ES2241849T3 - Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos. - Google Patents

Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos.

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ES2241849T3
ES2241849T3 ES01956511T ES01956511T ES2241849T3 ES 2241849 T3 ES2241849 T3 ES 2241849T3 ES 01956511 T ES01956511 T ES 01956511T ES 01956511 T ES01956511 T ES 01956511T ES 2241849 T3 ES2241849 T3 ES 2241849T3
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Abstract

Composición que comprende una sal del ácido o- acetilsalicílico con un aminoácido básico, caracterizada porque la sal presenta, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 µm y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 µm.

Description

Sales estables del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos.
La presente invención se refiere a sales estables del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso como medicamento.
El efecto analgésico del ácido o-acetilsalicílico (Aspirina®) se aprovecha desde hace mucho tiempo como terapia. Así, el ácido o-acetilsalicílico se usa como analgésico, antipirético, antirreumático y como principio activo antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo para el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias.
Sin embargo, el ácido o-acetilsalicílico sólo es limitadamente soluble y, por lo tanto, sólo es adecuado para una administración oral. Por otra parte, se sabe (véanse los documentos JP-A-55127345 y JP-A-48056815) que las sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos son adecuadas para una administración parenteral. Como aminoácidos básicos se usan en especial L-lisina, D,L-lisina o arginina. También se puede añadir cierta cantidad de glicina.
Las sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos se usan desde hace mucho tiempo en diferentes indicaciones, como, por ejemplo, en las indicaciones antes mencionadas. La buena solubilidad de estos o-acetilsalicilatos constituye una ventaja frente la ácido o-acetilsalicílico, especialmente en el caso de una administración parenteral. Asimismo cabe destacar la buena tolerabilidad de los o-acetilsalicilatos en el caso de una administración oral prolongada.
Un cierto inconveniente de los o-acetilsalicilatos residía hasta ahora en su estabilidad insuficiente. Por una parte, ésta tiene como resultado una durabilidad limitada de los preparados farmacéuticos elaborados a partir de estas sales. Por otra parte, no se puede realizar una esterilización, dado el caso, necesaria, del principio activo mediante una esterilización por calor debido a la insuficiente termoestabilidad de estas sales sino que se ha de llevar a cabo mediante otras vías, como, por ejemplo, mediante gaseado con óxido de etileno.
La baja estabilidad de los o-acetilsalicilatos se debe a una reacción de retorno, conocida para el experto, del producto al ácido o-acetilsalicílico y al aminoácido correspondiente. El aminoácido reacciona entonces con el ácido o-acetilsalicílico con disociación del grupo acetilo (amidolisis) y liberación de ácido salicílico. Sin embargo, no es deseable la presencia de ácido salicílico en los preparados farmacéuticos, y por este motivo se ha de limitar a un valor bajo aceptable. Se sabe que esta reacción de degradación es dependiente del pH (F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127). Una disminución del valor de pH conduce a una mayor protonación del aminoácido liberado, de manera que éste ya no está disponible, o lo está de forma muy limitada, para la reacción siguiente con el ácido o-acetilsalicílico. De este modo se frena la amidolisis y, con ello, la liberación de ácido salicílico.
Para aumentar la estabilidad de los preparados farmacéuticos que contienen o-acetilsalicilatos se propuso anteriormente añadir estabilizadores "ácidos", como, por ejemplo, cloruro cálcico (véase el documento US-A-4265888). La presencia de iones Ca en el producto, sin embargo, no es inocua para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Asimismo se postuló que el contenido de humedad en los productos de o-acetilsalicilato influye considerablemente en su estabilidad. Otra vía para aumentar la estabilidad de los o-acetilsalicilatos consistiría, por lo tanto, en reducir el contenido en humedad residual mediante un secado riguroso. Sin embargo, el secado intenso a temperatura aumentada no conduce en absoluto, o sólo de forma limitada, al objetivo deseado debido a la inestabilidad antes mencionada de las sales a las temperaturas necesarias para ello.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar composiciones que comprendieran una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico que presentaran una mayor estabilidad y, por lo tanto, no presentaran los inconvenientes de los o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora en cuanto al almacenamiento y/o la aptitud para la esterilización.
Este objetivo se alcanza de acuerdo con la presente invención mediante una composición que comprende una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico, presentando la sal, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
De acuerdo con la invención se prefieren las composiciones en las que la sal contenida en ellas, formada por ácido o-acetilsalicílico y un aminoácido básico, presente, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 170 \mum y una proporción superior al 70% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
La presente invención se explica con más detalle mediante los dibujos adjuntos.
Muestran:
la Fig. 1 una representación gráfica de la distribución del tamaño de grano del o-acetilsalicilato preparado según el ejemplo 1 en comparación con la distribución del tamaño de grano de un o-acetilsalicilato comercial (Aspisol®)
la Fig. 2 las integrales de las curvas representadas en la Fig. 1 de las distribuciones del tamaño de grano para el ejemplo 1 de acuerdo con la invención y Aspisol®
las Figs. 3 y 4 imágenes de cristales de un o-acetilsalicilato de acuerdo con el ejemplo 1 de la presente invención
las Figs. 5 y 6 imágenes de cristales de Aspisol®. Con los mismos cristales se realizaron los análisis del tamaño de grano representados en las Figs. 1 y 2.
la Fig. 7 una representación gráfica de la estabilidad a diferentes temperaturas. Se indica el cambio en el contenido de ácido salicílico libre (en %) en un o-acetilsalicilato de acuerdo con el ejemplo 3 de la presente invención y en Aspisol®
En su análisis del tamaño de grano, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención difieren clara y ventajosamente de los o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora. La distribución de los tamaños de grano es más estrecha en el caso de los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención, y el tamaño medio de grano está desplazado hacia mayores dimensiones de partícula (véanse las Figs. 1 y 2). Esto significa que los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención constan de cristales mayores y formados (crecidos) con mayor homogeneidad. Además de una distribución más estrecha del tamaño de grano y un mayor tamaño medio de grano, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención muestran adicionalmente una estructura cristalina bien marcada (véanse las Fig. 3 y 4). En comparación, el o-acetilsalicilato comercial Aspisol® posee una estructura cristalina bastante menos marcada (véanse las Fig. 5 y 6).
Las ventajosas propiedades antes descritas de los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención sorprendentemente hacen que se pueda mantener extraordinariamente bajo el contenido de humedad residual en los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención y que, por lo tanto, se pueda impedir la reacción de retorno antes descrita de los o-acetilsalicilatos al ácido o-acetilsalicílico y al aminoácido correspondiente. Esto es tanto más asombroso en cuanto que los o-acetilsalicilatos en sí se han descrito como higroscópicos. Sin embargo, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención muestran sorprendentemente una higroscopia reducida. A la misma temperatura, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención son claramente más estables que los acetilsalicilatos conocidos con un mayor contenido en humedad residual.
Las sales de acuerdo con la invención presentan un contenido en humedad residual inferior al 0,4%, preferentemente inferior al 0,3% y en especial inferior al 0,15% de agua.
Según se desprende de la Fig. 7, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención que presentan un contenido en humedad residual inferior al 0,5% permanecen prácticamente inalterados en cuanto a su proporción de ácido salicílico libre durante un periodo de tiempo de 8 semanas a una temperatura de 25ºC, mientras que los o-acetilsalicilatos con un contenido en humedad residual de, por ejemplo, más del 0,4% sufren una considerable degradación y un aumento de la proporción de ácido salicílico libre. De este modo, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención demuestran ser estables a temperatura ambiente o bajo refrigeración durante un periodo de tiempo prolongado.
Los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención se pueden preparar según el siguiente procedimiento. Todos los compuestos de partida se pueden adquirir en el mercado. Los aminoácidos que se pueden usar de acuerdo con la invención pueden estar presentes en la configuración L o D, o también como mezcla de las formas D y L. El término "aminoácidos" designa de acuerdo con la invención especialmente los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza, pero también comprende sus homólogos, isómeros y derivados. Como ejemplo de isómeros se pueden mencionar los enantiómeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos provistos de grupos protectores. Como ejemplos típicos de aminoácidos básicos se pueden mencionar: Lisina, arginina, ornitina y ácido diaminobutírico.
De acuerdo con la presente invención se juntan lo más rápidamente posible disoluciones de los reactantes, es decir, del ácido o-acetilsalicílico y del aminoácido correspondiente, a una temperatura inferior a 30ºC, preferentemente de 20 a 25ºC, y a presión normal y se mezclan hasta obtener una fase homogénea. Como disolventes para los reactantes se consideran agua o disolventes orgánicos miscibles con agua,
como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o iso-propanol, en especial etanol, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), o cetonas tales como acetona.
Los reactantes se usan en cantidades tales que el aminoácido esté presente en un ligero exceso. De acuerdo con la invención se prefiere una relación entre ácido o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a 1:1,5, prefiriéndose especialmente una relación entre ácido o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a 1:1,2.
De acuerdo con la presente invención, la disolución de ácido o-acetilsalicílico debe presentar un contenido en ácido o-acetilsalicílico de 1 a 10% en peso, preferentemente de 5 a 10% en peso y muy preferentemente de 6 a 8% en peso. La disolución del aminoácido básico debe presentar un contenido en aminoácido de 10 a 40% en peso, preferentemente de 15 a 35% en peso y muy preferentemente de 20 a 30% en peso.
A partir de la mezcla homogénea así preparada se lleva a cabo a continuación la cristalización de la composición de acuerdo con la invención añadiendo un considerable exceso de acetona en comparación con los reactantes, por ejemplo un exceso del 20 al 50%, preferentemente del 30 al 40%, y añadiendo, dado el caso, cristales germen. De acuerdo con la presente invención es muy importante que la temperatura de la fase de cristalización se mantenga dentro de unos límites lo más estrechos posibles. La temperatura no debe sobrepasar los 40ºC y debe mantenerse preferentemente por debajo de 35ºC. De acuerdo con la invención se prefiere una temperatura inferior a 25ºC, en especial de 0ºC. Como cristales germen se pueden usar cristales del producto deseado, por ejemplo cristales de Aspisol®. La cristalización se lleva a cabo a presión normal.
Igual de importante es en el procedimiento de acuerdo con la invención mantener una determinada energía de agitación durante la cristalización. La mezcla homogénea de los productos de partida debe agitarse tan sólo suavemente. La energía de agitación que se ha de aplicar no debe ser superior a 0,1 W por litro de medio de reacción. De acuerdo con la invención se prefiere una energía de agitación aplicada de 0,04 a 0,06 W por litro de medio de reacción. Como agitador se consideran todos los aparatos agitadores convencionales que se puedan regular correspondientemente, como, por ejemplo, un mezclador agitador con placa de desviación.
Para la cristalización, la disolución no debe mantenerse durante más de 20 horas en las condiciones antes indicadas. De acuerdo con la invención se prefiere un tiempo de cristalización inferior a 10 horas en las condiciones indicadas, prefiriéndose especialmente un periodo de tiempo de 1 a 8 horas.
Si se desea, la composición de acuerdo con la invención también puede contener glicina. La cantidad de glicina se puede elegir a voluntad. De acuerdo con la invención se prefiere una proporción de glicina en la disolución de reacción de 5 a 30% en peso, muy preferentemente de 5 a 15% en peso y lo más preferentemente de 10%.
De acuerdo con la presente invención, la glicina se puede añadir a la mezcla de reacción formada por los reactantes en forma de una disolución en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua, pudiéndose usar como disolventes orgánicos los disolventes antes descritos. La glicina permanece inerte frente a estos reactantes. En las condiciones de acuerdo con la invención antes mencionadas se pueden guiar así los procesos de cristalización de los dos sólidos (o-acetilsalicilato y glicina) en la fase homogénea (cocristalización).
De acuerdo con la presente invención, la glicina también se puede añadir en forma de suspensión a una suspensión ya cristalizada del o-acetilsalicilato. La suspensión de glicina se puede preparar de manera convencional. De acuerdo con la invención se prefiere la preparación de una suspensión de glicina en una mezcla de disolventes formada por agua y un alcohol como, por ejemplo, etanol.
La manera de añadir la glicina no influye en las propiedades de la composición de acuerdo con la invención. Cabe destacar que la adición de glicina a las composiciones de acuerdo con la invención no es necesaria. En particular, la presencia de glicina no influye en la estabilidad de las composiciones de acuerdo con la invención.
El cristalizado se aísla a continuación de manera convencional, por ejemplo por filtración o centrifugación. El sólido se lava varias veces con disolventes orgánicos, prefiriéndose de acuerdo con la invención alcoholes como, por ejemplo, etanol, y/o cetonas, tales como acetona, o mezclas de alcoholes o cetonas, por ejemplo mezclas de etanol y acetona, o el uso de diferentes disolventes de este tipo.
El sólido se seca a continuación a presión reducida. En este caso, la temperatura debe mantenerse por debajo de 50ºC, preferentemente por debajo de 40ºC y muy preferentemente por debajo de 35ºC. Debe aplicarse al sólido una presión inferior a 5 kPa, preferentemente inferior a 3 kPa. El secado se puede llevar a cabo en condiciones convencionales, por ejemplo en un aparato secador.
El procedimiento de acuerdo con la invención también se puede realizar completamente en condiciones estériles. Las desviaciones del modo de proceder anterior necesarias para ello, por ejemplo respecto a la esterilización de los compuestos de partida, así como de los aparatos usados, son conocidas para el experto.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden usar como analgésico, antipirético, antirreumático y como principios activos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades de tipo reumático, neuralgias, mialgias y migraña. En particular, también se pueden usar como inhibidores de la agregación de trombocitos en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardio- y cerebrovasculares (por ejemplo, en cardiopatías isquémicas, ataque de apoplejía (accidente cerebrovascular), angina de pecho estable e inestable, infarto agudo del miocardio, operaciones de derivación, PTCA, implante de endoprótesis vasculares). Otros campos de aplicación adicionales son la estimulación del sistema inmune en pacientes VIH y la profilaxis de tumores (por ejemplo, carcinoma de colon, de esófago o de pulmón), la ralentización de la decadencia cognitiva en el síndrome demencial (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer), la inhibición de la formación de cálculos biliares, así como el tratamiento de enfermedades diabéticas.
La presente invención también incluye preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen las composiciones de acuerdo con la invención, así como procedimientos para la elaboración de estas preparaciones.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden estar presentes también en forma microencapsulada, dado el caso, en uno o varios de los vehículos antes indicados.
Las composiciones de acuerdo con la invención deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
En una forma de realización especial de la invención, las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también pueden contener, además de las composiciones de acuerdo con la invención, uno o varios principios activos farmacéuticos adicionales en cantidades eficaces, en especial uno o varios antagonistas del receptor de ADP (por ejemplo, ticlopidina y clopidogrel), antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifabitida, tirofibán, orofibán, xemilofibán y sibrafibán), inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, dipiridamol), antagonistas del receptor de trombina (por ejemplo, hirudina, hirulog y argatrobán), inhibidores del factor Xa (por ejemplo, antistatina, DX-9065 y pentasacáridos), antagonistas del receptor de HMG-CoA (por ejemplo, simvastatina y cerivastatina) y/o antagonistas del calcio (por ejemplo, nifedipino).
Para lograr los resultados deseados, en general ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, administrar el o los principio(s) activo(s) de acuerdo con la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, dado el caso, en forma de varias dosis eficaces. Una dosis eficaz contiene el o los principio(s) activo(s) preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
El principio activo puede actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin se puede administrar de manera adecuada, como, por ejemplo, por vía oral o parenteral. Para estas vías de administración, el principio activo se puede administrar en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas las formas de administración conocidas que liberan el principio activo rápidamente y/o de forma modificada, como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo cubiertas resistentes al jugo gástrico, FDT (comprimidos de rápida disolución), comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, cápsulas, grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones y solucio-
nes.
La administración parenteral se puede efectuar evitando un paso de rebsorción (por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o intercalando una resorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
La administración tópica en forma de supositorios o de sistemas transdérmicos (por ejemplo, emplastos, sistemas ETS), así como en cremas, pomadas, geles, aerosoles o disueltos en disolventes orgánicos o inorgánicos, son otras posibilidades de aplicación adicionales.
Los principios activos se pueden incorporar de manera conocida en sí en las formas de administración expuestas. Esto se efectúa usando coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o del olor.
Ejemplos
La presente invención se explica a continuación con más detalle mediante ejemplos preferidos no limitantes. Salvo que se indique otra cosa, todos los datos cuantitativos se expresan en porcentajes en peso.
Ejemplo 1 Acetilsalicilato de lisina
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y con placa de desviación se introduce a través de un filtro de esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. Entre 20 y 25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos, esterilizada por filtración, de 9,0 kg de hidrato de lisina en 26,5 kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración. Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho horas. El cristalizado se aísla en condiciones asépticas mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces con etanol en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvieron del 89% al 94% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Ejemplo 2 Acetilsalicilato de D,L-lisina con 10% de glicina
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y con placa de desviación se introduce a través de un filtro de esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 145 kg de etanol. Entre 20 y 25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos, esterilizada por filtración, de
9,0 kg de hidrato de D,L-lisina y 2,4 kg de glicina en 35 kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración. Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho horas. El cristalizado se aísla en condiciones asépticas mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces sucesivamente con etanol y acetona en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvieron del 90% al 95% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Ejemplo 3 Acetilsalicilato de D,L-lisina con 10% de glicina
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y con placa de desviación se introduce a través de un filtro de esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. Entre 20 y 25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos, esterilizada por filtración, de 9,0 kg de hidrato de lisina en 26,5 kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración. Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho horas. En un mezclador agitador separado estéril y sin pirógenos se prepara una suspensión aséptica de 2,1 kg de glicina en 8 kg de agua sin pirógenos y 25 kg de etanol. Ésta se añade a la suspensión de salicilato. La mezcla de cristales se aísla en condiciones asépticas mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces con etanol en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvieron 89 a 94% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Determinación de la distribución del tamaño de grano
Las composiciones de acuerdo con la invención, así como el Aspisol® comercial (distribuido por la empresa Bayer AG) se analizaron en un aparato de medición Malvern 2600 D de la empresa Malvern en las siguientes condiciones convencionales.
El aparato de medición Malvern 2600 consta de un láser de He/Ne, una cubeta de medición con un sistema de depósitos de almacenamiento termostatizable, lentes de Fourier y un detector multielementos. Las intensidades luminosas medidas se convierten en una distribución del tamaño de grano. La alineación del láser y la lente se ajusta manualmente antes de cada medición, y el aparato de medición se controla mediante una medición en blanco. Los impulsos en blanco no deben superar el valor máximo de 20 por elemento detector.
La muestra que se ha de analizar se agita a mano durante aproximadamente 15 s; a continuación se extrae una muestra mediante una espátula. La cantidad de muestra se rige por la zona de oscurecimiento (0,1-0,3) permitida del aparato de medición. La muestra extraída se dispersa previamente con cuidado (por mezclado con una varilla de vidrio) con un dispersante habitual, tal como Baysilon M10® (empresa Bayer AG), en un vaso de precipitados y a continuación se vierte en el depósito de almacenamiento del aparato de medición, que igualmente está relleno con el dispersante. El vaso de precipitados se aclara totalmente con el dispersante para garantizar la toma de una muestra representativa.
La medición se lleva a cabo con una distancia focal ajustada de 300 mm, una termostatización de 20ºC y una zona de oscurecimiento permitida de 0,1 a
0,3.
El producto se mide después de unos tiempos de ultrasonido de 0,15 y 60 segundos. La punta de ultrasonidos se encuentra para ello en el depósito de almacenamiento del reciclado de producto. La suspensión se bombea a través de la cubeta de medición en un circuito cerrado. Las señales registradas por el detector
se valoran y se convierten en la distribución del tamaño de grano.
Los resultados así obtenidos se representan en las figuras 1 y 2.

Claims (27)

1. Composición que comprende una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico, caracterizada porque la sal presenta, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal presenta, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 170 \mum y una proporción superior al 70% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el aminoácido básico se selecciona del grupo formado por lisina, arginina, histidina, ornitina o ácido diaminobutírico.
4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el aminoácido básico es lisina.
5. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente una proporción del 5 al 15% en peso de glicina.
6. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente una proporción del 10% en peso de glicina.
7. Procedimiento para la preparación de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende juntar rápidamente disoluciones de ácido o-acetilsalicílico y de un aminoácido básico en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua a una temperatura inferior a 30ºC y a presión normal de manera que el aminoácido esté presente en la disolución de reacción en un ligero exceso, añadir acetona y, dado el caso, cristales germen a una temperatura inferior a 40ºC y a presión normal, agitar durante no más de 20 horas con una energía de agitación no superior a 0,1 W por litro de medio de reacción, aislar el sólido, lavar con un disolvente orgánico y secar a una temperatura inferior a 50ºC y a una presión inferior a 5 kPa,
así como añadir, dado el caso, de 5 a 30% en peso de glicina en forma de una disolución en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua a la disolución de reacción o en forma de suspensión a una suspensión cristalizada del o-acetilsalicilato.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque las disoluciones del ácido o-acetilsalicílico y de un aminoácido básico se juntan a una temperatura de 20 a 25ºC y a presión normal.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la relación entre ácido o-acetilsalicílico y aminoácido en la disolución de reacción asciende a entre 1:1,05 y 1:1,2.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque se añade un exceso de acetona del 30 al 40%.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la temperatura es de 0ºC durante y después de la adición de acetona.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque después de la adición de acetona se agita durante 1 a 8 horas.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque la energía de agitación es de 0,04 a 0,06 W por litro de medio de reacción.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque se seca a una temperatura inferior a 35ºC.
15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizado porque se seca a una presión inferior a 3 kPa.
16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 15, caracterizado porque se añade un 10% en peso de glicina.
17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 16, caracterizado porque el procedimiento se realiza en condiciones estériles.
18. Medicamento que contiene al menos una composición según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes.
19. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque contiene uno o varios principios activos farmacéuticos adicionales, en especial uno o varios antagonistas del receptor de ADP, antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del receptor de trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor de HMG-CoA y/o antagonistas del calcio.
20. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis, neuralgias, mialgias y/o migraña.
21. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un medicamento para el tratamiento del infarto de miocardio, el ataque de apoplejía, cardiopatías isquémicas, angina de pecho, operaciones de derivación, PTCA y/o implante de endoprótesis vasculares.
22. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de una forma de administración parenteral.
23. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la elaboración de preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
24. Uso de las composiciones según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un medicamento para la administración por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal, intralumbar, intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal.
25. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque se trata de una forma de administración parenteral.
26. Medicamento según la reivindicación 18, caracterizado porque se trata de preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
27. Medicamento según la reivindicación 18 para la administración por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal, intralumbar, intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal.
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