CZ20031495A3 - Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu - Google Patents

Description

Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu

Tato přihláška nárokuje výhody podle předběžné přihlášky US ' 60/245895, podané 3.11.2000, která se zde zahrnuje jako odkaz.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se. týká krystalické polymorfní formy hemi-kalcium atorvastatinu a nového způsobu přípravy krystalických ' pevných forem.

Dosavadní stav techniky

Atorvastatin, ([R-(R*, R*) ]-2-(4-fluorfenyl)-β, δdihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanová kyselina), znázorněný v laktonové formě vzorcem I a jeho trihydrát vápenaté soli vzorce II jsou ze stavu techniky známy a jsou popsány v US patentech 4 681 893 a US 5 273 95 a v související USSN přihlášce 60/166 153, podané 17.11.

2000; všechny tyto publikace jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Atorvastatin je jedním ze třídy léků nazývaných statiny. Statiny jsou v současnosti terapeuticky nejúčinnější léky dostupné pro snížení koncentrace lipoproteinových částic o nízké hustotě (low density lipoprotein particles, LDL) v krevním řečišti u pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Vysoká hladina LDL v krevním oběhu je spojena s tvorbou koronárních lézí, které zabraňují průtoku krve, a mohou prasknout a podpořit trombózu. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996). Bylo prokázáno, že snížení hladin LDL v plasmě snižuje riziko klinických případů u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů, kteří sice nejsou zatíženi kardiovaskulárním onemocněním, ale mají hypercholesterolémii. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

Mechanismus působení statinových léčiv byl v určitých detailech objasněn. Statinová léčiva interferují se syntézou cholesterolu a dalších sterolů v játrech pomocí kompetitivní inhibice 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A reduktázového enzymu („HMG-CoA reduktáza). HMG-CoA reduktáza katalyzuje přeměnu HMG na mevalonát, která představuje krok určující rychlost v biosyntéze cholesterolu, a tak její inhibice vede ke snížení koncentrace cholesterolu v játrech. Lipoprotein o velmi nízké hustotě (VLDL) je biologickým prostředkem pro transport cholesterolu a triglyceridů z jater k periferním buňkám. VLDL je v periferních buňkách katabolizován, což uvolňuje mastné kyseliny, které mohou být uchovávány v adipocytech nebo oxidovány svalstvem. VLDL je přeměňován na lipoprotein o střední hustotě (intermediate density lipoprotein, IDL), který je buďto odstraněn receptorem LDL, nebo je přeměněn na LDL. Snížená produkce cholesterolu vede ke zvýšení počtu LDL receptorů a k odpovídajícímu snížení produkce LDL částic metabolismem IDL.

Trihydrát hemi-vápenaté soli atorvastatinu je prodáván pod obchodním označením LIPITOR společností Warner-Lambert Co. Atorvastatin byl poprvé popsán, zveřejněn a nárokován • 9

9 9 • 9 _ · · 999 9999 ········ ·· · ·· ·· v U.S.patentu č. 4 681 893. Hemi-vápenatá sůl, znázorněná vzorcem II, je popsána v U.S. patentu č. 5 273 995. Patent '995 uvádí, že hemi-vápenatá sůl je získána krystalizaci ze solného roztoku, který vznikl transpozicí sodné soli s CaCl2, a dále je čištěna rekrystalizaci ze směsi 5:3 ethylacetátu a hexanu.

Předkládaný vynález poskytuje novou krystalickou formu hemi-kalcium atorvastatinu. Výskyt odlišné krystalické formy (polymorfismus) je vlastností některých molekul a molekulárních komplexů. Jediná molekula, jako je atorvastatin vzorce I nebo solný komplex vzorce II, může dát vzniknout celé řadě pevných forem, které mají odlišné fyzikální vlastnosti, jako je teplota tání, RTG difrakční obrazec, otisk (fingerprint) infračervené absorpční spektroskopie a NMR spektrum. Odlišnosti ve fyzikálních vlastnostech polymorfních forem jsou výsledkem orientace a intermolekulárních interakcí sousedících molekul (komplexů) v objemu pevné látky. Podle toho jsou polymorfní formy odlišné pevné látky mající shodný molekulární vzorec, ale odlišné výhodné a/nebo nevýhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání s jinými formami polymorfní třídy. Jedna z nejvýznamnějších fyzikálních vlastností farmaceutických polymorfních forem je jejich rozpustnost ve vodných roztocích, zejména jejich rozpustnost v žaludečních šťávách pacienta. Tak například, jestliže absorpce z gastrointestinálního traktu je pomalá, je velice často žádoucí, aby léčivo, které je nestabilní v podmínkách pacientova žaludku nebo střeva, se pomalu rozpouštělo tak, aby se neakumulovalo v škodlivém prostředí. Na druhé straně, tam, kde účinnost léčiva koreluje s pikem hladiny léčiva v krevním oběhu, společnou vlastností statinových léčiv je, že pokud je léčivo rychle absorbováno gastrointestinálním systémem, pak rychleji se rozpouštějící • · ··«··· ··· · • · · · · ··· . · · · · · ···· ···· ···· ·· · ·· ,* forma bude pravděpodobněji vykazovat zvýšenou účinnost oproti srovnatelnému množství méně rozpustné formy.

Krystalické Formy I, II, III a IV hemi-kalcium atorvastatinu jsou předmětem U.S. patentů č. 5 959 a 6 121 461 patřících Warner-Lambert Co a krystalická Forma V hemikalcium atorvastatinu je popsána v obecně vlastněné předběžné přihlášce č. 09/714 351. V patentu '156 se uvádí, že Forma I má příznivější filtrační a vysoušeči charakteristiky, než známá amorfní forma hemi-kalcium atorvastatinu. Ačkoliv forma I odstraňuje některé nedostatky amorfního materiálu ve smyslu zpracovatelnosti, přetrvává potřeba dalšího zlepšení těchto vlastností, stejně jako zlepšení dalších vlastností, jako je tekutost, nepropustnost pro vlhkost (vapor impermeability) a rozpustnosti. Objev nové krystalické polymorfní formy léčiva rozšiřuje repertoár materiálů, jejichž přípravou se vědci zabývají pro navržení farmaceutické dávkovači formy léčiva s cílovým profilem uvolňování nebo jinými požadovanými charakteristikami.

Popis obrázků

Obrázek 1 je charakteristický práškový rentgenový difraktogram Formy VII hemi-kalcium atorvastatinu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou krystalickou formu hemi-kalcium atorvastatinu, označenou jako Forma VII, její hydráty a nové způsoby její přípravy.

V dalším aspektu poskytuje vynález metodu snížení hladiny lipoproteinu o nízké hustotě v plasmě pacienta trpícího od nebo náchylného k hypercholesterolémii podáním • · farmaceutické dávkovači formy obsahující Formu VII hemikalcium atorvastatinu.

Podrobný popis výhodných provedení

Předkládaný vynález poskytuje novou krystalickou polymorfní formu atorvastatinu, která byla označena jako Forma VII v souladu se zavedenou nomenklaturou pro tuto organickou sůl. Forma VII hemi-kalcíumatorvastatinu je charakterizována a odlišitelná od ostatních forem na základě RTG difrakčního obrazce (Obr. 1), majícího 2 široké píky v rozmezí 15,5-21,8 a 21,8-25,0 stupňů 20. Vzorky Formy VII mohou obsahovat až 12 % vody. Forma VII je snadno odlišitelná od známých forem hemi-kalcium atorvastatinu pomocí širokých píku při 7,8 a 9,3+0,2 stupních 20. Tak například, podle informací poskytnutých U.S.patentem 5 969 156 má Forma I píky při 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 a 12,2 stupních 20. V této oblasti má Forma II dva ostré píky při 8,5 a 9,0 stupních 20 a Forma IV má jeden výrazný pík při 8,0 stupních 20. Další široké píky v oblasti 15-25 stupňů 20 odlišují Formu VII od všech ostatních forem. Všechny Formy I, III a IV mají ostré píky v této oblasti. Data práškové rentgenové difrakce (powder X-ray diffraction,

PXRD) byly získány metodami v oboru známými s použitím rentgenového difraktometru SCINTAG model X'TRA vybaveného detektorem pevného stavu. Bylo použito Cu záření o vlnové délce λ = 1,5418 Á.

Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu může být připravena působením ethanolu na Formu I nebo V, výhodně působením absolutního ethanolu, při teplotě místnosti k teplotě refluxu po dobu od přibližně 1 h do přibližně 24 h, výhodně po dobu 2,5 až 16 h. Rychlost konverze Formy I nebo V na Formu VII závisí na teplotě. Pro operaci konverze · 4 44 4 ·· ···· • · · · 44 4 44 4 • 4444 444 _ · · 444 4444 θ 4444 4444 44 4 4· 44 je preferovaný teplotní rozsah od přibližně 20 °C do přibližně 78 °C. Kompletní konverze byla pozorována za méně než přibližně 2,5 h v suspenzi v refluxovaném ethanolu. Jestliže byl proces prováděn při teplotě místnosti, byla požadována delší doba. Jakmile je konverze kompletní, mohou být krystaly Formy VII izolovány konvenčními metodami, jako je filrace a sušení. Vhodnými podmínkami pro sušení krystalů jsou teplota přibližně 65 °C, atmosférický tlak a doba sušení 24 h.

Výchozí materiál Formy I hemi-kalcium atorvastatinu může být připraven podle postupu Příkladu 1, uvedeném v U.S. patentu č. 5 969 156, který je zde v celém rozsahu uveden jako odkaz. Podle jednoho postupu je směs atorvastatinového laktonu připravena podle postupu popsaném v U.S.patentu č. 5 273 995, který je zde rovněž uveden jako odkaz v celém rozsahu, kde methyl-terc.butylether (MTBE) a methanol reagují s vodným roztokem hydroxidu sodného při 48-58 °C po dobu 40 až 60 min k vytvoření sodné soli atorvastatinu s otevřeným kruhem kyseliny. Po ochlazení na 25-35.°C je organická vrstva odstraněna a vodná vrstva je opětovně extrahována pomocí MTBE. Organická vrstva je odstraněna, vodný roztok sodné soli je zahřát na 47-52 °C.

K tomuto roztoku se přidá roztok hemihydrátu octanu vápenatého rozpuštěného ve vodě po dobu alespoň 30 min. Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého je směs naočkována břečkou krystalické Formy I atorvastatinu.. Pak je směs krátce zahřáta na 51-57 °C po dobu alespoň 10 min a posléze ochlazena na 15-40 °c. Směs je pak filtrována, promyta roztokem vody a methanolu a následně vodou. Pevná látka je sušena ve vakuu při 60-70 °C po dobu 3 až 4 dny k poskytnutí Formy I atorvastatinu.

Jiný vhodný výchozí materiál, Forma V hemi-kalcium atorvastatinu, může být připraven krystalizací ze směsi •0 00*0

00 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 · 0 · • 000 0«·· ·· tetrahydrofuranu, methanolu anebo ethanolu s vodou. Tak například, hemi-kalciumatorvastatin může být rozpuštěn v methanolu (např. v množství 0,025-0,050 g/ml). Roztok může být zahřát na přibližně 60 °C a pak je přidán přibližně ekvivalentní objem nebo méně vody. Roztok je posléze ochlazen, což v kombinaci s přidanou vodou indukuje krystalizaci hemi-kalcium atorvastatinu v polymorfní Formě V. V tomto postupu mohou ethanol a THF (tetrahydrofuran) snadno být zaměněny za methanol, ačkoliv, jestliže je použit THF, je výhodné přidat vyšší objem vody.

Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu je užitečná pro snížení hladiny plasmatického lipoproteinu o nízké hustotě u pacientů, kteří trpí nebo jsou náchylní k hypercholesterolémií. Pro tento účel je lidským pacientům běžně podávána v jednotkové dávce od přibližně 0,5 mg do přibližně 100 mg. Pro většinu pacientů způsobuje dávka od přibližně 2,5 do přibližně 80 mg na den, a zejména dávka od přibližně 2,5 do přibližně 20 mg na den, snížení hladiny plasmatického lipoproteinu o nízké hustotě. Zda takové dávkování je dostačující, nebo zda dávka nebo frekvence dávkování by měla být zvýšena je otázkou stanovení, které je v kompetenci odborníka v daném lékařském oboru.

Další aspektem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice a dávkovači forma obsahující novou formu hemikalcium atorvastatinu, která může být podávána způsobem podle vynálezu.

Kompozice podle vynálezu zahrnují prášky, granuláty, agregáty a jiné pevné kompozice obsahující novou Formu VII hemi-kalcium atorvastatinu. Kromě toho, kompozice, které jsou zamýšleny předkládaným vynálezem, mohou dále obsahovat ředidla, jako jsou od celulózy odvozené materiály, např. prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, celulóza microfine, methylcelulóza, ethylcelulóza, ·· «000 ···0 ·· • 0 0 • 0 • · 0 0 0 ···· ···· 00 0 hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulózové solí a další substituované nebo nesubstituované celulózy; škrob, pre-želatinizovaný škrob; anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý, a fosforečnan vápenatý, a jiná ředidla známá ve farmaceutickém průmyslu. Další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry a cukerné alkoholy, jako je manitol a sorbitol, akrylátové polymery a kopolymery, stejně jako pektin, dextrin a želatina.

Další excipienty, které jsou zamýšleny v rozsahu předkládaného vynálezu, zahrnují pojivá, jako je arabská guma (acacia gum), pre-želatinizovaný škrob, alginát sodný, glukóza a jiná pojivá používaná v mokré i suché granulaci a v procesech přímého lisování tablet. Další excipienty, které rovněž mohou být přítomny v pevné kompozici obsahující Formu VII hemi-kalcium atorvastatinu, dále zahrnují disintegranty, jako je sodný glykolát škrobu, crospovidon, hydroxypropylcelulózu o nízké substituci a jiné. Kromě toho mohou excipienty zahrnovat tabletovací lubrikanty, jako je stearát hořečnatý a vápenatý a stearylfumarát sodný; aromatizační přísady; sladidla; stabilizační prostředky; farmaceuticky přijatelá barviva a glidanty, jako je silikon dioxid.

Dávky zahrnují dávky vhodné pro podání orální, bukální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), inhalační a oftalmické. Ačkoliv nej vhodnější způsob podání v jakémkoliv případě závisí na podstatě a závažnosti ošetřovaných podmínek onemocnění, nejpreferovanějším způsobem podání podle předkládaného vynálezu je podání orální. Dávky mohou být konvenčně připraveny ve formě jednotkové dávky jakýmkoliv dobře známým způsobem v oboru farmacie.

► 4444

4

4 ·44· *··· 4444

Dávkovači formy zahrnují pevné dávkovači formy, jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, váčky, pilulky, pastilky, stejně jako tekuté suspenze a nápoje (elixíry). I když účelem popisu není být omezujícím, netýká se předmět vynálezu skutečných roztoků hemi-kalcium atorvastatinu, v nichž jsou vlastnosti, které odlišují pevné formy hemikalcium atorvastatinu ztraceny. Nicméně, použití nových forem pro přípravu takových roztoků (např.pro doručení je k řečenému roztoku kromě atorvastatinu přidán v určitém poměru solvát) spadá do rozsahu vynálezu.

Dávkování pomocí kapslí bude samozřejmě obsahovat pevnou kompozici uvnitř kapsle, která může být vyrobena ze želatiny nebo' jiného běžného zapouzdřovacího materiálu. Tablety a prášky mohou být potažené. Tablety a prášky mohou být potažené enterosolventním prostředkem. Enterosolventně upravené práškové formy mohou být obaleny prostředky zahrnujícími celulózoacetát kyseliny ftalové, hydroxypropylmethylcelulózo ftalát, polyvinylalkohol ftalát, karboxymethylethylcelulózu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer kyseliny metakrylové a methylmetakrylátu, a podobné látky, a jestliže je to žádoucí, mohou být použity s vhodnými plastifikátory a/nebo plnivy. Potažené tablety mohou být potaženy na povrchu tablety, nebo mohou být tabletami obsahujícími prášek nebo granule s enterosolventním obalem.

Po popisu předloženého vynálezu s odkazem na jeho určitá výhodná provedení, bude dále vynález ilustrován na následujících příkladech, které by se neměly interpretovat jako jakákoliv omezení tohoto vynálezu.

φφφφ

φφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ

φφφ φ

φ φ

φ φ

φ φ

φ φ

φ φ

Příklady provedení

Obecně

Absolutní ethanol, obsahující méně než 0,2 % vody, byl získán od Biolab®. Další reagencie byly o čistotě „reagent grade a byly použity tak, jak byly získány.

Příklad 1

Forma V hemi-kalcium atorvastatinu (1,00 g) byla míchána v absolutním ethanolu (400 ml) při teplotě místnosti po dobu 16 h. Pevný produkt byl zachycen filtrací a sušen při 65 °C po dobu 24 h za vzniku Formy VI hemikalcium atorvastatinu (40 mg, 40%).

Příklad 2

Forma I hemi-kalcium atorvastatinu (75 mg) byl míchána v absolutním ethanolu (30 ml) při teplotě místnosti po dobu 16 h. Pevný produkt by zachycen filtrací a sušen při 65 °C po 24 h za vzniku Formy VII hemi-kalcium atorvastatinu.

Na základě popsaného vynálezu s odkazy na zvláštní preferovaná provedení a dokladování příklady, odoborníci v oboru mohou stanovit modifikace vynálezu tak, jak byl popsán a ilustrován, které se neodchylují od ducha a rozsahu vynálezu, jak je definován v následujících patentových nárocích.

Claims (10)

1. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu a její hydráty mající práškový rentgenový difrakční obrazec, jaký je v podstatě znázorněn na Obr.l.

2. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu a její hydráty charakterizované práškovým rentgenovým difrakčním obrazcem majícím široké píky v rozsahu od 18,5-21,8 a 21,8-25,00 stupňů 2Θ.

3. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu a její hydráty podle nároku 2 dále charakterizovaná ve svém práškovém rentgenovém difrakčním obrazci širokými píky při 4,7, 7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2±0,2 stupňů 2Θ.

4. Forma VII hemi-kalciumatorvastatinu a její hydráty podle nároku 2 obsahující až přibližně 12 % vody.

5. Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu a její hydráty podle nároku 2 obsahující od přibližně jednoho do přibližně osmi molů vody na mol hemi-kalcium atorvastatinu.

6. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 2 mající úzkou distribucí velikosti částic.

7..Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 6, kde všechny částice mají průměr o velikosti 100 mikronů nebo méně.

8. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 7, kde všechny částice mají průměr o velikosti

50 mikronů nebo méně.

44 ···· • 4

9. Způsob přípravy Formy VII hemi-kalcium atorvastatinu zahrnující kroky:

a) suspendování hemi-kalcium atorvastatinu v ethanolu po dobu dostatečnou ke konverzi na Formu VII a

b) získání Formy VII ze suspenze.

10. Způsob přípravy Formy VII hemi-kalcium atorvastatinu podle nároku 9, kde je suspenze udržována při teplotě v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 78 °C po dobu, ve které je hemi-kalcium atorvastatin konvertován na