ES2249386T3 - Procedimiento de preparacion del farmaco antimigraña eletriptan. - Google Patents
Procedimiento de preparacion del farmaco antimigraña eletriptan.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende hidrólisis de un compuesto de fórmula (II)
Description
Procedimiento de preparación del fármaco
antimigraña eletriptán.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación del fármaco antimigrañoso
(R)-5-(2-bencenosulfoniletil)-3-N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol(eletriptán),
disponible comercialmente como sal bromhidrato:
y con un producto intermedio en el
procedimiento.
La Patente Europea nº 0.592.438 describe la
preparación de eletriptán por la reducción catalítica de
(R)-5-(2-bencenosulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol,
compuesto que se prepara mediante (i) reacción de cloruro ácido de
N-benciloxicarbonil-D-prolina
con 5-bromoindol en presencia de un reactivo de
Grignard, (ii) reducción del
(R)-3-(N-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il-carbonil)-5-bromo-1H-indol
resultante para dar
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
y (iii) reacción del mismo con fenilvinilsulfona en presencia de un
catalizador de paladio, una triarilfosfina y una base.
La secuencia completa puede representarse del
modo siguiente:
Mientras la secuencia anterior produce eletriptán
de fórmula (I) en rendimiento razonable, se ha encontrado que el
precursor de
(R)-5-(2-bencenosulfoniletenil)3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
es proclive a dimerizarse cuando se intenta recristalizar en forma
impura y/o secarse antes de reducción catalítica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
No sólo la formación de esta impureza dimérica
reduce el rendimiento de eletriptán, sino que, tal vez más
importante, requiere la eliminación costosa y prolongada en el
tiempo de dicho dímero para proporcionar sal bromhidrato de
suficiente pureza para cumplir las estrictas normas exigidas para la
aprobación reglamentaria.
Como consecuencia de esta dificultad, los autores
de la invención han desarrollado ahora una ruta alternativa al
eletriptán que evita el uso de un precursor que es proclive a la
dimerización. Específicamente, el procedimiento de la invención
comprende la preparación de eletriptán mediante la hidrólisis de
(R)-1-acetil-5-(2-bencenosulfoniletil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol,
compuesto que puede prepararse convenientemente mediante (i)
N-acetilación de
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol,
(ii) reacción del
(R)-1-acetil-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
resultante con fenilvinilsulfona en presencia de un catalizador de
paladio, una triarilfosfina y una base para dar
(R)-1-acetil-5-(2-bencenosulfoniletenil)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
y (iii) reducción catalítica del mismo.
La secuencia completa puede representarse del
modo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el uso de este procedimiento, es posible
impedir la formación de dímero no deseado y obtener así eletriptán
de alta pureza en buen rendimiento sin las etapas posteriores de
purificación costosas y prolongadas en el tiempo necesarias para
eliminar la impureza dimérica.
Así, según la presente invención, se proporciona
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
que comprende hidrólisis de un compuesto de fórmula (II),
normalmente en condiciones básicas, más especialmente carbonato de
potasio en metanol/agua.
Según otro aspecto de la invención, el compuesto
de fórmula (II) usado en el procedimiento puede obtenerse mediante
reducción catalítica de un compuesto de fórmula (III), usando
normalmente hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un
catalizador adecuado. La reducción se lleva a cabo normalmente
usando hidrógeno a una presión de 1 a 15 atmósferas o usando una
fuente de hidrógeno como formato de amonio o ácido fórmico. Los
catalizadores adecuados incluyen paladio sobre carbono, por ejemplo,
Pd/C al 5% p/p, níquel de Raney, óxido de platino, rodio o rutenio.
La reducción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un
ácido, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido acético o ácido
trifluoroacético. El compuesto de fórmula (II) así obtenido se
decanta convenientemente con tetrahidrofurano acuoso en frío antes
de hidrólisis al compuesto de fórmula (I).
La invención proporciona específicamente el
compuesto antes mencionado de fórmula (II) que no se ha descrito
hasta ahora.
Según otro aspecto más de la invención, el
compuesto de fórmula (III) usado en el procedimiento puede obtenerse
tratando un compuesto de fórmula (IV) con fenilvinilsulfona en
presencia de un catalizador de paladio, una triarilfosfina y una
base según el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 de la Patente
de EE.UU. 5.607.951.
Según un aspecto más de la invención, el
compuesto de fórmula (IV) usado en el procedimiento puede obtenerse
por N-acetilación de
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol,
también de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 de
la Patente de EE.UU. nº 5.607.951 anteriormente mencionada.
El eletriptán obtenido por el procedimiento de la
invención puede convertirse en una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable por tratamiento con un ácido apropiado;
dicha conversión pueden efectuarse convenientemente in situ
sin aislamiento del compuesto de fórmula (I). Una sal
particularmente preferida es el bromhidrato obtenido por tratamiento
con ácido bromhídrico.
Ejemplo
El procedimiento de la invención puede ilustrarse
mediante el siguiente ejemplo de la preparación de
(R)-5-(2-bencenosulfoniletil)-3-N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol
(I) y su sal bromhidrato:
A una solución del compuesto de fórmula (III)
(200 g) preparado por el procedimiento descrito en el Ejemplo 57 de
la Patente de EE.UU. nº 5.607.951 mencionada anteriormente en
acetona (2,0 L) se añadió agua (0,5 L). Se añadió ácido
metanosulfónico (43,2 g, 0,95 equiv.) gota a gota y se agitó la
solución resultante durante 5 minutos antes de añadir catalizador
Pd/C al 5% p/p (89,0 g, Johnson Mattey Tipo 58, 50% húmedo). La
solución se hidrógeno a temperatura ambiente a 1.378,9 kPa de
hidrógeno durante 18 horas.
Se eliminó el catalizador por filtración y se
separó el filtrado para dar una suspensión espesa sin acetona. A
esto se añadió NaOH acuoso (30 mL) al 40% gota a gota seguido de
agua (1,5 L). La suspensión espesa resultante se agitó durante 20
minutos y se añadió NaOH (20 mL) acuoso al 40%. Después de
granulación durante 2 horas bajo agitación intensa, se filtró la
suspensión y se aspiró en seco durante 30 minutos para dar un sólido
húmedo beis que
(i) se secó a 45ºC para dar el producto deseado
(193,0 g, rendimiento 95%), o
(ii) se tomó en tetrahidrofurano (1,6 L) al que
se añadió (1,5 L en total) durante 10 minutos. La suspensión
resultante se agitó con fuerza durante 18 horas, se filtró y se
aspiró en seco durante 30 minutos para dar el producto deseado como
un sólido húmedo beis (peso corregido 129,0 g, rendimiento 67%).
Cualquiera de las formas puede usarse
directamente en la etapa (b):
A una solución del compuesto de fórmula (II)
(95,9 g) de la etapa (a)(i) o (ii) en acetona (1 L) y metanol (0,1
L) se añadió K_{2}CO_{3} (46,8 g, 1,5 equiv.) y la mezcla
resultante se agitó durante 24 horas. A esto se añadió carbón (50
g), seguido una hora más tarde de MgSO_{4} anhidro (300 g). La
suspensión resultante se agitó durante 1 hora y se filtró. El
filtrado se separó para dar un sólido húmedo que se secó al vacío a
45ºC para dar el producto deseado (79,3 g, 91,8%).
En el caso de que el compuesto de fórmula (I) se
vaya a convertir en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable, el aislamiento del compuesto de fórmula (I) puede
evitarse mediante tratamiento directo de la solución obtenida por
hidrólisis con el ácido apropiado, por ejemplo, ácido bromhídrico
para dar la sal bromhidrato:
A una solución del compuesto de fórmula (II)
(95,9 g) de la etapa (a)(i) o (ii) en acetona (1 L) y metanol (0,1
L) se añadió K_{2}CO_{3} (46,8 g, 1,5 equiv.) y se agitó la
mezcla resultante durante 24 horas. A esto se añadió carbón (50 g)
seguido una hora más tarde de MgSO_{4} anhidro (300g). La
suspensión resultante se agitó durante 1 hora y se filtró.
El filtrado se concentró parcialmente mediante
destilación azeotrópica para eliminar metanol y el volumen se
reajustó a 0,45 L con acetona. Se añadió una solución de HBr al 48%
p/p (33,2 g, 0,95 equiv.) en acetona (50 mL) gota a gota y la
suspensión resultante se agitó durante 72 horas. Ésta se filtró, se
aspiró en seco durante 30 minutos y se secó al vacío a 45ºC para dar
el producto deseado como cristales ligeramente beis (71,8 g,
68,5%).
En una forma de realización preferida de la
invención, algunas etapas pueden "resumirse" para reducir la
manipulación y acelerar el tiempo de procesamiento. Por ejemplo,
según se indica en la etapa (a)(ii), el secado del compuesto de
fórmula (II) antes de hidrólisis puede evitarse usando material
húmedo decantado en tetrahidrofurano acuoso. Análogamente, según se
indica en la etapa (c), el aislamiento del compuesto de fórmula (I)
antes de conversión en sal puede evitarse formando la sal in
situ.
Claims (18)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
que comprende hidrólisis de un
compuesto de fórmula
(II)
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que
se lleva a cabo en condiciones básicas.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en
el que dicha hidrólisis se realiza usando carbonato de potasio en
metanol/agua.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el compuesto de fórmula (II) se
obtiene por reducción catalítica de un compuesto de fórmula
(III).
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en
el que dicha reducción se lleva a cabo usando hidrógeno o una fuente
de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que dicha reducción se lleva a cabo usando hidrógeno a una
presión de 1 a 15 atmósferas.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que dicha reducción se lleva a cabo usando una fuente de
hidrógeno que es formato de amonio o ácido fórmico.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7 en el que dicho catalizador es paladio sobre
carbono, níquel de Raney, óxido de platino, rodio o rutenio.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 en
el que dicho catalizador es paladio sobre carbono al 5% p/p.
10. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9 en el que la reducción catalítica se lleva a
cabo en presencia de un ácido.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico, ácido acético o
ácido trifluoroacético.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 11 en el que el compuesto de fórmula (II)
obtenido por reducción catalítica se decanta con tetrahidrofurano
acuoso en frío antes de hidrólisis al compuesto de fórmula (I).
13. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 12 en el que el compuesto de fórmula (III) se
obtiene por tratamiento de un compuesto de fórmula (IV)
con fenilvinilsulfona en presencia
de un catalizador de paladio, una triarilfosfina y una
base.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13
en el que el compuesto de fórmula (IV) se obtiene por
N-acetilación de
(R)-5-bromo-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol.
15. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en el que el compuesto de fórmula (I) así
obtenido se convierte en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable por tratamiento con un ácido apropiado.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que dicha conversión se lleva a cabo in situ sin
aislamiento del compuesto de fórmula (I).
17. Un procedimiento según la reivindicación 15 ó
16 en el que el ácido es ácido bromhídrico y la sal resultante es el
bromhidrato.
18. El compuesto de fórmula (II):
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