CZ2003117A3 - Soli valsartanu a farmaceutické přípravky obsahující tyto soli - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových solí antagonisty receptoru ΑΤχ (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl]aminu (valsartanu) vzorce

Dosavadní stav techniky

Účinná látka valsartan je volná kyselina, která je popsána konkrétně v EP 0443983, zejména v příkladu 16, má dva kyselé atomy vodíku: (I) atom vodíku (atom H) karboxylové skupiny, a (II) atom vodíku tetrazolového kruhu. V souladu s tím, jeden kyselý atom H (primárně karboxylový atom H) nebo oba kyselé atomy H mohou být nahrazeny jednomocným kationtem nebo kationem s vyšší mocností, např. dvojmocným. Mohou také být vytvořeny směsné soli.

EP 443983 nepopisuje žádné specifické soli valsartanu. Také se nezmiňuje o žádných zvláštních vlastnostech solí. Mezitím byla účinná složka valsartan uvedena na trhu jako antihypertenzivum v celé řadě zemí pod obchodním názvem DlOVÁN.

Volná kyselina valsartanu má teplotu tání v zavřeném tavícím kelímku od 80 do 95 °C a v otevřeném tavícím kelímku od 105 do 110 °C a entalpii tání 12 kJ/mol. Optická rotace je [a]²⁰ _D=(-70 ± 2)° pro koncentraci c = 1% v methanolu.

Hustota krystalů valsartanu a hydrátů solí byla určována héliovým pyknometrem (Accupyc 1330, Micromeritics, Norcross, GA, USA). Hustota krystalů volné kyseliny valsartanu je 1,20 ± 0,02.

Rentgenový difrakční diagram se v podstatě skládá z velice širokých, difúzních rentgenových odrazů, volná kyselina je pod rentgenem proto charakterizovaná jako téměř amorfní. Teplota tání spojená s naměřenou entalpii tání 12 kJ/mol jasně potvrdila existenci značného reziduálního uspořádání v částicích nebo strukturálních doménách u volné kyseliny valsartanu.

Trvá proto potřeba přípravy stabilnějších, např. krystalických forem valsartanu, které jsou dokonce vhodnější pro zpracování při vysoušečích nebo mlecích postupech po konečném stádiu chemického přípravného postupu, a také v dalších krocích přípravy farmaceutických formulací. Bylo učiněno mnoho marných pokusů najít zlepšené formy prostřednictvím vytváření solí, které by ideálně byly co nejvíce krystalické, a také fyzikálně a chemicky stabilní. Pouze soli podle vynálezu, jejich solváty a jejich polymorfní formy projevovaly požadované zlepšené vlastnosti.

Příprava solí valsartanu s požadovanými výhodnými vlastnostmi se ukazuje jako velmi obtížná. Ve většině případů byly získány například amorfní soli s malou stabilitou (jako například tvrdé pěny, vosky ukázal, že soli valsartanu obzvláště výhodné ve srovnání s nebo oleje). Rozsáhlý výzkum podle vynálezu se projevily volnou kyselinou valsartanu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou soli valsartanu, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří sodná sůl, draselná sůl, dvojdraselná sůl, hořečnatá sůl, vápenatá sůl, bis-diethylamoniová sůl, bis-dipropylamoniová sůl, bis-dibutylamoniová sůl, sůl mono-L-argininu, sůl bis-L-argininu, sůl mono-L-lysinu a sůl bis-L-lysinu, stejně jako solné směsi nebo, v daném pořadí, amorfní forma, solvát, obzvláště hydrát, stejně jako jejich polymorfní formy, příprava těchto solí a jejich použití, a také farmaceutické přípravky obsahující takové soli.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále soli valsartanu, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří sodná sůl, draselná sůl, dvojdraselná sůl, hořečnatá sůl, vápenatá sůl, bis-diethylamoniová sůl, bis-dipropylamoniová sůl, bisdibutylamoniová sůl, sůl mono-L-argininu, sůl bis-L-argininu, sůl mono-L-lysinu a sůl bis-L-lysinu, nebo, v daném pořadí, amorfní forma, solvát, obzvláště hydrát, stejně jako jejich polymorfní formy.

Solné směsi podle vynálezu jsou (I) formy jednoduchých solí různých kationtů vybraných z výše uvedené skupiny nebo (II) směsi těchto jednoduchých forem solí, které existují například ve formě konglomerátů.

Výhodné soli jsou například vybrány ze solí jako je:

sodná sůl v amorfní formě, dvoj sodná sůl valsartanu v amorfní nebo krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, draselná sůl valsartanu v amorfní formě, dvojdraselná sůl valsartanu v amorfní nebo krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu.

vápenatá sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, primárně její tetrahydrát, horečnatá sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, primárně její hexahydrát, hořečnatovápenatá směsná sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, bis-diethylamoniová sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, bis-dipropylamoniová sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, bis-dibutylamoniová sůl valsartanu v krystalické formě, obzvláště ve formě hydrátu, primárně její hemihydrát, sůl mono-L-argininu valsartanu v amorfní formě, sůl bis-L-argininu valsartanu v amorfní formě, sůl mono-L-lysinu valsartanu v amorfní formě, sůl bis-L-lysinu valsartanu v amorfní formě.

Tyto soli podle vynálezu výhodně existují v izolované a v podstatě v čisté formě, například ve stupni čistoty >95 %, výhodně >98 %, zejména > 99%. Enantiomerní čistota solí podle vynálezu je >98 %, výhodně >99 %.

Ve srovnání s volnou kyselinou mají sole podle vynálezu nebo amorfní formami, solváty, jako například solné hydráty, a také jejich odpovídající polymorfní formy, neočekávaně výhodné vlastnosti. Ve stanovených podmínkách mají krystalické sole a hydráty krystalických solí jasnou teplotu tání, která je spojena se zřetelnou endotermickou entalpií tání. Krystalické soli podle vynálezu jsou stabilní a mají lepší kvalitu než valsartan také během uskladnění a distribuce. Amorfní nebo částečně amorfní soli mají omezenou stabilitu, tj. jako pevné látky mají omezený rozsah stability. Aby byly stabilizovány, vyžadují určitá opatření, která mohou být dosažena například galenickými formulacemi.

Kromě toho jak krystalické tak amorfní soli podle vynálezu mají vysoký stupeň disociace ve vodě, a tak podstatně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Tyto vlastnosti jsou výhodné, protože na jedné straně je proces rozpouštění rychlejší a na druhé straně je pro takové roztoky vyžadováno menší množství vody. Kromě toho vyšší rozpustnost ve vodě může také za určitých podmínek vést ke zvýšené biologické dostupnosti solí nebo solných hydrátů v případě pevných lékových forem. Zlepšené vlastnosti jsou prospěšné obzvláště pacientům. Kromě toho část solí podle vynálezu se projevují jako výjimečně fyzikálně stabilní, konkrétně soli alkalických zemin. Pro různé relativní vlhkosti při teplotě místnosti, a také při mírně vyšších teplotách, nevykazovaly solné hydráty podle vynálezu prakticky žádnou absorpce vody nebo ztráta vody v širokém rozsahu vlhkosti a po období několika hodin, např. čtyři hodiny. Také například teplota tání solí podle vynálezu není změněna uskladněním v různých relativních vlhkostech.

Zlepšené fyzikálněchemické vlastnosti určitých solí nebo určitých hydrátů solí mají velký význam, při výrobě jako farmaceuticky účinné látky a při produkci, skladování a aplikaci galenických přípravků. Tímto způsobem, vycházeje ze zlepšené stálosti fyzikálních parametrů, může být garantována ještě vyšší kvalita formulací. Vysoká stabilita solí nebo solných hydrátů také dává možnost dosahovat hospodářských výhod tím, že umožní uskutečnění jednoduššího postupu v průběhu zpracování. Vysoký stupeň krystalizace určitých solných hydrátů dovolí použití vybraných analytických metod, obzvláště různých rentgenových metod, jejichž použití umožní jasnou a jednoduchou analýzu jejich uvolňování. Tento faktor má také velký význam pro kvalitu účinné látky a jejích galenických forem během produkce, uskladnění a podávání pacientům. Kromě toho mohou být zrušena složitá opatření pro stabilizaci účinné složky v galenických formulacích.

V souladu s tím se vynález týká krystalických, také částečně krystalických a amorfních solí valsartanu.

Stejně jako solvátů, jako jsou například hydráty, se vynález také týká polymorfních forem solí podle vynálezu.

Solváty, a také hydráty solí podle vynálezu, se mohou vyskytovat například jako herní-, mono-, dvoj, tri-, tetra-, penta-, hexa-solváty nebo hydráty, v daném pořadí. Rozpouštědla použitá pro krystalizaci, jako například alkoholy, obzvláště methanol, ethanol, aldehydy, ketony, obzvláště aceton, estery, např. ethylacetát, mohou být zasazena v krystalové mřížce. Míra, do jaké vybrané rozpouštědlo nebo voda vede k solvátu nebo hydrátu při krystalizaci a v následných krocích nebo vede přímo k volné kyselině, je obecně nepředvídatelný a závisí na kombinacích podmínek a různých interakcích mezi valsartanem a vybraným rozpouštědlem, obzvláště vodou. Příslušná stabilita výsledných krystalických nebo amorfních pevných látek ve formě solí, solvátů a hydrátů, stejně jako odpovídajících solných solvátů nebo solných hydrátů, musí být určena experimentováním. Není tedy možné soustředit se pouze na chemické složení a stechiometrický poměr molekul ve výsledné pevné látce, protože za těchto podmínek mohou být vytvořeny obě odlišné krystalické pevné látky a odlišné amorfní látky.

Mohou být výhodné popisované solné hydráty pro odpovídající hydráty, protože molekuly vody v krystalové struktuře jsou vázány silnými intermolekulárními silami a proto představují esenciální prvek formace struktury těchto krystalů, které jsou z části výjimečně stabilní. Nicméně molekuly vody také existují v určitých krystalových mřížkách, které jsou vázány slabými intermolekulárními silami. Takové molekuly jsou více nebo méně integrovány při formaci krystalové struktury, ale s nižším energetickým účinkem. Obsah vody v amorfních pevných látkách může být obecně jasně určen, jako v krystalických hydrátech, ale je vysoce závislý na podmínkách sušení a okolních podmínkách. Na rozdíl od toho v případě stabilních hydrátů existují jasné stechiometrické poměry mezi farmaceutickou účinnou látkou a vodou. V mnoha případech tyto poměry nesplní úplně stechiometrickou hodnotu, normálně je dosahováno nižších hodnot ve srovnání s teorií kvůli určitým krystalovým defektům. Poměr organických molekul k molekulám vody pro slabší vazbu vody se může do značné míry měnit, jsou například poskytnuty dvoj, tri- nebo tetrahydráty. Na druhé straně v amorfních pevných látkách není molekulární klasifikace struktury vody stechiometrické, klasifikace může být stechiometrické pouze na základě náhody.

V některých případech není možné klasifikovat přesnou stechiometrii molekul vody díky vrstevnaté formě struktury, např. v solích alkalických kovů, obzvláště v draselné soli, takže vestavěné molekuly vody nemohou být určeny v definované formě.

Pro krystalické pevné látky, které mají totožné chemické složení, jsou různé výsledné krystalové mřížky označována souhrnným termínem polymorfismus.

Každý odkaz uvedený v tomto textu výše a níže týkající se solí podle vynálezu je chápán jako týkající se také odpovídajících solvátů, jako jsou například hydráty, a polymorfních modifikací, a také amorfních forem, jak jsou vhodné a výhodné.

Obzvláště výhodné formy jsou tetrahydrát vápenaté soli valsartanu a hexahydrát hořečnaté soli valsartanu.

Rentgenový difrakční diagram práškových forem (prášků) těchto dvou hydrátů solí má velký počet jednotlivých rentgenových odrazů, a prakticky žádné známky nekrystalických nebo amorfních částí. Stupeň krystalizace těchto definovaných solných hydrátů je proto překvapivě vysoká. Stejně tak mohou být relativně velké krystaly vypěstovány z určitých solných hydrátů, a v krystalografickém smyslu tyto jsou jednoduché krystaly. Tyto jednoduché krystaly umožní určení struktury pevné látky, což se provádí počítačovým vyhodnocením odrazových intenzit měřených rentgenovým difraktometrem.

Tento postup určování struktury krystalu umožňuje za normálních podmínek, jako je vysoká fyzikální, chemická a enantiomerní čistota měřených krystalů, jasné určení struktury uskutečněné na molekulární nebo atomové úrovni, zejména symetrie a velikosti základních buněk krystalu, atomových pozic a teplotních faktorů, a ze zjištěného objemu krystalové buňky je ukázaná rentgenová fotografická hustota na základě molekulové hmotnosti. Současně rentgenové fotografické stanovení struktury dodává detaily o kvalitě.

Význačné vlastnosti těchto dvou hydrátů jsou založeny na krystalech, které formují tyto soli inkorporaci čtyř nebo šesti molekul vody na molekulu valsartanu. Tak jsou vytvářeny prakticky dokonalé trojrozměrné krystalové mřížky. Tyto dvě soli mají rozpustnost ve vodě, která je několikrát lepší než volné kyseliny valsartanu, a je obzvláště překvapivé při vysokých teplotách tání a entalpiích tání, které jsou osmkrát nebo pětkrát vyšší než volné kyseliny. Neobvyklé krystalové mřížky těchto dvou solných hydrátů jsou základem chemické a fyzikální stability těchto dvou sloučenin.

Obzvláště pozoruhodný hydrát je tetrahydrát vápenaté soli valsartanu. V uzavřené odběrové nádobce, pro rychlost zahřívání T_r = 10 K.min ^-1, má teplotu tání 205 ± 1,5 °C a entalpii tání 98 ± 4 kJ-mol“¹. Tetrahydrát vápenaté soli valsartanu není stabilní při zvýšených teplotách, co se týče vody hydrátu a co se týče struktury molekuly. Uvedená teplota tání je teplota tání hydrátu, která může být měřena jen v uzavřené odběrové nádobce. Byly použity zlaté nádobky s tloušťkou stěny 0,2 mm, po zvážení vzorků mezi 2 a 4 mg solného hydrátu byly nádobky uzavřeny chladným svařováním. Tyto zlaté nádobky mají vnitřní volný objem přibližně 22 μΐ. Množství vzorku a objem natlakovaných nádobek musí být vhodně adaptován, aby nemohla nastat silná dehydratace solných hydrátů během měření teploty tání. Parciální tlak vody ve 205 °C je přibližně 1800 kPa (18 bar), takže při otevřené nádobce v DSC (Diferenciální skenovací kalorimetrie) během měření teploty tání nastává konverze na anhydrát. Jestliže jsou extrapolována data z několika rychlostí zahřívání (T_r = 10, 20, 40 K»min ^-1) na rychlost zahřívání s kontinuální rychlostí, je výsledná teplota tání 213 ± 2 °C a entalpie tání 124 ± 5 kJmol^-1. Jak vysoká teplota tání hydrátu, tak množství entalpie tání jsou výrazem výjimečné stability krystalové mřížky tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu. Tyto dvě termodynamické charakteristické vlastnosti ilustrují výhodné fyzikální vlastnosti, ve srovnání s volnou kyselinou, zejména teplotou tání v uzavřeném systému 90 °C a entalpií tání 12 kJ-mol¹. Tato termodynamická data, spolu s rentgenovými daty, prokazují vysokou stabilitu této krystalové mřížky. Jsou základem pro zvláštní fyzikální a chemickou rezistenci tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu.

Měření infračerveného absorpčního spektra tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu v lisované tabletě s bromidem draselným ukazuje následující významné pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm^-1): .3750 - 3000 (st), 3400 - 2500 (st), 1800 - 1520 (st), 1500 - 1380 (st), 1380 - 1310 (m) , 1290 - 1220 (w), 1220 - 1190 (w) , 1190 - 1160 (w) , 1160 - 1120 (w), 1120 - 1050 (w), 1030 - 990 (m) , 989 - 960 (w) , 950 - 920 (w) , 780 - 715 (m) , 710 - 470 (m) . Intenzity absorpčních pásů jsou označeny takto: (w) = slabá, (m) = střední, a (st) = silná intenzita. Měření infračerveného spektra bylo podobně prováděno prostřednictvím ATR-IR (Attenuated Total Reflection-Infrared Spectroscopy) s použitím přístroje Spektrum BX od firmy Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, Anglie .

Tetrahydrát vápenaté soli valsartanu má následující absorpční pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm^-1) :

3594	(w) ,	3306 (w),	3054	(w)	, 2953	(w) ,	2870 l	(w) , 1621	(st) ,
1578	(m),	1458 (m) ,	1441	(m)	, 1417	(m)	, 1364	(m) , 1336	(w) ,
1319	(w),	1274 (w) ,	1241	(w)	, 1211	(w)	, 1180	(w), 1149	(w) ,
1137	(w),	1106 (w),	1099 (	w) ,	1012 (	m),	1002 (w:	), 974 (w)	, 966
(w) ,	955	(w), 941 (w	) , 863	(w	) , 855	(w),	844 (w:	), 824 (w)	, 791
(w) ,	784	(w), 758 (m;	), 738	(m)	, 696	(m),	666 (m)	«
	Intenzity absorpčních	pásů	jsou označeny takto:

(w) = slabá, (m) = střední a (st) = silná intenzita.

Nej intenzivnější absorpční pásy ze spektroskopie ATR-IR jsou ukázány následujícími hodnotami vyjádřenými recipročními vlnočty (cm^-1): 3306 (w) , 1621 (st), 1578 (m) , 1458 (m) , 1441 (m) , 1417 (m) , 1364 (m) , 1319 (w) , 1274 (w) , 1211 (w) , 1180 (w) , 1137 (w) , 1012 (m) , 1002 (w) , 758 (m) , 738 (m) , 696 (m) , 666 (m).

Interval chyby pro všechny absorpční pásy ATR-IR je ± 2 cm^-1.

Obsah vody je teoreticky 13,2 % pro tetrahydrát vápenaté soli valsartanu. S použitím tepelné váhy (termo-scale TGS-2, Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT USA) byl určen obsah vody jako 12,9 %. Sumární vzorec byl proto vypočten následovně:

(C24H27N5O3)^2- Ca²⁺ · (3,9 ± 0,1) H₂0.

S použitím termogravimetrie v dusíkové atmosféře bez vody byl měřen hmotnostní úbytek, t j. ztráta vody pro tetrahydrát jako funkce teploty, při rychlosti zahřívání 10 K-min^1, Výsledky jsou ukázány v tabulce 1.

Tabulka 1

Teplota [°C]	Hmotnostní úbytek nebo ztráta vody v %
25	0
50	0
75	0,5
100	3,5
125	10,2
150	12,4
175	12,8
200	12,9
225	12, 9

250	13, 0
275	13, 2

Rozpustnost tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu ve směsích vody a ethanolu je ukázána v tabulce 2 pro teplotu °C.

Tabulka 2

% ethanolu ve vodě	rozpustnost tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu v g/1 roztoku ve 22 °C
0	9 (pH = 7,4)
10	9
30	14
50	46

Srovnání rozpustností dvou nejdůležitějšleh solí podle vynálezu a volné kyseliny v destilované vodě je ukázáno v tabulce 3.

Tabulka 3

Sloučenina	rozpustnost v g/1 roztoku ve 22 °C
valsartan	0,17
tetrahydrát valsartanu	vápenaté	soli	9
hexahydrát valsartanu	horečnaté	soli	59

Další charakterizace tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu je prováděna s použitím mezimřížkových rovinných intervalů určených rentgenovým profilem prášku. Měření rentgenových profilů prášku bylo prováděno Guinierovou kamerou (FR 552 od firmy Enraf Nonius, Delft, NL) na rentgenovém filmu v transmisní geometrii, s použitím Cu-Kai radiace při teplotě místnosti. Vyhodnocení filmů pro výpočet mezimřížkových rovinných intervalů bylo prováděno jak vizuálně tak na přístroji Line-Scanner (Johansson Táby, Švédsko), a odrazové intenzity byly určovány současně.

Výhodná charakterizace tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu byla získána z mezimřížkových rovinných intervalů d získaných rentgenových difrakčních diagramů, přičemž v následujícím textu jsou průměrné hodnoty ukázány s příslušnými intervaly chyb.

Hodnoty d [v Á] : 16,l±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 8,03±0,l, 7,71±0,l, 7,03±0,l, 6,50±0,l, 6,33+0,1, 6,20±0,05, 5,87+0,05, 5,74±0,05, 5,67±0,05, 5,20±0,05, 5,05±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,55±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05, 3,91±0,05, 3,87±0,05, 3,35±0,05.

Nej intenzivnější odrazy v rentgenovém difrakčním diagramu ukazují následující mezimřížkové rovinné intervaly:

Hodnoty d [v A] : 16,l±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03+0,1, 6,50±0,l, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95+0,05.

Výhodný způsob ověřování výše uvedených průměrných hodnot mezimřížkových rovinných intervalů a intenzit měřených experimentováním z rentgenových difrakčních diagramů Guinierovou kamerou pro danou látku, spočívá ve výpočtu těchto intervalů a jejich intenzit z úplného určení struktury jednoduchého krystalu. Toto určení struktury udává konstanty krystalové buňky a atomové pozice, což umožní, že rentgenový difrakční diagram odpovídající pevné látce je vypočten pomocí

počítačových metod výpočtu (program CaRine Crystallography, Universitě de Compiěgne, Francie). Srovnání těchto dat, zejména mezimřížkových rovinných intervalů a intenzit nejdůležitějších linií tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu, získaných z měření Guinierovou kamerou a z výpočtu dat jednoduchých krystalů, je ukázáno v tabulce 4.

Tabulka 4

Měřeno	Vypočteno	Měřeno	Vypočteno
d v Á	Intenzita	d v Á	Intenzita	d v Á	Intenzita	d v Á	Intenzita
16, 10	velmi silná	16, 02	velmi silná	5, 67	velmi slabá	5, 658	velmi slabá
9, 89	silná	9,88	velmi silná	5,20	velmi slabá	5,199	velmi slabá
9, 38	průměr	9,37	průměr	5,05	velmi slabá	5, 040	velmi slabá
8,03	slabá	8,02	průměr	4,95	průměr	4, 943	slabá
7,71	slabá	7,70	slabá	4,73	slabá	4,724	slabá
7,03	průměrná	7,01	průměrná	4,55	slabá	4,539	slabá
6, 50	průměrná	6,49	průměrná	4,33	slabá	4,338	slabá
6, 33	slabá	6,33	slabá	4,15	silná	4,150	silná
6,20	velmi slabá	6,19	velmi slabá	4,12	slabá	4,114	slabá
5, 87	průměrná	5, 862	průměrná	3, 95	průměrná	3, 941	průměrná
5,74	průměrná	5,738	průměrná	3,35	slabá	3,349	slabá

Vynález se týká krystalického tetrahydrátu vápenaté soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu, krystalické pevné látky, která je jasně charakterizována daty a parametry získanými z rentgenové analýzy jednoduchého krystalu a rentgenových profilů prášku. Velmi důkladná diskuse o teorii metody rentgenové difrakce jednoduchého krystalu a definice hodnocených krystalových dat a parametrů může být nalezena v práci Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination, A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968), kapitola 3.

Data a parametry týkající se rentgenového určení struktury jednoduchého krystalu pro tetrahydrát vápenaté soli valsartanu jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Krystalová data a parametry tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu

Krystalografická data: sumární vzorec molekulová hmotnost barva krystalu tvar krystalu krystalová soustava prostorová skupina velikost jednoduchého krystalu (D24H27N5O3) ^2- Ca²⁺ · 4 H₂0

545,65 bezbarvý rovné hranoly j ednoosá

P2i

0,42 · 0,39 · 0,17 mm³

rozměry a úhel základní buňky objem základní buňky počet molekul v základní buňce F (000) měřící rozsah parametrů buňky(Θ) vypočtená hustota lineární absorpční koeficient Data rentgenového měření: difraktometr X-radiace(grafitový monochromátor) vlnová délka teplota rozsah skenu (Θ) režim skenu odrazy sebrané/unikátní počet významných odrazů (1>2σ(1)) variace v intenzitě

a = 10,127 (2) A b = 8,596(2) Á c = 32,214(6) Á a = 90° β = 95, 34 (3)° γ = 90° Vc = 2792, 1(10) Á3 4 1160 7,47-16,50° 1,2 98 (g-cm-3) 0,274 mm -1 Enraf Nonius CAD4 ΜοΚα 0,71073 295 K 1,27 - 31, 99° ω/ 2 Θ 19384/18562 10268 1,7 %

absorpční korekce numerická

Upřesněni struktury: způsob počet parametrů index shody (R) vážený index shody (R_w) S faktor (kvalita proložení) počet použitých odrazů Zacházení se všemi atomy vodíku v molekule, včetně molekul ve vodě extinkční korekce maximální/minimální reziduální elektronová hustota v konečném diferenčním Fourierově výpočtu absolutní parametry struktury plná matice, nejmenší ctverce, F

893

6,2 %

14,4 %

1,085

18562 vše zjištěno diferenčním Fourierovým výpočtem, téměř vše izotropicky upřesněno, několik teoreticky fixováno („riding) žádná

0, 662/ - 0,495 (e-Á’³⁾

0,00 (4)

Použité počítačové programy:

SHELXS 86 (Sheldrick, Gottingen, 1990)

SHELXL 96 (Sheldrick, Gottingen, 1996)

SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)

PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

Základní buňka je definovaná šesti parametry, zejména mřížkovými konstantami a, b a c, a axiálním úhlem, jmenovitě a, Pay. Tímto způsobem je určen objem základní buňky V_c. Diferencovaný popis těchto krystalových parametrů je ukázán v kapitole 3 publikace Stout & Jensen (viz výše). Detaily pro

tetrahydrát vápenaté soli valsartanu z měřeni jednoduchého krystalu, obzvláště atomových koordinát, izotropických teplotních parametrů, koordinát atomů vodíku, a také odpovídajících izotropických teplotních parametrů ukazují, že monoklinická základní buňka existuje, její buněčný obsah čtyř jednotek vzorce Ca²⁺ valsartan^2- · 4 H₂0 nastává jako výsledek dvou krystalografických nezávislých jednotek na dvojitých pozicích.

Při dané acentrické prostorové skupině P2i stanovené z rentgenového měření struktury jednoduchého krystalu je vyloučen racemát. Tak byla ověřena enantiomerní čistota S-konfigurace pro krystalický tetrahydrát vápenaté soli (S)-N(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu.

Důležitou vlastností pro kvalitu čisté účinné látky jak pro fyzikálněchemické postupy, jako například sušení, prosévání, mletí, tak pro galenické postupy, které jsou prováděny s farmaceutickými excipienty, zejména při míchání, granulaci, rozprachovém sušení, tabletování, je absorpce vody nebo ztráta vody této účinné látky závislá na teplotě a relativní vlhkosti prostředí. Při určitých formulacích je volná a vázaná voda bez pochybnosti vnesena s excipienty a/nebo je voda přidána ke zpracovávané hmotě z důvodů spojených s příslušným formulačním postupem. Tímto způsobem je farmaceuticky účinná látka vystavena volné vodě po dlouhá časová období, v závislosti na teplotě a aktivitě (parciální tlak páry).

Jasné charakterizace této vlastnosti je dosaženo prostřednictvím izotermických měření po předurčené časové intervaly a s předurčenou relativní vlhkostí s použitím dynamické sorpce par (DVS-1 od firmy Surface Measurement

Systems LTD, Marlow, Buckinghamshire, UK) . Tabulka 6 ukazuje změnu hmotnosti, tj . absorpci vody nebo ztráta jako funkci relativní vlhkosti ve 25 °C pro vzorek 9,5 mg tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu a pro období 4 hodin. Jsou ukázány následující cykly změn relativní vlhkosti: 40-90, 90-0, 0-90 a 90-0 % relativní vlhkosti.

Tabulka 6

Relativní vlhkost v %	Absorpce vody nebo ztráta v %	Relativní vlhkost v %	Absorpce vody nebo ztráta v %
40	0, 04	10	0,00
50	0,04	0	-0,01
60	0,03	10	0,00
70	0,02	20	0,00
80	0,02	30	0,00
90	0,00	40	0,00
80	0,02	50	0,00
70	0,02	60	0,01
60	0,02	70	0, 00
50	0,02	80	-0,01
40	0,02	90	-0,02
30	0,01	0	-0,02
20	0,01	(výchozí hodnota)	0,00

Chyba měření této sorpční metody založené na termogravimetrii je přibližně 0,1%. Proto tetrahydrát vápenaté soli valsartanu v použitých podmínkách, které jsou realistické z farmaceuticko-galenického hlediska, nevykazuje žádnou měřitelnou absorpci vody nebo ztrátu. Je do značné míry překvapující, že tetrahydrát, který má inkorporováno přibližně % vázané vody v krystalové struktuře, je úplně indiferentní k vodě, dokonce i při extrémních hodnotách relativní vlhkosti. Tato vlastnost je velmi důležitá v konečných fázích chemické výroby, a také v praxi ve všech fázích galenického postupu pro různé lékové formy. Tato výjimečná stabilita podobně prospívá pacientům konstantní dostupností účinné složky.

Vnitřní rychlosti rozpouštění vápenaté soli valsartanu v pH 1, pH 4,5 a pH 6,8 vykazují zlepšené hodnoty oproti hodnotám pro valsartan.

Výjimečná stabilita vápenaté soli valsartanu, obzvláště jejího tetrahydrátu, pro vodu může také být ukázána v testech stability. V nich zůstává obsah vody tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu konstantní jak v otevřené nádobě tak v uzavřené ampulce po čtyřech týdnech ve 40 °C a 75% relativní vlhkosti.

Kvůli výhodné krystaličnosti vápenaté soli, obzvláště jejího tetrahydrátu, je tato sůl vhodná přímo k lisování za vzniku odpovídajících tabletových lékových forem.

Kromě toho může být zajištěn zlepšený profil rozpouštění tablety. Ve studiích profilu rozpouštění bylo prokázáno, že vápenatá sůl, obzvláště její tetrahydrát, je 100% uvolněna z tablety potažené filmem během 15 minut.

Ze skupiny krystalických pevných látek nového typu je výhodný hydrát hořečnaté soli valsartanu, konkrétně hexahydrát. Teplotní chování tohoto solného hydrátu v oblasti teploty tání vykazuje určitou chemickou a fyzikální nestabilitu. Teplotní data jsou tak závislá na podmínkách měření. V uzavřené zlaté odběrové nádobce s vnitřním volným objemem přibližně 22 μΐ, s vzorkem 2 až 4 mg a s rychlostí zahřívání T_r = 10 K*min je teplota tání hexahydrátu horečnaté soli valsartanu 132 ± 1,5 °C a entalpie tání je 56 + 3 kJ’mol¹. Entalpie tání, která je přibližně 5 krát vyšší než u volné kyseliny valsartanu, je spolu s významně vyšší teplotou tání hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu mírou stability nového typu krystalové mřížky přibližně při teplotě místnosti.

Optická rotace hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu v methanolu jako 1% roztok ve 20 °C je [a]²⁰ _D = - 14°.

Měření infračerveného absorpčního spektra hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu v lisované tabletě s bromidem draselným ukazuje následující významné pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm^-1) : 3800 - 3000 (st) , 3000 - 2500 (st), 1800 - 1500 (st), 1500 - 1440 (m), 1440 - 1300 (m), 1280 - 1240 (w), 1240 - 1190 (w), 1190 - 1150 (w) , 1120 - 1070 (w) , 1050 - 990 (w), 990 - 960 (w) , 960 - 920 (w) , 920 - 700 (m) , 700 - 590 (w), 590 - 550 (w).

Intenzity absorpčních pásů jsou označeny takto: (w) slabá, (m) = střední, a (st) = silná intenzita.

Měření infračerveného spektra bylo podobně prováděno prostřednictvím ATR-IR (Attenuated Total Reflection-Infrared Spectroscopy) s použitím přístroje Spektrum BX od firmy Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, Anglie.

Hexahydrát hořečnaté soli valsartanu má následující absorpční pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm^-1) :

3378 (m) , 3274 (m) , 2956 (m) , 2871 (w) , 2357 (w) , 1684(w) ,

1619 (st), 1557 (m) , 1464 (m) , 1419 (m) , 1394 (st), 1374(m) ,

1339 (w) , 1319 (w) , 1300 (w) , 1288 (w) , 1271 (w) 1255(w) ,

1223 (w) , 1210 (w) , 1175 (m) , 1140 (w) , 1106 (w) , 1047(w) ,

1024 (w) , 1015 (w) , 1005 (w) , 989 (w) , 975 (w) , 955 (w) , 941 (w) , 888 (w), 856 (w) , 836 (m) , 820 (w) , 766 (st), 751 (m) ,

741 (st), 732 (st).

Intenzity absorpčních pásů jsou označeny takto: (w) = slabá, (m) = střední a (st) = silná intenzita.

Nejintenzivnější absorpční pásy ze spektroskopie ATR-IR jsou ukázány následujícími hodnotami vyjádřenými recipročními vlnočty (cm^-1): 3378 (m) , 3274 (m) , 2956 (m) , 1619 (st), 1557 (m) , 1464 (m) , 1419 (m) , 1394 (st), 1271 (w) , 1175 (m) , 1015 (w), 975 (w), 836 (m) , 766 (st), 751 (m), 741 (st), 732 (st).

Interval chyby pro všechny absorpční pásy ATR-IR je ± 2 cm^-1.

Teoreticky je obsah vody hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu 19,1%. S použitím kondenzačního přístroje založeného na termogravimetrii a infračervené spektroskopii s Fourierovou transformací (TG-FTIR, IFS 28 od firem Netzsch Gerátebau GmbH, Selb, Bayern a Bruker Optik GmbH, Karlsruhe) , při současném měření úbytku hmotnosti a identifikaci vydávaných látkových složek, s použitím infračervené spektroskopie (uvolňování vody), byl obsah vody určen na 18,5 %, dobře se shodující s teoretickou hodnotou. Pro hexahydrát toto odpovídá molárnímu poměru 5,8 ± 0,2 mol H₂O na mol hořečnaté soli.

Tabulka 7 ukazuje ztrátu vody hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu v závislosti na teplotě, s použitím měření úbytku hmotnosti v dusíkové atmosféře na přístroji pro termogravimetrickou teplotní analýzu při rychlosti zahřívání 10 K°min'¹. Z měření TG-FTIR je korelace ztráty hmotnosti zajištěna pouze uvolňováním vody.

Tabulka 7

Teplota [°C]	Hmotnostní úbytek nebo uvolňování vody v %
25	0
50	1,2
75	4,2
100	11,0
125	16,7
150	17,7
175	18,3
200	18,5
225	18,7
250	18,9
275	19, 3

Hexahydrát horečnaté soli valsartanu má rozpustnost v destilované vodě 59 g na litr roztoku pro pH hodnotu 9,3 ve 22 °C.

Krystalická forma hexahydrátu horečnaté soli valsartanu je jasně charakterizována mezimřižkovými rovinnými intervaly vypočtenými z linií rentgenového profilu prášku. Měření a použité metody analýzy jsou stejné, jako ty použité pro tetrahydrát vápenaté soli valsartanu.

Tato výhodná charakterizace hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu byla získána z mezimřižkových rovinných intervalů d, přičemž v následujícím textu jsou průměrné hodnoty ukázány s příslušnými intervaly chyb:

Hodnoty d (v Á) : 19,7±0,3, 10,l±0,2, 9,8±0,2, 7,28±0,l, 6,48±0,l, 6,00±0,l, 5,81±0,l, 5,68±0,l, 5,40±0,05, 5,22 ±0,05, 5,12±0,05, 5,03±0,05, 4,88±0,05, 4,33±0,05, 4,22±0,05, 4,18±0,05, 4,08±0,05, 3,95±0,05, 3,46±0,05, 3,42±0,05.

Nejintenzivnějši odrazy v rentgenovém difrakčnim diagramu ukazují následující mezimřížkové rovinné intervaly:

Hodnoty d (v Á) : 19,7±0,3, 10,11+0,2, 9,8±0,2, 7,28±0,l, 5,81±0,05, 5,68±0,05, 5,03+0,05, 4,88±0,05, 4,18±0,05, 4,08±0,05, 3,46 ±0,05.

Výhodný způsob ověřování výše uvedených průměrných hodnot mezimřížkových rovinných intervalů a intenzit měřených experimentováním z rentgenových difrakčních diagramu Guinierovou kamerou pro danou látku, spočívá ve výpočtu těchto intervalů a jejich intenzit z úplného určení struktury jednoduchého krystalu. Toto určení struktury udává konstanty buňky a atomové pozice, což umožní, že rentgenový difrakční diagram odpovídající pevné látce je vypočten pomocí počítačových metod výpočtu (program CaRine Crystallography, Universitě de Compiegne, Francie). Srovnání těchto dat, zejména mezimřížkových rovinných intervalů a intenzit nejdůležitějších linií hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu, získaných z měření Guinierovou kamerou a z výpočtu dat jednoduchých krystalů, je ukázáno v tabulce 8.

Tabulka 8

Měřeno	Vypočteno	Měřeno	Vypočteno
d v Á	Intenzita	d v Á	Intenzita	d v A	Intenzita	d v A	Intenzita
19,7	velmi silná	19, 66	velmi silná	5,12	slabá	5, 124	slabá
10, 11	průměrná	10,09	průměrná	5, 03	silná	5,032	velmi silná

9, 83	průměrná	9,84	velmi silná	4,88	silná	4,878	velmi silná
7,28	průměrná	7,27	průměrná	4,33	velmi slabá	4,341	slabá
6,48	slabá	6,46	slabá	4,22	slabá	4,215	slabá
6,00	slabá	6, 00	slabá	4,18	průměrná	4,181	průměrná
5,81	průměrná	5,805	průměrná	4,08	průměrná	4,079	průměrná
5, 68	průměrná	5, 676	silná	3, 95	slabá	3, 946	slabá
5,40	velmi slabá	5,391	velmi slabá	3,46	průměrná	3,463	průměrná
5,22	slabá	5,217	slabá	3,42	slabá	3,428	slabá

Vynález se konkrétně týká krystalického hexahydrátu horečnaté soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-Npentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu, krystalické pevné látky, která je jasně charakterizována daty a parametry získanými z rentgenové analýzy jednoduchého krystalu. Velmi důkladná diskuse o teorii metody rentgenové difrakce jednoduchého krystalu a definice hodnocených krystalových dat a parametrů může být nalezena v práci Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination, A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968), kapitola 3.

Data a parametry týkající se rentgenové analýzy jednoduchého krystalu hexahydrátu horečnaté soli valsartanu jsou uvedena v následující tabulce 9.

• · * ·

Tabulka 9

Krystalografická data a parametry valsartanu Krystalografická data: sumární vzorec molekulová hmotnost barva krystalu tvar krystalu krystalová soustava prostorová skupina velikost jednoduchého krystalu rozměry a úhel základní buňky objem základní buňky počet molekul v základní buňce F (000) měřící rozsah buněčných parametrů (< vypočtená hustota lineární absorpční koeficient

hexahydrátu hořečnaté soli (C24H27N5O3) 2“ Mg2+ · 6 H2O 565,91 bezbarvý rovné hranoly j ednoosá C2 0,013 *0,50 · 0,108 mm3 a = 40,075(8) Á b = 7,400(1) A c = 10,275(2) A a = 90 0 β = 100,85(3) 0 γ = 90 0 Vc = 2992,6(9) A 3 4 1208 3) 2,82 -11,15 0 1,256 (g»cm“3) 0,114 mm -1

Data rentgenového měřeni:

difraktometr

X-radiace (grafitový monochromátor) vlnová délka teplota rozsah skenu (Θ) režim skenu

Enraf Nonius CAD4

ΜοΚα

0,71073

295 K

1,03 - 26,00 ⁰ ω/2Θ

5954/ 5868 (1>2σ(1)) 1341 <1 % numerická plná matice, nejmenší čtverce, F²

243

10,7 %

13,8 %

1,001

5868 většina podle pohyblivého („riding) modelu, devět atomů H molekul vody izotropicky upřesněno diferenčním

Fourierovým výpočtem

0,00098 (10) odrazy sebrané/unikátni počet významných odrazů variace v intenzitě absorpční korekce

Upřesnění struktury: způsob počet parametrů index shody (R) vážený index shody (R_w)

S faktor (kvalita proložení) počet použitých odrazů určení atomů vodíku extinkční korekce

maximální/minimální reziduální 0,473/ - 0, 614 (e*A^-3> elektronová hustota v konečném diferenčním Fourierově výpočtu absolutní parametry struktury 0,0(10)

Použité počítačové programy:

SHELXS 86 (Sheldrick, Gottingen, 1990)

SHELXL 96 (Sheldrick, Gottingen, 1996)

SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)

PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

Základní buňka je definovaná šesti parametry, zejména mřížkovými konstantami a, bac, a axiálním úhlem, jmenovitě α, β, a γ. Tímto způsobem je určován objem základní buňky V_c. Diferencovaný popis těchto krystalových parametrů je ukázán v kapitole 3 publikace Stout & Jensen (viz výše).

Detaily pro hexahydrát hořečnaté soli valsartanu z měření jednoduchého krystalu, obzvláště atomových koordinát, izotropických teplotních parametrů, koordinát atomů vodíku, a také odpovídajících izotropických teplotních parametrů ukazují, že monoklinická základní buňka existuje, její buněčný obsah nastává ze čtyř jednotek vzorce Mg²⁺ valsartan · 6 H₂O.

Při dané acentrické prostorové skupině C2 stanovené z rentgenového určení struktury jednoduchého krystalu je vyloučen racemát. Tak byla ověřena enantiomerní čistota Skonfigurace pro krystalický hexahydrát hořečnaté soli valsartanu.

Tabulka 10 ukazuje změnu hmotnosti, tj. absorpce vody nebo ztráta jako funkci relativní vlhkosti ve 25 °C pro vzorek 9,5 mg hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu a pro období 4 hodin (h). Jsou ukázány následující cykly změn relativní vlhkosti: 40-90, 90-0, 0-90, 90-0 % relativní vlhkosti:

Tabulka 10

Relativní vlhkost v %	Absorpce vody nebo ztráta v %	Relativní vlhkost v %	Absorpce vody nebo ztráta v %
40	0,06	10	-0,12
50	0,14	0	-4,3
60	0,19	10	-0,79
70	0,25	20	-0,14
80	0,41	30	-0,05
90	0,58	40	0,02
80	0,32	50	0,09
70	0,22	60	0,14
60	0,14	70	0,20
50	0,08	80	0,28
40	0,16	90	0,51
30	-0,03	0	-3,68
20	-0,07	(výchozí hodnota)	-0, 01

Chyba měření této sorpční metody založené na termogravimetrii je přibližně 0,1%. Proto hexahydrát hořečnaté soli valsartanu v použitých podmínkách, které jsou realistické z farmaceuticko-galenického hlediska, vykazuje slabou, reprodukovatelnou absorpci vody nebo ztrátu vody v rozmezí 20 až 80% relativní vlhkosti. Je do značné míry překvapující, protože hexahydrát, který má inkorporováno přibližně 19 % vázané vody v krystalové struktuře, reverzibilně pohlcuje nebo uvolňuje vodu dokonce i při extrémních hodnotách relativní vlhkosti a je relativně necitlivý v průměrném rozmezí relativní vlhkosti. Tato vlastnost umožňuje vývoj

nekomplikovaného fyzikálně-chemického postupu a umožní také volbu nej lepší lékové formy pro pacienty.

Výjimečná stabilita horečnaté soli valsartanu, obzvláště jejího hexahydrátu, pro vodu může také být ukázána v testech stability. V nich zůstává obsah vody hexahydrátu horečnaté soli valsartanu konstantní jak v otevřené nádobě tak v uzavřené ampulce po čtyřech týdnech ve 40 °C a 75% relativní vlhkosti.

Kvůli výhodné krystaličnosti hořečnaté soli, obzvláště jejího hexahydrátu, je tato sůl vhodná přímo k lisování za vzniku odpovídajících tabletových lékových forem.

Kromě toho je u tablety zajištěn zlepšený profil rozpouštění. Ve studiích profilu rozpouštění bylo prokázáno, že hořečnatá sůl, obzvláště její hexahydrát, je 100% uvolněna z tablety potažené filmem během 15 minut.

Kromě toho hořečnatá sůl valsartanu, obzvláště její hexahydrát, vykazuje výhodný profil komprimační tvrdosti.

Směsné hořečnatovápenaté soli valsartanu také mají výhodné vlastnosti, například mohou být vytvářeny jednotné krystalové konglomeráty. Ty mohou být výhodně použity v galenických formulacích.

Skutečné rychlosti rozpouštění dvojdraselné soli valsartanu v pH 1, pH 4,5 a pH 6,8 vykazují zlepšené hodnoty oproti hodnotám pro valsartan.

Dalším předmětem vynálezu je příprava solí podle vynálezu.

Soli podle vynálezu, včetně jejich amorfních nebo krystalických forem, mohou být připraveny následujícím způsobem.

Aby se vytvořila sůl, je proces uskutečněn v systému rozpouštědel, ve kterém jsou dvě reagující složky, jmenovitě kyselý valsartan a příslušná báze, dostatečně rozpustné. Je vhodné používat rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, ve kterém je výsledná sůl pouze málo rozpustná nebo zcela nerozpustný, aby se dosáhlo krystalizace nebo precipitace. Jedna varianta pro sůl podle vynálezu je použití rozpouštědla, ve kterém je tato sůl zcela rozpustná, a k tomuto roztoku následně přidání anti-rozpouštědla, což je rozpouštědlo, ve kterém je výsledná sůl jen slabě rozpustná. Další varianta solné krystalizace spočívá v koncentraci solného roztoku, například zahříváním, je-li nutné za sníženého tlaku, nebo pomalým odpařováním rozpouštědla, např. při teplotě místnosti, nebo naočkováním s přidáním očkovacích krystalů, nebo nastavením aktivity vody vyžadované pro vytvoření hydrátu.

Rozpouštědla, která mohou být použita, jsou například alkanoly obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, výhodně ethanol a isopropanol, a také dialkylketony obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, výhodně aceton a jeho směsi s vodou.

Anti-rozpouštědla pro krystalizaci sole mohou být například alkylnitrily obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, obzvláště acetonitril, estery, obzvláště alkylester obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové skupině alkankarboxylové kyseliny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkanové skupině, jako například ethylacetát nebo isopropylacetát, di-(alkyl)ethery obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové skupině, jako například terc-butylmethylether, kromě toho tetrahydrofuran, a alkany obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, obzvláště pentan, hexan nebo heptan.

Pro přípravu hydrátů se používá obzvláště rozpouštěcí a krystalizační postup, nebo krystalizační postup s ekvilibrací

ve vodě.

Rozpouštěcí a krystalizačni postup je charakterizován tím, že (I) valsartan a vhodná báze jsou přivedeny k reakci výhodně v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, (II) systém rozpouštědel je koncentrovaný, například zahříváním, je-li nutné za sníženého tlaku, a naočkováním s očkovacími krystaly nebo tím, že se pomalu vypařuje, např. při teplotě místnosti, je pak započata krystalizace nebo precipitace a (III) takto získaná sůl je izolována.

V rozpouštěcím a krystalizačním postupu je použitý systém organických rozpouštědel obsahující vodu výhodně směs alkoholu, jako například ethanolu, a vody, nebo alkylnitrilu, obzvláště acetonitrilu, a vody.

Ekvilibrační krystalizačni postup pro tvorbu hydrátů je charakterizován tím, že (I) valsartan a vhodná báze jsou přidány k organickému rozpouštědlu obsahujícímu vodu, (II) rozpouštědlo je koncentrováno, například zahříváním, je-li nutné za sníženého tlaku nebo tím, že se pomalu vypařuje, např. při teplotě místnosti, (III) zbytek po evaporaci je ekvilibrován s požadovaným množstvím vody (a) suspendováním zbytku po evaporaci, který je výhodně ještě teplý, a který ještě obsahuje trochu vody, ve vhodném rozpouštědle nebo (b) ekvilibrací nadbytku vody v rozpouštědle, přičemž v a) a b) existující nebo přidaná voda se vyskytuje v množství, ve kterém se voda rozpouští v organickém rozpouštědlo a netvoří další fázi, a

(IV) takto získaná sůl je izolována.

Systém rozpouštědel použitý jako organické rozpouštědlo obsahující vodu výhodně zahrnuje směsi vhodných alkoholů, jako například alkanolů obsahujících 1 až 7 atomů uhlíku, zejména ethanolu, a vody.

Vhodné rozpouštědlo pro ekvilibraci je například ester, jako například alkylester obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové skupině alkankarboxylové kyseliny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkanové skupině, obzvláště ethylacetát, nebo keton, jako například dialkylketon obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové skupině, obzvláště aceton.

Ekvilibrační postup je pozoruhodný například tím, že poskytuje výtěžky a pro svou význačnou reprodukovatelnost.

Při přípravě jednomocných solí alkalických kovů podle předkládaného vynálezu jsou získány převážně amorfní formy. Na druhé straně dvojmocné soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin podle předkládaného vynálezu mohou také být získány v krystalické formě a jsou veskrze ve formě hydrátů z vhodných rozpouštědel, která jsou běžně používána v produkčních procesech, jako jsou například estery, např. alkylestery obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové skupině alkankarboxylové kyseliny obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkanové skupině, obzvláště ethylacetát, ketony, např. dialkylketony obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové skupině, obzvláště aceton, alkylnitrily obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, obzvláště acetonitril, nebo ethery, např. di-(alkyl)ethery obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové skupině, jako například terc-butylmethylether, také tetrahydrofuran, nebo směsi rozpouštědel. Použitím rozpouštěcího a krystalizačního postupu, nebo krystalizačního postupu s ekvilibraci vodou, definované hydráty, které se vyskytuji v krystalické a v polymorfní formě mohou být získány reprodukovatelně.

Příprava bis-dialkylamoniových solí podle předkládaného vynálezu bez hydrátu je výhodně prováděna v jednom kroku s použitím vhodného rozpouštědla, které je volitelně smícháno s anti-rozpouštědlem. Tímto způsobem jsou získány krystalické soli.

Aminokyselinové soli podle předkládaného vynálezu jsou zpravidla získány v amorfní formě.

Způsoby přípravy solí jsou podobně předmětem předkládaného vynálezu.

Tyto soli nebo hydráty solí podle vynálezu jsou získávány například neutralizací kyselého valsartanu s bází odpovídající příslušnému kationu. Tato neutralizace je vhodně prováděna v vodném médiu, např. ve vodě nebo směsi vody a rozpouštědla, ve kterém je valsartan rozpustnější než ve vodě. Soli se slabšími bázemi mohou být konvertovány na jiné soli buď podrobením působení silnějších bází nebo působením kyselin, a pak neutralizací jinými bázemi.

Krystalizace, obzvláště solných hydrátů alkalických zemin, je prováděna ve vodě nebo vodném médiu, které sestává z vody a nejméně jednoho rozpouštědla, které je mísitelné nebo částečně mísitelné s vodou, tj. ne příliš nepolární, např. alkanol, jako například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, aceton, methylethylketon, acetonitril, DMF, DMSO. Podíl alkanolu dosahuje přibližně 10 až 90, nebo 20 až 70, výhodně 30 až 50 % objemu. Co se týče vyšších alkanolů, může také být přítomno méně polární rozpouštědlo v nižších koncentracích. Kvůli omezené rozpustnosti valsartanu ve vodě proces často probíhá v suspenzích, nebo jestliže je valsartan rozpustný v jiné složce rozpouštědla, v roztoku.

V jednom provedeni, například při vzniku vápenaté soli valsartanu, je vodný roztok valsartanu neutralizován roztokem hydroxidu vápenatého při teplotě místnosti a roztok je ponechán krystalizovat. Ve výhodném postupu je krystalizace prováděna ze směsi rozpouštědel vody a ethanolu, podíl ethanolu dosahoval přibližně 30 až 50 % objemu. V obzvláště výhodné formě krystalizace je prováděna v uzavřeném systému transportem přes malý teplotní gradient (zejména 1 až 2 °C ve 40 °C) ve 30% (objem.) ethanolu.

Ve výhodné variantě může být krystalizace optimalizována, např. zrychlena, přidáním nejméně jednoho očkovacího krystalu.

Soli podle vynálezu mohou být použity např. ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku např. v terapeuticky účinném množství účinné látky, volitelně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s anorganickým nebo organickým, pevným nebo volitelně také tekutým farmaceuticky přijatelným nosičem, který je vhodný pro enterální, např. perorální, nebo parenterální podávání.

Vynález se týká zejména farmaceutického přípravku, obzvláště v pevné lékové jednotce, výhodně pro perorální podávání, volitelně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutické přípravky tohoto druhu mohou být použity například pro profylaxi a léčbu nemocí nebo chorobných stavů, které mohou být inhibovány blokádou ATi receptoru, jako je například nemoc nebo chorobný stav vybraný ze skupiny, kterou tvoří (a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání ledvin, obzvláště chronické selhání ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice, a restenóza po chirurgickém bypassu na věnčité tepně, (b) ateroskleróza, rezistence na inzulín a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezita, nefropatie, selhání ledvin, např. chronické selhání ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (MI), ischemická choroba srdeční, hypertenze u starších lidí, familiální dyslipidemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza a přestavba při hypertenzi (antiproliferativní účinek kombinace), všechny tyto nemoci nebo chorobné stavy sdružené s hypertenzí nebo bez ní, (c) dysfunkce endotelu s hypertenzí nebo bez ní, (d) hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, ateroskleróza a hypercholesterolémie, a (e) glaukom.

Primární použití je pro léčbu vysokého krevního tlaku a městnavého srdečního selhání, jakož i po infarktu myokardu.

Odborník je zcela schopen vybrat relevantní a standardní zvířecí testovací model pro rutinní průkaz terapeutických indikací a prospěšných účinků uvedených výše a níže v tomto textu.

Farmaceutické účinky při podávání zástupců solí podle předkládaného vynálezu nebo kombinace účinných látek použitých podle předkládaného vynálezu mohou být prokázány např. použitím odpovídajících farmakologických modelů známých v příslušném oboru. Odborník je zcela schopen vybrat relevantní zvířecí testovací model pro průkaz terapeutických indikací a prospěšných účinků uvedených výše a níže v tomto textu.

Tyto prospěšné účinky mohou být demonstrovány například v testovacím modelu jak bylo popsáno v práci G. Jeremie et al. (J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996).

Cenný potenciál soli nebo kombinací podle předkládaného vynálezu pro prevenci a léčbu infarktu myokardu může být zjišťován například s použitím následujícího testovacího modelu.

Návrh studie

V prováděné studii je použita permanentní okluze věnčité tepny (CAO) u laboratorního potkana jako model akutního infarktu myokardu. Experimenty jsou prováděny s 5 různě ošetřenými skupinami charakterizovanými následujícími rysy:

• předstíraně operovaná zvířata • CAO + vehikulum • CAO + sůl podle předkládaného vynálezu, a volitelně • CAO + sůl podle předkládaného vynálezu + kombinační partner.

Během studie byly měřeny následující proměnné:

• velikost infarktu • objem LV komory • intersticiální a perivaskulární hustota kolagenu ve zbývajícím myokardu LV • obsah proteinů COL-I a COL-III ve zbývajícím myokardu LV metodou Western blot • oblast kardiomyocytů na příčném řezu a jejich délka v řezech myokardu LV • plazmatické koncentrace reninu a aldosteronu • koncentrace sodíku, draslíku a aldosteronu v moči • krevní tlak zvířat při vědomí • LV a krevní tlak v karotidách u zvířat v anestézii.

Metody

Rozsah infarktu: šest pm silné příčné histologické řezy levé komory jsou obarveny tetrazoliovou nitromodří a snímky byly pořízeny videokamerou B/W XC-77CE CCD (Sony). Výsledný obraz byl zpracován systémem pro analýzu obrazu KS 300 (Carl Zeiss Vision) s použitím specificky vyvinutého software (Porzio et al., 1995). Jeden operátor neznalý ošetření interaktivně definoval hranice interventrikulárního septa, a infarzovaná oblast na každém řezu byla poloautomaticky identifikovaná jako oblast neobarvené ventrikulární tkáně. Software samočinně počítal soubor geometrických parametrů pro každou složku ventrikulárního řezu definovanou jako komora, septum, infarzovaná oblast, infarzovaná stěna LV a životaschopná stěna LV (Porzio et al., 1995).

Histologie: Srdce byla fixována in situ zpětnou perfúzí pufrovaným 4% formaldehydem po zástavě v diastole i.v. Injekcí 0,5 M KC1. Po fixaci byly odděleně váženy levá komora (LV) a volná stěna pravé komory, delší průměr LV byl měřen posuvným měřítkem. LV histologické řezy byly obarveny hematoxylinem a eosinem pro kvalitativní vyšetření a pro kvantifikaci kardiomyocytů oblasti řezu poloautomatickým programem analýzy obrazu. Intersticiální depozita kolagenu v LV byla hodnocena na řezech obarvených červení Sirius s poloautomatickým programem analýzy obrazu (Masson et al., 1998).

Obsah kolagenu ve zbývajícím myokardu LV: LV tkáň z ušetřeného myokardu byla homogenizována, podrobena PAGE-SDS elektroforéze a přenesena elektroblotem na nitrocelulózovou membránu. Blotované membrány byly exponovány primárním protilátkám, t j. králičí proti-potkaní antisérum pro kolagen typu I nebo typu III (Chemicon) . Primární protilátky byly rozpoznávány sekundárními protilátkami konjugovanými k alkalické fosfatáze (pro kolagen typu I) nebo peroxidáze (kolagen typu III).

Objem levé komory: LV objem komory byl určován v srdcích zastavených v diastole (KOI) a fixovaných ve formalinu za hydrostatického tlaku ekvivalentního k měřenému LV end-diastolickému tlaku. Metrická míra byla vložena do LV ke měření vnitřní délky LV. Příčné průměry LV komory byly měřeny ve dvou 1 mm silných příčných řezech blízko báze a apexu komory (Jeremie et al., 1996). Objem komory byl počítán z rovnice začleňující příčné průměry a vnitřní délku.

Systémová hemodynamika a hemodynamika levé komory: Mikrojehlové tlakové čidlo (Millar SPC-320) připojené k záznamníku (Windograf, Gould Electronics) bylo vloženo do pravé karotidy pro záznam systolických a diastolických krevních tlaků. Tlakové čidlo bylo zasunuto do LV k měření LV systolického (LVSP) a end-diastolického (LVEDP) tlaku, první derivace LV tlaku podle času (+dP/dt) a srdeční frekvence.

Neinvazivní měření krevního tlaku: Systolický krevní tlak a srdeční frekvence byla měřena s pomocí manžety na ocase (Letica LE 5002) laboratorním potkanům při vědomí.

Elektrolyty v moči a hormony: Laboratorní potkani byli individuálně umístěni v metabolických klecích a byla sbírána moč za 24 hodin na 1 ml 6N HC1. Byl měřen příjem vody. Katecholaminy z moče byly extrahovány na koloně Bondelut C18 (Varian), odděleny HPLC (Apex-II C18, 3 pm, 50x4,5 mm analytická kolona, Jones Chromatography) a kvantifikovány elektrochemickým detektorem (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). Plazmatický aldosteron a aldosteron v moči, a plazmatický angiotenzin II byly určovány specifickými radioimunotesty (Aldoctk-2, DiaSorin a Angiotenzin II, Nichols Diagnostics). Sodík a draslík v moči byly měřeny plamennou fotometrií.

Velikost vzorku: 10 zvířat, které byly analyzovány v každé ošetřené skupině, bylo postačujících pro detekci biologicky významných rozdílů. Do konečné analýzy byli zahrnuti pouze laboratorní potkani s velikostí infarktu přinejmenším 10 % LV oblasti řezu.

Dysfunkce endotelu je považována za rozhodující faktor při cévních onemocněních. Endotel má dvojnou úlohu jakožto zdroj různých hormonů nebo vedlejších produktů s protichůdnými účinky: vazodilace a vazokonstrikce, inhibice nebo podpora růstu, fibrinolýza nebo trombogeneze, produkce antioxidantů nebo oxidačních činidel. Geneticky predisponovaná hypertenzní zvířata s dysfunkcí endotelu představují platný model pro hodnocení účinnosti kardiovaskulární terapie.

Dysfunkce endotelu je charakterizována například zvýšeným oxidačním stresem, který způsobuje pokles oxidu dusnatého, zvýšením faktorů zapojených do koagulace nebo fibrinolýzy, jako je například inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1), tkáňový faktor (TF), tkáň aktivátor plazminogenu (tPA), vzestup adhezivních molekul, jako jsou například ICAM a VCAM, vzestup růstových faktorů, jako jsou například bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, všechny faktory způsobují buněčný růst, zánět a fibrózu.

Léčba např. dysfunkce endotelu může být demonstrována následujícím farmakologickým testem:

Materiál a metody

Samci SHR ve věku 20-24 týdnů, koupení od firmy RCC Ldt (Fůllingsdorf, Švýcarsko), byl drženi v místnosti při řízené teplotě a světlu s volným přístupem k potravě pro laboratorní potkany (Nafag 9331, Gossau, Švýcarsko) a vodovodní vodě. Experiment byl prováděn v souladu s NIH směrnicemi a byl schválen Veterinárním úřadem kantonu (Bew 161, Kantonales Veterináramt, Liestal, Švýcarsko). Všichni laboratorní potkani byli ošetřeni inhibitorem NO-syntázy L-NAME (Sigma Chemicals) podávaným v pitné vodě (50 mg/1) po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka L-NAME vypočtená ze spotřebované vody byla 2,5 mg/kg/den (rozsah 2,1-2,7).

Laboratorní potkani byli rozděleni do 2 nebo 3 skupin: skupina 1, kontrolní (n = např. 40), skupina 2, sůl podle předkládaného vynálezu (n = např. 40), pro testování kombinací skupina 3, kombinační partner (n = např. 30). Léky byly podávány v pitné vodě, účinek Ang II na tlak v dávce 1 mg/kg získaný u kontrolních normotenzivních laboratorních potkanů byl redukován po léčbě solí podle předkládaného vynálezu (Gervaise et al. 1999).

Každý týden byla měřena tělesná hmotnost. Systolický krevní tlak a srdeční frekvence byly zaznamenávány

pletysmografií s pomoci ocasové manžety 3 a 2 týdny před začátkem studie a ve 2 týdnech po podávání léku. Moč byla sbírána během 24 hodinového období od laboratorních potkanů držených v individuálních (metabolických) klecích týden před začátkem léčby a v týdnech 4 a 12 pro měření objemu a stanovení hladiny proteinů, kreatininu, sodíku a draslíku s použitím standardních laboratorních metod. Ve stejné časové body, jsou odebírány krevní vzorky z retroorbitálního plexu (maximálně 1 ml) pro stanovení kreatininu, Na⁺ a K⁺.

Deset laboratorních potkanů z každé skupiny bylo utraceno ve 4 týdnech pro odběr ledvin a srdce pro morfologickou analýzu. Zbývající krysy byly utraceny ve 12 týdnech. Hmotnost srdce a ledvin byla zaznamenána. Terminální odběr vzorků krve byl prováděn do 5 % EDTA ve 4 (morfometrická studie) a 12 (konec studie) týdnech pro stanovení aldosteronu, stanovení radioimunotestem s použitím diagnostické soupravy „DPC coat-acount aldosteron-RIA (Bůhlmann, Švýcarsko).

Statistická analýza

Všechna data byla vyjádřena jako průměr ± SEM. Statistická analýza byla prováděna s použitím jednofaktorového testu ANOVA, následovaného vícečetným Duncanovým testem a NewmanKeulsovým testem, pro srovnání rozdílů mezi různými skupinami. Výsledky s hodnotou pravděpodobnosti menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné.

Zlepšení regrese aterosklerózy bez ovlivnění sérových hladin lipidů může být například demonstrováno použitím zvířecího modelu, jak bylo popsáno autory H. Káno et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 259,

414-419 (1999).

Že soli nebo kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro regresi aterosklerózy vyvolané cholesterolovou dietou, může být demonstrováno s použitím popsaného testovacího modelu (např. C. Jiang et al., Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037) .

Že soli nebo kombinace podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu selhání ledvin, obzvláště chronického selhání ledvin, může být demonstrováno s použitím popsaného testovacího modelu (např. D. Cohen et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998)).

Farmaceutické přípravky podle vynálezu, které, je-li žádoucí, mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, jsou připraveny způsobem známým per se, například obvyklým smícháním, granulováním, obalováním, rozpouštěním nebo lyofilizačním procesem a obsahují přibližně 0,1 % až 100 %, obzvláště přibližně 1 % až přibližně 50 % lyofilizátu až do 100 % účinné látky.

Vynález se týká přípravků obsahujících soli podle vynálezu.

Vynález se také týká použití solí podle vynálezu výhodně pro výrobu farmaceutických přípravků, obzvláště pro profylaxi, a také pro léčbu nemocí nebo chorobných stavů, které mohou být inhibovány blokádou ATi receptoru. Primární použití je pro léčbu vysokého krevního tlaku a městnavého srdečního selhání, a také po infarktu myokardu.

Vynález se podobně týká použití pro profylaxi a léčbu nemocí nebo chorobných stavů, které mohou být inhibovány blokádou ATi receptoru, charakterizované tím, že pacientovi, včetně humánního pacienta, který vyžaduje tuto léčbu, je podáváno terapeuticky účinné množství soli podle vynálezu, volitelně v kombinaci s alespoň jedním přípravkem pro léčbu kardiovaskulárních chorob a příbuzných chorobných stavů a nemocí uvedených výše nebo níže v tomto textu.

Vynález se podobně týká kombinací, např. farmaceutických kombinací, obsahujících sůl podle předkládaného vynálezu, nebo v každém případě farmaceuticky přijatelnou sůl, v kombinaci s alespoň jedním přípravkem pro léčbu kardiovaskulárních chorob a příbuzných chorobných stavů a nemocí, jak jsou uvedeny výše nebo níže v tomto textu, nebo jejho farmaceuticky přijatelnou sůl. Kombinace s jinými přípravky pro léčbu kardiovaskulárních chorob a příbuzných chorobných stavů a nemocí, jak jsou uvedeny výše nebo níže v tomto textu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi, jsou podobně předmětem předkládaného vynálezu.

Kombinace může být provedena například s následujícími přípravky vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(I) inhibitor HMG-CO-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (II) inhibitor angiotenzinkonvertázy (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (III) blokátor vápníkového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (IV) inhibitor syntázy aldosteronu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (V) antagonista aldosteronu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VI) dvojitý inhibitor angiotenzinkonvertázy/neutrální endopeptidázy (ACE/NEP) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VII) antagonists endotelinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VIII) inhibitor reninu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, a (IX) diuretikum nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Rozumí se, že inhibitory HMG-CO-A reduktázy (také nazývané inhibitory p-hydroxy-p-methylglutaryl-koenzym-A reduktázy) jsou ta účinná agens, které mohou být použita ke snížení hladiny lipidů včetně cholesterolu v krvi.

Skupina inhibitorů HMG-CO-A reduktázy zahrnuje sloučeniny, které mají strukturální odlišnosti. Například lze uvést sloučeniny, které byly vybrány ze skupiny, kterou tvoří atorvastatin, cerivastatin, kompaktin, dalvastatin, dihydrokompaktin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin, a velostatin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné inhibitory HMG-CO-A reduktázy jsou ty přípravky, které jsou na trhu, nejvýhodnější je fluvastatin a pitavastatin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přerušení enzymatické degradace angiotenzinu I na angiotenzin II takzvanými ACE-inhibitory (také nazývanými inhibitory angiotenzinkonvertázy) je úspěšná varianta regulace krevního tlaku, a také zpřístupňuje terapeutickou metodu léčby městnavého srdečního selhání.

Skupina inhibitorů ACE zahrnuje sloučeniny, které mají odlišné strukturální detaily. Například lze uvést sloučeniny, které byly vybrány ze skupiny, kterou tvoří alacepril, benazepril, benazeprilát, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilát, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, chinapril, ramipril, spirapril, temokapril, a trandolapril, nebo v každém případě jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodný inhibitory ACE jsou ty přípravky, které jsou na trhu, nejvýhodnější jsou benazepril a enalapril.

Skupina CCB v podstatě zahrnuje dihydropyridiny (DHP) a látky odlišné od DHP, jako například CCB typu diltiazemu a typu verapamilu.

CCB použitelný v kombinaci je výhodně zástupce DHP vybraný ze skupiny, kterou tvoří amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, a nivaldipin, a je výhodně zástupce ne-DHP vybraný ze skupiny, kterou tvoří flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil a verapamil, a v každém případě jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Všechny tyto CCB jsou terapeuticky používány, např. jako antihypertenziva, léky proti angíně pectoris nebo antiarytmické léky.

Výhodné CCB zahrnují amlodipin, diltiazem, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, a verapamil, nebo např. v závislosti na specifickém CCB, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Obzvláště výhodný jako DHP je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, obzvláště besylát. Obzvláště výhodný zástupce ne-DHP je verapamil nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, obzvláště hydrochlorid.

Inhibitor syntázy aldosteronu je enzym, který konvertuje kortikosteron na aldosteron hydroxylací kortikosteronu za vzniku 18-OH-kortikosteronu a 18-OH-kortikosteron na aldosteron. Je známo, že skupina inhibitorů syntázy aldosteronu je aplikována při léčbě hypertenze a primární aldosteronismus zahrnuje steroidní i nesteroidní inhibitory

syntázy aldosteronu, druhé jsou nejvýhodnější.

Výhodné jsou komerčně dostupné inhibitory syntázy aldosteronu nebo takové inhibitory syntázy aldosteronu, které byly schváleny zdravotními úřady.

Skupina inhibitorů syntázy aldosteronu zahrnuje sloučeniny, které mají odlišné strukturální detaily. Například lze uvést sloučeniny, které byly vybrány ze skupiny, kterou tvoří nesteroidní inhibitory aromatázy anastrozol, fadrozol (včetně jejich ( + )enantiomeru) , stejně jako steroidní inhibitor aromatázy exemestan, nebo v každém případě, kde je použitelná, jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Nejvýhodnější nesteroidní inhibitor syntázy aldosteronu je ( + ) enantiomer hydrochloridu fadrozolu (patenty Spojených Států č. 4617307 a 4889861) vzorce:

HCI

Výhodný steroidní antagonista aldosteronu je eplerenon vzorce:

nebo spironolakton.

Výhodný dvojitý inhibitor angiotenzinkonvertázy/neutrální endopetidázy (ACE/NEP) je například omapatrilát (srovnej EP 629627), fasidotril nebo fasidotrilát, nebo je-li vhodné, jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodný antagonista endotelinu je například bosentan (srovnej EP 526708), dále tezosentan (srovnej WO 96/19459/), nebo v každém případě jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Inhibitor reninu je například nepeptidový inhibitor reninu jako například sloučenina vzorce:

chemicky definovaný jako 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)fenyl]oktanamid. Tento zástupce je specificky popsán v EP 678503 A. Obzvláště výhodný je jeho hemifumarát.

Diuretikum je například thiazidový derivát vybraný ze skupiny, kterou tvoří chlorothiazid, hydrochlorothiazid, methylklothiazid, a chlorothalidon. Nejvýhodnější je hydrochlorothiazid.

Výhodně společně terapeuticky účinná množství účinných látek v kombinacích podle předkládaného vynálezu mohou být podávána současně nebo postupně v kterémkoliv pořadí, odděleně nebo v pevné kombinaci.

Struktura účinné látky identifikované generickým názvem nebo obchodním jménem může být převzata z aktuálního vydání standardního kompendia The Merck Index nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Jejich odpovídající obsah je tímto zahrnut formou odkazu. Kterýkoliv odborník je plně schopen identifikovat účinné látky a na základě těchto odkazů je stejně tak schopen vyrábět a testovat farmaceutické indikace a vlastnosti ve standardních testovacích modelech, jak in vitro tak in vivo.

Odpovídající účinné složky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou také být použity ve formě solvátu, jako například hydrátu, nebo obsahovat jiná rozpouštědla použitá pro krystalizaci.

Sloučeniny, které mají být kombinovány, mohou být přítomné jako farmaceuticky přijatelné soli. Jestliže tyto sloučeniny mají, například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit kyselé adiční soli. Mohou být také tvořeny odpovídající kyselé adiční soli, které mají, je-li žádoucí, další přítomné bazické centrum. Sloučeniny mající kyselou skupinu (například COOH) mohou také tvořit soli s bázemi.

Ve své variantě se předkládaný vynález dále týká léčebné soupravy, například ve smyslu, že složky, které mají být kombinovány podle předkládaného vynálezu, mohou být dávkovány nezávisle nebo s použitím různých pevných kombinací s rozlišeným množstvím složek, tj . současně nebo v různých časových bodech. Součásti takové léčebné soupravy pak mohou být např. podávány současně nebo chronologicky uspořádány, tj . v různých časových bodech a ve stejných nebo odlišných časových intervalech pro kteroukoliv součást léčebné soupravy. Výhodně jsou časové intervaly vybrány tak, že účinek na léčenou nemoc nebo chorobný stav při kombinovaném použiti součástí je větší než účinek, který by byl získán použitím pouze kterékoliv jedné ze součástí.

Vynález se kromě toho týká obchodního balení obsahujícího kombinaci podle předkládaného vynálezu spolu s instrukcemi pro současné, oddělené nebo následné použití.

Dávkování závisí na různých faktorech, jako je například způsob použití, živočišný druh, věk a/nebo individuální stav. Pro perorální aplikaci jsou denně podávané dávky mezi přibližně 0,25 a 10 mg/kg, a pro teplokrevná zvířata s tělesnou hmotností přibližně 70 kg výhodně mezi přibližně 20 mg a 500 mg, obzvláště 40 mg, 80 mg, 160 mg a 320 mg na základě volné kyseliny.

Vynález je konkrétně ukázán na příkladech a týká se také nových sloučenin jmenovaných v příkladech a jejich použití a způsobů jejich přípravy.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží pro ilustraci vynálezu bez jakéhokoliv omezování rozsahu vynálezu.

Například byla připravena dvojdraselná sůl valsartanu, obzvláště její hydrát. Dvojdraselná sůl je významná zejména pro svou výraznou rozpustnost ve vodě. Konkrétně může být zmíněn krystalický tetrahydrát dvojdraselná soli valsartanu, s teplotou tání 135,0 °C,. Podle elementární analýzy má určitý vzorek tohoto hydrátu obsah vody 3,72 mol vody na mol dvojdraselné soli. Pro vysokou relativní vlhkost při teplotě místnosti byl vytvořen tetrahydrát a pro nízké hodnoty relativní vlhkosti byl vytvořen anhydrát dvojdraselné soli.

Podobně byla vytvořena hořečnaté sůl valsartanu, v tomto případě jako amorfní pevná látka s 3,4 % H₂0. Teplota přechodu na fázi skla, jako průměrná hodnota fáze specifického tepla 0,85 J · [g · °C]¹ je 167 °C. Nebyla pozorována žádná teplota tání. Oba fakty, zejména přechod na sklo a nepřítomnost teploty tání, spolu se změřenou hodnotou změny ve specifickém teple, potvrdily, že tato hořečnaté sůl valsartanu je prakticky 100% amorfní. Podle stereo-specifické chromatografie byla určena enantiomerní čistota této amorfní hořečnaté soli jako 83%.

Příklad 1

Příprava vápenaté soli jako in situ tetrahydrátu (S)-N-(lkarboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu

21,775 g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoylN-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo rozpuštěno při teplotě místnosti ve 300 ml ethanolu. Opatrným přidáním 300 ml vody byla koncentrace ethanolu redukována na 50 % objemu. S použitím magnetického míchadla bylo pomalu přidáno 3,89 g Ca(OH)₂ v malých dávkách k tomuto čirému, mírně kyselému (pH 4) roztoku tak, aby hodnota pH nepřekročila dočasně hodnotu přibližně 8. Protože pohlcuje CO₂ ze vzduchu, použitý Ca(OH)₂ obsahuje stopy CaCOs, proto přidané množství zahrnuje nadbytek 5 %. Po přidání stechiometrického množství Ca(OH)₂ bylo pH přibližně 6 a po přidání nadbytku se pH zvýšilo na 7. Roztok se stane zakalil kvůli malému množství jemně mletého CaCOs, který byl odstraněn přes složený filtr. Produkt obsažený v roztoku krystalizuje nepřetržitě po odstranění alkoholového obsahu, když se ponechá stát při teplotě místnosti. Postup může být zrychlený s použitím ploché nádoby v sušičce s vířivou atmosférou ve 40 °C. Po koncentraci na přibližně jednu polovina, poklesl alkoholový obsah roztoku na přibližně 10 % u objemu a většina produktu krystalizuje. Produkt byl filtrován, promýván po krátkou dobu 10% objemem ethanolu a sušen ve 40 °C, dokud nedosáhl konstantní hmotnosti. Byl získán tetrahydrát vápenaté soli (S)-N-(l-karboxy-2methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-ylmethyl]aminu.

Teplota tání tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu, vzniklého podle příkladu 1, pro rychlost zahřívání 10 K^min’¹ a v uzavřené odběrové nádobce s malým vnitřním objemem byla určena jako 205 °C a entalpie tání jako 92 kJ*mol ¹¹

Hustota krystalů tetrahydrátu kalciumvalsartanu vzniklého podle příkladu 1, určená héliovým pyknometrem, byla 1,297 g»cm³. Tato hodnota dobře odpovídá teoreticky vypočtené hodnotě 1,298 g«cm~³ vypočtené ze struktury jednoduchého krystalu.

Optická rotace tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu podle příkladu 1 byla naměřena v methanolu jako 1% roztok [a]²⁰ _D=+l°.

Enantiomerní čistota solného hydrátu vytvořeného podle příkladu 1 byla určena metodou stereo-specifické HPLC. Stereospecifické separace bylo dosaženo chirální kolonou (Chiral AGP). Enantiomerní čistota byla určena jako ee = 100%.

Výpočet mezimřížkových rovinných intervalů z rentgenových profilů práškové formy získaných Guinierovou kamerou byl pro nejdůležitější linie této skupiny tetrahydrátu vápenaté soli valsartanu tento:

Hodnota d v Á: 16,27, 9,90, 9,39, 8,04, 7,71, 7,05, 6,49, 6, 34, 6,2, 5,87, 5, 75, 5, 66, 5, 20, 5, 05, 4,95, 4,73, 4,55, 4,33, 4,15, 4,12, 3,95, 3,91, 3,87, 3,35.

Analýza prvků poskytla následující změřené hodnoty prvků přítomných v tetrahydrátu kalciumvalsartanu a vodě. Vyhodnocení vody bylo prováděno ve 130 °C po expulzi. Závěry z elementární analýzy, v rámci limitu chyb, odpovídají sumárnímu vzorci (C24H27N5O3)² Ca²⁺ · 4 H₂0.

	% změřeno	% vypočteno
c	52,82	52,83
H	6, 42	6, 47
N	12, 91	12,83
0	20,20	20,53
voda	13,25	13, 21
Ca	7,03	7,35

Příklad 2

Příprava hořečnaté soli jako in sítu hexahydrátu (S)-N-(lkarboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu

43,55 g valsartanu [(S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-Npentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]amin] bylo rozpuštěno při teplotě místnosti v 600 ml 50% ethanolu (objemová procenta) (z absolutního ethanolu - Merck, dvakrát destilovaná voda v křemenném skle). Mírně zakalený roztok se stal čirým po přidání dalších 50 ml 50% ethanolu. S použitím

magnetického michadla bylo pomalu v malých dávkách přidáváno 4,03 g nebo O,1M MgO (Merck p.a.) k tomuto mírně kyselému roztoku s hodnotou pH 4. Hodnota pH se tímto zvýšila na přibližně 6. Postup byl prováděn s nadbytkem 10 %, tj . bylo přidáno dalších 0,40 g MgO. Tento nadbytek nebyl úplně rozpuštěn, a hodnota pH se zvýšila na přibližně 7,5. Malý zbytek byl z roztoku filtrován přes složený filtr a promyt 50 ml 50% ethanolu.

Spojený čirý roztok byl opatrně koncentrován ve 40 °C při míchání magnetickým míchadlem ve velké krystalizační nádobě. Na konci tohoto postupu měl roztok tendenci ztvrdnout na sklovitý gel. V této fázi škrábání skleněnou tyčinkou indukuje krystalizaci in situ, která může být rozpoznána podle bílé barvy takto vytvořené krystalické pevné látky. Produkt je sušen v 50 °C v sušičce s vířivou atmosférou dokud nedosáhne konstantní hmotnosti. Výtěžek hexahydrátu magnéziumvalsartanu bylo 53,7 g nebo 95% na základě valsartanu použitého jako volná kyselina.

Teplota tání solného hydrátu vzniklého podle příkladu 2, jmenovitě hexahydrátu magnéziumvalsartanu, pro rychlost zahřívání 10 K’min^-1 v uzavřené odběrové nádobce s malým vnitřním objemem, v množství 2,24 mg, byla změřena 132 °C a entalpie tání 64 kJ’mol^-1.

Hustota krystalů hexahydrátu horečnaté soli valsartanu vzniklého podle příkladu 2, určená héliovým pyknometrem, byla 1,273 g»cm^-3. Tato hodnota odpovídá teoreticky vypočtené hodnotě 1,256 g*cm’³ vypočtené ze struktury jednoduchého krystalu.

Optická rotace hexahydrátu magnéziumvalsartanu připraveného podle příkladu 2 byla naměřena v methanolu jako 1% roztok [a]²⁰D= - 14 °.

Enantiomerni čistota solného hydrátu vytvořeného podle příkladu 2 byla určena metodou stereo-specifické HPLC. Stereospecifické separace bylo dosaženo chirální kolonou (Chiral AGP). Enantiomerni čistota byla určena jako = 99,6 %.

Výpočet mezimřížkových rovinných intervalů z rentgenových typů prášku získaných Guinierovou kamerou byl pro nejdůležitější linie této skupiny hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu tento:

Hodnoty d v Á: 19,78, 10,13, 9,84, 7,28, 6,00, 5,81, 5,67, 5,21, 5,04, 4,88, 4,21, 4,18, 4,08, 3,95, 3,46, 3,42.

Analýza prvků poskytla následující změřené hodnoty prvků přítomných v hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu a vodě. Vyhodnocení vody bylo prováděno ve 130 °C po expulzi. Závěry z elementární analýzy,, v limitu chyb, odpovídají sumárnímu vzorci (C24H27N5O3)²' Mg ²⁺ · 6 H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
c	51,03	50, 94
H	7,00	6,95
N	12,45	12,38
0	25,02	25, 44
voda	19, 08	19, 10
Mg	4,35	4,29

Příklad 3

Příprava hydrátu dvojdraselné soli (S)-N-(l-karboxy-2methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-ylmethyl]aminu (3,5 ±1,0 mol H₂O) g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo rozpuštěno při mírném zahřívání v 11,5 ml 2N roztoku hydroxidu draselného a smícháno s 320 ml acetonitrilu. Směs byla zahřívána po dobu 5 minut k varu pod zpětným chladičem (kalný roztok), ponechána bez míchání po dobu 3 dnů při teplotě místnosti (naočkování) a pak ponechána 24 hodin v 0 °C. Matečný roztok byl slit. Krystalizát byl dvakrát promyt acetonitrilem, a pak usušen na vzduchu po dobu 36 hodin do doby, než dosáhl konstantní hmotnosti. Byl získán hydrát dvojdraselné soli (S)-N-(lkarboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu (3,7 mol vody na mol dvojdraselné soli). Teplota tání v uzavřené odběrové nádobce byla 135 °C.

Analýza prvků: C24H27N5O3K2, 3,72 H₂O, molekulová hmotnost

578,72

	% změřeno	% vypočteno
c	49, 90	49, 81
H	5, 92	6, 00
N	12,14	12,10
0	18,55	18,58
voda	11,58	11,58
K	13,50	13,51

Rentgenový difrakční diagram měřený difraktometrem Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, Spojené Státy, s použitím CuKa radiace.

Linie odrazu a intenzity nejdůležitějších linií hydrátu dvojdraselné soli valsartanu, hodnoty udávány ve 2Θ v ⁰:

2Θ v 0	Intenzita
4,6	silná
8,8	střední
9,2	silná
11,1	slabá
12,5	slabá
14,8	silná
15,3	slabá
16, 4	střední
17,8	silná
18,2	střední
18,4	střední
18,9	střední
20,4	střední
21,1	slabá
21,3	střední
22,3	slabá
22,5	silná
23,1	střední
23,9	silná
25, 6	slabá
26, 6	silná
26, 9	střední
28,1	Střední

Výhodné jsou hydráty obsahující vrcholy střední a silné intenzity.

Tabulka 11

Krystalografická data a parametry hydrátu dvojdraselné soli valsartanu

Krystalografická data:

sumární vzorec molekulová hmotnost krystalová soustava prostorová skupina a (A) b (A) c (Á) V (A³) Z F(000) Dcaic. (g.cm’³) počet odrazů pro buněčné parametry Θ rozsah pro parametry buňky (°) μ (mm^-1) teplota (°C) tvar krystalu velikost krystalu (mm) barva krystalu (C₂4H27N₅O₃)²’2K⁺. x Mze (x=3,5±1,0)

574,78 orthokosočtverečná

P2i2i2

38,555 (2)

7,577(l)

10,064(1)

2940,0(5)

1212

1,286

30-38

3,24 hranoly

0,63x0,20x0,14 bezbarvý

Sběr dat:

difraktometr radiace (grafitový monochromátor) vlnová délka (A) režim skenu rozsah skenu (Θ) absorpční korekce počet měřených odrazů počet pozorovaných odrazů (1>2σ(1) ) h rozsah k rozsah 1 rozsah počet standardních odrazů variace v intenzitě

Upřesnění struktury:

způsob upřesnění počet parametrů

R

Rw

S počet použitých odrazů ošetření všech atomů H

Δ / Omax extinkční korekce maximální/minimální reziduální elektronová hustota v konečném diferenčním Fourierově výpočtu absolutní parametry struktury

Enraf Nonius CAD4

CuKa 1,54178 ω/2θ 3-74 žádná 3450 2867 -48->0 -9—>0

-12->0 každých 120 min ±5% upřesnění F², kompletní matice

341

0,069

0,182

1,57

2867 pohyblivé, kromě těch molekul vody, které byly ignorovány

0,24

0,0010 (5)

0,815/-0,676(eÁ^-3)

-0,02 (4)

Použité počítačové programy

SHELXS86 (Sheldrick, Gottingen)

XHELXL93 (Sheldrick, Gottingen) SCHAKAL92 (Keller, Freiburg)

Příklad 4

Příprava dvojdraselné soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-lyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4ylmethyl]aminu g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu. Bylo přidáno 50 ml vody, roztok byl ochlazen na 0 °C, a pak smíchán s 57,4 ml 2N roztoku hydroxidu draselného. Směs byla koncentrována evaporací na rotační odparce, evaporována znovu s toluenem a acetonitrilem, a usušena ve vysokém vakuu po dobu 15 minut v 50 °C. Produkt byl rozpuštěn ve 290 ml horké směsi acetonitrilu a vody (95:5), smíchán s dalšími 110 ml acetonitrilu, ponechán vychladnout a naočkován v přibližně 30 °C. Směs byla ponechána stát po dobu 4 dnů při teplotě místnosti a filtrována sáním. Zbytek byl promyt směsí acetonitrilu a vody (95:5) a usušen ve vysokém vakuu v 80 °C. Byla získána dvojdraselná sůl (S)-N-(1-karboxy2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[ 2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu jako bílý prášek. Teplota tání >300 °C.

Analýza prvků: získaná látka je hydroskopická a může být ekvilibrována na vzduchu (C24H27N5O3K2, 3,96 mol H2O) .

	% změřeno	% vypočteno
c	49,15	49, 44
H	6, 02	6, 04
N	11, 91	12,01
0	19, 18	19,1
voda	12,23	12,24
K	13,4	13,41

Přiklad 5

Příprava dvojsodné soli (S)-N-(l~karboxy-2-methylprop-l-yl)-Npentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu, smícháno s 2,3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a koncentrováno evaporací a zbytek byl evaporován ethanolem a ethylacetátem. Bílý zbytek byl míchán v horkém acetonitrilu a filtrován sáním při teplotě místnosti. Sušení ve vysokém vakuu v 80 °C přes noc poskytlo dvojsodnou sůl (S)N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2 ' -(1Htetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu jako bílý prášek. Teplota tání 260 °C, nahnědlé zabarvení v 295 °C.

Analýza prvků: získaná látka (hydroskopická) může byl ekvilibrována na vzduchu (624^27^503^33, 5,36 mol H2O, molekulová hmotnost 576,05)

	% změřeno	% vypočteno
c	49,79	50,04
H	6, 51	6, 60
N	12,00	12,16
0	23,44	23,22
voda	16,75	16,76
Na	8,09	7,98

Příklad 6

Příprava hořečnaté soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-Npentanoyl-N-[ 2 ’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo přidáno k suspenzi 0,666 g hydroxidu hořečnatého ve 20 ml vody. Bylo přidáno 40 ml methanolu, a pak byla směs míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a koncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, filtrován přes tvrdý filtr, koncentrován a evaporován s acetonitrilem. Produkt byl míchán s horkým acetonitrilem, filtrován sáním při teplotě místnosti a usušen ve vysokém vakuu v 90 °C přes noc. Byla získána hořečnatá sůl (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoylN-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu jako bílý prášek. Teplota tání: vzorek se stane nahnědlým při zahřívání a sklovatí při 300 °C.

Analýza prvků: C₂₄H₂7N₅O₃Mg, 0,89 mol H₂O, molekulová hmotnost: 473,85

	% změřeno	% vypočteno
c	61,26	60,83
H	6,13	6,12
N	14,88	14,78
0		13,13
voda	3, 39	3,38
Mg	4,74	5,13

Příklad 7

Příprava vápenaté soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop 1 yl) N pentanoyl~N—[2' — (lH-tetrazol^-5-yl)bi fenyl^-4-ylmethyl]aminu g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo přidáno k suspenzi 0,851 g hydroxidu vápenatého ve 20 ml vody, a pak smícháno s 200 ml ethanolu. Směs byla míchána po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, koncentrována evaporací do sucha (opakovaná evaporace s acetonitrilem), míchána v horkém acetonitrilu (se stopou ethanolu a vody) a filtrována sáním při teplotě místnosti.

0,95 g soli bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml směsi acetonitrilu a vody (1:1), přičemž se směs téměř rozpustila. Směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti, smíchána s 20 ml acetonitrilu, filtrována sáním a promyta dvakrát směsí acetonitrilu a vody (1:1) a usušena přes noc ve vysokém vakuu v 80 °C. Teplota tání: od 300 C (rozklad).

Analýza prvků: C₂4H₂₇N₅O₃Ca, 1,71 mol H₂O, molekulová hmotnost 504,39 (vyhodnocení vody prováděno po expulzi ve 150 °C).

	% změřeno	% vypočteno
c	56, 88	57,15
H	6,13	6,08
N	13,89	13,88
0		14,94
voda	6, 12	6,11
Ca	7,94	7,95

Příklad 8

Příprava draselné soli (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop 1 yl) N pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu g (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]aminu bylo suspendováno ve 20 ml vody a smícháno s 2,296 ml 2N roztoku hydroxidu draselného. Směs byla míchána po dobu 30 minut a smíchána s 50 ml ethanolu, načež byl získán bezbarvý roztok. Směs byla koncentrována evaporací, evaporována ještě jednou s acetonitrilem a lyofilizována z terc-butanolu (se stopovým množstvím vody).

Analýza prvků (po ekvilibraci na vzduchu) : C₂4H₂7N₅O₃Ca, 1,69 mol H₂O, molekulová hmotnost 504,06 (vyhodnocení vody prováděno po expulzi ve 150 °C) .

	% změřeno	% vypočteno
c	57,30	57,19
H	6,35	6,27
N	13, 61	13,89
0	14,58	14,89
voda	6, 04	6, 04
K	7,72	7,76

Příklad 9

Příprava hořečnaté soli valsartanu ve formě hexahydrátu postupem ekvilibrace vodou.

600 g valsartanu a 6 820 g isopropanolu bylo mícháno za vzniku suspenze v mísící nádobě při teplotě místnosti a přidáno do 80 litrové skleněné nádoby s míchadlem. Mísící nádoba byla promyta 3 919 g isopropanolu po dávkách a vyplachovací roztok byl přidán k hlavní směsi. Po přidání 3 800 g deionizované vody byla směs mícháním transformována na homogenní roztok. Pak bylo přidáno 156,3 g oxidu hořečnatého, suspendovaného v 1 520 g deionizované vody, a suspenze byla doplněna 1000 g deionizované vody. Při pomalém míchání při teplotě místnosti přechází oxid hořečnatý do roztoku. Hodnota pH výsledného roztoku byla přibližně 7,2. Přidáním dalších 2,5 g oxidu hořečnatého v malých dávkách byla hodnota pH zvýšena na přibližně 8,3. Výsledná směs byla kalná kvůli nerozpuštěným částicím neznámého typu v oxidu hořečnatém.

Tato směs byla přenesena přes sloupcový filtr do 35 litrové smaltované nádrže a skleněná nádoba a přenosová kyveta

byly promyty 885 g isopropanolu a 1 122 g deionizované vody. Pro mírnou koncentraci bylo v nádrži vytvořeno vakuum v počáteční teoretické hodnotě 8,9 až 10 kPa (89-100 mbar). Při teplotě zahřívacího média 45-50 °C a teplotě varu směsi 37až 40 °C bylo destilováno celkem 13,66 kg vodného isopropanolu. Snížením destilačního tlaku na konečnou hodnotu 1 kPa (10 mbar) a současným zvýšením teploty zahřívacího média na 65 °C bylo množství destilátu zvýšeno na celkem 17,12 kg. K obsahu nádrže za míchání bylo přidáno 9 300 g ethylacetátu, po kterých následovalo 14,9 g hexahydrátu hořečnaté soli valsartanu jako očkovací krystaly. Nakonec bylo přidáno dalších 6 680 g ethylacetátu a ochlazení bylo prováděno při teplotě místnosti za míchání. Míchání bylo udržováno pro dobu přinejmenším 24 hodin. Suspenze pak byla filtrována přes Buchnerovy filtry. Byl tak získán vlhký filtrační koláč. Nádrž byla promyta 1 171 g ethylacetátu a promývací směs byla použita k promytí filtračního koláče. Sušení parciálního množství na plechách ve vakuové sušárně při tlaku 5 kPa (50 mbar) a teplotě v pícce 40 °C po dobu 6,5 hodiny dokud se nedosáhlo konstantní hmotnosti poskytlo suchou látku.

Fyzikální data, obzvláště rentgenový profil prášku, odpovídala hexahydrátu hořečnaté soli z příkladu 2.

Příklad 10

Příprava vápenaté soli valsartanu ve formě tetrahydrátu

600 g valsartanu a 7 000 g ethanolu bylo mícháno za vzniku suspenze v mísící nádobě při teplotě místnosti a přidáno do 35 litrové smaltované nádrže s míchadlem. Mísící nádoba byla promyta 2 000 g ethanolu po dávkách a vyplachovací roztok byl přidán k hlavní směsi. Po přidání 9 000 g deionizované vody byla směs mícháním transformována na homogenní roztok. Pak bylo přidáno 272 g hydroxidu vápenatého, suspendovaného v 1 500 g deionizované vody, a suspenze byla doplněna 1 300 g deionizované vody. Při pomalém míchání při teplotě místnosti přechází hydroxid vápenatý do roztoku. Hodnota pH výsledného roztoku byla přibližně 6,9. Přidáním dalších 9,6 g hydroxidu vápenatého byla hodnota pH zvýšena na přibližně 10,6. Výsledná směs byla kalná kvůli nerozpuštěným částicím (uhličitan vápenatý) v hydroxidu vápenatém. Tato směs byla přenesena přes sloupcový filtr do 35 litrové smaltované nádrže a skleněná nádoba a přenosová kyveta byly promyty roztokem 1048 g ethanolu a 1 000 g deionizované vody. Pro mírnou koncentraci bylo v nádrži vytvořeno vakuum v teoretické hodnotě 10 až 12 kPa (100-120 mbar). Při teplotě zahřívacího média přibližně 50 °C a teplotě varu směsi maximálně 44 °C bylo destilováno celkem 11,32 kg vodného ethanolu. Rozpuštěná sůl krystalizuje spontánně během destilace. Suspenze přítomná na konci destilace byla ochlazena na přibližně 5 °C za míchání a byla míchána po dobu přibližně 16 hodin v 5 °C. Suspenze pak byla filtrována přes Buchnerovy filtry. Nádrž byla promyta směsí 3 600 ml deionizované vody a 400 ml ethanolu, směs byla ochlazena na 5 °C promývací směs byla použita k promytí filtračního koláče. Sušení parciálního množství na plechách ve vakuové sušárně při tlaku 5 kPa (50 mbar) a teplotě v pícce 40 °C po dobu 24 hodin dokud se nedosáhlo konstantní hmotnosti poskytlo suchou látku.

Fyzikální data, obzvláště rentgenový typ prášku, odpovídala tetrahydrátu vápenaté soli z příkladu 1.

Příklad 11

Hydrát dvojsodné soli valsartanu (2,4 ± 1,0 mol H₂O) :

ml 2N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno po kapkách v přibližně 25 °C k roztoku 21,5 g valsartanu ve 200 ml isopropanolu. Čirý roztok (pH přibližně 7,2) byl koncentrován ve vakuu v přibližně 40 °C. Amorfní zbytek dvojsodné soli byl suspendován ve 100 ml isopropanolu a voda byla odstraněna ještě jednou koncentrací ve vakuu v přibližně 40 °C a odplynováním. Amorfní zbytek byl suspendován v 75 ml acetonu a 2 ml vody v přibližně 40 °C. V přibližně 25-30 °C bylo přidáno 200 ml terc-butylmethyletheru, přičemž části, které byly zpočátku mazlavé, byly postupně transformovány na krystalickou suspenzi. Po míchání přes noc v přibližně 25 °C byla suspenze ochlazena na 10 °C a po přibližně 1 hodině byla filtrována sáním za vyloučení atmosférické vlhkosti. Pak byla promyta 20 ml terc-butylmethyletheru. Vlhký filtrační koláč byl usušen přes noc v přibližně 3 kPa (30 mbar) a ve 30 °C. Byl získán bezbarvý, mírně hydroskopický krystalický prášek.

Analýza prvků: 024^7^6)3^2, 2,44 mol H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
c	55, 03	55, 07
H	6, 16	6,14
N	13, 38	13,38
0		16, 63
voda	8,40	8,41
Na	8,67	8,78

Rentgenový difrakční diagram (odrazové linie a intenzity nejdůležitějších linií) krystalického hydrátu dvojsodné soli valsartanu měřený difraktometrem Scintag Inc. Cupertino, CA 95014, Spojené Státy, s použitím CuKa radiace:

2Θ	Intenzita
4,7	silná
9,1	silná
13, 3	slabá
13,7	slabá
15, 6	střední
16, 4	střední
17,2	střední
17,9	střední
18,7	střední
19, 6	střední
21,3	střední
21, 9	střední
22,8	silná
24,0	slabá
24,8	slabá
25,5	slabá
26,5	střední
26,8	slabá
27,3	slabá
27,8	slabá
28,6	slabá
29, 4	slabá
29, 9	střední

ΊΟ

Příklad 12

Hydrát dvojdraselné soli valsartanu (.3,4 ±1,0 mol H₂O)

6,9 g uhličitanu draselného bylo přidáno v přibližně 25 °C k roztoku 21,7 g valsartanu ve 150 ml acetonu a 20 ml vody. Po míchání po dobu 2 hodin v přibližně 25 °C byl získán téměř čirý roztok, který byl koncentrován ve vakuu v teplotě lázně přibližně 50 °C. 55 ml acetonu bylo přidáno ke zbytku 29,3 g, který obsahoval reziduální vodu a v přibližně 35 °C po dobu přibližně dvou hodiny bylo přimícháno celkem 250 ml terc-butylmethyletheru. Po míchání v přibližně 25 °C byla snadno míchatelná krystalická suspenze ochlazena na 10 °C, míchána po dobu přinejmenším jedné hodiny, filtrována sáním a promyta 20 ml terc-butylmethyletheru. Vlhký filtrační koláč byl usušen přes noc v přibližně 3 kPa (30 mbar) a v 30 °C. Byl získán bezbarvý, mírně hydroskopický krystalický prášek.

Analýza prvků: C₂4H₂7N5O₃K₂, 3,42 mol H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
c	50,37	50,28
H	5, 87	5,95
N	12,24	12,22
0		17,92
voda	10,76	10,75
K	13,4	13,64

Rentgenový difrakční diagram byl měřen difraktometrem

Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, Spojené Státy s použitím

CuKa radiace.

Odrazové linie a intenzity nejdůležitějších linií hydrátu dvojdraselné soli valsartanu, hodnoty udávány v 2θ v °:

2Θ v °	Intenzita
4,9	silná
9,4	silná
11,4	slabá
12,8	slabá
14,0	slabá
15, 0	slabá
15, 6	slabá
16, 6	střední
18,0	slabá
18,5	slabá
18, 9	slabá
20,7	slabá
21,5	slabá
22,0	slabá
22,7	střední
23,3	slabá
24,1	střední
25,6	slabá
25,8	slabá
27,1	střední
29, 4	slabá

Výhodné jsou hydráty obsahující vrcholy střední a silné intenzity.

Přiklad 13

Směsná hořečnatovápenatá sůl valsartanu

21,5 g valsartanu ve 200 ml isopropanolu a 100 ml vody bylo mícháno po dobu přibližně 3 hodin v přibližně 25 °C s 1,5 g hydroxidu hořečnatého a 1,9 g hydroxidu vápenatého. Prakticky čirý roztok byl koncentrován ve vakuu v přibližně 50 °C. Celkem 240 ml ethylacetátu bylo za míchání přidáno ještě za tepla k polotuhému zbytku, který obsahoval reziduální vodu. Za míchání přes noc v přibližně 25 °C zpočátku lepkavé složky byly transformovány na homogenní suspenzi. Suspenze byla filtrována sáním a promyta 20 ml ethylacetátu. Vlhký filtrační koláč byl usušen ve vakuu ve 30-40 °C. Byl získán bezbarvý krystalický prášek.

Rentgenový difrakční diagram odpovídal konglomerátu vápenatého tetrahydrátu a hořečnatého hexahydrátu z příkladu 1 a 2 .

Přiklad 14

Bis-diethylamoniová sůl valsartanu

1,5 g dietylaminu bylo po kapkách přidáno v přibližně 25 °C k roztoku 4,35 g valsartanu v 60 ml acetonu. Po krátkém období pomalu nastala krystalizace. Po míchání přes noc byl krystalizát filtrován sáním v přibližně 20 °C, promyt chladným acetonem a usušen ve vakuu v přibližně 50 °C. Byl získán bezbarvý krystalický prášek.

Analýza prvků: C32H51N7O3, 0,1 mol H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
c	65, 82	65, 84
H	8,90	8,84
N	16, 84	16, 80
0		8,52
voda	0,34	0,34

Rentgenový difrakčni diagram (odrazové linie a intenzity nejdůležitějších linií) krystalické bis-diethylamoniové soli

2Θ	Intenzita
4,7	slabá
8,5	silná
9, 3	silná
10,8	silná
11,3	slabá
13,4	silná
14,0	střední
14,3	slabá
14,9	střední
17,1	střední
17,4	střední
17,6	střední
18,3	slabá
19,0	střední
20,0	slabá
21,2	střední
21,6	slabá

22,4	střední
22,7	slabá
24,9	střední
25,2	slabá
27,0	slabá

Příklad 15

Bis-dipropylamoniová sůl valsartanu

2,1 g dipropylaminu bylo po kapkách přidáno v 25 °C k roztoku 4,35 g valsartanu v 60 ml acetonu. Když nastávala krystalizace, teplota byla zvýšena po krátké období na 40 °C a byla ponechána klesnout na teplotu místnosti podobu přibližně 2 hodin. Po míchání přes noc byl krystalizát filtrován sáním, dvakrát promyt 15 ml acetonu a usušen ve vakuu v přibližně 40 °C. Byly získány zrnité krystaly.

Analýza prvků: C36H69N7O3, 0,05 mol H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
C	67,74	67,69
H	9, 32	9,33
N	15,36	15, 35
0		7,64
voda	0,13	0,14

Rentgenový difrakční diagram (odrazové linie a intenzity nejdůležitějších linií) krystalické bis-dipropylamonné soli:

2θ	Intenzita
8,5	silná
8,9	slabá
9,4	silná
10,0	střední
11,2	slabá
11, 6	slabá
12,5	slabá
13,2	silná
13, 9	silná
14,3	slabá
14,7	slabá
15, 1	slabá
15, 6	slabá
16, 0	slabá
17,0	střední
17, 9	střední
18,7	silná
19, 9	slabá
20, 4	slabá
20, 6	slabá
21,0	silná
21,7	slabá
22,3	střední
23,1	silná
24,5	slabá
25,5	střední
25, 8	slabá
26, 7	slabá
28,6	slabá

Příklad 16

Bis-dibutylamoniová sůl valsartanu:

Roztok 2,15 g valsartanu ve 30 ml acetonu byl smíchán s 1,4 g dibutylaminu v přibližně 25 °C. Krystalizace nastala po krátkém období a hustá suspenze byla postupně naředěna 20 ml isopropylacetátu po dobu přibližně 1 hodiny. Po míchání po dobu 4 hodin v přibližně 25 °C, byly krystaly odstraněny sáním, dvakrát promyty 10 ml isopropylacetátu a usušeny ve vakuu v 50 °C. Byl získán bezbarvý, mírně hydroskopický krystalický prášek.

Analýza prvků: C40H67N7O3, 0,5 mol H₂O.

	% změřeno	% vypočteno
c	68,25	68,30
H	9,79	9,75
N	13,89	13,94
0		8,01
voda	1,33	1,33

Rentgenový difrakční diagram (odrazové linie a intenzity nejdůležitějších linií) krystalické bis-dibutylamoniové soli

2Θ	Intenzita
7,5	velmi silná
8,5	střední
9,7	silná
12,7	silná
13,3	slabá

14,1	silná
15,1	střední
16, 4	silná
17,7	slabá
18,2	slabá
19, 5	silná
19, 9	střední
20,5	střední
21,4	střední
21,9	střední
22,2	střední
22, 6	střední
23,0	silná
23,7	slabá
24,2	slabá
24,7	střední
25,7	střední
26, 0	slabá
26, 5	slabá
28,8	slabá

Příklad formulace 1

Přímo lisovaná tableta:

č.	Složka	Podíl na várku [g]	podíl na tabletové jádro [mg]
1	tetrahydrát vápenaté soli valsartanu	134,24	80

2	Avicel PH 102 (mikrokrystalická celulóza)	60,408	36
3	laktóza (krystalická)	96,1494	57,3
4	krospovidon	7,551	4,5
5	Aerosil 200 (oxid křemičitý, koloidní bezvodý)	0,839	0,5
6	stearát hořečnatý (rostlinný)	6,2086	3,7

Složka č. 1 byla prosívána přes 0,5 mm síto a míchána po dobu 15 minut v přístroji Turbula se složkami 1-6. Tablety byly komprimovány s použitím jednoduchého razidlového tabletovacího lisu s razidly o průměru 8 mm.

Příklad formulace 2

Tableta vytvořená pomocí rotačního kompaktoru a tabletovacího razidlového lisu:

Č.	Složka	Podíl na várku [g]	podíl na tabletové jádro [mg]
1	hexahydrát hořečnaté soli valsartanu	400	80
2	Avicel PH 102 (mikrokrystalická celulóza)	270	54
3	krospovidon	75	15
4	Aerosil 200 (oxid křemičitý, koloidní bezvodý)	7,5	1,5
5	stearát hořečnatý	15	3
6	stearát hořečnatý	7,5	1,5

Složky č. 1 až 5 byly smíchány po dobu 50 min a stlačeny na Freundově rotačním kompaktoru. Pás byl namlet a po přimíšení přísady č. 6 byl lisován do tablet s použitím jednoduchého razidlového tabletovacího lisu s razidly o průměru 8 mm.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sůl valsartanu vybraná ze skupiny, kterou tvoří sodná sůl, draselná sůl, dvojsodná sůl, dvojdraselná sůl, hořečnatá sůl, vápenatá sůl, bis-diethylamoniová sůl, bis-dipropylamoniová sůl, bis-dibutylamoniová sůl, sůl mono-L-argininu, sůl bis-Largininu, sůl mono-L-lysinu a sůl bis-L-lysinu, a také solné směsi těchto solí.
2. 2. Sůl podle nároku 1 v krystalické, částečně krystalické nebo amorfní formě.
3. 3. Vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl valsartanu podle nároku 1.
4. 4. Tetrahydrát vápenaté soli valsartanu podle nároku 3.
5. 5. Tetrahydrát podle nároku 4, který je charakterizovaný tím, že:

   (I) rentgenový profil prášku zachycený Guinierovou kamerou obsahuje následující mezimřížkové rovinné intervaly:

   hodnota d (v Á) : 16,l±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03±0,l, 6,50±0,l, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05,

   4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05, nebo (II) ATR-IR spektra mají následující absorpční pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm^-1) :

   1621 (st), 1578 (m) , 1458 (m) , 1441 (m) , 1417 (m) , 1364 (m) , 1012 (m), 758 (m), 738 (m), 696 (m), 666 (m).
6. 6. Hexahydrát hořečnaté soli valsartanu podle nároku 1.
7. 7. Hexahydrát podle nároku 6, který je charakterizovaný tím, že:

   (I) rentgenový profil prášku zachycený Guinierovou kamerou obsahuje následující mezimřížkové rovinné intervaly:

   hodnota d (v Á): 19,7+0,3, 10,11+0,2, 9,8+0,2, 7,28±0,l, 5,81±0,05, 5,68±0,05, 5,03±0,05, 4,88±0,05, 4,18+0,05,

   4,08±0,05, 3,46 ±0,05, nebo (II) ATR-IR spektra mají následující absorpční pásy vyjádřené recipročními vlnočty (cm'¹) :

   3378 (m) , 3274 (m) , 2956 (m) , 1619 (st), 1557 (m) , 1464 (m) , 1419 (m) , 1394 (st), 1374 (m) , 1175 (m) , 836 (m) , 820 (s), 766 (st), 751 (m), 741 (st), 732 (st).
8. 8. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 ve formě solvátu.
9. 9. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 ve formě hydrátu.
10. 10. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 ve formě vybrané ze skupiny, kterou tvoří (I) krystalická forma, (II) částečně krystalická forma, (III) amorfní forma, a (IV) polymorfní forma.
11. 11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelný excipient nebo aditivum.
12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že obsahuje sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 v kombinaci s alespoň jedním přípravkem vybraným ze skupiny, kterou tvoří:

    (I) inhibitor HMG-CO-A reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (II) inhibitor angiotenzinkonvertázy (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (III) blokátor vápníkového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (IV) inhibitor syntézy aldosteronu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (V) antagonista aldosteronu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VI) dvojitý inhibitor angiotenzinkonvertázy/neutrální endopeptidázy (ACE/NEP) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VII) antagonista endotelinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (VIII) inhibitor reninu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, a (IX) diuretikum nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. 13. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro výrobu léku pro profylaxi nebo léčeni nemocí a chorobných stavů, které mohou být inhibovány blokádou ATi receptoru.
14. 14. Způsob výroby soli podle nároku 1 vyznačující s e t í m, že zahrnuje kroky, kdy:

    _f (I) valsartan a vhodná báze se přidají k organickému rozpouštědlu obsahujícímu vodu, (II) rozpouštědlo se koncentruje, například zahříváním, je-li nutné za sníženého tlaku nebo tím, že se pomalu vypařuje, např. při teplotě místnosti, (III) zbytek po evaporaci se ekvilibruje s požadovaným množstvím vody (a) suspendováním zbytku po evaporaci, který je výhodně ještě teplý, a který ještě obsahuje trochu vody, ^v ve vhodném rozpouštědle nebo (b) ekvilibrací nadbytku vody v rozpouštědle, přičemž v (a) a (b) existující nebo přidaná voda se vyskytuje v množství, ve kterém se voda rozpouští v organickém t rozpouštědle a netvoří další fázi, a (IV) získaná sůl se izoluje.