EA005111B1 - Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов - Google Patents

Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов Download PDF

Info

Publication number
EA005111B1
EA005111B1 EA200300556A EA200300556A EA005111B1 EA 005111 B1 EA005111 B1 EA 005111B1 EA 200300556 A EA200300556 A EA 200300556A EA 200300556 A EA200300556 A EA 200300556A EA 005111 B1 EA005111 B1 EA 005111B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclodextrin
cyclodextrins
derivatives
inclusion complexes
torasemide
Prior art date
Application number
EA200300556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300556A1 (ru
Inventor
Миленко Думич
Дарко Филич
Божена Клепич
Александар Даниловски
Мариян Тудья
Original Assignee
Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво filed Critical Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво
Publication of EA200300556A1 publication Critical patent/EA200300556A1/ru
Publication of EA005111B1 publication Critical patent/EA005111B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к композициям N-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов с повышенным высвобождением, к способам их получения, к содержащим их лекарственным формам, а также к их применению.

Description

Данное изобретение относится к композициям N-(1 -метилэтиламинокарбонил)-4-(3 -метилфениламино)-3 -пиридилсульфонамида (далее в тексте называемого его непатентованным видовым названием «торасемид») и циклических олигосахаридов с повышенным выделением, к методам их получения, к лекарственным формам, содержащим их, а также к их применению.
Торасемид является новым сильным диуретиком в группе так называемых «петлевых диуретиков», который описан в примере 71 патента ΌΕ 2515025. Структурно он совершенно отличается от диуретиков той же группы, таких как фуросемид, буметанид и азосемид. В дополнение к диуретическим свойствам он также обладает антигипертензивными свойствами.
Как диуретик, действующий на уровне петли Генле, он интересен в качестве средства предупреждения повреждений сердца или ткани сердца, вызываемых метаболическими нарушениями или ионными нарушениями (нарушениями электролитного баланса), связанными с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Баттера, опухолей, глаукомы, снижении внутриглазного давления, острого и хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемии, сотрясении мозга, метастазах или эпилептических припадках и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Хорошо известно, что торасемид может существовать в четырех кристаллических модификациях: полиморф I [Ас!а Стук!. В34 (1978), 1304-1310], полиморф II [Ас!а Стук!. В34 (1978) 2659-2662], полиморф III (РСТ/АО 00/20395) и полиморф V (НК. патентная заявка № Р 20000328А) и в одной аморфной модификации (НК патентная заявка № Р 20000162А).
Модификации торасемида (полиморфы IV) очень гидрофобны и практически нерастворимы в воде. Очень плохая растворимость в воде и смачиваемость торасемида представляет одну из проблем при изготовлении фармацевтических препаратов с хорошим растворением и стабильной биодоступностью.
Проблема повышения степени растворения активных веществ, которые плохо растворимы в воде, имеет место во многих областях, в диапазоне препаратов от фитофармацевтических до пестицидов, и, в основном, со всеми теми областями, где используются биологически активные вещества.
Степень растворения определяется физико-химическими свойствами активного вещества и особенно его растворимостью в воде. Таким образом, степень растворения активного вещества является ограничивающим фактором в процессе всасывания и для терапевтической активности данного вещества. Кроме того, про дукты распада активного вещества, образовавшиеся в фармацевтических препаратах, могут также вызывать различные побочные эффекты. Поэтому повышенная растворимость и стабильность, достигаемая изготовлением соответствующего лекарственного препарата, дает в результате повышенную эффективность активного вещества. В фармацевтической промышленности проблема увеличения степени растворения и стабильности плохо растворимых активных веществ решалась разными способами, например микронизацией (измельчением до микронных размеров), получением аморфных форм, клатратов, химическими модификациями, регулировкой рН и очень часто изготовлением твердых композиций активного вещества с физиологически подходящими добавками, делающими возможной желаемую физико-химическую трансформацию активного вещества, например улучшение степени растворения и смачиваемости активного вещества. В качестве физиологически подходящих добавок обычно используются, например, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и, со все увеличивающейся частотой применения, циклодекстрины, доступные для приобретения циклические олигосахариды, состоящие из 6, 7 и 8 связанных глюкопиранозных единиц (α-, βи γ-циклодекстрины и их производные).
Твердые композиции активное вещество/физиологически подходящая добавка могут быть получены смешиванием, размолом, осаждением, выпариванием, лиофилизацией, распылительной сушкой и плавлением.
Свойства циклодекстринов хорошо известны и были описаны подробно в обзорах в периодических изданиях |8ζο|11ί 1., Сус1обех1пи Тескпо1оду (1988) К1итеег Асабепис РиЫюкетк, ЭогбюсЫ: 8ζο|11ί 1., Сус1обех1пик ίη бгид £отти1а1юик: Раг! I, Ркагт. Тески. кН. 3 (1991) 15-22; 8ζο|11ί 1., Сус1обех1пик ίη бгид Ботти1а1юик: Раг! II, Ркагт. Тески. Ш!. 3 (3) (1991) 16-24; Т. Бойкой, Ркаттасеи11са1 Аррксайои о£ в-Сус1обех1тш, Ркагт. Тески. Еиг. 11 (1999) 20; А. 8аеидег, Сус1обех1тш [пс1икюп Сотроипбк М Кекеагск аиб Шбикку, Аидете. Скет. Щ. Еб. Еид1. 19 (1980) 344].
Циклодекстрины характеризуются формой их молекулы в виде цилиндра. Внутри цилиндра существует внутримолекулярная полость, которая является гидрофобной, тогда как наружная сторона является гидрофильной. Гидрофобный характер внутримолекулярной полости обеспечивает возможность другим молекулам или частям молекул, известным как «гостевые» молекулы, проникать в молекулу-хозяина с образованием тем самым комплексов включения.
Комплекс включения может быть стабилизирован многими силами, включая силы притяжения Ван дер Ваальса и водородные связи. Комплексообразование с включением соответ ствующей гостевой молекулы с циклодекстринами может давать в результате многочисленные изменения физико-химических свойств гостевой молекулы. Изменяется температура плавления, ИК-спектр и порошковая рентгенограмма комплекса относительно отличаются от данных для чистой гостевой молекулы или простой (без образования комплекса) смеси молекулы-хозяина и гостевой молекулы. С помощью циклодекстринового комплекса включения нерастворимые в воде «гостевые молекулы» становятся более растворимыми. Во многих случаях химически нестабильные соединения стабилизируются за счет комплексообразования включения. Указанные изменения физикохимических свойств «гостевой» молекулы, происходящие в результате комплексообразования включения с циклодекстринами, представляют доказательство того, что циклодекстриновый комплекс включения представляет уникальную форму твердого состояния гостевой молекулы.
Хотя при изготовлении твердых композиций активное вещество/физиологически подходящая добавка была отмечена повышенная степень растворения для большого числа плохо растворимых фармацевтически активных веществ, это не может быть принято за правило. А именно, для каждого активного вещества и физиологически подходящей добавки должно быть установлено, какие метод изготовления, физиологически активная добавка и мольное отношение активного вещества/физиологически подходящей добавки, растворитель, время, температура изготовления и т.д. будут давать твердую композицию, делающую возможной желаемую степень растворения активного вещества.
Твердые композиции циклодекстрина с разными фармацевтически интересными активными веществами были известны из патентов, а также из литературы, и несколько примеров приведено здесь.
Так, М. I. Ьа Ко1опба с1 а1. сравнили твердые композиции нестероидного противовоспалительного средства нимесулида и циклодекстрина (мольное отношение 1:1), изготовленные физическим смешиванием, выпариванием, лиофилизацией, распылительной сушкой и замешиванием, и сообщили, что степень растворения зависит от физико-химических свойств каждой твердой композиции. По сравнению с одним только нимесулидом растворение нимесулида из твердых композиций было значительно ускорено, и, как было показано, твердые композиции, полученные лиофилизацией и распылительной сушкой являются формами с наиболее быстрым растворением нимесулида [8.Т.Р. Рйатша 8с1. 10 (2000) 157].
Р.К. Уау1а с1 а1. также сравнили твердые композиции нимесулида с β-циклодекстрином и НР-в-циклодекстрином в мольном отношении
1:1 (физические смеси и лиофилизаты). Как установлено авторами, в противоположность физическим смесям комплексы включения, полученные лиофилизацией, увеличивали растворение нимесулида, и особенно с помощью комплекса включения нимесулид/НР-в-циклодекстрин достигалось значительно более высокое растворение [Итид Эсус1ор. Ιηά. Рйатш. 25 (1999) 543].
ГК.. Мауапо с1 а1. получали физическим смешиванием, распылительной сушкой и замешиванием твердые композиции лекарственного средства оксазепама с β-циклодекстрином в мольном отношении 1:1 и 1:2, и все твердые композиции ускоряли растворение оксазепама по сравнению с одним оксазепамом. В случае физических смесей оба мольных отношения оксазепама к β-циклодекстрину продемонстрировали одинаковое влияние на растворение оксазепама, тогда как твердые композиции, полученные замешиванием и распылительной сушкой с мольным отношением 1:2, значительно ускоряли растворение оксазепама по сравнению с растворением комплекса с мольным отношением 1:1 [Ιηΐ. 1. Рйатш. 114 (1995) 95].
Кроме того, М. Сиуо! с1 а1. получали физические смеси и комплексы включения лекарственного средства норфлоксацина с β-циклодекстрином и НР-в-циклодекстрином в мольных отношениях 1:1 и 1:2. Физические смеси, а также комплексы включения значительно повышали растворение по сравнению с одним норфлоксацином. Никакого влияния мольного соотношения на растворение не отмечено [Ιηΐ. 1. Рйатш. 123 (1995) 53].
Кроме того, М. Ребешеп е1 а1. установили, что физические смеси антимикотического средства миконазола и β-циклодекстрина в мольном отношении 1:2 проявляют более быстрое растворение по сравнению с комплексом включения с β-циклодекстрином [Итид Эеуе1ор. Ιηά. Рйатш. 25 (1999) 1241].
В патенте США 5849329 авторы защитили способ получения фармацевтических композиций с регулируемым растворением, полученных размолом или сухим перемешиванием активных веществ также, среди прочего, и с α-, β-, γ- и ΗΚ-β-циклодекстринами и их производными. В качестве активных веществ приведены нафтазон, терфенадин, карбамазепин, гликазид, глибенкламид, бифоназол, а также нифедипин, диазепам и кетопрофен.
В патенте США 5449521 авторы защитили фармацевтические композиции, содержащие гризеофульвин, пироксикам, диацереин, дилтиазем, мегестрола ацетат, нифедипин, ницерголин, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен, лоразепам, оксазепам в качестве активного вещества и, среди прочего, структурированный полимерный циклодекстрин. Приведенные фармацевтические композиции были получены размолом активного вещества и подходящей добавки в мельницах, насыщенных парами растворителя или смеси растворителей.
Кроме того, в патенте США 5010064 авторы защитили комплекс включения дипиридамола и β-циклодекстрина (мольное отношение от 1:1 до 1:12), тогда как в патенте США 5019563 защищен комплекс натриевой соли ибупрофена и β-циклодекстрина (мольное отношение от 1:0,2 до 1:0,75).
Кроме того, в патенте США 5674854 авторы описали и защитили получение и комплекс включения фармацевтически приемлемых солей диклофенака и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1), а в патенте США 5744165 авторы защитили комплексы включения солей щелочных металлов и солей щелочно-земельных металлов нимесулида с α-, β- и γ-циклодекстринами и их производными.
В патентной публикации XVО 93/00097 авторы заявили стабильные фармацевтические препараты, содержащие торасемид или его соли и добавки, такие как гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, натрий-кроскармеллозу, крос-повидон, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, низшую замещенную гидроксипропилцеллюлозу, модифицированный крахмал и т.д. Циклодекстрины в ней не приведены.
В дополнительном исследовании в области торасемида неожиданно обнаружено, что физические смеси модификаций Ι-У торасемида с циклодекстринами или производными циклодекстринов отличаются более быстрым растворением торасемида. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что комплексы включения модификаций Ι-У торасемида с циклодекстринами или производными циклодекстринов отличаются более быстрым растворением торасемида.
В первую очередь данное изобретение относится к физиологически приемлемым физическим смесям модификаций I, II, III, IV или V торасемида с циклодекстринами или производными циклодекстринов или к любой смеси модификаций I, II, III, IV и V торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстринов.
Циклодекстрины, содержащиеся в физических смесях представляют собой α-, β- и γ-циклодекстрины и их производные. Подходящими производными α-, β- и γ-циклодекстринов являются их простые эфиры и смешанные простые эфиры, имеющие одну или несколько групп из ангидроглюкозных частей циклодекстрина, замещенных С1-6алкилом, предпочтительно метилом, этилом или изопропилом; гидроксиС1-6алкилом, предпочтительно гидроксиэтилом, или гидроксипропилом, или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, предпочтительно ацетилом, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкилом или карбокси-С!-6алкоксиС1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-6алкоксикарбонилоксиС1-6алкилом, предпочтительно 2-ацетилоксипропилом. Особенно важными циклодекстринами или их производными являются α-, β- и γ-циклодекстрины, 2-гидроксипропил-а-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-','-циклодекстрин. 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрин, 2-гидроксиэтил^-циклодекстрин, 2,6диметил-β-циклодекстрин и (2-карбоксиметокси)пропил-β-циклодекстрин.
В основном в физических смесях данного изобретения мольное отношение модификаций I-V торасемида к циклодекстринам или производным циклодекстринов может изменяться в интервале от 1:0,1 до 1:5.
Кроме того, данное изобретение относится к способу получения вышеназванных физических смесей модификаций I-V торасемида и циклодекстринов и производных циклодекстринов. На практике данный способ может осуществляться в соответствии со следующим ниже методом.
Модификации I, II, III, IV или V торасемида и циклодекстрины или производные циклодекстринов или любую смесь модификаций I, II, III, IV или V торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстринов соединяют в конкретном мольном отношении, гомогенизируют в ступке или смесителях, обычно используемых в фармацевтической промышленности, при температуре и в течение срока, необходимых для получения смеси с желаемой скоростью растворения торасемида.
В соответствии с первой целью изобретения данное изобретение относится также к физиологически приемлемым комплексам включения модификаций I, II, III, IV или V торасемида с циклодекстринами или производными циклодекстринов или любой смеси модификаций I, II, III, IV или V торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстринов.
Циклодекстринами, содержащимися в комплексах включения, являются α-, β- и γциклодекстрины и их производные. Подходящими производными α-, β- и γ-циклодекстринов являются их простые эфиры или смешанные простые эфиры, имеющие одну или несколько групп из ангидроглюкозных частей циклодекстрина, замещенных С1-6алкилом, предпочтительно метилом, этилом или изопропилом; гидрокси С1-6алкилом, предпочтительно гидроксиэтилом, или гидроксипропилом, или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, предпочтительно ацетилом; С1-6алкоксикарбонилС1-6алкилом или карбокси-С1-6алкокси-С1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-6алкоксикарбонилоксиС1-6алкилом, предпоч7 тительно 2-ацетилоксипропилом. Особенно важными циклодекстринами или их производными являются α-, β- и γ-циклодекстрины, 2гидроксипропил-а-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-/циклодекстрин, 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрин, 2-гидроксиэтил^-циклодекстрин, 2,6-диметил-в-циклодекстрин и (2-карбоксиметокси) пропил-в-циклодекстрин.
В основном, в комплексах включения данного изобретения мольное отношение модификаций Ι-У торасемида и циклодекстринов или производных декстринов может изменяться в интервале от 1:0,1 до 1:5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вышеупомянутых комплексов включения модификаций Ι-У торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстрина. На практике данный способ может быть осуществлен по следующему ниже методу.
Модификацию I, II, III, IV или У торасемида или любую смесь модификаций I, II, III, IV или У торасемида добавляют в водный раствор циклодекстринов или производных декстринов и с добавлением или без добавления водного раствора аммиака эту смесь перемешивают при температуре и в течение срока, необходимых для образования комплекса включения. После того, как комплекс включения образовался, воду удаляют лиофилизацией, распылительной сушкой, вакуумным выпариванием при низких температурах или любым другим способом, известным в области фармацевтической технологии.
Физические смеси модификаций КУ торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстринов, а также комплексы включения модификаций КУ торасемида и циклодекстринов или производных циклодекстринов, полученные по способам данного изобретения, могут, в качестве подходящей формы торасемида, использоваться как диуретик или средство профилактики поражений сердца или поражений ткани сердца, вызываемых метаболическими нарушениями или нарушениями электролитного баланса, связанными с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека сердца, первичного или вторичного альдостеронизма, синдрома Баттера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением мозга, метастазами или эпилептическими припадками, и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Данное изобретение относится также к лекарственным формам, таким как таблетки, капсулы, инъекции или аэрозольные препараты, содержащим физические смеси или комплексы включения модификаций I, II, III, ГУ или У торасемида и циклодекстринов, или производных циклодекстринов, или любую смесь модификаций I, II, III, 1У или У торасемида с циклодекстринами или производными циклодекстринов, в качестве активного ингредиента, без каких-либо добавок или в сочетании с одной или несколькими из фармацевтически приемлемых добавок, таких как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, средства, задающие режим выделения, и антиадгезивные средства и, необязательно, средства для регуляции текучести.
Фиг. 1 представляет кривую ДСК β-циклодекстрина.
Фиг. 2 представляет кривую ДСК модификации I торасемида.
Фиг. 3 представляет кривую ДСК физической смеси модификации I торасемида и βциклодекстрина (мольное отношение 1:1).
Фиг. 4 представляет кривую ДСК комплекса включения модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1).
Фиг. 5 представляет ИК-спектр β-циклодекстрина, регистрируемый в КВг.
Фиг. 6 представляет ИК-спектр модификации I торасемида, регистрируемый в КВг.
Фиг. 7 представляет ИК-спектр физической смеси модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1), регистрируемый в КВг.
Фиг. 8 представляет ИК-спектр комплекса включения модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1), регистрируемый в КВг.
Фиг. 9 представляет вид рентгенограммы порошка β-циклодекстрина.
Фиг. 10 представляет вид рентгенограммы порошка модификации I торасемида.
Фиг. 11 представляет вид рентгенограммы порошка физической смеси модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1).
Фиг. 12 представляет вид рентгенограммы порошка комплекса включения модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1).
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Модификацию I торасемида по РСТ/ΨΘ 00/20395 (0,50 г) и эквимолярное количество β-циклодекстрина гомогенизировали в миксере в течение 24 ч.
Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на фиг. 3, содержит экзотермические пики модификации I торасемида и β-циклодекстрина. Анализ ДСК выполняли на аппарате Регкш-Е1тег, модель О8С7 при скорости нагревания 25°С/мин.
ИК-спектр, представленный на фиг. 7, содержит характерные пики модификации I торасемида и β-циклодекстрина. ИК-спектр регист рировали на ИК-спектрофотометре Νίοοίοΐ. модель Мадпа 760, в интервале от 4000 до 600 см-1.
Характерный вид рентгенограммы порошка представлен на фиг. 11 и зарегистрирован на диффрактометре РН1ЫР8, модель Ρ\ν 3710 в интервале 2θ=5-40° с использованием лучей СиКа= 1,541 А. Шаг регистрации составлял 0,029°, и время регистрации составляло 1 с на шаг.
Пример 2. Физическую смесь модификации I торасемида и β-циклодекстрина, полученную в соответствии с примером 1 данного изобретения, подвергали испытанию на высвобождение активного вещества в воду при температуре 37°С (И8Р 24 - Фармакопея США 24), и результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1. Высвобождение торасемида из физической смеси модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1) в воду (И8Р 24) (37°С, 50 об./мин, 1000 мл)
Время, мин Высвобожденный торасемид, %
модификация I торасемида физическая смесь
0 0 0
15 0,7 32,2
30 20,3 57,1
45 38,5 70,2
60 51,8 80,6
90 68,5 89,1
120 78,7 93,8
Пример 3. β-Циклодекстрин (1,81 г) растворяли в 50 мл деминерализованной воды и добавляли 10 капель водного раствора аммиака. Затем к раствору добавляли эквимолярное количество модификации I торасемида, полученной по РСТ/νθ 00/20395, его энергично перемешивали в течение 24 ч и затем фильтровали и удаляли воду лиофилизацией.
Образование комплекса включения торасемида и β-циклодекстрина было доказано данными, полученными дифференциальной сканирующей калориметрией, ИК-анализом и по рентгенограмме порошка.
Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), представленная на фиг. 4, не содержит значительных пиков, характерных для модификации I торасемида и β-циклодекстрина.
ИК-спектр, представленный на фиг. 8, сильно отличается от ИК-спектра модификации I торасемида и от ИК-спектра β-циклодекстрина, представленных на фиг. 5 и 6.
Рентгенограмма порошка, представленная на фиг. 12, сильно отличается от рентгенограммы порошка модификации I торасемида и рентгенограммы порошка β-циклодекстрина, представленных на фиг. 10 и 11.
Пример 4. β-Циклодекстрин (0,28 г) растворяли в 50 мл деминерализованной воды, раствор нагревали до 80°С при энергичном пере мешивании, его перемешивали в течение 60 мин и затем добавляли эквимолярное количество модификации I торасемида, полученной в соответствии с РСТ/νθ 00/20395, в течение 90 мин. Затем горячий раствор фильтровали, охлаждали до комнатной температуры, после чего воду удаляли лиофилизацией.
ИК-спектр полученного таким образом образца был идентичен ИК-спектру образца, полученного по примеру 3 данного изобретения.
Пример 5. Комплекс включения модификации I торасемида и β-циклодекстрина, полученный в соответствии с примером 3 данного изобретения, подвергали испытанию на высвобождение активного вещества в воду при температуре 37°С (И8Р 24), и результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2. Высвобождение торасемида из комплекса включения модификации I торасемида и β-циклодекстрина (мольное отношение 1:1) в воду (И8Р 24) (37°С, 50 об./мин, 1000 мл)
Время, мин Высвобожденный торасемид, %
модификация I торасемида комплекс включения
0 0 0
15 0,7 95,8
30 20,3 98,2
45 38,5 97, 9
60 51,8 98,3
90 68,5 98,8
120 78,7 98,5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Физические смеси, отличающиеся тем, что они содержат торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов.
  2. 2. Физические смеси по п.1, отличающиеся тем, что торасемид выбирают из группы, состоящей из модификаций I, II, III, IV и V или любой их смеси.
  3. 3. Физические смеси по п.1, отличающиеся тем, что циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из α-, β- и γ-циклодекстрина.
  4. 4. Физические смеси по п.1, отличающиеся тем, что производные циклодекстрина выбирают из группы простых эфиров или смешанных простых эфиров α-, β- и γ-циклодекстринов, имеющих одну или несколько групп из ангидроглюкозных частей циклодекстрина, замещенных С1-6алкилом, предпочтительно метилом, этилом или изопропилом; гидроксиС1-6алкилом, предпочтительно гидроксиэтилом, или гидроксипропилом, или гидроксибутилом; карбокси С1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, предпочтительно ацетилом, С!-6алкоксикарбонилС1-6алкилом или карбоксиС!-6алкоксиС!-6 алкилом, предпочтительно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-6 алкоксикарбонилоксиС1_6алкилом, предпочтительно 2-ацетилоксипропилом.
  5. 5. Физические смеси по п.1, отличающиеся тем, что производные циклодекстрина выбирают из группы, состоящей из 2-гидроксипропилα-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-у-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-у-циклодекстрина, 2,6-диметил- β -циклодекстрина и (2-карбоксиметокси)пропил-вциклодекстрина.
  6. 6. Физические смеси по п.1, отличающиеся тем, что торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов находятся в мольном отношении от 1:0,1 до 1:5.
  7. 7. Способ получения физических смесей по п.1, отличающийся тем, что торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов гомогенизируют.
  8. 8. Способ получения физических смесей по п.7, отличающийся тем, что указанную гомогенизацию осуществляют в ступке или смесителях.
  9. 9. Способ получения физических смесей по п.7, отличающийся тем, что указанное смешивание осуществляют при температуре от 10 до 100°С.
  10. 10. Способ получения физических смесей по п.7, отличающийся тем, что указанное смешивание проводят в течение от 0,1 до 24 ч.
  11. 11. Применение физических смесей по п.1 в качестве диуретика и в качестве средства для профилактики поражения сердца или повреждения ткани сердца, вызванных метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Баттера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением мозга, метастазами или эпилептическими припадками, и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
  12. 12. Лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит физические смеси по п.1 в качестве активного вещества в сочетании с одной или несколькими фармацевтическими добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, средства, задающие режим выделения, и антиадгезивные средства и, необязательно, средства регуляции текучести.
  13. 13. Лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что она является таблеткой, капсулой, формой для инъекций или аэрозолем.
  14. 14. Комплексы включения, отличающиеся тем, что они содержат торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов.
  15. 15. Комплексы включения по п.14, отличающиеся тем, что циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из α-, β- и у-циклодекстрина.
  16. 16. Комплексы включения по п.14, отличающиеся тем, что производные циклодекстринов выбирают из группы простых эфиров или смешанных простых эфиров α-, β- и у-циклодекстринов, имеющих одну или несколько групп из ангидроглюкозных частей циклодекстрина, замещенных С1-6алкилом, предпочтительно метилом, этилом или изопропилом; гидроксиС1-6алкилом, предпочтительно гидроксиэтилом, или гидроксипропилом, или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, предпочтительно ацетилом, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкилом или карбоксиС1-6алкоксиС1-6алкилом, предпочтительно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-6алкоксикарбонилоксиС1-6алкилом, предпочтительно 2-ацетилоксипропилом.
  17. 17. Комплексы включения по п.14, отли- чающиеся тем, что производные циклодекстринов выбирают из группы, состоящей из 2-гидроксипропил-α-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-у-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-в-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-у-циклодекстрина, 2,6-диметил-β-циклодекстрина и (2-карбоксиметокси) пропил- β -циклодекстрина.
  18. 18. Комплексы включения по п.14, отличающиеся тем, что торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов находятся в мольном отношении от 1:0,1 до 1:5.
  19. 19. Способ получения комплексов включения по п.14, отличающийся тем, что торасемид и циклодекстрины или производные циклодекстринов взаимодействуют в воде с водным раствором основания или без него.
  20. 20. Способ получения комплексов включения по п.19, отличающийся тем, что в качестве водного раствора основания используют водный раствор аммиака.
  21. 21. Способ получения комплексов включения по п.19, отличающийся тем, что его осуществляют при температуре от 10 до 100°С.
  22. 22. Способ получения комплексов включения по п.19, отличающийся тем, что его осуществляют в течение от 0,1 ч до 7 дней.
  23. 23. Способ получения комплексов включения по п.19, отличающийся тем, что после образования указанного комплекса воду и основание удаляют сушкой.
  24. 24. Способ получения комплексов включения по п.23, отличающийся тем, что указанную сушку осуществляют лиофилизацией, распылительной сушкой, вакуумным выпариванием или вакуумной сушкой.
  25. 25. Применение комплексов по п.14 в качестве диуретика и в качестве средства для профилактики поражения сердца или поврежде ния ткани сердца, вызванных метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Баттера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением мозга, метастазами или эпилептическими припадками, и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
  26. 26. Лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит комплексы включения по п.14 в качестве активного вещества в сочетании с одной или несколькими фармацевтическими добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, определяющие высвобождение средства и антиадгезивные средства и, необязательно, средства регуляции текучести.
  27. 27. Лекарственная форма по п.26, отличающаяся тем, что она является таблеткой, капсулой, формой для инъекций или аэрозолем.
EA200300556A 2000-11-10 2001-01-31 Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов EA005111B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000765A HRP20000765A2 (en) 2000-11-10 2000-11-10 Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
PCT/HR2001/000004 WO2002038186A1 (en) 2000-11-10 2001-01-31 Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300556A1 EA200300556A1 (ru) 2003-08-28
EA005111B1 true EA005111B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=10947206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300556A EA005111B1 (ru) 2000-11-10 2001-01-31 Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7037928B2 (ru)
EP (1) EP1347780B1 (ru)
JP (1) JP2004513155A (ru)
KR (1) KR20030060929A (ru)
CN (1) CN1477977A (ru)
AR (1) AR026815A1 (ru)
AU (1) AU2001228721A1 (ru)
BG (1) BG107896A (ru)
BR (1) BR0115281A (ru)
CA (1) CA2428179A1 (ru)
CZ (1) CZ20031490A3 (ru)
DE (1) DE60125828T2 (ru)
EA (1) EA005111B1 (ru)
EE (1) EE200300197A (ru)
GE (1) GEP20043403B (ru)
HR (1) HRP20000765A2 (ru)
HU (1) HUP0400776A2 (ru)
IL (1) IL155818A0 (ru)
IS (1) IS6810A (ru)
MX (1) MXPA03004111A (ru)
NO (1) NO20032091L (ru)
PL (1) PL361667A1 (ru)
SK (1) SK6722003A3 (ru)
WO (1) WO2002038186A1 (ru)
YU (1) YU35303A (ru)
ZA (1) ZA200303601B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
AP2359A (en) * 2004-01-22 2012-01-30 Pfizer Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases.
CN100372534C (zh) * 2006-04-20 2008-03-05 南京海辰药业有限公司 托拉塞米冻干制剂及制备方法
CN103071154A (zh) 2007-04-13 2013-05-01 千年药品公司 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗
BR102012009317B1 (pt) * 2012-04-20 2022-05-31 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo
WO2016203314A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Thromboxane receptor antagonists
ES3041602T3 (en) 2018-12-10 2025-11-13 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
CN113271923B (zh) 2019-01-04 2025-05-13 Sq创新股份公司 呋塞米的药物组合物及其用途
WO2020141226A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576511A (en) * 1897-02-02 Georg steinike and friedrich schmidt
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
EP0807361B1 (en) * 1995-12-01 2005-11-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. A digital cordless telephony system, a radio base station, and a combination of a radio base station and a cordless handset
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE60125828D1 (de) 2007-02-15
YU35303A (sh) 2006-03-03
CA2428179A1 (en) 2002-05-16
HRP20000765A2 (en) 2002-06-30
EP1347780B1 (en) 2007-01-03
BR0115281A (pt) 2003-07-29
EP1347780A1 (en) 2003-10-01
BG107896A (bg) 2004-01-30
EA200300556A1 (ru) 2003-08-28
US20040039204A1 (en) 2004-02-26
KR20030060929A (ko) 2003-07-16
HUP0400776A2 (hu) 2004-08-30
EE200300197A (et) 2003-08-15
IS6810A (is) 2003-05-08
US7037928B2 (en) 2006-05-02
PL361667A1 (en) 2004-10-04
CN1477977A (zh) 2004-02-25
CZ20031490A3 (cs) 2003-08-13
JP2004513155A (ja) 2004-04-30
GEP20043403B (en) 2004-06-10
NO20032091D0 (no) 2003-05-09
NO20032091L (no) 2003-07-02
DE60125828T2 (de) 2007-08-16
ZA200303601B (en) 2004-07-19
SK6722003A3 (en) 2003-10-07
AR026815A1 (es) 2003-02-26
IL155818A0 (en) 2003-12-23
AU2001228721A1 (en) 2002-05-21
MXPA03004111A (es) 2004-05-05
WO2002038186A1 (en) 2002-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001513563A (ja) 溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
KR20000022239A (ko) 인돌 선택성 세로토닌 작용약을 함유한 내포 복합체
JP2019510059A (ja) パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法
CA2039052C (en) Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions
WO2001041757A1 (en) Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition
EA005111B1 (ru) Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов
Hirlekar et al. Preparation and characterization of inclusion complexes of carvedilol with methyl-β-cyclodextrin
Sbârcea et al. β-Cyclodextrin inclusion complexes of lisinopril and zofenopril: physicochemical characterization and compatibility study of lisinopril-β-cyclodextrin with lactose
AU605517B2 (en) Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same
JP3417942B2 (ja) ニメスリドとシクロデキストリンの包接化合物
US5665767A (en) Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
WO1995032737A1 (en) Pharmaceutical composition
RU2111216C1 (ru) Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения
Arora et al. Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex
US7935685B2 (en) Process for preparation of inclusion compounds between a non-steroidal anti-inflammatory drug and betacyclodextrin by microwave treatment
US6864246B2 (en) Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae
HUT72055A (en) Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
KR20010072880A (ko) 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린유도체의 컴플렉스
JP2779424B2 (ja) α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−シクロデキストリン複合体
Tomás Hydrochlorothiazide Tablets formulated in a Ternary system with Cyclodextrin and Nanoclay
SI9300470A (en) Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use
RU2772939C2 (ru) Фармацевтическая композиция
Patil et al. Studies on Occlusion Complexes of Aceclofenac with β-Cyclodextrin and Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
Anitha Stidies on Physicochemical Characterization & Dissolution Properties of Ziprasiclone HCI Cyclodeytrin Solid Binary System

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU