CZ20031640A3 - Nový způsob přípravy eletriptanu - Google Patents
Nový způsob přípravy eletriptanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031640A3 CZ20031640A3 CZ20031640A CZ20031640A CZ20031640A3 CZ 20031640 A3 CZ20031640 A3 CZ 20031640A3 CZ 20031640 A CZ20031640 A CZ 20031640A CZ 20031640 A CZ20031640 A CZ 20031640A CZ 20031640 A3 CZ20031640 A3 CZ 20031640A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- eletriptan
- acid
- process according
- Prior art date
Links
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims abstract 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 abstract description 2
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 2-benzenesulfonylethyl Chemical group 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- LDKDDYDBBXMMRQ-OAQYLSRUSA-N 1-[5-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]indol-1-yl]ethanone Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CN(C(C)=O)C1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LDKDDYDBBXMMRQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJICWWOZPCLNBP-LJQANCHMSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethenyl]-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MJICWWOZPCLNBP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 5-bromo-3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 JCXOJXALBTZEFE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- CWHKVBJSRGJFFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(5-bromo-1h-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWHKVBJSRGJFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
NOVÝ ZPŮSOB PŘÍPRAVY ELETRIPTANU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy léku proti migréně, (R)-5-(2-benzensulfonylethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-IR-indolu (eletriptan), komerčně dostupného jako hydrobromidová sůl:
a intermediátu a tím získání produktů, které neobsahují dimer.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent č. 0592438 popisuje přípravu eletriptanu pomocí katalytické redukce (R)-5-(2-benzensulfonylethenyl)-3(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, sloučeniny, která se připravuje (i) reakcí kyselého chloridu N-benzyloxykarbonyl-Dprolínu s 5-bromindolem v přítomnosti Grignardova činidla, (ii) redukcí výsledného (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylkarbonyl) -5-brom-lH-indolu na (R)-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lR-indol a (iii) jeho reakcí s fenylvinylsulfonem v přítomnosti paládiového katalyzátoru, triarylfosfanu a báze.
Úplnou sekvenci lze představit takto:
• · · ·
(O
Zatímco výše uvedená sekvence produkuje eletriptan vzorce (I) v rozumném výtěžku, zjistilo se, že prekurzor (R)-5-(2benzensulfonylethenyl) -3- (N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl) -1H• · • · formy a/nebo dimerizaci:
indol je při pokusu o rekrystalizací při sušení před katalytickou redukcí znečištěné náchylný k
Tvorba dimerní nečistoty nejenže snižuje výtěžek eletriptanu, ale, což je zřejmě důležitější, vyžaduje nákladné a časově náročné odstranění řečeného dimeru, aby se získala hydrobromidová sůl s dostatečnou čistotou, která bude vyhovovat přísným standardům požadovaným pro schválení kontrolním orgánem.
Podstata vynálezu
V reakci na uvedenou komplikaci jsme nyní vyvinuli alternativní cestu, jak se dostat k eletriptanu, která se vyhýbá použití prekurzoru náchylného k dimerizaci. Způsob podle tohoto vynálezu konkrétně zahrnuje přípravu eletriptanu pomocí hydrolýzy (R) -l-acetyl-5- (2-benzensulfonylethyl) -3- (JV-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu, sloučeniny, kterou lze pohodlně připravit pomocí (i) N-acetylace (R)-5-brom-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lR-indolu, (ii) reakcí výsledného (R)-l-acetyl-5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu • · · · · ·
• · · · s fenylvinylsulfonem v přítomnosti paládiového katalyzátoru, triarylfosfanu a báze za poskytnutí (K)-l-acetyl-5-(2-benzensulfonylethenyl) -3- (JV-methylpyrrolidin-2-ylmethyl) -líf-indolu a (iii) jeho katalytickou redukcí.
Celková sekvence se může představit takto:
(IV)
(Hi) katalytická redukce • ·
I hydrolýza
Tímto způsobem se lze vyhnout tvorbě nežádoucího dimeru, a tím získat vysoce čistý eletriptan s dobrým výtěžkem bez následných nákladných a časově náročných čistících kroků, kterých je potřeba na odstranění demerní nečistoty.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž poskytnutí způsobu přípravy, sloučeniny vzorce (I), který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce (II), typicky v alkalických podmínkách, konkrétněji s uhličitanem draselným ve směsi methanolu s vodou.
Předmětem dalšího aspektu vynálezu je získání sloučeniny vzorce (II), která se používá při tomto způsobu, pomocí katalytické redukce sloučeniny vzorce (III), typicky s použitím vodíku nebo zdroje vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Redukce se typicky provádí:s použitím vodíku při tlaku od jedné do patnácti atmosfér (1 atm =101,325 kPa) nebo s použitím zdroje vodíku, jako je amonium-formiát nebo kyselina methanová. Vhodné katalyzátory zahrnují paládium na uhlíku, například 5 hmotnostních % paládia na uhlíku, Raneyův nikl, oxid platiny, rhodium nebo ruthenium. Redukce se vhodně provádí v přítomnosti • · • · kyseliny, například kyseliny methansulfonové, kyseliny ethanové nebo trifluorethanové. Takto získaná sloučenina vzorce (II) se před hydrolýzou na sloučeninu vzorce (I) bez obtíží rozmíchá na kaši s chladným vodným tetrahydrofuranem.
Předmětem vynálezu je speciálně poskytnutí výše uvedené sloučenina vzorce (II), která nebyla dosud popsaná.
Předmětem ještě dalšího aspektu vynálezu je možnost přípravy sloučeniny vzorce (III), která se v uvedeném způsobu používá, reakcí sloučeniny vzorce (IV) s fenylvinylsulfonem v přítomnosti paládiového katalyzátoru, triarylfosfanu a alkálie v souladu se způsobem popsaným v příkladu 57 US patentu č. 5,607,951.
Předmětem ještě dalšího aspektu vynálezu je možnost přípravy sloučeniny vzorce (IV), která se v uvedeném způsobu používá, N-acetylací (R) -5-brom-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)-lH-indolu, také v souladu se způsobem popsaným v příkladu 57 výše zmíněného US patentu č. 5,607,951.
Eletriptan, který se získá způsobem podle tohoto vynálezu, lze konvertovat na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl reakcí s vhodnou kyselinou, přičemž se tato konverze pohodlně provede in sítu, bez izolace sloučeniny vzorce (I). Zvláště výhodnou solí je hydrobromid získaný reakcí s kyselinou bromovodíkovou.
Předmětem předloženého vynálezu je takto také poskytnutí eletriptanu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, které neobsahují dimer, zvláště pak hydrobromidu a farmaceutických kompozic, které jej obsahují.
• « • · · · · • · · 9 • ··· · · · · • ······« ····
Příklad provedeni vynálezu
Způsob vynálezu lze ilustrovat na následujícím příkladu přípravy (R)-5-(2-benzensulfonylethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)-líf-indolu (I) a jeho hydrobromidové soli:
(a) Příprava (R)—1-acetyl-5-(2-benzensulfonylethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl) -ΙΗ-indolu (II)
K roztoku 200 g sloučeniny vzorce (III), která se připravila způsobem popsaným v příkladu 57 výše zmíněného US patentu č. 5,607,951, ve 2,0 L acetonu se přidalo 0,5 L vody. Po kapkách se přidalo 43,2 g (0,95 ekvivalentu) kyseliny methansulfonové a vzniklý roztok se míchal pět minut před tím, než se přidalo 5 hmotnostních % Pd/C katalyzátoru (89,0 g, Johnson Mattey typ 58, 50 % vlhkost). Roztok se 18 hodin hydrogenoval při laboratorní teplotě při tlaku vodíku 200 psi (1 psi = 6,895 kPa).
Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se oddestiloval na kaši zbavenou acetonu. K této kaši se přidalo po kapkách 30 mL 40 % roztoku NaOH ve vodě a potom 1,5 L vody. Výsledná kaše se míchala 20 minut a přidalo se dalších 20 mL 40 % roztoku NaOH ve vodě. Po dvouhodinové granulaci za intenzivního míchání se suspenze filtrovala a odsáváním sušila 30 minut za poskytnutí béžové vlhké pevné látky, která se buď (i) sušila při 45'°C za poskytnutí požadovaného produktu (193,0 g, výtěžek 95 %) nebo (ii) převedla do 1,6 L tetrahydrofuranu, do kterého se během deseti minut přidalo celkem 1,5 L vody. Výsledná suspenze se intenzivně míchala po dobu 18 hodin, filtrovala, třicet minut sušila odsáváním a poskytla požadovaný • · (upravená produkt jako béžovou vlhkou pevnou látku hmotnost 129,0 g, výtěžek 67 %).
Každou z těchto forem lze použít přímo v kroku (b) Příprava (R)—5-(2-benzensulfonylethyl)-3-(tf-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu (I)
K roztoku 95,9 g sloučeniny vzorce (II) z kroku (a)(i) nebo (a) (ii). v 1 L acetonu a 0,1 L methanolu se přidalo 46,8 g (1,5 ekvivalentu) K2CO3 a výsledná směs se míchala 24 hodin. Ke směsi se přidalo aktivní uhlí (50 g) a po hodině bezvodý MgSO4 (300 g) . Výsledná suspenze se míchala jednu hodinu a filtrovala. Filtrát se oddestiloval za poskytnutí vlhké pevné látky, která se sušila ve vakuu při 45 °C za poskytnutí požadovaného produktu (79,3 g, 91,8 %).
V případě, kdy se má sloučenina vzorce (I) převést na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, lze se vyhnout izolaci sloučeniny vzorce (I) přímou reakcí roztoku získaného po hydrolýze s vhodnou kyselinou, například kyselinou bromovodíkovou za poskytnutí hydrobromidové soli:
(c) Příprava (R)—5-(2-benzensulfonylethyl)-3-(iT-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ΙΗ-indolu (I) a jeho hydrobromidace in šitu
K roztoku 95,9 g sloučeniny vzorce (II) z kroku (a)(i) nebo (a)(ii) v 1 L acetonu a 0,1 L methanolu se přidalo 46,8 g (1,5 ekvivalentu) K2CO3 a výsledná směs se míchala 24 hodin. Ke směsi se přidalo aktivní uhlí (50 g) a po hodině bezvodý MgSO4 (300 g) . Výsledná suspenze se míchala jednu hodinu a filtrovala.
• ♦ • · • · ···* · · * · • · · · ······· ····· • · ··· ··« ······· ·· · ·· ·
Filtrát se částečně zahustil azeotropickou destilací, aby se odstranil methanol a objem směsi se nastavil na 0,45 L acetonem. Po kapkách se přidal roztok 48 % (hmotnost/objem) HBr (33,2 g, 0,95 ekvivalentu) v acetonu (50 mL) a výsledná suspenze se míchala 72 hodin. Směs se filtrovala, pevná látka se sušila 30 minut odsáváním a vysušila se ve vakuu při 45 °C za poskytnutí požadovaného produktu jako světle béžových krystalků (71,8 g, 68,5 %) .
Pro výhodné provedení vynálezu lze některé kroky spojit, aby se snížil počet operací a zrychlil proces přípravy. Jak se například naznačilo v kroku (a)(ii), lze se vyhnout sušení sloučeniny vzorce (II) před hydrolýzou tím, že se použije vlhký materiál rozmíchaný na kaši ve vodném tetrahydrofuranu.
Podobně, jak se naznačuje v kroku (c), lze se vyhnout izolaci sloučeniny vzorce (I) před její konverzí na sůl tím, že se sůl vytváří in šitu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob přípravy sloučeniny vzorce (I) tím, (l) vyznačuj ící vzorce (II) že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny (ll)Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se provádí v alkalických podmínkách.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se zmíněná hydrolýza provádí s použitím uhličitanu draselného ve směsi methanolu s vodou.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce (II) získá katalytickou redukcí sloučeniny vzorce (III) (lil)
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se zmíněná redukce provádí vodíkem nebo zdrojem vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru.• · · · · • · · « · * · ····· · · · · · · • · · · · · · · ······· ·· · ·· ·
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se zmíněná redukce provádí vodíkem při tlaku od jedné do patnácti atmosfér (1 atmosféra = 101,325 kPa).
- 7. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se zmíněná redukce provádí se zdrojem vodíku, kterým je amonium-formrat nebo kyselina methanova.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 až 7 vyznačující se tím, že zmíněným katalyzátorem je paládium na uhlíku, Raneyův nikl, oxid platiny, rhodium nebo ruthenium.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že zmíněným katalyzátorem je 5 hmotnostních % paládia na uhlíku.
- 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 až 9 vyznačující se tím, že se katalytická redukce provádí v přítomnosti kyseliny.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že řečenou kyselinou je kyselina methansulfonová, kyselina ethanová nebo kyselina trifluorethanová.
- 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 až 11 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce (II), získaná katalytickou redukcí, před hydrolýzou na sloučeninu vzorce (I) rozmíchá na kaši s chladným vodným tetrahydrofuranem.
- 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 4 až 12 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce (III) získá reakcí sloučeniny vzorce (IV) s fenylvinylsulfonem v přítomnosti paládiového katalyzáto• * • · · · * · • ··· · · * · » · ·····«· ··«· • · · · · · • · · · · ru, triarylfosfanu a alkálie.
- 14. Způsob podle nároků 13 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce (IV) získá W-acetylací (B)-5-brom-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-ÍH-indolu.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se takto získaná sloučenina vzorce (I) konvertuje na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl reakcí s vhodnou kyselinou.
- 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že zmíněná konverze se provádí in šitu bez izolace sloučeniny vzorce (I).
- 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16 vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina bromovodíková a výslednou solí je hydrobromid.
- 18. Sloučenina vzorce (II):
- 19. Eletriptan, který v podstatě neobsahuje
- 20. Farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl eletriptanu, která v podstatě neobsahuje
- 21.
- 22.Farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl podle nároku 20, kterou je hydrobromid.eletriptanuFarmaceutická kompozice obsahující eletriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, která v podstatě neobsahuje
- 23.a vhodný nosič nebo pomocnou látku.Kompozice podle nároku 22 vyznačující se tím, že zmíněnou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrobromid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0031094.6A GB0031094D0 (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | New Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031640A3 true CZ20031640A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=9905487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031640A CZ20031640A3 (cs) | 2000-12-20 | 2001-12-06 | Nový způsob přípravy eletriptanu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1373254B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004516290A (cs) |
| KR (1) | KR20030061448A (cs) |
| CN (1) | CN1199969C (cs) |
| AR (2) | AR035406A1 (cs) |
| AT (1) | ATE308539T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002218440A1 (cs) |
| BR (1) | BR0116324A (cs) |
| CA (1) | CA2432138C (cs) |
| CZ (1) | CZ20031640A3 (cs) |
| DE (1) | DE60114668T2 (cs) |
| ES (1) | ES2249386T3 (cs) |
| GB (1) | GB0031094D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0302465A2 (cs) |
| IL (1) | IL155706A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005569A (cs) |
| PL (1) | PL362716A1 (cs) |
| RU (1) | RU2256660C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002050063A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303446B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0317229D0 (en) * | 2003-07-23 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US6927296B2 (en) | 2003-07-23 | 2005-08-09 | Pfizer Inc. | Process |
| EP2093224A1 (en) * | 2007-05-01 | 2009-08-26 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing eletriptan hydrobromide form beta |
| IT1393700B1 (it) * | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011024039A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Ramesh Babu Potluri | Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| WO2012004811A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-substsituted indole derivative |
| WO2017125351A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Laboratorios Lesvi Sl | Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole |
| CN112440631B (zh) * | 2020-11-02 | 2022-09-13 | 长城汽车股份有限公司 | 一种调节胎压装置、方法、系统以及车辆 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL170330B1 (pl) * | 1990-10-15 | 1996-11-29 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
2000
- 2000-12-20 GB GBGB0031094.6A patent/GB0031094D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-06 MX MXPA03005569A patent/MXPA03005569A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 CZ CZ20031640A patent/CZ20031640A3/cs unknown
- 2001-12-06 IL IL15570601A patent/IL155706A0/xx unknown
- 2001-12-06 AU AU2002218440A patent/AU2002218440A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 CA CA002432138A patent/CA2432138C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CN CNB018199674A patent/CN1199969C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7008081A patent/KR20030061448A/ko not_active Ceased
- 2001-12-06 RU RU2003118330/04A patent/RU2256660C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 WO PCT/IB2001/002338 patent/WO2002050063A1/en not_active Ceased
- 2001-12-06 ES ES01271106T patent/ES2249386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 AT AT01271106T patent/ATE308539T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 HU HU0302465A patent/HUP0302465A2/hu unknown
- 2001-12-06 EP EP01271106A patent/EP1373254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 PL PL01362716A patent/PL362716A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 BR BR0116324-8A patent/BR0116324A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 JP JP2002551559A patent/JP2004516290A/ja active Pending
- 2001-12-06 DE DE60114668T patent/DE60114668T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-18 AR ARP010105858A patent/AR035406A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-06 ZA ZA200303446A patent/ZA200303446B/en unknown
-
2004
- 2004-02-03 AR ARP040100334A patent/AR043016A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2249386T3 (es) | 2006-04-01 |
| AU2002218440A1 (en) | 2002-07-01 |
| RU2256660C2 (ru) | 2005-07-20 |
| HUP0302465A2 (hu) | 2003-12-29 |
| EP1373254B1 (en) | 2005-11-02 |
| AR035406A1 (es) | 2004-05-26 |
| IL155706A0 (en) | 2004-02-19 |
| ATE308539T1 (de) | 2005-11-15 |
| JP2004516290A (ja) | 2004-06-03 |
| BR0116324A (pt) | 2003-10-14 |
| PL362716A1 (en) | 2004-11-02 |
| ZA200303446B (en) | 2004-07-05 |
| DE60114668T2 (de) | 2006-07-20 |
| GB0031094D0 (en) | 2001-01-31 |
| DE60114668D1 (de) | 2005-12-08 |
| MXPA03005569A (es) | 2003-10-06 |
| CA2432138A1 (en) | 2002-06-27 |
| EP1373254A1 (en) | 2004-01-02 |
| CA2432138C (en) | 2007-05-08 |
| CN1199969C (zh) | 2005-05-04 |
| KR20030061448A (ko) | 2003-07-18 |
| WO2002050063A1 (en) | 2002-06-27 |
| CN1487932A (zh) | 2004-04-07 |
| AR043016A2 (es) | 2005-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2079706B1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
| CN101056854A (zh) | 合成4－(3－甲磺酰基苯基)－1－n－丙基－哌啶的方法 | |
| CZ20031640A3 (cs) | Nový způsob přípravy eletriptanu | |
| US20090099364A1 (en) | Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5- tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
| US7288662B2 (en) | Process for the preparation of eletriptan | |
| KR100694962B1 (ko) | α-다형태 엘레트립탄 하이드로브로마이드의 개선된 제조방법 | |
| JP4031203B2 (ja) | （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法 | |
| US12269830B2 (en) | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| FI114094B (fi) | Menetelmä substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1951704B1 (en) | 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines useful for the treatment or prevention of viral infections | |
| US6927296B2 (en) | Process | |
| WO1998052893A1 (en) | Process for producing 1,2-propanediol | |
| CN1429234A (zh) | 天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法 | |
| US2773098A (en) | Preparation of n, n'-dibenzylethylenediamine | |
| HUP9904155A2 (hu) | Eljárás [(1-butil-4-piperidil)-metil]-amin előállítására | |
| RU2315046C2 (ru) | Способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты | |
| JP3598421B2 (ja) | ２−置換−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| HK1060562A (en) | New process | |
| WO2009016466A2 (en) | A process for the preparation of naratriptan hydrochloride | |
| CN112679506A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| CN113061115A (zh) | 一种替格瑞洛中间体的制备方法 | |
| WO2012025772A1 (en) | Process for preparing pure 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole, intermediate for eletriptan | |
| JP2004285025A (ja) | ３−（置換メチル）インドール誘導体の製造方法 |