JPH05105698A - ホスホン酸誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
ホスホン酸誘導体、その製造法および用途Info
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- JPH05105698A JPH05105698A JP4089111A JP8911192A JPH05105698A JP H05105698 A JPH05105698 A JP H05105698A JP 4089111 A JP4089111 A JP 4089111A JP 8911192 A JP8911192 A JP 8911192A JP H05105698 A JPH05105698 A JP H05105698A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】新規なエンドセリン変換酵素阻害作用を有する
化合物の創製。 【構成】式 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。 ただし、Ｒ2が無置換
のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜３の無置換
の炭化水素基である場合、および、Ｒ1がベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソブチル基で
あってＲ3がイソブチル基もしくはフェニルメチル基で
ある場合を除く。］で表されるホスホン酸誘導体または
その塩。 【効果】高血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患
治療剤等の医薬として有用。
化合物の創製。 【構成】式 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。 ただし、Ｒ2が無置換
のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜３の無置換
の炭化水素基である場合、および、Ｒ1がベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソブチル基で
あってＲ3がイソブチル基もしくはフェニルメチル基で
ある場合を除く。］で表されるホスホン酸誘導体または
その塩。 【効果】高血圧治療剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患
治療剤等の医薬として有用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエンドセリン変換酵素阻
害作用を有する新規なホスホン酸誘導体、その製造法お
よび用途に関する。
害作用を有する新規なホスホン酸誘導体、その製造法お
よび用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリンは柳沢らによりブタ大動脈
内皮細胞の培養上清から単離、構造決定された21個のア
ミノ酸からなる血管収縮性ペプチドである（柳沢ら、ネ
イチャー(Nature), 332巻, 411-415頁 (1988年））。
エンドセリンをコードしている遺伝子の研究からエンド
セリンの生合成機構として、エンドセリン前駆体からビ
ッグエンドセリンを経て生合成される機構が推定され
（上記論文参照）、その後の研究からビッグエンドセリ
ンをエンドセリンに変換する酵素（エンドセリン変換酵
素）の存在が明かにされてきている（池川ら、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commun.), 17
1巻, 669-675頁 (1990年); 岡田ら、同, 171巻, 1192-1
198頁 (1990年)）。
内皮細胞の培養上清から単離、構造決定された21個のア
ミノ酸からなる血管収縮性ペプチドである（柳沢ら、ネ
イチャー(Nature), 332巻, 411-415頁 (1988年））。
エンドセリンをコードしている遺伝子の研究からエンド
セリンの生合成機構として、エンドセリン前駆体からビ
ッグエンドセリンを経て生合成される機構が推定され
（上記論文参照）、その後の研究からビッグエンドセリ
ンをエンドセリンに変換する酵素（エンドセリン変換酵
素）の存在が明かにされてきている（池川ら、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ(Biochem. Biophys. Res. Commun.), 17
1巻, 669-675頁 (1990年); 岡田ら、同, 171巻, 1192-1
198頁 (1990年)）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは血圧上
昇作用を有していることから循環系調節に関与する内因
性因子であることが予想され、高血圧症、心・脳循環疾
患、腎疾患との関係が推定されている。 従って、エン
ドセリン変換酵素の阻害剤を得ることができればこれら
の疾患の有効な治療薬になる可能性が大きいが、現時点
ではエンドセリン変換酵素阻害物質としてホスホラミド
ン以外は報告されていない。
昇作用を有していることから循環系調節に関与する内因
性因子であることが予想され、高血圧症、心・脳循環疾
患、腎疾患との関係が推定されている。 従って、エン
ドセリン変換酵素の阻害剤を得ることができればこれら
の疾患の有効な治療薬になる可能性が大きいが、現時点
ではエンドセリン変換酵素阻害物質としてホスホラミド
ン以外は報告されていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、エンドセリン変換酵素阻害作用を有する本
発明の新規化合物を創製した。 すなわち本発明は、式
［I］
行った結果、エンドセリン変換酵素阻害作用を有する本
発明の新規化合物を創製した。 すなわち本発明は、式
［I］
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、
置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ただし、
Ｒ2が無置換のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜
３の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1が
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソ
ブチル基であってＲ3がイソブチル基もしくはフェニル
メチル基である場合を除く。］で表されるホスホン酸誘
導体およびその塩、ならびにそれらの製造法・用途に関
する。
置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ただし、
Ｒ2が無置換のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜
３の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1が
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソ
ブチル基であってＲ3がイソブチル基もしくはフェニル
メチル基である場合を除く。］で表されるホスホン酸誘
導体およびその塩、ならびにそれらの製造法・用途に関
する。
【０００７】本明細書においてアミノ酸およびペプチド
などを略号で表示する場合、それらはＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略
号あるいは当該分野における慣用略号に基ずくものであ
り、その例を下記する。
などを略号で表示する場合、それらはＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略
号あるいは当該分野における慣用略号に基ずくものであ
り、その例を下記する。
【０００８】Ｖａｌ ：バリン Ｎｖａ ：ノルバリン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｉｌｅ ：イソロイシン Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｍｅｔ ：メチオニン Ｃｈａ ：シクロヘキシルアラニン Ｐｈｅ ：フェニルアラニン Ｔｒｐ ：トリプトファン また本明細書中で繁用される保護基および試薬を下記の
記号で表記する。
記号で表記する。
【０００９】 Ｂｏｃ ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ：ベンジル ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシミド ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド ＤＣＨＡ ：Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルアミン 本発明の化合物［I］においてＲ1，Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ、置換されていてもよい炭化水素基（ただし、Ｒ
2が無置換のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜３
の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1がベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソブ
チル基であってＲ3がイソブチル基もしくはフェニルメ
チル基である場合を除く）を示す。
２，３−ジカルボキシミド ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド ＤＣＨＡ ：Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルアミン 本発明の化合物［I］においてＲ1，Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ、置換されていてもよい炭化水素基（ただし、Ｒ
2が無置換のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜３
の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1がベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソブ
チル基であってＲ3がイソブチル基もしくはフェニルメ
チル基である場合を除く）を示す。
【００１０】上記Ｒ1の炭化水素基としてはアルキル
基、シクロアルキル基、またはアラルキル基が好まし
い。 アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数
１〜１２のアルキル基が好ましく、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシルなどがあ
げられる。 これらのアルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）、ケトン、アミノ（保護されていてもよい）、置換
アミノ（保護されていてもよい）があげられる。置換さ
れたアルキル基としてはたとえば、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、２−フルオロエチル、
２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキ
シエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチルなど
があげられる。 シクロアルキル基としては５〜７員環
の脂環状アルキル基が好ましく、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルがあげられる。 これらの
シクロアルキル基は置換されていてもよく、該置換基と
しては低級アルキル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）、ケトン、アミノ（保護されていてもよい）、置換
アミノ（保護されていてもよい）があげられる。 置換
されたシクロアルキル基としてはたとえば、４−メチル
シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、４−ヒド
ロキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルな
どがあげられる。 アラルキル基としては炭素数６〜１
２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアル
キル基が好ましく、たとえば、フェニルメチル（＝ベン
ジル）、２−フェニルエチル（＝フェネチル）、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−フェニ
ルプロピルなどがあげられる。 これらのアラルキル基
は置換されていてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
シクロアルキル（たとえば、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（置換されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）があげられる。 置換されたアラルキル基としては
たとえば、４−メチルフェニルメチル、２−（４−メチ
ルフェニル）エチル、４−フルオロフェニルメチル、２
−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メトキシ
フェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ1としてはイ
ソアミル、シクロヘキシルメチル、２−フェニルエチ
ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−
（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル
が好ましい。
基、シクロアルキル基、またはアラルキル基が好まし
い。 アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数
１〜１２のアルキル基が好ましく、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシルなどがあ
げられる。 これらのアルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）、ケトン、アミノ（保護されていてもよい）、置換
アミノ（保護されていてもよい）があげられる。置換さ
れたアルキル基としてはたとえば、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、２−フルオロエチル、
２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキ
シエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチルなど
があげられる。 シクロアルキル基としては５〜７員環
の脂環状アルキル基が好ましく、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルがあげられる。 これらの
シクロアルキル基は置換されていてもよく、該置換基と
しては低級アルキル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）、ケトン、アミノ（保護されていてもよい）、置換
アミノ（保護されていてもよい）があげられる。 置換
されたシクロアルキル基としてはたとえば、４−メチル
シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、４−ヒド
ロキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルな
どがあげられる。 アラルキル基としては炭素数６〜１
２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアル
キル基が好ましく、たとえば、フェニルメチル（＝ベン
ジル）、２−フェニルエチル（＝フェネチル）、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−フェニ
ルプロピルなどがあげられる。 これらのアラルキル基
は置換されていてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
シクロアルキル（たとえば、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（置換されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）があげられる。 置換されたアラルキル基としては
たとえば、４−メチルフェニルメチル、２−（４−メチ
ルフェニル）エチル、４−フルオロフェニルメチル、２
−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メトキシ
フェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ1としてはイ
ソアミル、シクロヘキシルメチル、２−フェニルエチ
ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−
（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル
が好ましい。
【００１１】上記Ｒ2の炭化水素基としてはアルキル
基、シクロアルキル基、またはアラルキル基が好まし
い。 アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数
１〜８のアルキル基が好ましく、たとえば、メチル（無
置換のメチルは除く）、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ
−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがあげられ
る。 これらの低級アルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、メルカプ
ト（保護されていてもよい）、アルコキシ（たとえば、
メトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（たとえば、
メチルチオ、エチルチオなど）、アミノ（保護されてい
てもよい）、置換アミノ（保護されていてもよい）、グ
アニジノ（保護されていてもよい）、カルボキシル（保
護されていてもよい）、カルバモイル、ケトン、複素環
基（炭素以外の環構成原子として窒素および／または酸
素および／または硫黄を１〜３個含む１〜３環性の縮合
複素環の炭素に結合した水素を取り除いてできる基。た
とえば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２−イ
ンドリル、３−インドリル、４−チアゾリル、４−イミ
ダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなど）があげ
られる。 置換された低級アルキル基としてはたとえ
ば、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、４−アミ
ノブチル、３−グアニジノプロピル、カルバモイルメチ
ル、２−カルバモイルエチル、メルカプトメチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−イミダゾリ
ルメチル、３−インドリルメチルなどがあげられる。
シクロアルキル基としては５〜７員環の脂環状アルキル
基が好ましく、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルがあげられる。 これらのシクロアルキル基
は置換されていてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、アルコキ
シ（たとえば、メトキシ、エトキシなど）があげられ
る。 置換されたシクロアルキル基としては、たとえ
ば、４−メチルシクロヘキシル、４−クロロシクロヘキ
シル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メトキシシ
クロヘキシルなどがあげられる。 アラルキル基として
は炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素
数１〜５のアルキル基が好ましく、たとえば、フェニル
メチル、１−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２
−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−
（２−ナフチル）エチル、３−フェニルプロピルなどが
あげられる。 これらのアラルキル基は置換されていて
もよく、該置換基としては低級アルキル（たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピルなど）、シクロアルキル
（たとえば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）があげられる。 置換されたアラルキル基としては
たとえば、４−メチルフェニルメチル、２−（４−メチ
ルフェニル）エチル、４−フルオロフェニルメチル、２
−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メトキシ
フェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ2としてはｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジルが好ましく、とり
わけ、イソブチルが特に好ましい。
基、シクロアルキル基、またはアラルキル基が好まし
い。 アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数
１〜８のアルキル基が好ましく、たとえば、メチル（無
置換のメチルは除く）、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ
−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがあげられ
る。 これらの低級アルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、メルカプ
ト（保護されていてもよい）、アルコキシ（たとえば、
メトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（たとえば、
メチルチオ、エチルチオなど）、アミノ（保護されてい
てもよい）、置換アミノ（保護されていてもよい）、グ
アニジノ（保護されていてもよい）、カルボキシル（保
護されていてもよい）、カルバモイル、ケトン、複素環
基（炭素以外の環構成原子として窒素および／または酸
素および／または硫黄を１〜３個含む１〜３環性の縮合
複素環の炭素に結合した水素を取り除いてできる基。た
とえば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−ピリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２−イ
ンドリル、３−インドリル、４−チアゾリル、４−イミ
ダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなど）があげ
られる。 置換された低級アルキル基としてはたとえ
ば、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、４−アミ
ノブチル、３−グアニジノプロピル、カルバモイルメチ
ル、２−カルバモイルエチル、メルカプトメチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−イミダゾリ
ルメチル、３−インドリルメチルなどがあげられる。
シクロアルキル基としては５〜７員環の脂環状アルキル
基が好ましく、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルがあげられる。 これらのシクロアルキル基
は置換されていてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、アルコキ
シ（たとえば、メトキシ、エトキシなど）があげられ
る。 置換されたシクロアルキル基としては、たとえ
ば、４−メチルシクロヘキシル、４−クロロシクロヘキ
シル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メトキシシ
クロヘキシルなどがあげられる。 アラルキル基として
は炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素
数１〜５のアルキル基が好ましく、たとえば、フェニル
メチル、１−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２
−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−
（２−ナフチル）エチル、３−フェニルプロピルなどが
あげられる。 これらのアラルキル基は置換されていて
もよく、該置換基としては低級アルキル（たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピルなど）、シクロアルキル
（たとえば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護されていてもよ
い）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシな
ど）があげられる。 置換されたアラルキル基としては
たとえば、４−メチルフェニルメチル、２−（４−メチ
ルフェニル）エチル、４−フルオロフェニルメチル、２
−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−メトキシ
フェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ2としてはｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジルが好ましく、とり
わけ、イソブチルが特に好ましい。
【００１２】上記Ｒ3の炭化水素基としてはアルキル
基、シクロアルキル基またはアラルキル基が好ましい。
アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数４〜
８の無置換のアルキル基または炭素数１〜８の置換され
たアルキル基が好ましい。 炭素数４〜８の無置換のア
ルキル基としては、たとえば、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどがあげら
れる。 炭素数１〜８のアルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルな
ど）の置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、メルカプ
ト（保護されていてもよい）、アルコキシ（たとえば、
メトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（たとえば、
メチルチオ、エチルチオなど）、アミノ（保護されてい
てもよい）、置換アミノ（保護されていてもよい）、グ
アニジノ（保護されていてもよい）、カルボキシル（保
護されていてもよい）、カルバモイル、ケトン、複素環
基（炭素以外の環構成原子として窒素および／または酸
素および／または硫黄を１〜３個含む１〜３環性の縮合
複素環の炭素に結合した水素を取り除いてできる基。
たとえば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−ピリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２
−インドリル、３−インドリル、４−チアゾリル、４−
イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなど）が
あげられる。 置換されたアルキル基としてはたとえ
ば、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、４−アミ
ノブチル、３−グアニジノプロピル、カルバモイルメチ
ル、２−カルバモイルエチル、メルカプトメチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−イミダゾリ
ルメチル、３−インドリルメチルなどがあげられる。
シクロアルキル基としては５〜７員環の脂環状アルキル
が好ましく、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルがあげられる。 これらのシクロアルキルは置
換基を有していてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、アルコキ
シ（たとえば、メトキシ、エトキシなど）があげられ
る。 置換されたシクロアルキルとしてはたとえば、４
−メチルシクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、
４−ヒドロキシシクロヘキシルなどがあげられる。 ア
ラルキル基としては炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基
で置換された炭素数１〜５のアルキルが好ましく、たと
えば、フェニルメチル、２−フェニルエチル、２−ナフ
チルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−
ナフチル）エチル、３−フェニルプロピルなどがあげら
れる。 これらのアラルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としては低級アルキル（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルなど）、シクロアルキル（た
とえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護され
ていてもよい）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エ
トキシなど）があげられる。 置換されたアラルキル基
としてはたとえば、４−メチルフェニルメチル、２−
（４−メチルフェニル）エチル、４−フルオロフェニル
メチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４
−メトキシフェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ3
としては置換されていてもよい３−インドリルメチル基
が好ましい。
基、シクロアルキル基またはアラルキル基が好ましい。
アルキル基としては直鎖状または分枝状の炭素数４〜
８の無置換のアルキル基または炭素数１〜８の置換され
たアルキル基が好ましい。 炭素数４〜８の無置換のア
ルキル基としては、たとえば、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどがあげら
れる。 炭素数１〜８のアルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルな
ど）の置換基としてはシクロアルキル（たとえば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、メルカプ
ト（保護されていてもよい）、アルコキシ（たとえば、
メトキシ、エトキシなど）、アルキルチオ（たとえば、
メチルチオ、エチルチオなど）、アミノ（保護されてい
てもよい）、置換アミノ（保護されていてもよい）、グ
アニジノ（保護されていてもよい）、カルボキシル（保
護されていてもよい）、カルバモイル、ケトン、複素環
基（炭素以外の環構成原子として窒素および／または酸
素および／または硫黄を１〜３個含む１〜３環性の縮合
複素環の炭素に結合した水素を取り除いてできる基。
たとえば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−ピリダジニル、３−フリル、３−チエニル、２
−インドリル、３−インドリル、４−チアゾリル、４−
イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなど）が
あげられる。 置換されたアルキル基としてはたとえ
ば、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、４−アミ
ノブチル、３−グアニジノプロピル、カルバモイルメチ
ル、２−カルバモイルエチル、メルカプトメチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−イミダゾリ
ルメチル、３−インドリルメチルなどがあげられる。
シクロアルキル基としては５〜７員環の脂環状アルキル
が好ましく、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルがあげられる。 これらのシクロアルキルは置
換基を有していてもよく、該置換基としては低級アルキ
ル（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、
ハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモな
ど）、ヒドロキシ（保護されていてもよい）、アルコキ
シ（たとえば、メトキシ、エトキシなど）があげられ
る。 置換されたシクロアルキルとしてはたとえば、４
−メチルシクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、
４−ヒドロキシシクロヘキシルなどがあげられる。 ア
ラルキル基としては炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基
で置換された炭素数１〜５のアルキルが好ましく、たと
えば、フェニルメチル、２−フェニルエチル、２−ナフ
チルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−
ナフチル）エチル、３−フェニルプロピルなどがあげら
れる。 これらのアラルキル基は置換されていてもよ
く、該置換基としては低級アルキル（たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルなど）、シクロアルキル（た
とえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど）、ハロゲン（たとえば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモなど）、ヒドロキシ（保護され
ていてもよい）、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エ
トキシなど）があげられる。 置換されたアラルキル基
としてはたとえば、４−メチルフェニルメチル、２−
（４−メチルフェニル）エチル、４−フルオロフェニル
メチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４
−メトキシフェニル）エチルなどがあげられる。 Ｒ3
としては置換されていてもよい３−インドリルメチル基
が好ましい。
【００１３】本発明の化合物［I］のＲ2，Ｒ3が結合し
ている炭素原子はいずれも不斉炭素であるが、本発明は
それらの炭素原子についてＬ体であるもの、Ｄ体である
ものあるいはラセミ体であるもののすべてを包含する。
ている炭素原子はいずれも不斉炭素であるが、本発明は
それらの炭素原子についてＬ体であるもの、Ｄ体である
ものあるいはラセミ体であるもののすべてを包含する。
【００１４】本発明の化合物［I］は塩であってもよ
く、そのような塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金
属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、有機塩基塩（たとえば、ピリジン塩、ト
リエチルアミン塩など）があげられる。
く、そのような塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金
属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、有機塩基塩（たとえば、ピリジン塩、ト
リエチルアミン塩など）があげられる。
【００１５】本発明の化合物［I］はたとえば以下のよ
うにして製造することができる。すなわち、式
うにして製造することができる。すなわち、式
【００１６】
【化５】
【００１７】で表される有機リン化合物［II］と式
【００１８】
【化６】
【００１９】で表されるジペプチド化合物［III］また
はその塩［両式中、Ａは保護されたヒドロキシ基を、Ｘ
はハロゲン原子を、Ｙは保護されたカルボキシル基を、
Ｒ1'，Ｒ2'およびＲ3'はそれぞれ、置換されていてもよ
い炭化水素基を示し、該炭化水素基に保護する必要な基
がある場合は保護基で保護されている。 ただし、Ｒ
2'が無置換のメチル基である場合、Ｒ3'が炭素数１〜
３の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1'が
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2'がイソ
ブチル基であってＲ3'がイソブチル基もしくはフェニル
メチル基である場合を除く。］とを反応させ、得られた
ホスホン酸化合物［I'］
はその塩［両式中、Ａは保護されたヒドロキシ基を、Ｘ
はハロゲン原子を、Ｙは保護されたカルボキシル基を、
Ｒ1'，Ｒ2'およびＲ3'はそれぞれ、置換されていてもよ
い炭化水素基を示し、該炭化水素基に保護する必要な基
がある場合は保護基で保護されている。 ただし、Ｒ
2'が無置換のメチル基である場合、Ｒ3'が炭素数１〜
３の無置換の炭化水素基である場合、および、Ｒ1'が
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基でＲ2'がイソ
ブチル基であってＲ3'がイソブチル基もしくはフェニル
メチル基である場合を除く。］とを反応させ、得られた
ホスホン酸化合物［I'］
【００２０】
【化７】
【００２１】［式中の記号は上記に同じ］に保護基除去
処理を行って化合物［I］を得る。［II］と［III］との
反応と同時に保護基も除去されて、保護基除去処理を行
うことなく化合物［I］が得られる場合もある。有機リ
ン化合物［II］のＡは保護されたヒドロキシ基を示す。
ここで保護基としてはＰ−ＯＨの公知の保護基が用い
られ、具体的には、ベンジル、４−メチルベンジルなど
があげられる。 有機リン化合物［II］のＸはハロゲン
原子を示し、たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードであ
る。 ジぺプチド化合物［III］のＹは保護されたカル
ボキシル基を示す。 ここで保護基としてはカルボキシ
ル基の公知の保護基が用いられ、具体的には、ベンジ
ル、４−メチルベンジルなどがあげられる。 ジペプチ
ド化合物［II］の塩は末端アミノ基での塩を意味し、無
機酸（たとえば、塩酸、硫酸など）との塩もしくは有機
酸（たとえば、酢酸、パラトルエンスルホン酸など）と
の塩があげられる。反応をより詳しく述べると、本法は
有機リン化合物［II］とジペプチド化合物［III］とを
有機溶媒中で反応させ、要すれば、得られたホスホン酸
化合物［I'］を単離したのち、または［I'］を単離せず
に保護基除去処理を行って目的の化合物［I］を得る方
法である。 有機溶媒としては化合物［II］、［III］
と反応しない有機溶媒が選ばれ、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好んで
使用される。 なかでもジクロロメタンが最適である。
これらの溶媒は無水の状態のものがより好ましい。
有機溶媒の量は化合物［III］１ミリモルに対して通常
１０〜１００mｌ程度であり、３０〜５０mｌ程度がより
好ましい。 化合物［II］は通常、化合物［III］と等
量もしくは過剰に用い、［III］１ミリモルに対して［I
I］１〜２．５ミリモル、好ましくは１〜１．５ミリモ
ル用いる。［II］と［III］との反応は脱ハロゲン化水
素の反応なので、ハロゲン化水素を除去するために塩基
を用いるのがよい。 このような塩基としては無機塩基
（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）
もしくは有機塩基（たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンなど）が用いられるが、有機塩基がよ
り好ましい。 用いる塩基の量は生じるハロゲン化水素
と化合物［III］の塩とを中和するに足る量もしくはそ
れ以上がよく、また、ピリジンなどのなどの液体の有機
塩基を溶媒を兼ねて使用する場合もある。 反応は冷却
下または室温で行うが、０〜２５℃程度の温度で行うの
が普通である。反応時間は原料化合物の種類や反応温度
によって異なるが、通常０．５〜２時間である。 反応
後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラム
クロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶
などを組み合わせて反応液から化合物［I'］を単離する
ことができるが、化合物［I'］を含む反応液に保護基除
去試薬をさらに加えて目的の化合物［I］に導いてもよ
い。 化合物［I'］の保護基除去に用いる保護基本除去
試薬は保護基の種類によるが、いずれも公知の保護基除
去試薬を用い、公知の方法で行うことができる。 保護
基除去処理ののち通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・
蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフ
ィー・再結晶などを組み合わせて反応液から化合物
［I］を単離することができる。 当然のことながら
［I'］を単離してから保護基除去処理を行う方が、
［I'］を単離せずに保護基除去処理を行うよりも最終段
階での精製がより容易である。
処理を行って化合物［I］を得る。［II］と［III］との
反応と同時に保護基も除去されて、保護基除去処理を行
うことなく化合物［I］が得られる場合もある。有機リ
ン化合物［II］のＡは保護されたヒドロキシ基を示す。
ここで保護基としてはＰ−ＯＨの公知の保護基が用い
られ、具体的には、ベンジル、４−メチルベンジルなど
があげられる。 有機リン化合物［II］のＸはハロゲン
原子を示し、たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードであ
る。 ジぺプチド化合物［III］のＹは保護されたカル
ボキシル基を示す。 ここで保護基としてはカルボキシ
ル基の公知の保護基が用いられ、具体的には、ベンジ
ル、４−メチルベンジルなどがあげられる。 ジペプチ
ド化合物［II］の塩は末端アミノ基での塩を意味し、無
機酸（たとえば、塩酸、硫酸など）との塩もしくは有機
酸（たとえば、酢酸、パラトルエンスルホン酸など）と
の塩があげられる。反応をより詳しく述べると、本法は
有機リン化合物［II］とジペプチド化合物［III］とを
有機溶媒中で反応させ、要すれば、得られたホスホン酸
化合物［I'］を単離したのち、または［I'］を単離せず
に保護基除去処理を行って目的の化合物［I］を得る方
法である。 有機溶媒としては化合物［II］、［III］
と反応しない有機溶媒が選ばれ、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好んで
使用される。 なかでもジクロロメタンが最適である。
これらの溶媒は無水の状態のものがより好ましい。
有機溶媒の量は化合物［III］１ミリモルに対して通常
１０〜１００mｌ程度であり、３０〜５０mｌ程度がより
好ましい。 化合物［II］は通常、化合物［III］と等
量もしくは過剰に用い、［III］１ミリモルに対して［I
I］１〜２．５ミリモル、好ましくは１〜１．５ミリモ
ル用いる。［II］と［III］との反応は脱ハロゲン化水
素の反応なので、ハロゲン化水素を除去するために塩基
を用いるのがよい。 このような塩基としては無機塩基
（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）
もしくは有機塩基（たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンなど）が用いられるが、有機塩基がよ
り好ましい。 用いる塩基の量は生じるハロゲン化水素
と化合物［III］の塩とを中和するに足る量もしくはそ
れ以上がよく、また、ピリジンなどのなどの液体の有機
塩基を溶媒を兼ねて使用する場合もある。 反応は冷却
下または室温で行うが、０〜２５℃程度の温度で行うの
が普通である。反応時間は原料化合物の種類や反応温度
によって異なるが、通常０．５〜２時間である。 反応
後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラム
クロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶
などを組み合わせて反応液から化合物［I'］を単離する
ことができるが、化合物［I'］を含む反応液に保護基除
去試薬をさらに加えて目的の化合物［I］に導いてもよ
い。 化合物［I'］の保護基除去に用いる保護基本除去
試薬は保護基の種類によるが、いずれも公知の保護基除
去試薬を用い、公知の方法で行うことができる。 保護
基除去処理ののち通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・
蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフ
ィー・再結晶などを組み合わせて反応液から化合物
［I］を単離することができる。 当然のことながら
［I'］を単離してから保護基除去処理を行う方が、
［I'］を単離せずに保護基除去処理を行うよりも最終段
階での精製がより容易である。
【００２２】原料の［II］、［III］は市販のもの、ま
たは公知の方法もしくはそれに準ずる方法により製造し
たものを用いることができる。
たは公知の方法もしくはそれに準ずる方法により製造し
たものを用いることができる。
【００２３】本発明の化合物［I］（薬理学的に許容さ
れる塩も含む。 以下、同様。 薬理学的に許容される
塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩［たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金
属塩［たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど］、有機塩基塩［たとえば、ピリジン塩、トリエチル
アミン塩など］があげられる）はたとえば高血圧治療
剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤等の医薬とし
て有用であるが、これらの治療剤としては化合物［I］
を哺乳動物（たとえばヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ラッ
ト、マウス）に対してたとえば液剤、固形剤などの形で
経口的または非経口的に投与することができる。 通
常、液剤（たとえば注射剤）の形で非経口的に投与す
る。 投与量は投与対象、対象疾患、症状、投与方法な
どによっても異なるが、たとえば成人の高血圧治療のた
めに非経口的に使用する場合には、化合物［I］を注射
剤の形にして１回量として通常体重1Kgあたり0.01−50m
g程度、好ましくは0.05−20mg程度を１日１〜３回程
度、静脈注射により投与するのが好都合である。 他の
投与方法・投与形態の場合もこれに準ずる量を投与する
ことができる。 注射剤としては静脈注射剤のほか、皮
下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが
含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち
化合物［I］を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸
濁または乳化することによって調整される。 注射用の
水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬
を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たと
えばアルコール（たとえばエタノール）、ポリアルコー
ル（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール）、非イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベ
ート80、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。 油性
液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤
として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併
用してもよい。 調整された注射液は通常、適当なアン
プルに充填される。
れる塩も含む。 以下、同様。 薬理学的に許容される
塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩［たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金
属塩［たとえば、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど］、有機塩基塩［たとえば、ピリジン塩、トリエチル
アミン塩など］があげられる）はたとえば高血圧治療
剤、心・脳循環疾患治療剤、腎疾患治療剤等の医薬とし
て有用であるが、これらの治療剤としては化合物［I］
を哺乳動物（たとえばヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ラッ
ト、マウス）に対してたとえば液剤、固形剤などの形で
経口的または非経口的に投与することができる。 通
常、液剤（たとえば注射剤）の形で非経口的に投与す
る。 投与量は投与対象、対象疾患、症状、投与方法な
どによっても異なるが、たとえば成人の高血圧治療のた
めに非経口的に使用する場合には、化合物［I］を注射
剤の形にして１回量として通常体重1Kgあたり0.01−50m
g程度、好ましくは0.05−20mg程度を１日１〜３回程
度、静脈注射により投与するのが好都合である。 他の
投与方法・投与形態の場合もこれに準ずる量を投与する
ことができる。 注射剤としては静脈注射剤のほか、皮
下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが
含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち
化合物［I］を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸
濁または乳化することによって調整される。 注射用の
水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬
を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤、たと
えばアルコール（たとえばエタノール）、ポリアルコー
ル（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール）、非イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベ
ート80、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。 油性
液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤
として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併
用してもよい。 調整された注射液は通常、適当なアン
プルに充填される。
【００２４】
【発明の効果】本発明の化合物［I］は試験例に示すと
おりエンドセリン変換酵素阻害作用を有する。 エンド
セリンは血管収縮性を有するペプチドであるので、本発
明の化合物［I］はたとえば高血圧治療剤、心・脳循環
疾患治療剤、腎疾患治療剤等の医薬として有用である。
おりエンドセリン変換酵素阻害作用を有する。 エンド
セリンは血管収縮性を有するペプチドであるので、本発
明の化合物［I］はたとえば高血圧治療剤、心・脳循環
疾患治療剤、腎疾患治療剤等の医薬として有用である。
【００２５】
【実施例】以下の試験例、参考例、実施例で本発明をさ
らに具体的に説明する。 なお、実施例においてはグリ
シン以外のアミノ酸は、特記されているものを除いてす
べてＬ体である。 実施例で用いた薄層クロマトグラフ
ィーのプレートはメルク社製品(シリカゲル 60F-254)を
用い、展開溶媒としては、Rf1:クロロホルム−メタノー
ル(9:1)、Rf2:イソプロパノール−水−濃アンモニア水
(5:2:0.2)を用いた。
らに具体的に説明する。 なお、実施例においてはグリ
シン以外のアミノ酸は、特記されているものを除いてす
べてＬ体である。 実施例で用いた薄層クロマトグラフ
ィーのプレートはメルク社製品(シリカゲル 60F-254)を
用い、展開溶媒としては、Rf1:クロロホルム−メタノー
ル(9:1)、Rf2:イソプロパノール−水−濃アンモニア水
(5:2:0.2)を用いた。
【００２６】試験例 ホスホン酸アミド誘導体のエン
ドセリン変換酵素阻害活性の測定 容量１．５ｍｌの遠心チューブ（ＢＩＯ−ＢＩＫ）に
１．０ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、０．１Ｍ塩化ナ
トリウム、１．０ｍＭ弗化フェニルメタンスルホニル
（ＰＭＳＦ、和光純薬）、１．０μｇ／ｍｌロイペプチ
ン（ペプチド研究所）、１．０μｇ／ｍｌキモスタチン
（ペプチド研究所）、１．０μｇ／ｍｌペプスタチンＡ
（ペプチド研究所）、１．０μＭ Ｅ−６４（ペプチド
研究所）、１．０μＭチオルファン（シグマ）および
１．０μＭアンジオテンシン変換酵素阻害剤［ＣＶ−５
９７５、稲田ら、日本薬理学雑誌、４７巻、１３５−１
４１頁（１９８８年）］を含む５０ｍＭビストリスプロ
パン−塩酸緩衝液（ｐＨ ７．２）８０μｌ、被検試料
溶液（水溶液もしくは２％ジメチルスルフオキシドを含
む水溶液）または対照区については蒸留水５μｌおよび
参考例に記述したようにして調製したエンドセリン変換
酵素標品１０μｌを入れて３０分間３７℃に置いた後、
基質溶液［１．０×１０-6 ＭブタビッグエンドセリンI
（１−３９）（ペプチド研究所）および１．０ｍｇ／ｍ
ｌウシ血清アルブミンを含む生理的リン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ、蒸留水１０００ｍｌ中０．２ｇ塩化カリウム、０．
２ｇリン酸２水素カリウム、８．０ｇ塩化ナトリウムお
よび１．１４ｇリン酸水素２ナトリウムを含む）］５μ
ｌを加えて酵素反応を開始させた。３７℃において１時
間反応させた後、沸騰水中で５分間煮沸することによっ
て反応を停止した。生じた不溶物を遠心分離によって除
き、上清１０μｌ中の酵素反応によって生じたエンドセ
リンI（１−２１）を既に確立しているエンドセリンIに
特異的なサンドイッチ酵素抗体法［鈴木ら、ジャーナル
・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ． Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ． Ｍｅｔｈ．）、１１８巻、２４５−２５０頁
（１９８９年）］によって定量し、対照区のエンドセリ
ン 生成量と比較して酵素阻害活性を評価した。 下表
に本発明のホスホン酸誘導体のエンドセリン変換酵素阻
害活性を示す。 阻害活性は対照区におけるエンドセリ
ンIへの変換量に対して５０％の阻害を示す阻害剤の濃
度［５０％阻害濃度（ＩＣ50）］で示した。
ドセリン変換酵素阻害活性の測定 容量１．５ｍｌの遠心チューブ（ＢＩＯ−ＢＩＫ）に
１．０ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、０．１Ｍ塩化ナ
トリウム、１．０ｍＭ弗化フェニルメタンスルホニル
（ＰＭＳＦ、和光純薬）、１．０μｇ／ｍｌロイペプチ
ン（ペプチド研究所）、１．０μｇ／ｍｌキモスタチン
（ペプチド研究所）、１．０μｇ／ｍｌペプスタチンＡ
（ペプチド研究所）、１．０μＭ Ｅ−６４（ペプチド
研究所）、１．０μＭチオルファン（シグマ）および
１．０μＭアンジオテンシン変換酵素阻害剤［ＣＶ−５
９７５、稲田ら、日本薬理学雑誌、４７巻、１３５−１
４１頁（１９８８年）］を含む５０ｍＭビストリスプロ
パン−塩酸緩衝液（ｐＨ ７．２）８０μｌ、被検試料
溶液（水溶液もしくは２％ジメチルスルフオキシドを含
む水溶液）または対照区については蒸留水５μｌおよび
参考例に記述したようにして調製したエンドセリン変換
酵素標品１０μｌを入れて３０分間３７℃に置いた後、
基質溶液［１．０×１０-6 ＭブタビッグエンドセリンI
（１−３９）（ペプチド研究所）および１．０ｍｇ／ｍ
ｌウシ血清アルブミンを含む生理的リン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ、蒸留水１０００ｍｌ中０．２ｇ塩化カリウム、０．
２ｇリン酸２水素カリウム、８．０ｇ塩化ナトリウムお
よび１．１４ｇリン酸水素２ナトリウムを含む）］５μ
ｌを加えて酵素反応を開始させた。３７℃において１時
間反応させた後、沸騰水中で５分間煮沸することによっ
て反応を停止した。生じた不溶物を遠心分離によって除
き、上清１０μｌ中の酵素反応によって生じたエンドセ
リンI（１−２１）を既に確立しているエンドセリンIに
特異的なサンドイッチ酵素抗体法［鈴木ら、ジャーナル
・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ． Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ． Ｍｅｔｈ．）、１１８巻、２４５−２５０頁
（１９８９年）］によって定量し、対照区のエンドセリ
ン 生成量と比較して酵素阻害活性を評価した。 下表
に本発明のホスホン酸誘導体のエンドセリン変換酵素阻
害活性を示す。 阻害活性は対照区におけるエンドセリ
ンIへの変換量に対して５０％の阻害を示す阻害剤の濃
度［５０％阻害濃度（ＩＣ50）］で示した。
【００２７】 表 本発明のホスホン酸アミド誘導体のエンドセリン変換酵素に対する阻害活性 化合物 ＩＣ50 （μＭ） N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 0.2 N-(イソアミルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 0.7 N-(シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 0.4 N-(フェネチルホスホニル)-Phe-Trp・2Na 0.5 N-(フェネチルホスホニル)-Ile-Trp・2Na 1.2 N-(フェネチルホスホニル)-Val-Trp・2Na 2.8 N-(フェネチルホスホニル)-Cha-Trp・2Na 1.0 N-(フェネチルホスホニル)-Nle-Trp・2Na 1.4 N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Phe・2Na 5.7 N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Leu・2Na 4.8 N-(1-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 0.2 N-(2-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1.0 N-[2-(1-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 0.4 N-[2-(2-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 0.1 参考例 １．酵素阻害活性測定用エンドセリン変換酵素標品の調
製 生体に存在するエンドセリン変換酵素としてはその酵素
学的性質を異にする２種の金属要求性酵素が一般に知ら
れている。 １つは細胞質に存在し、もう１つは膜結合
性であるが、後者は金属要求性蛋白分解酵素の阻害剤と
して知られるホスホラミドンによって阻害されることを
特徴とする［松村ら、フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．）、２７２巻、１６６−１７０頁（１９９０
年）］。本発明におけるエンドセリン変換酵素はこれら
２種の酵素のうち膜結合性の酵素を指すものとする。
以下にその調製法の一例を示す。
製 生体に存在するエンドセリン変換酵素としてはその酵素
学的性質を異にする２種の金属要求性酵素が一般に知ら
れている。 １つは細胞質に存在し、もう１つは膜結合
性であるが、後者は金属要求性蛋白分解酵素の阻害剤と
して知られるホスホラミドンによって阻害されることを
特徴とする［松村ら、フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．）、２７２巻、１６６−１７０頁（１９９０
年）］。本発明におけるエンドセリン変換酵素はこれら
２種の酵素のうち膜結合性の酵素を指すものとする。
以下にその調製法の一例を示す。
【００２８】ブタ肺約５００ｇ（１頭分）を０．０５％
アジ化ナトリウム、１．０ｍＭジチオスレイト−ル、
１．０ｍＭ ＰＭＳＦ、１．０μｇ／ｍｌロイペプチ
ン、１．０μｇ／ｍｌキモスタチン、１．０μｇ／ｍｌ
ペプスタチンＡ、１．０μＭ Ｅ−６４を添加したＰＢ
Ｓ ２．０ｌ中で細切・破砕した後、ポリトロン（ＫＩ
ＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）によってホモジナイズ（１分×
５回）した。 遠心上清（２４０×Ｇ、５分）をさらに
１０，０００×Ｇで１５分間遠心し、その上清を超遠心
（１００，０００×Ｇ、９０分）にかけて膜画分を沈澱
として得た。 この沈澱に１．０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
１００を加えて酵素活性を可溶化した。 可溶化した膜
画分の蛋白量は約２．３ｇであった。 これを２．０ｍ
ｇ蛋白／ｍｌに希釈して酵素阻害剤の検定に用いた。
アジ化ナトリウム、１．０ｍＭジチオスレイト−ル、
１．０ｍＭ ＰＭＳＦ、１．０μｇ／ｍｌロイペプチ
ン、１．０μｇ／ｍｌキモスタチン、１．０μｇ／ｍｌ
ペプスタチンＡ、１．０μＭ Ｅ−６４を添加したＰＢ
Ｓ ２．０ｌ中で細切・破砕した後、ポリトロン（ＫＩ
ＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）によってホモジナイズ（１分×
５回）した。 遠心上清（２４０×Ｇ、５分）をさらに
１０，０００×Ｇで１５分間遠心し、その上清を超遠心
（１００，０００×Ｇ、９０分）にかけて膜画分を沈澱
として得た。 この沈澱に１．０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−
１００を加えて酵素活性を可溶化した。 可溶化した膜
画分の蛋白量は約２．３ｇであった。 これを２．０ｍ
ｇ蛋白／ｍｌに希釈して酵素阻害剤の検定に用いた。
【００２９】２．エンドセリン変換酵素の分子量測定 １．０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の代わりに１．０
％ ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニ
オ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）を可溶化
剤として用い上記と同様の処理をして得られた酵素液
２．０ｍｌを予め０．１％ ＣＨＡＰＳ、０．１５Ｍ塩
化ナトリウム、、０．０２％アジ化ナトリウム、０．１
ｍＭ ＰＭＳＦ、１．０μｇ／ｍｌロイペプチン、１．
０μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、１．０μＭ Ｅ−６４を
添加した５０ｍＭ トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ ８．０）
で平衡化しておいたＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅ
ｒｄｅｘ ２００ｐｇ（ファルマシア社製、１．６×６
００ｍｍ）カラムによるゲル濾過に付した。 緩衝液は
平衡化と同じ緩衝液を用い流速は毎分０．５ｍｌであ
る。 溶出液を５．０ｍｌずつ分取して各分画のエンド
セリン変換酵素活性を測定した。 酵素活性の溶出位置
と同一条件で分析を行った分子量較正用標準蛋白との溶
出位置との比較から本酵素の分子量は約３００，０００
であると推定された。 なお、クロマトグラフィ−はフ
ァルマシア社のＢｉｏＰｉｌｏｔシステムを用いて行な
った。
％ ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニ
オ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）を可溶化
剤として用い上記と同様の処理をして得られた酵素液
２．０ｍｌを予め０．１％ ＣＨＡＰＳ、０．１５Ｍ塩
化ナトリウム、、０．０２％アジ化ナトリウム、０．１
ｍＭ ＰＭＳＦ、１．０μｇ／ｍｌロイペプチン、１．
０μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、１．０μＭ Ｅ−６４を
添加した５０ｍＭ トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ ８．０）
で平衡化しておいたＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅ
ｒｄｅｘ ２００ｐｇ（ファルマシア社製、１．６×６
００ｍｍ）カラムによるゲル濾過に付した。 緩衝液は
平衡化と同じ緩衝液を用い流速は毎分０．５ｍｌであ
る。 溶出液を５．０ｍｌずつ分取して各分画のエンド
セリン変換酵素活性を測定した。 酵素活性の溶出位置
と同一条件で分析を行った分子量較正用標準蛋白との溶
出位置との比較から本酵素の分子量は約３００，０００
であると推定された。 なお、クロマトグラフィ−はフ
ァルマシア社のＢｉｏＰｉｌｏｔシステムを用いて行な
った。
【００３０】３．エンドセリン変換酵素の諸性質 ３−１． 至適ｐＨ ビストリス−塩酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液またはジ
エタノ−ルアミン−塩酸緩衝液を用いて種々のｐＨで酵
素活性を測定したところ本酵素はｐＨ７．５付近に至適
なｐＨを有していた。
エタノ−ルアミン−塩酸緩衝液を用いて種々のｐＨで酵
素活性を測定したところ本酵素はｐＨ７．５付近に至適
なｐＨを有していた。
【００３１】３−２． 各種蛋白分解酵素阻害剤に対す
る挙動 各種蛋白分解酵素阻害剤の本酵素に対する阻害率を下表
に示した。 本酵素はセリンプロテア−ゼ、ＳＨプロテ
ア−ゼおよび酸性プロテア−ゼのそれぞれに対する特異
的酵素阻害剤によってはあまり阻害されず、金属プロテ
ア−ゼの活性を阻害する金属キレ−タ−であるｏ−フェ
ナントロリンあるいはエチレンジアミン四酢酸および金
属プロテア−ゼ阻害剤として知られるホスホラミドンに
よって阻害された。 以上から本酵素は金属酵素である
と結論された。 なお本酵素はＳＨ試薬によっても阻害
を受けたが、ある種の金属プロテア−ゼには同様の現象
が認められることが知られている。
る挙動 各種蛋白分解酵素阻害剤の本酵素に対する阻害率を下表
に示した。 本酵素はセリンプロテア−ゼ、ＳＨプロテ
ア−ゼおよび酸性プロテア−ゼのそれぞれに対する特異
的酵素阻害剤によってはあまり阻害されず、金属プロテ
ア−ゼの活性を阻害する金属キレ−タ−であるｏ−フェ
ナントロリンあるいはエチレンジアミン四酢酸および金
属プロテア−ゼ阻害剤として知られるホスホラミドンに
よって阻害された。 以上から本酵素は金属酵素である
と結論された。 なお本酵素はＳＨ試薬によっても阻害
を受けたが、ある種の金属プロテア−ゼには同様の現象
が認められることが知られている。
【００３２】 表 各種蛋白分解酵素阻害剤のエンドセリン変換酵素に対する阻害効果 阻害剤 濃度（μＭ） 阻害率（％） セリンプロテア−ゼ阻害剤 PMSF 1000 32 Leupeptin 100 23 Chymostatin 100 2 ＳＨプロテア−ゼ阻害剤 E-64 100 9 ＳＨ試薬 Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ １０００
９６ 酸性プロテア−ゼ阻害剤 Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ １００
２０ 金属プロテア−ゼ阻害剤 o-Phenanthroline 1000 92 Ethylenediamine- tetraacetic acid 1000 70 Phosphoramidone 100 70 ３−３． 金属要求性 本酵素は金属酵素であるのでその金属要求性について調
べた。 酵素にｏ−フェナトロリン存在下で種々の金属
を添加し、その活性の回復を調べた。 その結果、本酵
素は銅（２価）の添加では活性が回復しないが、マンガ
ン（２価）、亜鉛（２価）あるいはコバルト（２価）の
いずれかの金属イオンの添加によって酵素活性が回復す
ることが明かとなり、これら３種の金属のいずれかを活
性中心に含んでいる可能性がある。
９６ 酸性プロテア−ゼ阻害剤 Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ １００
２０ 金属プロテア−ゼ阻害剤 o-Phenanthroline 1000 92 Ethylenediamine- tetraacetic acid 1000 70 Phosphoramidone 100 70 ３−３． 金属要求性 本酵素は金属酵素であるのでその金属要求性について調
べた。 酵素にｏ−フェナトロリン存在下で種々の金属
を添加し、その活性の回復を調べた。 その結果、本酵
素は銅（２価）の添加では活性が回復しないが、マンガ
ン（２価）、亜鉛（２価）あるいはコバルト（２価）の
いずれかの金属イオンの添加によって酵素活性が回復す
ることが明かとなり、これら３種の金属のいずれかを活
性中心に含んでいる可能性がある。
【００３３】３−４． 温度の影響 本酵素の３７℃での活性は２５℃の場合の３倍以上であ
る。
る。
【００３４】３−５． 速度論的係数 本酵素のブタビッグエンドセリンに対するミカエリス係
数はラインウィ−バ−・バ−クのプロットから約５×１
０-6Ｍ と計算された。
数はラインウィ−バ−・バ−クのプロットから約５×１
０-6Ｍ と計算された。
【００３５】実施例１ Ｎ−(フェネチルホスホニル）
−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(8.39g)をN,N-ジメ
チルホルムアミド(200ml)に溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン(3.90ml)、Boc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH・H2O(6.32
g),HONB(4.77g),DCC(5.49g)より調製]を加え、12時間撹
拌した。 減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
に溶解し、これを、水、10%クエン酸水、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して、粗品を得た。 酢酸エチ
ル-石油エ−テルより再結晶して、無色針状晶のBoc-Leu
-Trp-OBzl(10.3g)を得た。
−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(8.39g)をN,N-ジメ
チルホルムアミド(200ml)に溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン(3.90ml)、Boc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH・H2O(6.32
g),HONB(4.77g),DCC(5.49g)より調製]を加え、12時間撹
拌した。 減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
に溶解し、これを、水、10%クエン酸水、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して、粗品を得た。 酢酸エチ
ル-石油エ−テルより再結晶して、無色針状晶のBoc-Leu
-Trp-OBzl(10.3g)を得た。
【００３６】融点 131-132℃, TLC Rf1 0.59 [α]D 25=-23.8゜(C=1.04,MeOH) 元素分析 C29H37N3O5 として、計算値 C:68.62;
H:7.35; N:8.28 実験値 C:68.46; H:7.53; N:8.30 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これをジクロロメタンに懸濁さ
せ、氷冷下、トリエチルアミン(0.66ml),O-ヘ゛ンシ゛ル-P-
フェネチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら, プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.) USA, 79
巻, 2176頁 (1982年)]に記載された方法により、シ゛ヘ゛
ンシ゛ルフェネチルホスホネート(868mg)と五塩化リン(544mg)より調
製]を加え、12時間撹拌した。反応液にジクロロメタン
(50ml)を加えて希釈した後、水を加えて、10分間撹拌
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメ
タンは、10%クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
した。 クロロホルムで溶出される画分より粗品を得
た。 酢酸エチル-石油エ−テルより再結晶して、無色
針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(5
80mg)を得た。
H:7.35; N:8.28 実験値 C:68.46; H:7.53; N:8.30 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これをジクロロメタンに懸濁さ
せ、氷冷下、トリエチルアミン(0.66ml),O-ヘ゛ンシ゛ル-P-
フェネチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら, プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.) USA, 79
巻, 2176頁 (1982年)]に記載された方法により、シ゛ヘ゛
ンシ゛ルフェネチルホスホネート(868mg)と五塩化リン(544mg)より調
製]を加え、12時間撹拌した。反応液にジクロロメタン
(50ml)を加えて希釈した後、水を加えて、10分間撹拌
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメ
タンは、10%クエン酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製
した。 クロロホルムで溶出される画分より粗品を得
た。 酢酸エチル-石油エ−テルより再結晶して、無色
針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(5
80mg)を得た。
【００３７】融点 85-87℃, TLC Rf1 0.31 元素分析 C39H44N3O5P として、 計算値 C:70.36;
H:6.66 ;N:6.31 実験値 C:70.10; H:6.64 ;N:6.23 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1560(Ar),
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.81-0.88(6H,m),1.27-1.37(1H,m),
1.50-1.56(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.78-1.91(1H,m),1.
93-2.00(1,m),2.72-2.93(3H,m) 3.25-3.30(2H,m),3.73-3.88(1H,m),4.71-5.10(5H,m),6.
75-7.90(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(7
0.0mg)、炭酸水素ナトリウム(7.7mg)を、メタノ−ル−
水(10:1)(11ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(20mg)
を加え、常温、常圧の水素気流下、1.5時間、接触還元
した。 触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、水を
加えて、凍結乾燥し、粉末状の N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Tr
p・2Na(40.3mg)を得た。
H:6.66 ;N:6.31 実験値 C:70.10; H:6.64 ;N:6.23 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1560(Ar),
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.81-0.88(6H,m),1.27-1.37(1H,m),
1.50-1.56(1H,m),1.60-1.70(1H,m),1.78-1.91(1H,m),1.
93-2.00(1,m),2.72-2.93(3H,m) 3.25-3.30(2H,m),3.73-3.88(1H,m),4.71-5.10(5H,m),6.
75-7.90(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(7
0.0mg)、炭酸水素ナトリウム(7.7mg)を、メタノ−ル−
水(10:1)(11ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(20mg)
を加え、常温、常圧の水素気流下、1.5時間、接触還元
した。 触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、水を
加えて、凍結乾燥し、粉末状の N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Tr
p・2Na(40.3mg)を得た。
【００３８】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=530.2[M+H+] 実施例２ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｉｌｅ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Ile-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(8.39g)と、Boc-Ile
-ONB[Boc-Ile-OH・0.5H2O(6.09g),HONB(4.77g),DCC(5.49
g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色
針状晶のBoc-Ile-Trp-OBzl(8.02g)を得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Ile-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(8.39g)と、Boc-Ile
-ONB[Boc-Ile-OH・0.5H2O(6.09g),HONB(4.77g),DCC(5.49
g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色
針状晶のBoc-Ile-Trp-OBzl(8.02g)を得た。
【００３９】融点 111-112℃, TLC Rf1 0.56 [α]D 25=-25.5゜(C=1.05,MeOH) 元素分析 C29H37N3O5 として、計算値 C:68.62;
H:7.35; N:8.28 実験値 C:68.50; H:7.57; N:8.23 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Ile-Trp-OBzl(1.62g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Tr
p-OBzl(390mg)を得た。
H:7.35; N:8.28 実験値 C:68.50; H:7.57; N:8.23 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Ile-Trp-OBzl(1.62g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Tr
p-OBzl(390mg)を得た。
【００４０】融点 151-152℃, TLC Rf1 0.23 元素分析 C39H44N3O5P として、 計算値 C:70.36;
H:6.66 ;N:6.31 実験値 C:70.10; H:6.64 ;N:6.23 IR νmax(KBr)cm-1:1730(C=O),1660(NHC=O),1540(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.79-0.88(6H,m),0.93-1.03(1H,m),1.
33-1.42(1H,m),1.63-1.76(1H,m),1.79-1.93(1H,m),1.93
-2.02(1H,m)2.55-2.91(2H,m),2.94-3.02(1H,m),3.19-3.
22(2H,m),3.59-3.67(1H,m),4.73-5.11(5H,m),6.51-7.87
(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Ile-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Ile-Trp・2Na(45.8mg)を得た。
H:6.66 ;N:6.31 実験値 C:70.10; H:6.64 ;N:6.23 IR νmax(KBr)cm-1:1730(C=O),1660(NHC=O),1540(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.79-0.88(6H,m),0.93-1.03(1H,m),1.
33-1.42(1H,m),1.63-1.76(1H,m),1.79-1.93(1H,m),1.93
-2.02(1H,m)2.55-2.91(2H,m),2.94-3.02(1H,m),3.19-3.
22(2H,m),3.59-3.67(1H,m),4.73-5.11(5H,m),6.51-7.87
(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Ile-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Ile-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Ile-Trp・2Na(45.8mg)を得た。
【００４１】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=530.2[M+H+] 実施例３ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｖａｌ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Val-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(5.00g)と、Boc-Val
-ONB[Boc-Val-OH(3.28g),HONB(2.84g),DCC(3.27g)より
調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色針状晶
のBoc-Val-Trp-OBzl(4.88g)を得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Val-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(5.00g)と、Boc-Val
-ONB[Boc-Val-OH(3.28g),HONB(2.84g),DCC(3.27g)より
調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色針状晶
のBoc-Val-Trp-OBzl(4.88g)を得た。
【００４２】融点 139-140℃, TLC Rf1 0.44 [α]D 25=-21.8゜(C=1.04,MeOH) 元素分析 C28H35N3O5 として、計算値 C:68.13;
H:7.15; N:8.51 実験値 C:68.13; H:7.08; N:8.51 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Val-Trp-OBzl(1.58g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Tr
p-OBzl(337mg)を得た。
H:7.15; N:8.51 実験値 C:68.13; H:7.08; N:8.51 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Val-Trp-OBzl(1.58g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Tr
p-OBzl(337mg)を得た。
【００４３】融点 143-144℃, TLC Rf1 0.23 元素分析 C38H42N3O5P・0.25H2O として、 計算値 C:6
9.55; H:6.52 ;N:6.40 実験値 C:69.53; H:6.78 ;N:6.31 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1550(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.78-0.83(3H,m),0.87-0.92(3H,m),1.
83-2.06(3H,m),2.76-2.93(2H,m),2.99-3.10(1H,m),3.19
-3.32(2H,m),3.56-3.66(1H,m),4.22-5.60(5H,m),6.55-
7.91(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Val-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Val-Trp・2Na(40.3mg)を得た。
9.55; H:6.52 ;N:6.40 実験値 C:69.53; H:6.78 ;N:6.31 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1550(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.78-0.83(3H,m),0.87-0.92(3H,m),1.
83-2.06(3H,m),2.76-2.93(2H,m),2.99-3.10(1H,m),3.19
-3.32(2H,m),3.56-3.66(1H,m),4.22-5.60(5H,m),6.55-
7.91(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Val-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Val-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Val-Trp・2Na(40.3mg)を得た。
【００４４】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=516.1[M+H+] 実施例４ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｐｈｅ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Phe-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(5.00g)と、Boc-Phe
-ONB[Boc-Phe-OH(4.01g),HONB(2.84g),DCC(3.27g)より
調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色針状晶
のBoc-Phe-Trp-OBzl(7.98g)を得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Phe-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(5.00g)と、Boc-Phe
-ONB[Boc-Phe-OH(4.01g),HONB(2.84g),DCC(3.27g)より
調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合して、無色針状晶
のBoc-Phe-Trp-OBzl(7.98g)を得た。
【００４５】融点 129-130℃, TLC Rf1 0.48 [α]D 25=-4.1゜(C=1.04,MeOH) 元素分析 C32H35N3O5 として、計算値 C:70.96;
H:6.51; N:7.76 実験値 C:70.70; H:6.72; N:7.53 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Phe-Trp-OBzl(1.73g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Tr
p-OBzl(452mg)を得た。
H:6.51; N:7.76 実験値 C:70.70; H:6.72; N:7.53 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Phe-Trp-OBzl(1.73g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Tr
p-OBzl(452mg)を得た。
【００４６】融点 54-55℃, TLC Rf1 0.30 元素分析 C42H42N3O5P として、 計算値 C:72.09; H:
6.05 ;N:6.00 実験値 C:69.71; H:6.42 ;N:5.75 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)1.45-1.68(2H,m),2.50-2.66(2H,m),2.
72-3.03(3H,m),3.12-3.30(2H,m),4.01-4.15(1H,m),4.36
-4.64(1H,m),4.75-4.83(1H,m),4.41-5.09(3H,m),6.60-
7.87(2H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Phe-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Trp-OBzl(7
0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して 、粉末状の N
-(フェネチルホスホニル)-Phe-Trp・2Na(45.0mg)を得た。
6.05 ;N:6.00 実験値 C:69.71; H:6.42 ;N:5.75 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)1.45-1.68(2H,m),2.50-2.66(2H,m),2.
72-3.03(3H,m),3.12-3.30(2H,m),4.01-4.15(1H,m),4.36
-4.64(1H,m),4.75-4.83(1H,m),4.41-5.09(3H,m),6.60-
7.87(2H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Phe-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Phe-Trp-OBzl(7
0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して 、粉末状の N
-(フェネチルホスホニル)-Phe-Trp・2Na(45.0mg)を得た。
【００４７】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=564.1[M+H+] 実施例５ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｃｈａ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Cha-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(1.65g)と、Boc-Cha
-ONB[Boc-Cha-OH・DCHA（Nova.biochemから購入）(2.26
g),HONB(941mg),DCC(1.08g)より調製]とを、実施例１-
1)と同様に縮合して、無色針状晶のBoc-Cha-Trp-OBzl
(2.12g)を得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Cha-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(1.65g)と、Boc-Cha
-ONB[Boc-Cha-OH・DCHA（Nova.biochemから購入）(2.26
g),HONB(941mg),DCC(1.08g)より調製]とを、実施例１-
1)と同様に縮合して、無色針状晶のBoc-Cha-Trp-OBzl
(2.12g)を得た。
【００４８】融点 67-68℃, TLC Rf1 0.70 [α]D 25=-14.9゜(C=1.02,MeOH) 元素分析 C32H41N3O5 として、計算値 C:70.18;
H:7.55; N:7.67 実験値 C:70.23; H:7.84; N:7.38 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Cha-Trp-OBzl(1.75g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Tr
p-OBzl(410mg)を得た。
H:7.55; N:7.67 実験値 C:70.23; H:7.84; N:7.38 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Cha-Trp-OBzl(1.75g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Tr
p-OBzl(410mg)を得た。
【００４９】融点 107-109℃, TLC Rf1 0.28 元素分析 C42H48N3O5P として、 計算値 C:71.47; H:
6.85 ;N:5,95 実験値 C:71.38; H:6.93 ;N:5.58 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.76-0.93(2H,m),1.04-1.21(3H,m),1.
26-1.41(2H,m),1.53-1.73(6H,m),1.84-2.01(2H,m),2.71
-2.91(3H,m),3.24-3.31(2H,m),3.78-3.87(1H,m),4.70-
5.11(5H,m),6.71-7.96(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Cha-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Trp-OBzl(7
0.6mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Cha-Trp・2Na(38.4mg)を得た。
6.85 ;N:5,95 実験値 C:71.38; H:6.93 ;N:5.58 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.76-0.93(2H,m),1.04-1.21(3H,m),1.
26-1.41(2H,m),1.53-1.73(6H,m),1.84-2.01(2H,m),2.71
-2.91(3H,m),3.24-3.31(2H,m),3.78-3.87(1H,m),4.70-
5.11(5H,m),6.71-7.96(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Cha-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Cha-Trp-OBzl(7
0.6mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状の
N-(フェネチルホスホニル)-Cha-Trp・2Na(38.4mg)を得た。
【００５０】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=570.2[M+H+] 実施例６ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｎｌｅ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Nle-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(1.65g)と、Boc-Nle
-ONB[Boc-Nle-OH・DCHA（Nova.biochemから購入）(2.06
g),HONB(941mg),DCC(1.08g)より調製]とを、実施例１-
1)と同様に縮合して、淡黄色油状物のBoc-Nle-Trp-OBzl
(2.41g)を得た。 TLC Rf1 0.55 LSIMS:m/z=508.2(M+) IR νmax(KBr)cm-1:1680(NHC=O),1510(Ar) NMR δppm(CDCl3)0.83(3H,t),1.18-1.31(4H,m),1.41(9
H,s),1.65-1.80(2H,m),3.25-3.35(2H,m),4.04(1H,broa
d,s),4.40-4.99(2H,m),5.07(2H,s),6.50-6.55(1H,m),6.
84-7.51(10H,m),8.13(1H,broad,s) 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Nle-Trp-OBzl(1.62g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色油状物のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Tr
p-OBzl(150mg)を得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)Boc-Nle-Trp-OBzl Trp-OBzl・HCl（国産化学から購入）(1.65g)と、Boc-Nle
-ONB[Boc-Nle-OH・DCHA（Nova.biochemから購入）(2.06
g),HONB(941mg),DCC(1.08g)より調製]とを、実施例１-
1)と同様に縮合して、淡黄色油状物のBoc-Nle-Trp-OBzl
(2.41g)を得た。 TLC Rf1 0.55 LSIMS:m/z=508.2(M+) IR νmax(KBr)cm-1:1680(NHC=O),1510(Ar) NMR δppm(CDCl3)0.83(3H,t),1.18-1.31(4H,m),1.41(9
H,s),1.65-1.80(2H,m),3.25-3.35(2H,m),4.04(1H,broa
d,s),4.40-4.99(2H,m),5.07(2H,s),6.50-6.55(1H,m),6.
84-7.51(10H,m),8.13(1H,broad,s) 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Trp-OBzl 1)で得たBoc-Nle-Trp-OBzl(1.62g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色油状物のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Tr
p-OBzl(150mg)を得た。
【００５１】TLC Rf1 0.27 LSIMS:m/z=666.3(M+) IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.80-0.87(3H,m),1.16-1.28(4H,m),1.
41-1.83(2H,m),1.83-2.01(2H,m),2.74-2.90(3H,m),3.25
-3.30(2H,m),3.67-3.79(1H,m),4.73-5.13(5H,m),6.66-
7.85(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Nle-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Trp-OBzl(3
1.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Nle-Trp・2Na(13.3mg)を得た。
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.80-0.87(3H,m),1.16-1.28(4H,m),1.
41-1.83(2H,m),1.83-2.01(2H,m),2.74-2.90(3H,m),3.25
-3.30(2H,m),3.67-3.79(1H,m),4.73-5.13(5H,m),6.66-
7.85(22H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Nle-Trp・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Nle-Trp-OBzl(3
1.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Nle-Trp・2Na(13.3mg)を得た。
【００５２】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=530.2[M+H+] 実施例７ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Phe-OBzl Phe-OBzl・Tos（ペプチド研究所より購入）(7.27g)と、B
oc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH ・H2O(3.93g),HONB(3.20g),DCC
(3.68g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合し
て、無色針状晶のBoc-Leu-Phe-OBzl(5.64g)を得た。
ｈｅ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Phe-OBzl Phe-OBzl・Tos（ペプチド研究所より購入）(7.27g)と、B
oc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH ・H2O(3.93g),HONB(3.20g),DCC
(3.68g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合し
て、無色針状晶のBoc-Leu-Phe-OBzl(5.64g)を得た。
【００５３】融点 100-101℃, TLC Rf1 0.66 [α]D 25=-35.3゜(C=1.04,MeOH) 元素分析 C27H36N2O5 として、計算値 C:69.21;
H:7.74; N:5.98 実験値 C:69.42; H:7.70; N:6.05 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Phe-OBzl(1.50g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホクロリ
テ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン(8
00mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応させ、
無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OB
zl(351mg)を得た。
H:7.74; N:5.98 実験値 C:69.42; H:7.70; N:6.05 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Phe-OBzl(1.50g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホクロリ
テ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン(8
00mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応させ、
無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OB
zl(351mg)を得た。
【００５４】融点 93-95℃, TLC Rf1 0.37 元素分析 C37H43N2O5P として、 計算値 C:70.91; H:
6.92 ;N:4.47 実験値 C:70.64; H:7.04 ;N:4.30 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.85-0.90(6H,m),1.23-1.37(1H,m),1.
48-1.56(1H,m),1.59-1.69(1H,m),1.92-2.06(1H,m),2.26
-2.95(3H,m),3.01-3.13(2H,m),3.73-3.81(1H,m),4.87-
5.16(5H,m),6.69-7.37(21H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Phe・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Leu-Phe・2Na(52.4mg)を得た。
6.92 ;N:4.47 実験値 C:70.64; H:7.04 ;N:4.30 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1190(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.85-0.90(6H,m),1.23-1.37(1H,m),1.
48-1.56(1H,m),1.59-1.69(1H,m),1.92-2.06(1H,m),2.26
-2.95(3H,m),3.01-3.13(2H,m),3.73-3.81(1H,m),4.87-
5.16(5H,m),6.69-7.37(21H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Phe・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Phe-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Leu-Phe・2Na(52.4mg)を得た。
【００５５】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=491.1[M+H+] 実施例８ Ｎ−（フェネチルホスホニル）−Ｌｅｕ−Ｌ
ｅｕ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Leu-OBzl Leu-OBzl・Tos（ペプチド研究所より購入）(6.69g)と、B
oc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH ・H2O(3.93g),HONB(3.20g),DCC
(3.68g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合し
て、無色針状晶のBoc-Leu-Leu-OBzl(5.67g)を得た。
ｅｕ・２Ｎａ 1)Boc-Leu-Leu-OBzl Leu-OBzl・Tos（ペプチド研究所より購入）(6.69g)と、B
oc-Leu-ONB[Boc-Leu-OH ・H2O(3.93g),HONB(3.20g),DCC
(3.68g)より調製]とを、実施例１-1)と同様に縮合し
て、無色針状晶のBoc-Leu-Leu-OBzl(5.67g)を得た。
【００５６】融点 90-91℃, TLC Rf1 0.94 [α]D 25=-51.0゜(C=1.00,MeOH) 元素分析 C24H38N2O5 として、計算値 C:66.33;
H:8.81; N:6.45 実験値 C:66.29; H:8.78; N:6.48 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Leu-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Leu-OBzl(1.39g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Le
u-OBzl(385mg)を得た。
H:8.81; N:6.45 実験値 C:66.29; H:8.78; N:6.48 2)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Leu-OBzl 1)で得たBoc-Leu-Leu-OBzl(1.39g)に、氷冷下、1,2-エ
タンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサン(20ml)を
加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、溶媒を留去
し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出した結晶を
ろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホク
ロリテ゛ート[シ゛ヘ゛ンシ゛ル フェネチルホスホネート(1.17g)と五塩化リン
(800mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Le
u-OBzl(385mg)を得た。
【００５７】融点 141-143℃, TLC Rf1 0.52 元素分析 C34H45N2O5P として、 計算値 C:68.90; H:
7.65 ;N:4.73 実験値 C:68.64; H:7.76 ;N:4.50 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.81-0.95(12H,m),1.36-1.76(6H,m),
2.00-2.14(2H,m),2.83-3.14(3H,m),4.80-4.90(1H,m),4.
60-4.66(1H,m),4.86-5.16(4H,m),6.75-7.39(16H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Leu・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Leu-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Leu-Leu・2Na(51.0mg)を得た。
7.65 ;N:4.73 実験値 C:68.64; H:7.76 ;N:4.50 IR νmax(KBr)cm-1:1750(C=O),1660(NHC=O),1500(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.81-0.95(12H,m),1.36-1.76(6H,m),
2.00-2.14(2H,m),2.83-3.14(3H,m),4.80-4.90(1H,m),4.
60-4.66(1H,m),4.86-5.16(4H,m),6.75-7.39(16H,m) 3)N-(フェネチルホスホニル)-Leu-Leu・2Na 2)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-フェネチルホスホニル)-Leu-Leu-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(フェネチルホスホニル)-Leu-Leu・2Na(51.0mg)を得た。
【００５８】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=457.1[M+H+] 実施例９ Ｎ−（イソアミルホスホニル）−Ｌｅｕ−Ｔ
ｒｐ・２Ｎａ 1)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-イソアミルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら, プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.) USA, 79
巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法により、シ゛ヘ゛ン
シ゛ル イソアミルホスホネート(788mg)と五塩化リン(544mg)より調
製]とを、実施例１-2)と同様に反応させ、無色針状晶の
N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(253mg)を
得た。
ｒｐ・２Ｎａ 1)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-イソアミルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら, プロ
シーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.) USA, 79
巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法により、シ゛ヘ゛ン
シ゛ル イソアミルホスホネート(788mg)と五塩化リン(544mg)より調
製]とを、実施例１-2)と同様に反応させ、無色針状晶の
N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(253mg)を
得た。
【００５９】融点 78-80℃, TLC Rf1 0.30 元素分析 C36H46N3O5P として、 計算値 C:68.44;
H:7.34 ;N:6.65 実験値 C:68.23; H:7.10 ;N:6.61 IR νmax(KBr)cm-1:1730(C=O),1660(NHC=O),1530(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.80-0.87(12H,m),1.31-1.70(8H,m),
2.73-2.86(1H,m),3.23-3.35(2H,m),3.71-3.82(1H,m),4.
65-5.11(5H,m),6.76-8.13(17H,m) 2)N-(イソアミルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(イソアミルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(54.0mg)を得た。
H:7.34 ;N:6.65 実験値 C:68.23; H:7.10 ;N:6.61 IR νmax(KBr)cm-1:1730(C=O),1660(NHC=O),1530(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.80-0.87(12H,m),1.31-1.70(8H,m),
2.73-2.86(1H,m),3.23-3.35(2H,m),3.71-3.82(1H,m),4.
65-5.11(5H,m),6.76-8.13(17H,m) 2)N-(イソアミルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-イソアミルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(7
0.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状のN
-(イソアミルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(54.0mg)を得た。
【００６０】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=496.1[M+H+] 実施例10 Ｎ−（シクロヘキシルメチルホスホニル）−
Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-シクロヘキシルメチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら,
プロシーディング・オブ・アカデミー・サイエンス(Pr
oc. Natl.Acad. Sci.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に
記載された方法により、シ゛ヘ゛ンシ゛ル シクロヘキシルメチルホスホネート
(1.10g)と五塩化リン(767mg)より調製]とを、実施例１-
2)と同様に反応させ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シク
ロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(360mg)を得た。 融点 99-101℃, TLC Rf1 0.32 元素分析 C38H48N3O5P として、 計算値 C:69.39;
H:7.36; N:6.39 実験値 C:69.13; H:7.42; N:6.31 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1560(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.81-0.88(6H,m),0.88-1.99(16H,m),
2.92-3.05(1H,m),3.22-3.35(2H,m),3.70-3.80(1H,m),4.
66-5.10(5H,m),6.35-8.31(17H,m) 2)N-(シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シクロヘキシルメチルスルホニル)-Leu-Trp-OBz
l(70.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状
のN-(シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(48.1mg)を得た。
Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.20g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-シクロヘキシルメチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)ら,
プロシーディング・オブ・アカデミー・サイエンス(Pr
oc. Natl.Acad. Sci.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に
記載された方法により、シ゛ヘ゛ンシ゛ル シクロヘキシルメチルホスホネート
(1.10g)と五塩化リン(767mg)より調製]とを、実施例１-
2)と同様に反応させ、無色針状晶のN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シク
ロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp-OBzl(360mg)を得た。 融点 99-101℃, TLC Rf1 0.32 元素分析 C38H48N3O5P として、 計算値 C:69.39;
H:7.36; N:6.39 実験値 C:69.13; H:7.42; N:6.31 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1560(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3)0.81-0.88(6H,m),0.88-1.99(16H,m),
2.92-3.05(1H,m),3.22-3.35(2H,m),3.70-3.80(1H,m),4.
66-5.10(5H,m),6.35-8.31(17H,m) 2)N-(シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-(O-ヘ゛ンシ゛ル-P-シクロヘキシルメチルスルホニル)-Leu-Trp-OBz
l(70.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉末状
のN-(シクロヘキシルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(48.1mg)を得た。
【００６１】TLC Rf2 0.58 LSIMS:m/z=522.2[M+H+] 実施例11 Ｎ−（１−ナフチルメチルホスホニル）−Ｌ
ｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.64g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-(1-ナフチル)メチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)
ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.)
USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 1-ナフチルメチルホスホネート(1.30g)と五塩化リ
ン（７９２ｍｇ）より調製］とを、実施例１-2)と同様
に反応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(560mg)を得た。
ｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.64g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-(1-ナフチル)メチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)
ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.)
USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 1-ナフチルメチルホスホネート(1.30g)と五塩化リ
ン（７９２ｍｇ）より調製］とを、実施例１-2)と同様
に反応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(560mg)を得た。
【００６２】融点 54.0-56.0℃, TLC Rf10.42 元素分析 C42H44N3O5P として、 計算値 C:71.88;
H:6.32 ;N:5.99 実験値 C:71.77; H:6.45 ;N:5.95 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1510(Ar),
1210(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.60-0.81(6H,m),0.92-1.00(1H,m),
1.20-1.57(2H,m),2.65-2.80(1H,m),3.20-3.81(5H,m),4.
61-5.10(5H,m),6.57-8.05(24H,m) 2)N-(1-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-
OBzl(30.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉
末状のN-(1-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(17.5mg)を得
た。
H:6.32 ;N:5.99 実験値 C:71.77; H:6.45 ;N:5.95 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1510(Ar),
1210(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.60-0.81(6H,m),0.92-1.00(1H,m),
1.20-1.57(2H,m),2.65-2.80(1H,m),3.20-3.81(5H,m),4.
61-5.10(5H,m),6.57-8.05(24H,m) 2)N-(1-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(1-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-
OBzl(30.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉
末状のN-(1-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(17.5mg)を得
た。
【００６３】TLC Rf2 0.62 LSIMS:m/z=566.1[M+H+] 実施例12 Ｎ−（２−ナフチルメチルホスホニル）−Ｌ
ｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.64g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-(2-ナフチル)メチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)
ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.)
USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-ナフチルメチルホスホネート(1.30g)と五塩化リ
ン(792mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-
Leu-Trp-OBzl(160mg)を得た。
ｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(1.64g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-(2-ナフチル)メチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorsett)
ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sci.)
USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-ナフチルメチルホスホネート(1.30g)と五塩化リ
ン(792mg)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反応さ
せ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-
Leu-Trp-OBzl(160mg)を得た。
【００６４】融点 59.0-61.0℃, TLC Rf10.45 元素分析 C42H44N3O5P として、 計算値 C:71.88;
H:6.32 ;N:5.99 実験値 C:71.59; H:6.38 ;N:5.97 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1460(Ar),
1220(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.63-0.81(6H,m),1.10-1.29(1H,m),
1.40-1.50(1H,m),1.50-1.63(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.
02-3.30(4H,m),3.69-3.80(1H,m),4.65-5.10(5H,m),6.48
-7.97(24H,m), 2)N-(2-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-
OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉
末状のN-(2-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(24.5mg)を得
た。
H:6.32 ;N:5.99 実験値 C:71.59; H:6.38 ;N:5.97 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1460(Ar),
1220(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.63-0.81(6H,m),1.10-1.29(1H,m),
1.40-1.50(1H,m),1.50-1.63(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.
02-3.30(4H,m),3.69-3.80(1H,m),4.65-5.10(5H,m),6.48
-7.97(24H,m), 2)N-(2-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-(2-ナフチル)メチルホスホニル]-Leu-Trp-
OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元して、粉
末状のN-(2-ナフチルメチルホスホニル)-Leu-Trp・2Na(24.5mg)を得
た。
【００６５】TLC Rf2 0.65 LSIMS:m/z=566.1[M+H+] 実施例13 Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチルホスホニ
ル］−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-Trp-OB
zl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(2.17g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorset
t)ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sc
i.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-(1-ナフチル)エチルホスホネート(1.65g)と五塩
化リン(1.07g)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反
応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(420mg)を得た。
ル］−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-Trp-OB
zl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(2.17g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorset
t)ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sc
i.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-(1-ナフチル)エチルホスホネート(1.65g)と五塩
化リン(1.07g)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反
応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(420mg)を得た。
【００６６】融点 51.5-54.0℃, TLC Rf10.28 元素分析 C43H46N3O5P として、 計算値 C:72.15;
H:6.48 ;N:5.87 実験値 C:72.08; H:6.40 ;N:5.74 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1460(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.75-0.90(6H,m),1.23-1.39(1H,m),
1.46-1.71(2H,m),1.83-2.00(1H,m),2.00-2.13(1H,m),2.
75-2.83(1H,m),3.13-3.38(4H,m),3.75-3.87(1H,m),4.73
-5.60(5H,m),6.66-7.97(24H,m) 2)N-[2-(1-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-
Trp-OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元し
て、粉末状のN-[2-(1-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na(31.
2mg)を得た。
H:6.48 ;N:5.87 実験値 C:72.08; H:6.40 ;N:5.74 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1460(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.75-0.90(6H,m),1.23-1.39(1H,m),
1.46-1.71(2H,m),1.83-2.00(1H,m),2.00-2.13(1H,m),2.
75-2.83(1H,m),3.13-3.38(4H,m),3.75-3.87(1H,m),4.73
-5.60(5H,m),6.66-7.97(24H,m) 2)N-[2-(1-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(1-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-
Trp-OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元し
て、粉末状のN-[2-(1-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na(31.
2mg)を得た。
【００６７】TLC Rf2 0.63 LSIMS:m/z=580.1[M+H+] 実施例14 Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチルホスホニ
ル］−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-Trp-OB
zl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(2.17g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorset
t)ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sc
i.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-(2-ナフチル)エチルホスホネート(1.65g)と五塩
化リン(1.07g)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反
応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(850mg)を得た。
ル］−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ・２Ｎａ 1)N-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-Trp-OB
zl 実施例１-1)で得たBoc-Leu-Trp-OBzl(2.17g)に、氷冷
下、1,2-エタンジチオール(0.2ml)、8N-塩酸-ジオキサ
ン(20ml)を加えて溶解し、30分間撹拌した。 減圧下、
溶媒を留去し、残留物にジエチルエ−テルを加え、析出
した結晶をろ取し、乾燥した。 これと、O-ヘ゛ンシ゛ル-P
-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホクロリテ゛ート[トーセット(E.D.Thorset
t)ら, プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ(Proc. Natl. Acad. Sc
i.) USA, 79巻, 2176頁 (1982年)に記載された方法によ
り、シ゛ヘ゛ンシ゛ル 2-(2-ナフチル)エチルホスホネート(1.65g)と五塩
化リン(1.07g)より調製]とを、実施例１-2)と同様に反
応させ、無色針状晶のN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチ
ルホスホニル]-Leu-Trp-OBzl(850mg)を得た。
【００６８】融点 51.5-53.0℃, TLC Rf10.40 元素分析 C43H46N3O5P として、 計算値 C:72.15;
H:6.48 ;N:5.87 実験値 C:72.05; H:6.42 ;N:5.79 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1510(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.80-0.88(6H,m),1.25-1.37(1H,m),
1.50-1.56(1H,m),1.56-1.70(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.
00-2.10(1H,m),2.68-2.81(1H,m),2.89-3.06(2H,m),3.26
-3.30(2H,m),3.73-3.84(1H,m),4.72-5.10(5H,m),6.65-
7.84(24H,m) 2)N-[2-(2-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-
Trp-OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元し
て、粉末状のN-[2-(2-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na(26.
1mg)を得た。
H:6.48 ;N:5.87 実験値 C:72.05; H:6.42 ;N:5.79 IR νmax(KBr)cm-1:1740(C=O),1660(NHC=O),1510(Ar),
1200(P=O) NMR δppm(CDCl3):0.80-0.88(6H,m),1.25-1.37(1H,m),
1.50-1.56(1H,m),1.56-1.70(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.
00-2.10(1H,m),2.68-2.81(1H,m),2.89-3.06(2H,m),3.26
-3.30(2H,m),3.73-3.84(1H,m),4.72-5.10(5H,m),6.65-
7.84(24H,m) 2)N-[2-(2-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na 1)で得たN-[O-ヘ゛ンシ゛ル-P-[2-(2-ナフチル)]エチルホスホニル]-Leu-
Trp-OBzl(50.0mg)を実施例１-3)と同様に接触還元し
て、粉末状のN-[2-(2-ナフチル)エチルホスホニル]-Leu-Trp・2Na(26.
1mg)を得た。
【００６９】ＴＬＣ Ｒｆ２ ０．６６ ＬＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
Claims (8)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。 ただし、Ｒ2が無置換
のメチル基である場合、Ｒ3が炭素数１〜３の無置換
の炭化水素基である場合、および、Ｒ1がベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル基でＲ2がイソブチル基で
あってＲ3がイソブチル基もしくはフェニルメチル基で
ある場合を除く。］で表されるホスホン酸誘導体または
その塩。 - 【請求項２】Ｒ1が炭素数１〜１２のアルキル基、５〜
７員環の脂環状アルキル基、または炭素数６〜１２の芳
香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基
である請求項１記載のホスホン酸誘導体。 - 【請求項３】Ｒ2が炭素数１〜８のアルキル基、５〜７
員環の脂環状アルキル基、または炭素数６〜１２の芳香
族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基で
ある請求項１記載のホスホン酸誘導体。 - 【請求項４】Ｒ3が複素環基で置換された炭素数１〜８
のアルキル基である請求項１記載のホスホン酸誘導体。 - 【請求項５】Ｒ1が炭素数１〜１２のアルキル基、５〜
７員環の脂環状アルキル基、または炭素数６〜１２の芳
香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル
基、Ｒ2が炭素数１〜８のアルキル基、５〜７員環の脂
環状アルキル基、または炭素数６〜１２の芳香族炭化水
素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基で、かつ、
Ｒ3が複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基
である請求項１記載のホスホン酸誘導体。 - 【請求項６】式 【化２】 で表される有機リン化合物と式 【化３】 で表されるジペプチド化合物またはその塩［両式中、Ａ
は保護されたヒドロキシ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙ
は保護されたカルボキシル基を、Ｒ1'、Ｒ2'およびＲ3'
はそれぞれ、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
該炭化水素基に保護する必要な基がある場合は保護基で
保護されている。 ただし、Ｒ2'が無置換のメチル基
である場合、Ｒ3'が炭素数１〜３の無置換の炭化水素
基である場合、および、Ｒ1'がベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル基でＲ2'がイソブチル基であってＲ3'
がイソブチル基もしくはフェニルメチル基である場合を
除く。］とを反応させ、要すれば、保護基除去処理を行
うことを特徴とする請求項１記載のホスホン酸誘導体ま
たはその塩の製造法。 - 【請求項７】請求項１記載のホスホン酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】エンドセリン変換酵素阻害剤である請求項
７記載の医薬組成物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4089111A JPH05105698A (ja) | 1991-06-13 | 1992-04-09 | ホスホン酸誘導体、その製造法および用途 |
| US07892768 US5330978B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-03 | Phosphonic acid derivatives and use thereof |
| EP92109769A EP0518299B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-10 | Phosphonic acid derivatives, production and use thereof |
| DE69222570T DE69222570T2 (de) | 1991-06-13 | 1992-06-10 | Phosphonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung |
| AT92109769T ATE159029T1 (de) | 1991-06-13 | 1992-06-10 | Phosphonsäurederivate, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| CA002071106A CA2071106A1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-12 | Phosphonic acid derivatives, production and use thereof |
| US08/680,295 USRE35886E (en) | 1991-06-13 | 1996-07-12 | Phosphonic acid derivatives and use thereof |
Applications Claiming Priority (3)
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