CZ20031638A3 - Bifenylkarboxamidy vhodné jako činidla snižující tuky - Google Patents

Bifenylkarboxamidy vhodné jako činidla snižující tuky Download PDF

Info

Publication number
CZ20031638A3
CZ20031638A3 CZ20031638A CZ20031638A CZ20031638A3 CZ 20031638 A3 CZ20031638 A3 CZ 20031638A3 CZ 20031638 A CZ20031638 A CZ 20031638A CZ 20031638 A CZ20031638 A CZ 20031638A CZ 20031638 A3 CZ20031638 A3 CZ 20031638A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compound
halo
Prior art date
Application number
CZ20031638A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Leo Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20031638A3 publication Critical patent/CZ20031638A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

BIFENYLKARBOXAMIDY VHODNÉ JAKO ČINIDLA SNIŽUJÍCÍ TUKY
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin bifenylkarboxamidu majících inhibující účinky na apolipoprotein B a snižující účinky na doprovodné lipidy. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny a také použití těchto sloučenin jako léků pro léčbu hyperlipidemie, obezity a diabetů typu II.
Dosavadní stav techniky
Obezita je příčinou nesčetných zdravotních problémů jako jsou počátek cukrovky u dospělých a srdeční choroby. Navíc se hubnutí stává obsesí u vzrůstající části lidské populace.
V současné době se všeobecně uznává příčinný vztah mezi hypercholesterolemií, zvláště té spojené se zvýšením koncentrací lipoproteinů s nízkou hustotou v krevní plazmě (v tomto dokumentu označované jako LDL) a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou lipoproteinů (v tomto dokumentu označované jako VLDL) a předčasnou aterosklerózou a/nebo kardiovaskulární chorobou. Ale současně je k dispozici omezený počet léků pro léčbu hyperlipidemie. Léky primárně používané při zvládnutí hyperlipidemie zahrnují pryskyřice kyseliny žlučové, jako jsou např. cholestyramin a colestipol, fíbráty jako jsou bezafibrát, klofíbrát, fenofíbrát, ciprofíbrát a gemfíbrozil, kyselina nikotinová a inhibitory syntézy cholesterolu jako jsou např. inhibitory reduktázy HMG koenzymu-A. Hlavní nevýhody pryskyřic kyseliny žlučové jsou nepohodlná aplikace (forma granulí, které se musí dispergovat ve vodě nebo pomerančové šťávě) a značné vedlejší účinky (gastro-intestinální potíže a zácpa). Fíbráty vyvolávají mírný pokles (od 5 do 25 %) LDL cholesterolu (s výjimkou triglyceridemických pacientů, u kterých počáteční nízké stavy mají tendenci ke zvyšování) a ačkoliv jsou obvykle dobře přijímány, mají některé vedlejší účinky zahrnující zesílení účinku warfarinu, svědění, únavový syndrom, bolesti hlavy, nespavost, bolestivou reverzibilní myopatii a strnulost ve velkých svalových skupin, impotenci a oslabení funkce ledvin. Kyselina nikotinová je silné činidlo snižující tuky, způsobuje až 15 až 40% pokles LDL cholesterolu (a dokonce až 45 až 60%, pokud se kombinuje s pryskyřicemi kyseliny • · žlučové), ale vykazuje velký výskyt nepříjemných vedlejších účinků spojených s léky majícími vasodilatační účinky, jako jsou např. bolesti hlavy, návaly krve, bušení srdce, tachykardie, občasné mdloby a také další vedlejší účinky, jako jsou gastro-intestinální potíže, nadbytek kyseliny močové v krvi a snížení tolerance glukózy. Ve skupině inhibitorů reduktázy HMG koenzymu-A jsou lovastatin a simvastatin neaktivní proléky obsahující laktonový cyklus, který se hydrolyzuje v játrech za tvorby odpovídajícího aktivního derivátu hydroxykyseliny. Vyvolávají snížení LDL cholesterolu o asi 35 až 45 %, jsou obecně dobře přijímány a vyvolávají málo vedlejších účinků. Přesto ale existuje potřeba nových činidel snižujících tuky s vylepšenou účinností a/nebo účinkujících jinými mechanizmy než výše zmíněné léky.
Plazmové lipoproteiny jsou ve vodě rozpustnými komplexy o vysoké molekulové váze tvořené tuky (cholesterol, triglycerid, fosfolipidy) a apolipoproteiny. Podle hustoty (měřeno na ultracentrifuze) bylo definováno pět hlavních druhů apolipoproteinů, které se odlišují podílem tuků a typem apolipoproteinů a všechny pocházejí z jater a/nebo střeva. Zahrnují LDL, VDL, lipoproteiny se střední hustotou (v tomto dokumentu IDL), lipoproteiny s velkou hustotou (v tomto dokumentu HDL) a chylomikrony. Bylo identifikováno deset hlavních apolipoproteinů v plazmě. VLDL, který je vyměšován játry a obsahuje apolipoprotein B (v tomto dokumentu označován jako Apo-B) podléhá degradaci na LDL, který přenáší 60 až 70 % celkového sérového eholesterolu. Apo-B je také hlavní proteinovou součástí LDL. Zvýšený LDL cholesterol v séru je vzhledem k nadprodukci nebo sníženému metabolizmu uváděn do příčinného vztahu s aterosklerózou. Na rozdíl od HDL, které obsahují apolipoprotein Ala mají ochranný účinek a jejich korelace s rizikem koronárních srdečních chorob je inverzní. Zjišťování poměru HDL/LDL je tedy vhodnou metodou k odhadování aterogenního potenciálu individuálního lipidového profilu plazmy.
Dvě izoformy apolipoproteinů (ApO) B, Apo B-48 a Apo-B-100 jsou důležitými proteiny při metabolizmu lidských lipoproteinů. Apo B-48, který je takto pojmenován, protože má velikost 48% Apo B-100 v dodecylsulfáto sodných polyakrylamidových gelech se syntetizuje v lidských střevech. Apo B-48 je nezbytný pro sestavení chylomikronů a proto má zásadní roli při střevní absorpci potravinových tuků. Apo B-100, který je produkován lidskými játry je nezbytný pro syntézu a vyměšování VLDL. LDL, které obsahují asi 2/3 cholesterolu v lidské plazmě, jsou produktem metabolismu VLDL. Apo B-100 je prakticky jedinou proteinovou komponentou LDL. Zvýšená koncentrace Apo B-100 a LDL cholesterolu
9 9
O v plazmě se považuje ze rizikový faktor pro vývoj aterosklerotických koronárních chorob artérií.
Velký počet genetických a získaných chorob může vyústit v hyperlipidemii. Mohou se třídit na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nejrozšířenější příčiny sekundární hyperlipidemie jsou diabetes melitus, alkoholizmus, užívání drog, hypotyreóza, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidemie se mohou také třídit na obecnou hypercholesterolemii, dědičnou kombinovanou hyperlipidemii, dědičnou hypercholesterolemii, zbytkovou hyperlipidemii, chylomikronemický syndrom a dědičnou hypertriglyceridemii.
Mikrozomální protein transferu triglyceridu (v tomto dokumentu MTP) je znám jako katalyzátor přenosu triglyceridu a esteru cholesterolu do fosfolipidů jako fosfatidylcholin. D. Sharp a kol., Nátuře (1993) 365:65 ukázal, že defekt způsobující abetalipoproteinemii je v genu MTP. To indikuje, že MTP je nutný pro syntézu lipoproteinů obsahující Apo-B, jako je např. VLDL, prekurzor LDL. Z toho tedy vyplývá, že inhibitory MTP by mohly inhibovat syntézu VLDL a LDL a tím snižovat hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridu u lidí. Inhibitory MTP byly publikovány v patentovém dokumentu CA 2 091 102 a v dokumentu WO 96/26205. MTP inhibitory patřící do skupiny polyarylkarboxamidů byly rovněž publikovány v patentovém dokumentu US 5 760 246 a také v dokumentech WO 96/40640 a WO 98/27979. Dokument US 5 968 950 zveřejňuje hydrochlorid [2-(2-acetylaminoethyl)l,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-6-yl]-amidu kyseliny 4'-trifluor-methylbifenyl-2-karboxyIové jako inhibitor vyměšování Apo-B/MTP. Dokument US 5 827 875 zveřejňuje fluoreny substituované pyrrolidinylem jako inhibitory mikrozomálního proteinu transferu triglyceridu. Dokument US 5 965 577 zveřejňuje heterocyklické inhibitory mikrozomálního proteinu transferu triglyceridu.
Jedním z cílů tohoto vynálezu je poskytnout zdokonalenou léčbu pacientům trpícím obezitou nebo aterosklerózou, zvláště koronární aterosklerózou a obecněji poruchami, které jsou spojeny s aterosklerózou, jako jsou např. ischemická choroba srdeční, periferní vaskulámí choroba a mozková vaskulární choroba. Dalším cílem tohoto vynálezu je způsobit regresi aterosklerózy a potlačit její klinické následky, zvláště nemocnost a úmrtnost.
• ·
Tento vynález je založen na nečekaném objevu, že skupina nových sloučenin bifenylkarboxamidu účinkuje jako selektivní inhibitor MTP, tj. je schopna selektivně blokovat MTP na úrovni střevní stěny u savců a je proto slibným kandidátem na lék, zvláště při léčbě hyperlipidemie. Tento vynález dále poskytuje několik způsobů přípravy těchto bifenylkarboxamidových sloučenin a také farmaceutických směsí, které je obsahují. Dále tento vynález poskytuje určitý počet nových sloučenin, které jsou užitečnými meziprodukty při přípravě terapeuticky účinných bifenylkarboxamidových sloučenin, právě ta jako způsoby pro přípravu těchto meziproduktů. Konečně tento vynález poskytuje způsob léčení stavů, jako jsou ateroskleróza, pankreatitida, obezita, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, diabetes a diabetes typu II zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství bifenylkarboxamidových sloučenin savcům.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká skupiny nových bifenylkarboxamidových sloučenin o vzorci (I)
(I),
N-oxidů, farmaceuticky přijatelných solí vzniklých adicí kyseliny a stereochemicky izomemích forem těchto sloučenin, ve kterých pl, p2 ap3 jsou celá čísla každé nezávisle na sobě od 1 do 3;
r
R1 je nezávisle voleno ze skupin vodík, C].4 alkyl, Cm alkoxy, halo, hydroxy, merkapto, * kyano, nitro, CiMalkylthio nebo polyhaloCi.galkyl, amino, Ci^alkylamino a di(Ci_
4alkyl)amino;
R je nezávisle voleno ze skupin vodík, Ci^alkyl, CiMalkoxy, halo, nebo trifluormethyl; R je vodík Ci^alkylu;
R4 je nezávisle voleno ze skupin Ci^alkyl, Ci-4alkoxy, halo, nebo trifluormethyl;
Z je bivalentní radikál o vzorci • · · · ·«
X1—(CH2)n—X(a-1)
R
• X1-ú) (a-3)
ve kterém n je celé číslo od 2 do 4 a skupina -(CH2)n- v radikálu (a-1) může být volitelně substituována jedním nebo dvěma Ci-4alkyly; mam' jsou celá čísla od 1 do 3;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, Cí^alkylu nebo arylu;
X1 a X2 jsou nezávisle na sobě voleny z CH, N nebo uhlíkového atomu s hybridizací sp2 a v radikálu (a-1) je alespoň jedno X1 nebo X2 N;
A představuje vazbu, Ci_6alkandiyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma skupinami volenými z arylu, heteroarylu nebo C3-iocykloalkylu;
B představuje vodík, Ci.íoalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Cmalkoxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Cuoalkyl)amino, Ci-ioacyl, Ci-ioalkylthio, Ci.ioalkoxykarbonyl, arylCi-ioalkylaminokarbonyl a di(Ci.ioalkyl)aminokarbonyl, arylCuoalkyl, heteroarylCi.íoalkyl, C3-iocykloalkyl, polyhaloCi-6alkyl, C3-6alkenyl, C3^alkynyl, NR7R8 nebo OR9, kde R a R nezávisle na sobě představují Ci-íoalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, Cwalkoxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Ci-ioalkyl)amino, Cuoacyl, Cuoalkylthio, Cuoalkylaminokarbonyl a di(Ci-ioalkyl)aminokarbonyl, arylCuoalkyl, heteroarylCi-ioalkyl, C3.iocykloalkyl, Cy.iopolycykloalkyl, polyhaloCíoalkyl, C3.galkenyl, C3.galkynyl, spojený benzo-C5_8cykloalkyl a kde R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny mohou tvořit nasycený heterocyklický radikál se 4 až 8 atomy uhlíku a kde R9 představuje Ci-ioalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Cualkyloxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Cuoalkyl)amino, Cuoacyl, Cuoalkylthio, Ci-ioalkylaminokarbonyl a di(Cuoalkyl)aminokarbonyl, arylCj.íoalkyl, heteroarylCi.ioalkyl, C3.i0cykloalkyl, C7.iopolycykloalkyl, polyhaloC íoalkyl, C3.galkenyl, C3.galkynyl nebo spojený benzo-Cs.gcykloalkyl.
Pokud není uvedeno jinak používají se v předchozích i následujících definicích jednotlivé pojmy takto:
halo je zevšeobecněním pro fluoro, chloro, bromo a jodo;
Ci„4alkyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíkového radikálu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou např. methyl, ethyl, propyl, n-butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl a podobně;
Ci_6alkyl zahrnuje Ci-4alkyl (tak, jak je definován výše) a vyšší homology s 5 nebo 6 atomy uhlíku, jako jsou např. 2-methylbutyl, n-pentyl, dimethylpropyl, n-hexyl,
2- methylpentyl, 3-methylpentyl apod.;
Ci.ioalkyl zahrnuje Ci.6alkyl (tak, jak je definován výše) a vyšší homology se 7 až 10 atomy uhlíku, jako jsou např. heptyl, ethylhexyl, oktyl, nonyl, decyl apod.;
C3-iocykloalkyl je zevšeobecněním pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodecyl;
polyhaloCi-óalkyl je definován jako polyhalosubstituovaný Cj^alkyl, zejména Ci-6alkyl (definovaný výše) substituovaný 2 až 13 atomy halogenu jako například difluormethyl, trifluormethyl, trifluorethyl, oktafluorpentyl apod.;
aryl je definován jako mono- a polyaromatické skupiny jako např. fenyl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci^alkyloxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Ci.ioalkyl)amino, Cbioacyl, Cmoalkylthio, Cmoalkoxykarbonyl, Ci-ioalkylaminokarbonyl a di(Cmoalkyl)aminokarbonyl;
heteroaryl j e definován j ako mono- nebo polyheteroaromatické skupiny zahrnuj ící j eden nebo více heteroatomů volených z dusíku, kyslíku, síry a fosforu, zejména pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl apod., včetně všech možných jejich izomemích forem volitelně substituovaných skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Cmalkyloxy, amino, Cmoalkylamino, di(Ci-ioalkyl)amino, Cmoacyl, Ci_i0alkylthio, Ci-ioalkoxykarbonyl, Cmoalkylaminokarbonyl a di(Cmoalkyl)aminokarbonyl; C3_6alkenyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu dvojnou vazbu se 3 až 6 atomy uhlíku, například 2-propenyl,
3- butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 2-hexenyl apod.;
C3_6alkynyl definuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících jednu trojnou vazbu se 3 až 6 atomy uhlíku, například 2-propynyl, • · · · · · • · ·
3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 3-hexynyl, 2-hexynyl apod.;
C^gcykloalkenyl definuj e cyklický uhlovodíkový radikál obsahuj ící j ednu dvoj nou vazbu s 4 až 8 atomy uhlíku jako např. cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl apod.;
spojený benzoC5_8cykloalkyl definuje radikály jako například indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftenyl, fluorenyl apod.;
C7-iopolycykloalkyl definuje radikály se 7 až 10 atomy uhlíku jako je např. norbomyl; Ci-6alkylamino definuje primární amino- radikály s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je např. methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino apod.;
di(Ci_6alkyl)amino definuje sekundární amino- radikály s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diizopropylamino, N-methylN'-ethylamino, N-ethyl-N'-propylamino a podobně;
C i .éalkylthio definuj e C j^alkyl skupinu připoj enou k atomu síry, j ako j e např. methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, butylthio apod.;
Ci^acyl definuje Ci^alkyl skupinu připojenou ke karbonylu jako např. acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl apod.;
o
Příklady bivalentního radikálu Z, ve kterém X nebo X představuje atom uhlíku s sp hybridizaci jsou:
R5
I
Pojem farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny označuje terapeuticky účinné netoxické soli vzniklé adicí kyseliny, které mohou sloučeniny o vzorci (I) tvořit. Farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny se mohou snadno získat zpracováním sloučeniny ve formě báze vhodnou kyselinou. Vhodnými kyselinami mohou být například anorganické kyseliny jako jsou kyseliny halové, tj. kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobně nebo organické kyseliny, jako jsou například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová (tj. ethandiová), malonová, jantarová (tj. butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, octová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
A naopak tyto soli mohou být působením vhodné báze převedeny do formy volné báze.
Termín soli vzniklé adicí kyseliny používaný výše zahrnuje také solváty, které mohou sloučeniny o vzorci (I) i jejich soli tvořit. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin o vzorci (I), které mohou být připraveny způsoby známými v oboru zahrnují ty sloučeniny o vzorci (I), ve kterých je atom dusíku oxidován na N-oxid.
Termín „stereochemicky izomemí formy“ definuje všechny možné izomemí formy, které sloučeniny o vzorci (I) mohou nabývat. Pokud není uvedeno jinak, chemický název sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. Stereogenní centra mohou mít R- nebo S- konfiguraci.; substituenty u bivalentních cyklických (částečně) nasycených radikálů mohou mít buď cis- nebo trans- konfiguraci. Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, chemický název sloučenin označuje směs všech možných stereochemických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereoizomery a enantiomery základní molekulární struktury. Totéž platí pro meziprodukty popsané v tomto dokumentu, které se používají k přípravě výsledných produktů o vzorci (I).
Termíny cis a trans jsou v tomto dokumentu použity ve shodě s nomenklaturou Chemical abstracts a vztahují se k pozici substituentů na cyklickém zbytku.
Absolutní stereochemická konfigurace sloučenin bifenylkarboxamidu o vzorci (I) a meziproduktů používaných k jejich přípravě mohou odborníci v oboru snadno určit využitím známých metod, jako je například rentgenová difrakce.
• · • · · · • · · · · · · · · · ···· · · ·· · ··«· · ···· · ··· · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··
Dále některé sloučeniny bifenylkarboxamidu o vzorci (I) a některé meziprodukty používané k jejich přípravě mohou vykazovat polymorfizmus. Budiž tedy rozuměno, že tento vynález zahrnuje veškeré polymorfní formy mající vlastnosti vhodné pro léčbu stavů zmíněných výše.
Skupina zajímavých sloučenin zahrnuje sloučeniny o vzorci (I), pro které platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 je vodík nebo trifluormethyl;
b) R2je vodík;
c) R3 je vodík;
d) R4je vodík;
e) P^el;
f) p2je 1;
g) p3je i;
h) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-1), ve kterém jak X1 tak X2 jsou dusíky;
i) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2), ve kterém X1 je dusík am am' jsou 1;
j) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2), ve kterém X1 je dusík, m je 2 a m' je 1;
k) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-3), ve kterém X1 je dusík a m a m' jsou 1;
l) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-3), ve kterém X1 je dusík, m je 2 a m' je 1;
m) Z je bivalentní radikál o vzorci (a-4), ve kterém mje2am'je 1;
n) R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl;
o) bivalentní radikál A je Ci-6alkandiyl substituovaný jednou arylovou skupinou a to zejména A je methylen substituovaný fenylem;
ρ) B je Ci^alkyloxy nebo Ci.ioalkylamino.
Zajímavější jsou sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R1 je vodík nebo trifluormethyl; R2, R3 a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-1), ve kterém jak X1 tak X2 jsou dusíky, nje 2 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
Další zajímavější sloučeniny jsou sloučeniny o vzorci (I), ve kterých R1 je vodík nebo trifluormethyl; R2, R3 a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2) nebo (a-3), ve kterých X1 je dusík, mam' jsou 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
• ·
Další zajímavější sloučeniny jsou sloučeniny o vzorci (I) , ve kterých R1 je vodík nebo trifluormethyl; R , R a R jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2) nebo (a-3), ve kterých X1 je dusík, m je 2, m' je 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
Ještě zajímavější sloučeniny jsou sloučeniny o vzorci (I) , ve kterých R1 je vodík nebo trifluormethyl; R2, R3 a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-4), ve kterém m je 2, m' je 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
Jednou z výhod tohoto vynálezu je snadnost, se kterou se sloučeniny o vzorci (I) mohou vyrobit značným počtem různých postupů. Některé z těchto postupů budou nyní detailně popsány, bez nároku na poskytnutí vyčerpávajícího seznamu způsobů přípravy řečených sloučenin.
Prvním způsobem přípravy sloučenin bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu je postup, při kterém meziprodukt fenylenamin o vzorci
(R4)p3 (ii) nh2 ve kterém B, A, Za R4 jsou definovány stejně jako u vzorce (I), reaguje skyselinou bifenylkarboxylovou nebo halogenidem o vzorci (III)
19. 1 ve kterém R a R jsou definovány stejně jako u vzorce (I) a Y je voleno ze skupin hydroxy a halo, nejméně v jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti vhodné báze, přičemž proces dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny o vzorci (I) v sůl vzniklou adicí kyseliny • · « · · · · ·· ·· · ···· · · ··· ···· · ···· · ··· · · ···· y ................
a/nebo přípravu stereochemického izomeru této sloučeniny. V případě, že Y1 je hydroxy, může být výhodné aktivovat bifenylkarboxylovou kyselinu o vzorci (III) přidáním účinného množství promotoru reakce. Nelimitujícími příklady těchto promotorů reakce jsou karbonyldiimidazol, diimidy jako například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a jejich funkční deriváty. Při tomto typu acylačního postupu je výhodnější použít polární aprotické rozpouštědlo jako například methylenchlorid. Vhodými bázemi při provádění tohoto prvního procesu jsou terciární aminy, jako jsou například triethylamin, triizopropylamin apod. Vhodné teploty pro provádění prvního procesu podle tohoto vynálezu jsou typicky v rozmezí od asi 20 °C do asi 140 °C v závislosti na použitém rozpouštědle a budou nej častěji bodem varu tohoto rozpouštědla.
Druhým způsobem přípravy sloučenin biphenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu je postup, při kterém meziprodukt o vzorci (IV)
ve kterém R1, R2, R3, R4, A a Z jsou definovány stejně jako u vzorce (I) a Y2 je voleno ze skupin hydroxy a halo, reaguje s meziproduktem (V) o vzorci B-H, ve kterém B je NR7R8 nebo OR a R , R a R jsou definovány stejně jako u vzorce (I), v nejméně jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho vhodného pérovacího činidla a/nebo vhodné báze, přičemž tento proces dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny o vzorci (I) v sůl vzniklou adicí kyseliny a/nebo přípravu stereochemického izomeru této sloučeniny. V případě, že Y je hydroxy, může být výhodné aktivovat bifenylkarboxylovou kyselinu o vzorci (IV) přidáním účinného množství promotoru reakce. Nelimitujícími příklady těchto promotorů reakce jsou karbonyldiimidazol, diimidy jako například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid a jejich funkční deriváty. V případě, že se použije chirálně čistý reaktant o vzorci (V), může se provést rychlá reakce bez enantiomerizace a sice reakce meziproduktu o vzorci (IV) s meziproduktem (V) v přítomnosti účinného množství sloučeniny, jako např.
• · • · · · • · · hydroxybenzotriazol, benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát nebo jejich funkční deriváty tak, jak jsou zveřejněny D. Hudsonem, J.Org.Chem. (1988), 53:617. V případě, že Y2 je hydroxy a B je OR6, může se esterifikační reakce snadno provést v přítomnosti účinného množství kyseliny, např. kyseliny sírové apod.
Třetím způsobem přípravy sloučenin bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu je postup, při kterém meziprodukt o vzorci (VI)
(VI), ve kterém R1, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako u vzorce (I) a Y3 je voleno ze skupin halo, Β(ΟΗ)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem o vzorci (VII)
O
Z-H (VII), ve kterém B, A a Z jsou definovány stejně jako u vzorce (I), v nejméně jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednné přechodné reagencie vázající kov a/nebo vhodného ligandu, přičemž tento proces dále volitelně zahrnuje konverzi sloučeniny o vzorci (I) v sůl vzniklou adicí kyseliny a/nebo přípravu stereochemického izomeru této sloučeniny. Tento typ reakce je v oboru znám jako Buchwaldova reakce, vztahující se k aplikaci reagencie vázající kov a/nebo vhodného ligandu, např. sloučeniny paladia, jako jsou paladium tetra(trifenyl-fosfin), tris(dibenzyliden-aceton) dipaladia, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl apod. Tyto reagencie lze najít například v Tetrahedron Letters (1996) 37(40) 7181-7184 a J. Am.Chem.Soc. (1996) 118:7216. Pokud je Y3 B(OH)2, alkylboronát nebo jeho cyklický analog, potom se podle Tetrahedron Letters (1998) 39:29336 jako párovací činidlo může použít octan měďnatý.
• · • · • · · • · · · ·· ··
Sloučeniny o vzorci (I) se mohou snadno připravit s použitím technik syntézy v pevné fázi tak, jak je znázorněno na Schématu 1 níže. Syntéza v pevné fázi obecně zahrnuje reakci meziproduktu do syntézy s podporou polymeru. Tato syntéza podporovaná polymery se může provádět v několika krocích. Po každém kroku se odstraňují nečistoty filtrací pryskyřice jejím několikanásobným promytím různými rozpouštědly. Při každém kroku se pryskyřice může rozdělit tak, aby reagovala s různými meziprodukty, takže v dalším kroku se umožní syntéza velkému počtu sloučenin. Po posledním kroku v proceduře se pryskyřice zpracuje reagencií nebo dalším procesem, aby se oddělila od vzorku. Podrobnější vysvětlení technik používaných v chemii pevné fáze je uvedeno například v „The Combinatorial Index“ (B.Bunin, Academie Press) aNovabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland) - oba prameny jsou včleněny do tohoto dokumentu odkazem.
Schéma 1;
O
NOVABIOCHEM
01-64-0261
CHO
• · • · *· ·
o
B-C-A-Z
As o
(Rbpi
1) odstranění ochranné skupiny OS
O
II
2) + B-C-A-LS (IX)
TFA/TIS/CH2C12
Zkratky použité ve Schématu 1 jsou vysvětleny v Experimentální Části. Substituenty R1, R2, R3, R4, A, B a Z jsou definovány stejně jako u vzorce (I). OS představuje ochrannou skupinu jako např. t-butoxykarbonyl, Ci-éalkyloxykarbonyl, fenylmethyloxykarbonyl apod. Sloučeniny o vzorci (I) připravené výše uvedenými postupy mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomerů, které se mohou od sebe oddělit následujícími • · • * postupy známými v oboru. Racemické sloučeniny o vzorci (I) se mohou převést v odpovídající diastereomemí formy soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Tyto diastereomemí formy soli se následně oddělí například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se uvolní pomocí alkiálie. Alternativním způsobem oddělení enantiomemích forem sloučenin o vzorci (I) je kapalinová chromatografie používající chirální stacionární fázi. Zmíněné čisté stereochemické formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických izomemích forem příslušných výchozích látek za předpokladu, že reakce je stereospecifická. Pokud je požadován specifický izomer je výhodné sloučeninu syntetizovat stereospecifickým způsobem přípravy. Tyto způsoby s výhodou využívají čisté enantiomery výchozích látek.
Sloučeniny bifenylkarboxamidi o vzorci (I), N-oxidové formy , farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy mají výhodné účinky inhibující apolipoprotein B a snižující doprovodné tuky. Proto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné jako léky zvláště pro pacienty trpící hyperlipidemií, obezitou, aterosklerózou nebo diabetem typu II. Zvláště se tyto sloučeniny mohou použít pro výrobu léků pro léčbu poruch způsobených nadbytkem lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a ještě výhodněji poruch způsobených cholesterolem spojeným se zmíněnými VLDL a LDL.
Příčinný vztah mezi hypercholesterolemií-zvláště tou spojenou se zvýšenými koncentracemi lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL)-a předčasnou aterosklerózou a kardiovaskulárními chorobami je prokazatelný. VLDL jsou vyměšovány játry a obsahují apolipoprotein B (Apo-B); tyto částice podléhají při cirkulaci degradaci na LDL, které přenášejí asi 60 až 70 % celkového cholesterolu v séru. Apo-B je také základním proteinovou součástí LDL. Zvýšený LDL-cholesterol v krevním séru vlivem zvýšené syntézy nebo sníženého metabolizmu je kauzálně spjatý s aterosklerózou. Naopak lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL), které obsahují apolipoprotein Al, mají chránící účinek a jejich korelace s rizikem koronárních srdečních chorob je inverzní. Poměr HDL/LDL je tedy vhodnou metodou k vyhodnocení aterogenního potenciálu jednotlivých lipidových profilů krevní plazmy. Základním mechanizmem působení sloučenin o vzorci (I) se zdá být inhibice činnosti MTP (proteinu přenášejícího mikrozomální triglyceridy) v hepatocytech a v buňkách střevního epitelu, mající za následek pokles obsahu
VLDL a pokles produkce chylomikronu. Toto je nový a inovační přístup k hyperlipidemii, který očekává, že obsah LDL-cholesterolu a triglyceridů se sníží snížením produkce VLDL v játrech a chylomikronů ve střevech.
Velký počet genetických a získaných chorob může vyústit v hyperlipidemii. Mohou se třídit na primární a sekundární hyperlipidemické stavy. Nej rozšířenější příčiny sekundární hyperlipidemie jsou diabetes melitus, alkoholizmus, užívání drog, hypotyreóza, chronické selhání ledvin, neířotický syndrom, cholestáza a bulimie. Primární hyperlipidemie jsou obecná hypercholesterolémie, dědičná kombinovaná hyperlipidemie, dědičná hypercholesterolemie, zbytková hyperlipidemie, chylomikronemický syndrom a dědičná hypertriglyceridemie. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také použít k léčbě pacientů trpících obezitou nebo aterosklerózou, zvláště koronární aterosklerózou a obecněji poruchami souvisejícími s aterosklerózou jako jsou např. ischemická choroba srdeční, periferní vaskulámí choroba a mozková vaskulámí choroba. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou způsobit regresi aterosklerózy a potlačit její klinické následky, zvláště nemocnost a úmrtnost.
Zmožného využití sloučenin o vzorci (I) vyplývá, že tento vynález poskytuje také způsob léčby teplokrevných živočichů včetně lidí (obecně v tomto dokumentu označovaných jako pacienti) trpících poruchami způsobenými nadbytkem lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a zvláště poruchami způsobenými cholesterolem spojeným se zmíněnými VLDL a LDL. Proto tedy tento vynález poskytuje způsob léčby pacientů trpících stavy, jako jsou například hyperlipidemie, obezita, ateroskleróza nebo diabetes typu Π.
Apo B-48 syntetizovaný ve střevech je nezbytný pro kompletaci chylomikronů a proto má zásadní úlohu při vstřebávání tuků z potravy. Tento vynález poskytuje sloučeniny bifenylkarboxamidu, které působí jako selektivní inhibitory MTP na úrovni střevní stěny.
Dále tento vynález poskytuje farmaceutické směsi obsahující alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství bifenylkarboxamidové sloučeniny o vzorci (I).
• · · ·
Při přípravě farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu se smísí účinné množství jednotlivé sloučeniny ve formě soli vzniklé adicí kyseliny nebo báze, jako účinné složky, s farmaceuticky přijatelným nosičem, což může být široká škála různých forem v závislosti na formě preparátu požadovaného pro aplikaci. Farmaceutické směsi jsou výhodné ve formě jednotkových dávek vhodných pro aplikaci orální, rektální nebo parenterální injekcí. Například při přípravě směsi ve formě orální dávky se může použít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě orálních kapalných preparátů, jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky; nebo pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazivo, pojivo, látka zajišťující rozpad tablety a podobně v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Kvůli snadné aplikaci jsou nejvýhodnější orální jednotkovou formou tablety a tobolky a v tomto případě se využívají pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních směsí bude nosič obvykle obsahovat sterilní vodu, alespoň z velké části, i když může obsahovat i další složky, například podporující rozpustnost. Mohou se připravit například injekční roztoky, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztoku a roztoku glukózy. Mohou se připravit i injekční suspenze. V tomto případě se používají vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobně. Ve směsích vhodných pro podkožní aplikaci nosič volitelně obsahuje činidlo podporující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, libovolně kombinované s dalšími vhodnými přísadami libovolné povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nezpůsobují znatelné škodlivé účinky na kůži. Tyto přísady mohou usnadňovat aplikaci do kůže a/nebo mohou být užitečné při přípravě požadované směsi. Tyto směsi se mohou aplikovat různými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako mast. Pro přípravu vodných směsí jsou samozřejmě vhodnější soli (I) vzniklé adicí kyselin než soli vzniklé adicí bází, protože jsou rozpustnější ve vodě.
Zvláště výhodné je vytvářet výše zmíněné farmaceutické směsi ve jednotkové dávkovači formě, aby se usnadnilo podávání a zajistila jednotnost dávkování. Forma jednotkové dávky používaná v tomto dokumentu ve specifikaci a v nárocích se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám, vhodným jako jednotkové dávky, kdy každá jednotka Obsahuje předem dané množství aktivní složky vypočítané tak, aby přivodilo požadovaný terapeutický účinek, ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem. Příklady takových forem jednotkových dávek jsou tablety (včetně drážkovaných nebo potahovaných tablet), tobolky, pilulky, sáčky s práškem, prášky v oplatce, injekční roztoky nebo suspenze, • ·
0 • · · 0 dávkování kávové lžičky, dávkování polévkové lžíce a podobně a oddělené násobky těchto dávek.
Pro orální aplikaci mohou farmaceutické směsi nabývat formu pevných dávkovačích forem, například tablet (jak pastilek tak dražé), tobolek nebo gelových tobolek, připravených konvenčními postupy s farmaceuticky přijatelnými základy, jako jsou pojivá (např. předem želatino váný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); maziva (např. stearát hořečnatý, talek nebo křemenka); látky zajišťující rozpad tablety (např. bramborový škrob nebo sodný glykolát škrobu); nebo zvlhčovadla (např. sulfát laurylosodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v oboru.
Kapalné preparáty pro orální aplikaci mohou nabývat formy například roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být dodávány jako suchý produkt pro rozpuštění ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné preparáty se mohou připravit konvenčními postupy, volitelně spolu s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzm činidla (např. sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulzní činidla (např. lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (např. mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační činidla (např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla obsahují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo jako sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviozid nebo sucralose (4,l',6'-trichlor-4,l', 6'-deoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin a volitelně hramadné sladidlo, jako je sorbitol, manitol, fřuktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrgenovaná glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla se obyčejně používají v nízkých koncentracích. Například v případě sodného sacharinu se koncentrace pohybuje v rozmezí od 0,04 % do 0,1 % hmotnostních celkového objemu výsledné směsi a výhodně asi 0,06 % při nízké dávce a asi 0,08 % při vysoké dávce. Hromadná sladidla se mohou účinně používat ve větších množstvích v rozmezí od asi 10 % do asi 35 %, výhodně od asi 10 % do 15 % (hm./v).
• ·
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které mohou maskovat hořkou chuť některých složek, jsou při nízkém dávkování výhodně ovocné příchutě jako např. třešňová, malinová, černého rybízu nebo jahodová. Dobré výsledky může poskytnout kombinace dvou příchutí. U preparátů s vyšším dávkováním mohou být potřeba silnější příchutě jako je příchuť Karamel Čokoláda, příchuť Svěží Máta, příchuť Fantazie a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Jednotlivá příchuť může být ve výsledné směsi přítomna v koncentraci od 0,05 % do 1 % (hm./v). Výhodně se používají kombinace těchto silných příchutí. Výhodně se používají příchutě, které nepodléhají změnám nebo ztrátám chuti a barvy v kyselém prostředí preparátu.
Sloučeniny bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu se mohou formulovat pro parenterální aplikaci injekcí, obyčejně nitrožilní, nitrosvalovou nebo podkožní, například dávkovou injekcí nebo kontinuální nitrosvalovou infuzí. Formulace pro injekce se může provést v jednotkové dávkovači formě např. v ampulích nebo ve více dávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Směsi mohou nabývat forem suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat podpůrná činidla, jako jsou izotonika, suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Eventuelně může být účinná složka v prášku a před použitím se smísí s vhodným vehikulem, například se sterilní vodou bez pyrogenu (látka působící horečku).
Sloučeniny bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu se mohou formulovat také do rektálních směsí, jako jsou čípky nebo preparáty pro retenční výplachy, např. obsahující konvenční základy čípků, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Sloučeniny bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu se mohou použít ve spojení s dalšími farmaceutickými činidly, zvláště mohou farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu obsahovat alespoň jedno další činidlo snižující tuky, což vede k takzvané kombinované tuky snižující terapii. Tímto dalším tuky snižujícím činidlem může být například nějaký známý, konvenčně používaný lék na hyperlipidemii jako např. pryskyřice kyseliny žlučové, fibráty nebo kyselina nikotinová, které byly zmíněny v dosavadním stavu techniky. Vhodná přídavná činidla snižující tuky také zahrnují další činidla inhibující biosyntézu cholesterolu a inhibitory absorpce cholesterolu, zvláště inhibitory reduktázy HMG-KoA a inhibitor HMG-KoA syntázy, inhibitor reduktázy exprese, inhibitory ACAT, inhibitory syntetázy skvalenu apod.
• · · • · · · · ·
Jako druhá sloučenina při kombinované terapii podle tohoto vynálezu se může použít jakýkoliv inhibitor reduktázy HMG-KoA. Termín „inhibitor reduktázy HMG-KoA“ používaný v tomto dokumentu, pokud není uvedeno jinak, označuje sloučeninu, která inhibuje biotransformaci hydroxymethylglutaryl-koenzymu A na kyselinu mevalonovou katalyzovanou enzymem reduktázou HMG-KoA. Tuto inhibici může odborník v oboru stanovit snadno standardními testy, například podle Methods of Enzymology (1981) 71:455509. Exemplární sloučeniny jsou popsány např. v dokumentu US 1 231 938 (lovastatin), US 4 444 784 (simvastatin), US 4 739 073 (fluvastatin), US 4 346 227 (pravastatin), EP-A-0 491 226 (rivastatin) a US 4 647 576 (atorvastatin).
Jako druhá sloučenina při kombinované terapii podle tohoto vynálezu se může použít i jakýkoliv inhibitor syntázy HMG-KoA. Termín „inhibitor syntázy HMG-KoA“ používaný v tomto dokumentu, pokud není uvedeno jinak, označuje sloučeninu, která inhibuje biosyntézu hydroxymethylglutaryl-koenzymu A z acetyl-koenzymu A a acetoacetylkoenzymu A katalyzovanou enzymem syntázou HMG-KoA. Tuto inhibici může odborník v oboru stanovit snadno standardními testy, například podle Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Exemplární sloučeniny jsou popsány např. v dokumentu US 5 120 729 týkající se derivátů beta-laktamu, US 5 064 856 týkající se derivátů spiro-laktonu a US 4 847 271 týkající se sloučenin oxetanu.
Jako druhá sloučenina při kombinované terapii podle tohoto vynálezu se může použít i jakýkoliv inhibitor reduktázy genové exprese HMG-KoA. Těmito činidly mohou být inhibitory transkripce reduktázy HMG-KoA, které blokují transkripci DNA nebo inhibitory překladu, které zabraňují překladu RNA kódu reduktázy HMG-KoA do proteinu. Tyto inhibitory mohou ovlivnit transkripci nebo překlad buď přímo nebo mohou být transformovány ve sloučeniny mající výše zmíněné atributy jednoho nebo více enzymů v kaskádě biosyntézy cholesterolu nebo mohou vést k hromadění metabolitů majících výše zmíněné účinky. Tuto regulaci může odborník v oboru stanovit snadno standardními testy, například podle Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Exemplární sloučeniny jsou popsány např. v dokumentu US 5 041 432 a E.I.Mercer, Prog.Lip.Res. (1993) 32:357-416.
• · • · • · · · ··· · · ·· · · · ···· · · ·« · ···· « · · · · · ··· · · ····
2i ...... ..........
Jako druhá sloučenina při kombinované terapii podle tohoto vynálezu se může použít i jakýkoliv inhibitor CETP. Termín „inhibitor CETP“ používaný v tomto dokumentu, pokud není uvedeno jinak, označuje sloučeninu, která inhibuje přenos různých cholesterylesterů a triglyceridů z HDL na LDL a VLDL. Exemplární sloučeniny jsou popsány např. v dokumentu US 5 512 548, v J.Antibiot. (1996) 49(8):815-816 a Bioorg.Med.Lett. (1996) 6:1951-1954.
Jako druhá sloučenina při kombinované terapii podle tohoto vynálezu se může použít i jakýkoliv inhibitor ACAT. Termín „inhibitor ACAT“ používaný v tomto dokumentu, pokud není uvedeno jinak, označuje sloučeninu, která inhibuje nitrobuněčnou esterifikaci cholesterolu z potravy enzymem acyl KoA:cholesterol acyltransferázou. Tuto inhibici může odborník v oboru stanovit snadno standardními testy, například podle Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Exemplární sloučeniny jsou popsány např. v dokumentu EP-A-0 576 026, EP-A-0 645 378 aEP-A-0 645 377.
Odborníci na léčbu hyperlipidemie snadno stanoví terapeuticky účinné množství bifenylkarboxamidových sloučenin podle tohoto vynálezu z výsledků testů uvedených dále v tomto dokumentu. Obecně se uvažuje, že terapeuticky účinná dávka bude od asi 0,001 mg/kg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Může být vhodné aplikovat terapeuticky účinnou dávku ve formě dvou nebo více poddávek ve vhodných intervalech během dne. Tyto poddávky se mohou formulovat ve formě jednotkových dávek například obsahujících od asi 0,1 mg do asi 350 mg, výhodněji od asi 1 do asi 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávku.
Přesné dávkování a frekvence aplikace závisí na použité bifenylkarboxamidové sloučenině o vzorci (I), na stavu, který je léčen, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu jednotlivého pacienta a také na dalších lécích (včetně výše zmíněných činidel snižujících tuky), které pacient užívá, což je dobře známo odborníkům v oboru. Navíc se zmíněná účinná denní dávka může snížit nebo zvýšit vzhledem k reakci pacienta a/nebo záleží na zhodnocení lékaře, který sloučeninu bifenylkarboxamidu podle tohoto vynálezu předepisuje. Rozmezí účinné denní dávky uvedené výše má tedy spíše charakter doporučení.
• · · ·
Experimentální část
V postupech uvedených výše se používaly tyto zkratky: „ACN“ znamená acetonitril; „THF“ znamená dichlormethan; „DIPE“ znamená diizopropyleter; „DMF“ znamená Ν,Ν'-dimethyl-formamid; „NMP“ znamená N-methyl-2-pyrrolidon; „TFA“ znamená kyselinu trifluoroctovou; „TIS“ znamená triizopropylsilan; „DIPEA“ znamená diizopropylethylamin; „MIK“ znamená methylizobutylketon; „BINAP“ označuje 2,2'-bis(difenylfosfinoú-l,l'-binaftyl a „TMSOTf“ označuje trimethylsilyltriflát.
A. Syntéza meziproduktů
Pro kombinovaný přístup se připravuje řada meziproduktových pryskyřic a vychází se z komerčně dostupné pryskyřice:
Schéma 2:
CHO
O'
NOVABIOCHEM
01-64-0261
Br pryskyřice (1) o
Z_)
pryskyřice (2-b): Rb = CF
Příklad A.l
Směs komerční pryskyřice Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g), 4-bromanilinu (24 g) a izopropoxidu titaničitého (41 ml) v DCM (400 ml) se mírně míchala jednu hodinu při pokojové teplotě.Přidal se triacetoxyborhydrid sodný (30 g) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Přidal se methanol (50 ml) a směs se míchala jednu hodinu, zfiltróvala se, promyla se jednou DCM, jednou methanolem, poté ještě jednou DCM (200 ml)+ DIPEA (20 ml), třikrát nejprve DCM, poté podruhé methanolem a poté se vysušila za vzniku 29,28 g pryskyřice označené jako pryskyřice (1) ve schématu 2, která se použila v dalším reakčním kroku bez dalšího čištění.
Příklad A.2
Kyselina 2-fenylbenzoová (8,3 g) se rozpustila v DCM (100 ml). Přidal se thionylchlorid (10 g). Přidal se DMF (10 kapek) a reakční směs se míchala pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo se odpařilo. Ke zbytku se přidal DCM (třikrát 50 ml) a rozpouštědlo se opět odpařilo. Zbytek se rozpustil v DCM (50 ml). Tento roztok se přidal ke směsi pryskyřice (1) z příkladu A.l (14,64 g), DIPEA (24 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (dále DMAP) (0,5 g)v DCM (150 ml). Reakční směs se protřepávala přes noc při pokojové teplotě, poté se zfiltróvala a filtrační zbytek se promyl 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, poté methanolem, vodou, DCM, methanolem, DCM a methanolem a vysušila se za vzniku 15,73 g pryskyřice označené jako pryskyřice (2-a) ve schématu 2.
Příklad A. 3
Kyselina 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylová (14,64 g) se rozpustila v DCM (100 ml).Přidal se DMF (1 ml), thionylchlorid (10 g) a směs se míchala pod zpětným chladičem jednu hodinu. Rozpouštědlo se odpařilo. Ke zbytku se přidal DCM (dvakrát 50 ml) a rozpouštědlo se opět odpařilo. Zbytek se rozpustil v DCM (50 ml). Tento roztok se přidal ke směsi pryskyřice (1) z příkladu A.l (14,64 g), DIPEA (24 ml) a DMAP (0,5 g)v DCM (150 ml). Reakční směs se protřepávala přes noc při pokojové teplotě, poté se zfiltrovala a filtrační zbytek se promyl 100 ml DMF + 20 ml DIPEA, poté methanolem a vysušila se. Tento reakční produkt reagoval ještě jednou s polovinou počátečního množství kyseliny 4'-(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové, thionylchloridem, DIPEA a DMAP. Reakční směs se protřepávala přes noc při pokojové teplotě, poté se zfiltrovala a filtrační zbytek se protřepal s DMF + 20 ml DIPEA, poté s methanolem, vodou , methanolem, DCM, methanolem, DCM+ methanol, poté se vysušil za vzniku 17,48 g pryskyřice označené jako pryskyřice (2-b) ve schématu 2.
Příklad A.4
a) Roztok 4'-(trifluormethyl)-[l,T-bifenyl]-2-karbonylchloridu (0,019 mol) v DCM (50 ml) se pomalu přidal při 5 °C ke směsi l-amino-4-jod-benzenu (0,017 mol) a triethylaminu (0,026 mol) v DCM (40 ml). Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu, poté se promyla IN HC1 a poté 10% K2CO3. Organická vrstva se oddělila, vysušila, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek krystalizoval z DIPE. Precipitát se odfiltroval a vysušil se za vzniku 6,1 g N-(4-jodfenyl)-4'-(trifluormethyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karboxamidu (meziprodukt 1; b.t. 147 °C.
b) Směs meziproduktu (1) (0,012 mol), N-allyl-ftalimidu (0,012 mol), octanu paladnatého (0,001 mol) a triethylaminu (0,024 mol) se míchala při 100 °C 12 hodin v tlakové nádobě, poté se rozpustila v DCM a promyla se 10% K2CO3. Organická vrstva se oddělila, vysušila, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek krystalizoval z ACN. Precipitát se odfiltroval a vysušil se za vzniku 3,2 g N-[4-(lE)-3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2yl)-l-propenyl]fenyl]-4'-(trifluormethyl)-[l,T-bifenyl]-2-karboxamidu (meziprodukt 2; b.t. 190 °C.
c) Směs meziproduktu (2) (0,005 mol) a vodného roztoku hydrazinu (0,005 mol) v ethanolu (30 ml) se míchala pod zpětným chladičem 2 hodiny. Precipitát se zfiltroval a
promyl se ethanolem. Přidala se voda. Suspenze se zalkalizovala NaOH a zfiltrovala se přes celit. Celit se promyl octanem ethylnatým, filtrát se extrahoval ethylacetátem a promyl se K2CO3 a poté NaCl. Organická vrstva se oddělila, vysušila se, zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek krystalizoval z ACN. Precipitát se odfiltroval a vysušil se za vzniku 2,5 g N- [4-( 1 E)-3 -amino-1 -propeny 1] fenyl] -4 '-(trifluormethyl)- [ 1,1 '-bifenyl] -2 -karboxamidu (meziprodukt 3; b.t. 190 °C.
B. Syntézy finálních sloučenin
Příklad B.l
Suspenze BINAP (0,00014 mol) vNMP (1 ml) se přidala k pryskyřici (2-b) (0,00014 mol) a terc-butoxidu sodnému (0,00252 mol). Přidal se 1,2-diaminoethan (0,0021 mol) v NMP (2 ml) a směs se míchala pod argonem. Přidal se Pd2(dba)3 (0,000028 mol) vNMP (1 ml) a reakční směs se protřepávala 19 hodin při 105 °C. Směs se ochladila, zfiltrovala se a zfiltrovaný zbytek se promyl DMF, vodou, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a NMP (2x). Přidal se NMP (3 ml) a 2-brom-2-fenylacetát methylnatý (0,0007 mol) vNMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakční směs se protřepávala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala, promyla se DMF a vodou, poté DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a DCM (3 x). Přidal se roztok TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a směs se protřepávala 1 hodinu při pokojové teplotě, zfiltrovala se a přidal se další TFA/TIS/DCM (49:2:49) (1,5 ml). Směs se protřepávala 15 minut, zfiltrovala se, promyla se DCM (2 ml) a poté se filtrát vyfoukal pod dusíkem. Zbytek se vyčistil HPLC přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žádané frakce se jímaly a organické rozpouštědlo se odpařilo. Vodný koncentrát se zpracoval vodným roztokem Na2CO3, poté se extrahoval DCM. Extrakt se oddělil děličkou Extrelut a filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se dále vysušil (vakuum, 50 °C) za vzniku 0,006 g sloučeniny 1.
Sloučeniny označená jako č. 2 až č. 29 v následující tabulce F-l se připravily obdobně s použitím stejných postupů. Místo 1,2-diaminoethanu se použil odpovídající reaktivní diamin.
Příklad B.2
K pryskyřici (2-a) (0,00014 mol) se přidá NMP (2 ml), BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Dále se přidal roztok 1,2-diaminoethanu (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a směs se protřepávala 1 hodinu pod argonem. Přidal se Pd2(dba)3 (0,000028 mol) v NMP (1 ml) a reakční směs se protřepávala 18 hodin při 105 °C. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrační zbytek se promyl směsí DMF-voda 50-50, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a NMP (2x). Přidal se NMP (3 ml), 2-brom-2-fenylacetát methylnatý (0,0007 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,300 ml) a směs se protřepávala 18 hodin při pokojové teplotě. Směs se zfiltrovala, promyla se DMF a vodou, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x). Přidala se směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a reakční směs se protřepávala 2 hodiny při pokojové teplotě a poté se zfiltrovala. Přidala se další směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakční směs se protřepávala 15 minut a poté se zfiltrovala. Filtrační zbytek se promyl DCM (2 ml) a poté se vysušil pod dusíkem. Zbytek se vyčistil HPLC přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žádané frakce se jímaly a organické rozpouštědlo se odpařilo. Vodný koncentrát se zpracoval vodným roztokem Na2CO3, poté se extrahoval DCM. Extrakt se oddělil a filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se dále sušil (vakuum, 50 °C) za vzniku 0,007 g sloučeniny 30. Sloučeniny označené jako č.31 až ě. 58 v následující tabulce F-l se připravily obdobně s použitím stejných postupů. Místo 1,2-diaminoethanu se použil odpovídající reaktivní diamin.
Příklad B.3
K pryskyřici (2-a) (0,00014 mol) se přidal NMP (2 ml), a po částech BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Dále se přidal 4-amino-l-tercbutoxykarbonylpiperidin (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a směs se protřepávala 1 hodinu pod dusíkem. Přidal se Pd2(dba)3 (0,000028 mol) v NMP (1 ml) a reakční směs se protřepávala 18 hodin při 105 °C. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrační zbytek se promyl směsí DMFvoda 50-50, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a DCM (3 x). Přidal se TMSOTf (1 M) a 2,6-lutidin (1,5 M) v DCM (3 ml) a směs se protřepávala 2 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zfiltrovala, promyla se DCM (3 x) a přidal se methanol (4 ml).
• · • ·
Směs se protřepávala jednu hodinu při pokojové teplotě, zfiltrovala se a filtrační zbytek se promyl DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a jednou NMP. Přidal se NMP (3 ml), 2-brom-2-fenylacetát ethylnatý (0,0007 mol) vNMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakční směs se protřepávala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala, promyla se třikrát DMF, 3 x vodou, 3 x DMF, 3 x CH3OH, 3 x DCM, 3 x CH3OH a 3 x DCM. Přidala se směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a reakční směs se protřepávala jednu hodinu při pokojové teplotě a poté se zfiltrovala. Přidala se další směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakční směs se protřepávala 30 minut, poté se zfiltrovala a promyla se DCM (2 ml). Filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se vyčistil HPLC přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žádané frakce se jímaly a organické rozpouštědlo se odpařilo. Vodný koncentrát se zpracoval vodným roztokem Na2CO3, poté se extrahoval DCM. Extrakt se oddělil a filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se dále sušil (vakuum, 55 °C) za vzniku 0,007 g sloučeniny 59. Sloučeniny označené jako č. 60 až č. 96 v následující tabulce F-l se připravily obdobně s použitím stejných postupů. Místo 4-amino1-terc-butoxykarbonylpiperidinu se použil odpovídající reaktivní amin.
Příklad B.4
Pryskyřice (2-b) (0,00014 mol) se promyla NMP (2 ml). Přidal se BINAP (0,00014 mol) a terc-butoxid sodný (0,00252 mol). Dále se přidal 4-amino-l-tercbutoxykarbonylpiperidin (0,0021 mol) v NMP (1 ml) a NMP (3 ml) a směs se protřepávala hodinu pod argonem. Přidal se Pd2(dba)3 (0,000028 mol) v NMP (1 ml) a reakční směs se protřepávala 18 hodin při 105 °C. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrační zbytek se promyl DMF, směsí DMF-voda 50-50, DMF (3 x), vodou (3 x), DMF (3 x), CH3OH (3 x) a DCM (3 x). Přidal se TMSOTf (1 M) a 2,6-lutidin (1,5 M) v DCM (3 ml) a směs se protřepávala hodiny při pokojové teplotě. Směs se zfiltrovala, promyla se DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) a poté NMP (2 x). Přidal se NMP (3 ml), 2-brom-2-fenylacetát ethylnatý (0,160 mol) v NMP (1 ml) a DIPEA (0,3 ml) a reakční směs se protřepávala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala, promyla se DMF, směsí DMF-voda 50-50, 3 x DMF, 3 x vodou, DMF(3 x), 3 x CH3OH, 3 x DCM, 3 x CH3OH a 3 x DCM. Přidala se směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) a reakční směs se protřepávala jednu hodinu při pokojové teplotě a poté se zfiltrovala. Přidala se další směs TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) a reakční směs se protřepávala 30 minut, poté se zfiltrovala a promyla se DCM (2 ml). Filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se vyčistil HPLC přes Purospher Star RP-18 (20 g, 5 pm; eluent: ((0,5% NH4OAC vH2O)/CH3CN
90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Žádané frakce se jímaly a organické rozpouštědlo se odpařilo. Vodný koncentrát se zpracoval vodným roztokem Na2CO3, poté se extrahoval DCM. Extrakt se oddělil a filtráty se vysušily pod dusíkem při 50 °C. Zbytek se dále sušil (vakuum, 50 °C) za vzniku 0,031 g sloučeniny 97.
Sloučeniny označené jako č. 98 až č. 136 v následující tabulce F-l se připravily obdobně s použitím stejných postupů. Místo 4-amino-l-terc-butoxykarbonylpiperidinu se použil odpovídající reaktivní amin.
Příklad B.5
Směs meziproduktu (3) (0,006 mol), 2-brom-2-fenylacetátu methylnatého (0,011 mol), triethylaminu (1,6 ml) a jodidu tetrabutylamonia (0,001 mol) v THF (20 ml) se míchala při pokojové teplotě 8 hodin. Přidala se voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se oddělila, vysušila, zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se vyčistil chromatografií na koloně silikagelu (eluční činidlo: CH2CI2/CH3OH 98,5/1,5) a krystalizoval z dithyleteru za vzniku sloučeniny (137), b.t. 142 °C.
Tabulka F-l obsahuje seznam sloučenin připravených podle výše uvedených příkladů. V tabulce se používají tyto zkratky: .C2HF3O2 označuje sůl trifluoroctan.
\
Tabulka F-l //
o
NH
NH
O'
Sl. č. 1; Př. B.l
Sl. č. 2; Př.B.l
Sl. č.3;Př. B.l
Sl. č. 4; Př.B.l
F F I' F 0 /— v—o F F Yf Οί o 4 0 NH X NH H < 5
0 1 JJ H Z, / N r x /
v J
Sl. č 9; Př. B.l Sl. č. 10; Př.B.l
Vo í > F F 0 }
z 0 NH F // 0 NH
F F /
p^F Γ > \X x\ NH l jOt
1 y _/
i \ ''ž' NH YN^YY
0 f T Y/ J H
^NX
l| H
(TRANS); Sl. č. 11; Př. B.l Sl. č. 12; Př.B.l
v F F
< p~F (
0 0
F\/F 0= <_ o 1 0 Λ
p-F / NH \=J N 1 xX^X N_ N
fl^ f-/ í il H \
0 p NH r
JL JI υ
χ γχ-
1 H
X^X
Sl. č. 13; Př. B.l Sl. č. 14; Př.B.l
F F
p~F )
\ 0 Y
° c / N Γx—\ 0 V 0 -0 f f 0= J A
f^Sr N-z N- X p~F -NH γ J
Γ j) H / V- YYn
1 1 ° ρΛ NH x
Ν' yy
1 H
YY
Sl. č. 15; Př. B.l Sl. č. 16; Př. B.l
•· · · ·····» ··· ·· ·· ·· · ···· · · · · · «·· · · · ·
« · · · • · · • · · · • · · · · 9 • · · • · · • · ·
Sl. č. 23; Př. B.l Sl. č. 24; Př. B.l
NH ÁO , /—NH — 1 nh 1 H \ ---*τί ffiZ //
Sl. č. 25;Př. B.l Sl. č. 26; Př. B.l
NH fyff 0=$-O li /—NH — U NH XA.rr 1 H F N/ J H \
Sl. č. 27; Př. B.l Sl. č. 28;Př. B.l
0 NH X 0 ýyxx 0 NH L 4 NH ΧλΧί 1 Ij H
(TRANS); Sl. č. 29; Př. B.l Sl. č. 30; Př. B.2
• * 9 · · «
9 9
9 9
9 9 • 9 9 9 « 9 • 99
Sl. č. 31;Př. B.2
Sl. č. 33; Př. B.2
Sl. č. 35; Př. B.2
Sl. č. 37; Př. B.2
Sl. č. 32; Př. B.2
Sl. č. 34; Př. B.2
Sl. č. 36; Př. B.2
Sl. č. 38; Př. B.2 ·· ···· • « · • > ·
Φ « · 9 · • · « · · • · · · · • fe · · · • · · * ·· · · · · ···
Q 0 11 0= ΓΎ™ 0 V NH O y 1 Xv- i Ϊ YY 0 N H A ax^. θ= y y_ 0 N \ x\
fiT X 'N AX
H
XX
Sl. č. 39; Př. B.2 Sl.č 40; Př. B.2
r X
f J 0 O \\ X-NH y )
1 Ϊ \ X -0 X X
-Χγ K Ά> N- -X 0 NH
[ 0 H / X
í } Γ 0 NH xv
X J
^Nx
1 H
Sl. č. 41;Př. B.2 Sl.č 42; Př. B.2
T 1 /
! / NH \Y 0 . N 0
1 o N °= [ || —\ XX X\/ N X TX X -NH
N' H \-/ |T H / \_
rí^A* I li \ y^x X
γ/1 X X
Sl. č. 43; Př. B.2 Sl.č 44; Př. B.2
XnH Jř } NH
/Γ 0 \ NH 0= V Γ \
/ NH \= }
u NH /X /
O Sť' 1 /
1 II < X NH
^NAX 0 Γ r
1 H xXY/ N -A
γ. YY H
Sl. č. 45; Př. B.2 Sl. č. 46; Př. B.2
• ·
• « • · ·
• « • ·
• ·
« · • ·
o
S1. ¢. 99; Př. B.4
Sl. č. 101; Př, B.4
Sl. č. 103; Př. B.4
Sl. č. 100; Př. B.4 //
O:
Sl. č. 102; Př. B.4
Sl. č. 104; Př. B.4 • · · · · · » · · » · ·
F F p~F 0 y X L° rv F F 1 0 AX 1 H 0
Τ- Ο O O
Xx ° XX [ Γ H HN- Τ'
Sl. č. 105; Př. B.4 Sl. č. 106; Př. B.4
0 0 v
Fx,F /—' \ Λ
p~F H /\.N- — 0 Χ^ θ γ·σ~ λ Λ
W T v T II 1 A A
XX X f A \--
1 H
Γ Jf H X^>X
Sl. č. 107; Př. B.4 Sl. č. 108; Př.B.4
( NH
0 0=f o
f\^-f z—'
Γ'ρ -0 f.f
HN — p~F
χΧ v
° v X X 0 TT
αλα a XX
X J L í H
Sl. č. 109; Př. B.4 Sl. č. 110; Př.B.4
o
F\/F 0 \ A NH
rF T i NH aa X o σΝ
X o ( 1 XA A γ_ /
A^AA^A/ 1 H
Γ J « X^-X
Sl. č. 111; Př. B.4 Sl. č. 112; Př. B.4
Sl. č. 113; Př. B.4
Sl. č. 114; Př. B.4
Sl. č. 115; Př. B.4
Sl. č. 116; Př.B.4
Sl. č. 117; Př.B.4
Sl. č. 118; Př. B.4
Sl. č. 119; Př. B.4
Sl. č. 120; Př. B.4
O:
° v/1
Sl. č. 123; Př. B.4 r
Sl. č. 125; Př. B.4
Sl. č. 124; Př. B.4
Sl. č. 126; Př. B.4 • · ·
Sl. č. 128; Př. B.4
Sl. č. 127; Př. B.4 r
Sl. č. 129; Př, B.4
Sl. č. 131; Př. B.4
Sl. č. 130; Př. B.4
<
NH
Sl. č. 132; Př. B.4
SL č. 133; Př. B.4
Sl. č. 134; Př.B.4
Sl. č. 135; Př. B.4
Sl. č. 136; Př. B.4
Sl. č. 137; Př. B.5
C. Farmakologické příklady
C.l. Kvantifikace sekrece ApoB
Buňky HepG2 se pěstovaly ve 24-zkumavkových platech zařízení MEM Rega 3, obsahujících 10 % séra telecího plodu. Při 70% přítoku se médium vyměnilo a přidala se testovací sloučenina nebo nosič (DMSO, 0,4 % výsledné koncentrace). Po 24 hodinách inkubace se médium přeneslo do Eppendorfových zkumavek a vyčistilo se odstředěním. K supematantu se přidaly ovčí protilátky proti oběma ApoB a směs se udržovala při 8 °C 8 hodin.Poté se přidaly králičí protilátky proti ovčím protilátkám a imunitní komplex se ponechal vysrážet 24 hodin při 8 °C. Imunoprecipitát se odstředil během 25 minut při 1320 g do pelet a promyl se dvakrát pufrem obsahujícím 40 mM Mops, 40 mM NaEbPCL, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % deoxycholátu sodného (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 μΜ leupeptinu a 0,2 μΜ PMSF. Radioaktivita v peletách se vyhodnocovala scintilačním počítačem.
Výsledné hodnoty IC50 jsou vyčísleny v Tabulce C. 1.
Tabulka C.l : pIC50 (=-log ICgn)
Sloučenina číslo pIC50 Sloučenina číslo pIC50
1 7,149 25 6,023
2 6,499 26 5,706
3 6,116 27 6,204
4 7,007 28 5,826
5 5,992 29 6,123
6 5,683 98 5,801
7 6,482 100 7,38
8 6,888 101 7,388
9 6,247 102 <5,523
10 6,023 103 5,796
11 5,862 104 >7,523
12 6,162 105 6,737
13 6,312 106 5,523
14 6,028 107 5,805
15 6,121 108 7,161
16 5,899 109 6,823
17 6,092 110 5,93
18 >7,523 111 6,458
19 6,641 112 7,404
20 5,715 113 7,97
21 6,296 114 5,583
22 5,987 115 6,023
23 5,805 116 7,023
24 6,766 117 >7,523
C.2 Test MTP
Činnost MTP se zjišťovala s použitím testu podobného testu popsanému J.R. Wetterau a D:B: Zilversmit v Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). K přípravě donorových a akceptorových dutin se vhodné tuky rozpuštěné v chloroformu vložily do skleněné zkumavky a vysušily se pod proudem dusíku. K vysušenému tuku se přidal pufr obsahující 15 mM TriHCl pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3 (testovací pufr). Směs se prudce promíchala a tuky se ponechaly hydratovat 20 min na ledu. Poté se připravily dutiny v ultrazvukové lázni (Branson 2200) při pokojové teplotě maximálně 15 minut. Při přípravě všech dutin se aplikoval butylovaný hydroxytoluen v koncentraci 0,1 %. Směs k testování přenosu tuků obsahovala donorové dutiny (40 nmol fosfatidylcholinu, 7,5 mol % kardiolipinu a 0,25 mol % glycerol tri[l-14C]-oleátu), akceptorové dutiny (240 nmol fosfatidylcholinu) a 5 mg BSA v celkovém objemu 675 μΐ v 1,5 ml mikrocentrifugační zkumavce. Po 5 minutách preinkubace při 37 °C se nastartovala reakce přidáním MTP ve 100 μΐ dialyzačního pufru. Reakce se ukončila přidáním 400 μΐ celulózy DEAE-52 předem vyrovnané v pufru 15 mM Tris-Hcl pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3 (1:1, obj./obj.). Směs se míchala 4 minuty a poté se odstřeďovala maximálními otáčkami centrifugy Eppendorf (4 °C) na pelety DEAE-52-obsahující donorové dutiny. Alikvotní množství supematantu obsahujícího akceptorové lipozomy se použilo na zjištění počtu [14C]-impulzů a tento počet se využil při výpočtu percentuálního přenosu triglyceridů od donorových k akceptorovým dutinám.

Claims (11)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina o vzorci (I)
    N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny a její stereochemicky izomemí formy vyznačující se tím, že pl, p2 a p3 jsou celá čísla každé nezávisle na sobě od 1 do 3;
    R1 je nezávisle voleno ze skupin vodík, Ci.4alkyl, Ci^alkoxy, halo, hydroxy, merkapto, kyano, nitro, CiMalkylthio nebo polyhaloCi-6alkyl, amino, Ci-4alkylamino a di(C i -4alkyl)amino;
    R2 je nezávisle voleno ze skupin vodík, Ci^alkyl, Ci.4alkoxy, halo, nebo trifluormethyl;
    R3 je vodík Ci_4alkylu;
    R4 je nezávisle voleno ze skupin Cj_4alkyl, Ci_4alkoxy, halo, nebo trifluormethyl;
    Z je bivalentní radikál o vzorci (a-1)
    R5 R6 11 '2 — X1—(CH2)n—X-—
    R5
    I (a-3)
    R5 ve kterém n je celé číslo od 2 do 4 a skupina -(CH2)n- v radikálu (a-1) může být volitelně substituována jedním nebo dvěma Ci-4alkyly; mam' jsou celá čísla od 1 do 3;
    R5 a R6 jsou nezávisle na sobě voleny z vodíku, Ci^alkylu nebo arylu;
    • · _ _ »” w · » · *««««« « « o 2
    X1 a X2 jsou nezávisle na sobě voleny z CH, N nebo uhlíkového atomu s hybridizaci sp2 a v radikálu (a-1)je alespoň jedno X nebo X N;
    A představuje vazbu, Ci.6alkandiyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma skupinami volenými z arylu, heteroarylu nebo C3_iocykloalkylu;
    B představuje vodík, Cmoalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Ci^alkoxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Ci_ioalkyl)amino, Cmoacyl, Cmoalkylthio, Ci-ioalkoxykarbonyl, arylCi-ioalkylaminokarbonyl a di(Ci_ioalkyl)aminokarbonyl, arylCmoalkyl, heteroarylCmoalkyl, C3-iocykloalkyl, polyhalo Ci-6alkyl, C3.6alkenyl, C3_6alkynyl, NR7R8 nebo OR9, kde R7 a R8 nezávisle na sobě představují Cmoalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, Ci^alkoxy, amino, Cmoalkylamino, di(Ci-ioalkyl)amino, Cmoacyl, Cmoalkylthio, Cmoalkylaminokarbonyl a di(Ci-ioalkyl)aminokarbonyl, arylCi-ioalkyl, heteroarylCmoalkyl, C3.iocykloalkyl, Cy.iopolycykloalkyl, polyhaloCi^alkyl, Cj.galkenyl, C3-§alkynyl, spojený benzoCs.gcykloalkyl a kde R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny mohou tvořit nasycený heterocyklický radikál se 4 až 8 atomy uhlíku a kde R9 představuje Cmoalkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně substituované skupinou volenou z halo, kyano, nitro, Cmalkyloxy, amino, Ci-ioalkylamino, di(Ci.ioalkyl)amino, Cmoacyl, Cmoalkylthio, Cmoalkylaminokarbonyl a di(Cmoalkyl)aminokarbonyl, arylCmoalkyl, heteroarylCi-ioalkyl, C3.iocykloalkyl, C7.iopolycykloalkyl, polyhaloCi-6alkyl, C3.galkenyl, C3-8alkynyl nebo spojený benzo-Cs.gcykloalkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je vodík nebo trifluormethyl; R , R a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-1), ve kterém jak X1 tak X2 jsou dusíky, n je 2 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je vodík nebo trifluormethyl; R , R a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2) nebo (a-3), ve kterých X1 je dusík, m a m' jsou 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je vodík nebo trifluormethyl; R , R a
    R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-2) nebo (a-3), ve kterých X1 je dusík, m je
    2, m' je 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
    1 · · 2 3
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R je vodík nebo trifluormethyl; R , R a R4 jsou vodíky a Z je bivalentní radikál o vzorci (a-4), ve kterém m je 2, m' je 1 a R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík nebo methyl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že A je Ci_6aklkandiyl substituovaný fenylem a B je Ci^alkyloxy nebo Ci-ioalkylamino.
  7. 7. Farmaceutická směs obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutické směsi podle nároku 7 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 se smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 použitá jako lék.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I) vyznačující se tím, že
    a) meziprodukt o vzorci (II) (r5P3 (Π) nh2 ve kterém B, A, Z a R4 jsou definovány stejně jako u nároku 1, reaguje s kyselinou bifenylkarboxylovou nebo halogenidem o vzorci (III)
  11. 12 1 ve kterém R , R , pl a p2 jsou definovány stejně jako u vzorce (I) a Y je voleno ze skupin hydroxy a halo, nejméně v jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti vhodné báze
    b) meziprodukt o vzorci (IV) ve kterém R1, R2, R3, R4, A a Z jsou definovány stejně jako u nároku 1 a Y2 je voleno ze skupin hydroxy a halo, reaguje s meziproduktem (V) o vzorci B-H, ve kterém B je NR7R8 nebo OR a R , R a R jsou definovány stejně jako u nároku 1, v nejméně jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jednoho vhodného pérovacího činidla a/nebo vhodné báze
    c) meziprodukt o vzorci (VII) (VI), ve kterém R1, R2, R3 a R4 jsou definovány stejně jako u nároku 1 a Y3 je voleno ze skupin halo, B(0H)2, alkylboronáty a jejich cyklické analogy, reaguje s reaktantem o vzorci (VII) «· ·· • * · • · · ·
    Z-Η (VII), ve kterém B, A a Z jsou definovány stejně jako u nároku 1, v nejméně jednom inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti alespoň jedné přechodné reagencie vázající kov a/nebo vhodného ligandu nebo
    d) sloučeniny o vzorci (I) se konvertují jedna v druhou transformačními reakcemi známými v oboru nebo, pokud je třeba, sloučenina o vzorci (I) se konvertuje v sůl vzniklou adicí kyseliny nebo naopak sůl sloučeniny o vzorci (I) vzniklá adicí kyseliny se konvertuje ve volnou bázi působením alkálií nebo, pokud je třeba, připraví se stereochemicky izomemí formy sloučenin o vzorci (I).
CZ20031638A 2000-11-21 2001-11-15 Bifenylkarboxamidy vhodné jako činidla snižující tuky CZ20031638A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00204150 2000-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031638A3 true CZ20031638A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=8172315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031638A CZ20031638A3 (cs) 2000-11-21 2001-11-15 Bifenylkarboxamidy vhodné jako činidla snižující tuky

Country Status (31)

Country Link
US (5) US7135586B2 (cs)
EP (1) EP1339685B1 (cs)
JP (1) JP4190283B2 (cs)
KR (1) KR20030051718A (cs)
CN (1) CN1289481C (cs)
AR (1) AR035072A1 (cs)
AT (1) ATE344243T1 (cs)
AU (2) AU1911502A (cs)
BG (1) BG107805A (cs)
CA (1) CA2427660C (cs)
CZ (1) CZ20031638A3 (cs)
DE (1) DE60124296T2 (cs)
DK (1) DK1339685T3 (cs)
EA (1) EA006101B1 (cs)
EE (1) EE200300234A (cs)
ES (1) ES2275759T3 (cs)
GC (1) GC0000312A (cs)
HU (1) HUP0400926A3 (cs)
IL (2) IL155945A0 (cs)
JO (1) JO2409B1 (cs)
MX (1) MXPA03004465A (cs)
MY (1) MY134167A (cs)
NO (1) NO20032272L (cs)
NZ (1) NZ526495A (cs)
PA (1) PA8532001A1 (cs)
PL (1) PL205290B1 (cs)
PT (1) PT1339685E (cs)
SI (1) SI1339685T1 (cs)
SK (1) SK7522003A3 (cs)
WO (1) WO2002042271A2 (cs)
ZA (1) ZA200303910B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
BR0306292A (pt) 2002-02-28 2004-08-24 Japan Tobacco Inc Composto de éster e uso medicinal do mesmo
MXPA04008796A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como novedosos inhibidores de desacetilasa de histona.
DE60326436D1 (en) 2002-03-13 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2004056775A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
FR2871463B1 (fr) * 2004-06-11 2006-09-22 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
US8193205B2 (en) 2004-07-28 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
WO2007053436A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US8338426B2 (en) 2007-07-03 2012-12-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
US10491357B2 (en) * 2010-07-12 2019-11-26 Entropic Communications Llc Method and apparatus for using dynamic subchannels in a communications network

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
US3929601A (en) * 1974-03-26 1975-12-30 Us Energy Synthesis of pentafluorides
DE2852203C3 (de) * 1978-12-02 1982-03-11 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Lichtleiteinrichtung für eine mit Auflicht betriebene Abbildungsvorrichtung
US4231576A (en) * 1979-02-21 1980-11-04 Perkins Sonnie J Golf club head alignment apparatus
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444764A (en) * 1979-08-06 1984-04-24 The Dow Chemical Company Phosphorus esters of alkylcycloalkyl-5-pyrimidinols and control of corn rootworm and western spotted cucumber beetle with them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3410498A1 (de) * 1984-03-22 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
GB8716059D0 (en) * 1987-07-08 1987-08-12 Anderson Strathclyde Plc Mining machine
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5064858A (en) * 1988-08-17 1991-11-12 Spectrum Pharmaceutical Corporation Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and Alzheimer's disease
US5232833A (en) * 1988-09-14 1993-08-03 Stressgen Biotechnologies Corporation Accumulation of heat shock proteins for evaluating biological damage due to chronic exposure of an organism to sublethal levels of pollutants
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4040203A1 (de) 1990-12-15 1992-06-17 Roehm Gmbh Eingetruebte kunststoffelemente
AU1970892A (en) * 1991-04-18 1992-11-17 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Identification of a new ehrlichia species from a patient suffering from ehrlichiosis
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0618803A4 (en) 1991-12-19 1995-03-22 Southwest Found Biomed Res POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS.
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
DE69332792T2 (de) 1992-04-20 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide
US5279454A (en) 1992-04-24 1994-01-18 Eastman Kodak Company Straight through lateral constraint
US5327875A (en) * 1993-02-19 1994-07-12 Hall S Franklin Vapor enhanced carburetion system
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5780248A (en) * 1993-07-15 1998-07-14 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Foil sealed cassette for agglutination reactions and liner therefor
FI93396C (fi) 1993-08-17 1995-03-27 Petetronic Tmi P Kinnunen Optinen menetelmä nesteen pinnankorkeuden mittaamiseksi
WO1995005383A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
JP2925035B2 (ja) * 1993-12-07 1999-07-26 エス・ウント・エル・マシイネンバウ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ケーキを焼く方法およびその装置
JPH086412A (ja) * 1994-06-20 1996-01-12 Canon Inc 加熱装置および画像形成装置
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5536859A (en) 1995-02-27 1996-07-16 Amoco Corporation Alpha-olefin catalyst and process
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
ATE233734T1 (de) 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5696196A (en) 1995-09-15 1997-12-09 Egyptian Lacquer Mfg. Co. EMI/RFI-shielding coating
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998010559A1 (de) 1996-09-03 1998-03-12 Siemens Aktiengesellschaft Anordnung und verfahren zur kryptographischen bearbeitung eines digitalen datenstroms, der eine beliebige anzahl von daten aufweist
FR2756027B1 (fr) 1996-11-15 1999-01-15 Dimos Crochet de securite
NZ335162A (en) 1996-11-27 2000-01-28 Pfizer Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
DE19649751C2 (de) 1996-11-30 1999-12-30 Cts Fahrzeug Dachsysteme Gmbh Dachaufbau für Fahrzeuge, insbesondere Personenkraftwagen
US5876070A (en) 1996-12-11 1999-03-02 Kennecott Holdings Corporation Pipe flange connection for pressure retaining, abrasive/corrosive service
GB9626045D0 (en) 1996-12-14 1997-01-29 Rover Group A vehicle roll stabilising system
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5966677A (en) 1997-02-28 1999-10-12 Fiekowsky; Peter J. High accuracy particle dimension measurement system
GB9705206D0 (en) 1997-03-13 1997-04-30 Automotive Prod Italia Drum brakes
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
US5988950A (en) * 1997-11-18 1999-11-23 Atlantic Richfield Company Method and system for preventing upward migration of contaminants in soil
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US5989950A (en) * 1998-01-26 1999-11-23 Texas Instruments - Acer Incorporated Reduced mask CMOS salicided process
US6173351B1 (en) 1998-06-15 2001-01-09 Sun Microsystems, Inc. Multi-processor system bridge
US6133217A (en) 1998-08-28 2000-10-17 Huntsman Petrochemical Corporation Solubilization of low 2-phenyl alkylbenzene sulfonates
US5985577A (en) * 1998-10-14 1999-11-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Protein conjugates containing multimers of green fluorescent protein
AU1959100A (en) 1998-12-03 2000-06-19 Alvaro Lucio Process for thermal treatment of inorganic and organic materials in a series of small shafts, and the apparatus to perform ditto process
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EA004645B1 (ru) 1999-06-02 2004-06-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Аминоалкилзамещенные производные бензопирана
ES2231189T3 (es) 1999-06-02 2005-05-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo.
AU2001262185A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
EP1392701A1 (en) 2001-04-09 2004-03-03 Eli Lilly And Company Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting mrp1
GB0423422D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Bard Inc C R Medical device for fluid flow, and method of forming such device

Also Published As

Publication number Publication date
IL155945A0 (en) 2003-12-23
US7304167B2 (en) 2007-12-04
CA2427660C (en) 2010-01-19
AU1911502A (en) 2002-06-03
JP4190283B2 (ja) 2008-12-03
DE60124296T2 (de) 2007-05-31
EA006101B1 (ru) 2005-08-25
US7405307B2 (en) 2008-07-29
ZA200303910B (en) 2004-09-01
ES2275759T3 (es) 2007-06-16
PT1339685E (pt) 2007-02-28
PA8532001A1 (es) 2002-10-28
NO20032272D0 (no) 2003-05-20
IL155945A (en) 2009-06-15
SI1339685T1 (sl) 2007-04-30
US20060128972A1 (en) 2006-06-15
NO20032272L (no) 2003-05-20
CN1289481C (zh) 2006-12-13
HK1073310A1 (en) 2005-09-30
DK1339685T3 (da) 2007-03-12
HUP0400926A3 (en) 2008-03-28
US20080009522A1 (en) 2008-01-10
SK7522003A3 (en) 2004-04-06
JP2004521870A (ja) 2004-07-22
CN1568312A (zh) 2005-01-19
US20080275087A1 (en) 2008-11-06
ATE344243T1 (de) 2006-11-15
US7538124B2 (en) 2009-05-26
HUP0400926A2 (hu) 2004-07-28
DE60124296D1 (de) 2006-12-14
EE200300234A (et) 2003-08-15
JO2409B1 (en) 2007-06-17
CA2427660A1 (en) 2002-05-30
EA200300597A1 (ru) 2003-10-30
EP1339685A2 (en) 2003-09-03
MY134167A (en) 2007-11-30
US7135586B2 (en) 2006-11-14
PL205290B1 (pl) 2010-03-31
US20060128973A1 (en) 2006-06-15
KR20030051718A (ko) 2003-06-25
BG107805A (bg) 2004-01-30
US7244848B2 (en) 2007-07-17
US20040102490A1 (en) 2004-05-27
EP1339685B1 (en) 2006-11-02
GC0000312A (en) 2006-11-01
PL361633A1 (en) 2004-10-04
NZ526495A (en) 2004-06-25
AU2002219115B2 (en) 2007-01-04
WO2002042271A2 (en) 2002-05-30
AR035072A1 (es) 2004-04-14
MXPA03004465A (es) 2003-08-19
WO2002042271A3 (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031638A3 (cs) Bifenylkarboxamidy vhodné jako činidla snižující tuky
BG66397B1 (bg) Полиарилкарбоксамиди и използването им като средства, понижаващи липидите
CA2494208C (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
CN1312140C (zh) 降低脂质的联苯基甲酰胺
AU2002219115A1 (en) Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
AU2002253171A1 (en) Lipid lowering biphenylcarboxamides
KR101387459B1 (ko) Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체
HK1083451B (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion