CZ2003106A3 - Agonisté adrenergního beta-3 receptoru - Google Patents

Agonisté adrenergního beta-3 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ2003106A3
CZ2003106A3 CZ2003106A CZ2003106A CZ2003106A3 CZ 2003106 A3 CZ2003106 A3 CZ 2003106A3 CZ 2003106 A CZ2003106 A CZ 2003106A CZ 2003106 A CZ2003106 A CZ 2003106A CZ 2003106 A3 CZ2003106 A3 CZ 2003106A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
mmol
trifluoroacetate
compound
Prior art date
Application number
CZ2003106A
Other languages
English (en)
Inventor
Britta Evers
Cynthia Darshini Jesudason
Rushad Eruch Karanjawala
David Michael Remick
Gerd Ruehter
Daniel Jon Sall
Theo Schotten
Miles Goodman Siegel
Wolfgang Stenzel
Russell Dean Stucky
John Arnold Werner
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ2003106A3 publication Critical patent/CZ2003106A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmět ochrany předložené přihlášky zahrnuje přínosy obsažené v U.S.přihláškách č.60/217,695; 60/241,614; a 60/292,988.
Předložený vynález je z oblasti lékařství, zejména se týká léčení diabetů typu II a obezity. Specifičtěji se vynález vztahuje na agonisty adrenergního P3~receptoru které jsou vhodné pro léčení diabetů typu II a obezity.
Oblast techniky
Výhodný typ léčení diabetů typu II, tj, insulin non-dependentního diabetů a stejně tak obezity zahrnuje dietu a cvičení směřující k redukci hmotnosti a zlepšené citlivosti na insulin. Kompliance pacienta je však obvykle nízká. Uvedená problematika je komplikovaná skutečností, že neexistují ověřená léčiva pro přiměřenou léčbu bud diabetů typu II nebo obezity,
Jedna z terapeutických možností která byla v současnosti nalezená zahrnuje vztah mezi stimulací adrenergního receptoru a antihyperglykemickými účinky. Bylo zjištěno, že sloučeniny které působí jako agonisté (žh-receptoru mají v modelech na zvířatech trpících diabetem typu II (insulin non-dependentním diabetem) významné účinky na lipolýzu, termogenezi a hladiny glukosy v séru.
p3-receptor, který se vyskytuje v několika typech lidských tkání včetně lidské tukové tkáně je přibližně z 50 %
homologní se subtypy receptorů βι a β2, avšak vyskytuje se významně méně. Stimulace βι- a β2-receptorů může vyvolat nežádoucí účinky jako je tachykardie, arytmie nebo třes. Agonista, který je má selektivní účinek na β3-ΓβοβρίθΓ ve srovnání s receptory βι a R2 je tedy pro léčení diabetů typu II nebo obezity mnohem více žádoucí než neselektivní agonista.
Nicméně podle současných studií se předpokládá existence atypického betareceptoru spojeného s atriální tachykardií u krys (Br.J. of Pharmacol., 118:2085-2098, 1996). Jinak řečeno, sloučeniny které nejsou agonisté βι a βζ receptorů mohou stále ještě stimulovat tachykardii prostřednictvím dosud pouze předpokládaného β* nebo některým jiným dosud neznámým mechanizrnem.
V posledních letech bylo publikovaných více prací uvádějících úspěšný objev prostředků stimulujících β3 receptor. Přes tento úspěšný vývoj, stále přetrvává potřeba vyvinout selektivního agonistů β3 receptorů, který by měl minimální agonistickou aktivitu na receptory βι a βζPodstata vynálezu
Vynález se vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (I)
kde:
A1, A2 a A3 znamenají uhlík nebo dusík s výhradou, že pouze jeden z A1, A2 a A3 může znamenat dusík;
Het znamená případně substituovaný, případně· benzo-kondenzovaný 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh;
R1 , Rla a Rlb každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, hydroxy, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-CUhalogenalky1 nebo SO2(Ci-Ce)alky 1;
R2 znamená H nebo Ci-Cealky1ovou skupinu;
R3 znamená H nebo Ci-Csalkylovou skupinu;
R4 znamená H nebo Ci-Cealky1ovou skupinu;
nebo R3 a R4 jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-C6cyk1 ický kruh;
nebo R4 a X1 jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-C8cyklický kruh;
nebo R4 se spojí s X1 a s atomem uhlíku ke kterému jsou oba připojené a s fenylovou skupinou ke které je připojený X1 tvoří:
·· 4 ·*·· « · * • · » · · ···· Λ kde :
n a m každý nezávisle znamená O, 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet n + m je < 4 a K3 znamená H;
X znamená OCH2, SCH2 nebo vazbu:
XI znamená vazbu nebo C1-C5 divalentní uhlovodíkovou skupinu;
X2 znamená O, S, NH, NHSO2, SO2NH, CH2 nebo vazbu; a
X3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovaný 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh:
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) a rovněž na nové léčivé přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I). V dalším provedení je možné léčivé přípravky podle vynálezu přizpůsobit k použití v léčbě diabetů typu II a obezity ve formě prostředků agonizuj ících p3~receptor.
Vynález se rovněž vztahuje na způsoby léčení diabetů typu II a obezity a rovněž na způsob agonizace p3-receptoru pomocí sloučeniny obecného vzorce (I).
Kromě toho se vynález vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (I) k použití při léčení diabetů typu II a obezity a rovněž na sloučeninu obecného vzorce (I) k. použití při agonizaci β3-receptoru. Vynález se dále vztahuje na použití • toto·· to · to ·· to to to to • · · · · · · «· · • · ··· ··· • ···· · a « · · ··· · a a a · a a ··· a · ·· a·· a· · *>
sloučeniny obecného vzorce (I) pro přípravu léčiva k léčení diabetů typu II a obezity a rovněž léčiva k agonizaci β3receptoru.
Vynález se rovněž vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (II) :
která je vhodná jako meziprodukt při přípravě sloučeniny obecného vzorce (I).
Podrobný popis vynálezu
Pro účely předloženého vynálezu se v popisu vynálezu a v patentových nárocích používají níže uvedené výrazy.
Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz Ci-Cealkyl a Ci-Cíalkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o jednom až šesti atomech uhlíku a respektive o jednom až čtyřech atomech uhlíku. Ci-C4alky1ové skupiny zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl a cyklobutyl. Výraz C1-Číhalogenalkyl znamená Ci-Cía1ky1ovou skupinu substituovanou až šesti atomy halogenu, výhodně jedním • 9 9 9 9 · · 9 «9 9999
9 9 9 9 9 ·· 9
999 9 9 ·« 9
999 99 99 999 99 99 až 3 atomy halogenu. Příkladem halogenalky1ové skupiny je trifluormethyl. Výraz Ci-Cealkoxy znamená Ci-Cealkylovou skupinu připojenou přes kyslíkový atom.
Výraz divalentní uhlovodíková skupina znamená přímý nebo rozvětvený řetězec atomů uhlíku který může případně obsahovat jednu nebo více nenasycených vazeb. Uvedený uhlovodíkový diradikál podle vynálezu tedy zahrnuje skupiny ze skupiny zahrnující alkylen, alkenylen a alkyliden. Příklady těchto skupin zahrnují, ale bez omezení jen na ně, methylen, ethylen, propylen, butylen, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H5)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2ch2-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, -CeCCH2- a podobně.
Výraz případně substituovaný použitý v tomto textu znamená případnou substituci jednou až třemi skupinami, výhodně jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující oxo, nitro, kyan, fenyl, benzyl, halogen, Ci-Cealkyl, Ci-CUialogenalkyl, COR5 , NR6R6, NR6COR5, NR&SO2R7, 0R6, OCOR5, OSO2R7, SR6, SOR7, SO2R7 nebo SO2NR6R6; kde
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Csalkyl, fenyl, benzyl, Ci-Cýha1ogenalky1, NR6aR6a nebo OR6a;
R6 a R6a každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cealkyl a fenyl; nebo jestliže dvě skupiny R6 a R6a jsou připojené ke stejnému atomu dusíku, uvedené skupiny R6 a R6a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené mohou tovřit piperidinový, pyrro1idinový, hexamethy1eniminový nebo morfolinový kruh; a
R7 znamená Ci-Cealkyl ovou nebo fenylovoii skupinu.
« · · h · ·· « • · · ♦ · · · • · · · · « · · · · · • · « « · tttt ···
Výraz heterocyklický kruh znamená stabilní, nasycený, částečně nenasycený, plně nenasycený nebo aromatický kruh, kde uvedený kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík.
Heterocyklický kruh může být připojený vazbou v kterémkoli místě umožňujícím vznik stabilní struktury. Typické heterocyklické kruhy zahrnují 1,3-dioxolan,
4,5-dihydro-lH-imidazol, 4,5-dihydrooxazo1, furan, imidazol, imidazolidin, isothiazol, isoxazol, morfolin. oxadiazol, oxazol, oxazolidindion, oxazolidon, piperazin, piperidin, pyrazin, pyrazol, pyrazolin, pyridazin, pyridn, pyrimidin, pyrrol, pyrrolidin, tetrazol, thiadiazol, thiazol, thiofen a triazol. Typické benzo-kondenzované heterocyklické kruhy zahrnují benzoxazol, benzimidazol, benzofuran, benzothiofen, benzothiazo1, azaindol a indol. Další specifické příklady benzo-kondenzovaných a nebenzo-kondenzovaných heterocyklů jsou uvedené níže v sekci zahrnující přípravy a příklady.
Výraz vhodné rozpouštědlo se vztahuje na jakékoli rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, inertní k probíhající reakci, které dostatečně solubilizuje reaktanty a poskytuje médium v kterém požadovaná reakce může probíhat.
Výraz pacient zahrnuje lidi a rovněž další živočich;/ jako jsou zvířata chovaná ze záliby (jako jsou psi, kočky a podobně) a zvířata chovaná pro hospodářské účely. Zvířata chovaná pro hospodářské účely zahrnují zvířata určená k výrobě potravin. Příklady zvířat chovaných pro hospodářské účely zahrnují přežvýkavce jako jsou krávy, býci, jalovice, kastrovaní býčci, buvoli, bizoni, ovce a antilopy. Další příklady hospodářských zvířat zahrnují prasata a ptactvo (drůbež) jako jsou kuřata, kachny, krocani a husy. Další příklady hospodářsky chovaných živočichů zahrnují ryby, • · · ·
měkkýše a korýše chované ve vodě. Mezi uvedené živočichy chované pro produkci potravin patří rovněž exotická zvířata jako jsou aligátoři, indický buvol a běžci (například emu, nandu nebo pštros). Výhodně se výraz pacient vztahuje na č1ověka.
Výrazy léčení a léčba použitý v tomto textu jsou použité v jejich obecně používaných významech zahrnujících například prevenci, zamezení, omezení, zmírnění, zlepšení, zpomalení, zastavení nebo reverzi progrese nebo závažnosti patologického stavu nebo jeho důsledku uvedeného v tomto popi su.
Výrazy preventivní léčba, prevence, profylaxe, profylaktický, a preventivní jsou v tomto popisu zaměnitelné a vztahují se ke snížení pravděpodobnosti že u příjemce sloučeniny obecného vzorce (I) dojde nebo se vyvinou patologické stavy nebo jejich následky uvedené v v tomto popisu.
Výraz účinné množství uvedený v tomto popisu znamená množství sloučeniny obecného vzorce (T) umožňující léčení stavů nebo jejich škodlivých následků popsaných v tomto popisu, nebo množství umožňující agonizaci β3-receptoru.
Výraz selektivní agonista β3-receptoru znamená sloučeninu která vykazuje preferenční agonismus na β3~ receptor ve srovnání s receptorem β2 nebo β3. β3 selektivní sloučeniny se tedy chovají jako jako agonisté 33~receptoru při nižších koncentracích než jsou koncentrace potřebné pro podobný agonismus na receptorech βι a 02. β3 selektivní sloučeniny zahrnují rovněž sloučeniny které se chovají jako agonisté β3 receptoru a jako antagonisté βι a β2 receptoru.
Výraz farmaceutický použitý v tomto textu jako adjektivum znamená nepoškozující příjemce, tj. pacienta.
Výraz přípravek, jako léčivý přípravek, znamená produkt obsahující účinnou složku (složky) (sloučeninu obecného vzorce (I)) a inertní přísadu (přísady) tvořící nosič, rovněž jako každý takový produkt vzniklý přímo nebo nepřímo kombinací, komplexací nebo agregací dvou nebo více složek nebo pocházející z disociace jedné nebo více složek nebo vzniklý dalšími druhy reakcí nebo interakcemi jedné nebo více složek. Léčivé přípravky podle vynálezu zahrnují každou kompozici připravenou smísením sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Výraz jednodávková forma se vztahuje na fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro člověka a pro zvířata, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky vypočítané k poskytnutí požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vhodným farmaceutický přijatelným nosičem.
Protože určité sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselé skupiny (například karboxylovou skupinu), sloučenina obecného vzorce (I) může tvořit farmaceuticky přijatelné adiční sole s bázemi. Mezi tyto sole patří sole odvozené od anorganických baží jako je amoniak a hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhliči taný, a podobně a rovněž sole odvozené od bazických organických aminů jako jsou alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy, hydroxyalkaminy a podobně.
Protože určité sloučeniny podle vynálezu obsahují o
• · · · bazickou skupinu (například aminovou skupinu), sloučeniny obecného vzorce (I) mohou rovněž existovat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Uvedené soli zahrnují soli jako je salicylát, sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, sebakát, fumarát, maleát, 2-butyn-l,4-dioát, 3-hexyn-2,5-dioát, benzoát, chlorbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenylacetát, feny1propionát, feny1butyrát. citrát, laktát , hippurát, β-hydroxybutyrát, glykolát, maleát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát, a podobné soli. Výhodné adiční sole s kyselinami zahrnují hemifumarát, benzoát, salicylát, R-mandelát, hydrochlorid a glykolát.
Bylo zjištěno, že existují různé stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce (I). Uvedené sloučeniny je možné připravit v racemické formě a vhodně je použít jako takové. Vynález proto zahrnuje racemáty, jednotlivé enantiomery, diastereomery nebo jejich sněsi. Pokud není uvedeno jinak, kdekoli se v tomto popisu popisuje nebo uvádí sloučenina podle vynálezu, vždy se v uvedeném popisu nebo citaci rozumí všechny racemické formy, jednotlivé enantiomery, diastereomery nebo jejich směs i.
Rovněž bylo zjištěno, že sloučenina obecného vzorce (I) může existovat v různých tautomerních formách, a všechny takové tautomerní formy vynález zahrnuje. Pokud není uvedeno jinak, kdekoli se v tomto popisu popisuje nebo uvádí sloučenina podle vynálezu, vždy se v uvedeném popisu nebo
1 • · a · citaci rozumí všechny tautomerní formy nebo jejich směsi.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu
Některé sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště významné a výhodné. Následující přehled představuje několik skupin těchto výhodných sloučenin. Tento přehled je nutné chápat tak, že každou z níže uvedených skupin je možné kombinovat s jinými skupinami a tvořit tak další skupiny výhodných sloučenin.
a) A1, A2 a A3 znamenají uhlík;
b) Het je vzhledem k X v poloze ortho;
c) Het je případně susbtituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, oxo, kyan, nitro, fenyl, benzyl, Ci-C4alkyl,
Ci-C4halogenalkvl, Ci-C4alkoxy, COR8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO(Ci-C4alkyl), NHCO(fenyl), NHCO(benzyl), SR8,
SO(Ci-C4alky3) , SO2(Ci-C4)alkyl, SO2(NR8R8), OCO(Ci-C4aIkyl) , OCO2Rs nebo OCONR8R8 kde R8' při každém výskytu nezávisle znamená H nebo Ci-C4alkylovou skupinu;
d) Het znamená případně substituovaný Sčlejiný, ne-benzokondenzovaný kruh obsahujucí jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík;
e) Het znamená, skupinu odvozenou ze skupiny zahrnující furan; isothiazol; isoxazol; oxazc-1 ; a thiofén; kde uvedené Het skupiny jsou případně substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující fluor, methyl, kyan, SO2NH2 nebo COCH3;
• · · · ·
f) Het znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující thien-2-yl; thien-3-yl; thiazol-2-yl; isoxazol-3-yl;
isoxazol-5-yl; a isothiazol-5-yl;
g) Het znamená skupinu thien-2-yl případně jednou substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující fluor, methyl, kyan, SO2NH2 nebo COCH3;
h) Het znamená skupinu thien-2-yl;
i) R1, Rla a Rlb každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci~C«alkyl, C1-Caalkoxy, Ci-C4halogenalkyl nebo SO2(Ci-C/alkyl);
j) R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, CF3, chlor nebo fluor;
k) R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methyl, chlor nebo fluor;
l) R1 znamená H nebo fluor;
m) R1 znamená H;
n) Ria ethyl, CF3, znamená skupinu ze chlor nebo fluor; skup i ny zahrnující H, methyl
0) Ria znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methyl
chlor nebo fluor;
P) Ri» znamená H;
q) Rlb znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methyl,
3
9 9 9
ethyl, CF3, chlor nebo fluor;
r) Rit> znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, methyl, chlor nebo fluor;
s) Rlb znamená H;
t) R2 znamená H nebo Ci-Cýalkylovou skupinu;
u) R2 znamená H;
v) R3 a ra každý nezávisle znamená H nebo C1-C4alkylovou skupinu;
w) R3 znamená H nebo methylovou skupinu;
x) R4 znamená H nebo methylovou skupinu;
y) R3 a R4 oba znamenají methylovou skupinu;
z) R8 nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-Caalkylovou skupinu;
aa) X znamená OCTI2;
bb) skupinu; Xi znamená vazbu, methylenovou nebo ethylenovou
cc) Xi znamená methylenovou skupinu;
dd) X2 je vzhledem k X1 v poloze para;
ee) X2 znamená vazbu nebo 0;
• · · · ff) X2 znamená O nebo CH2;
gg) X2 znamená 0;
hh) X3 je případně substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, oxo, kyan, nitro, fenyl, benzyl, Ci-C4alkyl, Ci-Cůhalogenalkvl, Ci-C4alkoxy, C0R8; CO2R8, CONR8R8, NR8R85 NHCO(Cí-C/4alkyl) , NHCO(fenyl), NHCO(benzyl), SR8,
SO(Ci-C4alkyl) , SO2(Ci-C4alkyl) , SO2(NR8R8), OCO(Ci-C/,a 1 kyl) , OCO2R8 nebo OCONR8R8;
ii) X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fluor, chlor, kyan, hydroxy, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, ethoxy, amino, CO2CH3, CO2CH2CH3. CONR8R8, SCH3, SCH2CH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH3 nebo SO2CH2CH3;
jj) X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fluor, kyan, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, amino, CO2CH3, CO2CH2CH3, CONH2, SCH3 , SCH2CH 3, SOCH 3, SOCH2CH3, SO2CH3 nebo SO2CH2CH3;
kk) X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující fluor, amino, CO2CH3, CO2CH2CH3, kyan, CONH2, SO2CH3 nebo SO2CH2CH3;
I 5
11) X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující feny], pyridyl a pyridazinyl, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou nebo dvěmi skupinami ze skupiny zahrnující chlor, kyan, CONH2 nebo SO2CH3;
mm) X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, thienyl nebo furyl, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující kyan a CONH2;
nn) X3 znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu, kde uvedené skupiny X3 jsou substituované jednou kyanovou skupinou nebo skupinou CONH2:
00) X3 znamená pyridylovou skupinu substituovanou jednou kyanovou skupinou nebo skupinou CONH2;
pp) X3 znamená skupinu 5-kyan- nebo 5-karboxamido-pyridin-2-y1;
qq) X3 znamená skupinu 4-kyan- nebo 4-karboxamidofeny1;
rr) X3 znamená skupinu 3-kyan- nebo 3-karboxamidopyridin-2-y1;
ss) X3 znamená skupinu. 2-kyan- nebo 2-kárboxamidofeny 1 ;
tt) sloučenina obecného vzorce (I) ve formě adiční soli s kyše 1 i nou;
uu) sloučenina obecného vzorce ve formě hydroch1oridové soli;
vv) sloučenina oecného vzorce (I) ve formě glykolátové
6 • · · soli;
ww) sloučenina obecného vzorce (I) ve formě hemifumarátové soli.
Způsoby přípravy
Sloučeninu obecného vzorce (I) je možné připravit způsobem popsaným v níže uvedených schématech a příkladech.
Schéroa 1 a
Sloučenina vzorce (I)
Reakci znázorněnou na schématu 1 je možné provést za podmínek doporučovaných v oboru pro aminaci epoxidů. Například epoxid obecného vzorce (TT) je možné spojit s aminem obecného vzorce (III) v nižším alkoholu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo acetonu, výhodně ethanolu, isopropanolu, butanolu nebo terc-butylalkoholu, při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku reakční směsi, výhodně v rozmezí 40 °C až 90 °C. Reakci lze rovněž provést za podmínek obecně popsaných v práci autorů Atkins a sp.,
Tet.Let., 27:2451, 1986. Uvedené podmínky zahrnují smísení rektantů v přítomnosti trimethylsilylacetamidu v polárním aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril, dimethylformamid, aceton, dimethylsulfoxid, dioxan, diethylenglykol(dimethyl)ether, tetrahydrofuran nebo v jiných polárních aprotických rozpouštědlech ve kterých jsou reagující složky rozpustné.
Sloučeninu obecného vzorce (I) je možné rovněž připravit kondenzací podle Suzukiho jak je znázorněno ve schématu 2.
Schéma 2
Sloučenina vzorce (I)
Sloučenina obecného vzorce (TV) je možné podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce (TTT) způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 1. Sloučenina obecného vzorce (V) (arylhalogenid) se pak může podrobit reakci s heteroarylboritou kyselinou, arylesterem kyseliny borité nebo cyklickým arylesterem kyseliny borité. výhodně s kyselinou arylboritou, za podmínek v oboru doporučovaných pro kondenzaci aromatických halogenidu s arylboritými kyselinami a jejich deriváty. Uvedená kondenzace je v oboru obecně známá jako Suzukiho kondenzace. Pracovníkům zkušeným v oboru bude
8 zřejmé, že v uvedené Suzukiho kondenzaci je alternativně možné místo arylhalogenidu použít aryl-triflát.
Epoxidové výchozí složky použité ve způsobech podle schémat 1 a 2 je možné připravit způsoby v oboru známými a uznávanými. Viz např. IJ.S.patent č.4,663,334; evropská patentová přihláška 171209; Korn a sp., J.Pharm.Sci., 69(9):1010-13, 1980 a práce citované níže v části zahrnující přípravy popisující reprezentativní a/nebo analogické způsoby přípravy epoxidů obecného vzorce (IT) a (IV). Pro znázornění, epoxidy obecného vzorce (II), kde X znamená OCH2 nebo SCH2 je možné připravit způsobem podrobněji uvedeném ve schématu 3, kde P9 znamená OH nebo SH a X' znamená OOH2 nebo SOH2·
S c h é m a 3
-R9 (2SÍ-f + )-qlvciďvl- -3-nitrobenzensulfonát
VI
Ekvimolární množství sloučeniny obecného vzorce (VI) a (2S) - ( + )-g lycidy 1-3-ni trobenzensu. 1 f onátu se rozpust í v inertním rozpouštědle jako je aceton a reakční směs se zpracuje s mírným přebytkem slabé baze jako je uhličitan draselný. Suspenze se pak zahřívá 16-20 hodin za míchání při teplotě zpětného toku a získá se tak sloučenina obecného vzorce (II(a)). Sloučeniny obecného vzorce (IV) ve kterých X znamená OCH2 nebo SCH2 je možné připravit analogickým způsobem.
Výchozí aminy použité ve způsobech podle schémat 1 a 2 (sloučenina obecného vzorce (III) lze rovněž připravit způsoby v oboru známými a uznávanými. Například amin obecného vzorce (III) ve kterém X2 znamená 0, je možné připravit způsobem podrobněji znázorněným ve schématu 4.
Schéma 4
Sloučeninu obecného vzorce (IX) je možné připravit reakcí arylalkylalkoholu obecného vzorce (VII) s přebytkem (5 mo1/ekvivalent) sloučeniny obecného vzorce (VIII) způsoby v oboru obecně známými (viz např. Sh.Prikl.Kin., 45:1573-77, 1972). Uvedenou reakci je možné rovněž provést smísením reagujících složek v aprotickém rozpouštědle, výhodně v diglvmu a přídavkem terc-butoxidu draselného (0,5 mol/ekvivalent). Reakční směs se obvykle zahřívá při teplotě zpětného toku až do odstranění vody obsažené v reakční směsi (obecně 2-8 hodin). Sloučeninu obecného vzorce (X) je pak možné připravit hydrogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce (IX) s použitím vzácného kovu jako katalyzátoru. Hydrogenací je možné provést s použitím vodíku o tlaku 20 až 50 psi (137,9 až 344,7 kPa) (výhodně 50 psi tj. 344,7 kPa), s použitím různých rozpouštědel (výhodně methano1/kyse1 i na • · · · • · '·· * · · octová), za různých teplot (výhodně 50 °C) a s použitím různých katalyzátorů (výhodně. 5% palladia na uhlíku zvlhčeného ethanolem denaturovaným toluenem) způsoby v oboru obecně známými.
Pracovníkovi v oboru bude zřejmé, že sloučeninu obecného vzorce (X) je možné kondenzovat s různými halogenidy a připravit tak požadované ethery. Uvedenou kondenzaci je možné provést způsoby v oboru obecně známými výhodně smísením výchozích složek v Ν,Ν-dimethylacetamidu a toluenu v přítomnosti uhličitanu draselného. Pak se reakční směs obvykle zahřívá při teplotě 5 až 20 hodin k uskutečnění reakce a k odstranění vody obsažené v reakční směsi.
Sloučeniny obecných vzorců (VI). (VTI) a (VTTT) jsou bud obchodně dostupné, jsou v oboru známé, nebo je možné je připravit způsoby v oboru známými nebo popsanými v tomto popi su.
Následující přípravy, příklady a přípravky jsou uvedené pro lepší porozumění vynálezu. Jejich uvedení nelze pokládat za jakékoli omezení vynálezu na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Pří pravý
Epoxidy obecných vzorců (II) a (IV)
Epoxidy 1-21, 23-54 a 56-74 se připraví pro použití ve způsobu podle schématu 1. Epoxidy 22 a 55 se připraví pro použití ve způsobu podle schématu 2. Uvedené epoxidy jsou znázorněné níže v tabulkách 1 a 2,
Tabulka t
• · · ·
Ο O X^o Ν-/
16 17 18
*X ηθρ
0 22
21 23
i S-N Χ-Ά N'-/ T> s
27 ' 28 29
0-</ s. , X-^-N O
32 33 34
n ÓsrXs uz X>°
0 H
35 36 38
b K-N O S kJ
41
40 43
Q áo ď N
CN /=0 H
45 ΑΠ
46 tt /
>O-N W Ν*Ν
54 58 62
Η I? ήθ-=κ 65
63 64
b ΐ.
66 τ CN τ
67 68
CN 1 71
69 70
''V'o-íř> ΊΓ/·ϊΓνη2 0 73 τ»
72 74
• · • · · · · ·· ··« · · · ·
Epoxid 1
Směs 2-(1-methylpyrazol-5-yl)fenolu (4,65 mmol, 810 mg), (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu (5,58 mmol, 1,45 g) , uhličitanu draselného (5,58 mmol, 771 mg) a acetonu (40 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a tuhé složky se odfiltrují. Filtrát se zahustí a přečištěním surového produktu na silikagelu (40 % ethyl-acetát/hexan) se získá 956 mg titulního epoxidu.
Epoxid 2
K roztoku 2-(3-hydroxy-2-propen-l-on-l-yl.) fenolu (J.Am.Chem.Soc., 72:3396, 1950) (15,4 mmol, 2,54 g) v methanolu (7 ml) se přidá methylbydrazin (23,2 mmol, 1,23 ml) a směs se zahřívá jednu hodinu při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou (100 ml) a míchá se jednu hodinu. Sraženina se odfiltruje a přečištěním na silikagelu (30 % ethyl-acetát/hexan) se získá 811 mg 2-(1-methy1pyrazol-3—y1)— f enolu.
Směs 2-(1-methylpyrazol-3-y1)fenolu (4,59 mmol, 800 mg), (2SD)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu (5,51 mmol, 1,42 g), terc-butoxidu draselného (5,51 mmol, 515 mg) a tetrahydrofuranu se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného vodného chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x) a extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním surového produktu na silikagelu (40 % ethyl-acetát/hexan) se získá 785 mg titulního epoxidu.
Epoxid 6
Směs 2-(pyrazol-5-yl)fenolu (Catalan a sp., J.Am.Chem. Soc., 114(13):5039-48, 1992, 10 ramol, 1,60 g), triethylaminu (40,0 mmol, 5,6 ml) a acetonitrilu (55 ml) se ochladí v ledové
lázni v atmosféře N2 a po kapkách se zpracuje s ch1or t r i -
methylsi 1anem (12,0 mmol, 1,52 ml) . Po ukončeném přídavku se
chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při
teplotě místnosti. Pak se reakční směs zpracuje s
tritylchloridem (10,0 mmol, 2,78 g) a míchá se přes noc při teplotě místnosti načež se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zahustí, zpracuje se s vodným hydrogenuhliči taném sodným a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na viskózní olej. Krystalizaci získaného olej ze směsi obsahující 20 % ethy1-acetátu/hexan se získá 1,72 g N-tri tyl-2-(pyrazol-5-yl)fenolu.
Roztok tohoto meziproduktového fenolu (4,27 mmol, 1,72 g) se nechá reagovat s (2S)-glycidyl-3-nitrohenzensulfonátem (4,27 mmol, 1,11 g) způsobem v podstatě stejným jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 2 s tím rozdílem, že výše uvedená reakční směs se zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku a surový produkt se přečistí krystalizaci z ethy1-acetátu za výtěžku 860 mg titulního epoxidu.
Epoxid 7
Feny 1hydrazin (476 mmol, 51,5 g) a 2-hydroxyacetofenon (476 mmol, 64,8 g) se míchají 6 hodin při teplotě zpětného toku v suchém ethanolu (280 ml). Po ochlazení se krystaly odfiltrují, promyjí se chladným ethanolem a vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 73 g (68 %) hydrazonu, který se pak smísí s chloridem nikelnatým (7 g) a směs se pak zahřívá 3 hodiny při 240 °C v atmosféře dusíku. Po ochlazení se směs suspenduje v dichlormethanu (800 ml), sůl se odstraní filtrací a filtrát se zahustí. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí se dichlormethanem (50 ml) a vysušením ve vakuu při 40 °C se získá 16,1 g 2-(2-indolyl)fenolu (24 %) , Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (25)~glyeidyl-3-nitrohenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 8
3-hydroxyacetofenon (220 mmol, 30 g) se míchá ve směsi dimethylformamid-dimethylacetal 5 hodin při 70 °C, pak se ochladí a rekrysta 1 izuje se z diethyletheru. Získaný meziprodukt se rozpustí v suchém ethanolu (200 ml) a přidá se formamidin-acetát (0,61 mmol, 63,5 g). Pak se v několika podílech přidá roztok sodíku (0,61 mol, 14 g) v ethanolu (450 ml) a směs se zahřívá 18 hodin při. teplotě zpětného toku. a pak se odpaří. Pekrystalizací z diisopropyletheru se získá 3,6 g (10 %) 2-(pyrimidin-4-y1) fenolu ve formě tuhého produktu. Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrohenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký ie popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 19
Směs hydrazidu kyseliny 4-chlor-2-hydroxybenzoové (Chemical Abstracts, 93:7808, 475 mg, 2,55 mmol) a tri ethylorťhoformíátu (3,6 ml) se zahřívá 3,5 hodiny při Í30 °C. Po ochlazení vznikne sraženina která se odfiltruje. Filtrační koláč se rekrystali zuje z methanolu a získá se tak 173 mg (35 %) 5-chlor-2-(1,3,4-oxadiazol-2-y1)fenoIu. Získaný derivát fenolu se pak podrobí reakci s (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 170 mg (69 %) titulního epoxidu.
• · · « I · · · ·· ··· ·· ··
Epoxid 20
Směs methy1-3-bydroxybenzoátu (5,48 g, 36,0 mmol) a.
1,2-diaminoethan-monotosy 1átu (9,85 g, 42.4 mmol) se zahřívá 7hodin při 210 °C. Po ochlazení se směs míchá s vodným hydroxidem sodným (2 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. Sraženina, která se vytvoří ve vodné vrstvě se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 1,3 g (22 %) 2-(3-hydroxyfeny1)imidazolinu.
K roztoku 2-(3-hydroxyfenyl)imidazolinu (0,895 g, 5,52 mmol) v tetrahydrofuranu (11 ml) se přidá voda (11 ml), uhličitan draselný (1,5 g, 10,8 mmol), a potom di-terc-buty1dikarbonát (1,2 g, 5,5 mmol). Získaná směs se míchá přes noc a pak se přidá další di-terc-buty1-di karbonát (120 mg) a v míchání se pokračuje dalších několik hodin. Pak se směs zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným, a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím dichlormethanu/ethanolu (gradientová eluce v poměru do 20:1) se získá 615 mg terc-butyl-(2-{3-hydroxyfeny1}imidazolin-l-yl)karboxylátu (42 %). Získaný Boc-chráněný produkt (610 mg, 2,33 mmol) se nechá reagovat s s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 720 mg (97 %) titulního epoxidu.
Epoxid 22
Směs 2-jodfenolu (5,00 g, 22,7 mmol), (2S)-glycidyl-3-rn trobenzensulfonátu (5,89 g, 22,7 mmol) a uhličitanu draselného (3,44 g, 24,9 mmol) v methyl(ethyl)ketonu (150 ml) se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se sole odstraní filtrací. Filtrační koláč se důkladně promyje dichlormethanem a spojené filtráty se odpaří. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexan-hexan/ethyl-acetát (100 až 90:10).
Epoxid 23
K 200 ml methanolu se přidá sodík (1,21 g, 52,6 mmol) a připraví se tak roztok methoxidu sodného. Po přídavku guanidin-hydrochloridu (12,41 g. 129,9 mmol) a 3-(dimethy1amino)-1-(2-hydroxyfeny1)-2-propen-!-onu (5,0 g, 26,15 mmol; J.Heterocyclic Chem., 14:345, 1977) se směs zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje S vodou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 4,25 g 2-amino-4-(2-hydroxyfenyl)pyrimidinu (87 %) . Získaný pyrimidinový prekurzor se nechá reagovat s (2S)-gl yc i dy 1 —3-n i t rohenz.ensu 1 f onát em v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 2.05 g titulního epoxidu (37,5 %) .
Epoxid 24
Směs 3-hydroxyacetoíenonu (20,0 g, 146,9 mmol) a N,N-dimethy1formamid-dimethylacetalu (26,26 g, 220,4 mol) se zahřívá přes noc při 100 °0. Přebytek acetalu se pak odstraní za sníženého tlaku a chromatografií na silikagelu s použitím • · · · · ·· · • · · ♦ · · · • · · · « • · · · · • tttt tttt tt •tttt tttt tttt tt·· • · tt · · ·
směsi dichlormethan:ethanol 9:1 se získá 3-(dimethylamino)-l-(3-hydroxyfenyl)-2-propen-l-on (10,32 g, 37 %) . Tento meziproduktový enon se nechá reagovat s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 5,02 titulního epoxidu (78 %).
Epoxid 25
Poztok 3-(di methylamino)-1-(3-hydroxyfenyl) - 2-propen—1. -onu (2,2 g, 11,5 mmol) a hydroxy1amin-hydroch1oridu (1,17 g, 16.8 mmol) v 45 ml dioxanu/vody v poměru 1:1 se zahřívá 2 hodiny při 60 °C. Eeakční směs se pak vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu se získá 1,4 g 3-(5-isoxazoly1)feno1u (75,5 %). Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 1,33 g titulního epoxidu (70 %) .
Epoxid 26
2-amino-4-(3-hydroxyfeny1)pyri midi η, který se připraví v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu 2-amino-4-(2-hydroxyfeny1)pyrimidi nu se podrobí reakci s (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensu1fonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulního epoxid.
Epoxid 30
K dioxanu (113 ml) se přidá 2-methoxy-5-fluorfenylboritá kyselina (4,25 g, 24,9 mmol), 2-bromthiofen (3,65 g, 22,7
9 4999 • 9499 «· 4 • · · · · ·« • · · · · • · · · · »
4 4 9 9 4 • 9 4 9 4 ·· 4 4 4 mmol, 0,9 ekv.) a uhličitan draselný (2 mol/1, 37 ml). Pak se přidá tetrakistrifeny1fosfinpalladium (0) (0,03 ekv.) a výsledná směs se zahřívá 3 hodiny při 85 °C. Pak se reakční směs vlije do ethyl-acetátu a vody. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zahustí se na hnědý olej a přečištěním získaného zbytku rychlou chromatografií směsí 20 % toluen/hexany se získá 11,5 g 2-(thien-2-yl)-4-fluoranisolu (90 %).
Výše připravený chráněný produkt (11,0 g, 52,8 mmol) se pak demethyluje s použitím 110 g čistého pyridinhydrochloridu při 200 0 po 3 hodiny. Pak se reakční směs vlije do směsi led/voda a přidá se ethyl-acetát. Potom se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na hnědý tuhý zbytek. Přečištěním uvedeného zbytku rychlou chromátgorafií směsí ethyl-acetát/hexany v poměru 1:3 se získá 7,82 g 2-(thien—2—yl)-4-fluorfenolu (77% výtěžek). Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-g1ycidy1-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 31
Epoxid 31 se připraví z 2-methoxy-6-f1uorfenylborité kyseliny a 2-bromthiofenu způsobem v podstatě obdobným způsobu popsanému pro přípravu epoxidu 30.
Epoxid 33
Směs 2-methoxybenzaldehydu (10,0 g, 73,4 mmol), tosylmethylisokyanidu (14,34 g, 73,4 mmol) a uhličitanu ·· ·*· · ···· draselného (10,14 g, 73,4 mmol) v 220 ml methanolu se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vlije do ledové vody (800 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu se získá 9,05 g 5-(2-methoxyfenyl)oxazolu (70 %) .
K chladnému roztoku (0 °C) výše uvedeného oxazolu (3,0 g, 17,1 mmol) v dichlormethanu (215 ml) se pak pomalu přidá bromid boritý (1 mol/1 v dichlormethanu, 36 ml). Reakční směs se míchá přes noc'a pak se opatrně přidá ledová voda (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Přídavkem dichlormethanu (70 ml) vznikne sraženina která se odfiltruje, zahřeje se s dichlormethanem (15 ml) a další filtrací se získá 3,16 g 2-(5-oxazoly1)fenolu. Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak 400 mg titulního epoxidu (9,5 %).
Epoxid 34
Kyselina 2-methoxyfenylboritá (2 ekv.) a pyrazol (1 ekv. se podrobí kondenzaci katalyzované octanem mědmatým jak je popsané v Tetrahedron Lett. 39:2941-44, 1998 a produkt se podrobí demethylaci zpracováním s bromidem boritým v dichlormethanu (viz např. Synth. Commun. 27(20):3581-90, 1997) za výtěžku 2-(pyrazo1-1-yl)fenolu. Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejnjhn způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 35
2-(imidazolídin-2-on-1-yl)ani sol (Ger.Offen. 1997, DE 2528079) se podrobí demethylaci bromidem boritým a získaný 2-(imidazolidin-2-on-l-yl)fenol se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 36
2-(imidazo1-1-y1)aniso1 (L.M.Sitkina, A.M.Simonov,
Khim.Geterotsik1.Soedin 1966, 143) se podrobí demethylaci bromidem boritým a získaný 2-(imidazol-1-yl)feno 1 se podrobí reakci s (2S)-g1ycidy1-3-nitrobenzensu1fonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 37
3-(dimethy1amino)-1-(4-hydroxyf eny1)-2-propen-l-on se připraví z 4-hydroxyacetofenonu způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný pro přípravu 3-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyfenyl)-2-propen-l-onu (epoxid 24). 4—(5—isoxazolyl)fenol se připraví z 3-(dimethy1amino)-1-(4-hydroxyfeny1)-2-propen-l-onu způsobem v podstatě stejným jaký je popsaný pro přípravu 3-(5-isoxazolyl)fenol (epoxid 25). Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 45
K suspenzi hydroxylamin-hydrochloridu (1,22 g, 17,6 mmol) v anhydridu kyseliny octové (7,7 ml) se přidá 2-(3-formyl-1-pyrrolyl)fenol (3 g, 16 mmol) a triethylamin (17,6 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zahřívá při teplotě zpětného toku 5 hodin, zahustí se, rozpustí se v 50 ml ethanolu a pak se míchá 10 minut s 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1. Po neutralizaci vodnou kyselinou chlorovodíkovou a po extrakci ethyl-acetátem se organická vrstva vysuší a zahustí se. Přečištěním zbytku chromatografií (toluen/ethanol 9:1) se získá 2-(3-kyan-l-pyrrolyl)fenol (2,4 g, 92 %). Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 47
K 2-(3-formy1-1-pyrroly1)fenolu (2,9 g, 15,5 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá kyantrihydrogenboritan sodný (1,94 g, 31 mmol) a fluorid boritý-diethyletherat (5,7 ml, 47 mmol). Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (100 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu a pak se extrahuje terc-butyl(methyl)etherem. Organická vrstva se pak vysuší, zahustí se a přečištěním zbytku chromatografií (toluen/ethanol 9:1) se získá 2-(3-methyl-l-pyrrolyl)fenol (300 mg, 11 %) . Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3~
-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 a získá se tak titulní epoxid.
Epoxid 48
2-brom-5-fluorfenol (0,87 ml, 7,9 mmol) a kyselina • to
2-thiofenboritá (2,02 g, 15,8 mmol) se rozpustí ve 100 ml dioxanu. Získaný roztok se propláchne argonem a pak se přidá tetraki s (trif enyl fosf in)pal ladintn (456 mg, 0,395 mmol) a 2 ml vodného roztoku uhličitanu sodného 2 mol/1 (20 mmol). Po opětovném propláchnutí argonem se směs zahřívá pod zpětným chladičem 15 hodin při 100 °C. Pak se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a směs se zfiltruje. Filtrát se pak odpaří a zbytek se vyjme do dichlormethanu a extrahuje se vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a pak se zahustí. Přečištěním zbytku chromatografíí (CH2Cl2/EtOH gradientově eluce 100:0 až 98:2) se získá 1,13 g 2-(thien-2-yl)-5-fluorfenolu (74 %).
Peakcí 2-(thien-2-y1)-5-fluorfenolu s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem způsobem popsaným pro přípravu epoxidu 1 se získá titulní epoxid.
Epoxidy 49-51
2-brom-5-f1uorfeno1 se kondenzuje s kyselinou thiofen-3-boritou; 2-brom-4,5-difluorfenol se kondenzuje s kyselinou thi of en-2-bori tou.9 a 2-brom-4.5-difluorfenol se kondenzuje s kyselinou thiofen-3-boritou, v Suzukiho reakcích způsoby v podstatě popsanými pro přípravu epoxidu 48 a získají se tak v příslušném pořadí 2-(thien-3-y1)-5-fluorfeno1;
2-(thi en-2-y1)-4,5-di1fuorf enol; a 2-(thi en-3-yl)-4,5-di fluorfenol. Uvedené fenolové deriváty se pak podrobí reakci s (2S)-g1ycidy1-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jako je způsob popsaný pro přípravu epoxidu 1 za výtěžku titulních epoxidů.
Epoxidy 52 a 61
K roztoku 6-f1uorcbroman-4-onu (21,0 g, 126 mmol) v kyselině octové (105 ml) se přidá brom (6,5 ml, 126 mmol) takovou rychlostí, aby teplota nestoupla nad 25 °C. Po skončeném přídavku se reakční směs míchá 2 hodiny a pak se vlije do 1 litru ledu. Získaná směs se míchá přes non. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vnese se ke zpracování do sušárny a získá se tak 21 g 3-broro-6-f1uorchroman-4-onu.
Podíl produktu uvedeného výše (14 g, 57 mmol) se rozpustí v triethylaminu (100 ml) a míchá se 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a zahustí se, vyjme se do chloroformu, promyje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek obsahující produkt se zpracuje krystal i žací z horkého ethy1-acetátu.
Podíl výše připraveného produktu (6-fluomhromen-4-on, 5,25 g, 32,0 mmol) a hydroxylamin-hydrochlorid (4,65 g, 67,2 mmol) se rozpustí v ethanolu (180 ml) a získaná směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Peakční směs se míchá 18 hodin a pak se ochladí a zahustí se. Zbytek se vyjme do toluenu a filtrací se získá 690 mg 4-fluor-2-isoxazo1-5-y1)fenolu a z filtrátu se získá 594 mg 4-fluor-2-(isoxazo1-3-yl)fenolu. Získané fenolové deriváty se každý samostatně nechají reagovat s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem v podstatě stejným způsobem jako je způsob popsaný pro přípravu epoxidu 1 za výtěžku titulních epoxidů.
Epoxid 53
2-f1uor-6-(thien-3-yl)aniso 1 se připraví z 2-fluor-6-jodanisolu (1,35 g, 5,36 mmol) Suzukiho kondenzací s kyselinou thiofen-4-boritou provedené obecným způsobem popsaným v níže v typickém způsobu 4(h); výtěžek: 1,05 g (94
%) ·
2-f1uor-6-(thien-3-yl)fenol se připraví z anisoin (1,0 g, 4,8 mmol) mícháním přes noc s přebytkem bromidu boritého v dichlormethanu. Surový fenol (1,1 g) se použije s následujícím stupni bez dalšího čištění.
K roztoku 2-f1uor-6-(thi en-3-y1)f enolu (0,44 g, 2,26 mmol) a (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu (0,587 g, 2,26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,18 g, 4,5 mmol, 60% v oleji) který byl předtím několikrát promyt hexanem v atmosféře argonu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší zalitím ledově chladnou vodou, zředí se solným roztokem a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií (silikagel, dichlormethan) se získá ' 65 mg (11 %) titulního epoxidu.
Epoxid 54
Směs 2-brom-l-(2-benzy1oxyfenol)ethanonu (10,0 g, 32,77 mmol; připraví se způsobem popsaným v ,T. Med. Chem., 35:3045, 1992) a formiátu sodného (4,46 g, 65,6 mmol) v suchém DMF (100 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se tato směs vlije do vody (400 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí v kyselině octové (100 ml), zpracuje se s octanem amonným (12,62 g, 163,7 mmol) a pak se směs zahřívá 3 hodiny. Po ochlazení se směs zředí vodou (400 ml) a • · · · • · · · • ·· « · ·· · · · · » ·· extrahuje se diehlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 y 100 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Chromatografií zbytku (silikagel, dichlormethan) se získá 4-(2-benz.yl oxyfenyl) oxazol (1,99 g, 24 %).
K roztoku výše uvedeného oxazolu (1,99 g, 7,92 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (1,99 g). Směs se vnese do atmosféry vodíku a míchá se přes noc při teplotě místnosti a pak se zfiltruje přes Celit. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2-(oxazol-4-y1)fenol (1,15 g, 90 %) který se použije v následujícím stupni bez dalšího či štění.
Titulní epoxid (1,05 g, 72 %) se připraví z výše uvedeného fenolu (1,08 g, 6,7 mmol) a (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensulfonátu způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný pro přípravu epoxidu 1.
Epoxid 55
K roztoku 2-fluor-6-jodanisólu (Justus Liebigs,
Ann.Chem., 746:134, 1971; 4,31 g, 17,1 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidá roztok bromidu boritého 1 mol/1 v dichlormethanu (18,2 ml). Nad získanou směs se zavede se zavede atmosféra argonu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahuštěním za sníženého tlaku se získá
2-fluor-6-jodfenol (4,2 g).
Titulní epoxid (4,44 g, 86 %) se připraví z výše uvedeného fenolu a (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensulfonátu způsobem v podstatě stejným jako způsob popsaný pro přípravu epoxidu 1 s tou výjimkou, že jako rozpouštědlo se použije butanon.
Epoxidy 56-60
Epoxidy 56, 57, 58, 59 a 60 se připraví v příslušném pořadí z kyseliny 2-methoxy-5-fluorfenylborité a 3-bromthiofenu; kyseliny 2-methoxy-6-fluorfenylborité a 5-chlor-2-bromthiofenu; kyseliny 2-methoxyf'enylbori té a 2-brom-5-fluorthiofenu; kyseliny (3-methoxypyridin-2-y1)borité a 2-bromthiofenu; a z 2-methoxy-6-fluorfenylované sloučeniny a 3-bromthiofenu, způsobem v podstatě podobným způsobu popsanému pro přípravu epoxidu 30,
F ρ o x i d 62
Kaše obsahující 2-kyanfenol (25 g, 209.87 mmol), triethy1amiη-hydroch1orid (43,3 g, 314,81 mmol), a azid sodný (20,5 g, 314,81 mmol) v toluenu (200 ml) se zahřeje na teplotu zpětného toku směsi a pak se směs míchá při teplotě zpětného toku 15 hodin. Potom se směs se ochladí a promyje se vodou (200 ml). Vodná vrstva se promyje etherem (100 ml), okyselí se koncentrovanou HCl a vzniklý tuhý podíl se odfiltruje. Tuhý podíl se dvakrát promyje vodou (200 ml) a vysušením ve vakuu při 100 °C probíhajícím 15 hodin se získá 33,05 g
2-(tetrazol-3-yl)fenol (97%).
2-(t. e t razo 1-3-y 1) f eno 1 (32,8 g, 202,3 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (100. ml) a vodě (25 ml) a ochladí se ledem. Pak se přidá hydroxid sodný (8,49 g, 212,3 mmol) ve vodě (20 ·· ····· » « · • · · · · ··· • ···· ···· · ml) a roztok se ohřeje na teplotu místnosti. Po 30 minutách se přidá čistý jodmethan (31,58 g, 222,5 mmol). Roztok se pak míchá 15 hodin a potom se zředí ethyl-acetátem (300 ml) a vodou (500 ml). Vodná vrstva se třikrát promyje ethyl-acetátem (300 ml) a organické podíly se spojí, třikrát se promyjí vodou (1 1), jednou solným roztokem (1,2 1), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním tuhého zbytku rychlou chromatografií (gradientovou elucí směsí 80 % hexan : 20 % ethyl-acetát až 50 % hexan : 50 % ethyl-acetát jako mobilní fází) se získá 23,5 g 2-(l-methyltetrazo1-3-yl)fenolu (66 %) .
2-(1-methyltetrazo1-3-y1)feno1 (0,25 g, 1,54 mmol), (2S)— -g1ycidy1-3-nitrohenzensulfonát (0,42 g, 1,62 mmol) a uhličitan draselný (0,45 g, 3,23 mmol) se rozpustí v methyl(ethyl)ketonu (2 ml), směs se zahřeje na teplotu zpětného toku směsi a pak se míchá při teplotě zpětného toku 15 hodin. Pak se kaše ochladí, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Tuhý zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (gradientově eluce směsí 80 % hexan : 20 % t
ethyl-acetát až 50 % hexan : 50 % ethyl-acetát jako mobilní fází se získá 270 mg (75 %) titulního epoxidu. RDM8 m/e = 233 (M + + l) .
Epoxid 63
Titulní epoxid se připraví z 2-hydroxyhenzaldehydu a glyoxalu způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 33:181-187,
1998. Získaný derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátem provedené v podstatě způsobem popsaným pro přípravu epoxidu 1 s tím, že titulní epoxid se použije přečištění uvedeného v tomto příkladu.
• · · ·
Epoxid 64
2-thienyl-l-methoxybenzen (10 g, 53 mmol) se ochladí na -78 °C v suchém tetrahydrofuranu (265 ml) za míchání v atmosféře dusíku. Pak se pomalu přidá butyllithium v hexanech (1,6 mol/1, 59 mmol, 1,1 ekv.) a vzniklá směs se míchá za chlazení 1 hodinu. Potom se přidá chlormethylformiát (4,1 ml, 53 mmol, 1,0 ekvivalent) a reakční směs se míchá za chlazení další jednu hodinu. Pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a reakce se přeruší zalitím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a ethyl-acetátem. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií pomocí směsi 5 % ethy1-acetát/hexany se získá 7,9 g 2-(5-methoxykarbonylthien-2-yl)-l-methoxybenzenu (61 %).
Demethy1ací 2-(5-methoxykarbonylthien-2-y1)-1-methoxybenzenu pomocí bromidu boritého se získá 1-(5-methoxykarbony1thien-2-yl)fenol. Připravený derivát fenolu se podrobí reakci s (2S)-glycidy1-3-nitrobenzensulfonátem provedené v podstatě způsobem popsaným pro přípravu epoxidu 1 za výtěžku titulního epoxidu.
Epoxid 65
Roztok 5-bromthiofen-2-karbonitrilu (1,25 g, 6,65 mmol) v 50 ml dioxanu se odplyní argonem, pak se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (768 mg, 0,665 mmol) a směs se míchá 5 minut. Pak se postupně přidá kyselina 2-methoxybenzenboritá (2,02 g, 13,3 mmol) a 2N vodný roztok uhličitanu sodného (13,3 ml) a směs se míchá 16 hodin při 85 °C. Pak se směs zpracuje extrakcí (2 x 50 ml dichlormethanu a 2 x 30 ml vody). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek (4,05 g) se přečistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (mobilní fáze v gradientové eluci: 100% hexan > hexan/ethyl-acetát 96:4) a získá se tak 1,37 g 2-(5-kyanthien-2-yl)anisólu (96 %) . M+ = 215.
Dokonale promísená směs 2-(5-kyanthien-2-y1)ani solu (1,2 g, 5,9 mmol) a pyridi niiim-hydroohl ori du (13,7 g, 1.19 mmol) ae zahřívá 1 hodinu při 210 °C v atmosféře argonu. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, přidá se směs vody a ethyl-acetátu v poměru 1:1 k rozrušení a rozpuštění tuhého koláče vzniklého v průběhu reakce. Kaše se pak převede do dělící nálevky a přidává se dichlormethan až do dosažení vyšší hustoty organické fáze než vodné fáze (organická fáze = spodní fáze). Organická fáze obsahuje požadovaný produkt a oddělí se. Zbylá vodná fáze se dodatečně dvakrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (mobilní fáze v gradientové eluci: 100% hexan > hexan/ethyl-acetát 8:2) a získá se tak 973 mg 2-(5-k.yanthi en-2-y 1) f eno 1 u (87 %) . M+ = 201.
K roztoku 2-(5-kyanthien-2-yl)fenolu (970 mg, 4.819 mmol) v 20 ml suchého 2—butanonu se postupně přidá (2S)—glvcidy1— -3-n i trohenzensul f onát (1,25 g, 4,82 mmol) a a. uhličitan draselný (732 mg, 5,30 mmol). Směs se míchá 48 hodin při 75 °C a pak se zředí ethyl-acetátem a extrahuje se vodným hydroxidem sodným 2 mol/1 (2 x 30 ml) a vodou (1 x 30 ml). (M+ = 257).
Epoxidy 66-70
Epoxidy 66-70 se připraví způsobem v podstatě obdobným způsobu popsanému pro přípravu epoxidu 65. Výchozí halogenthiofeny použité k přípravě epoxidů 65-70 jsou popsané • « · ·
v literatuře, viz např. J.Mater.Chem., 5(4), 653-61, 1995;
J.Chem.Soc., Perkin Trans. 2, 5:625-30, 1982; Chem.Ser., 5(5), 217-26, 1974; Bul 1.Soc.Chim.Fr., 1 1:41 15-20, 1967;
Bul 1.Soc.Chim.Fr., 1 1:4121-6, 1967; Bul 1.Inst.Chem.Res., 52(3):561-5, 1974; J.Med.Chem., 43(16):3168-3185, 2000;
Bioorg.Med.Chem.Lett., 10(5):415-418, 2000; a JP 08311060.
Epoxid 73 ml roztoku kyseliny 2-methoxyfenylbori té (1,2 g, 7,5 mmol) a 5-bromthien-2-ylsulfonamidu (1,2 g, 5 mmol) v propan-l-olu se míchá v atmosféře N2 při teplotě místnosti.
Pak se přidá octan palladnatý (56 mg, 0,25 mmol), trifenylfosfin (200 mg, 0,75 mmol), vodný Na2CO3 2 mol/1 (3 ml, 6 mmol), a 7 ml H2O a získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku (přibližně 88 °C) 1 hodinu. Pak se reakční směs ochladí, zředí se ethyl-acetátem, promyje se solným roztokem a solný roztok se zpětně extrahuje ethyl-acetátem. Extrakty se spoji, promyjí se vodným NaHCCb, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a filtrát se zahustí. Přečištěním zbytku chromatografií (SiO2, gradientova eluce směsí ethyl-acetát/hexan) se získá 943 mg (70 %) 5-(2-methoxyfenyl)~ thiofen-2-sulfonamidu.
Do 70 ml míchané suspenze 5-(2-methoxyfeny1)thiofen-2-sulfonamidu (1,0 g, 3,7 mmol) v CH2C12 v atmosféře N2 se při -75 °C injekční stříkačkou přidá borid bromitý (1,1 ml, 12 mmol). Jantarově zbarvený roztok se míchá 30 minut při -75 °C a pak 2-3 hodiny při 0 °C. Potom se reakce přeruší přídavkem ledu a reakční směs se extrahuje CH2C12. Extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a filtrát se zahustí. Přečištěním zbytku chromatografií (SiO2, gradientově eluce směsí ethyl-acetát/hexan) se získá 720 mg 5-(2-hydroxy44 feny1)thiofen-2-sulfonamidu (76 %).
Amid 5-(2-hydroxyfeny1)thiofen-2-sulfonové kyseliny (1,8 g, 7,1 mmol), K2CO3 (1,1 g, 8,5 mmol) a (2S)-glycidyl-3-nitrobenzensul f onát (2,1 g, 7,8 mmol) se podrobí reakci provedené v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 s výtěžkem 1,5 g titulního epoxidu (70 %),
Epoxid 74 (2-methoxyfenyl)acetaldehyd se připraví oxidací 2-(2-methoxyfeny1)ethanolu způsobem popsaným v J.Org.Chem., 49:1720, 1999. Směs (2-methoxyfeny])acetaldehydu (3,8 g, 25,3 mmol) a dimethylformamid-dimethylacetalu (4,52 g, 37,9 mmol) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Odstraněním přebytku acetalu za sníženého tlaku se získá 4,68 g 3-(dimethylamino-2-(2-methoxyfenyl)propenalu (90 %) .
Roztok 3-dimethylamino-2-(2-methoxyfeny1)propena1u (4,68 g, 22,8 mmol) a hydrazinu hydrátu (6,7 ml) v ethanolu (100 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a chromatografií zbytku (silikagel, dichlormethan/ethanol 95:5) se získá 2,69 g 4-(2-methoxyfeny1)pyrazo1u (68 %).
K roztoku 4-(2-methoxyfeynl)pyrazolu (300 ml, 1,72 mmol) v dichlormethanu (13 ml) se přidá roztok 1 mol/1 bromidu boritého (3,8 ml) v dich1 ořmethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Chromatografií zbytku (silikagel, dichlormethan/ethanol 9:1) se získá 270 mg 2-(pyrazo1-4-yl)fenolu (98 %).
2-(pyrazol-4-yl)fenol a (2S)-glycidyl-3-nitrobenzen45 • · · · sulfonát se podrobí reakci provedené v podstatě stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu epoxidu 1 s výtěžkem
180 mg titulního epoxidu (50 %).
• · · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · ·
Epoxidy 3-5, 9-18, 21, 27-29, 32, 38-41, 43, 46, 71 a 72
2-(thien-2-yl)fenol (J.Heterocycl.Chem., 22(6):1667-9, 1985); 2-(thiazo1—2—yl)feno1 (Arnold a sp., WO 94/22846): 2-(5-isoxazolyl)fenol; 2-(pvrrol i d i n-2-on-1-yl)fenol (Tetrahedron, 26(17):4207-4212, 1 970): 2-morfo 1 inofeno1 :
2-piperidi nof eno1 ; 1 — (2-hydroxvfeny1)pi pera ?ί η: 2—Γ7 —
-hvdroxyfeny1)benzoxazo1; 2-(2-hydroxyfeny1)benzothiazol;
2-(4,4-d i methy 1. - 2-oxazo1 in-2-y1)feno1 (Bioorg.Med.Chem,Le t1, , 6(18):2173-76, 1996); 2-(1-pyrrolidino)fenol;
2-(pyrrol-1-y1)feno1 (J.Het.Chem., 8:283-287, 1971);
2-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenol (WO 94/22846);
2-(isoxazol-3-y1)fenol (J.Het.Chem., 8:283-287, 1971); 2-(isothiazol-5-yl)fenol (J.Chem.Pes. (S), 349, 1988;
J.Chem.Res. (S), 163, 1992); 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)feno1 (WO 94/22846); 2-(1,2,3-thi ad iazo1-4-y1)feno1;
2-(oxazol-2-yl)fenol (WO 94/22846); 4-(2-hydroxyfeny1)-2(5H)-furanon (Ger.Offen. DE2829414); 4-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-2(5H)-furanon (Ger.Offen. DE2829414); 2-(furan-3-yl)feno] (Ger.Offen. DE2914166); 2-thiazol-4-ylfenol (WO 94/27846);
2-(th i a z o 1-4-y1)fenol (WO 94/22846) : 2-(4,5-d i me thy1imidazol-2-yl)fenol (Eur.J.Med.Chem., 33:181-187. 1088, s použitím 4.5-di methyl i midazolu místo imidazolu); 2—(3-formylpvrro1-1-yl)fenol (J.Het.Chem., 283-287, 1971 s použitím 2,5-dimethoxy-3-formy1tetrahydrofuranu mí sto 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu); 2-(3-methy1 i soxazo1-5-y])f eno1 (J.Org.Chem., 49:4419, 1984); a 2-(4-methylisoxazol-5-yl)fenol (Po 1.J.Chem., 56:501, 1982) se podrobí reakci s (2S)-glycidyl-3-nítrohenzensulfonátem způsobem v podstatě η- υ
stejným jako je způsob popsaný pro přípravu epoxidu 1 za výtěžku titulních epoxidů.
Aminy obecného vzorce (III)
Aminy 1-49 se připraví pro použití znázorněné ve schématech 1 a 2. Výše uvedené aminy jsou znázorněné níže v tabulkách 3-5.
Tabulka 3
999
9999
X3 = X3 = X3 =
XT 41 42 47
Tabulka 5
Aminy 1 a 10 je možné připravit způsoby podrobněji popsanými v U.S. přihlášce či. 09/068,192, jejich popis jfi včleněný do tohoto textu odkazem. Aminy 11. ?6 a 33 je možná připravit v podstatě stejným způsobem jaký je popsaná pro přípravu aminu 1, Aminy 2, 3, 8 a 9 je možné připravit způsobv podrobněji popsanými v U.S.patentu č. 5,977,154, jejichž popis > » • · je včleněný do tohoto textu odkazem. Aminy 27, 29 a 40 je možné připravit způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný pro přípravu aminu 9.
Amin 4
4-(2-amino-2-methylpropyl)fenol (50,8 g, 225 mmol), 2-chlor-3-kyanpyridin (30,8 g, 222 mmol), uhličitan draselný (77,7 g, 562 mmol, upráškovaný), Ν,N-dimethytacetamid (609 ml) a isooktan (122 ml) se spojí a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Voda vznikající v průběhu reakce se azeotropně odstraňuje Dean-Starkovým odlučovačem. Reakce úplně proběhne asi za 1—2 hodiny. Kaše se pak ochladí na 30 °0 a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje
Ν,N—dimethy1acetamidem (250 ml) a spojené organické ůpodíly se zahustí na rotačním odpařovači při 80 °C. Získaný tmavě zelený olei se rozpustí v dichlormethanu (580 ml) a promyje se vodou (160 ml). Pak se fáze oddělí a organická fáze se promyje vodou (250 ml). K organické fázi se přidá voda (1 1) a hodnota pH se upraví na 1 pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové 12 mol/1 (asi 25 ml). Pak se fáze oddělí a kyselá vodná vrstva se promyje dichlormethanem (250 ml). Ke kyselé vodné vodné fázi se pak přidá dich1 ořmethan (1 1) a hodnota pH se upraví na 12-13 pomocí vodného hydroxidu sodného 5 mol/1. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci se zahuštěním filtrátu získá 53 g titulního aminu (88 %).
Am i. n 6
K roztoku KOH 5,05 mol/1 (97,2 mmol) se přidá 4-(7-amino-2-methylpropyl)fenol (55,18 g, 244,9 mmol)- Zahřátím směsi na 50 °C se připraví homogenní žlutý roztok. Pak se přidá chlorbenzen (1104 ml) a Ν,N-dimethy1acetamid (10,7 g.
122 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku (asi 100 °C). Voda se azeotropně odstraňuje Pean-Starkovým odlučovačem. Při asi 125 °C se začíná tvořit tuhý podíl. Když teplota v reakční baňce dosáhne 132 °C, kdy došlo již k odstranění vody a reakční směs zhoustne ale je stále ještě míchatelná (je nutné míchání mechanickým míchadlem). Pak se dean-Starkův odlučovač odstraní a odstraní se dalších 100 ml chlorbenzenu. Ke kaši se přidá suchý chlorbenzen (50 ml) a potom ethyl-2-chlornikotinát (50,0 g, 269 mmol) v chlorbenzenu (50 ml). Kaše se pak zahřívá při teplotě zpětného toku až do úplného proběhnutí reakce (asi 24 hodin). Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi přidá voda (385 ml) a NaOH 1 mol/1 (25 ml, 0,1 ekv.) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (285 ml) a roztok se zahustí na zbytek o čisté hmotnosti 700 s (89 °f„) .
Amin 7
4~(2-amino-2-metbylpropyl)fenol (3,00 g, 18,2 mmol). methy1-6-ch1ornikotinát (3,27 g, 19,1 mmol), upráškovaný uhličitan draselný (3,76 g, 27,2 mmol, 300 mesh), N,N-dimethylacetamid (60 ml) a toluen (15 ml) se spojí a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Voda vznikající během reakce se azeotropně odstraňuje pomocí Dean-Starkova odlučovače. Za asi 2 hodiny, kdy vnitřní teplota dosáhne 154 °C je reakce ukončená. Kaše se pak ochladí na 30 °C a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje N,N-dimethylacetamidem a spojené organické frakce se zahustí na rotačním odpařovači při 75 °C. Získaný olej se rozpustí v ethy1-acetátu (50 ml) a promyje se vodou. Fáze se pak oddělí a vodná fáze ethyl-acetátem (20 ml)., přičemž k usnadnění rozdělování fází se přidá, podíl nasyceného vodného roztoku chl ordu sodného (10 ml) . Spojené organické frakce se promyj í vodou (2 x 30 mi) a.
• · nasyceným vodným chloridem sodným (30 ml) a pak se vysuší síranem sodným. Roztok se zfiltruje a zahuštěním se získá. 4,60 g (80 %) titulního aminu.
Amin 12
2-kyan-3-chlorpyridin (Bremner a sp., Syn.Comm., 27:1535, 1 997; Kaneda a sp., Chem.Pharm.Bul 1., 33:565, 1985) se kondenzuje s 4-(2-amino-2-methy1propyl)feno1em způsobem v podstatě podobným způsobu popsnému pro přípravu aminu 4 za výtěžku titulního aminu.
Amin 24
K roztoku 3,4-dichlorthiofenolu (10,0 g, 55,8 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při 0 °C přidá tere-hutnxid d ra s e 1 ný (58,6 ml, 5 8 . 8 mm o 1 , 1 mo i /1 v t e t r a h vd r o í’u r a nu) a roztok se míchá 30 minut. Pak se po kapkách přidá methyljodid (8,32 g, 58.6 mmol) a získaná kaše se míchá i 6 hodin. Pak sc rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 150 ml podílech methy1(terc-butyl)etheru a NaHSO/í 1 mol/1. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje 150 ml podíly vody a nasyceného vodného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 9,67 g 3,4-díchlorfenylmethy]sulfidu (90 %).
Výše uvedený sulfid se převede na odpovídající sulfon způsobem popsaným níže pro amin 38. Získaný 3,4-dich1 ořmethy1sulfon se kondenzuje na 4-(2-amino-2-methylpropyl)feno 1 způsobem obdobným způsobu popsanému výše pro přípravu aminu 4 za výtěžku titulního aminu.
Am i n 31 • · ·
Do autoklávu objemu 1 gallon (3,78 1) se vnese 2,5-dichlorpyridin (1.23 g, 830 mmol), octan palladnatý (5,6 g. 24,9 mmol), l,3-bis(difeny1fosfin)propan (20,5 g, 49,8 mmol), , 1 , 1 , 3,3,3-hexamethyldisi 1azan (700 ml), acetonitril (1180 ml) a. dimethylformamid (295 ml). Áutokláv se pak natlakuje na tlak 70 psi (482,6 kPa) oxidem uhelnatým a zahřívá se 16 hodin teplotu 80 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a promyje se acetonitri lem. Pak se směs zahustí ve vakuu na 590 g a přidá se 1 1 vody. Získaná kaše se ochladí na 0 °c a filtrací se získá 102,6 g (79 %) 2-karboxamido-5-ch1orpyridi nu, který se dále použije bez dalšího čištění.
2-karboxamido-5-chlorpyridin se kondenzuje na 4-(2-a.mi no-2-methyl propyl ) f enol způsobem obdobným způsobu popsanému výše pro přípravu aminu 4 za výtěžku titulního aminu.
Amin 36
K dimethylformamidu ochlazenému na -25 °C se pomalu přidá oxal y 1 chl or i d (.18, l ml, 207 mmol). Získaná směs se ochladí na -45 °C a po částech se přidá 2-karboxami do-5-chl orpyri d i.n (25 g, 160 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut a pak se přidá pyridin (14,2 ml, 176 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin 20 minut a pak se vlije do 1,5 1 vody a přidá se 1 1 ethyl-acetátu. Fáze se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethyl-acetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou (850 ml a 350 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 19,95 g (92 %) 2-kyan-5-ch1orpyridi nu, který dále použije bez dalšího čištění.
2—kyan-5-chlorpyridin se kondenzuje na 4—(2-ami no—2 — • · —methy-propvl)fenol způsobem obdobným způsobu popsanému výše pro přípravu aminu 4 za výtěžku titulního aminu.
Am i n 3 8
K roztoku butyllitbia (0,544 mol) v tetrahydrofuranu (700 ml) se při -78 °C přidá roztok 3,4-difluorbrombenzenu (100 g, 0,518 mol) v 200 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá roztok dimethylsulfidu ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs se nechá v průběhu 60 minut ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a získaný olej se rozdělí mezi 750 ml methyl(terc-butyl)etheru a 300 ml vody. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje 300 ml nasyceného vodného chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku ve formě oleje, vakuovou destilací se získá 43,08 g 3,4—difluorfenylmethylsulfidu,
K r o z t oku s η 1 f i d u (43 e . 76,8 míšní ) v 1 1 d i c hl o rme t b a nu se při 0 °C přidá po částech kyselina metachlorperbenzoové (60,4 mm o t). Po 15 minutách se reakční směs nh řeje na t e ρ1 otu místnosti a míchá se 1,25 hodiny. Pak se tuhé složky odstraní filtrací a získaný roztok se promyje 750 ml hydrogensiřiči tanu sodného 1 mol/1, 2 1 hydrogenuhličitanu sodného, 1 1 vody a 750 ml nasyceného vodného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá 45,17 g (88 %) titulního aminu.
Amin 41
Sůl 4-(2-amino-2-methylpropy1)fenolu s kyselinou octovou (15 g, 66,5 mmol) se rozpustí v 90 ml horké vody. Pak se přidá vodný hydroxid sodný 5 mol/1 (13,98 ml, 0,0699 mol) a získaná • · ·
• · · · směs se míchá 1 hodinu přičemž se vytvoří sraženina. Pak se reakční směs umístí do lednice k dalšímu srážení. Sraženina se odfiltruje a získá se tak 6,91 4-(2-amino-2-methy1propy1)fenolu ve formě volné baze,
4—(2-amino—2—methylpropyl)fenol ve formě volné bazp (6,91 g, 41,8 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se propláchne dusíkem. Pak se přidá di-terc-butyldikarbonát (10,56 ml, 46 ml) a získaný roztok se míchá přes noc. Pak se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a pak se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se na čirý olej. Získaný olej se vyjme do bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se diisopropylethylamin (7,94 ml, 46 mmol) a potom anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (7,67 ml, 45 mmol). Pak se reakční směs míchá 3 hodiny, zalije se vodou, extrahuje se ethyl-acetátem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na čirý tuhý zbytek.
Podíl výše uvedeného tuhého zbytku (2,7 g, 6,8 mmol) se smísí s kyselinou 3-kyanf enyl bor i tou (1 . f) g, 6,8 mmol), vodným uh1 i či tanem drase1ným (2 mol/1, 7,1 ml, 14,3 mran1), ch1or idem lithným (288 mg, 6,8 mmol) a 60 ml tetrahydrofuranu. Pak se baňka s reakční směsí opatří chladičem a propláchne se dusíkem, načež se přidá tetrak istrifeny1fosfinpa1ladium (0) (37,9 mg, 0,34 mmol). Potom se baňka s reakční směsí obalí hliníkovou fólií a roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku. Za 16 hodin se reakční směs vlije do dělící nálevky. Přidá se ethyl-acetát (100 ml) a organická vrstva se promyje vodou, vodnou HCl 1 mol/1, vodou, vodným hydroxidem sodným 1 mol/1 a pak znovu vodou. Organická vrstva se pak vysuší síranem sodným a zahustí se na hnědý tuhý zbytek. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s • · použitím 20 % ethyl-acetátu/80 % hexanů jako elučního prostředku se získá 900 mg titulního aminu s chráněnou ami noskupinou.
Výše připravený chráněný amin (1.025 g, 2,9 mmol) se vnese do baůkv a míchá se s kyselinou trifluoroctovou řneředěnou). Za 10 minut se roztok zahustí a vyjme se do 10 ml methanolu. Pak se získaný roztok nanese na 10 g SCX kolonu a kolona se promyje methanolem (2 x 10 ml). Eluce titulního produktu se provede methano1 ickým roztokem amoniaku (2 mol/1) kterou se získá 735 mg titulního aminu.
Amin 43
K roztoku 2-chlor-5-karboxythiofenu (39,2 g, 241 mmol) ve 400 ml tetrahydrofuranu se v jedné dávce přidá karbonyldiimidazol (43,0 g, 256 mmol). Získaná směs se míchá 60 minut a pak se přidá v jedné dávce vodný hydroxid amonný. (28%, 125 ml). Reakční směs se míchá 90 minut, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (750 ml).
Získaný organický roztok se promyje vodným hydroxidem sodným (1 mol/1, 100 ml) a pak čtyřikrát vodnou kyselinou c h 1 o r o vod í k o v nu (1 mol/1, 100 ml). Oře an i o k A vr s t v a se v v suš í síranem sodný, zfiltruje se. vysuší se přes noc ve vakuu při 40 °C a získá se tak 22,6 g 2—ch1or—5—karboxamidthiofenu.
K chladnému roztoku (-40 °C) 2-ch1or-5-karboxamidthiofenu (15 g, 92,8 mmol) se po kapkách přidá oxalylchloríd (8,9 ml, 102 mmol). Po ukončeném přídavku se reakční směs míchá 2 hodiny a potom se zředí ethyl-acetátem. Získaná směs se čtyřikrát promyje vodou (25 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 12,3 g 2-chlor-5-kyanthiofenu.
• *
2-chlor-5-kyanthiofen (3,8 g, 26,6 mmol) a 4-(2-amino-2-methylpropy1)fenol (4,0 g, 17,8 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (15 ml). Pak se po částech během 2 hodin přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 1,5 g). První přídavek (asi po 1ovina ce1kové množství) se přidá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahřeje na asi 50 °C a přidá se po částech /.bývající hydrid sodný. Po ukončení přidávání hydridu sodného se reakční směs zahřeje na 90 °C a. míchá se 44 hodin. Potom se reakční směs nechá vychladnout a zředí se dichlormethanem (45 ml) a vodou (90 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (15 ml). Pak se k organické vrstvě přidá voda (77 ml) a hodnota pH vodné fáze se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,9 ml) na 1. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (14 ml) a hodnota pH se upraví na 13 pomocí vodného hydroxidu sodného (5 mol/1, 14 ml). Vodná vrstva se třikrát extrahuje dichlormethanem (90 ml, 2 x 45 ml). Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 3,5 g titulního aminu.
Amin 48
V reakční nádobce opatřené Dean — Stárkovým od 1učcvačem vody se smísí 2—methy1 — 1—hydroxyfeno 1 (15,0 g, 0,1? mol),
2—n i t. r o p r o p a n (60.8 m 1 , 67 6 mm o 1 ) , terč —Iv 11 o χ i d d nasel n ý (6 . 7 7 g, 60 mmol). Reakční směs se zahřívá při 1.34 op v odlučovači začne hromadit voda a rozpouštědlo. Reakční směs se pomalu zahřeje až na 149 °C a pak se nechá pomalu vychladnout zpět na 130 °C a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (20 ml). Po zahuštění asi na polovinu objemu se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se pak promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1 a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na bnědj?
olej. Pak se přidá směs ethy1-aeetátu a hexanů (300 ml, 1:4 ethyl-acetát/hexany) a provede se triturace produktu uvedenou směsí.
Výše uvedený produkt (7,0 g) se pak vyjme do methanolu a přidá se kyselina octová a 5% palladium na uhlíku. Pak se vpouští do reakční nádobky plynný vodík a? tlak dosáhne 50 psi (.344,7 kPa) . Směs se pak zahřeje na 50n °c a protřepává se 16 hodin, Potom se katalyzátor odfiltruje a reakční směs se zahustí. Přidá se ethyl-acetát (400 ml) a filtrací se získá 7,55 g 2-(2-amino-2-methylpropy])fenol ve formě soli s kyselinou octovou. Uvedený 2-(2-amino-2-methylpropv1)fenol ve formě soli s kyselinou octovou se převede na formu volné baze, volná baze se nechá reagovat s di-terc-buty1dikarbonátem, a chráněný amin se podrobí reakci s kyselinou kyanfeny1 bori tou způsobem v podstatě stejným jako je způsob popsaný výše pro přípravu aminu 41 a získá se tak titulní amin.
Aminy 5, 13-23, 25, 28, 30, 32, 34, 35, 37, 39, 42, 44-47 a 49
Aminy 5, 13-23, 25, 28, 30, 3?; 34, 35, 37 a 39 >e přípravy způsoby v podstatě obdobnými jako je způsob popsaný· pro přípravu aminu 4, Aminy 42 a 47 se připraví způsoby v podstatě obdobnými jako jsou způsoby popsané pro přípravu aminu 41. Aminy 44 až 46 se připraví způsoby v podstatě obdobnými jako jsou způsoby popsané pro přípravu aminu 43. Amin 49 se připraví způsobem v podstatě obdobným způsobu popsanému pro přípravu aminu 48.
Ary lhalogenidy obecného vzorce V
Arvlhalogenidy 1 — 14 se připraví pro použití ve zpťisobech obecně znázorněných ve schématu 2. Výše uvedené arylhalogenidy jsou znázoněné níže v tabulkách 6 a 7.
Tabulka 6
I HO H
X3 = X3 = X3 = X3 =
Y 1 χτ82 P CN X conh2
2 3 4
Xr X ' xr
5 10 c/Srcij 11 12
13 X CN 14
T abu1k a 7
ř/'
X3 = X3 = X3 = χ3 =
Xr“ 6 X* CN 8 X CONHj 9
· ·
Typický způsob 1: Příprava arylhalogenidů (2S)-l-(2-jodfenyloxy)-2,3-epoxypropan (epoxid 22, 8 mol) nebo (2S) — 1-(2-jod-6-f1uorfeny1oxy)-2,3-epoxypropan (epoxid 55) se nechá regovat s ekviraolárníro množstvím aminu obecného vzorce (III) (aminy 2-5, 9, 1Ω, 12, 31, 36 nebo 40) v refluxujícím suchém ethanolu přes noc. Po odpaření rozpouštědla se zbytek přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí di ch 1 ořmethan-dich1 ořmethan/ethano1 ický roztok amoniaku (100 až 95:5) .
Borité kyseliny
Níže uvedené deriváty kyseliny borité nebo derivátů cyklických esterů kyseliny borité se pro použití pro způsob uvedený ve schématu 2 získají z obchodně dostupných zdrojů.
Tabulka 8
Y° (Γ l·-—B(OH)2 1 QoH), 2 Q B(OH)2 3
vs\ [ /-B(0H)2 4 5 C1^/S^B (OH) \J 6
7 cr,oH,j 8 Xr(oH)i 9
ťr<oHi’ 10 •
• * * • · ···'-
Příklady
Typický způsob 2: Aminace epoxidu
Do lahvičky se vnese roztok obsahující jeden zvolený amin obecného vzorce (TTT) (0,2 mol/1 v ethanolu nebo v terc-buty1 a 1 koho 1u, 90 pmol) a roztok obsahující jeden epoxid obecného vzorce (TT) (0,2 mol/1 v dimethy1 sulfoxidn, 80 pmol). Lahvička se pak utěsní a zahřívá se 24-48 hodin při 80 °C. Pak se ro z to k ochladí na teplotu m1s t n o s t i . z ř e d í se met ba η o 1 em a nechá se projít kat iontovou iontově-výměnnou kolonou s použitím methanolickébo roztoku amoniaku (1 N) jako prostředku pro eluci bazické složky.
Typický způsob 3: Aminace epoxidu
Míchaná směs epoxidu obecného vzorce (TT) (1 ekvivalent) a aminu obecného vzorce (TIT) (1-2 ekvivalenty) v ethanolu. metanolu, nebo terc-butylalkoholu se zahřívá 2-72 hodin při 70-80 °C, Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha a získá se surový olej, který se případně zředí methanolem nebo ethanolem a. nechá se projít kat i ontovou i ontově-výměnnou kolonou (produkt ve formě volné baze se eluuje IN methanolickým roztokem amoniaku) a pak se dále přečistí.
Konečné produkty připravené podle typických způsobů 2 nebo 3 je možné dále přečistit rychlou nebo radiální chromatografií. Obvyklé podmínky pro provedení chromatografie zahrnují: a) použití variabilní směsi chloroform/roethanol/hydroxid amonný 25:5:1 a chloroform/methano 1 9:1; b) variabilní směsi 90:10:1 CH2CI2/ethanolický NH3 gradient; c) dichlormethan/6-12 % methanol, gradient
0,15-0,35 mol/1 amoniaku v dichlormethanu; d) dichlormethan se stupňovým gradientem tvořeným 2-8 % methanolu; e) chloroform/2,0 mol/1 amoniaku v methanolu v gradientově eluci v množství od 0-10 % do 6-20 % nebo f) isokratická eluce s použitím 6-8 % amoniaku 2 mol/1 v methano1u:92-94 % d i ch1 ořmethanu.
Alternativně je možné konečné produkty přečistit na silikagelu s navázanými skupinami Cl 8 kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s použitím hmotnostního detektoru nebo UV detektoru (acetoni tri 1 /voda ς obsahem 0,01 % kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové). Jestliže přečištěním sloučeniny podle vynálezu se připraví volná baze této sloučeniny, je možné uvedenou volnou bázi převést na formu soli například rozpuštěním volné baze v CH2CI2 nebo v diethy1 etheru, přídavkem ethanolické HCl 1 mol/1 nebo přídavkem HCl v diethyletheru a odpařením těkavých složek, nebo způsobem popsaným níže.
Hydroch1oridovou sůl je možné například připravit rozpuštěním volné baze v dichlormethanu nebo ve směsi ethy1-acetátu a methanolu a přídavkem ethanolické HCl 1 mol/1, roztoku HCl v diethyletheru, nebo přídavkem chloridu amonného 0,5 mol/, Získaná směs se krátce promíchá, například 5 minut, a pak se odpařením těkavých složek a případnou triturací s diethyletherem získá požadovaná hydrocbloridová sůl .
Oxalátové soli je možné připravit rozpuštěním volné baze v malém množství ethy1-acetátu, případně s přídavkem methanolu k podpoření rozpustnosti. Získaný roztok se zpracuje s 1 ekvivalentem roztoku kyseliny šťavelové 0,5 mol/1 v ethyl-acetátu. Pak se reakční směs bud zahustí ve vakuu, nebo f>2 ·· se odstředí, separuje se a vysušením tuhého podílu se získá oxalátová sůl.
Sukcinátovou sůl je možné připravit rozpuštěním volné baze v malém množství methanolu a potom zpracováním s 1 ekvivalentem kyselinjr jantarové v methanolu. Získaná kaše se rozpustí v co nejmenším množství methanolu a zahuštěním ve vakuu se získá sukcinátová sůl.
U produktů připravených z. epoxidu 6 se surové produkty zpracují s HCI (1 mol/1)/dioxanem při době zpracování 2 hodiny při teplotě místnosti, a. pak se zahustí a přečistí na silikagelu s navázanými skupinami C1B iak ie oonsané vVše a připraví se tak sloučeniny obecného vzorce:
U produktů připravených z epoxidu 20 se titulní sloučeniny připraví sejmutím Boc-ehránící skupiny i mi daz.o 1 i nového kruhu mícháním surového chráněného produktu v dichlormethanu/HCl 2 mol/1 10:1.
Η produktů připravených z epoxidů 24 se meziproduktové N,N-dimethylaminopropenony zpracují hydrazinem hydrátem v ethanolu e cfioravf se tak slouěeninv obecného vzorce:
• · • ·· ·
V níže uvedené tabulce jsou uvedené reprezentativní kombinace aminů a epoxidů zpracované reakcemi popsanými výše v typických způsobech 2 nebo 3, Správná příprava požadovaného produktu je prokázaná hmotnostní spektrální analýzou (MSA).
Tam kde bylo stanovení provedené jsou uvedené rovněž hodnoty E»ax± standardní střední chyba (SEM), popsané níže v sekci průkazu účinků. Hodnoty Eaax představují, pokud není uvedeno jinak, průměry nejméně ze tří stanovení.
• · · · ·· ···
Tabulka 9
Př. Epoxid' Axniní MSA Izolovaná forma Emax (%) ± SEM
1 3 1 475,2 trifluoracetát 58.1 ± 2,6
2 5 1 460.2 trifluoracetát 43,6 ± 9,7
3 1 2 498,.3 volná baze <10
4 2 4 498,3 volná baze 55,0 ± 1,3
5 3 2 500,3 volná baze 66,1 ± 4,8
6 4 2 501,3 volná baze 158.(7 ± 1,8
7 5 2 485,0 volná baze 48,8 ± 2,5
8 6 O 4* 484,1 volná baze 33,7 ± η = 1
9 7 2 533,4 volná baze 23,7 ± 10,0
10 8 2 496,6 volná baze 35,1 ± 0,9
11 9 2 501.4 volná baze 18,-0 ± 6,5
12 21 2 485,2 hydrochlorid 64,8 ± 6.3
13 33 2 485,3 hydrochlorid 54.8 ± 1,7
14 1 3 516,3 volná baze 16.9 ± η = 1
15 2 5 516,3 volná baze 70,9 ± 3,0
16 3 3 518,3 . volnů baze 67,6 ± 4,7
17 4 3 519,3 volná baze 62,9 ± 2,2
18 5 3 503.0 volná baze 49,1 ± 2,9
19 6 3 502 1 volná baze 31,3 ± η = 1
20 7 3 551.5 volná baze 30,4 ± 2,5
21 7 5 551^4 volná baze 48,0 ± 2,0
22 9 3 519,3 yolnábaze _ 22,0 ± 5,3
23 10 3 521.4 dihýdřocnioria 29,9 ± 3,2
24 11 3 519,5 dihvdrochlorid 17,3 ± 3,2
25 12 3 520(4-] trihydrochlorid 13,7 ± 3,5
26 13 3 553,3 volná baze 41,4 ± 6,6
27 14 3 569,3 volná baze 20,8 ± 8,5
28 15 3 533.3 volná baze 83,4 + 7,2
29 17 * 3 501 3 hydrochlorid 48,4 ± 5Í9
30 18 3 504,5 volná baze 51,7 ± 2,7
31 19 3 538*3 volná baze 12jl ± n =.1
32 21 3 503,3 hydrochlorid 54,2 ±5,0
33 23 3 529.3 volná baze 26,2 ± 4,3
34 24 3 502,4 volná baze <10
35 25 3 503,3 volná baze ,28ř9 ± η = 1
36 37 3 503,3 volná baze _ 17,5 ± η = 1
37 5 3 489,2 trifluoracetát 41,5 ± 0,5
38 26 3 529,3 volná baze 20,5 + η = 1
39 27 3 519,2 oxalát 67,1 ± 0,7
40 27 3 500,3 trifluoracetát ,79f5.....± 6,7
41 38 3 518,3 hydrochlorid 33Λ5 ± 4,2
42 28 3 520,2 oxalát 43,3 ± 2,7
43 40 3 502,4 hydrochlorid 1 61,9 ± 2,5
44 29 3 520,.2 oxalát •|22,1 ±3,3
45 32 3 503,3 volná baze 66,5 ± 3r9
46 33 3 503,3 hydrochlorid | 64,7 + lf3
47 34 3 502,4 hydrochlorid 35,5 + 5>5
48 1 4 498,’· volná baze 14,4 + n -· 1
49 2 2 498,j volná baze 59,1 ± η = 1
50 3 4 500,3 volná baze 78,9 + 2r5
51 3 4 499,9 hydrochlorid 74,1 ± 3,3
52 - 4 4 501,3 volná baze 70,1 + 3,3
53 5 4 485,0 .volná baze 74,5 ± 12,5
54 5 4 .484,9 hydrochlorid 66.8 ± 6,8
55 6 4 484,1 volná baze 37,5 ± η = 1
56 7 4 533 ,3 volná baze 30,1 ± 2rl
57 8 4 496,4 volná baze 41,8 + 5',6
58 9 4 501,3 volná baze 21,0 ± 3,4
59 20 3 504,3 volná baze <10
60 21 4 485 ,'2 hydrochlorid 70,8 ± 3fl
61 23 4 511,4 volná baze 32,8 + 4,3
62 37 4 485,3 trifluoracetát 24>7 + 5.2
63 30 4 518,2 oxalát 52,.6 + 2,5
64 31 4 518,2 trifluoracetát 30,5 ± 6.8
65 33 4 485,3 hydrochlorid 55,9 ± 5,8
66 1 5 516,3 volná baze 26,6 ± η = 1
67 2 3 516,3 volná baze 77,4 + η = 1
68 3 5 518,3 volná baze 83,7 + 3.0
69 3 5 517,9 hydrochlorid 80,7 + 4 4
70 4 5 519,3 volná baze 73,8 ± 6,0
71 4 5 518,9 hydrochlorid 65,6 ± 1,3
72 5 5 503,0 volná baze 67,6 + 7,1
73 5 5 502,9 j hydrochlorid -69<5 ± o;i
74 6 5 502.1 volná baze 36,8 + ηΞ~Τ
75 8 3 514 5 volná baze 40,3 ± 3 7
76 8 5 514,3 vn ná baze 48,8 ± 5f5
77 9 5 519,3 volná baze 22; 4 ± 4,6
78 10 5 521,4 dihydrochlorid 30 ,3 ± 5,1
79 11 5 519.3 dihydrochlorid 21.3 ± 3,3
80 12 5 520,4 trihydrochlorid 12,3 ± 0,2
81 13 5 553.3 volná baze 60,4 ± 5.1
82 14 5 569.2 volná baze 45,9 ± 10,7
83 15 5 533*3 hydrochlorid 83/.5 ± 4,4
84 16 5 505,3 volná baze 72,1 6,2
85 17 5 501,2 ! hvdrochlorid 69,2 + 12 1
86 18 5 504,3 volná baze 64,6 ± 3,3
87 19 5 538τ1, volná baze 14,2 +
88 20 5 504,3! volná baze <10
89 21 5 503,3 ! hvdrnchiorid '71,8 + 2,5
90 23 5 529,5 volná baze 31,5 i 2ft8
91 26 5 529,3 volná baze 24f9 ±
92 24 5 502.,4 . volná baze 14,4 + η = 1
• ····
93 25 5 503,3 volná baze <10
94 37 5 503,3 volná baze <10
95 39 5 536,3 f hydrochlorid 13,9 ± 0,1
96 27 5 519.2 oxalát 78,1 ±6,6
97 28 5 520/2 oxalát 52,4 ± 0,8
98 29 5 520,2 oxalát 39,2 ± 4,0
99 30 5 536,2 ’ oxalát 59>1 ± 0,6
100 31 5 536,2 trifluoracetát 31,4 ± 5,0
101 33 5 503,3 hydrochlorid 67,4 ± 4,0
102 34 5 502,4 hydrochlorid 46,1 ± 4,5
103 35 5 520,5 volná baze 21.,1 ± 0,1
104 36 5 502,4 hydrochlorid 36,0 ± 5,0
105 1 6 545,4 volná baze ‘ <10 '
106 2 6 545,3 volná baze 53,.2 ±2,4
107 3 6 547,3 volná baze 84.,3 ±5,3
108 3 6 547,2 trifluoracetát :87,.1 ± 11,9
109 4 6 548,3 volná baze 61,4 ± 4,4
110 5 6 532,0 volná baze 60,3 ± 3,9
111 6 6 531,1 volná baze 23.6 ± η - 1
112 5 6 532,2 .trifluoracetát 56,9 ± 8,6
113 1 7 531,3 volná baze 20,7 ± η = 1
114 2 7 531.3 volná baze 56f6 ± η = 1
115 3 7 533,3 volná baze 61 ;9 ±7,0
116 4 7 534,3 volná baze 58,2 ± 7,2
117 5 7 518,0 volná baze 32,2 ± 6,5
118 6 7 517,1 volná baze 29,5 ± η = 1
119 3 8 499,2 trifluoracetát 55T2 ± 3.6
120 4 8 500,2 trifluoracetát 35,8± 4.6
121 5 8 484,3 trifluoracetát 38,9 ± 7,1
122 27 8 505;3 trifluoracetát 61,9 ± 5,3
123 3 9 516.2 trifluoracetát 73,6 ± 8,2
124 4 9 518,2 trifluoracetát 46,7 ± 3,6
125 5 9 502,2 1 trifluoracetát '40,3 ± 7,9
126 27 9 518,2 trifluoracetát 62,2 ± 1,3
127 1 10 550.,3 volná baze —^íčT4-
128 2 10 550.3 vQlná baze 40,6 ± η = 1
129 3 10 552 ί 2 trifluoracetát 53,2 ± 4,;8
130 4 10 553,3 volná baze 49,5 ± 3,4
131 4 10 552,9 trifluoracetát 43,5 ± 1,4
132 5 10 537,0' volná baze 34.6 ± 7,8
133 6 10 536,1 volná baze 21,4 ± η = 1
134 21 10 537,4 hydrochlorid 47,7 ± 6,5
135 5 10 537,2 trifluoracetát I 35,2 ± 4,3
136 39 10 570,2 1 hydrochlorid <10
137 1 11 564r3 volná baze 1 <10
138 2 11 564,3 volná baze 41,7 ± η = 1
139 3 11 566',3 volná baze 62,2 ± 7,.4
140 4 11 567,3 volná baze 48f.9 ± 2'5
141 5 11 551,0 volná baze 48,3 ±9.9
142 6 11 550 fl volná baze 20,2 ± η = 1
143 3 12 500.2 trifluoracetát 67.,2 ± 4,8
144 4 12 501'2 trifluoracetát 55 „9 ± 1,1
145 4 36 501'.2 trifluoracetát 44,6 ± 6y2
146 5 12 '484’, 2 trifluoracetát ‘58)7 ± 2,9
147 27 12 501,2 trifluoracetát l 58,9 ± 3 ,6
148 30 12 536,í 2 tri fl uoracetát |51,6 ± 9,7
149 31 12 518,2 trifluoracetát 26,9 ± 4v0
150 3 13 .476.2 trifluoracetát 69,8 ± 6,0
151 4 13 477,2 *73,1 ± 3,8
152 5 13 461,2 trifluoracetát 45,3 ±4^2
153 3 14 476.2 trifluoracetát 66,8 ± 5,5
154 4 14 477 3 61.1 ± 7,7
155 5 14 461.2 í 1Π.i my idi c ία. i . trifluoracetát 46)6 ± 4.,2
156 3 15 577,1 84,9 ± 0,2
157 4 15 578,1 1 trifluoracetát |73.,3 ±6.6
158 5 15 562,1 trifluoracetát Γ73)0 ± 3,0
•159 3 16 577.2 trifluoracetát 76,9 ± 7,4
160 5 16 562,2 trifluoracetát 56,3 ± 1,4
161 3 17 533,2 trifluoracetát .52,5 ± 4,7
162 4 17 428,2 trifluoracetát 36,.2 ± 2 6
163 5 17 518,2 trifluoracetát 44,6 ± 4,3
164 3 18 551Í2 trifluoracetát 67,3 ± 3,5
165 4 18 552,2 trifluoracetát 49,7 ± 39
166 5 18 536,2 triflnoracetát i58,3 ± 9,5
167 3 19 509,2 trifluoracetát 57,3 ± 3,5
168 4 19 510,2 trifluoracetát 56.1 ± 4,5
169 5 19 494,2 43'. 3 ± 68
170 3 20 576.,2 trifluoracetát 55.0 ±418
171 4 20 * trifluoracetát í471,9 ± 6.5
172 5 20 561,2 40,4 ± 8,8
173 3 21 543Í2 trifluoracetát 87 9 ± 4,5
174 5 21 528,2 trifluoracetát 59,3 + 3)2
175 3 22 509,2 67',4 ±3,9
176 4 22 510,2 uZlllUCXrdi.cidL _ trifluoracetát 57/0 ± 7,6
177 5 22 494,2 trifluoracetát _____ 46,0 ± 1,7
178 3 23 509^2 trifluoracetát 64,4 ± 5,2
179 4 23 510,2 trifluoracetát 62,2 ± 8.6
180 5 23 494'2 trifluoracetát 52,4 ± 6,9
181 3 24 586.2 trifluoracetát 66,2 ±1,6
182 4 24 587*1 trifluoracetát 57,6 ± 7,1
183 5 24 571,2 tri fl 11 orac.etát ΊίϊΓΓΐ 4Í3
184 3 25 564,2 trifluoracetát 64,1 ± 3,2
18b 4 25 565’2 triflnoracetát 45,1 ± 2,6
186 5 25 549,2 trifluoracetát 41,1 ± 8,2
187 3 26 517,2Γ trifluoracetát 45,1 ± 1,5
188 4 26 518', 2 trifluoracetát 38,3 ± 5,7
189 5 26 502,2 trifluoracetat trifluoracetát 35.1 + 5.-2
190 3 27 535.2 54,5 ± 3,3
191 4 27 536Í2 trifluoracetáí _____ 49.5 + 1,5
192 5 27 520Í2 trifluoracetát 40'3 ± 6'9
193 3 28 543 ί 2 trifluoracetát 73^,5 + 3'. 2
194 4 28 544(2 tri fluor acetát 56 6 ± 4 2
195 5 ' 28 528 ί 2 trifluoracetát 48(1 + 3/8
196 3 29 518Í2 trifluoracetát 74;,4 ± 3,3
197 4 29 51912 trifluoracetát 67,7 ± 2(7
198 5 29 50312 , trifluoracetát 48', 1 ± 6,5
199 27 29 519'3 trifluoracetát 83',0 ± 4(0
•200 30 29 518,2 trifluoracetát 59', 5 + 3; 7
201 31 29 517,2 trifluoracetát 26.8 + 4. 2
202 3 30 475,2 trifluoracetát 59,1 + 6,0
203 4 30 476 2 trifluoracetát 57 8 + 3^1
204 3 37 580.2 trifluoracetát 67,6 ± 4.0
205 3 31 51872 trifluoracetát 70,3 ± °r3
206 4 31 519.2 trifluoracetát +
207 27 31 519.2 trifluoracetát 70,5 + 4.9
208 3 32 510’2 9 2', 4 ± 7/3
209 4 32 511,2 trifluoracetát 88.,3 ± 8(0
210 5 32 *' trifluoracetát 89,.1 + 2Í 7
211 27 32 511,2 88,5 9(3
212 5 33 484,7 trifluoracetát 68(9 + 3Í.1
213 27 33 500,2 trifluoracetát 63 >0 ± 3'. 2
214 30 33 517,2 Trifluoracetát 42^4 i 9,4
215 31 33 535,2 trifluoracetát 28,1 4/5
216 3 34 533.2 trifluoracetát 85.4 ± 4', 9
217 5 34 518,2 Trifluoracetát 76(2 + 8^3
218 3 35 551,2 trifluoracetát 76,5 ± 1,7
219 5 35 · 536,2 trifluoracetát 50,4 ± 6,3
220 3 36 500,3 trifluoracetát ' 56f0 + 279—
221 5 36 484.2 trifluoracetát 140,8 ± 8,3
222 4 37 581'2 trifluoracetát '59,0 + 10.0
223 3 - 38 570.2 trifluoracetát 63,7 ±
224 4 38 571,2 trifluoracetát '37.0 ± 0 3
225 3 39 571,2 trifluoracetát 59,,5 ± 4(3
226 4 39 572,2 trifluoracetát ± 9,2
227 30 40 535,2 trifluoracetát 51', 3 ± 10,.8
228 31 40 535,2 frifl nora cetá t 2 8', 9 + 3,4 ’
229 5 41 468,2 oxalát 34 7 + 4f3
230 5 42 468,2 oxalát 30.8 ± 6',0
231 3 43 505.-2 trifluoracetát 65.9 + 4.2
232 5 43 490,2 trifluoracetát 37 „4 + 2Í 8
233 3 44 523,2 trifluoracetát 71,0 + 4,7
234 5 44 508-2 trifluoracetát 1 44,.0 + 4 4
235 3 45 * trifluoracetát 60/5 ± 5Í6
236 5 45 474,2 trifluoracetát 36', 8 +
• · • · • · ·
237 3 46 507,2 trifluoracetát 57.7 ± lil
238 5 46 492,2 trifluoracetát 47,6 + 2/4
239 41 4 501-2 hydrochlorid 49,8 +
240 41 5 519,2 hydrochlorid 65,7 3,8
241 41 12 501,2 hydrochlorid 47,0 + 3ts~
242 41 29 519,2 hydrochlorid 55,9 ±
243 41 33 500'. 2 hydrochlorid 47,9 + 3ζ5
244 41 40 518'. 2 hydrochlorid 66^ ± 5.7
245 41 34 534<2 hydrochlorid 56',1 ± 2/9
246 41 35 .5522 hydrochlorid 52,1 ± 2 4
247 41 2 501,2 hvdrochlorid 45x4 + 3-/4
248 41 3 519,2 hydrochlorid 47 ,5 ± 4,8
249 41 10 553,2 hvdrochlorid 35,9 ± x—
250 41 38 571,2 hydrochlorid 31,6 +
251 41 39 572,2 hydrochlorid 33,4 + 5,7
252 41 27 536,2 hydrochlorid 38.4 + 3,8
253 41 18 552.2 hydrochlorid 37,6 ± 2.(7
254 41 16 378.2 hydrochlorid 50,5 ± 0,8
255 41 22 510,2 hydrochlorid X? + 3r9
256 41 14 477.3 íydrochlorid 50', 6 ± X--
257 41 13 477,2 hydrochlorid 49', 9 + 3J4
258 41 43 506,,2 hydrochlorid 48/4 ± 5,6
259 41 44 524,2 hvdrnrhlnrid 54,1 ± 3,9
260 41 45 490,2 hydrochlorid 38ζ2 ± 2,0
261 41 46 508,2 hvdrochlorid 52 3 ± 6.6
262 43 5 530.2 dihydrochlorid 63,6 ± 4,3
263 17 4 486,6 hydrochlorid 64,3 + 9,6
264 17 2 486,6 hvdrochlorid 39,4 ± 10,1
265 17 10 535,7 hydrochlorid 37/7 +
266 17 31 501.6 hvdrochlorid 36 í 7 + 6^8
267 17 36 486.6 hydrochlorid 37fl ± 2>5
268 17 12 483,,61 hydrochlorid 54^6 + 8r2
269 17 9 500,6 hvdrochlorid 41,3 + #2—
270 17 40 500,6 hydrochlorid 56,4 ± 8,3
271 45 5 526,6 hydrochlorid 39f0 3*X
272 45 3 526,6 hvdrochlorid 35,7 + 2,8
273 46 5 . 529.6 volna baze 40’ 3 + 0,5
274 46 3 529,6 volná baze 38^7 + 1,4
275 47 5 514,6 | hydrochlorid 47,0 ± iX“
276 47 3 514,6 hydrochlorid 53,8 ± 2,0
277 48 3 536,6 hydrochlorid 42Í3 + 11,1
278 48 5 536,6 hydrochlorid 27,5 i 2,7
279 49 3 536,6 hvdrochlorid 17.0 ± 2r7
280 49 5 536.>6 hydrochlorid 38^4 ± 5,1
281 50 3 554,6 hydrochlorid 15', 6 ± 0,1
282 50 5 554,6 hvdrochlorid ir„4 ± 2/1
283 51 3 554,6 hydrochlorid <10
284 51 5 554Λ6 hvdrochlorid 10,8
• · • · · ·
285 3 2 500..2 oxalát 24.6 ± 3,8-
286 3 33 499½ trifluoracetát 72.1 ± 4,5-
287 5 30 A trifluoracetát 39½ + ΑΛ-
288 5 37 ★ trifluoracetát 52’., 9 ± 7.4
289 5 47 468.2 oxalát 37.4 + 7½
290 5 48 4687 2 hydrochlorid 22.7 ± 1½
291 5 49 468½ hydrochlorid 18 í 4 + η' = 1
292 52 4 503Í3 trifluoracetát 4315 + 9 8
293 52 5 521j3 trifluoracetát 50½ +
294 52 12 503.3 trifluoracetát 43.,9 ± 4/4
295 52 33 502ζ 3 trifluoracetát 39½ i 8/7
296 52 40 520½ trifluoracetát 47,9 + 4(4
297 21 12 485½ hydrochlorid 74,5 + 67
298 21 31 503½ i hydrochlorid 54,5 ± 0½
299 21 9 502,.4 i hydrochlorid 45,9 3,9
300 21 36 485,3 ' hydrochlorid 52,2 + 5,9
301 21 40 502½ hydrochlorid 69½ ± 1,2
302 39 3 536,3 hydrochlorid 12 „8 +
303 40 5 502.4 hydrochlorid 67,9 ± 6.1
304 40 10 536,3 hydrochlorid 44,8 ± 4'. 9
305 40 2 484½ hydrochlorid 68,8 ± 6> 5
306 40 4 484½ hydrochlorid 82½ 4,0
307 40 12 484,3 hydrochlorid 74½ + 1½
308 32 5 503', 3 hydrochlorid 71.2 +
309 54 3 503,3 hydrochlorid 67½ ±
310 54 5 503.3 hydrochlorid 72,7 ± 3<4
311 54 2 485)2 trifluoracetát 51,5 +
312 54 4 485.4 trifluoracetát 59,8 ± 3fl
313 53 5 535.9 trifluoracetát 29,3 ± 4½
314 60 12 518½ trifluoracetát 42,0 ± 2.0
315 60 29 535,9 trifluoracetát 39,9 ± -ψ.......
316 60 40 535.3 58½ ± 3',1
317 56 40 535 <2 Jrifluoracetát 56,4 ± 5,0
318 56 33 517', 2 trifluoracetát 41,8 ± 3,8
319 56 12 518'. 2 trifluoracetát 49,9 + 3½
320 56 5 536½ triflunracetát 51,4 2,1
321 56 4 518½ trifluoracetát 42 r5 ±
322 57 4 552½ trifluoracetát 27,6 + ,3rg .
323 57 5 570,1 tri fl 11 nra netát 33,8 ± 3,8
324 57 12 570½ trifluoracetát 38.5 ± 6Í7
325 57 33 569½ trifluoracetát 31½ + 7.8
326 57 40 569’2 trifluoracetát 30.,4 + 2,1
327 4 46 508'. 2 trifluoracetát 56,7 ± 2.1
328 4 43 506,1 trifluoracetát 57,4 + 6(Í5
329 4 44 524,2 | trifluoracetát 60.2 + 3½
330 4 45 490,2 .trifluoracetát 55 í 9 + 2,8
331 58 4 518½ j hydrochlorid 72; 9 / + 2,0
332 58 5 537½ hydrochlorid ’80>6 + .½½........
» ·
333 58 12 518,2 hydrochlorid 72Λ4 ± 3,0
334 58 33 517Z, 0 hydrochlorid 77 8 ± 3,0
335 59 4 5 01z, 2 hvdrochlorid 66 ř5 + 1,8
336 59 5 519.2 hydrochlorid 6818 ± 2.4
337 59 12 501Í2 hydrochlorid 52/8 + 3'.7
338 59 33 500Z,2 Έydrochlorid 65,5 ± 3(9
339 63 5 502.3 hydrochlorid 4θ(5 ± 1½
340 43 3 530/31 dihvdrochlorid 28/1 ± 2'3
341 63 3 502(3 | volná baze 46 x2 ± 6.,3
342 3 34 533/2/ hydrochlorid nezkoušeno
343 5 34 518½ í hydrochlorid nezkoušeno
344 27 5 519,2 hydrochlorid nezkoušeno
345 64 5 576,1 oxalát 72,.1 + 4S2
346 64 29 576,1 oxalát 57,3 + 6,3
347 65 5 543,3 hydrochlorid 84>8 + 3/4
348 66 5 532(3 tnfluoracetát 72.6 + 5,5
349 67 5 543.3 trifluoracetát 57 4 ± 3/3
350 68 5 532', 3 trifluoracetát 45,8 + 1/9
351 69 5 543ř, 3 trifluoracetát 64í3 ±1,3
352 70 5 532/0 trifluoracetát 68/5 ± 2Z5
353 73 5 597,3 hydrochlorid 96/5 ± 9/.7
354 74 5 502’, 4 j hydrochlorid 73(5 ± 2,5
355 32 31 503(3 trifluoracetát 66,6 ± 3 T,3
356 54 9 502.4 trifluoracetát 65 2 + 1,9
357 54 31 503.2 trifluoracetát 65,4 ± 2/6
358 54 40 502.1 trifluoracetát 68(4 ± 1/5
359 72 3 517,6 trifluoracetát 31½ ± 4(4
360 72 5 517,3 tri flnnrarptáť 49(9 + 3/5
361 32 9 502/4 trifluoracetát 7o/l ± 2',2
3 62 54 12 485..3 trifluoracetát 56½ + 2.9
363 54 36 485/3 trifluoracetát 50/1 + 4(9
364 32 36 485,0 trifluoracetát 69(2 ± 2(.5
365 32 40 502½ trifluoracetát 80t2 ±5*6
366 71 3. 517 2 trifluoracetát 47,9 ± 35
367 71 5 517,2 trifluoracetát 69 y5 ± 4/6
368 71 2 499,3 trifluoracetát 48/4 ± 2(5
369 71 4 499/4 trifluoracetát 59/3 ±3(l
* příprava produktu nepotvrzená metodou MSA Tvoíckv způsob 4: Suzukiho kondenzace
Znůsob 4(a)
Sloučenina obecného vzorce (V) (6,4 mmol) se rozpustí v ml suchého dioxanu a důkladně se propláchne argonem. Pak se v atmosféře argonu přidá tetrakis(tri feny1fosfin)palladium (0) (750 mg, 0,64 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti až je homogenní. Čirý roztok se rozdělí do zkumavek po podílech objemu 2 ml a do každé zkumavky se vnesou v atmosféře argonu 2 ekvivalenty arylborité kyseliny obecného vzorce (IV) a 500 pl vodného uhličitanu sodného 2 mol/1. Zkumavky se pak uzavřou a zahřívají se v mikrovlnné sušárně (MLC ETHOS 1600) 35 minut při 100 °C a 1000 W. Po proběhnutí úplné konverze se vzorky zředí 2 ml vody a extrahují se 3 ml dichlormethanu. Pak se extrakce opakuje s použitím dalších 2 ml dichlormethanu. Získané organické roztoky se vysuší se síranem sodným. Organický filtrát se zpracuje s předem zpracovaným prostředkem Amberlyst 15 (v množství vždy 3 až 4 g) (před použitím se Amberlyst promyje dichlormethanem, ethanolem a potom dichlormethanem až je filtrát bezbarvý). Suspenze se protřepávají 30 minut orbitální třepačce a zfiltrují se, Amberlyst se pak opakovaně promyje směsí dichlormethan/ethanol v poměru 1:1 (4 x 3 ml) a pak se opakovaně zpracuje směsí dichlormethan/ethanolický amoniak v poměru 1:1. Nakonec se pryskyřice zpracuje přes noc ethanolickým roztokem amoniaku. Alkalické filtráty se oddělí a odpaří.
Způsob 4(b)
Směs arylhalogenidu obecného vzorce (V) (1,2 mmol), derivátu kyseliny borité obecného vzorce (IV) (2,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,06 mmol) a vodného uhličitanu sodného 2 mol/1 (1,5 ml) v dioxanu (20 ml) se zahřívá v uzavřené zkumavce přes noc při 100 °C. Pak se směs vlije do vody a dvakrát se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku.
Konečné produkty připravené Suzukího kondenzací je možné přečistit chromatografií na normální fázi (silikagel, dich1 ořmethan/ethano 1 ieký amoniak) za výtěžku volných hází, nebo chromatografií na reverzní fázi (acetonitri 1/0,1 °/ kyseliny trif1uoroctové nebo 0,01 % HCl ve vodě) za výtěžku trifluoracetátové nebo hydrochloridové soli. Konečné produkty, ve formě solí je možné připravit rovněž samostatným postupem směřujícím k tvorbě solí, zahrnujícím rozpuštění volné baze v ethanolu nebo v dichlormethanu a zpracováním získaného roztoku s kyselinou např. ethanolickou HCl 1 mol/1. Odstraněním všech těkavých složek za sníženého tlaku se získá požadovaná sůl.
V tabulce uvedené níže jsou uvedené reprezentativní kombinace ary 1 ha 1ogenidů a derivátů kyseliny borité zpracované reakcemi popsanými výše. Správná příprava požadovaného produktu je prokázaná hmotnostní spektrální analýzou (MSA).
Tam kde bylo stanovení provedené jsou uvedené rovněž hodnoty Eniaxi standardní střední chyba (SEM), popsané níže v sekci průkazu účinků. Hodnoty Esax představují, pokud není uvedeno jinak, průměry nejméně ze tří stanovení.
Tabulka 10
Př. Arylhalid Boritá <yselina MSA .. .. 1 Emax (%) Forma soli ± SEM L
370 2 1 552,3 1 volná baze volná baze 40,3 ± 2.8
371 3 1 534f2 38,9 ± 3J9
372 4 1 552,3 volná baze L56r3 4 4r8
373 1 2 495.7 volná baze í28/0 * 6?8
374 2 2 513,5 volná baze Ί49ΐ3 4 °r3
375 3 O Λλ 495.8 _/ - volná baze 35,1 ± 7f3
376 4 2 513.5 — — P volná baze 48,2 ± 6T7
377 5 2 547;. 2 dihydrochlorid 33.0 ± 4,2 ř I
378 1 3 500.5 f volná baze 60,2 ± 3,.2
379 2 3 518,.5 volná baze 37,7 ± 1,6
380 3 3 500,3 volná baze 57z4 ± 4.1
381 4 3 518,3 trifluoracetát 58,5 ± 6,9
382 5 3 552.3 hydrochlorid 32 r3 ±1,9
383 5 10 552.1 -L_ hydrochlorid 52^1 ± 5z.4 - f
• · » ·
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
550.6
568.3
JL
550/7
568.2 4495.8
513.5
495.8
513,5
547£4
586£0
594.3 f536.3
566.1 x
518.4
518^4
536^3
536,3
518χ4
518,4
536,3
536,3
514.3
534^0
542.2
484^3 5 3 2^2
552^3
560,3
502^4
514^3
534.3
542,3
484^3
532χ2
552^4
560^2
50274
517.3
531^3
551^4
559^.1
501^3
51773
53173
551^3 volná baze volná baze volná baze trifluoracetát volná baze volná baze volná baze volná baze dihydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid tnfluoracetát hydrochlorid hydrochlorid hydrochloricL trifluoracetát hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid trifluoracetát hydrochlorid hydrochlorid trifluoacetát trifluoracetát hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid trifluoracetát
Tiydrochlorid hydrochlorid hvdrochlorid hydrochlorid hydrochlorid , hydrochloridL hvdrochlorid hydrochlorid hydrochlorid trifluoracetát
45.4
43.1 ± 5/5 ± 4,3
46.9 ± 6,7
78'.7 ’—ř20χ3
14^4
22,5 A± 14,9 <10 ± 2^0 ± 1.7
-Z ± 1^5
17,6 ± 0,4
50^0 76Z?
46,6
50^5 29T-9
22^.1 ± 3±6 ± 5ř0 ± 5,9 ± 1,9 ± 4,4
37,3 ± 3;7 26í-° ± 3,5
46,3 ± 6^8 |3lfl + 33 - 0,0
5719 ± 11.2
40^4 ±7,8
64.4 ± 7.1 ± 7^1
79,7 ± 7^6
74fo
71?3
76^0 p2 ± 6,5 ± 3Č9 ± 5', 0
-h ± 919
A\ 66'9 ! 65.7 ± 9,2 ± 11
80^6 ± 5.
6879 ± gt7
79,.3 '74J4
87,5 ±2,4 ± 6,5 ± 1^8 ± 2,3
537 4 ± 67 9 ± 8^2 ±4,7
71^2
67^1
61z0 ± 7ý9 ± 3,0
72^4
75^5
84,7 ± 6p ±6^9 ±12,I
6071
63^1 ± 771
559^3 • · · φφφφ * · · φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φ • φ · φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
430 11 8 501 3 hydrochlorid 77,4 ± 9,.0
431 12 3 500's3 hydrochlorid 50.3 ± 7^8
432 12 •9 514 3 hydrochlorid 60.7 ± 8^4
433 12 6 534Í2 hvdrochlorid i 56^.5 + 11..,0
434 12 7 542,3 trífluoracetát 73', 1 + 5,í
435 12 8 484Í3 hydrochlorid 61,4 ± 6,1
436 13 3 518'. 4 hydrochlorid 57,5 ± 1É,.O
437 13 9 532’. 2 hydrochlorid 72Í0 ± 10,5
438 13 6 552-,3 64*.3 ± 12' 4
439 13 7 .560,1 - triflnnracetát 75ΐθ ± 976—
440 13 8 hydrochlorid 73,4 ± -tr-
441 14 3 500,3 hydrochlorid 64,2 ± 7(0
442 14 9 514,3 . hydrochlorid ; 61,5 ± 3ř,0
443 14 6 534,2 56,1 ± lí. 2
444 14 7 542,3 •1 trífluoracetát ' . 83,8 ± 11Z,4
445 14 8 484,3 hydmchlnrid 74 J,5 ± 14,1.
446 4 3 518,5 tvdrochlorid — 64.0 ± -- 6,0 .....Ύ......1
Příklad 447
Po z t ok am inu 4 (300 mg , 1,130 routo 1) a trimethylsilyl“ acetamid (TMSA) (210 mg, 1,614 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (1,5 ml) a míchá se minut. K tomuto roztoku se pak přidá epoxid 62 (250 mg, 1,076 mmol) v acetonitrilu (3 ml) a ytterbium-triflát (13 mg, 0,215 mmol). Pak se roztok zahřívá 24 hodin při 80 °C a zahustí se ve vakuu. Přečištěním získaného tuhého zbytku rychlou chromatografií na sloupci (gradientová eluce směsí 99 % dichlormethan : 1 % methanol až 95 % dichlormethan : 5 % methanol jako mobilní fází) se získá
FMDS m/e = 500 (M++l)
135 mg titulní (± SEM) =74,5 sloučeniny (25 %) (4,0).
Příklad 448
Sloučenina podle příkladu 346 se podrobí hydrolýze s 1,0 ekvivalentem hydroxidu lithného (1 mol/1) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti probíhající přes noc, pak se reakční směs zahustí na surový zbytek, který se přečistí HPLC jako sůl s kyselinou trifluoroctovou jak je popsané výše v typických způsobech 2 a 3. MS 562,2. Enax (±SEM) =
79,9 (5,5).
Příklad 449
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 345 způsobem popsaným v příkladu 448. MS 562,2. Emax (± SEM) =74,2 (2,2) .
Příklad 450
Sloučenina podle příkladu 345 v dimethylformamidu se zpracuje s 1,0 ekvivalentem ethoxidu sodného a 4,0 ekvivalenty formamidu. Směs se zahřívá 4 hodiny při 100 oc, ochladí se na teplotu místnosti a pak se zahustí. Zbytek se přečistí HPLC jako sůl s kyselinou trifluoroctovou jak je popsané výše v typických způsobcech 2 a 3. MS 561,2. Eiax (± SEM) = 67,4 (2,1).
Příklad 451
Sloučenina podle příkladu 50 (250 mg) a 0,5 molárního ekvivalentu (29 mg) kyseliny fumarové se suspendují v 5 ml ethanolu denaturovaného toluenem a směs se mírně zahřeje k rozpuštění. Za asi pět minut se roztok začne roztok srážet. Teplota kaše obsahující krystaly udržuje na krystal i začni teplotě (56-57 °C asi jednu hodinu. Pak se tepelný zdroj odpojí a kaše se za míchání nechá přes noc nechá vychladnout. Přidá se ethanol denaturovaný toluenem (2 ml) a tuhé podíly se • · o · • · · · · oddělí vakuovou filtrací. Filtrační koláč se promyje ethanolem denaturovaným toluenem (5 ml) a vysušením na vzduchu se získá
230 mg titulní sloučeniny. T.t.=147-149 °C (stanoveno diferenční scanning kalorimetrií (DSC) s rychlostí nárůstu teploty 10 °C/min).
»·»·
Příklad 452
Sloučenina podle příkladu 50 (57,7 mg) se rozpustí v 2,5 ml absolutního ethanolu a roztok se míchá při teplotě místnosti. K míchanému roztoku se přidá kyselina benzoová (1 ekvivalent, 14,1 mg) rozpuštěná ve 20 pl methanolu. Získaná směs se míchá 3,5 až 4 hodiny při teplotě místnosti. Během asi 30-60 minut se začne tvořit sraženina. Sraženina se oddělí vakuovou filtrací a filtrační koláč se vyjme a pak se suší přes noc vzduchem. T.t.=148-150 °C (stanoveno diferenční scanning kalorimetrií (DSC) s rychlostí nárůstu teploty 5 °C/min).
Příklad 453
Sloučenina podle příkladu 50 (200 mg) se rozpustí v 1. ml acetonu a roztok se míchá při teplotě místnosti. Přidá se kyselina R-mandlová (1 ekvivalent, 61 mg) v acetonu (1 ml). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje vakuovou filtrací. Filtrační koláč se vyjme a suší se přes noc vzduchem. T.t.=138-140 °C (stanoveno diferenční scanning kalorimetrií (DSC) s rychlostí nárůstu teploty 5 °C/min).
Příklad 454
Sloučenina podle příkladu 50 (106 mg) se rozpustí v ethyl-acetátu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. K míchanému roztoku se přidá kyselina salicylová (1 ekvivalent, 29 mg) ve 150 μϊ methanolu. Získaná směs se promíchá při teplotě místnosti a pak se zahřeje na 50 °C.
Ke směsi se přidá při zvýšené teplotě hexan použitý jako antirozpouštědlo v množství potřebném k dosažení bodu zákalu (asi 1 ml ethy 1-acetátu : 1 ml hexanu). Kaše se pak nechá, pomalu vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje vakuovou filtrací a filtrační koláč se vyjme a suší se přes noc vzduchem. T.t. = 124 °C. (v maximu píku) (stanoveno diferenční scanning kalorimetrií (DSC) s rychlostí nárůstu teploty 5 °C/min).
Prokázání účinků
4 »9 • · · S · * * · · · » « · ·· *··
999 99 ·» *·· ·» ··
Geny kódující lidský βι-adrenergní receptor (Frielle a sp., Proč.Nati.Acad.Sci., 84:7920-7924, 1987), lidský β2-adrenergní receptor (Kobika a sp., Proč.Nati.Acad.Sci., 84:46-50, 1987, Emorine a sp., Proč.Nat1.Acad.Sci., 84:6995-6999, 1987) a lidský βs-adrenergní receptor (Granneman a sp.,Mo1ecular Pharmaco1ogy, 44(2):264-70, 1993) se jednotlivě subklonují do pbd expresního vektoru (Grinnel a sp., Bio/Technology, 5:1189-1192, 1987) a transfektují se do ovariální buněčné linie DXB-1 1 čínského křečka přec i pi. tačn í metodou s fosforečnanem vápenatým. Stabilní transfektováné buňky se nechají narůst do 95% konfluence v půdě obsahující 95 % Dulbecco-modifi kovaného Eagle media (DMEM), 5 % fetálního hovězího séra a 0,01 % prolinu. Pak se médium odstraní a buňky se promyjí solným roztokem pufrovaným fosforečnanovým pufrem (pH 7,4) (bez hořčíku a vápníku). Potom se buňky vyjmou do roztoku pro disociaci buněk prostého enzymu (Specialty Media, Lavallette, New Jersey) a pak se odstředí do pelet.
Buňky každé z výše uvedených buněčných linií se resuspendují a vnesou se na 96jamkovou destičku (20 000/jamka). Pak se buňky inkubují se zvolenými sloučeninami podle vynálezu 20 minut v tlumivém roztoku (Hanksův vyvážený solný roztok, 10 mmol/1 HEPES, 0,1 % BSA, 1 mmol/1 kyseliny L-askorbové, 0,2 % dimethylsulfoxidu, 1 mmol/1 3-isobutyl-1-methylxanthinu, pH 7,4). Pak se inkubace zastaví zbášecím pufrem (50 mmol/1 natrium-acetátu, 0,25 % Tritonu X-100, pH 5,8), koncentrace c-AMP se kvantitativně stanoví scintilačním proximitním stanovením. (SPA) s použitím modifikovaného obchodně dostupného c-AMP kitu (Amersham, Arlington Heights. TL) pomocí králičí anti-cAPM protilátky (TCN Biomedicals, Aurora, Ohio).
to · to • < · · to · c · · •« · « · to · ·
Hodnoty dávka-odezva sigmoidních křivek získané na základě buněčného receptoru zahrnutého v c-AMP stanovení se s použitím nelineární regrese použijí k vyhodnocení čtyřparametrové logistické rovnice: y=(a-d)/(1+(dávka/c)b)+d, kde a a d jsou odezvy při nulové a maximální dávce, b je faktor odpovídající strmosti a c znamená EC50, kde tento faktor má význam popsaný výše (DeLean a sp., Am.J.Physiol., 235, E97-EÍ02, 1978). EC50 se stanoví pro každého hodnoceného agonistu jako koncentrace poskytující 50 % maximální odezvy.
Isoprotereno1 je prostředek v oboru uznávaný jako neselektivní P3~agonista a značně se používá jako srovnávací prostředek pro hodnocení aktivity sloučenin. Viz Trends in Pharm. Sci., 15:3, 1994. Vlastní aktivita (Ema?:) v % reprezentativních sloučenin podle vynálezu vzhledem isoproterenolu se stanoví dělením maximální odezvy sloučeniny maximální odezvou isoproterenolu krát 100.
Atriální tachykardie in vitro u krys
Samci krys (250-350 g) (Harlan Sprague Dawley,
Indianapo1 is, Indiana, USA) se usmrtí zlomením krční páteře. Pak se vyjmou srdce, oddělí se levá a pravá atria, a uchytí se nití v lázni pro tkáňová média obsahující 1% ml modifikovaného Krebsova roztoku. Počáteční klidová tenze na počátku pokusu 1,5-2,0 g (Naunyn-Schmied Arch.Pharmacol., 320:145, 1982). Tkáně se před expozicí sloučenině podle vynálezu uvedoxi během asi 30 minut za silné oxygenace do rovnovážného stavu.
K hodnocení schopností testovaných sloučenin zvýšit srdeční frekvenci se hodnocené sloučeniny podle vynálezu kumulativně přidávají v okamžiku kdy atriální frekvence se dostane po předcházejícím přídavku do stabilního stavu..
* · • * • ♦ • · · t · · · ·
přídavcích hodnocené sloučeniny se pokračuje až do stavu kdy již nedojde k dalšímu' zvýšení atriální frekvence nebo se dosáhne koncentrace ΙΟ-4 M. Zvýšení počtu tepů za minutu (bpra) pro každou koncentraci hodnocené sloučeniny se stanoví pomocí BioPac Systému (Br.J. of Pharmacol., 126:1018-1024, 1999).
Využi t í
Jako agonisté p3-receptoru jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčeni stavů člověka nebo jiných živočichů ve kterých byla prokázaná účast β3-receptoru. Choroby, poruchy nebo stavy, k jejichž léčbě nebo prevenci jsou vhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, 1) diabetes mellitus, 2) hyperglykémii, 3) obezitu, 4) hyper I ipidémii, 5) hypertriglyceridémii, 6) hypercholesterolémii, 7) aterosklerózu koronárních, cerebrnvasku1árních a periferních arteriί, 8) gastrointestinální choroby zahrnující peptické vředy, ezofagitidu, gastritidu a duodenitidu (včetně stavů indukovaných H.pylori), intestinální ulcerace (včetně zánětlivého střevního onemocnění, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby a proktitidy) a gastrointestinální ulcerace, 9) neurogenní záněty dýchacích cest zahrnující kašel, astma, 10) depresi, 11) onemocnění prostaty jako je benigní hyperplazie prostaty, 12) syndrom dráždivého tračníku a další choroby u kterých je žádoucí snížit motilitu střev, 13) diabetickou retinopatií, 14) neuropatickou dysfunkci močového měchýře, 15) zvýšený nitrooční tlak a glaukom a 16) nespecifický diaroický dumping syndrom.
Při aplikacích jiných než na člověka, υ zvířat jiných než chovaných ze záliby, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné ke zvýšení přírůstku hmotnosti a/nebo zlepšení využití krmivá « · a/nebo zvýšení hmotnosti libového masa a/nebo snížení porodní mortality a zvýšení poměru postnatálního přežití.
Př ípravky
Výhodné je sloučeninu obecného vzorce (T) před podáváním zpracovat do jednodávkové lékové formy. Ještě dalším provedením vynálezu je tedy léčivý přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nos i č.
Uvedené léčivé přípravky se připraví známými způsoby s použitím dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě přípravků podle vynálezu se obvykle účinná složka (sloučenina obecného vzorce (I)) smísí s nosičem nebo se zředí s nosičem, nebo se zapouzdří do nosiče kterým může být tobolka, sáček, papírový nebo jiný obal. Pokud nosič má funkci ředidla, může to být tuhá. polotuhá nebo tekutá složka s funkcí vehikula, přísady nebo média pro účinnou složku.
Uvedené kompozice mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, tinktur, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolu (v pevné formě nebo nebo v tekutém médiu), měkkých a tvrdých želatinových tobolek, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních rozplněných prášků.
Některé příklady vhodných nosičů, přísad a ředidel zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, vodný sirup, methylcelulosu, methyl- a propyIhydroxvbenzoáty, talek, stearan hořečnatý a minerální olej. Kromě toho mohou uvedené přípravky obsahovat kluzné prostředky, smáčecí prostředky, • · k «
emulgátory a suspendační prostředky, konzervační prostředky, sladidla nebo aromatizující prostředky. Kompozice podle vynálezu mohou být formulované tak, aby poskytovaly rychlé, řízené nebo oddálené uvolnění účinné složky po podání pacientovi.
Příklady přípravků
Přípravek 1 Tablety
s1 ožka množství (mg/tableta)
účinná složka 5-500
mikrokrystalická celulosa 200-650
oxid křemičitý, připravený spalováním 10-650
kyselina stearová 5-1 5
Složky se smísí a slisuji se na tablety.
Přípravek 2
Suspenze
složka množství (mg/5 ml)
účinná složka natři um-karboxyme thy1c e1u1 o s a s i rup roztok kyseliny benzoové aromatizující prostředek
5-500 mg
50 mg
1 2 5 mg
n , 1 o w 1
q , v.
barvi v o přečištěná voda
q. v.
ad 5 ml
Léčivo se proseje přes síto č.45 mesh (U.S.) a smísí se se sodnou solí karboxymethy1celulosy a sirupem na jemnou pastu. Pak se přidá za míchání roztok kyseliny benzoové, aromatizující prostředek a barvivo zředěné malým množstvím vody. Potom se přidá potřebné množství vody k doplnění na předepsaný objem.
Přípravek 3
Roztok pro intravenózní podání množství účinná složka isotonický roztok chloridu sodného mg 1,000 ml
Roztok výše uvedených složek se pacientovi podává intravenózně rychlostí asi 1 ml za minutu.
Dávkování
Konkrétní podávaná dávka se stanoví podle specifických okolností vyskytujících se v dané situaci. Tyto okolnosti zahrnují způsob podání, anamnézu příjemce, patologický stav nebo symptom určený k léčení a závažnost stavu/symptomu který bude léčen, a věk a pohlaví příjemce. Nicméně tyto okolnosti je třeba chápat tak, že terapeutickou dávku určí ošetřující lékař na základě posouzení relevantních okolností.
Obecně je minimální účinná denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) asi 5, 10, 15 nebo 20 mg. Maximální účinná dávka je obvykle asi 500, 100, 60, 50 nebo 40 mg.
Nejtypičtější dávkové rozmezí je mezi 15 mg a 60 mg. Přesnou dávku je možné rovněž stanovit v souladu se standardní praxí v lékařství titrací dávky na příjemci; tj. že nejprve se podává nízká dávka sloučeniny a dávka se postupně zvyšuje až do dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Způsob podání
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat různými způsoby podávání zahrnuj ícími* orální , rektální, transdermá1 ní , subkutánní, topické, intravenózní, intramuskulArní nebe intranasální podání.
Kombinovaná terapie
Sloučeninu obecného vzorce (I) je možné použít v kombinaci s dalšími léčivy která se používají v
1éčení/prevenci/supresi nebo zmírnění chorob nebo stavů pro které jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce (I). Léčivo použité v kombinované terapii je možné podávat způsobem a v množství obvykle pro toto léčivo používanými, současně nebo sekvenčně se sloučeninou obecného vzorce (T). Pokud se sloučenina obecného vzorce (I) podává současně s jedním nebo s více. dalšími léčivy, je výhodné použít j ednodávkovou lékovou formu obsahující kromě sloučeniny obecného vzorce (1) i uvedená další léčiva. Podle výše uvedeného vynález rovněž, zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující kromě sloučeniny obecného vzorce (I) také jednu nebo více dalších aktivních • · složek. Příklady dalších aktivních složek, které je možné kombinovat se sloučeninou obecného vzorce, a které se podávají bud samostatně nebo ve společných farmaceutických kompozicích zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, níže uvedené:
a) senzibi1 izátory na insulin zahrnující i) PPARgama agonisty jako jsou glitazony (např.troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 a podobně) a sloučeniny uvedené ve WO97/27857, 97/28115, 97/28137 a 97/27847; ii) biguanidy jako je metformin a fenformin;
b) insulin nebo insulinmimetika;
c) sulfonylmočoviny jako je tolbutamid a glipizid;
d) inhibitory alfa-glukosidasy (jako je akarbosa);
e) prostředky snižující hladinu cholesterolu jako jsou
i. inhibitory HMG-CoA-reduktasy (lovastatin, simvastatin a pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a další statiny, ii. sekvestranty (cholestyramin, kolestipol a dialkyl-aminoalkylované deriváty zesíťovaného dextranu), iii. nikotinylalkohol kyseliny nikotinové nebo sůl uvedené sloučeniny, iv. proliferační-aktivačni receptor a jeho agonisté jako jsou deriváty kyseliny fenofibrové (gemfibrozi 1, klofibrát, fenofibrát a bezafibrát),
v. inhibitoru absorpce cholesterolu beta-sitostero1 a inhibitory (acy1-CoA:cho1 estero1acy11 ransferasy) například melinamid, vi. probukol, v i i. vitamin E a viii, thyreomimetika;
f) agonisté PPAPÓ jako jsou prostředky uvedené ve WO 97/28149;
g) sloučeniny s antiobezi tnim účinkem jako je fenfluramin, dexfenf1uramiη, fentermin, sibutramin, orlistat, a další agonisté adrenergního R3—receptorů:
h) prostředky modifikující příjem potravin jako jsou antagonisté neuropeptidu Y (např. neuropeptidu Y5) uvedené ve WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 a WO 97/20823;
i) agonisté PPARa jako jsou prostředky popsané ve WO 97/36579, firmy Glaxo;
j) antagonisté PPARgama jako jsou prostředky popsané ve WO97/10813; a
k) inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jako je fluoxetin a sertralin.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ev tooi - ιοί
    1. S1oučeni na obecného vzorce (I):
    A1 . A 2 pouze jeden
    A3 znamenají uhlík nebo dusík s výhradou, že A1, A2 a A3 může znamenat, dusík:
    Het znamená případně substituovaný, případně benzo-kondenzovaný 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh:
    R1, Rla a Rlb každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, hydroxy, Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxv, Ci-C4halogenalky1 nebo SO2(Ci-Ce)alky 1;
    R2 znamená H nebo Ci-Cealkylovou skupinu;
    R3 znamená H nebo Ci-Cea1ky1ovou skupinu;
    R4 znamená H nebo Ci-Cealkýlovou skupinu;
    nebo R3 a E4 jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-*C&cykl ický kruh:
    nebo R4 a. XI jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-Cscyklický kruh;
    nebo R4 se spojí s X1 a s atomem uhlíku ke kterému jsou oba připojené a s fenylovou skupinou ke které je připojený X1 tvoří :
    kde:
    n a m každý nezávisle znamená 0, 1, 2 nebo 3 s výhradou, že součet n + m je < 4 a R3 znamená H;
    X znamená OCH2, SCH2 nebo vazbu;
    XI znamená vazbu nebo C1-C5 divalentní uhlovodíkovou skup i nu;
    X2 znamená 0, S, NH, NHSO2, SO2NH, CH2 nebo vazbu; a
    X3 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovaný 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelná1 sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A1, A2 a A3 znamenají uhlík;
    Het skupina je případně substituovaná jednou až třemi.
    • · · · • · · · skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, oxo, kyan, nitro, fenyl, benzyl, Ci-C4alkyl,
    Ci-C4ha1ogenalky], Ci-C4alkoxy, COP8 , CO2R8, CONReps, NR8R8, NHCO(Ci-C4alkyl), NHCO(fenyl), NHCO(benzyl), SR8, SO(Ci-C4alkyl), SO2(Ci-C4alkyl), Sf)2(NR8R8), OCO(Ci-C4alky1), OCO2.R8 nebo OCONR8R8;
    R1 , Rla a Rlb každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, Ci-C4halogenalkyl něho SO2(Ci-C4)alky1;
    R2 znamená H nebo Ci-C4alky1ovou skupinu;
    R3 a R4 každý nezávisle znamená H nebo Ci-C4alkylovou skupinu;
    nebo R3 a R4 jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-C6cyklický kruh;
    nebo R4 a X1 jsou spojené a s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří C3-C8cyklický kruh;
    nebo R4 se spojí s X1 a s atomem uhlíku ke kterému jsou oba připojené a s fenylovou skupinou ke které je připojený X1 tvoř í:
    X3 znamená skupinu případně substituovanou jednou až * · « · • « třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy. oxo, kyan, nitro, feny], benzyl, CT-C4a 1ky1 , Ci-C4halogenalkyl, Ci-C4alkoxy, COP8, CO2R8, CONR8R8, NR8R8, NHCO (Oi-C4 alkyl.) , NHCO(fenyl), NHCO(benzyl), HR8 ,
    S0(Ci-C4alkyl), S02(Ci-C4alky1), SO2(NR8R8), OOO(C1-C1alky1), OCO2P8 nebo OCONPSP8; a
    P8 nezávisle při každém výskytu znamená H nebo Ci-C/talkylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce:
    Het se zvolí ze skupiny zahrnující furan; isothiazn]: isoxazol; oxazol; a thiofen: kde uvedené Het skupiny jsou případně substituované jednou, skupinou ze skupiny zahrnující fluor, methyl, kyan, SO2NH2 nebo COCH3;
    R3 a R4 každý nezávisle znamená H nebo methylovou skupinu;
    X3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl nebo pyridazinyl nebo uvedenou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny zahrnující chlor, kyan, CONH2 nebo SO2CH3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1-3, kde Het znamená skupinu thien-2-yl případně obsahující jednu substituční skupinu ze skupiny zahrnující fluor, methyl, kyan, SO2NH2 nebo COCH3; B3 a R4 oba znamenají methylovou skupinu: a X3 znamená fenylovou nebo pyridylovou skupinu kde uvedené skupiny X3 jsou jednou substituované kyanovou skupinou nebo skupinou CONH2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1-4, kde X3 znamená pyridylovou skupinu jednou substituovanou kyanovou skupinou nebo skupinou CONH2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli nároku 1-5 která je zvolená ze skupiny zahrnující:
    • to • •toto • to·· • to · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-7 která je ve formě hydrochloridové soli.
  8. 9. Sloučenina podle nároku 7 která je ve formě soli ze skupiny zahrnující hemifumarát, benzoát, salicylát, nebo P-mandelát,
  9. 10. Způsob agonizace Rx—receptoru v y znač u j í c í se t í m , že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-9 pacientovi u kterého je to potřebné.
  10. 11. Způsob léčení obezity vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-9 pacientovi u kterého je toto léčení potřebné.
  11. 12. Způsob léčení diabetů typu II vyznačuj í c í se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-9 pacientovi u kterého je toto léčení potřebné.
  12. 13. Farmaceutický, prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-9 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-9 k použití při léčení diabetů typu TT, obezity nebo pro agonizaci β3receptoru.
  14. 15. Sloučenina obecného vzorce (TI):
    A1, A2 a A3 znamenají uhlík nebo dusík s výhradou, že pouze jeden z A1, A2 a A3 může znamenat dusík;
    Het znamená případně substituovaný, případně benzo-kondenzovaný 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh:
    R1 a Rla každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, halogen, hydroxy, Ci-Csalkyl, Ci-Cealkoxy, Ci-Cíhalogenalkyl nebo SO2(Ci-Cé)alkyl;
    nebo její) sůl.
  15. 16, Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce:
    kde
    Het se zvolí ze skupiny zahrnující benzothiofen; furan; isothiazol; isoxazol; oxazol; thiofen; a thiazol: a kde uvedené Het skupiny jsou případně jednou substituované skupinou ze skupiny zahrnující fluor, chlor, methyl, kyan, SO2NH2 nebo COCH3;
    • · · · nebo její sůl.
  16. 17. Způsob přípravy vyznačuj í c sloučeniny obecného sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-9 í se t í m , že zahrnuje reakci vzorce (II):
    se sloučeninou obecného vzorce (TTT) :
    v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
CZ2003106A 2000-07-13 2001-07-09 Agonisté adrenergního beta-3 receptoru CZ2003106A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21796500P 2000-07-13 2000-07-13
US24161400P 2000-10-19 2000-10-19
US29298801P 2001-05-23 2001-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003106A3 true CZ2003106A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=27396478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003106A CZ2003106A3 (cs) 2000-07-13 2001-07-09 Agonisté adrenergního beta-3 receptoru

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6730792B2 (cs)
EP (1) EP1303509B1 (cs)
JP (1) JP4988128B2 (cs)
KR (1) KR20030016396A (cs)
CN (1) CN1441800A (cs)
AU (1) AU2001272917A1 (cs)
BR (1) BR0112409A (cs)
CA (1) CA2415331A1 (cs)
CZ (1) CZ2003106A3 (cs)
DK (1) DK1303509T3 (cs)
EA (1) EA200300145A1 (cs)
ES (1) ES2398097T3 (cs)
HR (1) HRP20030018A2 (cs)
HU (1) HUP0301329A2 (cs)
IL (2) IL152528A0 (cs)
MX (1) MXPA03000308A (cs)
NO (1) NO20030098D0 (cs)
PE (1) PE20020195A1 (cs)
PL (1) PL360098A1 (cs)
PT (1) PT1303509E (cs)
SK (1) SK632003A3 (cs)
SV (1) SV2002000522A (cs)
WO (1) WO2002006276A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1303509B1 (en) * 2000-07-13 2012-11-28 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002318206A1 (en) 2001-08-14 2003-03-03 Jolie Anne Bastian 3-substituted oxindole beta-3 agonists
US7208505B2 (en) * 2001-08-14 2007-04-24 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
SE0103325D0 (sv) 2001-10-04 2001-10-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003044017A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
AU2002357084A1 (en) 2002-01-11 2003-07-30 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
AU2003211427A1 (en) * 2002-02-18 2003-09-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
KR101025633B1 (ko) 2002-09-19 2011-03-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
CN101511808A (zh) 2006-09-08 2009-08-19 辉瑞产品公司 二芳基醚衍生物及其用途
EP1947103A1 (en) 2007-01-22 2008-07-23 4Sc Ag Aryloxypropanolamines, methods of preparation thereof and use of aryloxypropanolamines as medicaments
CN103265501B (zh) * 2007-03-27 2015-06-03 盐野义制药株式会社 N-苯基-n’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
CA2903813C (en) 2013-03-15 2023-08-29 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014144455A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. 1 -phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
CA2996879C (en) 2015-10-05 2020-04-21 Elanco Us Inc. Methods and formulations for reducing ammonia emissions from bovines
CN112255349A (zh) * 2020-10-14 2021-01-22 青岛天祥食品集团有限公司 一种检测食用植物油中缩水甘油及缩水甘油酯的快速检测方法
CN114380811A (zh) * 2021-12-29 2022-04-22 天和药业股份有限公司 一种卢巴贝隆的合成方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6010021B2 (ja) * 1979-01-31 1985-03-14 田辺製薬株式会社 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法
JPS5724375A (en) * 1980-07-21 1982-02-08 Shionogi & Co Ltd Isoxazolyl-aminopropoxybenzene derivative
JPS58164583A (ja) * 1982-03-18 1983-09-29 Nippon Shinyaku Co Ltd フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体
EP0096006A3 (de) * 1982-05-28 1984-12-19 Ciba-Geigy Ag 3-(Ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE3423429A1 (de) * 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3426419A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
GB8528633D0 (en) 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
CA2204616C (en) 1995-09-18 2002-12-17 Ranjan Mukherjee Ppar gamma antagonists for treating obesity
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
AU721452B2 (en) 1996-02-02 2000-07-06 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
ATE293963T1 (de) 1996-02-02 2005-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
JP2002515865A (ja) 1996-02-02 2002-05-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
WO1997046556A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
ES2171839T3 (es) * 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
ID22273A (id) 1997-01-28 1999-09-23 Merck & Co Inc TIAZOL BENZENASULFONAMIDA SEBAGAI AGONIS β UNTUK PENGOBATAN DIABETES DAN OBESITAS
US6011048A (en) * 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
TW502032B (en) * 1997-12-19 2002-09-11 Bayer Ag Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AUPP796798A0 (en) 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
EP1303509B1 (en) * 2000-07-13 2012-11-28 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1441800A (zh) 2003-09-10
US20030191156A1 (en) 2003-10-09
WO2002006276A1 (en) 2002-01-24
PE20020195A1 (es) 2002-03-12
US20040242633A1 (en) 2004-12-02
BR0112409A (pt) 2003-07-22
SK632003A3 (en) 2003-06-03
IL152528A (en) 2009-12-24
MXPA03000308A (es) 2003-06-06
EA200300145A1 (ru) 2003-06-26
JP4988128B2 (ja) 2012-08-01
PT1303509E (pt) 2013-01-24
HUP0301329A2 (hu) 2003-08-28
IL152528A0 (en) 2003-05-29
HRP20030018A2 (en) 2003-04-30
CA2415331A1 (en) 2002-01-24
NO20030098L (no) 2003-01-09
ES2398097T3 (es) 2013-03-13
NO20030098D0 (no) 2003-01-09
EP1303509A1 (en) 2003-04-23
SV2002000522A (es) 2002-10-24
AU2001272917A1 (en) 2002-01-30
EP1303509B1 (en) 2012-11-28
PL360098A1 (en) 2004-09-06
JP2004504320A (ja) 2004-02-12
KR20030016396A (ko) 2003-02-26
DK1303509T3 (da) 2013-01-02
US6730792B2 (en) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003106A3 (cs) Agonisté adrenergního beta-3 receptoru
US7208505B2 (en) β3 adrenergic agonists
DE60120748T2 (de) 3-substituierte oxindolderivate als beta-3-agonisten
JP2005501856A5 (cs)
US7265127B2 (en) β3 adrenergic agonists
JP2005507872A (ja) ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
CZ20021604A3 (cs) Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití
US20070135485A1 (en) Novel mch receptor antagonists
RU2382766C2 (ru) Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств
CA2642619A1 (en) Pyrrole derivative or salt thereof
SK3702001A3 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
ZA200208741B (en) Beta3 adrenergic agonists.