]⁺.

O • φ ···· ···· «» • · * · ·· *· ♦ · « · • · ····

- 198

4-Ethylaminomethyl-l-methyl-3-(3-trifluormethylfenyl) 1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 59 mg, 99%;

MS (IS): 367 [MH].

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 70 mg, 62%;

MS (IS): 629 [MH]⁺;

Teplota tání 113-115 °C.

Příklad 59

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethylpropionová kyselina, N-(3-(4-bifenyl)l-methyl-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát •4 4444

- 199

4 4 4 4

444 444 • 4 4 * 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

Sloučenina z názvu, znázorněna výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Bifenyl)-4-brommethyl-l-methyl-l-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-bifenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 43 a 44.

Výtěžek: 228 mg, 44%;

MS (IS): 410 [MH] ⁺.

·♦ ····

3-(4-Bifenyl)-4-ethylaminomethyl-l-methyl1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 180 mg, 87%;

MS (IS): 375 [MH]⁺.

···· ·· • · • ·

·· • · · · • · · ··* • ♦ · · · • · · · ·· ··

M—CHg

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 50 mg, 14%;

MS (IS): 637 [MH]⁺;

Teplota tání 114 °C.

Příklad 60

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)l-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, trifluoracetát ·♦ ·· ····

9999 99 99

9 9 9 · 9 9 9 1

9 9 «« 999 * 9 9

9 9 9 · · 9 9 9 9 9 «

9* 9 · 9 9 · · 9 9 ' ·<- Μ 99 99 99 99

201

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(4-Chlorfenyl)-1,4-dimethyl-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-chlorfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 43 a 44.

Výtěžek: 1 g, 67%;

MS (IS): 289 [MH]⁺.

H_SC

O

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-1-methyl-l-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 1,3 g, 99%;

MS (IS): 368 [MH]⁺.

4 4

4 4 4

202 ·*- ··

44 44 4444

4 4 4 4 4

4 444 4 · 4

44 444 4 4

44 4 4 44 4

44 44 44

3-(4-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-methyl1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 440 mg, 38%;

MS (IS): 333 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina,

- 203

4··· 44

4 4

4 4

4 4 4

4 4 4

44

44

4 4 4

4 444 4 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4

44

4444

N- (3-(4- chlorfenyl)-l-methyl-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 600 mg, 86%;

MS (IS): 695 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 450 mg, 75%;

MS (IS): 595 [MH]⁺;

Teplota tání 120-128 °C.

Příklad 61

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(4-(4-chlorfenyl)2,2-dimethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid » ·* • · • ··· • · · « _{Λ Λ} , ·· ··

- 204 » · ♦ < ·· ·· » · · 4 ·· ··

HCI

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(4-chlorfenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-chloroctové kyseliny a 1,1-dimethylpropargylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 800 mg, 87%;

MS (IS): 314 [MH]⁺.

3-(4-Chlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl3-pyrrolin-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

- 205

9999 99 • · • · • · 9 • · ··!

• 9 9 9 • 9 99

9999

9 9

9 » * 9 9 9

99

Výtěžek: 590 mg, 84%; MS (IS): 279 [MH] ⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

zbavena ochrany

Výtěžek: 209 mg, 17%; MS (IS): 541 [MH]⁺; Teplota tání 152 °C.

Příklad 62

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(4-(4-bromfenyl)2,2-dimethyl-5-oxo-3 pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid ·

···· ·4 • 4 «» ·· • « · · » · · ··· • · · · · 4 ·

- 206 ·♦

HCI

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem.

znázorněná výše, byla připravena

4-Brommethyl~3-(4-bromfenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-bromoctové kyseliny a 1,1-dimethylpropargylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 1,39 g, 59%;

MS (IS): 358 [MH]⁺.

CH₃

H

O ···· ·· • « • · • · • · · « ··· · • · · · · ·· ·«·«

207

3-(4-Bromfenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl-3-pyrrolin2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 820 mg, 53%;

MS (IS): 323 [MH]⁺.

•CH,

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 605 mg, 41%;

MS (IS): 585 [MH]⁺;

Teplota tání 157 °C.

Příklad 63

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(2-oxo-3-fenoxy1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid

208 • · · • · · · • · · · · 99 ··

• · · · ·· ·· ·* ···· • · • · • · • · ··

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-fenoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z fenoxyoctové kyseliny a

1-ethinyl-l-cyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 0,7 g, 66%;

MS (IS): 336 [MH]⁺.

4-Ethylaminomethyl-3-fenoxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 320 mg, 51%;

MS (IS): 301 [MH]⁺.

9 9 9 ·

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 143 MS (IS): 563 Teplota tání	mg, 23%; [MH]+; 141 °C.
Příklad 64

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenoxy)l-methyl-2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid, hydrochlorid

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

• · ·

24*0 4-Brommethyl-3-(4-chlorfenoxy)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec3- en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z

4- chlorfenoxyoctové kyseliny a 1-ethinyl-l-cyklo-hexylaminu způsoby popsanými v Příkladech 43 a 44.

Výtěžek: 760 mg, 72%;

MS (IS): 385 [MH]⁺.

3-(4-Chlorfenoxy)-4-ethylaminomethyl-l-methyl1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 560 mg, 81%;

MS (IS): 350 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 161 mg, 16%;

4 4 4 · · • · · 4 4 4 ·· 4 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4

- M.Í

MS (IS): 612 [MH]⁺;

Teplota tání 121 °C.

Příklad 65

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2-oxo3- (3-trifluormethylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, následujícím způsobem znázorněná výše, byla připravena

4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 3-trifluormethylfenyloctové kyseliny a

1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 1,20 g, 39%;

MS (IS): 388 [MH]⁺.

• · · ·

212 —

4-Ethylaminomethyl-3-(3-trifluormethylfenyl)1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek: 100 mg, 71%;

MS (IS): 353 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 84 mg, 75%;

MS (IS): 615 [MH]⁺;

Teplota tání 140-150 °C.

Příklad 66

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3,4-dichlorfenyl)0 · 0 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 •04 00000 40 4

2T3*·-·’ *··’*··* *··”··*

2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid

HCI

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Brommethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-azaspiro[4.5]dec-3-en2-on, znázorněný dále, byl připraven z

3,4-dichlorfenyloctové kyseliny a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 43.

Výtěžek:

2,45 g, 51%;

MS (IS) : 388 [MH]⁺.

>··* *4 ·4 ·· 44 4444

- 214 ·«·

3-(3,4-Dichlorfenyl)-4-ethylaminomethyl-l-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on byl připraven způsobem popsaným v Příkladu 43. Výtěžek: 2,05 g, 92%;

MS (IS): 353 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 762 mg, 21%;

MS (IS): 615 [MH]⁺;

Teplota tání 177 °C.

Příklad 67

2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3fenylmethoxypropionová kyselina, N-(2-(3-(2-chlorfenyl)····

215

2-oxo-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl) ethyl)-N-ethylamid, hydrochlorid

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

3-(2-Chlorfenyl)-4-(2-ethylamino) ethyl-l-azaspiro[4.5]dec3-en-2-on, znázorněný dále, byl připraven z 4-brommethyl3-(2-chlorfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-onu (Příklad 49) způsoby, popsanými v Příkladu 9.

Výtěžek: 340 mg, 46 %, MS (IS): 333 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby popsanými v Příkladech 1 a 7.

Výtěžek: 520 mg, 99 %, MS (IS): 595 [MH]⁺,

Teplota tání 165-167 °C.

·· ··« · «

Příklad 68

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(1-naftyl)2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Ethylaminomethyl-3-(1-naftyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z

1-naftyl-methylchloridu a 1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 40 mg, 16 %;

MS (IS): 371 [MH]⁺.

·*♦· *4 * * ·

• 4 44 • · · • ♦ « · * • 4

- 21*7 *4 • 4 4«

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 39 mg, 48 %,

MS (IS): 633 [MH]⁺,

Teplota tání 144 °C.

Příklad 69

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(3-(2-naftyl)2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

··»· 4« 99 94 49 4944

4 9 4 9 9 9 9 4

9 4 9 4 494 4 9 4 •9 4 4 4 9 9 9 4 4 · f

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

2fS -* ** *.....

4-Ethylaminomethyl-3-(2-naftyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 2-naftyl-methylbromidu a 1-ethinylcyklohexylamino způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 70 mg, 23 %;

MS (IS): 371 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 45 mg, 55 %;

MS (IS): 633 [MH]⁺,

Teplota tání 122-126 °C.

Příklad 70

2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N(3-(4-methylsulfonylfenyl)-2,2-dioxo-2-thia1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, trifluoracetát • · · · • · • ···

- 219 -

jí $R

Sloučenina z názvu, znázorněná výše, byla připravena následujícím způsobem.

4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylsulfonylfenyl)-2-thia1-azaspiro[4.5]dec-3-en, 2,2-dioxid, znázorněný dále, byl připraven z 4-methylsulfonylbenzylbromidu a

1-ethinylcyklohexylaminu způsoby, popsanými v Příkladu 1. Výtěžek: 121 mg, 38 %;

MS (IS): 339 [MH]⁺.

Sloučenina z názvu byla připravena a zbavena ochrany způsoby, popsanými v Příkladu 1.

Výtěžek: 210 mg, 98 %;

MS (IS): 661 [MH]⁺, • ·· · ·· • · • · • · · ·

- 220 Teplota tání 160-165 °C.

Další sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také syntetizovány způsoby podobnými způsobům uvedeným výše. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny popsané v následujících Tabulkách:

Tabulka I

X	Y	Rb	R8
ch2	4-C1	H	H
ch2	4-C1	H	methyl
0	4-C1	H	methyl
ch2	4-F	H	H
0	4-F	H	H
ch2	4-F	H	methyl
0	4-F	H	methyl
ch2	H	H	H
0	H	H	H

- 221

ch2	H	H	methyl
0	H	H	methyl
ch2	4-C1	ethyl	ethyl
0	4-C1	ethyl	ethyl
ch2	4-F	ethyl	ethyl
0	4-F	ethyl	ethyl
ch2	H	ethyl	ethyl
ch2	4-C1	n-propyl	H
0	4-C1	n-propyl	methyl
ch2	4-C1	n-propyl	methyl
0	4-C1	i-propyl	H
ch2	4-C1	i-propyl	H
0	4-C1	i-propyl	methyl
ch2	4-C1	i-propyl	methyl
0	4-F	n-propyl	H
ch2	4-F	n-propyl	H
0	4-F	n-propyl	methyl
ch2	4-F	n-propyl	methyl
0	4-F	i-propyl	H
ch2	4-F	i-propyl	H
0	4-F	i-propyl	methyl
ch2	4-F	i-propyl	methyl
0	H	n-propyl	H
ch2	H	n-propyl	H
0	H	n-propyl	methyl
ch2	H	n-propyl	methyl
0	H	ethyl	n-propyl
ch2	H	ethyl	n-propyl
0	H	ethyl	n-butyl

- 222 • · · ·

ch2	H	ethyl	n-butyl
0	4-F	ethyl	n-propyl
ch2	4-F	ethyl	n-propyl
0	4-F	ethyl	n-butyl
ch2	4-F	ethyl	n-butyl
0	4-C1	ethyl	n-propyl
ch2	4-C1	ethyl	n-propyl
0	4-C1	ethyl	n-butyl
ch2	4-C1	ethyl	n-butyl
0	4-F	ethyl	benzyl
ch2	4-F	ethyl	benzyl

Tabulka II

X	Y	Rtí
ch2	H	methyl
0	H	methyl
ch2	4-C1	methyl

• ·

- 223 -

0	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H
0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
0	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
0	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
0	2-C1	methyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl

- 224 • ·· ·

ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	methyl
0	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
0	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
ch2	4-CN	H

- 225

·« • · • ··♦

0	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl
0	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl
0	4-SO2CH3	methyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SO2CH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4-F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H

···· 44

- 226 • · · ·

ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl
ch2	3,5-F2	H
o	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0 .	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cl2	H
0	3,4-C1z	H
ch2	3,4-Cl2	methyl
0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl

- 227 ···· ·♦ ·· 4

4 4

4 4

4 4 4 • 4 44

4 4 4 44

I 4444 4 4

0	3-fenyl	methyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3-(4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H
0	4-(4-fluorfenyl)	H
ch2	4-(4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3-(4-chlorfenyl)	methyl
0	3-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-chlorfenyl)	H
f	4-(4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	H
0	3- (4- (CF3) fenyl	H
ch2	3- (4- (CF3) fenyl	methyl
0	3- (4- (CF3) fenyl	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl

- 228 φφφφ φφ • φ φ • φ · • · φ φ • φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

ch2	3-(2-thienyl)	H
0	3-(2-thienyl)	H
ch2	3-(2-thienyl)	methyl
0	3-(2-thienyl)	methyl
ch2	4-(2-thienyl)	H
0	4-(2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0 .	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3-(3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H
ch2	3-(3-thienyl)	methyl
0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	4-(5-chlor-2-thienyi)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-3-yl)	H

- 229 ···· ·· • « · • · · • · · • · · · *· ·» • * · • · ··· • · · · • · · · ·« ·« ·· ··· · • · · *«

0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl
0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl
0	4-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	3-(thiazol-2-yl)	H
0	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3-(thiazol-2-yl)	methyl
o	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl	H
0	4-(thiazol-2-yl)	H
ch2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
o	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl	H
ch2	3- (oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl	H
ch2	4-(oxazoi-2-yl)	methyl
0	4-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-NO2	H
ch2	3-NO2	H

- 230 ···· ·« ·« • · · ··· · t • ♦ · · · ·*· · · • · · · · · · ··· · · ···· · · · · · t · · • · · · · * · · ·· ·· ·· ··· ·

ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl
ch2	4-NO2	H
ch2	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
0	4-NO2	methyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka III

- 231 ·«*· 99 • 9 • 9

9 99 ··· 9 * 9999 9 • ·9 9 · 9

9 9 « ·

9999 «

9 < 9

9 9

X	Y	Ra
CH2	H	H
0	H	H
ch2	H	methyl
0	H	methyl
ch2	4-C1	H
0	4-C1	H
ch2	4-C1	methyl
0	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H
0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
0	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
0	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
0	2-C1	methyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H

- 232 ·«·· ·* «4 4 • 9 · · »

4 4 4 • 4 «4

4« • » * » · * ··· · · » • * t · · η « • · · 4 * · c ·« 44 ·· ·· ··»·

ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	methyl

- 233 ···· ·» • · * • · · *« · « • · · · ·* ··

9* « 9 9 • · 99» • 9 · 9 • 9 9 9

99

9999 • · ·

9 9

9 9 9

9« ««

0	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
0 .	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
0	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
CH2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl
0	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
CH2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl
0	4-SO2CH3	methyl

• · · ·

- 2 34'

ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SO2CH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4-F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl
ch2	2,6-F2	H

• · • · · ·

- 235*

o	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5~F2	H
ch2	2,5-F2	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cls	H
0	3,4-Cl2	H
ch2	3,4-Cl2	methyl
0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl
0	3-fenyl	methyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3-(4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H
0	4-(4-fluorfenyl)	H

4

4 4 4 • · 4 ·

- 236··-

ch2	4-(4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3- (4-chlorfenyl)	methyl
0	3-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4- (4-chlorfenyl)	H
0	4-(4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	H
0	3- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
0	3- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	3-(2-thienyl)	H
0	3-(2-thienyl)	H
ch2	3-(2-thienyl)	methyl
0	3-(2-thienyl)	methyl
ch2	4-(2-thienyl)	H
0	4-(2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3-(3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H
ch2	3-(3-thienyl)	methyl

• · • · · · ·· ···· 9 9 9 9 9 9 • · 9 ·· · · ·

- 237*

0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-3-yl)	H
0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl
0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl
0	4-(pyridin-4-yl)	methyl

« 4 • · «· • ·· ·

- 238’*-

ch2	3-(thiazol-2-yl	H
0	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3-(thiazol-2-yl)	methyl
0	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl)	H
0	4-(thiazol-2-yl)	H
ch2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
0	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	methyl
0	4-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-N02	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
0	4-NO2	methyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl
ch2	4-OC2H5	H

• 444 4 4 · · ·· • · · · 4 4

4 4 4444

239”-

0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka IV

X	Ar	Rb	Rb
ch2	1-naftyl	ethyl	H
ch2	1-naftyl	ethyl	methyl
0	1-naftyl	ethyl	methyl
ch2	2-naftyl	ethyl	H
ch2	2-naftyl	ethyl	methyl
0	2-naftyl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-2-yl	ethyl	H
0	pyridin-2-yl	ethyl	H

·· · · • · • · · ·

- 240··► · · · · • · ··

ch2	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	H
0	pyridin-3-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-3-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	H
0	pyridin-4-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
ch2	2-thienyl	ethyl	H
0	2-thienyl	ethyl	H
ch2	2-thienyl	ethyl	methyl
0	2-thienyl	ethyl	methyl
ch2	3-thienyl	ethyl	H
0	3-thienyl	ethyl	H
ch2	3-thienyl	ethyl	methyl
0	3-thienyl	ethyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	H
0	thiazol-2-yl	ethyl	H
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	methyl
0	thiazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	H
0	oxazol-2-yl	ethyl	H
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
0	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	1-naftyl	methyl	H
0	1-naftyl	methyl	H
ch2	1-naftyl	methyl	methyl

···· «· • · • ···

- 241·«-

0	1-naftyl	methyl	methyl
ch2	2-naftyl	methyl	H
0	2-naftyl	methyl	H
ch2	2-naftyl	methyl	methyl
0	2-naftyl	methyl	methyl
ch2	pyridin-2-yl	methyl	H
0	pyridin-2-yl	methyl	H
ch2	pyridin-2-yl	methyl	methyl
0	pyridin-2-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	methyl	H
0	pyridin-3-yl	methyl	H
ch2	pyridin-3-yl	methyl	methyl
0	pyridin-3-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	methyl	H
0	pyridin-4-yl	methyl	H
ch2	pyridin-4-yl	methyl	methyl
0	pyridin-4-yl	methyl	methyl
ch2	2-thienyl	methyl	H
0	2-thienyl	methyl	H
ch2	2-thienyl	methyl	methyl
0	2-thienyl	methyl	methyl
ch2	3-thienyl	methyl	H
0	3-thienyl	methyl	H
ch2	3-thienyl	methyl	methyl
0	3-thienyl	methyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	methyl	H
0	thiazol-2-yl	methyl	H
ch2	thiazol-2-yl	methyl	methyl
0	thiazol-2-yl	methyl	methyl

····«· ·· ·· • · · · · · * · · · · «·· • ·· · • · · · « · «

- 242·- ......

ch2	oxazol-2-yl	methyl	H
0	oxazol-2-yl	methyl	H
ch2	oxazol-2-yl	methyl	methyl
0	oxazol-2-yl	methyl	methyl
ch2	kyano	ethyl	H
0	kyano	ethyl	H
ch2	kyano	ethyl	methyl
0	kyano	ethyl	methyl
ch2	kyano	methyl	H
0	kyano	methyl	H
ch2	kyano	methyl	methyl
0	kyano	methyl	methyl
ch2	cyklohexyl	ethyl	H
0	cyklohexyl	ethyl	H
ch2	cyklohexyl	ethyl	methyl
0	cyklohexyl	ethyl	methyl
ch2	cyklohexyl	methyl	H
0	cyklohexyl	methyl	H
ch2	cyklohexyl	methyl	methyl
0	cyklohexyl	methyl	methyl
ch2	isopropyl	ethyl	H
0	isopropyl	ethyl	H
ch2	isopropyl	ethyl	methyl
0	isopropyl	ethyl	methyl
ch2	isopropyl	methyl	H
0	isopropyl	methyl	H
ch2	isopropyl	methyl	methyl
0	isopropyl	methyl	methyl

- 243

Tabulka V

X	Y	Rb	Ra
ch2	H	ethyl	H
ch2	H	ethyl	methyl
0	H	methyl	H
ch2	H	methyl	H
0	H	methyl	methyl
ch2	H	methyl	methyl
ch2	2-C1	ethyl	H
ch2	3-C1	ethyl	H
0	3-C1	ethyl	methyl
ch2	3-C1	ethyl	methyl
0	3-C1	methyl	H
ch2	3-C1	methyl	H
0	3-C1	methyl	methyl
ch2	3-C1	methyl	methyl
ch2	4-C1	ethyl	H

4444 44 • · 4 • 4 · • * 4 • 4 4 4

- 244 •4 44

4 4

4 444

4 4 4 4 4 • 4 4 4

44 ·· 444 4

4 ·· 44

ch2	4-C1	ethyl	methyl
0	4-C1	methyl	H
ch2	4-C1	methyl	H
0	4-C1	methyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	methyl
ch2	3,4-Cl2	ethyl	H
ch2	4-Br	ethyl	H
0	4-Br	ethyl	methyl
ch2	4-Br	ethyl	methyl
0	4-Br	methyl	H
ch2	4-Br	methyl	H
0	4-Br	methyl	methyl
ch2	4-Br	methyl	methyl
0	3-Br	ethyl	H
ch2	3-Br	ethyl	H
0	3-Br	ethyl	methyl
ch2	3-Br	ethyl	methyl
0	3-Br	methyl	H
ch2	3-Br	methyl	H
0	3-Br	methyl	methyl
ch2	3-Br	methyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	H
0	4-F	ethyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	methyl
0	4-F	methyl	H
ch2	4-F	methyl	H
0	4-F	methyl	methyl
ch2	4-F	methyl	methyl
0	3-F	ethyl	H

- 245 «··· ·« • · * · • · ♦ · • · · ··· ·· ··« · * · · · · « • * ·· • · · · 9· ··

ch2	3-F	ethyl	H
0	3-F	ethyl	methyl
ch2	3-F	ethyl	methyl
0	3-F	methyl	H
ch2	3-F	methyl	H
0	3-F	methyl	methyl
ch2	3-F	methyl	methyl
0	2-F	ethyl	H
ch2	2-F	ethyl	H
0	2-F	ethyl	methyl
ch2	2-F	ethyl	methyl
0	2-F	methyl	H
ch2	2-F	methyl	H
0	2-F	methyl	methyl
ch2	2-F	methyl	methyl
ch2	4-CH3	ethyl	H
0	4-CH3	ethyl	methyl
ch2	4-CH3	ethyl	methyl
ch2	4-OCH3	H	H
ch2	4-OCH3	ethyl	H
ch2	4-OCH3	ethyl	methyl
ch2	3-CF3	ethyl	H
ch2	3-CF3	ethyl	methyl
0	4-CF3	ethyl	H
ch2	4-CF3	ethyl	H
0	4-CF3	ethyl	methyl
ch2	4-CF3	ethyl	methyl
ch2	4-fenyl	ethyl	H
ch2	4-fenyl	ethyl	methyl

···· ·« • · · • · · • · · • · · ·

- 246 *• 9 • ··· • · ·

9 9 ·« 99

999 9 9 9

9

9

9 9

0	3-fenyl	ethyl	H
ch2	3-fenyl	ethyl	H
0	3-fenyl	ethyl	methyl
ch2	3-fenyl	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	ethyl	H
ch2	4-SO2CH3	ethyl	H
0	4-SO2CH3	ethyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	methyl	H
ch2	4-SO2CH3	methyl	H
0	4-SO2CH3	methyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	ethyl	H
ch2	4- (4-fluorfenyl)	ethyl	H
0	4- (4-fluorfenyl)	ethyl	methyl
ch2	4- (4-fluorfenyl)	ethyl	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	ethyl	H
ch2	4- (4-chlorfenyl)	ethyl	H
o	4- (4-chlorfenyl)	ethyl	methyl
ch2	4- (4-chlorfenyl)	ethyl	methyl
0	4-(pyridin-4-yl)	ethyl	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	ethyl	H
0	4-(pyridin-4-yl)	ethyl	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	ethyl	methyl
0	4- (2-thienyl)	ethyl	H
ch2	4- (2-thienyl)	ethyl	H
0	4- (2-thienyl)	ethyl	methyl
ch2	4-(2-thienyl)	ethyl	methyl
0	4- (3-thienyl)	ethyl	H

- 247 ···· ·« • · · • · · * · · • · · · • · · • · ··♦ • · · · • · · · »* ··· · ·· ·· r · · • f ♦ • · · · • ♦ ♦ · ·· *·

ch2	4-(3-thienyl)	ethyl
0	4-(3-thienyl)	ethyl	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	ethyl	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	ethyl	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	ethyl	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	ethyl	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	ethyl	methyl

Tabulka VI

X	Y	R8
ch2	H	H
0	H	methyl
ch2	H	methyl
ch2	4-C1	H
ch2	4-C1	methyl
0	4-F	H
ch2	4-F	H
0	4-F	methyl

- 248

4444 44 • 9 4

4 4

9 4

4 4 4

4 9 ··

4 4

444 4

9 4 4 9

4 4 4 ·# ·9 4«

9

4 • ·

4 9

ch2	4-F	methyl
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl

Tabulka VII

X	Y	A	R
ch2	4-C1	0	H
0	4-C1	0	H
ch2	4-C1	0	methyl
0	4-C1	0	methyl
ch2	4-F	0	H
0	4-F	0	H
ch2	4-F	0	methyl
0	4-F	0	methyl
ch2	H	0	H
0	H	0	H
ch2	H	0	methyl

- 249 • 444 44 • · • 4

44

4«

4 4

4 4 44 • 4 4 4

44 •4 *444 * 4 4

4 · • 4 4

4 4 4

4« 44 methyl

Tabulka VIII

X	Y	Rtí
ch2	H	methyl
ch2	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H
0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H

9999 • 9

9 • 9

- 250 99 • 9 99

9 9 * 999 « · · 9 «9 9

9 • 9

9 ·

0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl
ch2	2-Br	methyl
0	2-Br	methyl
ch2	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl
ch2	4-CH3	H
ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
0	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H

251

0000 1 • 9 0 0 • 0 • ·

Μ * · 0 • 0 000 • 0 0 0

0 0 0

00

000 0 0 0 0 0 0 0

0·

00

0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
ch2	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl
0	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
ch2	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl
0	4-SO2CH3	methyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SO2CH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H

• · • · · • · · • · · ·

- 252’ - ·* : ·. ; ·./·..· ·.** ··

ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4-F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2, 6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cl2	H
0	3,4-Cl2	H
ch2	3,4-Cl2	methyl

»· ···· • · · • · ·« • · · ♦

- 253*

0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl
0	3-fenyl	methyl
ch2	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3-(4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H
0	4-(4-fluorfenyl)	H
ch2	4-(4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3-(4-chlorfenyl)	methyl
0	3-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-chlorfenyl)	H
0	4-(4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	3- (4- (CF3) fenyl)	H
0	3-(4-(CF3) fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
0	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	H

- 25<r • 9 ··

-- · · ·

Z · · · ··· • · · · · !

• · ···« ► · · ft · · • · · ·· ··

0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	3- (2-thienyl)	H
0	3-(2-thienyl)	H
ch2	3-(2-thienyl)	methyl
0	3- (2-thienyl)	methyl
ch2	4-(2-thienyl)	H
0	4-(2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3- (3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H
ch2	3-(3-thienyl)	methyl
0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(3,4-(methylendioxy)fenyl)	H
0	4-(3,4-(methylendioxy)fenyl)	H

• ·

255’

ch2	4-(3,4-(methylendioxy)fenyl)	methyl
0	4-(3,4-(methylendioxy)fenyl)	methyl
ch2	4-(furan-2-yl)	H
0	4-(furan-2-yl)	H
ch2	4-(furan-2-yl)	methyl
0	4-(furan-2-yl)	methyl
ch2	4-(benzothiofen-2-yl)	H
0	4-(benzothiofen-2-yl)	H
ch2	4-(benzothiofen-2-yl)	methyl
0	4-(benzothiofen-2-yl)	methyl
ch2	4- (benzofuran-2-yl)	H
0	4-(benzofuran-2-yl)	H
ch2	4-(benzofuran-2-yl)	methyl
0	4-(benzofuran-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-3-yl)	H
0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl
0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl

• 4

25Š* • 4··

4 «

4 «

44

0	4-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	3-(thiazol-2-yl)	H
0	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3- (thiazol-2-yl)	methyl
0	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl)	H
0	4-(thiazol-2-yl)	H
ch2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
0	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	methyl
0	4-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl
ch2	4-OC2H5	H

• · • · · • · • ·

0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka IX

Y	T3	R6, R7	R8
H	ethyl	dimethyl	H
H	ethyl	dimethyl	methyl
H	ethyl	tetramethylen	H
H	ethyl	tetramethylen	methyl
H	ethyl	pentamethylen	H
H	ethyl	pentamethylen	methyl
H	methyl	dimethyl	H
H	methyl	dimethyl	methyl

·· ·*·· • 9

258 -

Η	methyl	tetramethylen	H
Η	methyl	tetrámethylen	methyl
Η	methyl	pentamethylen	H
Η	methyl	pentamethylen	methyl
4-C1	ethyl	dimethyl	methyl
4-C1	ethyl	tetramethylen	H
4-C1	ethyl	tetramethylen	methyl
4-C1	ethyl	pentamethylen	H
4-C1	ethyl	pentamethylen	methyl
4-C1	methyl	dimethyl	H
4-C1	methyl	dimethyl	methyl
4-C1	methyl	tetramethylen	H
4-C1	methyl	tetramethylen	methyl
4-C1	methyl	pentamethylen	H
4-C1	methyl	pentamethylen	methyl
4-F	ethyl	dimethyl	H
4-F	ethyl	dimethyl	methyl
4-F	ethyl	tetramethylen	H
4-F	ethyl	tetramethylen	methyl
4-F	ethyl	pentamethylen	H
4-F	ethyl	pentamethylen	methyl
4-F	methyl	dimethyl	H
4-F	methyl	dimethyl	methyl
4-F	methyl	tetramethylen	H
4-F	methyl	tetramethylen	methyl
4-F	methyl	pentamethylen	H
4-F	methyl	pentamethylen	methyl
4-C(CH3)3	ethyl	pentamethylen	H
4-C(CH3)3	ethyl	pentamethylen	methyl

·· ····

- 259 -

4-SO2CH3	ethyl	dimethyl	H
4-SO2CH3	ethyl	dimethyl	methyl
4-SO2CH3	ethyl	tetramethylen	H
4-SO2CH3	ethyl	tetramethylen	methyl
4-SO2CH3	ethyl	pentamethylen	H
4-SO2CH3	ethyl	pentamethylen	methyl
4-SO2CH3	methyl	dimethyl	H
4-SO2CH3	methyl	dimethyl	methyl
4-SO2CH3	methyl	tetramethylen	H
4-SO2CH3	methyl	tetramethylen	methyl
4-SO2CH3	methyl	pentamethylen	H
4~SO2CH3	methyl	pentamethylen	methyl

Tabulka X

X	Ar	Ř5	R8
ch2	1-naftyl	ethyl	H
0	1-naftyl	ethyl	H

·· ···· ···· «· ·*

- 260 «« «♦ • · · • » ··* • « · • · ·

ch2	1-naftyl	ethyl	methyl
0	1-naftyl	ethyl	methyl
ch2	2-naftyl	ethyl	H
0	2-naftyl	ethyl	H
ch2	2-naftyl	ethyl	methyl
0	2-naftyl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-2-yl	ethyl	H
0	pyridin-2-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	H
0	pyridin-3-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-3-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	H
0	pyridin-4-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
ch2	2-thienyl	ethyl	H
0	2-thienyl	ethyl	H
ch2	2-thienyl	ethyl	methyl
0	2-thienyl	ethyl	methyl
ch2	3-thienyl	ethyl	H
0	3-thienyl	ethyl	H
ch2	3-thienyl	ethyl	methyl
0	3-thienyl	ethyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	H
0	thiazol-2-yl	ethyl	H
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	methyl

·«·· ♦· • ♦ * • · « • · · ⁴ ·· ·*

261 ·· ·♦ b « · » · · ·· • * · 1 • · *· ·♦♦♦

0	thiazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	H
0	oxazol-2-yl	ethyl	H
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
0	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	1-naftyl	methyl	H
0	1-naftyl	methyl	H
ch2	1-naftyl	methyl	methyl
0	1-naftyl	methyl	methyl
ch2	2-naftyl	methyl	H
0	2-naftyl	methyl	H
ch2	2-naftyl	methyl	methyl
0	2-naftyl	methyl	methyl
ch2	pyridin-2-yl	methyl	H
0	pyridin-2-yl	methyl	H
ch2	pyridin-2-yl	methyl	methyl
0	pyridin-2-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	methyl	H
0	pyridin-3-yl	methyl	H
ch2	pyridin-3-yl	methyl	methyl
0	pyridin-3-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	methyl	H
0	pyridin-4-yl	methyl	H
ch2	pyridin-4-yl	methyl	methyl
0	pyridin-4-yl	methyl	methyl
ch2	2-thienyl	methyl	H
0	2-thienyl	methyl	H
ch2	2-thienyl	methyl	methyl
0	2-thienyl	methyl	methyl

·**· ·· • * * ♦ · i ♦ · · -* ·« ·* • r *« • · · '3 · ··· _Λ • · · · 4 · · · ·· ·« ·· ··<·

262 -

ch2	3-thienyl	methyl	H
0	3-thienyl	methyl	H
ch2	3-thienyl	methyl	methyl
0	3-thienyl	methyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	methyl	H
0	thiazol-2-yl	methyl	H
ch2	thiazol-2-yl	methyl	methyl
0	thiazol-2-yl	methyl	methyl
CH2	oxazol-2-yl	methyl	H
0	oxazol-2-yl	methyl	H
ch2	oxazol-2-yl	methyl	methyl
0	oxazol-2-yl	methyl	methyl
ch2	cyklohexyl	ethyl	H
0	cyklohexyl	ethyl	H
ch2	cyklohexyl	ethyl	methyl
0	cyklohexyl	ethyl	methyl
ch2	isopropyl	ethyl	H
0	isopropyl	ethyl	H
ch2	isopropyl	ethyl	methyl
0	isopropyl	ethyl	methyl
ch2	cyklohexyl	methyl	H
0	cyklohexyl	methyl	H
ch2	cyklohexyl	methyl	methyl
0	cyklohexyl	methyl	methyl
ch2	isopropyl	methyl	H
0	isopropyl	methyl	H
ch2	isopropyl	methyl	methyl
0	isopropyl	methyl	methyl

263 • ·

Tabulka XI

X	Ar	Rb	R8
ch2	1-naftyl	ethyl	H
0	1-naftyl	ethyl	H
ch2	1-naftyl	ethyl	methyl
0	1-naftyl	ethyl	methyl
ch2	2-naftyl	ethyl	H
0	2-naftyl	ethyl	H
ch2	2-naftyl	ethyl	methyl
0	2-naftyl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-2-yl	ethyl	H
0	pyridin-2-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-2-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	H
0	pyridin-3-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-3-yl	ethyl	methyl

- 264 »····· • » · · · · ·· · · · · · · • · · · · * · ► · · · · · · ·· ·· ·· ··

0	pyridin-3-yl	ethyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	H
0	pyridin-4-yl	ethyl	H
ch2	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
0	pyridin-4-yl	ethyl	methyl
ch2	2-thienyl	ethyl	H
0	2-thienyl	ethyl	H
ch2	2-thienyl	ethyl	methyl
0	2-thienyl	ethyl	methyl
ch2	3-thienyl	ethyl	H
0	3-thienyl	ethyl	H
ch2	3-thienyl	ethyl	methyl
0	3-thienyl	ethyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	H
0	thiazol-2-yl	ethyl	H
ch2	thiazol-2-yl	ethyl	methyl
0	thiazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	H
0	oxazol-2-yl	ethyl	H
ch2	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
0	oxazol-2-yl	ethyl	methyl
ch2	1-naftyl	methyl	H
0	1-naftyl	methyl	H
ch2	1-naftyl	methyl	methyl
0	1-naftyl	methyl	methyl
ch2	2-naftyl	methyl	H
0	2-naftyl	methyl	H
ch2	2-naftyl	methyl	methyl
0	2-naftyl	methyl	methyl

- 265 • · · · ·· ··

ch2	pyridin-2-yl	methyl	H
0	pyridin-2-yl	methyl	H
ch2	pyridin-2-yl	methyl	methyl
0	pyridin-2-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-3-yl	methyl	H
0	pyridin-3-yl	methyl	H
ch2	pyridin-3-yl	methyl	methyl
0	pyridin-3-yl	methyl	methyl
ch2	pyridin-4-yl	methyl	H
0	pyridin-4-yl	methyl	H
ch2	pyridin-4-yl	methyl	methyl
0	pyridin-4-yl	methyl	methyl
ch2	2-thienyl	methyl	H
0	2-thienyl	methyl	H
ch2	2-thienyl	methyl	methyl
0	2-thienyl	methyl	methyl
ch2	3-thienyl	methyl	H
0	3-thienyl	methyl	H
ch2	3-thienyl	methyl	methyl
0	3-thienyl	methyl	methyl
ch2	thiazol-2-yl	methyl	H
0	thiazol-2-yl	methyl	H
ch2	thiazol-2-yl	methyl	methyl
0	thiazol-2-yl	methyl	methyl
ch2	oxazol-2-yl	methyl	H
0	oxazol-2-yl	methyl	H
ch2	oxazol-2-yl	methyl	methyl
0	oxazol-2-yl	methyl	methyl

- 266

Tabulka XII

X	Y	R8
ch2	H	H
0	H	H
ch2	H	methyl
0	H	methyl
ch2	4-C1	methyl
0	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H
0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
0	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
0	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
0	2-C1	methyl
ch2	4-F	H

···· ·· • ·· ·

- 267 -

0	4-F	H
ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H

- 268 ·· ··· ·

ch2	4-CF3	methyl
0	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
0	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl
0	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl

·· ··· »

- 269 • · ♦ · ·· ··

0	4-SO2CH3	methyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SOCH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4~F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl
ch2	3,5~F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl

- 270 • 444 44 •4 4444

ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-Fz	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cl2	H
0	3,4-Cl2	H
ch2	3,4-Cl2	methyl
0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl
0	3-fenyl	methyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3- (4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H

- 271 ···· 44

4

4444

0	4- (4-fluorfenyl)	H
ch2	4- (4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3- (4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3- (4-chlorfenyl)	methyl
0	3- (4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4- (4-chlorfenyl)	H
0	4- (4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	H
0	3-(4-(CF3) fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
0	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	3- (2-thienyl)	H
0	3- (2-thienyl)	H
ch2	3- (2-thienyl)	methyl
0	3-(2-thienyl)	methyl
ch2	4- (2-thienyl)	H
0	4- (2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3-(3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H

- 272 ♦ · ·· • · · · • · ··» · • · · · · · • · · · · ·· ···· • · 9 • 99

ch2	3-(3-thienyl)	methyl
0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-3-yl)	H
0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl
0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl

·· 0000

- 273

0000 00 • 0 · 0 • · ·000 • •0 0 · · • 0 0 9 ·

00 • 0 0 • 0 0 0 0 0 4

0 0 9

00

0	4-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	3-(thiazol-2-yl)	H
Ρ	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3-(thiazol-2-yl)	methyl
0	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl)	H
0	4-(thiazol-2-yl)	H
ch2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
0	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3- (oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3- (oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	methyl
0	4- (oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
0	4-NO2	methyl
ch2	4-C2Hs	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl

- 274

ΦΦΦΦ φφ φ φ · φφφ • · · φ φ φ φ φ φφ φφ • φ φφφφ φ φφφ • · φ φ φ φ φφ

ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-oC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka XIII

X	Y	Ra
ch2	H	methyl
0	H	methyl
ch2	4-C1	H
ch2	4-Cl	methyl
0	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H

- 275 ·>» ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ·· ·· ·* • · · • * ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • · • · » · • · · · ·· ··

0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
0	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
0	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
0	2-C1	methyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0 .	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H

9 9 9 9 9

- 276

9 99 • 9 9

ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	methyl
0	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
o .	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl

- 277

9*

9* ·η· ••«9 99

9 · ·

9 9 »

9 9 9 9 • « 9 · a #· • 999 999 ••< 9 9 9 9 • 9 9 9 9 « a «' 4«,

0	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl
0	4-SO2CH3	methyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SO2CH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4-F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl

- 278 ···· 99

9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

99 tr ····

99

9 9 9 9

9 999 9 9 • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-Fz	H
ch2	2,5-F2	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cl2	H
0	3,4-Cl2	H
ch2	3,4-Cl2	methyl
0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl
0	3-fenyl	methyl
ch2	4-fenyl	H

- 279

0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3-(4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H
0	4- (4-fluorfenyl)	H
ch2	4-(4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3- (4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3-(4-chlorfenyl)	methyl
0	3-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-chlorfenyl)	H
0	4-(4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	H
0	3-(4-(CF3) fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
0	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	3- (2-thienyl)	H
0	3-(2-thienyl)	H

• ·

- 280

ch2	3-(2-thienyl)	methyl
0	3-(2-thienyl)	methyl
ch2	4- (2-thienyl)	H
0	4-(2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3-(3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H
ch2	3-(3-thienyl)	methyl
0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-3-yl)	H
0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl

• ·

- 281

0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl
0	4-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	3-(thiazol-2-yl)	H
0	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3-(thiazol-2-yl)	methyl
o	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl)	H
P	4-(thiazol-2-yl)	H
ch2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
0	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	methyl
0	4-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl

• · • · · · • t ·

- 282

ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
0	4-NO2	methyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka XIV

Y

- 283 ····

• · ·· ·· ·· · · ··

X	Y	R8
ch2	H	H
0	H	H
ch2	H	methyl
0	H	methyl
ch2	4-C1	H
0	4-Cf	H
ch2	4-C1	methyl
0	4-C1	methyl
ch2	3-C1	H
0	3-C1	H
ch2	3-C1	methyl
0	3-C1	methyl
ch2	2-C1	H
0	2-C1	H
ch2	2-C1	methyl
0	2-C1	methyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	methyl
0	4-F	methyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	methyl
0	3-F	methyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	methyl
0	2-F	methyl

• · • · • ···

- 284 -

ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	methyl
0	3-Br	methyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	methyl
0	4-Br	methyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	methyl
0	4-CH3	methyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	methyl
0	3-CH3	methyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	methyl
0	4-CF3	methyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	methyl
0	3-CF3	methyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	methyl
0	4-OCH3	methyl
ch2	3-OCH3	H

·<··

- 285 • · · · · · · · · · » ·· ·· ·· ·· ·· ··

0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	methyl
0	3-OCH3	methyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
C12	4-C(CH3)3	methyl
0	4-C(CH3)3	methyl
CH2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	methyl
0 .	4-CN	methyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	methyl
0	3-CN	methyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	methyl
0	4-SO2CH3	methyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	methyl
0	3-SO2CH3	methyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	methyl
0	3-fenoxy	methyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H

·· ····

ch2	4-fenoxy	methyl
0	4-fenoxy	methyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	methyl
0	2,4-F2	methyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	methyl
0	3,4-F2	methyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	methyl
0	3,5-F2	methyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	methyl
0	2,3-F2	methyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	methyl
0	2,6-F2	methyl
ch2 .	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	methyl
0	2,5-F2	methyl
ch2	2-F-3-C1	H
0	2-F-3-C1	H
ch2	2-F-3-C1	methyl
0	2-F-3-C1	methyl
ch2	3,4-Cl2	H
0	3,4-Cl2	H
ch2	3,4~C12	methyl

• ·· · ·· • 4 ····

0	3,4-Cl2	methyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	methyl
0	3-fenyl	methyl
CH2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	methyl
0	4-fenyl	methyl
ch2	3-(4-fluorfenyl)	H
0	3-(4-fluorfenyl)	H
ch2	3-(4-fluorfenyl)	methyl
0	3-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-fluorfenyl)	H
0	4-(4-fluorfenyl)	H
ch2	4-(4-fluorfenyl)	methyl
0	4-(4-fluorfenyl)	methyl
ch2	3-(4-chlorfenyl)	H
0	3-(4-chlorfenyl)	H
ch2	3-(4-chlorfenyl)	methyl
0	3-(4-chlorfenyl)	methyl
ch2	4-(4-chlorfenyl)	H
0	4-(4-chlorfenyl)	H
ch2	4-(4-chlorfenyl)	methyl
0	4-(4-chlorfenyl)	methyl

- 288

4444 ·· • · · • 4 44

4 4

4 444

4444

44

ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	H
0	3-(4-(CF3) fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3) fenyl)	methyl
0	3- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	4- (4 - (CF3) fenyl)	H
0	4- (4- (CF3) fenyl)	H
ch2	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
0	4- (4- (CF3) fenyl)	methyl
ch2	3-(2-thienyi)	H
0	3- (2-thienyl)	H
ch2	3-(2-thienyl)	methyl
0	3-(2-thienyl)	methyl
ch2	4-(2-thienyl)	H
o	4-(2-thienyl)	H
ch2	4-(2-thienyl)	methyl
0	4-(2-thienyl)	methyl
ch2	3-(3-thienyl)	H
0	3-(3-thienyl)	H
ch2	3-(3-thienyl)	methyl
0	3-(3-thienyl)	methyl
ch2	4-(3-thienyl)	H
0	4-(3-thienyl)	H
ch2	4-(3-thienyl)	methyl
0	4-(3-thienyl)	methyl
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	3-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	H

- 289 • · · ·

999 •·9 9 9 <

9 9 · «

99

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

0	4-(5-chlor-2-thienyl)	H
ch2	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
0	4-(5-chlor-2-thienyl)	methyl
ch2	4-(pyridin-2-yl)	H
0	4-(pyridin-2-yl)	H
ch2	4-(pyridin-2-yl)	methyl
0	4-(pyridin-2-yl)	methyl
CH2	4-(pyridin-3-yl)	H
0	4-(pyridin-3-yl)	H
ch2	4-(pyridin-3-yl)	methyl
0	4-(pyridin-3-yl)	methyl
ch2	3-(pyridin-4-yl)	H
0	3-(pyridin-4-yl)	H
ch2	3-(pyridin-4-yl)	methyl
0	3-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	4-(pyridin-4-yl)	H
0	4-(pyridin-4-yl)	H
ch2	4-(pyridin-4-yl)	methyl
0	4-(pyridin-4-yl)	methyl
ch2	3-(thiazol-2-yl)	H
0	3-(thiazol-2-yl)	H
ch2	3-(thiazol-2-yl)	methyl
0	3-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(thiazol-2-yl)	H
0	4-(thiazol-2-yl)	H
CH2	4-(thiazol-2-yl)	methyl
0	4-(thiazol-2-yl)	methyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl	H

- 290 • ·· · «· • · · • · · • · · · • · · · *· ·· • · · « • 9 99 9 9 • · · 9 9 9

9 9 9 9

99

ch2	3-(oxazol-2-yl)	methyl
0	3-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	methyl
0	4-(oxazol-2-yl)	methyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	methyl
0	3-NO2	methyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	methyl
0	4-NO2	methyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	methyl
0	4-C2H5	methyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	methyl
0	4-OC2H5	methyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	methyl
0	4-CONH2	methyl

Tabulka XV

- 291 ·«·· 4« • · ·

9 9

9 9

9 9 9

99

99

9 9

9 999

9 9 9 • 9 9 9

99 ·*·

9

9 9

9 9

9 9 • 9 9 9

99

X	Y	Rb	R8
ch2	4-C1	ethyl	H
0	4-C1	ethyl	H
ch2	4-C1	ethyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	H
0	4-C1	methyl	H
ch2	4-C1	methyl	methyl
0	4-C1	methyl	methyl
ch2	H	ethyl	H
0	H	ethyl	H
ch2	H	ethyl	methyl
0	H	ethyl	methyl
ch2	H	methyl	H
0	H	methyl	H
ch2	H	methyl	methyl
0	H	methyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	H
0	4-F	ethyl	H

- 292 •ΦΦΦ φφ ·« • φ φ φ · φ * * · φ φφφφ φφ φφφ φ» φ φ φφ φ φ φφ · ·♦ φφ φφ φφ φ» φφ·· φ φ φ φφφ φ · φ « φ φ φ φφ φφ

ch2	4-F	ethyl	methyl
0	4-F	ethyl	methyl
ch2	4-F	methyl	H
0	4-F	methyl	H
ch2	4-F	methyl	methyl
0	4-F	methyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	ethyl	H
0	4-SO2CH3	ethyl	H
ch2	4-SO2CH3	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	ethyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl	H
0	4-SO2CH3	methyl	H
ch2	4-SO2CH3	methyl	methyl
0	4-SO2CH3	methyl	methyl

Tabulka XVI

X

Y

R5

R8

- 293 ···· ·· • ·

9 • 9 • · ·

99 • 9 9 « 9 999 • * 9 • 9 9 ·· 99 *9 »Μ·

9 ·

* 9

9 9

ch2	4-C1	ethyl	H
ch2	4-C1	ethyl	methyl
0	4-C1	ethyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	H
0	4-F	ethyl	H
ch2	4-F	ethyl	methyl
0	4-F	ethyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	H
0	4-C1	methyl	H
ch2	4-C1	methyl	methyl
0	4-C1	methyl	methyl
ch2	4-F	methyl	H
0	4-F	methyl	H
ch2	4-F	methyl	methyl
0	4-F	methyl	methyl
ch2	H	ethyl	H
0	H	ethyl	H
ch2	H	ethyl	methyl
0	H	ethyl	methyl
ch2	H	methyl	H
0	H	methyl	H
ch2	H	methyl	methyl
0	H	methyl	methyl

Tabulka XVII • · • · • · • ···

- 2 94·*-

X	Y	R5	R8
0	H	ethyl	H
ch2	H	ethyl	H
0	H	ethyl	methyl
ch2	H	ethyl	methyl
0	H	methyl	H
ch2	H	methyl	H
0	H	methyl	methyl
ch2	H	methyl	methyl
0	3-C1	ethyl	H
ch2	3-C1	ethyl	H
0	3-C1	ethyl	methyl
ch2	3-C1	ethyl	methyl
0	3-C1	methyl	H
ch2	3-C1	methyl	H
0	3-C1	methyl	methyl
ch2	3-C1	methyl	methyl
0	4-C1	ethyl	H
ch2	4-C1	ethyl	H

• · · · • · • · · · • · · I

- 295·’- ··

0	4-C1	ethyl	methyl
ch2	4-C1	ethyl	methyl
0	4-C1	methyl	H
ch2	4-C1	methyl	H
0	4-C1	methyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	methyl
0	4-Br	ethyl	H
ch2	4-Br	ethyl	H
0	4-Br	ethyl	methyl
ch2	4-Br	ethyl	methyl
0 .	4-Br	methyl	H
ch2	4-Br	methyl	H
0	4-Br	methyl	methyl
ch2	4-Br	methyl	methyl
0	3-Br	ethyl	H
ch2	3-Br	ethyl	H
0	3-Br	ethyl	methyl
ch2	3-Br	ethyl	methyl
0	3-Br	methyl	H
ch2	3-Br	methyl	H
0	3-Br	methyl	methyl
ch2	3-Br	methyl	methyl
0	4-F	ethyl	H
ch2	4-F	ethyl	H
0	4-F	ethyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	methyl
0	4-F	methyl	H
ch2	4-F	methyl	H
0	4-F	methyl	methyl

» 9 · ·

999

- 296 *-

ch2	4-F	methyl	methyl
0	3-F	ethyl	H
ch2	3-F	ethyl	H
0	3-F	ethyl	methyl
ch2	3-F	ethyl	methyl
0	3-F	methyl	H
ch2	3-F	methyl	H
0	3-F	methyl	methyl
ch2	3-F	methyl	methyl
0	2-F	ethyl	H
ch2	2-F	ethyl	H
0	2-F	ethyl	methyl
ch2	2-F	ethyl	methyl
0	2-F	methyl	H
ch2	2-F	methyl	H
0	2-F	methyl	methyl
ch2	2-F	methyl	methyl
0	4-OCH3	ethyl	H
ch2	4-OCH3	ethyl	H
0	4-OCH3	ethyl	methyl
ch2	4-OCH3	ethyl	methyl
0	3-CF3	ethyl	H
ch2	3-CF3	ethyl	H
0	3-CF3	ethyl	methyl
ch2	3-CF3	ethyl	methyl
0	4-CF3	ethyl	H
ch2	4-CF3	ethyl	H
0	4-CF3	ethyl	methyl
ch2	4-CF3	ethyl	methyl

• · · · · · • · » · · · · ·

- 297 • · I • 9 ·*

0	4-SO2CH3	ethyl	H
ch2	4-SO2CH3	ethyl	H
0	4-SO2CH3	ethyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	methyl	H
ch2	4-SO2CH3	methyl	H
0	4-SO2CH3	methyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl	methyl

Tabulka XVIII

X	Y	Rb	R6 a R7	R8
0	H	ethyl	methyl	H
ch2	H	ethyl	methyl	H
0	H	ethyl	methyl	methyl
ch2	H	ethyl	methyl	methyl
0	H	methyl	methyl	H
CH2	H	methyl	methyl	H

• · · ·

- 298

0	H	methyl	methyl	methyl
ch2	H	methyl	methyl	methyl
0	3-C1	ethyl	methyl	H
ch2	3-C1	ethyl	methyl	H
0	3-C1	ethyl	methyl	methyl
ch2	3-C1	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-C1	ethyl	methyl	H
0	4-C1	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-C1	ethyl	methyl	methyl
0	4-C1	methyl	methyl	H
ch2	4-C1	methyl	methyl	H
0	4-C1	methyl	methyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	methyl	methyl
ch2	4-Br	ethyl	methyl	H
0	4-Br	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-Br	ethyl	methyl	methyl
0	4-Br	methyl	methyl	H
ch2	4-Br	methyl	methyl	H
0	4-Br	methyl	methyl	methyl
ch2	4-Br	methyl	methyl	methyl
0	3-Br	ethyl	methyl	H
ch2	3-Br	ethyl	methyl	H
0	3-Br	ethyl	methyl	methyl
ch2	3-Br	ethyl	methyl	methyl
0	4-F	ethyl	methyl	H
ch2	4-F	ethyl	methyl	H
0	4-F	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	methyl	methyl
0	4-F	methyl	methyl	H

- 299 -

ch2	4-F	methyl	methyl	H
0	4-F	methyl	methyl	methyl
ch2	4-F	methyl	methyl	methyl
0	3-F	ethyl	methyl	H
ch2	3-F	ethyl	methyl	H
0	3-F	ethyl	methyl	methyl
ch2	3-F	ethyl	methyl	methyl
0	3-F	methyl	methyl	H
ch2	3-F	methyl	methyl	H
0	3-F	methyl	methyl	methyl
ch2	3-F	methyl	methyl	methyl
0	2-F	ethyi	methyl	H
ch2	2-F	ethyl	methyl	H
0	2-F	ethyl	methyl	methyl
ch2	2-F	ethyl	methyl	methyl
0	2-F	methyl	methyl	H
ch2	2-F	methyl	methyl	H
0	2-F	methyl	methyl	methyl
ch2	2-F	methyl	methyl	methyl
0	4-OCH3	ethyl	methyl	H
ch2	4-OCH3	ethyl	methyl	H
o .	4-OCH3	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-OCH3	ethyl	methyl	methyl
0	3-CF3	ethyl	methyl	H
ch2	3-CF3	ethyl	methyl	H
0	3-CF3	ethyl	methyl	methyl
ch2	3-CF3	ethyl	methyl	methyl
0	4-CF3	ethyl	methyl	H
ch2	4-CF3	ethyl	methyl	H

• · · · • · · • · • ···

300

0	4-CF3	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-CF3	ethyl	methyl	methyl
0	H	ethyl	ethyl	H
ch2	H	ethyl	ethyl	H
0	H	ethyl	ethyl	methyl
ch2	H	ethyl	ethyl	methyl
0	H	methyl	ethyl	H
ch2	H	methyl	ethyl	H
0	H	methyl	ethyl	methyl
ch2	H	methyl	ethyl	methyl
0	3-C1	ethyl	ethyl	H
ch2	3-C1	ethyl	ethyl	H
0	3-C)	ethyl	ethyl	methyl
ch2	3-C1	ethyl	ethyl	methyl
CHa	4-Cl	ethyl	ethyl	H
0	4-C1	ethyl	ethyl	methyl
ch2	4-C1	ethyl	ethyl	methyl
0	4-C1	methyl	ethyl	H
ch2	4-C1	methyl	ethyl	H
0	4-C1	methyl	ethyl	methyl
ch2	4-C1	methyl	ethyl	methyl
0	4-Br	ethyl	ethyl	H
ch2	4-Br	ethyl	ethyl	H
0	4-Br	ethyl	ethyl	methyl
ch2	4-Br	ethyl	ethyl	methyl
0	4-Br	methyl	ethyl	H
ch2	4-Br	methyl	ethyl	H
0	4-Br	methyl	ethyl	methyl
ch2	4-Br	methyl	ethyl	methyl

• · · · • 9 · · · · • · · · · »

301**-

0	4-F	ethyl	ethyl	H
ch2	4-F	ethyl	ethyl	H
0	4-F	ethyl	ethyl	methyl
ch2	4-F	ethyl	ethyl	methyl
0	4-F	methyl	ethyl	H
ch2	4-F	methyl	ethyl	H
0	4-F	methyl	ethyl	methyl
ch2	4-F	methyl	ethyl	methyl
0	3-F	ethyl	ethyl	H
ch2	3-F	ethyl	ethyl	H
0	3-F	ethyl	ethyl	methyl
ch2	3-F	ethyl	ethyl	methyl
0	3-F	methyl	ethyl	H
ch2	3-F	methyl	ethyl	H
0	3-F	methyl	ethyl	methyl
ch2	3-F	methyl	ethyl	methyl
0	2-F	ethyl	ethyl	H
ch2	2-F	ethyl	ethyl	H
0	2-F	ethyl	ethyl	methyl
ch2	2-F	ethyl	ethyl	methyl
0	2-F	methyl	ethyl	H
ch2	2-F	methyl	ethyl	H
0	2-F	methyl	ethyl	methyl
ch2	2-F	methyl	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	ethyl	ethyl	H
ch2	4-SO2CH3	ethyl	ethyl	H
0	4-SO2CH3	ethyl	ethyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	ethyl	ethyl	methyl
0	4-SOCH3	methyl	ethyl	H

4· · ··

9 • *

9 444 • · · ·

302

ch2	4-SO2CH3	methyl	ethyl	H
0	4-SO2CH3	methyl	ethyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl	ethyl	methyl
0	4-SO2CH3	ethyl	methyl	H
ch2	4-SO2CH3	ethyl	methyl	H
0	4-SO2CH3	ethyl	methyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	ethyl	methyl	methyl
0	4-SO2CH3	methyl	methyl	H
ch2	4-SO2CH3	methyl	methyl	H
0	4-SO2CH3	methyl	methyl	methyl
ch2	4-SO2CH3	methyl	methyl	methyl

Tabulka XIX

Y	Rb	Rfe, R7	R8
H	ethyl	tetramethylen	H
H	methyl	tetramethylen	H

4« 44

4 4

4 444

4 4 4 4

- 303*

4 4

4· 44

Η	ethyl	tetramethylen	methyl
Η	methyl	tetramethylen	methyl
Η	ethyl	pentamethylen	H
Η	methyl	pentamethylen	H
Η	ethyl	pentamethylen	methyl
Η	methyl	pentamethylen	methyl
C1	ethyl	tetramethylen	H
C1	methyl	tetramethylen	H
C1	ethyl	tetramethylen	methyl
C1	methyl	tetramethylen	methyl
C1	ethyl	pentamethylen	H
C1	methyl	pentamethylen	H
Cl	ethyl	pentamethylen	methyl
Cl	methyl	pentamethylen	methyl
F	ethyl	tetramethylen	H
F	methyl	tetramethylen	H
F	ethyl	tetramethylen	methyl
F	methyl	tetramethylen	methyl
F	ethyl	pentamethylen	H
F	methyl	pentamethylen	H
F	ethyl	pentamethylen	methyl
F	methyl	pentamethylen	methyl
4-SO2CH3	ethyl	tetramethylen	H
4-SO2CH3	methyl	tetramethylen	H
4-SO2CH3	ethyl	tetramethylen	methyl
4-SO2CH3	methyl	tetramethylen	methyl
4-SO2CH3	ethyl	pentamethylen	H
4-SO2CH3	methyl	pentamethylen	H
4-SO2CH3	ethyl	pentamethylen	methyl

···· ·* ·· ·· • · · · 9 9

9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9

- 304*- ** - ·*

4-SO2CH3	methyl	pentamethylen	methyl
Test sekrece růstového hypofýzy	hormonu (GH)	v	kultuře	buněk
Pro každý	test bylo použito patnáct	250	g samců	krys
Sprague-Dawley. Zvířata	byly usmrcena	useknutím hlavy a

přední laloky hypofýzy byly odebrány a vloženy do ledově studeného kultivačního média. Hypofýzy byly rozděleny na malé části a enzymaticky natráveny použitím trypsinu (Difco) pro oslabení spojovací tkáně. Buňky hypofýzy byly dispergovány mechanickým mícháním, shromážděny a potom naočkovány do 96-jamkových destiček (50000 buněk/jamku). Po 5 dnech kultivace buňky vytvořily monovrstvu (70-80 % pokrytí). Buňky byly potom promývány médiem (bez fenolové červeni) a inkubovány po dobu 90 minut za teploty 37 °C. Poté buňky jsou byly povzbuzovány k sekreci růstového hormonu přidáním sekretagogů růstového hormonu do média. Po 45 minutách za teploty okolí bylo médium odebráno, filtrováno a uchováváno zmrazené až do provedení radioimunologických testů pro zjišťování krysího růstového hormonu. Dávky sekretagogů byly do média přidávány trojmo. Sloučeniny popsané v předložené přihlášce vynálezu jsou účinné ve výše popsaném testu. Sloučeniny vyvolávají stimulaci sekrece růstového hormonu, která vede k alespoň 20% vzrůstu bazální hladiny růstového hormonu s EC₅₀ < 500 nM. Výhodné sloučeniny způsobují 50% vzrůst s EC₅₀ < 50 nM a výhodnější sloučeniny způsobují 50% vzrůst s EC₅₀ < 10 nM. Jak EC₅₀, tak i velikost účinku byly vypočteny • « 9 9 · · • · · ·

9* · · ·· • 9 · * 9 9 9 « ·

9 9 9 9 9» 9 9 9

	- 305*- ’*	9« 9· * 9
4-parametrovou	logistickou rovnicí.	Hodnoty	byly
shromážděny a	reprezentovány ve formě	střední hodnota ±

standardní odchylka, pokud to bylo možné.

Claims (39)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I

   Obecný vzorec I ve kterém:

   Rl je NHR10 nebo Ci-CgalkylNHRlO;

   R10 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆alkyl, Ci-C₆alkyl (OH), Ci-C₆alkylidenyl (OH) Rll a ochrannou skupinu aminové skupiny;

   Rll je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-Cealkyl, C₂-C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl (O) Ci-C₆alkyl, C (O) O-Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

   R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cealkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

   R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný aryl, Ci-Cgalkylaryl, Ci-C₆alkyl (O)Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl) C₃-C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci~C₆alkyl)indolyl;

   ·· ···· • · · · ♦« · · «·

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   R4 je atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl ;

   R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

   W je -CH2C6H4- nebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 ;

   R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C6alkenyl nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou vytvářet karbocyklický kruh s až 8 atomy, který je popřípadě částečně nenasycený;

   R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

   R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C6alkinyl, C3-Cscykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -O-aryl, popřípadě substituovaný N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -arylaryl(ΚΙ)(K2), -O-aryl-aryl(Kl)(K2), -N-aryl-aryl(ΚΙ)(K2), S-arylaryl(Kl)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci~C₆alkylaryl, kde Kl je atom halogenu nebo skupina -CF₃ a K2 je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -CF₃; a

   Q je —S (0)₂— nebo -C(0)-;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl, Cj-Cgalkylaryl, Ci-C₆alkyl (0) -Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C6alkyl) C₃-Cgcykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-Cgalkyl) indolyl;

   4 0 0 0 < · · 4 4 4 • 0 4 · 4 4 •0 0 0 0044 ·· 4000

   308*’• 4 0 0 0 0

   09 40 ·Ι

   0 0 4 0

   00 00 a R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C6alkenyl, C₂-Cgalkinyl,

   C3-C₈cykloalkyl, C3-C₈cykloalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -0-aryl, popřípadě substituovaný -N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -0Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl;

   nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
3. 3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde Q je S0₂.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R3 je
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R1 je

   CH,

   X

   CH,

   NH,
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R6 a R
7. 7 vytvářejí karbocyklický kruh.

   ·· 4444

   4444 44 ·· 4«

   4 4 4 4 4 · 44 4 • 4 4 44444 4 4 4

   44 444 44 444 4 4

   4 44 4 4 44 4 4 44 4

   7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R6 a R7 jsou každý C1-C3 alkyl. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde R6 a R7 jsou každý navzájem nezávisle zvoleny ze souboru,

   zahrnujícího atom vodíku, Ci-Cg alkyl a C₂-C₆ alkenyl.

   9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde W je (CH₂)_m a R2 je atom vodíku. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, kde R4 je

   atom vodíku.

   11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, kde R5 je atom vodíku, methyl nebo ethyl.

   12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný thienyl, naftyl, O-fenyl a fenyl;, kde substituenty jsou každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-Cgalkyl, -Ci-C₆alkoxy, halogen (Ci~C₆alkyl) , halogen (Ci-Cgalkoxy) , O-aryl, CONH₂, CONH (Ci-Cgalkyl) , NHCO(Ci-Cealkyl) , SO₂NH₂, SO₂NH (Ci-C₆alkyl) ,

   NHSO₂(C₁-C₆alkyl) , COOH, ΟΟΟ(Οχ-Ο₆ alkyl), hydroxy, nitro, halogen, SO₂(Ci~C6 alkyl) a kyano.

   13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde R
8. 8 je atom vodíku, methyl nebo ethyl.

   <···· ·« • ·
9. 9 9

   9 9 • ···

   9 9 9 9 9 9 9 9

   - 310’*-.....*

   99 9999 • · · * «· ··
10. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, kde W je (CH₂)_m a m je 1 nebo 2.
11. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, kde R9 je karbocyklický aryl.
12. 16. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Q je -C(O)-.
13. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde R3 je
14. 18. Sloučenina podle nároku 16 nebo 17, kde Rl je
15. 19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, kde R6 a R7 vytvářejí karbocyklický kruh.
16. 20. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, kde R6 a R7 jsou každý C1-C3 alkyl.

    • 9 • 9 99

    9 9 9

    9 9 9 99

    9 9 9 <

    - 311*- **

    9 9 9 9

    99 99 • 99 • 9 9 «

    99 99
17. 21. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, kde R6 a R7 jsou každý navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆ alkyl a C₂-C₆ alkenyl.
18. 22. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 21, kde W je (CH₂)_m a R2 je atom vodíku.
19. 23. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 22, kde R4 je atom vodíku.
20. 24. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 23, kde R5 je atom vodíku, methyl nebo ethyl.
21. 25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 24, kde R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný thienyl, naftyl, O-fenyl a fenyl;, kde substituenty jsou každý nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, -Ci-C₆alkoxy, halogen (Ci-C₆alkyl) , halogen (Ci-Cgalkoxy) , O-aryl, CONH₂, CONH (Ci-C₆alkyl) , NHCO(Ci-C₆alkyl) , SO₂NH₂, SO₂NH (Ci-C₆alkyl) ,

    NHSO₂ (Ci-C₆alkyl) , COOH, 000(0_χ-0₆ alkyl), hydroxy, nitro, halogen, SO₂(C₁-C₆ alkyl) a kyano.
22. 26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 25, kde R8 je atom vodíku, methyl nebo ethyl.
23. 27. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 26, kde W je (CH₂)jn a m je 1 nebo 2.

    ·· φφφφ • ΦΦΦ Φ· • φ • ·

    - 312*► ·· φ Φ Φφφφ • φ φ φ • Φ φφ
24. 28. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 16 až 27, kde R9 je karbocyklický aryl.
25. 29. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 28 pro použití pro výrobu léčiva.
26. 30. Farmaceutický přípravek obsahující jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 28 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
27. 31. Farmaceutický přípravek podle nároku 30 obsahující jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 28 a jednu nebo více sloučenin s účinkem sekretagogů růstového hormonu a/nebo činidlo proti resorpci kosti.
28. 32. Způsob použití sloučeniny podle nároku 1 pro léčení fyziologického stavu, který může být ovlivněn vzrůstem hladiny endogenního růstového hormonu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání živočichu, který má jeho potřebu, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
29. 33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ·· ·«*«

    313

    R4·

    Rí )—r

    O

    Obecný vzorec I ve kterém:

    Rl je NHR10 nebo Ci-C₆alkylNHR10;

    R10 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆alkyl, Ci~C₆alkyl(OH), Ci-Cgalkylidenyl (OH) Rll a ochrannou skupinu aminové skupiny;

    Rll je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci~C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl (0) Ci-C₆alkyl, C (0) O-Ci-C₆alkyl, aryl a Cx-Cealkylaryl;

    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci~C₆alkylaryl;

    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný aryl, Ci-C₆alkylaryl, Ch-Cealkyl (0) Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl) C₃-C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-Cgalkyl)indolyl;

    R4 je atom vodíku, skupiny Ci~C₆alkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C6alkenyl;

    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

    W je -CH₂C6H₄- nebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;

    ·· ··««

    V·»· 99 «» 99 • · · 9 9 9 ·· « • · · · · ··· · 9 ·

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    99 99 99 99 99 99

    - 314 R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, C₂-C6alkenyl nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou vytvářet karbocyklický kruh s až 8 atomy, který je popřípadě částečně nenasycený;

    R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

    R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C3~C₈cykloalkyl, C3-Cscykloalkenyl, kyano, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -O-aryl, popřípadě substituovaný N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -arylaryl(ΚΙ)(K2), -O-aryl-aryl(ΚΙ)(K2), -N-aryl-aryl(ΚΙ)(K2), S-arylaryl(Kl)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde Kl je atom halogenu nebo skupina -CF₃ a K2 je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -CF₃; a

    Q je —S(0)₂— nebo -C(0)-;

    vyznačující se tím, že zahrnuje kopulaci sloučeniny obecného vzorce IX' se sloučeninou obecného vzorce XI

    - 315 ···· ·· • > · • · · • · · · • · · · ·· ·>

    • · • ··· • · · • · · »· ·· •9 ···· • · * • · · • · · · • · · 9 ·· ··
30. 34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

    Obecný vzorec I ve kterém:

    R1 je NHR10 nebo Ci-C₆alkylNHR10;

    R10 zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci-C₆alkyl, Ci-C₆alkyl (OH) , Ci-C₆alkylidenyl(OH)Rll a ochrannou skupinu aminové skupiny;

    Rll je zvolen ze souboru, zahrnujícího Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl (O) Ci-Cgalkyl, C (O) O-Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny

    Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný aryl, Ci-C₆alkylaryl, Ci-C₆alkyl (O) 316

    Ci-Cealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-Cgalkyl) C₃-C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C₆alkyl)indolyl;

    R4 je atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Cj-Cgalkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

    W je -CH2C6H4- nebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;

    R6 a R7 jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou vytvářet karbocyklický kruh s až 8 atomy, který je popřípadě částečně nenasycený;

    R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-Cgalkyl, aryl a Ci-C6alkylaryl;

    R9 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný -Ο-aryl, popřípadě substituovaný N-aryl, popřípadě substituovaný -S-aryl, -arylaryl(ΚΙ) (K2), -O-aryl-aryl(Kl) (K2), -N-aryl-aryl(Kl)(K2), S-arylaryl (Kl) (K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde Kl je atom halogenu nebo skupina -CF₃ a K2 je atom vodíku, atom halogenu nebo skupina -CF₃; a

    Q je —S (0) ₂— nebo -C(0)-;

    vyznačující se tím, že zahrnuje odstranění ochranné skupiny z obecného vzorce Ia'

    - 317 -

    Obecný vzorec Ia' kde PG je ochranná skupina aminové skupiny.
31. 35. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde:

    R13 je 3-fenylpropyl, fenylmethoxymethyl, 3-indolylmethyl nebo cyklohexylmethyl;

    R15 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo n-propyl;

    - 318

    R16 a R17 jsou oba methyl nebo ethyl nebo společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány vytvářejí cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh;

    R18 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, methyl nebo ethyl;

    R19 je thienyl, naftyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, 0fenyl nebo fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího Ci-Cgalkyl, Ci-C₆alkoxy, CONH₂,

    CONH(Ci-C₆alkyl) , NHCO (Ci-C₆alkyl) , SO₂NH₂, SO₂NH (Ci~C₆alkyl) , NHSO₂ (Ci-Cgalkyl) , COOH, C00 (Ci-C₆alkyl) , hydroxy, nitro, halogen, S0₂ (Ci-C₆alkyl) a kyano; a

    Q je -S(0)₂- nebo -C(0)-.
32. 36. Sloučenina podle nároku 35, kde Q je -S(O)₂.
33. 37. Sloučenina podle nároku 35, kde Q je -C(0)~.
34. 38. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 35 až 37, kde R16 a R17 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány vytvářejí cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.
35. 39. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 35 až 37, kde R16 a R17 jsou oba methyl nebo ethyl.
36. 40. Sloučenina podle nároku 1 popsaná v kterémkoli z předchozích příkladů.
37. 41. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny ·· ···· • · * • > « >· ··

    - 319

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)

    2.2- dioxo-l-methyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)

    2.2- dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)

    2.2- dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nmethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- (3-indolyl)propionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)

    2.2- dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia

    1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-terc.

    butylfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)

    2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Npropylamid, • · · ·

    - 320

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-(3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia

    1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino) 3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-methyl

    2.2- dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-chlorfenyl)

    1- methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlorfenyl)

    1- methyl-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino~2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-l-methyl

    2.2- dioxo-3-(4-trifluormethylfenyl)-2-thia1- azaspiro [4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-methyl

    3- (4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino) 3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(4-bromfenyl)

    2.2- dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo

    321

    3- (4-methylfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-ethyl

    2.2- dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo

    3- (3-fenoxyfenyl)-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(3-bromfenyl)

    2.2- dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia

    1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N (3-(4-fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en

    4- ylmethyl)amid,

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina, N-ethyl-N-(3-(4-fluorfenyl)-2,2-dioxo-2-thia

    1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-(3-(2-bromfenyl)

    2,2-dioxo-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-Nethylamid,

    322 ·*»»

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina,

    N-(3-(2-bromfenyl)-2,2-dioxo-2-thia1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina,

    N-(3-(2-bromfenyl)-2,2-dioxo-2-thia1- azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,

    2- amino-N-{2-benzyloxy-l-[(3,3-dimethyl-l, l-dioxo-5-fenyl2.3- dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-yl-methyl) -ethylkarbamoyl]-ethyl}-2-methyl-propionamid,

    2-(2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina (3,3-dimethyl-l,l-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-lHly⁶-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-amid,

    2-amino-N-{2-benzyloxy-l-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-thia1- azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-ethyl-karbamoyl]ethyl}-2-methyl-propionamid,

    2- (2-amino-2-methyl-propionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina [5-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-l,1-dioxo2.3- dihydro-lH-ly⁶-isothiazol-4-ylmethyl] -ethylamid,

    2- (2-amino-2-methylpropionylamino)-5-fenyl-pentanová kyselina (2,2-dioxo-3-fenyl-2Z⁶-thia-l-azaspiro[4.4]non3- en-4-ylmethyl)-ethylamid,

    2-amino-N-(2-benzyloxy-l-{[3-(4-chlorfenyl)-2,2-dioxo2X⁶-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl]-ethylkarbamoyl] ethyl) -2-methyl-propionamid, a

    2-(R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)-3-fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    • 9 ···· ··

    - 323

    9 9 · • · ·

    99 ·· • · ··· • · ι · *

    9999
38. 42. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je

    2- (R)-2-(2-amino-2-methylpropionylamino)3- fenylmethoxypropionová kyselina, N-ethyl-N-(1-methyl2,2-dioxo-3-fenyl-2-thia-l-azaspiro[4.5]dec-3-en4- ylmethyl)amid; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
39. 43. Sloučenina podle nároku 42, kde uvedená farmaceuticky přijatelná sůl je hydrochloridová sůl.