CZ2003164A3 - Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami - Google Patents

Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami Download PDF

Info

Publication number
CZ2003164A3
CZ2003164A3 CZ2003164A CZ2003164A CZ2003164A3 CZ 2003164 A3 CZ2003164 A3 CZ 2003164A3 CZ 2003164 A CZ2003164 A CZ 2003164A CZ 2003164 A CZ2003164 A CZ 2003164A CZ 2003164 A3 CZ2003164 A3 CZ 2003164A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
basic amino
acetylsalicylic acid
present
composition according
Prior art date
Application number
CZ2003164A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300337B6 (cs
Inventor
Gerhard Franckowiak
Hubert Appolt
Gregor Leifker
Hans-Peter Wirges
Wolfram Ledwoch
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ2003164A3 publication Critical patent/CZ2003164A3/cs
Publication of CZ300337B6 publication Critical patent/CZ300337B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami
Oblast techniky
Vynález se týká stabilních solí kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Analgetický účinek kyseliny o-acetylsalicylové (Aspirin^) je již dlouho terapeuticky využíván. Tak se používá kyselina o-acetylsalicylová jako analgetikum, antipyretikum, antirevmatikum, jakož i nesteroidní záněty potlačující účinná látka, například pro ošetření arthritidy, neuralgií a myalgií.
Kyselina o-acetylsalicylová je ovšem pouze omezeně rozpustná a je tedy dobře vhodná pouze pro orální aplikaci. Je ale známé (viz JP-A-48056815), že soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami jsou vhodné pro parenterální aplikaci. Jako basické aminokyseliny se používá obzvláště L-lysin, D,L-lysin nebo arginin. Může se také přidávat určitý podíl glycinu.
Soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami se již dlouhou dobu používají v různých indikacích, například v indikacích, uváděných výše. Dobrá rozpustnost těchto o-acetylsalicylátů představuje při tom obzvláště při
- 2 parenterálni aplikaci výhodu vůči kyselině o-acetylsalicylové. K tomu je třeba vyzdvihnout při dlouhodobém orálním podávání dobrou přijatelnost o-acetylsalicylátů.
Určitá nevýhoda o-acetylsalicylátů je dosud v jejich nedostatečné stabilitě. Jednak z toho vyplývá omezená trvanlivost z těchto solí vyrobených farmaceutických preparátů a jednak se nemůže provádět případně potřebná sterilisace účinné látky kvůli nedostatečné tepelné stabilitě těchto solí tepelnou steřílisací, ale musí se provádět jiným způsobem, například pomocí plynného ethylenoxidu.
Nepatrná stabilita o-acetylsalicylátů je odvozována od pro odborníky známé zpětné reakce produktu na kyselinu o-acetylsalicylovou a odpovídající aminokyseliny. Aminokyseliny potom reagují s kyselinou o-acetylsalicylovou za odštěpení acetylové skupiny (amidolysa) a uvolnění kyseliny salicylové. Přítomnost kyseliny salicylové ve farmaceutických preparátech je však nežádoucí a proto je třeba ji omezit na na nepatrnou, akceptovatelnou hodnotu. Je známé, že tato odbourávací reakce je závislá na pH (F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127). Snížení hodnoty pH vede k zesílené protonisaci uvolněné aminokyseliny, takže tato není k disposici pro následnou reakci s o-acetylsalicylovou kyselinou nebo je k disposici pouze velmi omezeně. Tím se potlačí amidolysa a tím uvolnění kyseliny salicylové.
Pro zvýšení stability farmaceutických preparátů, které obsahují o-acetylsalicyláty byl v minulosti navržen přídavek kyselých stabilisátorů, jako je například chlorid vápenatý (viz US-A-4 265 888). Přítomnost vápenatých iontů v produktu však není pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění bez pochybností.
Bylo rovněž požadováno, aby měl obsah vlhkosti o-acetylsalicylátových produktů značný vliv na stabilitu. Další cesta, která by měla zvýšit stabilitu o-acetylsalicylátů, spočívá tedy ve snížení obsahu vlhkosti ostrým sušením. Intensivní sušení při zvýšené teplotě vede ale kvůli již dříve uvažované nestabilitě solí při k tomu potřebných teplotách vede k požadovanému cíli pouze omezeně nebo k němu nevede vůbec.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vyrobit komposice, které by obsahovaly sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou a které by vykazovaly zvýšenou stabilitu a proto by neměly nevýhody dosud známých o-acetylsalicylátů se zřetelem na skladování a/nebo sterilisovatelnost.
Podstata vynálezu
Tento úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen nalezením komposice, obsahující sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou, přičemž sůl má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 160 pm a podíl více než 60 % částeček v rozmezí 100 až 200 pm.
Výhodné jsou při tom podle předloženého vynálezu přípravky, ve kterých v nich obsažená sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 pm a podíl více než 70 % částeček v rozmezí 100 až 200 pm.
Vynález je blíže objasněn pomocí přiložených obrázků. Tyto ukazuj í :
Obr. 1 grafické znázornění rozdělení zrnitosti o-acetylsalicylátu, vyrobeného podle příkladu 1, ve srovnání s rozdělením zrnitosti komerčního n o-acetylsalicylátu (Aspisol ),
obr. 2 integrály křivek zrnitosti z obr. 1 pro látku z příkladu 1 podle předloženého vynálezu a Aspisol ,
obr. 3 a 4 zobrazení krystalů o-acetylsalicylátu podle příkladu 1 podle předloženého vynálezu,
obr. 5 a 6 zobrazení krystalů Aspisolu . Se stejnými krystaly byly prováděny analysy zrnitosti, znázorněné na obr. 1 a 2,
obr . 7 grafické znázornění stability při různých teplotách. Je uváděna změna obsahu volné kyseliny salicylové (v %) v o-acetylsalicylátu podle příkladu 3 podle předloženého vynálezu a v Aspisolu^.
O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu se liší ve své analyse zrnitosti zřetelně a výhodně od dosud známých o-acetylsalicylátů. Rozdělení velikosti zrn je u o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu užší a střední velikost zrn je posunuta k vyšším rozměrům částic (viz obr.
a 2). To znamená, že o-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu sestávají z větších a jednotněji zformovaných (narostlých) krystalů. Vedle užšího rozdělení zrnitosti a vyšší střední velikosti zrn vykazují o-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu dodatečně dobrou výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 3 a 4). Ve srovnání s tím má komerčně dostupný o-acetylsalicylát AspisolR podstatně hůře výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 5 a 6).
Výše popsané výhodné vlastnosti o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu vedou překvapivě k tomu, že se obsah zbytkové vlhkosti o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu udrží výrazně nízký a tím se může potlačit výše popisovaná zpětná reakce o-acetylsalicylátů na kyselinu o-acetylsalicylovou a odpovídající aminokyselinu. Toto je obzvláště pozoruhodné v tom, že o-acetylsalicyláty jsou popisované jako hygroskopické. O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu ale vykazuj í překvaivě sníženou hygroskopii. O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu jsou při stejné teplotě podstatně stabilnější než známé acetylsalicyláty s vyšším obsahem zbytkové vlhkosti.
Soli podle předloženého vynálezu mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než 4 %, výhodně nižší než 0,3 % a obzvláště nižší než 0,15 % vody.
Jak vyplývá z obr. 7, zůstávají o-acetylsalicyláty, které mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než 0,3 %, při teplotě 25 °C po dobu 8 týdnů se zřetelem na jejich obsah volné kyseliny salicylové prakticky nezměněné, zatímco o-acetylsalicyláty s obsahem zbytkové vlhkosti například vyšším než 0,4 % podléhají zřetelnému odbourávání a vzestupu podílu volné kyseliny salicylové. Ukazují se tedy o-acetylsalicyláty při teplotě místnosti nebo za chlazení jako po dlouhou dobu stabilní.
O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit následujícím způsobem. Všechny výchozí suroviny jsou komerčně dostupné. Podle předloženého vynálezu použitelné aminokyseliny se mohou vyskytovat v L- nebo D-konfiguraci nebo také jako směs D- a L-formy. Výraz aminokyseliny označuje podle předloženého vynálezu obzvláště v přírodě se vyskytující α-aminokyseliny, zahrnuje kromě toho ale také jejich homology, isomery a deriváty. Jako příklad pro isomery je možno uvést enantiomery. Deriváty mohou být například ochrannými skupinami opatřené aminokyseliny. Jako typické basické aminokyseliny je možno uvést lysin, arginin, ornithin a kyselinu diaminomáselnou.
Podle předloženého vynálezu se roztoky reakčních partnerů, to znamená kyseliny o-acetylsalicylové a odpovídající aminokyseliny, smísí pokud možno rychle při teplotě pod 30 °C , výhodně 20 °C až 25 °C , za normálního tlaku a zpracují se na homogenní fázi. Jako rozpouštědlo pro reakční partnery přichází v úvahu voda, popřípadě s vodou mísitelná organická rozpouštědla, například alkoholy, jako methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol, obzvláště ethylalkohol a dále ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo ketony, jako je aceton.
Reakční partneři se používají v takových množstvích, aby se basická aminokyselina vyskytovala v lehkém přebytku. Podle předloženého vynálezu výhodný je poměr kyseliny o-acetylsalicylové k aminokyselině 1 : 1,05 až 1 : 1,5, přičemž obzvláště výhodný poměr o-acetylsalicylové k aminokyselině je 1 : 1,05 až 1 : 1,2 .
Podle předloženého vynálezu by měl mít roztok kyselí ny o-acetylsalicylové obsah 1 až 10 % hmotnostních, výhodně 5 až 10 % hmotnostních a obzvláště výhodně 6 až 8 % hmotnostních kyseliny o-acetylsalicylové. Roztok basické aminokyseliny by měl mít obsah 10 až 40 % hmotnostních, výhodně 15 až 35 % hmotnostních a obzvláště výhodně 20 až 30 % hmotnostních aminokyseliny.
Z takto vyrobené homogenní směsi se provádí potom, popřípadě za přídavku očkovacích krystalů, za přídavku zřetelného přebytku acetonu ve srovnání k reakčním partnerům, například 20% až 50% přebytku, výhodně 30% až 40% přebytku, krystalisace komposice podle předloženého vynálezu. Podle předloženého vynálezu je velmi důležité, aby se teplota krystalisační fáze udržovala v pokud možno úzkých hranicích. Teplota nesmí přestoupit 40 °C a měla by se výhodně udržovat pod 35 °C . Výhodná je podle předloženého vynálezu teplota pod 25 °C , obzvláště 0 °C . Jako očkovací krystaly se mohou použít krystaly požadovaného produktu, například krystaly Aspisolu . Krystalisace se provádí za normálního tlaku.
Rovněž důležité je při způsobu podle předloženého vynálezu dodržení určité energie míchání během krystalisace. Homogenní směs výchozích produktu se smí míchat pouze mírně. Vložená energie míchání by neměla být vyšší než 0,1 V na jeden litr reakčního media. Výhodná je podle předloženého vynálezu vložená energie míchání 0,04 až 0,06 V pro jeden litr reakčního media. Jako míchadla přicházejí v úvahu všechny dosavadní odpovídajícím způsobem regulovatelné míchací přístroje, jako je například nádoba s míchadlem s proudovým rušičem.
Roztok by se neměl pro krystalisaci udržovat déle než hodin za výše uvedených podmínek. Výhodná je podle předloženého vynálezu doba krystalisace nižší než 10 hodin za výše uvedených podmínek, přičemž obzvláště výhodná je doba 1 až 8 hodin.
Podle potřeby může komposice podle předloženého vynálezu obsahovat také glycin. Množství glycinu je volně volitelné. Výhodný je podle předloženého vynálezu podíl 5 až 30 % hmotnostních, obzvláště 5 až 15 % hmotnostních a obzvláště výhodně 10 % hmotnostních glycinu v reakčním roztoku.
Glycin se může podle předloženého vynálezu přidávat do reakční směsi z reakčních partnerů jako roztok ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, mísitelném s vodou, přičemž jako organická rozpouštědla se mohou použít výše popsaná rozpouštědla. Glycin se chová vůči těmto reakčním partnerům inertně. Za výše uvedených podmínek podle předloženého vynálezu se dá vést proces krystalisace obou pevných látek (o-acetylsalicylát a glycin) z homogenní fáze (kokrystalisace).
Glycin se může podle předloženého vynálezu přidávat také ve formě suspense k již krystalisující suspensi o-acetylsalicylátu. Suspense glycinu se může vyrobit podle dosavadních způsobů. Výhodná je podle předloženého vynálezu výroba suspense glycinu ze směsi rozpouštědel vody a alkoholu, například ethylalkoholu.
Druh přídavku glycinu má vliv na vlastnosti komposice podle předloženého vynálezu. Je třeba brát zřetel na to, že přídavek glycinu ke komposicím podle předloženého vynálezu není nutný. Obzvláště nemá přítomnost glycinu žádný vliv na stabilitu komposic podle předloženého vynálezu.
Krystalisát se potom obvyklým způsobem isoluje, například filtrací nebo odstředěním. Pevná látka se několikrát promyje organickým rozpouštědlem, přičemž výhodné jsou podle předloženého vynálezu alkoholy, jako je například ethylalkohol a/nebo ketony, jako je aceton, nebo směsi alkoholů nebo ketonů, například směsi ethylalkoholu a acetonu, nebo je možné použiti různých takovýchto rozpouštědel.
Pevná látka se potom usuší za sníženého tlaku. Při tom by měla být teplota udržovaná pod 50 °C , výhodně pod 40 °C a obzvláště výhodně pod 35 °C . Měl by být použit tlak nižší než 5 kPa, výhodně nižší než 3 kPa. Sušení se může provádět za obvyklých podmínek, například v sušárně.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také úplně provádět za sterilních podmínek. Pro to potřebné odchylky od výše uváděného pracovního postupu, například se zřetelem na sterilisaci výchozích sloučenin, jakož i používané aparatury, jsou pro odborníky známé.
Přípravky podle předloženého vynálezu se mohou použít jako analgetika, antipyretika, antirevmatika, jakož i nesteroidální záněty potlačující účinné látky, například pro ošetření onemocnění revmatickou poruchou tvaru, neuralgií, myaglií a migrén. Obzvláště se mohou ale také použít jako inhibitory agregace thrombocytů v prevenci a terapii kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění (například ischemických onemocnění srdce, případů mrtvice (stroke), stabilní a instabilní angíny pectoris, akutního infarktu myokardu, operacích bypasu, PTCA a implantacích stentu). Další oblastí použití je stimulace imunitního
systému u HIV-pacientů a profylaxe tumorů (například karcinom střev, oesophaguskarcinom nebo karcinom plic), zpomalení kongitivního rozkladu při dementivním syndromu (například Alzheimerova choroba), inhibice tvorby žlučových kamenů, jakož i ošetření diabetických onemocnění.
K předmětu předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosičů obsahují komposice podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Komposice podle předloženého vynálezu se mohou popřípadě také vyskytovat v jednom nebo několika nosičích v mikroenkapsulované formě.
Komposice podle předloženého vynálezu mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou ve zvláštní formě provedení vynálezu obsahovat vedle komposic podle předloženého vynálezu také jednu nebo více dalších farmaceutických účinných látek v účinném množství, obzvláště jeden nebo více antagonistů ADP-receptorů (například Ticlopidin a Clopidogrel), antagonistů GPIlb/IIla-receptorů (například Abciximab, Eptifabitide, Tirofiban, Orofiban, Xemilofiban a Sibrafiban), inhibitorů fosfodiesterázy (například Dipyridamol), antagonistů thrombinových receptorů (například irudin, Hirulog a Argatroban), inhibitorů faktoru Xa (například Antistatin, DX-9065 a pentasacharidy), antagonistů HMG-CoA-receptorů (například Simvastatin a Cerivastatin) a/nebo antagonistů vápníku (například Nifedipin).
Všeobecně se ukázalo jak v humání, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až 80 mg/kg, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Účinná látka může působit systemicky a/nebo lokálně. K tomuto účelu se může aplikovat vhodným způsobem, jako například orálně nebo parenterálně. Pro aplikační cestu se může účinná látka podávat ve vhodných aplikačních formách.
Pro orální aplikaci jsou vhodné známé aplikační formy, uvolňující účinnou látku rychle a/nebo modifikovaně, jako například tablety (nepotahované, jakož i potahované tablety, například s povlaky resistentními vůči žaludečním šťávám, FDT (Fast dissolve Tabletten), šumivé tablety, žvýkací tablety), kapsle, dražé, granuláty, pelety, prášky, emulse, suspense a roztoky.
Parenterální aplikace může probíhat za obejití resorpčního kroku (intravenosní, intraarterielní, intrakardiální, intraspinální nebo intralumbální), nebo za zařazení resorpce (intramuskulární, subkutání, intrakutání nebo intraperitoneální). Pro parenterální aplikaci jsou vhodné jako aplikační formy mimo jiné injekční a infusní přípravky ve formě roztoků, suspensí, emulsí, lyofilisátů a sterilních prášků.
Topická aplikace ve formě suppositorií nebo transder- 12
málních systémů (například náplasti, ETS-systémy), jakož i v krémech, mastích, želé, sprejích nebo rozpuštěné v organických nebo anorganických rozpouštědlech, jsou další aplikační možnosti.
Účinné látky se mohou převést pomocí o sobě známých způsobů na uvedené aplikační formy. Toto se provádí za použiti inertních netoxických farmaceuticky vhodných pomocných látek. K těmto patří mimo jiné nosiče (například mikrokrystalická celulosa), rozpouštědla (například kapalné polyethylenglykoly), emulgátory (například natriumdodecylsulfát), dispergační činidla (například polyvinylpyrrolidon), syntetické a přírodní biopolymery (například albumin), stabilisátory (například antioxidanty, jako je kyselina askorbová), barviva (například anorganické pigmenty, jako jsou oxidy železa) nebo látky korigující chuť a/nebo zápach.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je v následujícím blíže objasněn na základě neomezujících výhodných příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se údaje o množství hmotnostních procent.
Příklad 1
Lysinacetylsalicylát
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně
J přefiltrovaný apyrogenni roztok 9,0 kg lysinhydrátu ve 26,5 kg apyrogenni vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisujíci směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalisát se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
Příklad 2
D,L-lysinacetylsalicylát s 10 % glycinu
Do sterilní a apyrogenni nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenni roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 145 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenni roztok 9,0 kg D,L-lysinhydrátu a 2,4 kg glycinu ve 35 kg apyrogenni vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalisát se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát po- 14 -
stupně ethylalkoholem a acetonem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 90 až 95 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
Příklad 3
D,L-lysinacetylsalicylát s 10 % glycinu
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg D,L-lysinhydrátu ve 26,5 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Ve zvláštní sterilní a apyrogenní nádobě s míchadlem se vyrobí aseptická suspense 2,1 kg glycinu v 8 kg apyrogenní vody a 25 kg ethylalkoholu. Tato se dá do suspense salicylátu. Krystalová směs se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
Stanovení rozdělení zrnitosti
Komposice podle předloženého vynálezu, jakož i komerčně dostupný AspisolR (firma Bayer AG) se zkoušejí na měřícím přístroji Malvern 2600 D (firma Malvern) za následujících standardních podmínek.
Měřící přístroj Malvern 2600 sestává z He/Ne-laseru, měřící kyvety s termostatisovatelným systémem zásobní nádrže, Fourierových čoček a multiprvkového detektoru. Měřené intensity světla se převádějí na rozdělení zrnitosti. Orientace laseru a čočky se manuelně nastaví před každým měřením a měřící přístroj se kontroluje měřením hodnoty naprázdno. Impulsy hodnoty naprázdno nesmějí přestoupit maximální hodnotu 20 pro prvek detektoru.
koušené vzorky se ručně protřepou po dobu asi 15 s; potom se špachtlí odebere vzorek. Množství vzorku se řídí podle přípustné oblasti obskurace (0,1 až 0,3) měřícího přístroje. Odebraný vzorek se se pomoci obvyklého dispergačního činidla, jako je Baysilon M10R (firma Bayer), šetrně v kádince předdisperguje (rozmícháním skleněnou tyčinkou) a potom se zavede do zásobní nádrže měřícího přístroje, která je rovněž naplněna dispergačním činidlem. Kádinka se dispergačním činidlem úplně vymyje, aby se zaručil representativní vzorek.
Měření se provádí s nastavenou ohniskovou vzdálenností 300 mm, termostatisováním 20 °C a přípustnou oblastí obskurace 0,1 až 0,3.
Produkt se změří po době ultrazvuku 0 , 15 a 60 se
- 16 kund. Ultrazvukový člen se pro toto nachází v zásobní nádrži oběhu produktu. Suspense se v uzavřeném oběhu čerpá přes měřící kyvetu. Detektorem registrované signály se vyhodnotí a přepočtou se na rozdělení zrnitosti.
Takto získané vyýsledky jsou znázorněné na obr. 1 a 2.

Claims (21)

1. Komposice, obsahující sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou, vyznačující se tím, že sůl má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 160 pm a podíl více než 60 % částeček se zrnitostí v rozmezí 100 až 200 pm.
2. Komposice podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 pm a podíl více než 70 % částeček se zrnitostí v rozmezí 100 až 200 pm.
3. Komposice podle některého z nároků 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že basická aminokyselina je zvolená ze skupiny zahrnující lysin, arginin, histidin, ornithin nebo kyselinu diaminomáselnou.
4. Komposice podle nároku 3 , vyznačující se tím, že basickou aminokyselinou je lysin.
5. Komposice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje podíl 5 ař 15 % hmotnostních glycínu.
6. Komposice podle některého z předcházejících nároků, vyznačuj ící se t í m , že dodatečně obsahuje podíl 10 % hmotnostních lysinu.
7. Způsob výroby komposice podle některého z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé smísení roztoků kyseliny o-acetylsalicylové a basické aminokyseliny ve vodě nebo ve s vodou mísitelném organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C a za normálního tlaku tak, aby se aminokyselina vyskytovala v reakčním roztoku v lehkém přebytku, přídavek acetonu a popřípadě očkovacích krystalů při teplotě pod 40 °C a při normálním tlaku, míchání ne déle než 20 hodin při teplotě při energii mícháni ne vyšší než 0,1 V na jeden litr reakčního media, isolaci pevné látky, promytí organickým rozpouštědlem a sušení při teplotě pod 50 °C za tlaku pod 5 kPa, jakož i popřípadě přídavek 5 až 30 % hmotnostních glycinu jako roztoku ve vodě nebo s vodou mísitelném organickém rozpouštědle k reakčnímu roztoku nebo jako suspense ke krystalisující suspensi o-acetylsalicylátu.
8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se roztoky kyseliny o-acetylsalicylové a basické aminokyseliny mísí při teplotě v rozmezí 20 °C až 25 °C a za normálního tlaku.
9. Způsob podle nároku 7 nebo 8 , vyznačující se tím, že poměr kyseliny o-acetylsalicylové k aminokyselině v reakčním roztoku je 1 : 1,05 až 1 : 1,2 .
10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se přidává 30% až 40% přebytek acetonu.
11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10 , vyznačující se tím, že teplota během a po přídavku acetonu činí 0 °C .
12. Způsob podle některého z nároků 7 až 11 , vyznačující se tím, že se směs po přídavku acetonu míchá po dobu 1 až 8 hodin.
13. Způsob podle některého z nároků 7 až 12 , vyznačující se tím, že energie míchání činí 0,04 až 0,06 V pro jeden litr reakčního media.
14. Způsob podle některého z nároků 7 až 13 , vyznačující se tím, že sušení probíhá při teplotě pod 35 °C .
15. Způsob podle některého z nároků 7 až 14 , vyznačující se tím, že sušení probíhá za tlaku nižším než 3 kPa .
16. Způsob podle některého z nároků 7 až 15 , vyznačující se tím, že se přidá 10 % hmotnostních glycinu.
17. Způsob podle některého z nároků 7 až 16 , vyznačující se tím, že se provádí za sterilních podmínek.
18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu komposici podle některého z nároků 1 až 6 .
19. Léčivo podle nároku 18 ,
- 20 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více farmaceuticky účinných látek, obzvláště jednu nebo více ze skupiny zahrnující antagonisty ADP-receptorů, antagonisty GPIIb/IIla-receptorů, inhibitory fosfodiesterázy, antagonisty thrombinových receptorů, inhibitory faktoru Xa, antagonisty HMG-CoA-receptorů a/nebo antagonisty vápníku.
20. Použití komposic podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření arthritidy, neuralgii, myaglií a/nebo migrén.
21. Použití komposic podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření myokardiálního infarktu, případu mrtvice, ischemických onemocnění srdce, anginy pectoris, operací bypasu, PTCA a/nebo implantací stentu.
CZ20030164A 2000-07-18 2001-07-05 Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami CZ300337B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10034802A DE10034802A1 (de) 2000-07-18 2000-07-18 Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003164A3 true CZ2003164A3 (cs) 2003-04-16
CZ300337B6 CZ300337B6 (cs) 2009-04-22

Family

ID=7649258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030164A CZ300337B6 (cs) 2000-07-18 2001-07-05 Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6773724B2 (cs)
EP (1) EP1365737B1 (cs)
JP (2) JP2004507463A (cs)
KR (1) KR100773658B1 (cs)
CN (1) CN1205176C (cs)
AR (1) AR030305A1 (cs)
AT (1) ATE293589T1 (cs)
AU (2) AU7847101A (cs)
BR (1) BR0112538A (cs)
CA (1) CA2416288C (cs)
CR (1) CR6888A (cs)
CZ (1) CZ300337B6 (cs)
DE (2) DE10034802A1 (cs)
DK (1) DK1365737T3 (cs)
EC (1) ECSP034437A (cs)
ES (1) ES2241849T3 (cs)
GT (1) GT200100134A (cs)
HR (1) HRP20030108B1 (cs)
HU (1) HUP0302053A3 (cs)
IL (2) IL153873A0 (cs)
MX (1) MXPA03000510A (cs)
MY (1) MY134521A (cs)
NO (1) NO20030222D0 (cs)
PE (1) PE20020267A1 (cs)
PL (1) PL204593B1 (cs)
PT (1) PT1365737E (cs)
RS (1) RS50329B (cs)
SK (1) SK286162B6 (cs)
SV (1) SV2002000557A (cs)
TW (1) TWI299729B (cs)
UY (1) UY26841A1 (cs)
WO (1) WO2002005782A2 (cs)
ZA (1) ZA200300469B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
DE10202019A1 (de) * 2002-01-18 2003-07-24 Bayer Ag Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
US8142810B2 (en) 2002-05-30 2012-03-27 The Procter & Gamble Company Dietary method for modulating glucose metabolism and associated conditions and increasing longevity
ES2330321T3 (es) * 2003-05-16 2009-12-09 Cephalon France Procedimiento de sintesis de modafinilo.
CA2576971A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US20060166901A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
DE102005025283A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Healthcare Ag Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
AU2006346195B2 (en) 2006-07-09 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) * 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
JP2010529101A (ja) * 2007-06-04 2010-08-26 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
DE102008004386A1 (de) 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
CN101314029B (zh) * 2008-06-18 2010-12-08 四川省农业科学院实验场 乙酰水杨酸肽及其制备方法
US20100120727A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Kyphia Pharmaceuticals, Inc. Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
CN108191846B (zh) 2008-12-04 2021-08-20 于崇曦 高穿透性组合物及其应用
EP2445861B1 (en) * 2009-06-25 2014-03-26 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
CN101633624B (zh) * 2009-08-04 2013-05-01 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 改进的赖氨匹林的制备方法
FR2950625B1 (fr) * 2009-09-30 2016-12-02 Holis Tech Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue
FR2965261B1 (fr) 2009-09-30 2012-10-26 Holis Technologies Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede
FR2973370B1 (fr) * 2011-03-29 2013-05-03 Holis Technologies Procede a faible cout pour la preparation d'un acide o-acetylsalicyclique et d'un acide amine basique
CN102503845A (zh) * 2011-09-28 2012-06-20 广州普星药业有限公司 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
HK1207562A1 (en) 2012-01-18 2016-02-05 苏州泰飞尔医药有限公司 High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
CN102976962B (zh) * 2012-11-20 2015-02-04 南京工业大学 L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用
FR3021654B1 (fr) 2014-05-28 2016-06-24 Unither Pharmaceuticals Procede de preparation d'un sel d'acide acetylsalicylique et d'un acide amine basique
CA3044137C (en) * 2016-12-23 2021-06-15 Ventaleon Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles
EP3630120A4 (en) 2017-05-30 2021-01-13 Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. DEPOSITION IN A VIAL OF A STABLE, STERILE AND CRYSTALLINE O-ACETYL-SALICYLIC ACID (ASPIRINE)
KR20200035047A (ko) * 2017-08-03 2020-04-01 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물
CN113105326A (zh) * 2021-03-24 2021-07-13 海南卓华制药有限公司 赖氨匹林的制备方法及应用
CN114478287A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用
AU2023205426A1 (en) 2022-01-05 2024-06-13 Aspiair Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2115060A1 (en) * 1970-11-26 1972-07-07 Metabio Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin
ES388158A1 (es) * 1971-02-11 1974-03-16 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de sales solubles del acido ace-til salicilico.
JPS4856815A (cs) * 1971-11-13 1973-08-09
JPS55127345A (en) * 1979-03-23 1980-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of acetylsalicylic acid salt
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
JPS56113741A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of crystal of acetylsalicylic acid salt
JPS5721345A (en) * 1980-07-15 1982-02-04 Mitsui Toatsu Chem Inc Purification of acetylsalicylate salt
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou
JPS632929A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Kao Corp アセチルサリチル酸製剤
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
DE4332093C2 (de) * 1993-09-22 1995-07-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT1365737E (pt) 2005-08-31
PL204593B1 (pl) 2010-01-29
PL365648A1 (en) 2005-01-10
HUP0302053A2 (hu) 2003-09-29
SV2002000557A (es) 2002-10-24
CZ300337B6 (cs) 2009-04-22
JP2004507463A (ja) 2004-03-11
US7449198B2 (en) 2008-11-11
KR20030019586A (ko) 2003-03-06
HUP0302053A3 (en) 2010-03-29
SK286162B6 (sk) 2008-04-07
MXPA03000510A (es) 2004-04-20
AR030305A1 (es) 2003-08-20
AU2001278471B2 (en) 2004-07-22
RS50329B (sr) 2009-09-08
DK1365737T3 (da) 2005-07-11
GT200100134A (es) 2002-03-22
JP2012131824A (ja) 2012-07-12
ES2241849T3 (es) 2005-11-01
HRP20030108A2 (en) 2005-02-28
MY134521A (en) 2007-12-31
SK672003A3 (en) 2003-06-03
WO2002005782A3 (de) 2003-10-02
KR100773658B1 (ko) 2007-11-05
WO2002005782A2 (de) 2002-01-24
PE20020267A1 (es) 2002-06-08
HK1061811A1 (en) 2004-10-08
NO20030222L (no) 2003-01-16
CA2416288A1 (en) 2003-01-15
CA2416288C (en) 2009-12-22
CN1468209A (zh) 2004-01-14
CR6888A (es) 2004-10-28
EP1365737B1 (de) 2005-04-20
DE10034802A1 (de) 2002-01-31
IL153873A (en) 2009-05-04
TWI299729B (en) 2008-08-11
NO20030222D0 (no) 2003-01-16
ZA200300469B (en) 2004-06-21
UY26841A1 (es) 2002-02-28
US20020091108A1 (en) 2002-07-11
BR0112538A (pt) 2003-09-09
YU2003A (sh) 2006-08-17
EP1365737A2 (de) 2003-12-03
CN1205176C (zh) 2005-06-08
ATE293589T1 (de) 2005-05-15
IL153873A0 (en) 2003-07-31
HRP20030108B1 (en) 2006-12-31
ECSP034437A (es) 2003-03-31
DE50105985D1 (de) 2005-05-25
US6773724B2 (en) 2004-08-10
US20050009791A1 (en) 2005-01-13
AU7847101A (en) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK672003A3 (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids
EP2244712B1 (en) In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
FI108637B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi
JP2017526699A (ja) （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の組成物及びその調製と応用
RS52111B (sr) Stabilan aktivni kompleks soli o-acetilsalicilne kiseline sa osnovnim aminokiselinama i glicinom
AU2003235700B2 (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II
RS63046B1 (sr) Nove oralne formulacije belinostata
RU2723624C1 (ru) Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
KR20230024188A (ko) 사쿠비트릴 및 아질사르탄 공형성화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2004218728B8 (en) Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids
Renjish et al. PREPARATION, CHARACTERISATION, EVALUATION AND DFT ANALYSIS OF CILNIDIPINE-L-PHENYLALANINE COCRYSTAL
HK1061811B (en) Stable salts of o-acetylsalicyclic with basic amino acids
CA2022447A1 (fr) Forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite
US4357349A (en) Hepatic cancer preventing and treating medicine for lower animals

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110705