CZ20031490A3 - Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující - Google Patents

Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20031490A3
CZ20031490A3 CZ20031490A CZ20031490A CZ20031490A3 CZ 20031490 A3 CZ20031490 A3 CZ 20031490A3 CZ 20031490 A CZ20031490 A CZ 20031490A CZ 20031490 A CZ20031490 A CZ 20031490A CZ 20031490 A3 CZ20031490 A3 CZ 20031490A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclodextrin
carbon atoms
torasemide
cyclodextrins
inclusion complexes
Prior art date
Application number
CZ20031490A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dumic
Darko Filic
Bozena Klepic
Aleksandar Danilovski
Marijan Tudja
Original Assignee
PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo filed Critical PLIVA, farmaceutska industrija, dioničko društvo
Publication of CZ20031490A3 publication Critical patent/CZ20031490A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká fýzikálních směsí a inkluzních komplexů, které obsahují torasemid, tj. N-(1-methylethylaminokarbonyl)-4-(3-methylfenylamino)-3— py3ridylsulfonamid, a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsobů jejich výroby a farmaceutických forem, které obsahují tyto fyzikální nebo inkluzní směsi. Uvedené směsi a farmaceutické formy se používají jako diuretické činidlo a jako činidla pro předcházení poškození srdce nebo poškození srdeční tkáně.
Dosavadní stav techniky
Torasemid je nové účinné diuretikum ve skupině tak zvaných kličkových diuretik, která jsou popsána v příkladu 71 SRN patentu č. 25 25 025. Strukturně je zcela odlišný od diuretik stejné skupiny, jako je furosemid, bumetanid a azosemid. Vedle diuretických vlastností má také antihypertenzivní vlastnosti.
Jako diuretikum Henlovy kličky je zajímavý jako činidlo pro předcházení poškození srdce nebo poškození srdeční tkáně způsobených metabolickými nebo iontovými abnormalitami souvisejícími s ischemií, při léčení trombózy, angíny pektoris, astma, hypertenze, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Batterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčení cerebrálního edému způsobeného úrazem, ischemií, otřesem mozku, matastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
Je dobře známo, že torasemid může existovat ve čtyřech krystalových modifikacích, polymorfní formě I [Acfa Cryst. 1978, B34, 1304 až 1310.], II [Acta Cryst. 1978, B34, 2659 až 2662.], III (spis PCT/WO 00/20395) a V (Chorvatská patentová přihláška č. P 20000328A) a v jedné amorfní modifikaci (Chorvatská patentová přihláška č. P 20000162A).
Modifikace torasemidu (polymorfní formy I až V) jsou velmi hydrofobní a jsou prakticky nerozpustné ve vodě. Velmi špatná rozpustnost ve vodě a smáčitelnost torasemidu představuje problém při přípravě farmaceutických přípravků s dobrou rozpustností a s jednotnou biologickou dostupností.
Problém zvýšení rychlosti rozpouštění účinných látek, které jsou špatně rozpustné ve vodě, existuje v mnoha oblastech, od fytofaramceutických látek až k pesticidům, a obecně všech těch oblastí, kde se biologicky aktivní látky používají.
Rychlost rozpouštění je dána fýzikálně-chemickými vlastnostmi účinné látky a zvláště její rozpustností ve vodě. Rychlost rozpouštění účinné látky je tedy omezujícím faktorem v procesu adsorpce a v terapeutické účinnosti látky. Dále pak také dezintegrační produkty účinné látky, které se vytvoří ve farmaceutických přípravcích, mohou způsobovat různé vedlejší účinky. Zvýšená rozpustnost a stabilita, dosažené přípravou vhodného přípravku, vedou ke zvýšené účinnosti účinné látky. Ve farmaceutickém průmyslu zvýšení rychlosti rozpouštění a stability špatně rozpustných účinných látek byla řešena rozmanitými způsoby, např. mikronizací, přípravou amorfních látek, klatrátů, chemickými modifikacemi, úpravou pH a velmi často přípravou pevných prostředků účinné látky a fysiologicky vhodných přísad, které umožňují žádoucí fyzikálně-chemickou transformaci účinné látky, tj. zlepšení rychlosti rozpouštění a smáčitelnosti účinné látky. Jako fysiologicky účinné přísady se zde obvykle používá např. polyvinylpyrrol idon, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a stále častěji cyklodextriny, komerčně dostupné cyklické oligosacharidy sestávající ze 6, 7 a 8 napojených glukopyranosových jednotek (α-, β- a γ-cyklodextrinů a jejich derivátů).
Pevné prostředky účinné látky/fysiologicky účinné přísady se mohou vyrábět smícháním, mletím, srážením, odpařováním, lyofilizací, sušením rozprašováním a tavením.
• · • · · · ·· · · · · ···· • · · · · · · · · • ·· ····· · · · ·· ··· · · · · · • ·· ·· · ··· ···· ·· ·· · · · · · · ·
Vlastnosti cyklodextrinů jsou dobře známy a byly podrobně popsány v souhrnných článcích v časopisech [Szejtli J.: Cyclodextrín Technology 1988, Kluwer Academie Publishers, Dordrecht; Szejtli J.: Cyclodextrins in drug formulations: Part I, Pharm. Techn. Int. 1991, 3, 15 až 22; Szejtli J.. Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 1991, 3(3), 16 až 24; T. Loftson: Pharmaceutical Application of β-Cyclodextrin, Pharm. Techn. Eur. 1999, 11, 20; W. Saenger: Cyclodextrín Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 344.].
Cyklodextriny jsou charakteristické tvarem jejich molekuly ve formě válce. Uvnitř válce je intramolekulární dutina, která je hydrofobní, zatímco vnější povrch je hydrofilní. Hydrofobní charakter intramolekulární kavity umožňuje to, že další molekuly nebo části molekul, známé jako molekuly hosta, pronikají do hostitelské moiekuty, čímž vytvoří inkluzní komplexy.
Inkluzní komplex může být stabilizován četnými silami, mezi které patří také Van der Waalsovy přitažlivé síly a vodíkové vazby. Inkluzní komplexování odpovídajících molekul hosta cyklodextriny může vést k četným fyzikálně-chemickým změnám vlastností molekuly hosta. Mění se teplota tání, IČ spektrum a rentgenové spektrum komplexu jsou relativně odlišná od spekter čisté molekuly hosta nebo od jednoduché směsi (nekomplexované) směsi molekuly hostitele a molekuly hosta. Pomocí cyklodextriového inkluzního komplexu se ve vodě nerozpustné molekuly hosta stávají rozpustnější. V mnoha případech se chemicky nestabilní sloučeniny inkluzním komplexováním stabilizují. Uvedené změny fýzikálně-chemických vlastností molekuly hosta pocházející od inkluzního komplexování s cyklodextriny představují důkaz, že cyklodextrinový inkluzní komplex představuje jedinečnou formu pevného stavu molekuly hostitele.
I když bylo u velkého počtu špatně rozpustných farmaceuticky účinných látek pozorováno, že příprava pevných prostředků účinná látka/fysiologicky vhodná přísada přispívá ke zvýšené rychlosti rozpouštění, nelze to brát jako pravidlo. Konkrétně ·· ··· · • ·
u každé účinné látky a každé fysiologicky vhodné přísady musí být zjištěno, který způsob přípravy, která fysiologicky vhodná přísada a jaký molární poměr účinná látka/fysiologicky vhodná přísada, jaké rozpouštědlo, jaká doba, jaká teplota přípravy atd., poskytnou takový pevný prostředek, který bude mít žádanou rychlost rozpouštění účinné látky.
Pevné prostředky cyklodextrinu s různými farmaceuticky zajímavými účinnými látkami jsou známy z patentů a rovněž z literatury. Několik případů je zde dále uvedeno.
Μ. I. La Rotonda a spol. srovnávali pevné prostředky nesteroidního protizánětlivého léčiva nimesulidu a β-cyklodextrinu (v molámím poměru 1:1), připravené fyzikálním smícháním, odpařením, lyofilizací, sušením rozprašováním a hnětením, a popsali, že rychlost rozpouštění závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech každého pevného prostředku. Při srovnání s nimesulidem samotným bylo rozpouštění nimesulidu z pevných prostředků významně urychleno a pevné prostředky získané lyofilizací a sušením rozprašováním vykazovaly, že jde o formy s nejrychlejším rozpouštěním nimesulidu [S. T. P. Pharma. Sci. 2000, 10,157.].
P. R. Vavia a spol. srovnávali také pevné prostředky nimesulidu s β-cyklodextrinem a ΗΡ-β-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1 (fyzikální směsi a lyofilizáty). Jak autoři uváděli, na rozdíl od fysikálních směsí zvyšovaly inkluzní komplexy připravené lyofilizací zvyšovaly rozpouštění nimesulidu a zvláště inkluzním komplexem nimesulid/HP-B-cyklodextrin bylo dosaženo významně vyššího rozpouštění [Drug Develop. Ind. Pharm. 1999, 25, 543.].
J. R. Mayano a spol. připravili fyzikálním smícháním sušením rozprašováním a hnětením pevné prostředky léčiva oxazepamu s β-cyklodextrinem v molárních poměrech 1:1 a 1:2. Všechny pevné prostředky zrychlovaly rozpouštění oxazepamu při srovnání s oxazepamem samotným. V případě fyzikálních směsí oba molární poměry oxazepamu s β-cyklodextrinem vykazovaly stejný viv na rozpouštění oxazepamu,
·· ·· ··· • · · · · · · • *· · · ··· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· · · · zatímco pevné prostředky připravené hnětením a sušením rozprašováním při molárním poměru 1:2 značně zvyšovaly rozpouštění oxazepamu při srovnání s těmi, které měly molární poměr 1:1 [Int. J. Pharm. 1995, 114, 95.].
Dále pak M. Guyot a spol. připravili fyzikální směsi a inkluzní komplexy léčiva norfloxacinu a B-cyklodextrinu a HP-B-cyklodextrinu v molárních poměrech 1:1 a 1:2. Fyzikální směsi, stejně jako inkluzní komplexy, významně zvýšily rozpouštění při srovnání s norfloxacinem samotným. Nebyl zaznamenán žádný vliv molárních poměrů na rozpouštění [Int. J. Pharm. 1995, 123, 53.].
Kromě toho M. Pedersen a spol. uvedli, že fyzikální směsi antimikotického miconazolu a B-cyklodextrinu v molárním poměru 1:2 vykazují rychlejší rozpouštění při srovnání s inkluzním komplexem s B-cyklodextrinem [Drug. Develop. Ind. Pharm. 1999, 25, 1241.].
V USA patentu č. 5 849 329 autoři chránili způsob výroby farmaceutických prostředků s regulovaným rozpouštěním, které byly vyrobeny rozemletím nebo smícháním za sucha účinných látek s také, mimo jiné, α-, Β- γ- a HP-B-cyklodextriny a jejich deriváty. Jako účinné látky byly uvedeny naftazon, terfenadin, karbamazepin, glicazid, glibenclamid, bifonazol a také nifedipin, diazepam a ketoprofen.
V USA patentu č. 5 449 521 autoři chránili farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku griseofulvin, piroxikam, diacerein, diltiazem, acetát megestrolu, nifedipin, nicergolin, ketoprofen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam a oxazepam, a mimo jiné, zesíťovaný polymerní cyklodextrin. Citované farmaceutické prostředky byly připraveny rozemletím účinné látky a vhodné přísady v mlýnech nasycených parami rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Kromě toho v USA patentu č. 5 010 064 autoři chránili inkluzní komplex dipyrimidolu a B-cyklodextrinu (molární poměr od 1:1 do 1:12), zatímco v USA patentu tftf tftf • tftf • tftftf •tf ····
č. 5 019 563 komplex sodné soli ibuprofenu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:0,2 až 1:0,75).
Dále pak v USA patentu č. 5 674 854 autoři popsali a chránili přípravu inkluzního komplexu farmaceuticky vhodných solí diclofenacu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1) a v USA patentu č. 5 744 165 autoři chránili inkluzní komplexy solí alkalického kovu a solí kovů alkalických zemin nimesulidu s α-, β- a γ-cyklodextriny a jejich deriváty.
V patentovém spisu WO 93/00097 autoři nárokovali vhodné farmaceutické přípravky obsahující torasemid nebo jeho soli a přísady, jako je hydroxypropylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl kroskarmelosy, krospovidon, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, nízko susbtituovaná hydroxypropylcelulosa, modifikovaný škrob atd. Cyklodetxriny nejsou v tomto patentu citovány.
Při našem dalším výzkumu v oblasti torasemidu jsme překvapivě zjistili, že fyzikální směsi modifikací I až V torasemidu s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deriváty se vyznačují rychlejším rozpouštěním torasemidu. Dále bylo překvapivě zjištěno, že inkluzní komplexy modifikací I až V torasemidu s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deriváty se vyznačují rychlejším rozpouštěním torasemidu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se předně týká fysiologicky vhodných fyzikálních směsí modifikací I, II, III, IV nebo V torasemidu s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deriváty nebo jakýchkoliv směsí modifikací I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů.
Cyklodextrinové deriváty ve fyzikálních směsích jsou α-, β- a γ-cyklodextriny a jejich deriváty. Vhodné deriváty α-, β- a y-cyklodextrinů jsou jejich ethery a směsné ethery, které mají jednu nebo více skupin anhydroglukosových částí cyklodextrinů • 4 ·· ·· · · 4··· ·4 • •44 · 4 4 · • 44 · 4 444 4 • · ··· · 4·· • 4 · 4 4 4 4 •444 44 44444 ·· /
substituovaných alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylem, ethylem nebo isopropylem, hydroxyalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem, karboxy-alkylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethylem nebo karboxyethylem, alkylkarbonylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou acetylem, alkoxykarbonylalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyalkoxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem, nebo alkoxykarbonyloxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 2-acetoxypropylem. Zvláště důležité cyklodextriny nebo jejich deriváty jsou vybrány z α-, β- a γ-cyklodextrinů, 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-y-cyk!odextrinu, 2-hydroxyethyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyl-y-cyklodextrinu, 2,6-dimethyl-β-cyklodextrinu a (2-karboxymethoxy)-propyl-B-cyklodextrinu.
Ve fyzikálních směsích podle předloženého vynálezu molární poměr modifikací I až V torasemidu k cyklodextrinům nebo cyklodextrinovým derivátům může být obecně v rozmezí od 1,0:1 do 1:5.
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby shora uvedených fyzikálních směsí modifikací I až V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů. V praxi se tento způsob provádí podle následujícího způsobu:
Modifikace I, II, III, IV nebo V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů nebo jakákoliv směs modifikací I, II, III, IV nebo V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů se spojí ve specifickém molárním poměru, zhomogenizuje se v hmoždíři nebo v mixerech obvykle používaných ve farmaceutickém průmyslu za teploty a po dobu obvykle požadované pro získání směsi se žádoucí rychlostí rozpouštění torasemidu.
Předložený vynález se týká také fysiologicky vhodných inkluzních komplexů modifikací I, II, III, IV nebo V torasemidu s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deri99 9
9 9
9 ·· 9 · ·
4 4 4
44 ···· 44 • 9 9
9 999
9 9 9
9 4 • 4 9 9 4 váty nebo jakékoliv směsi modifikací I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů.
Cyklodextrinové deriváty v inkluzních komplexech jsou α-, β- a γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Vhodné deriváty α-, β- a γ-cyklodextrinů jsou jejich ethery nebo směsné ethery, které mají jednu nebo více skupin anhydroglukosových částí cyklodextrinu substituovaných alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylem, ethylem nebo isopropylem, hydroxyalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem, karboxy-alkylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethylem nebo karboxyethylem, alkylkarbonylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou acetylem, alkoxykarbonylalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyalkoxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem, nebo alkoxykarbonyloxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 2-acetoxypropylem. Zvláště důležité cyklodextriny nebo jejich deriváty jsou vybrány z α-, β- a γ-cyklodextrinů, 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-y-cylodextrinu, 2-hydroxyethyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyk/-cyklodextrinu, 2,6-dimethyl-B-cyklodextrinu a (2-karboxymethoxy)-propyl-B-cyklodextrinu.
V inkluzních komplexech podle předloženého vynálezu molární poměr modifikací I až V torasemidu k cyklodextrinům nebo cyklodextrinovým derivátům může být obecně v rozmezí od 1,0:1 do 1:5.
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby shora uvedených inkluzních komplexů modifikací I až V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů. V praxi se tento způsob provádí podle následujícího způsobu:
Modifikace I, II, III, IV nebo V torasemidu nebo jakákoliv směs modifikací I, II, III, IV a V torasemidu se přidá do vodného roztoku cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů a bud bez přidání amoniaku nebo s přidáním roztoku vodného amo• 0 · »« · • · · · · 9 0 · · 9
9* 9 0 ··· · 0 · • · · · 9 9 009 9 9
99 99 9 0990
9999 99 9» 099 ·* ·* niaku se míchá za teploty a po dobu potřebné pro vytvoření inkluzního komplexu. Po tom, co se inkluzní komplex vytvoří, se voda odstraní lyofilizací, vysušením rozprašováním, odpařením ve vakuu za nízkých teplot nebo jakýmkoliv jiným způsobem známým v oblasti farmacie.
Fyzikální směsi modifikací I až V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů, stejně jako inkluxní komplexy modifikací I až V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů připravené podle způsobů předloženého vynálezu, se mohou jako forma torasmeidu používat jako diuretikum nebo jako činidlo pro předcházení poškození srdce nebo poškození srdeční tkáně způsobených metabolickými nebo iontovými abnormalitami souvisejícími s ischémii, při léčení trombózy, angíny pektoris, astma, hypertenze, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Batterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčení cerebrálního edému způsobeného úrazem, ischémii, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických forem, jako jsou tablety, tobolky, injekce nebo spreje, které obsahují fyzikální směsi nebo inkluzní komplexy modifikací I, II, III, IV nebo V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů nebo jakékoliv směsi modifikací I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů jako účinné složky, bez přidání přísad nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako je cukr, škrob, škrobové deriváty, celulosa, celulosové deriváty, činidla uvolňující plíseň a antiadhezní činidla a popřípadě činidla regulující tekutost.
Obr. 1 ukazuje DSC křivku β-cyklodextrinu.
Obr. 2 ukazuje DSC křivku modifikace I torasemidu.
φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φ · φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ ·· φφ φφ • φ φ · • φφ φφφ φφφ ΦΦ·· ··
Obr. 3 ukazuje DSC křivku fyzikální směsi modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1).
Obr. 4 ukazuje DSC křivku inkluzního komplexu modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1).
Obr. 5 ukazuje IČ spektrum β-cyklodextrinu změřené v KBr.
Obr. 6 ukazuje IČ spektrum modifikace I torasemidu změřené v KBr.
Obr. 7 ukazuje IČ spektrum fyzikální směsi modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1) změřené v KBr.
Obr. 8 ukazuje IČ spektrum inkluzního komplexu modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1) změřené v KBr.
Obr. 9 ukazuje rentgenové spektrum β-cyklodextrinu.
Obr. 10 ukazuje rentgenové spektrum modifikace I torasemidu.
Obr. 11 ukazuje rentgenové spektrum fyzikální směsi modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1).
Obr. 12 ukazuje rentgenové spektrum inkluzního komplexu směsi modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1).
Předložený vynález je ilustrován následujícími, ale neomezujícími příklady.
·· »999 • · 9 · · · · 9
9 9 9 ,9 · Λ • 9 99 ·· 999# • 9 9 9 * · 9 ·· 9 9 999 · · 9 9 9 9 • • 9 9 9 9
9*99 9* »9 ♦··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Modifikace I torasemidu podle spisu PCT/WO 00/20395 (0.50 g) a ekvimolární množství β-cyklodextrinu se homogenizují 24 hodin v mixeru.
DSC křivka (differential scanning calorimetry) uvedená na obr. 3 zahrnuje exothermní maxima modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu. DSC analýza byla prováděna na zařízení Perkin-Elmer, model DSC7, při rychlosti zahřívání 25 °C/minuut.
IČ spektrum na obrázku 7 ukazuje charakteristická maxima modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu. IČ spektrum bylo změřeno na přístroji IR spectrophotometer Nicolet, model Magna 760, v rozmezí od 4000 do 600 cm'1.
Representativní rentgenové spektrum je uvedeno na obrázku 11 a bylo změřeno na difraktometru PHILIPS, model PW 3710, v rozmezí 2Θ = 5 až 40 0 použitím CuKa paprsků = 0,1541 nm. Měření bylo prováděno po stupních po 0,029 0 a doba měření pro každý stupeň byla 1 vteřina.
Příklad 2
Fyzikální směs modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu připravená podle příkladu 1 tohoto vynálezu byla podrobena testování uvolňování účinné látky ve vodě při teplotě 37 °C (USP 24). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
«4 4444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44 • 4 44 • e
44
4 ·
4 4
4444 4*
44» 4444 · 4
4 444
4 4 4
4 4
444
Tabulka 1
Uvolňování torasemidu z fyzikální směsi modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1) ve vodě (USP 24) (37 °C, 50 otáček za minutu, 1000 ml)
doba % uvolněného toresamidu
(min.) modifikace I torasemidu fyzikální směs
0 0 0
15 0,7 32,2
30 20,3 57,1
45 38,5 70,2
60 51,8 80,6
90 68,5 89,1
120 78,7 93,8
Příklad 3 β-Cyklodextrin (1,81 g) byl rozpuštěn v 50 ml demineralizované vody. K tomuto roztoku se přidá 10 kapek vodného roztoku amoniaku. Potom se přidá ekvimolární množství modifikace I torasemidu připravené podle spisu PCT/WO 00/20395 a výsledný roztok se intenzivně míchá 24 hodin. Potom se zfiltruje a voda se odstraní lyofilizací.
Vytvoření inkluzního komplexu torasemidu a β-cyklodextrinu bylo prokázáno daty získanými DSC, IČ analýzou a rentgenovým spektrem.
• · » « ··
DSC křivka uvedená na obrázku 4 neobsahuje silná maxima charateristická pro modifikaci I torasemidu a pro β-cyklodextrin.
IČ spektrum na obrázku 8 se silně odlišuje od IČ spektra modifikace II torasemidu a od IČ spektra β-cyklodextrinu uvedených na obr. 5 a 6.
Rentgenové spektrum uvedené na obr. 12 se silně odlišuje od rentgenového spektra modifikace I torasemidu a rentgenového spektra β-cyklodextrinu uvedených na obr. 10 a 11.
Příklad 4 β-Cyklodextrin (0,28 g) se rozpustí v 50 ml demineralizované vody. Tento roztok se zahřeje na 80 °C za intenzivního míchání a míchá se 60 minut. Potom se během 90 minut přidá ekvimolární množství modifikace I torasemidu připravené podle spisu PCT/WO 00/20395. Následně se horký roztok zfiltruje, ochladí se na teplotu místnosti, načež se voda odstraní lyofilizaci.
IČ spektrum takto získaného vzorku bylo identické s IČ spektrem vzorku připraveného podle příkladu 3 předloženého vynálezu.
Příklad 5
Inkluzní komplex modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu připravený podle příkladu 3 předloženého vynálezu byl podroben testování uvolňování účinné látky ve vodě při teplotě 37 °C (USP 24). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
• ·· • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
Tabulka 2
Uvolňování torasemidu z inkluzního komplexu modifikace I torasemidu a β-cyklodextrinu (molární poměr 1:1) ve vodě (USP 24) (37 °C, 50 otáček za minutu, 1000 ml)
doba (min.) % uvolněného toresamidu
modifikace I torasemidu inkluzní komplex
0 0 0
15 0,7 95,8
30 20,3 98,2
45 38,5 97,9
60 51,8 98,3
90 68,5 98,8
120 787 98,5
277 Wo

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fyzikální směsi, vyznačující se tím, že obsahují torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty.
  2. 2. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že torasemid je vybrán ze skupiny sestávající z modifikací I, II, III, IV a V nebo z jakékoliv jejich směsi.
  3. 3. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán ze skupiny sestávající z α-, β- a γ-cyklodextrinu.
  4. 4. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrinové deriváty jsou vybrány ze skupiny etherů nebo směsných etherů α-, β- a γ-cyklodextrinů, které mají jednu nebo více skupin anhydroglukosových částí cyklodextrinu substituovaných alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylem, ethylem nebo isopropylem, hydroxyalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem, karboxyalkylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethylem nebo karboxyethylem, alkylkarbonylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou acetylem, alkoxykarbonylalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyalkoxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem, nebo alkoxykarbonyloxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 2-acetoxypropylem.
  5. 5. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrinové deriváty jsou vybrány ze skupiny sestávající z 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyl-y-cyklodextrinu, 2,6-dimethyl-B-cyklodextrinu a (2-karboxymethoxy)-propyl-B-cyklodextrinu.
  6. 6. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se t í m, že torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty jsou v molárním poměru od 1,0:1 do 1:5.
  7. 7. Způsob výroby fyzikálních směsí podle nároku 1, vyznačující se tím, že torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty jsou homogenizovány.
  8. 8. Způsob výroby fyzikálních směsí podle nároku 7, vyznačující se tím, že homogenizace se provádí v hmoždíři nebo v mixerech.
  9. 9. Způsob výroby fyzikálních směsí podle nároku 7, vyznačující se tím, že se míchání provádí za teplot od 10 °C do 100 °C.
  10. 10. Způsob výroby fyzikálních směsí podle nároku 7, vyznačující se tím, že se míchání provádí od 0,1 do 24 hodin.
  11. 11. Fyzikální směsi podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se používají jako diuretikum a jako činidlo pro předcházení poškození srdce nebo poškození srdeční tkáně způsobených metabolickými nebo iontovými abnormalitami souvisejícími s ischemií, při léčení trombózy, angíny pektoris, astma, hypertenze, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Batterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčení cerebrálního edému způsobeného úrazem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
  12. 12. Farmaceutická forma, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje fyzikální směsi podle nároku 1 v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako je cukr, škrob, škrobové deriváty, celu• · • · ► · · 4 • ··
    4 4 4 4·· • · » · 4 4 4
    4444 4 4 losa, celulosové deriváty, činidla uvolňující plíseň a antiadehezní činidla a popřípadě činidla regulující tekutost.
  13. 13. Farmaceutická forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že znamená tabletu, tobolku, injekci nebo sprej.
  14. 14. Inkluzní komplexy, vyznačující se tím, že obsahují torasemid a cyklodextrin nebo cyklodextrinové deriváty.
  15. 15. Inkluzní komplexy podle nároku 14, vyznačující se t í m, že cyklodextrin je vybrán ze skupiny sestávající z α-, β- a γ-cyklodextrinu.
  16. 16. Inkluzní komplexy podle nároku 14, vyznačující se t í m, že cyklodextrinové deriváty jsou vybrány ze skupiny etherů nebo směsných etherů α-, β- a γ-cyklodextrinú, které mají jednu nebo více skupin anhydroglukosových částí cyklodextrinu substituovaných alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methylem, ethylem nebo isopropylem, hydroxyalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem, karboxyalkylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethylem nebo karboxyethylem, alkylkarbonylem s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou acetylem, alkoxykarbonylalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyalkoxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem, nebo alkoxykarbonyloxyalkylem s alkoxyskupinou i alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 2-acetoxypropylem.
  17. 17. Inkluzní komplexy podle nároku 14, vyznačující se t í m, že cyklodextrinové deriváty jsou vybrány ze skupiny sestávající z 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyl-B-cyklodextrinu, 2-hydroxyethyl-y-cyklodextrinu, 2,6-dimethyl-B-cyklodextrinu a (2-karboxymethoxy)-propyl-B-cyklodextrinu.
  18. 18. Inkluzní komplexy podle nároku 14, vyznačující se t í m, že torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty jsou v molárním poměru od 1,0:1 do 1:5.
  19. 19. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 14, vyznačující se t í m, že torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové derivátyjsou nechány reagovat ve vodě bez nebo s vodným roztokem báze.
  20. 20. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 19, vyznačující se t í m, že se jako vodný roztok báze používá vodný roztok amoniaku.
  21. 21. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 19, vyznačující se t í m, že se provádí při teplotách od 10 °C do 100 °C.
  22. 22. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 19, vyznačující se t í m, že se provádí po dobu od 0,1 hodiny do 7 dnů.
  23. 23. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 19, vyznačující se t í m, že se po vytvoření uvedeného inkluzního komplexu voda a báze odstraní vysušením.
  24. 24. Způsob výroby inkluzních komplexů podle nároku 23, vyznačující se t í m, že se sušení provádí lyofilizaci, sušením rozprašováním, odpařením ve vakuu nebo vysušením ve vakuu.
  25. 25. Inkluzní komplexy podle nároku 14, vyznačující se tím, že se používají jako diuretické činidlo a jako činidla pro předcházení poškození srdce nebo poškození srdeční tkáně způsobených metabolickými nebo iontovými abnormalitami souvisejícími s ischemií, při léčení trombózy, angíny pektoris, astma, hypertenze, nefroedému, plicního edému, primárního a sekundárního aldosteronismu, Batterova syndromu, nádorů, glaukomu, snížení nitroočního • · • φ » φ φ « • φφ • ♦ · · < ) · ·
    I φφφφ tlaku, akutní nebo chronické bronchitidy, při léčení cerebrálního edému způsobeného úrazem, ischemií, otřesem mozku, metastázemi nebo epileptickými záchvaty a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
  26. 26. Farmaceutická forma, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje inkluzní komplexy podle nároku 14 v kombinaci s jednou nebo více fyzikálně přijatelnými přísadami, jako je cukr, škrob, škrobové deriváty, celulosa, celulosové deriváty, činidla uvolňující plíseň a antiadehezní činidla a popřípadě činidla regulující tekutost.
  27. 27. Farmaceutická forma podle nároku 26, vyznačující se t i m, že znamená tabletu, tobolku, injekci nebo sprej.
CZ20031490A 2000-11-10 2001-01-31 Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující CZ20031490A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000765A HRP20000765A2 (en) 2000-11-10 2000-11-10 Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031490A3 true CZ20031490A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=10947206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031490A CZ20031490A3 (cs) 2000-11-10 2001-01-31 Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7037928B2 (cs)
EP (1) EP1347780B1 (cs)
JP (1) JP2004513155A (cs)
KR (1) KR20030060929A (cs)
CN (1) CN1477977A (cs)
AR (1) AR026815A1 (cs)
AU (1) AU2001228721A1 (cs)
BG (1) BG107896A (cs)
BR (1) BR0115281A (cs)
CA (1) CA2428179A1 (cs)
CZ (1) CZ20031490A3 (cs)
DE (1) DE60125828T2 (cs)
EA (1) EA005111B1 (cs)
EE (1) EE200300197A (cs)
GE (1) GEP20043403B (cs)
HR (1) HRP20000765A2 (cs)
HU (1) HUP0400776A2 (cs)
IL (1) IL155818A0 (cs)
IS (1) IS6810A (cs)
MX (1) MXPA03004111A (cs)
NO (1) NO20032091L (cs)
PL (1) PL361667A1 (cs)
SK (1) SK6722003A3 (cs)
WO (1) WO2002038186A1 (cs)
YU (1) YU35303A (cs)
ZA (1) ZA200303601B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
PT1708991E (pt) * 2004-01-22 2007-12-14 Pfizer Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
CN100372534C (zh) * 2006-04-20 2008-03-05 南京海辰药业有限公司 托拉塞米冻干制剂及制备方法
JP5469595B2 (ja) 2007-04-13 2014-04-16 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害薬として作用する化合物との併用抗凝固療法
BR102012009317B1 (pt) * 2012-04-20 2022-05-31 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo
US9932304B2 (en) * 2015-06-16 2018-04-03 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Thromboxane receptor antagonists
ES3041602T3 (en) 2018-12-10 2025-11-13 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
US12397005B2 (en) 2019-01-04 2025-08-26 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof
ES3058386T3 (es) 2019-01-04 2026-03-10 Sq Innovation Ag Composiciones farmacéuticas de furosemida

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576511A (en) * 1897-02-02 Georg steinike and friedrich schmidt
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
JPH10513634A (ja) * 1995-12-01 1998-12-22 フィリップス エレクトロニクス ネムローゼ フェンノートシャップ デジタルコードレス電話システム、無線基地局、並びに無線基地局及びコードレスハンドセットの組合せ
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
BG107896A (bg) 2004-01-30
AU2001228721A1 (en) 2002-05-21
KR20030060929A (ko) 2003-07-16
CA2428179A1 (en) 2002-05-16
WO2002038186A1 (en) 2002-05-16
US20040039204A1 (en) 2004-02-26
PL361667A1 (en) 2004-10-04
JP2004513155A (ja) 2004-04-30
YU35303A (sh) 2006-03-03
CN1477977A (zh) 2004-02-25
NO20032091L (no) 2003-07-02
EA200300556A1 (ru) 2003-08-28
IS6810A (is) 2003-05-08
SK6722003A3 (en) 2003-10-07
HUP0400776A2 (hu) 2004-08-30
EE200300197A (et) 2003-08-15
EP1347780A1 (en) 2003-10-01
EP1347780B1 (en) 2007-01-03
HRP20000765A2 (en) 2002-06-30
EA005111B1 (ru) 2004-10-28
BR0115281A (pt) 2003-07-29
DE60125828T2 (de) 2007-08-16
US7037928B2 (en) 2006-05-02
MXPA03004111A (es) 2004-05-05
IL155818A0 (en) 2003-12-23
GEP20043403B (en) 2004-06-10
NO20032091D0 (no) 2003-05-09
ZA200303601B (en) 2004-07-19
AR026815A1 (es) 2003-02-26
DE60125828D1 (de) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189324B1 (pl) Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
JP2019510059A (ja) パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
CZ20031490A3 (cs) Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující
CA2190598A1 (en) Pharmaceutical composition
US6984632B1 (en) Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
SK279891B6 (sk) Inklúzny komplex n-etoxykarbonyl-3-morfolínosydnon
EP3233082B1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
HRP980155A2 (en) Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin
WO2004054621A1 (en) Water-soluble clathrates of ziprasidone and its salts, and the preparation methods therefor
US6864246B2 (en) Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae
Sharma et al. Preparation, physicochemical characterization, dissolution, formulation and spectroscopic studies of β-cyclodextrins inclusion complex
Hasan Ternary complexation of carvedilol, β-cyclodextrin and citric acid for mouth-dissolving tablet formulation
EP3079702B1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
CN116173236A (zh) 一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法
Arali Preparation, characterization and in vitro evaluation of nevirapine–β cyclodextrin solid complexes
Patil et al. Studies on Occlusion Complexes of Aceclofenac with β-Cyclodextrin and Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
Anitha Stidies on Physicochemical Characterization & Dissolution Properties of Ziprasiclone HCI Cyclodeytrin Solid Binary System
Cirri Farmacia, 59, 60-69 (2011) IV. Á. Nacsa