CZ2003156A3 - Způsob vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi obezity - Google Patents
Způsob vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi obezity Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003156A3 CZ2003156A3 CZ2003156A CZ2003156A CZ2003156A3 CZ 2003156 A3 CZ2003156 A3 CZ 2003156A3 CZ 2003156 A CZ2003156 A CZ 2003156A CZ 2003156 A CZ2003156 A CZ 2003156A CZ 2003156 A3 CZ2003156 A3 CZ 2003156A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- obesity
- prophylaxis
- treatment
- ability
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 claims description 19
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- CLGFMNVBZFTJEN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-oxopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)CCC(=O)C(O)=O CLGFMNVBZFTJEN-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 11
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 108010089934 carbohydrase Proteins 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
- C12Q1/32—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving dehydrogenase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/527—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving lyase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné k léčení a/nebo k profylaxi obezity. Tento vynález se zvláště týká použití sloučenin, které mají schopnost potlačovat de-novo-lipogenezi u savců a které v podstatě nepůsobí na centrální nervový systém (zentrales Nervensystem - ZNS), k přípravě léčiv pro léčení a/nebo profylaxi obezity.
Dosavadní stav techniky
Obezita se dnes zvláště v pokročilých státech vzrůstající měrou stává problémem pro zdravotní stav obyvatelstva, který je převážně vyvoláván nevyváženou a na tuky bohatou výživou. S přírůstkem podílu obyvatelstva s nadměrnou tělesnou hmotností vzrůstají i následky obezity, které sahají od osobní nespokojenosti až k onemocněním srdce a krevního oběhu a/nebo k určitým formám cukrovky. Proto již existují některé léčebné postupy zaměřené na léčení nebo profylaxi obezity. Příkladem takového postupu je použití látek potlačujících lipázy, které redukují štěpení tuků v zažívacím traktu a tímto způsobem i energetický účinek přijaté potravy. Při této terapii tedy tuky alespoň částečně nepodléhají rozkladu a jsou vylučovány. Je však žádoucí, aby byly vyvinuty další prostředky k léčení
• » · • * t · • · » • · « · « · « ♦··»
a/nebo profylaxi obezity, které by doplnily dosavadní způsoby léčby .
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že k účinnému léčení a/nebo profylaxi obezity jsou zvláště vhodné sloučeniny, které mohou u savců a zvláště u lidí potlačovat de-novo-lipogenezi. Zvláště dobré výsledky jsou dosahovány v případech, kdy jsou tyto sloučeniny podávány po delší dobu, například po dobu několika týdnů.
Předmět tohoto vynálezu je způsob vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné k léčení a/nebo profylaxi obezity, přičemž jsou voleny takové sloučeniny, které mají schopnost potlačovat de-novo-lipogenezi u savců, zvláště u lidí. Předmětem tohoto vynálezu je dále použití sloučenin, které mají schopnost potlačovat de-novo-lipogenezi u savců a které v podstatě nemají žádný vliv na centrální nervovou soustavu, jako je antikonvulsivní působení, k přípravě léčiv pro léčení a/nebo profylaxi obezity
Pod pojmem de-novo-lipogeneze {dále uváděným rovněž pomocí zkratky DNL) se rozumí syntéza tělu vlastních mastných kyseliny ze sacharidů v organismu savců. Tato syntéza nastává v cytosolu tělesných buněk, a je založena na takzvaném cyklu kyseliny citrónové nebo Krebs-Martiově cyklu. Při biochemické reakci probíhající v organismu z obou základních složek, kterými jsou pyruvát, pocházející ze sacharidů, a hydrogenuhličitan, přes různé mezistupně, mimo jiné přes maleát, fumarát a aketoglutarát, nakonec vzniká citrát. Je-li syntetizován přebytek citrátu, může se tento přebytek přes mezistupeň, kterým je « · · · ♦ «« ···* — · 3 *” * -* * • · ·♦ • · · · * · · > · · • · · <· ···♦ acetylkoenzym A, přeměňovat na mastné kyseliny (= lipidické následné produkty), které vytvářejí tuky a tyto tuky se následně ukládají do tukových buněk (adipocytů). Přílišné usazovaní tuků vytvářených z mastných kyselin vede obecně k obezitě. Cyklu kyseliny citrónové se účastní různé enzymy. Látková přeměna probíhající v citrátovém cyklu závisí podstatným způsobem na množství hydrogenuhličitanu, který je k dispozici. Množství hydrogenuhličitanu, který je k dispozici, přitom dále závisí na rychlosti, kterou se může tvořit oxid uhličitý. Tato reakce, kterou se vytváří hydrogenuhličitan, je katalyzována takzvanými karboanhydrázami. Na katalýze reakcí, kterými je poskytován hydrogenuhličitan pro cyklus kyseliny citrónové se z dosud známých karboanhydráz a jejich isozymů u savců účastní převážně karboanhydrázové isozymy subtypů II (= CA II) a V (= CA V). Zvláště významné jsou karboanhydrázy subtypu V, protože tyto jsou přítomny v mitochondriích. V mitochondriích rovněž probíhá cyklus kyseliny citrónové.
Jsou myslitelné různé možnosti potlačení DNL v buňkách savců. Jejich cílem je ve všech případech potlačovat látkovou výměnu, která probíhá v cyklu kyseliny citrónové. Tím se může snížit koncentrace přebytečně produkovaného citrátu, který je k dispozici pro syntézu mastných kyselin. Podle tohoto vynálezu může být produkce DNL s výhodou potlačena tak, že se potlačí karboanhydrázy, které katalyzují reakce dodávající hydrogenuhličitan pro cyklus kyseliny citrónové. Pro účely tohoto vynálezu je výhodné potlačení karboanhydráz subtypů II a/nebo V, s výhodou karbohydráz CA V.
Sloučeniny, které mohou nespecificky potlačovat karboanhydrázy (= nespecifické nebo klasické CA-inhibitory) jsou známy a jsou již delší dobu používány jak léčiva, hlavně jako diuretika, nebo v oftalmologii. Přehled použití těchto klasických CAinhibitorů uvádí například C.T.Supuran v Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 575 - 600, (2000). Slovní spojení • · ···* • · ·*· · ·· ·· • ft #···»·· · * - ·4 *- · * *»*ϊ *.
···· »·· · · * · t· <· «· ··· ·· ·· specifické CA-inhibitory znamená naopak takové sloučeniny, které převážnou měrou potlačují jen jeden subtyp CA (například subtyp CA V) nebo určitou skupinu subtypů CA. Použití klasických CA-inhibitorů k cílenému léčení a/nebo profylaxi obezity není dosud známo.
Všeobecně se předpokládá, že většina známých případů obezity je způsobena nadměrným podílem tuků v potravě. Ve vysoce vyvinutých zemích, jako jsou Spojené státy, tvoří tuky až 30 % příjmu potravy otylých lidí. Podle současných poznatků dochází k ukládání tuků a následné obezitě převážně v důsledku příjmu tuků v potravě, proto potlačení DNL ovlivňující metabolismus sacharidů nemá na tento proces žádný vliv.
Přestože se tedy potlačením DNL dosáhne snížení ukládání mastných kyselin v adipozytech, je příspěvek DNL na tomto efektu snižujícím ukládání mastných kyselin v tělesných buňkách dosud považován za nedostačující k léčení a/nebo profylaxi lidské obezity. Shrnutí odborných názorů na tento problém se nachází například v publikaci Μ. K. Hellerstein, European Journal of Clinical Nutrition 53 (1) 53 - 65, (1999). Tento v odborném světě převládající názor stál také dosud v cestě cílenému hledání a vývoji léčiv k léčení a/nebo profylaxi obezity, které by spočívalo na principu potlačení DNL.
V rámci tohoto vynálezu bylo nyní překvapivě zjištěno, že sloučeniny, které mají schopnost potlačovat DNL u savců, zvláště u lidí, mohou být účinněji požity pro léčení a/nebo profylaxi obezity, zvláště v případech, kdy tyto sloučeniny mohou být nemocnými užívány po delší období, například po období delší než šest týdnů. U těchto otylých osob může být dosaženo během tohoto delšího období významného snížení tělesné hmotnosti potlačením DNL, přestože DNL sama o sobě má jen relativně nízký vliv na tělesný tuk ukládaný v adipocytech. Potlačením DNL po delší období se tento sám o sobě nízký vliv může do té míry akumulovat, že celkově může způsobit významné »« ·«·· • «
snížení tělesné hmotnosti.
Na příkladu látky Topiramat se dá ukázat, že způsob podle tohoto vynálezu je skutečně vhodný k cílenému hledání sloučenin vhodných pro léčení a/nebo profylaxi obezity. Topiramat je antiepileptikum popsané v EP 0 138 441 A2.. 0 Topiramatu je dále známo, že vykazuje multifaktoriální farmakologické působení. Tak může blokovat sodíkové kanály závislé na napětí a tím stabilizovat membránový potenciál buněk, aktivuje GABAReceptory a tím zesiluje inhibici způsobenou GABA, působí jako inhibitor karboanhydrázy a konečně je schopen potlačovat kainat/AMPA-receptory, které jsou jedním typem glutamátových receptorů, čímž dochází ke snížení výskytu AMPA-indukovaných proudů. Topiramat tak vykazuje výrazné působení na ZNS. Není známo, zda antiepileptické vlastnosti Topiramatu souvisejí s dříve uvedenými farmakologicky relevantními faktory.
Z dokumentu WO 98/00130 je známo, že Topiramat má rovněž farmakologické vlastnosti, ze kterých vyplývá, že by mohl být vhodný k léčení obezity. Tyto vlastnosti byly zjištěny jako doprovodné účinky při dlouhodobém zkoušení jeho léčivých účinků na epilepsii. Dosud není známo, které farmakologické vlastnosti Topiramatu způsobují pokles tělesné hmotnosti pacientů trpících epilepsií. Topiramat spadá do skupiny antikonvulživní ch látek vhodných pro léčení obezity obecného vzorce I, popsaných v dokumentu WO 98/00130.
Nyní mohlo být prokázáno, že při použití způsobu podle tohoto vynálezu je Topiramat silným CA-inhibitorem, že je zvláště silným inhibitorem karboanhydráz subtypů II a V vyskytujících se u savců, a že účinně potlačuje DNL v buňkách savců. Tím mohlo být použitím postupů podle tohoto vynálezu poprvé prokázáno, že dosud nevysvětlitelné účinky této látky způsobující snížení tělesné hmotnosti u pacientů trpících epilepsií jsou vedlejšími farmakologickými účinky Topiramatu, které v podstatě spočívají v jeho schopnosti účinně potlačovat DNL u savců.
«· *··· ·» ···· • · · »»»» • —· (?> ·— · · · · * · , i ° · . ♦ « · · · · « • · · ·« ««
Na základě toho lze očekávat, že použitím postupů podle tohoto vynálezu bude možno v budoucnosti vyhledávat sloučeniny vhodné k léčení a/nebo profylaxi obezity. Způsob podle tohoto vynálezu poprvé umožňuje poměrně rychle a snadno vyhledat farmakologicky zajímavé sloučeniny na principu jejich schopnosti potlačení DNL. Použitím postupů podle tohoto vynálezu mohou být na základě tohoto principu vybrány pomocí prvého orientačního postupu látky potenciálně vhodné k léčení a profylaxi obezity, aniž by bylo nutno provádět dlouhé a drahé pokusy in vivo, jako jsou pokusy, při nichž se zjišťuje vliv krmení na pokusná zvířata.
Tato zjištění přinesla překvapující výsledky, protože při předchozím zkoumání farmakologických vlastností byl jeho účinek jako CA-inhibitoru vždy hodnocen jako nevýrazný nebo dokonce jako jen nízký a z hlediska terapeutického jako bezvýznamný (viz např. B.E.Maryanoff a kol., Journal of Medicinal Chemistry 30, 880 - 887 (1987); B.E.Maryanoff a kol., Journal of Medicinal Chemistry 41 1315 - 1343 (1998); S.J.Dodgson a kol., Epilepsia 41(1), 35-39 (2000)). Ve shora uvedených dřívějších studiích byly pro stanoveni CA-inhibičního účinku Topiramatu použity vždy zkušební roztoky obsahující CA různých savců, které navíc ještě obsahovaly různé tělní orgány jako krev nebo různé tkáně.
Podle prvního provedení tohoto vynálezu se mohou nalézt sloučeniny vhodné k léčení a/nebo profylaxi obezity tak, že jako takové jsou zvoleny ty sloučeniny, které mají schopnost alespoň u některých savců potlačovat aktivitu karboanhydrázy. Pokusně může být uvedena alespoň jedna zkoušená sloučenina do styku s alespoň jednou karboanhydrázou a následně se mohou známým způsobem identifikovat ty sloučeniny, které potlačují aktivitu alespoň jedné karboanhydrázy. S výhodou se při tomto provedení používají karbohydrázy savců jako lidí nebo hlodavců, například krys, myší nebo morčat, zvláště karboanhydrázy •· ···· •v ···v
·· ·· • · · · · · · * · · · t * * ♦ · · · • · « fe » · ·· ··«* *< ·* subtypů II a/nebo V. Zvláště výhodné je použití lidských karboanhydráz. Vhodné karboanhydrázy mohou být například z těchto savců izolovány a případně přečištěny, nebo mohou být s výhodou připraveny známými chemickými nebo biotechnologickými postupy.
V preferované variantě tohoto prvního provedení může být měřena změna aktivity karboanhydrázy vlivem zkoušených sloučenin pomocí známé in-vitro zkoušky enzymatické aktivity, při které jsou používány izolované a od průvodních látek alespoň z větší části vyčištěné karboanhydrázy. S výhodou jsou používány karbohydrázy připravené chemickým nebo biotechnologickým způsobem, protože tyto v jsou k dispozici k použití ve zvláště čisté formě. Zkoušky pro stanovení in-vitro aktivity karboanhydráz jsou známy.V rámci in-vitro zkoušek enzymatické aktivity prováděných při postupech podle tohoto vynálezu, při kterých je měřena změna aktivity karboanhydrázy, se například používá zkouška, při které se měří změna pH vlivem karboanhydrázy (viz K.M.Wilbur, N.G.Andersen, Journal of Biological Chemistry 176 147 - 154 (1948); G.Sanyal, T.H.Mařen, Journal of Biological Chemistry 256 608 - 612 (1981)), provádí se měření za použití stop-flow metody (viz R.G.Khalifah, Journal of Biological Chemistry 246, 2561 - 2573 (1971)) nebo se používá 4nitrofenylacetátesterázová metoda (viz Y.Pocker, J.T.Stone, Journal of the American Chemical Society 87 5497 - 5498 (1965)) Při posledně jmenované zkoušce se měří rychlost hydrolýzy 4-nitrofenyl-acetátu vlivem zkoušené karboanhydrázy, přičemž je využívána schopnost karboanhydráz působit zároveň jako esterázy.
V této souvislosti je pro použití při postupech podle tohoto vynálezu vynikající způsob stanovení CA-inhibičního účinku sloučenin, popsaný v publikaci C.T.Supuran a kol., European Journal of Medicinal Chemistry 33, 577 - 594 (1998)(viz zvláště str. 592; dále citované jako Supuran a kol.) nebo v pub*· ♦ ···
• · · · I· « · ·· ·· ···· » · · · · · ·
I * · · · ♦ • 9 · ♦ · · · * » · « · · · · ·· · · ·· likaci A.Scozzafava a kol., Journal of Medicinal Chemistry 42 3690 - 3700 (1999) (viz zvláště str. 3697; dále citované jako Scozzafava a kol.). Popis vynálezu, který je předmětem této přihlášky vynálezu, se výslovně vztahuje ke shora uvedeným způsobům stanovení podle Supurana a spolupracovníků a podle Scozzafavy a spolupracovníků. Sloučeniny, které podle jednoho z těchto in vítro-stanovení aktivit podle Supurana a spolupracovníků nebo podle Scozzafavy a spolupracovníků vykazují hodnoty koncentrací IC5o 10 pmol/l nebo nižší (tj. mají vyšší účinnost), mohou být ve smyslu tohoto vynálezu zvoleny jako vhodné sloučeniny s CA-inhibičními účinky (= CA-inhibitory). Má-li být stanovena aktivita lidských CA-subtypů, mohou být vhodnější jiné metody, jako je metoda založená na 4nitrofenylacetát-esteráze. Zvláště vhodné mohou být metody, které rovněž umožňují sledovat poměrně rychlý průběh reakce.
Zkouškou enzymatické aktivity metodou podle Scozzafava a kol. (viz výše), která je založena na reakci 4nitrofenylacetát-esterázy (původně popsané v publikaci Y.Pocker a J.T.Stone, Biochemistry 6 668-678 (1967), bylo v rámci tohoto vynálezu prokázáno, že Topiramat vykazuje výrazné inhibiční působení na lidskou karboanhydrá2u subtypu II, získanou biotechnologickým způsobem (IC50 = 5 nmol/1) , a že toto inhibiční působení je výrazně silnější, než inhibiční působení klasických CA-inhibitorů acetazolamidu nebo methazolamidu, které byly použity jako srovnávací látky. Lidská karboanhydráza subtypu II byla získána způsobem popsaným v publikaci Scozzafava a kol.
Totéž zkouškou bylo prokázáno, že Topiramat vykazuje rovněž výrazné inhibiční působení na biotechnologickým způsobem získanou myší karboanhydrázu subtypu Va (= mCA Va)(IC5o = 74 nmol/1). Odlišně od předpisu uváděného v publikaci Scozzafava a kol. byl v tomto případě použit enzym mCA Va v koncentraci 120 nM. Karbohydráza mCA Va byla získána postupem popsaným ·· ·· ···· ·· ···· • ·ο · • — »y v publikaci H.R.Heck a kol., Journal of Biological Chemistry 269, 24742 - 24746, na základě v podstatě známého způsobu. Byl použit kmen bakterií BL 21 (DE3) a plasmidvektor koordinující mCA Va sekvenci pod kontrolou T7-promoteru indukovaného isopropyl-ft-D-thiogalaktopyranosidem (IPTG). Bakteriální kultura byla naočkována při 37°C za míchání v kapalném mediu LuriaBertani obsahujícím ampicilin (100 pg/ml) a její růst byl spektrofotometricky sledován při 600 nm. Jakmile vstoupila bakteriální kultura do exponenciální růstové fáze, byl přidán IPTG v konečné koncentraci 1 mmol/1. Po tříhodinové inkubační době (37°C, za míchání) byla bakteriální kultura odstředěna při 7000g po dobu 15 min. a horní vrstva byla odstraněna do odpadu. K získanému peletu byla přidána redestilovaná voda a lysozym (1,00 pg/ml). Buňky byly rozloženy ultrazvukem tím způsobem, že se na suspenze bakterií o objemu 10 ml ve shora otevřených nádobkách přerušovaně čtyřikrát po dobu 3 min působilo ultrazvukem. Po každém tříminutovém působení ultrazvuku se stanovila absorpce vzorků při 600 nm, přičemž se vždy 100 μΐ vzorek zředil 900 μΐ redestilované vody. Konečného stavu bylo dosaženo, jakmile byla hodnota absorpce vzorku při 600 nm asi 1/10 počáteční hodnoty. Po ukončení rozkladu buněk byl přidán CaClž-vázací pufr (výrobek firmy Stratagene), a získaný buněčný lyzát byl podroben čištění na koloně plněné kalmodulinovou sorpční pryskyřicí. Toto čištění je založeno na vysoké afinitě kalmodulinové domény vázané na pryskyřici ke koncové skupině schopné se vázat na tuto doménu, která je přítomna na koncové skupině obsahující dusík získaného proteinu mCA Va. Toto čištění se provádí v podstatě známým způsobem (viz příručka Affinity LIC Cloning and Protein Purification Kit Manual firmy Stratagene).
Podle druhého provedení způsobu podle tohoto vynálezu je možno nalézt látky vhodné k léčení a/nebo profylaxi tím způsobem, že se zvolí takové sloučeniny, které mají schopnost způφφ ···· φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · • β φφ
φφ φφ • φ φ φ • φ · φ φ · φ φ · sobovat snížení množství produktů látkové výměny, vznikajících v cyklus kyseliny citrónové u izolovaných živých savčích buněk, nebo snížení množství lipidických následných produktů tohoto cyklu kyseliny citrónové. Jako produkty látkové výměny cyklu kyseliny citrónové, jejichž množství se vlivem zkoušených sloučenin měřitelně snižuje, jsou vhodné v kyselém prostředí rozpustné produkty látkové výměny jako jsou citrát, maleát, fumarát, a/nebo α-ketoglutarát, s výhodou citrát. Jako produkty látkové výměny jsou dále vhodné lipidické následné produkty cyklu kyseliny citrónové, jako jsou volné mastné kyseliny. Rovněž v tomto druhém provedení je zkoumána schopnost zkoušených sloučenin, potlačovat aktivitu alespoň jedné savčí karbooanhydrázy, použitý zkušební model je jen jinak uspořádán než v předchozím provedení. Principem tohoto druhého způsobu je v podstatě známý přenos radioaktivity ze substrátů cyklu kyseliny citrónové značkovaných 14C-isotopem na metabolické meziprodukty nebo na následné produkty cyklu kyseliny citrónové izolované z žijících savčích buněk a srovnání nalezených výsledků s výsledky získanými za jinak stejných podmínek, avšak v přítomnosti sloučenin, které mají CA-inhibiční účinky.
V tomto provedení mohou být s úspěchem použity izolované živé buňky hlodavců jako jsou krysy, myši nebo morčata, S výhodou jsou používány lidské buňky. Jsou-li použity buňky hlodavců, přicházejí v úvahu adipocyty nebo hepatocyty. Výhodné je použití adipocytů hlodavců. Jsou-li použity lidské buňky, mohou jimi být adipocyty nebo hepatocyty. Výhodné je použití lidských hepatocytů. Savčí buňky použité při tomto provedení vynálezu mohou být získány běžnými způsoby množení a klonování buněk. Mohou být použity přirozené nebo biotechnologicky modifikované savčí buňky. Při stanovení přenosu radioaktivity do meziproduktů cyklu kyseliny citrónové, které jsou rozpustné v kyselém prostředí, se jako “Označený substrát s výhodou používá 14C-hydrogenuhličitan (= NaH[14C]O3) . Při stanovení přeno·· ···· ·· ···· su radioaktivity do lipidických následných produktů cyklu kyseliny citrónové, se jako 14C-značený substrát s výhodou používá [U-UC] glukóza.
Preferovaná varianta tohoto druhého provedení stanovení schopnosti sloučenin potlačující DNL u savců je uvedena v publikaci S.A.Házen a kol., FASEB Journal 10 (4) (1996) 481
- 490 (dále citovaná jako Házen a kol.). Popis vynálezu, který je předmětem, této přihlášky vynálezu, se výslovně vztahuje ke shora uvedenému způsobu stanovení podle Házená a kol. Sloučeniny, které podle tohoto stanovení aktivit podle Házená a spolupracovníků významně potlačují přenos radioaktivity Neznačených látek, které jsou prekurzory cyklu kyseliny citrónové, například přenos z 14C-hydrogenuhličitanu do citrátu, maleátu, fumarátu a/nebo α-keto-glutarátu s ICso-hodnotou alespoň 10 pmol/l nebo nižší {= vyšší účinnost), mohou být zvoleny jako vhodné sloučeniny ve smyslu tohoto vynálezu.
V Hazenem a spolupracovníky popsaném zkušebním modelu, který byl aplikován v rámci tohoto vynálezu, vykazoval Topiramat výraznou schopnost potlačovat vznik v kyselém prostředí rozpustných produktů látkové výměny cyklu kyseliny citrónové u biotechnologickým způsobem získaných krysích adipocyty buněčné linie 3T3-F442A. Toto působení Topiramatu (IC50 = 348 nmol/1) bylo výrazně silnější než působení klasického CA-inhibitoru Ethoxyolamidu, se kterým byla provedena měření jako se srovnávací látkou.
Ve zvláště výhodné variantě způsobu vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné k léčení a/nebo k profylaxi obezity, jsou zvoleny takové sloučeniny, které se ve shora uvedených provedeních tohoto vynálezu, zvláště v uvedené in-vifcro-zkoušce enzymatické aktivity, ukázaly být vhodnými k potlačení alespoň jedné savčí karboanhydrázy a které se dále také ve shora uvedeném druhém provedení tohoto vynálezu ukázaly být vhodnými pro snížení množství produktů látkové výměny vytvářených izo•t ··♦· • · · « · · • · · · » · · · ·« « «· ··· :ΐ2· * ♦ · a« » ·· ·· • · · · • · · • · · ♦ • · · •· ··· lovanými žijícími savčími buňkami v cyklu kyseliny citrónové.
V prvém provedení tohoto vynálezu může být rychle a účinně přezkoumána schopnost jednotlivých sloučenin potlačovat savčí karboanhydrázy. Druhé provedení tohoto vynálezu poskytuje mimo jiné informace o tom, zda mají vyšetřované sloučeniny také schopnost pronikat do mitochondrií žijících savčích buněk, kde se vyskytuje CA V. Pro výběr vhodných sloučenin mohou být použity zároveň první a druhé shora uvedené provedení tohoto vynálezu, nebo mohou být tato provedení použita následně v libovolném pořadí.
Podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají schopnost potlačovat DNL u savců, vhodné pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo profylaxi obezity. Přitom jsou voleny takové sloučeniny, které mají schopnost potlačovat alespoň jednu savčí karboanhydrázu. Zvolené sloučeniny musí být samozřejmě fyziologicky snášenlivé a musí splňovat požadavky obecně kladené na léčiva, tj. například požadavky vztahující se k bezpečnosti a snášenlivosti léčiv. Výhodné je použití sloučenin, které potlačují savčí karboanhydrázy subtypů II a/nebo V. Zvláště výhodné je použití sloučenin, které specificky potlačují CA II a/nebo CA V, zvláště CA V.
Z dosavadního stavu techniky známé sloučeniny vyznačující se CA-inhibičním působením, které při delším užívání způsobují u pacientů snížení tělesné hmotnosti, například Topiramat, vykazují rovněž výrazné působení na centrální nervový systém, jako je antikonvulzivní působení. U sloučenin, které mají být užívány po delší dobu za účelem léčení a/nebo profylaxe obezity, jsou vedlejší účinky na centrální nervový často nežádoucí. Sloučeniny, u kterých tedy bylo shora uvedeným způsobem podle tohoto vynálezu zjištěno, že jsou vhodné k léčení a/nebo profylaxi obezity, může tedy být navíc vyšetřováno jejich působení na centrální nervový systém. Například může být u těchto sloučenin zjišťováno antikonvulzivní působení. Ke sledování
9999 ·· 9999
9 9 9
9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 · · • · 9 9 9 9 9 • · ♦ ··· ·· ·· antikonvulzivních vlastnosti je například vhodný takzvaný Supramaximal-Elektroschocktest (SES-Test), který je rovněž nazýván Maximal-Elektroschocktest (MES-Test) popsaný v publikaci G.Chen a kol., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicíně, 87 (1954) 334 - 339 (dále citované jako Chen a kol.) a v publikaci J.E.P.Toman a kol., Journal of Neurophysiology 9 (1946) 231 (dále citované jako Toman a kol.). Popisu vynálezu, který je předmětem této přihlášky vynálezu, se výslovně vztahuje ke shora uvedeným zkouškám podle Chena a spolupracovníků a podle Tomana a spolupracovníků. Sloučeniny, které mají být užívány po delší dobu za účelem léčení a/nebo profylaxe obezity, by se měly ve shora uvedené zkoušce podle Chena a spolupracovníků a podle Tomana a spolupracovníků ukázat jako v podstatě neúčinné a s výhodou by také neměly při dávkách vyšších než alespoň 100 mg/kg p.o. vykazovat žádné podle obvyklých kriterií této zkoušky významné účinky (tj. Protective Dose PD50 podle G.Chena a kol.>100 mg/kg p.o.; přičemž PDso-hodnoty podle G. Chena a kol.odpovídají v podstatě běžnému dávkování jako Minimal Effective Dosis MED). Sloučeniny, které byly na základě shora uvedeného způsobu vyhledávání sloučenin určeny jako vhodné, a u kterých bylo dodatečně zjištěno, že jsou podle shora uvedeného MES-Testu podle Chena a spolupracovníků v podstatě neúčinné, jsou zvláště vhodné pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo profylaxi obezity. Shora uvedené zkoušky SES-Test (případně MES-Test) jsou farmakologické standardní zkoušky, které mohou být firmami poskytujícími služby v příslušné oblasti (například firmou Panlabs) prováděny jako rutinní zkoušky.
Sloučeniny, u kterých bylo podle tohoto vynálezu zjištěno, že jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi obezity mohou být obsaženy jako léčiva spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v různých lékových formách jako jsou napříkald tablety, kapsle, čípky nebo roztoky. Tyto lékové
• · · · • · · * · · · « » · formy mohou být připravovány známými způsoby za použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů, jako jsou mléčný cukr, škrob nebo mastek, případně kapalné parafiny a/nebo za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek například rozvolňovačů tablet, látek zlepšujících rozpustnost nebo konzervačních činidel. Lékové formy vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou popsány například také v EP 0 138 441 A2, jakož i v WO 98/00130.
Claims (19)
- NÁROKY1. Způsob vyhledávání sloučenin vhodných k léčení a/nebo profylaxi obezity, vyznačující se tím, že se zvolí sloučeniny, které mají schopnost potlačovat de-novolipogenezi u savců, zvláště u lidí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako vhodné sloučeniny se zvolí ty sloučeniny, které mají schopnost potlačovat aktivitu alespoň jedné karboanhydrázy vyskytující se v organismech savců.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina uvede do styku s alespoň jednou karboanhydrázou a následně se identifikují ty sloučeniny, které potlačují aktivitu alespoň jedné karboanhydrázy,
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí karboanhydrázy vyskytující se v organismech hlodavců nebo v lidském organismu.
- 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se použijí karboanhydrázy vyskytující se v lidském organismu.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí karboanhydrázy subtypů II a/nebo V, vyskytující se v organismech savců, zvláště v lidském organismu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použijí karboanhydrázy subtypu V, vyskytující se v organismech savců, zvláště v lidském organismu.
- 8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zmíněné karboanhydrázy jsou enzymy získané chemickým nebo biotechnologickým postupem, a tím, že se změna aktivity »· ···· ·· ···· těchto karboanhydráz pod vlivem zmíněných sloučenin stanoví in-vítro-zkouškou enzymatické aktivity.
- 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako vhodné zvolí ty sloučeniny, které mají schopnost snižovat množství produktů látkové výměny vznikajících v cyklu kyseliny citrónové isolovaných žijících savčích buněk.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se určuje snížení tvorby citrátu, maleátu, fumarátu oí-ketoglutarátu a/nebo následných lipidických produktů vzniká jících v cyklu kyseliny citrónové vlivem zmíněných sloučenin.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako zmíněné izolované žijící buňky jsou použity lidské buňky nebo buňky hlodavců.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že jsou použity ačipocyty nebo hepatocyty.
- 13. Způsob vyhledávání sloučenin vhodných k léčení a/nebo profylaxi obezity, vyznačující se tím, že se zvolí sloučeniny, které byly postupem podle nároku 8 a doddatečně postupem podle nároku 9 identifikovány jako vhodné k tomuto účelu.
- 14. Způsob vyhledávání sloučenin vhodných k léčení a/nebo profylaxi obezity, vyznačující se tím, že se zvolí sloučeniny, které byly postupem podle nároku 1 identifi kovány jako vhodné k tomuto účelu, a které byly zároveň standardním testem pro stanovení antikonvulzivních vlastností identifikovány jako v podstatě neúčinné.
- 15. Použití sloučenin, které mají schopnost potlačovat denovo-lipogenezi u savců, k přípravě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi obezity.···· • · · • · · • * · · t · ♦ ·
- 16. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že zmíněnými sloučeninami jsou sloučeniny, které mají schopnost potlačovat alespoň jednu karboanhydrázu, vyskytující se v organismech savců.
- 17. Použití podle nároku 15 nebo 16, vyznačuj ící se t í m, že zmíněnými sloučeninami jsou sloučeniny, které mají schopnost potlačovat karboanhydrázy subtypů II a/nebo V, vyskytující se v organismech savců
- 18. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že zmíněnými sloučeninami jsou sloučeniny, které v podstatě nemají antikonvulsivní vlastnosti.
- 19. Použití sloučenin, které byly podle nároku 1 identifikovány jako vhodné k léčení a/nebo profylaxi obezity, k přípravě léčiva pro léčení a/nebo profylaxi obezity.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10035227A DE10035227A1 (de) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003156A3 true CZ2003156A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7649538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003156A CZ2003156A3 (cs) | 2000-07-20 | 2001-07-12 | Způsob vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi obezity |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307262B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004504053A (cs) |
| KR (1) | KR100818827B1 (cs) |
| CN (1) | CN1443085B (cs) |
| AR (1) | AR028730A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278441T1 (cs) |
| AU (2) | AU7753401A (cs) |
| BR (1) | BR0112547A (cs) |
| CA (1) | CA2416647A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003156A3 (cs) |
| DE (2) | DE10035227A1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3393A1 (cs) |
| ES (1) | ES2230346T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302309A3 (cs) |
| IL (2) | IL153971A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012907A (cs) |
| NO (1) | NO20030233L (cs) |
| NZ (1) | NZ523960A (cs) |
| PL (1) | PL201165B1 (cs) |
| PT (1) | PT1307262E (cs) |
| RU (1) | RU2268721C2 (cs) |
| SK (1) | SK287607B6 (cs) |
| TR (1) | TR200402670T4 (cs) |
| TW (1) | TWI274157B (cs) |
| UA (1) | UA74588C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002007821A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1997370B (zh) | 2004-05-19 | 2011-06-01 | 索尔瓦药物有限公司 | N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途 |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| KR20080012360A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
| AR057570A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-12-05 | Solvay Pharm Gmbh | Derivados de n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas espirocondensadas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un procedimiento para su preparacion y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por las isoenzimas anhidrasas carbonicas subtipos ii y/o |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| EA200870556A1 (ru) | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
| JP5301465B2 (ja) | 2007-01-25 | 2013-09-25 | バーバ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | インスリン抵抗性改善薬および治療方法 |
| EA018567B1 (ru) | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| US20150150855A1 (en) * | 2012-05-24 | 2015-06-04 | Verva Pharmaceuticals Ltd | Method of improving liver function |
| CN106770611B (zh) * | 2016-12-22 | 2019-01-29 | 广西师范大学 | 一种用于细胞原位检测小分子化合物进入线粒体的方法 |
| RU2771430C1 (ru) * | 2021-09-21 | 2022-05-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" (ФГБНУ НЦН) | Способ количественного определения антиконвульсантов в плазме крови больных эпилепсией |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552897A (en) * | 1983-02-01 | 1985-11-12 | American Cyanamid Company | Salts of 1-(aminodihalophenyl)-2-aminoethanols and antilipogenic compositions prepared therefrom |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US4952567A (en) * | 1988-05-09 | 1990-08-28 | City Of Hope | Inhibition of lipogenesis |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| ZA932660B (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-26 | Sankyo Co | Derivatives of adipogenesis inhibitory factor, their preparation and their use |
| TJ286B (en) * | 1992-10-29 | 2000-12-13 | Genentech Inc | A method for treatment or prevention of obesity |
| AU693478B2 (en) * | 1994-11-10 | 1998-07-02 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Treatment of obesity |
| RU2214241C2 (ru) * | 1996-06-28 | 2003-10-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Способ лечения ожирения и способ индуцирования потери веса у млекопитающих |
| US5727570A (en) * | 1996-11-14 | 1998-03-17 | Clemens; Anton H. | Method of treating hyperlipidemia in humans |
| US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
-
2000
- 2000-07-20 DE DE10035227A patent/DE10035227A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-15 AR ARP010102883A patent/AR028730A1/es unknown
- 2001-07-12 NZ NZ52396001A patent/NZ523960A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 JP JP2002513551A patent/JP2004504053A/ja active Pending
- 2001-07-12 MX MXPA02012907A patent/MXPA02012907A/es active IP Right Grant
- 2001-07-12 CZ CZ2003156A patent/CZ2003156A3/cs unknown
- 2001-07-12 CN CN018129730A patent/CN1443085B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-12 HU HU0302309A patent/HUP0302309A3/hu unknown
- 2001-07-12 PT PT01955345T patent/PT1307262E/pt unknown
- 2001-07-12 AT AT01955345T patent/ATE278441T1/de active
- 2001-07-12 DE DE50104023T patent/DE50104023D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 DZ DZ013393A patent/DZ3393A1/xx active
- 2001-07-12 ES ES01955345T patent/ES2230346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 PL PL363518A patent/PL201165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 AU AU7753401A patent/AU7753401A/xx active Pending
- 2001-07-12 KR KR1020037000620A patent/KR100818827B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-12 AU AU2001277534A patent/AU2001277534B9/en not_active Ceased
- 2001-07-12 WO PCT/EP2001/008051 patent/WO2002007821A1/de not_active Ceased
- 2001-07-12 EP EP01955345A patent/EP1307262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 CA CA002416647A patent/CA2416647A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-12 TR TR2004/02670T patent/TR200402670T4/xx unknown
- 2001-07-12 BR BR0112547-8A patent/BR0112547A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-12 RU RU2003104803/14A patent/RU2268721C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 IL IL15397101A patent/IL153971A0/xx unknown
- 2001-07-12 SK SK61-2003A patent/SK287607B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 TW TW090117382A patent/TWI274157B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 UA UA2003021453A patent/UA74588C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-15 IL IL153971A patent/IL153971A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 NO NO20030233A patent/NO20030233L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003156A3 (cs) | Způsob vyhledávání sloučenin, které jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi obezity | |
| Jeppesen et al. | Antihyperglycemic and blood pressure-reducing effects of stevioside in the diabetic Goto-Kakizaki rat | |
| Sreekumar et al. | Hepatic gene expression in histologically progressive nonalcoholic steatohepatitis | |
| Craciun et al. | Characterization of choline trimethylamine-lyase expands the chemistry of glycyl radical enzymes | |
| US6946243B2 (en) | Method of identifying compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity | |
| Haas et al. | Inherited disorders of cholesterol biosynthesis | |
| Vieira‐Coelho et al. | Ontogenic aspects of liver and kidney catechol‐O‐methyltransferase sensitivity to tolcapone | |
| WO2000057871A2 (en) | Methods for identifying agents that inhibit serum aging factors and uses and compositions thereof | |
| Meroufel et al. | Examination of the brain natriuretic peptide rs198389 single-nucleotide polymorphism on type 2 diabetes mellitus and related phenotypes in an Algerian population | |
| US6878514B1 (en) | Methods for identifying agents that inhibit serum aging factors and uses and compositions thereof | |
| Deitrich et al. | Effect of administered ethanol on protein kinase C in human platelets | |
| Takabe et al. | Gene expression induced by BO-653, probucol and BHQ in human endothelial cells | |
| Yan et al. | 3-O-methyldobutamine, a major metabolite of dobutamine in humans | |
| RU2231069C1 (ru) | Способ прогноза течения кишечных инфекций у детей 1-3 лет | |
| Liu et al. | Lipid accumulation by triphenylphosphine oxide with simultaneous neural dysregulation and microbiota changes | |
| Chen et al. | Lower micromolar activity of the antifungal imidazoles on the bacterial-type bifunctional aldehyde/alcohol dehydrogenase (AdhE) in Cryptosporidium parvum and in vitro efficacy against the zoonotic parasite | |
| HK1057499B (en) | Method for locating compounds which are suitable for the treatment and/or prophylaxis of obesity | |
| Wolfe | Uric acid degrading bacteria in the gut: A promising strategy to control hyperuricemia | |
| ZA200300444B (en) | Method for locating compounds which are suitable for the treatment and/or prophylaxis of obesity. | |
| KR20110054880A (ko) | 알콜해독 및 숙취해소용 해양심층수 함유 키토산올리고당 | |
| Lee et al. | Rat malonyl-CoA decarboxylase; cloning, expression in E. coli and its biochemical characterization | |
| Sandler et al. | Tyramine and depressive illness | |
| Ferreira | Effect of biotin supplementation on the metabolism of lactating dairy cows | |
| WO2021260966A1 (ja) | アデノシン産生酵素を標的とする組成物 | |
| Henningsson | Radioenzymatic Assay for measurement of SSAO-activity in Human Plasma |