CZ20031731A3 - Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20031731A3
CZ20031731A3 CZ20031731A CZ20031731A CZ20031731A3 CZ 20031731 A3 CZ20031731 A3 CZ 20031731A3 CZ 20031731 A CZ20031731 A CZ 20031731A CZ 20031731 A CZ20031731 A CZ 20031731A CZ 20031731 A3 CZ20031731 A3 CZ 20031731A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
moiety
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031731A
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10064402A external-priority patent/DE10064402A1/de
Priority claimed from DE2001154520 external-priority patent/DE10154520A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031731A3 publication Critical patent/CZ20031731A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných difenylazetidinonů, jejich fyziologicky přijatelných soli, jakož i fyziologicky funkčních derivátů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných difenylazetidinonů, jejich fyziologicky přijatelných solí, jakož i jejich fyziologicky funkčních derivátů.
Difenylazetidinony (jako např. ezetimib) , a rovněž tak jejich použití k ošetřování hyperlipidemie a také arteriosklerózy a hypercholesterolémie již bylo popsáno [viz Drugs of the Future 2000, 25(7): 679 až 685],
Předkládaný vynález si klade za úlohu poskytnout k dispozici další sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky. Úloha spočívá zejména v naleznutí nových sloučenin, které oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky vykazují velmi nízkou resorbovatelnost. Velmi nízkou resorbovatelností se míní střevní resorpce nižší než 10 %, výhodně nižší nebo rovná 5 %.
• Nové sloučeniny mají vykazovat zejména nižší resorpci než ezetimib.
Při nižší resorpci vykazují farmaceutické účinné látky zpravidla výrazně méně vedlejších účinků.
• ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
R6 znamenají nezávisle jeden na druhém 0 až 30 uhlíkových atomů
Rl, R2, R3, R4, R5, skupinu alkylen-L obsahující v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH~, -C=C~, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-;
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu C0NH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové uhlíkových uhlíkových uhlíkových uhlíkových atomů,
části, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6
atomů, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6
atomů, alkynylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6
atomů, 0-alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6
• · · · přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahujíc! vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) n~fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0-(CH2) n_fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)n-feuylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
• · • · znamená skupinu obecného vzorce
R7 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
R8 znamená atom vodíku, skupinu OH, NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
R10 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů RI až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, — (C=O)—, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny • · může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R1 nebo R3 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R1 nebo R3 nabývá významu skupiny - (CH2) o-i~NH- (C=0) o-i-alkylen- (C=0) 0-i-NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku.
Vazba jednoho ze substituentů R1 až R6 se skupinou L se výhodně nachází v poloze meta kruhu C skupiny L.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou díky své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, obzvláště vhodné pro lékařské aplikace. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinou jsou soli anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i organických kyselin, jako jsou např. kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se v obzvláště výhodném případě použije chloridová sůl. Vhodnými farmaceuticky • · přijatelnými bazickými solemi jsou ammoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou soli sodné a draselné) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou soli horečnaté a vápenaté).
Soli obsahující anion, který není farmaceuticky přijatelný, jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu, jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití v rámci jiných než terapeutických aplikací, např. při použitích in vitro.
V rámci předkládaného vynálezu používaný termín „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, např. ester, který je při podání savci, např. člověku, schopen (přímo či nepřímo) takovou sloučeninu nebo její účinný metabolit vytvořit.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka mohou být sama o sobě účinná či nikoliv.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat také v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu tvoří součást předkládaného vynálezu a jsou dalším aspektem předkládaného vynálezu.
Všechny odkazy na „sloučeninu(y) obecného vzorce I se týkají sloučenin(y) obecného vzorce I popsaných výše, jakož i jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, jak jsou zde popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky účinné deriváty představují ideální léčiva pro ošetřování poruch metobolismu lipidů, • · • · obecného vzorce I jsou hladin cholesterolu, tak zejména hyperlipidémie. Sloučeniny vhodné jak pro ovlivňování sérových pro prevenci a ošetřování arteriosklerotických projevů.
Sloučeninu(y) obecného vzorce I lze podávat rovněž v kombinaci s dalšími účinnými látkami.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné pro dosažení požadovaného biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, např. konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, druhu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg a 50 mg) denně na kilogram tělesné hmotnosti, např. 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceuticky přijatelné soli se uvedené hmotnostní údaje vztahují ke hmotnosti difenylazetidinonového iontu odvozeného od soli. K prevenci nebo terapii výše uvedených stavů lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako sloučeniny samotné, výhodně jsou však poskytovány s přijatelným nosičem v podobě farmaceutické kompozice. Nosič musí být přirozeně přijatelný, v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí a společně se sloučeninou se výhodně upraví do podoby jednotlivé dávky, například tablety, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmotn. účinné látky. Rovněž mohou být obsaženy další farmaceuticky účinné sloučeniny, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, které v podstatě spočívají v tom, že se složky smíchají s farmakologicky přijatelnými nosnými nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální a perorální (např. sublinguální) podávání, ačkoliv je nej vhodnější způsob • · • · • · * · podávání v každém jednotlivém případě závislý na druhu a závažnosti ošetřovaného stavu a druhu právě používané sloučeniny obecného vzorce I. Přípravky a retardované přípravky v podobě dražé jsou také předmětem předkládaného vynálezu. Výhodné jsou přípravky rezistentní vůči kyselinám a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky rezistentní vůči žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a polymery aniontové povahy kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání lze poskytovat v oddělených jednotkách, jako jsou např. kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které vždy obsahují určité množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo jiné než vodné kapalině; nebo jako emulzi typu „olej ve vodě či „voda v oleji. Farmaceutické kompozice lze, jak již bylo zmíněno, připravit libovolným vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který může sestávat z jedné či více přídavných složek) přivedou do kontaktu. Obecně se kompozice připravují pomocí rovnoměrného a homogenního smíchání účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozmělněným pevným nosičem, načež se produkt, pokud je to potřebné, tvaruje. Tak lze například připravit tabletu tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny stlačí nebo vytvaruje, popřípadě s jednou nebo více přídavných složek. Stlačené tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tabletování sloučeniny ve volné tekoucí formě, jako je například prášek nebo granulát, popřípadě smíchané s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem nebo/a jedním (více) povrchově aktivním/dispergačním činidlem. Tvarované tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tvarování práškové, inertním kapalným ředidlem zvlhčené sloučeniny.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublinguální) podávání, zahrnují cucavé tablety, které • · » · • 000» 00 · · 0 · 0 0 obsahují sloučeninu obecného vzorce I s ochucovadlem, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Jako další účinné látky pro kombinované přípravky jsou vhodná všechna antidiabetika, která jsou vyjmenována v „Roten Liste 2001, kapitole 12. Lze je kombinovat se sloučeninami podle vynálezu zejména za účelem účinku. Podávání kombinace účinných látek lze provádět buď pomocí odděleného podávání účinných látek pacientovi nebo v podobě kombinovaných přípravků, při čemž je v jednom farmaceutickém přípravku přítomno více sloučenin.
obecného vzorce I synergického zlepšení
Antidiabetika zahrnují insulin a insulinové deriváty, jako je např. Lantus® nebo HMR 1964, GLP-l-deriváy, jako např. deriváty popsané ve WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, jakož i orálně účinné hypoglykemické látky.
Orálně účinné hypoglykemické látky výhodně zahrnují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu, agonisty GLP-1, otvírače draslíkových kanálů, jako např. ty popsané v dokumentech WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, insulinové sensitisery, inhibitory jaterních enzymů, které se podílejí na stimulaci glukoneogeneze nebo/a glykogenolýzy, modulátory resorpce glukózy, sloučeniny upravující metabolismus lipidů, jako jsou antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, sloučeniny, které snižují příjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál beta buněk.
Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, jako jsou vynálezu se v kombinaci simvastatin, ♦ · « · « * · • · * ♦ β · fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem resorpce cholesterolu, jako jsou např. ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR gama agonistou, jako jsou např. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR alfa agonistou, jako jsou např. GW 9578, GW 7647.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se smíšeným PPAR alfa/gama agonistou, jako jsou např. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s fibrátem, jako jsou např. fenofibrát, clofibrát, bezafibrát.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s MTP inhibitorem, jako jsou např. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Podle jednoho sloučeniny obecného s inhibitorem resorpce provedení vzorce žlučových předkládaného I podávají kyselin, jako vynálezu se v kombinaci j e např. HMR
1453.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se ·· ·
- 11 ·· »1 J ♦ 4 · * Β * * • 9 · » · « -4 «· « • 4 · * 9 ·<» · 4 4 · · • «··· * · 4 t b * * »9 9 9 9 9 9 9 sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CETP inhibitorem, jako je např. Bay 194789.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s polymerním adsorberem žlučových kyselin, jako jsou např. cholestyramin, colesolvam.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s induktorem LDL-receptorů, jako jsou např. HMR1171, HMR1586.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s ACAT
inhibitorem, jako je např. avasimib.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci
s antioxidantem, jako je např. OPC-14117.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci
s inhibitorem lipoproteinové lipázy, jako je např. NO-1886.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci
s inhibitorem ATP-citrátlyázy, jako je např. SB-204990.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci
s inhibitorem skvalensyntázy, jako je např. BMS-188494.
Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce s antagonistou lipoproteinů(a), kyselina nikotinová.
předkládaného I podávají jako jsou např vynálezu se v kombinaci
CI-1027 nebo
- 12 Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s inhibitorem lipázy, jako je např. orlistat.
vynálezu se v kombinaci
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s insulinem.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo gliclazid.
Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce s biguanidem, jako je např. metformin.
vynálezu se v kombinaci předkládaného I podávají
Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s meglitinidem, jako je např. repaglinid.
vynálezu se v kombinaci vynálezu se v kombinaci
Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s thiazolidindionem, jako jsou např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, nebo sloučeniny popsané v dokumentu WO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation, zejména 5-[[4-[(3, 4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem ot-glukosidázy, jako jsou např. miglitol nebo akarbóza.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s účinnou ·· · · · · ·· · · látkou, která působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid nebo repaglinid.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s více než jednou výše uvedenou sloučeninou, např. v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidem a metforminem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metforminem, insulinem a troglitazonem, insulinem a lovastatinem, atd.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, p3-agonisty, MSH-agonisty (agonisty melanocyty stimulujícího hormonu), CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstovým hormonem, sloučeninami uvolňujícími růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty (bromocriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory nebo TR-p-agonisty.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou leptin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou dexamfetamin nebo amfetamin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou fenfluramin nebo dexfenfluramin.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou sibutramin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou orlistat.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další účinnou látkou mazindol nebo fentermin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s balastními látkami, výhodně nerozpustnými balastními látkami, jako je např. Caromax®. Kombinace s přípravkem Caromax® lze dosáhnout v jednom přípravku nebo pomocí oddělených dávek sloučenin obecného vzorce I a přípravku Caromax®. Přípravek Caromax® lze při tom podávat také v podobě potravin, jako je např. pečivo nebo mušli tyčinky. Kombinace sloučenin obecného vzorce I s přípravkem Caromax® se vyznačuje, kromě zlepšení účinku, zejména ve smyslu snižování LDL-cholesterolu, oproti jednotlivým sloučeninám, rovněž zlepšenou tolerovatelností.
Rozumí se, že každá vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více výše uvedenými sloučeninami a případně s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami spadá do rozsahu ochrany předkládaného vynálezu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále rovněž stereoisomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jako diastereomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté diastereomery. Rozdělení směsi se provádí chromatograficky.
Výhodné jsou racemické, a rovněž tak enanciomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I s následující strukturou
- 15 • · · · · · ♦ • · · ···· · · ·· t · ·· · 1
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, skupina L nabývá následujícího významu:
kde
R10
obecný vzorec I
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se postupuje analogicky k následujícímu reakčnímu schématu.
M
R4
L • · · · ·
R4 znamená alkylenovou skupinu obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C-0)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-.
Alternativně se vazba ke skupině L realizuje prostřednictvím kruhu A nebo kruhu C.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k bližšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by provedení předkládaného vynálezu byla omezena na produkty popisované v těchto příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid kyseliny 5-{4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylaminoJpentanové (1)
100 mg [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l, 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-brompentanové a 70 mg 1-(4-aminomethylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a cca 2 až 3 h se za míchání zahřívá na 80 °C. Po dokončení reakce (kontrola pomocí tenkovrstvého chromatogramu nebo HPLC-MS) se rozpouštědlo odstraní a reziduum se čistí pomocí chromatografie. Získá se produkt 1_ s molekulovou hmotností 929,24 (C55H68N4O7S) ; MS(FAB): 929 (M+H+) .
Příklad II
[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylamid kyseliny hexandikarboxylové (8)
a) 1-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-yl)-5-fenylpentan-1,5-dion (2) g kyseliny benzoylmáselné a 12,5 ml triethylaminu se rozpustí v 55 ml dichlormethanu. Po 5 min při pokojové teplotě se během 30 min přidá 6,2 ml pivaloylchloridu a 2 h se míchá. Poté se přidá 5,9 g 4-fenyl-oxazolidin-2-onu v 6 ml dimethylformamidu a 0,9 g 4-(dimethylamino)pyridinu. Směs se cca 7 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem (DC kontrola). Po dokončení reakce se přidá na 15 ml 2N kyselina sírová, krátce • · · · · • · · ···· · ····· ·· ··· ··· · · ·· · · ·· ·· se zamíchá a poté se oddělí fáze. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu a po sušení, koncentraci a rekrystalizaci ze směsi ethylacetát/n-heptan se získá produkt s molekulovou hmotností 337,4 (C20H19NO4) ; MS(DCI + ): 338 (M+H+) .
Použitím opticky aktivního/enanciomerně obohaceného 4-fenyl-oxazolidin-2-onu se stejným způsobem získá opticky aktivní/enanciomerně obohacený 2.
b) 3-(5-hydroxy-5-fenylpentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2-on (2)
1-(2-oxo-4-fenyl20 ml dichlorK roztoku 1,5 ml bordimethylsulfidového komplexu ve 25 ml dichlormethanu se za argonové atmosféry při teplotě mezi 0 a -5 °C pomalu během cca 3 h přidá 5 g oxazolidin-3-yl)-5-fenylpentan-l,5-dionu ve methanu. Směs se míchá 2 h při stejné teplotě a kontroluje pomocí tenkovrstvé chromatografie. Po dokončení reakce se při 0 °C přidají 2 ml methanolu a 1,5 ml 35% roztoku peroxidu vodíku, jakož i 1,1 ml 3N kyseliny sírové a míchá se 15 min při pokojové teplotě. Po oddělení fází se organická fáze následně promyje pomocí: 2N kyseliny sírové, 5% roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 10% roztoku chloridu sodného a poté se suší a koncentruje.
ethylacetát/n-heptan = 1:1) se hmotností 339,4 (C20H21NO4) ; MS(DCI+): 322 (M+H+-H2O) ;
403 (M+Na++CH3CN) , 362 (M+Na+) .
Po chromatografií (SiO2, získá produkt s molekulovou (ESI+):
Přidáním opticky aktivního l-methyl-3,3-difenyl-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolu (S nebo R, 0,75 ml) k reakční směsi při 0 až -5 °C, před přidáním 1-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-yl)-5-fenylpentan-l,5-dionu, se stejným způsobem získá 3 v diastereomerně obohacené formě.
c) 4- [1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-fenyl-5-trimethylsilanyloxy-pentyl]benzonitril (£) « ·
- 19 3,3 g 3-(5-hydroxy-5-fenylpentanoyl)-4-fenyl-oxazolidin-2onu a 3,93 g 4-[(4-fluorfenylimino)methyl]benzonitrilu se rozpustí v 55 ml dichlormethanu, vychladí na -10 °C a pomalu se smíchá s 8,5 ml diisopropylethylaminu. Během 30 min se poté přidá 5,3 ml chlortrimethylsilanu tak, že teplota zůstane pod -5 °C. Po jedné hodině se směs vychladí na -30 °C a při -25 °C se přidá 1,1 ml chloridu titaničitého a poté se míchá přes noc při této teplotě. Po dokončení reakce se při -25 °C po kapkách přidá 4 ml ledové kyseliny octové, míchá se 15 min, při 0 °C se přidá na 50 ml 7% kyselina vinná a míchá se 1 h, poté se přidá 25 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a míchá se dalších 45 min. Po oddělení fází se organická fáze promyje cca 40 ml vody, suší a koncentruje na cca 15 ml. Poté se přidá 2,7 ml bistrimethylsilylacetamidu a 30 min se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po vychlazení na pokojovou teplotu se koncentruje a po krystalizací rezidua ze směsi ethylacetát /n-heptan se získá produkt s molekulovou hmotností 635,8 (C37H38FN3O4SÍ) ; MS(ESI + ): 636 (M+H+) .
d) 4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzonitril (5) a 0,2 g noc se
2,7 g 4-[1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-fenyloxazolidin-3— karbonyl)-5-fenyl-5-trimethylsilanyloxy-pentyl]benzonitrilu se 3 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 30 ml terc-butylmethyletheru, s 1,6 ml bistrimethylsilylacetamidu tetrabutylammoniumfluorid-trihydrátu. Po stání přes přidá 0,2 ml ledové kyseliny octové, míchá se 15 min a do značné míry koncentruje. Přidá se 15 ml směsi isopropanol/2N kyselina sírová = 10:1 a míchá se 1 h při pokojové teplotě. Poté se směs podrobí působení malého množství pevného hydrogenuhličitanu sodného, opět se do značné míry koncentruje, reziduum se vloží do vodou. Reziduum sušené organické ethylacetátu a promyje fáze se čistí pomocí sloupcové filtrace (SÍO2, ethylacetát/n-heptan = 1:1). Získá se produkt s molekulovou hmotností 400, 5 (C25H21FN2O2) , MS(DCI + ):
401 (M+H+), 383 (M+H+-H2O) .
e) 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-azetidin-2-on (6)
930 mg 4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzonitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, smíchá se 4 ml konc. amoniaku a hydrogenuje se pomocí Raneyova niklu 20 h při pokojové teplotě a 20 bar vodíku. Odfiltruje se katalyzátor, koncentruje se ve vakuu a po chromatografií (SiO2, dichlormethan/methanol = 10:1) se získá produkt s molekulovou hmotností 404,5 (C25H25FN2O2) ,
MS(DCI+): 405 (M+H+) , 387 (M+H+-H2O) .
f) kyselina 5-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanová (2) g 5-(3-aminofenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-4-olu, 3,4 g kyseliny hexandikarboxylové, 1,04 g dicyklohexylkarbodiimidu a 640 mg benzotriazol-l-olu se míchá v 80 ml tetrahydrofuranu při pokojové teplotě přes noc. Směs se koncentruje, reziduum se vloží do ethylacetátu, odfiltruje se přebytečná močovina a promyje se vodou. Reziduum sušené organické fáze se čistí pomocí sloupcové filtrace (SÍO2, dichlormethan/methanol = 20:1). Získá se produkt s molekulovou hmotností 558,7 (C3oH42N206S) , MS(ESI + ): 559 (M+H+) .
g) [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylamid kyseliny hexandikarboxylové (8!)
«· ·· »· · * mg 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)azetidin-2-onu, 115 mg kyseliny 5-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]pentanové, 45 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 35 mg benzotriazol-l-olu se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu přes noc při pokojové teplotě. Směs se koncentruje ve vakuu a po chromatografií (SiO2, dichlormethan/methanol = 20:1) se získá produkt s teplotou tání 150 °C a molekulovou hmotností 945,2 (C55H65FN4O7S) , MS(ESI+) (M+H+) .
945
Příklad III
[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid kyseliny hexandikarboxylové (12)
a) 4-[5-(4-fluorfenyl)-1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-trimethylsilanyloxy-pentyl]benzonitril (9) se připraví analogicky k příkladu II za použití 3—[5— (4— fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyl-oxazolidin-2—onu. Zís22 ká se produkt s molekulovou hmotností 653, 8 (C37H37F2N3O4SÍ) ,
MS(ESI + ): 654 (M+H+) .
b) 4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4oxo-azetidin-2-yl}benzonitril (10) se připraví analogicky k příkladu II za použití 4—[5—(4— -fluorfenyl)-1-(4-fluorfenylamino)-2-(2-oxo-4-fenyloxazolidin-3-karbonyl)-5-trimethylsilanyloxy-pentyl]benzonitrilu. Získá se produkt s molekulovou hmotností 418,5 (C25H20F2N2O2) ,
MS(ESI + ): 419 (M+H+) .
c) 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (11) se připraví analogicky k příkladu II za použití 4-(1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4—oxo-azetidin-2-ylJbenzonitrilu. Získá se produkt s molekulovou hmotností 422,5 (C25H24F2N2O2) , MS(ESI + ): 423 (M+H+) .
d) [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid kyseliny hexandikarboxylové (12) se připraví analogicky k příkladu II. Získá se produkt s molekulovou hmotností 963,2 (C55H64F2N4O7S) , MS(ESI+): 963 (M+H+) .
[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-4-[3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]benzylamid kyseliny hexandikarboxylové (15) se připraví analogicky k příkladu III, vyjde se z l-(4-a minomethylfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2—onu. Získá se produkt s molekulovou hmotnost 957,2 (C56H68N4O8S) , MS(ESI + ): 957 (M+H+) .
[2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l, 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)ethoxy]-[N-{4-[1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]benzyl}]acetamid (16) • · ·· · · · · ···· • · * · · · ·
se připraví analogicky k příkladu II, vyjde se z 83 mg 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)azetidin-2—onu a 130 mg kyseliny [2-(2—{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)ethoxy] octové. Chromatografie: SÍO2, dichlormethan, methanol = 20:1. Získá se produkt s teplotou tání 120 °C a molekulovou hmotností 1021,3 (C57H67FN4O10S) , MS(ESI+): 1021 (M+H+) .
Příklad VII
(3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2—{2—[(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (18)
a) kyselina (2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl] methoxy } ethoxy) octová (17)
K roztoku 965 mg kyseliny dioxaoktandikarboxylové, 188 mg hydroxybenzotriazolu a 287 mg dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml tetrahydrofuranu (THF) se během 2 h přikapává 500 mg 3-(3-aminofenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzo[b]thiepin-4-olu v 8 ml THF. Směs se míchá 12 h při pokojové teplotě. Reakční roztok se koncentruje, podrobí působení 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje a čistí pomocí HPLC (Meck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 ->
10/90). Získá se 17.
C3oH4iN208Si (590,74), MS (ESI): 592 (Μ + H)
b) (3-butyl-3-ethyl-5-[3—(2—{2—[(4—{1—(4-fluorfenyl)—3—[3—
-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (18)
Roztok 100 mg 4-(4-aminomethylfenyl)-l-(4-fluorfenyl)3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2—onu, 209 mg kyseliny (2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)octové, 93 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 65 mg hydroxybenzotriazolu ve 2 ml methylenchloridu se míchá 12 h při pokojové teplotě. Přidá se voda a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje a dělí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-Cl8, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90). Získá se 18.
CsvHeaFs^OnS! (1109,23), MS (ESI): 977 (M + H - H2O)
Analogicky k příkladu VII se provedou následující příklady (VIII až XXIV).
Příklad VIII
(3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l, 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (19)
CsyHesFsNíOnS! (1109,23), MS (ESI): 977 (M + H - H2O)
(3-butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-y1}benzylkarba• ·« ♦ ** · ·
9 4 · · · · «· · · · 4 4 moyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (21)
a) kyselina [2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hyd roxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl karbamoyl] methoxy} ethoxy) ethoxy]octová (20)
C32H46N2O3S1 (634,3), MS (ESI): 635 (Μ + H)
b) (3-butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (21)
C59H69F5N4Oi2Si (1153,28), MS (ESI): 1039 (Μ + H) » 1 ♦ ♦ · *
Τ 9 9 • · · 1 « < · « ·
(3-butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarba moyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (22)
C59H69F5N4Oi2Si (1153,28), MS (ESI): 1039 (Μ + H)
(3-butyl-3-ethyl-5-{3—[11—(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (24) »· ··· ·
- 29 » 9 · · * · » >
9 ·»«·« ·· ·
99« ·· * * · * 9 · * • · · a · · · 9 · • 9· 4» · · ·*
a) kyselina 11-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]undekanová (23)
C36H54N2O6S1 (642,91), MS (ESI): 643 (Μ + H)
b) (3-butyl-3-ethyl-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (24)
C63H77 F5N4O9S1 (1161,39), MS (ESI): 1047 (Μ + H) • · • ·
(3-butyl-3-ethyl-5-{3-[11-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (25)
C63H77F5N4O9Si (1161,39), MS (ESI): 1047 (Μ + H)
Příklad XXI
(3-butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2—{2—[(4-[3-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-4-hydroxy-l, 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (38)
C6oH73F3N4Oi3Si (1147,33), MS (ESI): 1033 (Μ + H) ·
• · • · · · • · · · ·
{3-butyl-3-ethyl-5-[3-(3-(2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3- (4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2yljbenzylkarbamoyl)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxyJpropionylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yI}dimethylammonium; trifluoracetát (42)
a) terc-butylester kyseliny 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoxykarbonylethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionové (39)
K roztoku 91 g tetraethylenglykolu ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,4 g sodíku a míchá se při pokojové teplotě. Když se sodík rozpustí, přidá se 145 ml terc-butylakrylátu. Směs se míchá 12 h. Reakční roztok se neutralizuje chloridem amonným, koncentruje, vloží do roztoku chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se koncentruje. Reziduum je 39.
C22H42O9 (450,57), MS (ESI): 339 (M + 3*H - 2* terc-butyl)
b) kyselina 3-[2-(2—{2—[2-(2-karboxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionová (40)
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoxykarbonylethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionové 24 v 50 ml methylenchloridu se s 50 ml kyseliny trifluoroctové 2 h míchá a koncentruje. Reziduum se vloží do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se koncentruje a získá se 40.
c) kyselina 3-(2-{2-[2-(2—{2— [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl}fenylkarbamoyl]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)propionová (41)
Syntéza se provádí analogicky k 17.
o
• « • · • ·
d) {3-butyl-3-ethyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)ethoxy]ethoxyJethoxy) ethoxy]ethoxyIpropionylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (42)
C65H81F5N4Oi4Si (1269, 44), MS (ESI): 1155 (Μ + H)
[3-butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2yl]benzylkarbamoyl}ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionylamino}fenyl)-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl]dimethylammonium; trifluoracetát (46)
a) terc-butylester kyseliny 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-terc-butoxykarbonylethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)propionové (43)
Syntéza se provádí analogicky k 39.
CseHsoOn (538,68), MS (ESI): 427 (M + 3*H - 2* terc-butyl) • · · · ·
b) kyselina 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-karboxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxyJethoxy)propionová (44)
Syntéza se provádí analogicky k 40.
c) kyselina 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl}fenylkarbamoyl]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy) ethoxy] ethoxy }propionová (45)
Syntéza se provede analogicky k 17.
d) [3-butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2- (2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]benzylkarbamoyl}ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionylamino}fenyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo-
-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]-thiepin-7-yl]dimethylammonium; trifluoracetát (46)
C69H89F5N4Oi6Si (1357,55), MS (ESI): 1243 (Μ + H)
Příklad XXIV
[3-butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-({2-{2-[2-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl}ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]propionylamino} fenyl) -4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl]dimethylammonium; trifluoracetát (47)
C65H8iF5N4Oi4Si (1269, 44), MS(ESI): 1243 (M + H)
Příklad XXV
(3-butyl-3-ethyl-5-{3—[8—(4—{1—(4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)okta- 36 • · « noylamino]fenyl}-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (50)
a) kyselina 7-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]heptanová (48)
Syntéza se provede analogicky k 17.
C33H48N2O6Si (600,82), MS (ESI): 601 (Μ + H)
b) [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-methoxymethylamid kyseliny oktandikarboxylové (49)
K roztoku 550 mg kyseliny 7-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]heptanové, 311 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 272 g hydroxybenzotriazolu v 10 ml methylenchloridu se při pokojové teplotě přidá roztok 223 mg 0,N-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu a 391 μΐ diisopropylethylaminu v 5 ml acetonitrilu a směs se 12 h míchá. Reakční roztok se koncentruje a čistí pomocí HPLC (Meck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90).
C35H53N3O5S1 (643, 89), MS (ESI): 644 (Μ + H) • · • · ·
c) (3-butyl-3-ethyl-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluorfenyl) —3—[3—(4 —
-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamino) oktanoylamino]fenyl}-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (50)
K roztoku 160 mg [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]amid-methoxymethylamidu kyseliny oktandikarboxylové 34 v 1 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C smíchá s 0,22 ml ÍM roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu a 30 min se míchá. Reakční roztok se smíchá s vodou a extrahuje methylenchloridem. Koncentruje se a vloží se do 3 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1/1, 1 % kyseliny octové).
K tomu se přidá 131 mg 4-(3-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu a 58 mg natriumkyanoborhydridu. Po 12 h se reakční směs smíchá s vodou, extrahuje methylenchloridem a organická fáze se koncentruje. Reziduum se čistí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90).
C58H72F2N4O6Si (991,30), MS (ESI): 991 (Μ + H) • ·
{3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamino)ethoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (52)
a) 2— (2 —{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)-N-methoxy-N-methyl-acetamid (51)
Syntéza se provede analogicky k 4 9, vyjde se z 17.
• · • · *
b) {3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamino)ethoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l, 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [b] thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (52)
Syntéza se provádí analogicky k 50.
C57H67F5N4O10S1 (1095,25), MS (ESI): 982 (Μ + H)
Příklad XXVII
{3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-£3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylamino)ethoxy]ethoxy]acetylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (53)
Syntéza se provádí analogicky k 50.
C57H67F5N40ioSi (1095,25), MS (ESI): 982 (Μ + H)
Příklad XXVIII
{3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (58)
a) kyselina {2-[(methoxymethylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}octová (54)
K roztoku 10 g kyseliny dioxaoktandikarboxylové, 13 ml diisopropylkarbodiimidu, 11,4 g hydroxybenzotriazolu v 70 ml methylenchloridu se přidá roztok 5,5 g O,N-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu a 9,6 ml diisopropylethylaminu v 50 ml acetonitrilu a 40 ml DMF a směs se 12 h míchá. Reakční roztok se koncentruje a čistí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylacetát/heptan/methanol/kyselina octová = 8/10/1/1 ->
0/0/10/1] .
C8Hi9NiO4 (221,21), MS(ESI): 222 (Μ + H)
b) terc-butylester kyseliny {2-[(methoxymethylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}octové (55)
K roztoku 2 g kyseliny {2-[(methoxymethylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}octové 39 ve 20 ml methylenchloridu se přidá
1,3 ml thionylchloridu a míchá se 1 h při 60 °C. Po přidání 1,3 ml terc-butanolu se směs míchá další 2 h při pokojové teplotě. Směs se smích s vodou, extrahuje methylenchloridem, koncentruje a získá se 55.
C12H23NiO6 (277,32), MS (ESI): 222 (M + 2*H - terc-butyl)
c) terc-butylester kyseliny (2—{2—[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylamino]ethoxy}ethoxy)octové (56)
Syntéza se provádí analogicky k 50, vyjde se z 55 a 5-(3-aminofenyl-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-4-olu.
C34H52N2O7Si (632,87), MS (ESI): 577 (M + 2*H - terc-butyl)
nyl}-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl)dimethylammonium; trifluoracetát (57)
Roztok 90 mg terc-butylesteru kyseliny (2—{2—[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahyd• ·
ro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylamino]ethoxy}ethoxy)octové v 1 ml methylenchloridu se 2 h míchá s 1 ml kyseliny trifluoroctové a koncentruje se. Produkt se čistí pomocí HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové) /acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90) .
C30H44N2O7S1 (576,76), MS (ESI): 577 (Μ + H)
e) {3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxyJethylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (58)
K roztoku 40 mg sloučeniny kyseliny (2-{2-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l, l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylamino]ethoxy}ethoxy)octové s kyselinou trifluoroctovou, 37 μΐ diisopropylkarbodiimidu, 26 mg hydroxybenzotriazolu, 40 μΐ triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 55 mg 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu a směs se míchá 12 h. Reakční roztok se koncentruje a dělí pomocí HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, voda (0,1 % kyseliny trifluoroctové)/acetonitril (0,1 % kyseliny trifluoroctové) = 80/20 -> 10/90).
• · · ·
C57H67F5N4O10S1 (1095,22), MS (ESI): 981 (Μ + H)
{3-butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethylamino)fenyl]-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-7-yl}dimethylammonium; trifluoracetát (59)
Syntéza se provádí analogicky k 58.
C57H67F5N4OH3S1 (1095,22), MS (ESI): 981 (Μ + H)
4 4 • 4
2-(2 — {[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylJacetamid (65)
a) 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on (60) g 3-[5-(4-fluorfenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu se s 13,6 g terc-butyldimethylsilylchloridu a
10,2 g imidazolu rozpustí v 36 ml dimethylformamidu a směs se 90 min míchá při 60 °C. Po dokončení reakce se směs rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a dvakrát vytřepe s vodou. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Získá se 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)pentanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on s molekulovou hmotností 471, 65 (C26H34FNO4SÍ) , MS (ESI): 340,28 (MH+ - HOSi(CH3)2C(CH3)3) ·
b) 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy) -5-(4-fluorfenyl)-1-(4— methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril (61)
16,2 g 3-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) pentanoyl] -4-fenyl-oxazolidin-2-onu se rozpustí v 350 ml dichlormethanu. Roztok se smíchá s 19,8 ml Hunigovy báze a s 10,14 g 4-[(4-methoxyfenylimino)methyl]benzonitrilu a ochladí na -10 °C. K vychlazenému roztoku se přidá 8,52 ml trimethylsilyltriflátu a roztok se míchá 30 min při -10 °C. Roztok se nyní ochladí na -30 °C a přidá se 44 ml roztoku chloridu titaničitého. Reakční směs se míchá 2 h při -30 až -40 °C. Poté se roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, následně se reakční roztok promyje 200 ml 2N kyseliny sírové, 300 ml 20% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí • « ·
pomocí silikagelu a směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové 3/1. Získá se 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl) -1-(4-methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitril s molekulovou hmotností 707,93 (C41H46FN3O5Si) , MS (ESI): 590, 51 (MH+ - C7H5N2) .
c) 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl) propyl]-2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (62)
13,2 g 4-[5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-5-(4-fluorfenyl)-1-(4—methoxyfenyl)-2-(2-oxo-4-fenyl-oxazolidin-3-karbonyl)pentylamino]benzonitrilu se rozpustí v 380 ml methyl-terc-butyletheru, smíchá se s 18,6 ml N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu a 1,86 ml IM roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 2 h při pokojové teplotě. Po dokončení reakce se přidá 10 ml kyseliny octové, reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi toluen/ethylester kyseliny octové 50/1. Získá se 4—[3— -[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl] -2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril s molekulovou hmotností 544,75 (C32H37FN2O3SÍ) , MS (ESI): 545,56 (M+H+) .
d) 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril (63)
3,5 g 4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-3-(4-fluorfenyl) propyl]-2-(4—methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitrilu se rozpustí v 65 ml tetrahydrofuranu, smíchá se s 0,74 ml kyseliny octové a 8,03 ml IM roztoku tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 2 h při pokojové teplotě. Poté se přidá 4,82 ml roztoku tetrabutylammoniumfluoridu a míchá se další 3 h při teplotě varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové 2/1. Získá se 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]« · « ·
• 4 *
» « «
I »# • · * · * « • « ··
-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitril s molekulovou hmotností 430,48 (C26H23FN2O3) , MS (ESI): 431,24 (M+H+) .
e) 1-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-on (64)
1,22 g 4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzonitrilu se rozpustí v 90 ml ethanolu, smíchá se s 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a nadbytkem Raneyova niklu a míchá se 8 h při 60 °C a tlaku 10 bar vodíku. Reakční směs se přes noc ochladí na pokojovou teplotu; další den se oddělí katalyzátor, filtrát se koncentruje ve vakuu a reziduum se čistí pomocí silikagelu a směsi dichlormethan/methanol/roztok amoniaku 10/1/0,1. Získá se 1-(4-aminomethylfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-on s molekulovou hmotností 434,51 (C26H27FN2O3) , MS (ESI): 418,2 (MH+ - NH3) .
f) 2—(2—{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzyl}acetamid (65)
140 mg kyseliny (2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)octové 17 a 100 mg 1-(4-aminomethylfenyl) -3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4- (4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu se při pokojové teplotě rozpustí ve 5 ml dimethylformamídu, smíchá se s 35 mg 1-hydroxybenzotriazolu a 45 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a míchá se 6 h při pokojové teplotě. Reakční směs se poté koncentruje ve vakuu. Reziduum se smíchá s dichlormethanem, vytřepe dvakrát s vodou a jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného; organický extrakt se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky (RP18; dichlormethan/methanol 96/4 měnící se během 25 min. na dichlormethan/methanol 92/8) čistí. Získá se produkt s teplotou tání 116 až 125 °C a molekulovou hmotností 1007,24 (C56H67FN4Oi0S) , MS (ESI): 1008,53 (M + H+) .
Příklad XXXI
N-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-l,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenyl]-2-{2-[2-({4-[3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-azetidin-l-yl]benzylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]ethoxy}acetamid (66)
Sloučenina z příkladu 3 se připraví analogicky ke sloučenině z příkladu 2, s tím rozdílem, že se místo (17) použije kyselina [2-(2-{[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,l-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]thiepin-5-yl)fenylkarbamoyl]methoxy}ethoxy)ethoxy]octová (20).
• ·· «» · · * » # · · » ··· · · ,, fc · · · · • · · · · · ) · fc * · · ·· ··· fc* ··
Molekulová hmotnost: 1051,29 (C58H71FN4O11S) , MS (ESI): 1052,51 (M+H+) .
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly testovány níže popsanými způsoby z hlediska jejich účinků.
Ovlivnění absorpce cholesterolu + vylučování 3H-kyseliny taurocholové na základě vylučování fekálií u myši, krysy nebo křečka
Myši NMRI, krysy Wistar nebo zlatí syrští křečci byly chovány (ve skupinách s n = 4 až 6) za standardní diety (Altromin, Lage (Lippe)) v metabolických klecích. Odpoledne před podáním radioaktivního indikátoru (14C-cholesterol) se zvířata ponechala lačnit a adaptovat na mřížový rošt.
Navíc byla zvířata 24 hodin před perorálním podáním testovací potravy (14C-cholesterol v Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) označena 3H-TCA (kyselinou taurocholovou) s.c. (např. 1 μΟί/πυ/έ až 5 μθί/krysa) .
Test absorpce cholesterolu:
Pomocí jícnové sondy bylo perorálně podáváno 0,25 ml/myš přípravku Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (označeno 0,25 μ<3ί 14C-cholesterolu v 0,1 mg cholesterolu).
Testované látky byly připraveny odděleně ve směsi 0,5% methylcelulóza (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) nebo vhodném vehikulu. Aplikační objem testované látky činil 0,5 ml/myš. Testovaná látka byla aplikována bezprostředně před testovací potravou (Intralipid značený 14C-cholesterolem)(test absorpce cholesterolu).
• · • ·
Po 24 hodin byla shromažďována stolice: byla stanovována fekální eliminace * 14C-cholesterolu a 3H-kyseliny taurocholové (TCA) během 24 h.
Byla vyjmuta játra, byla homogenizována a alikvota byla, ke stanovení přijatého/resorbovaného množství 14C-cholesterolu, spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard).
Vyhodnocení:
Vzorky stolice:
Byla stanovena celková hmotnost, byly doplněny vodou na definované objemy, poté byly homogenizovány, alikvota vysušena a spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard, pro spalování radioaktivně značených vzorků): Množství radioaktivní 3H-H2O a 14C-CO2 byla přepočtena na vyloučené množství 3H-kyseliny taurocholové, respektive 14C-cholesterolu (duální isotopová technika) . Hodnoty ED200, jako dávka z křivky dávkové účinnosti, byly interpolovány jako ty dávky, které zdvojnásobily vylučování TCA, respektive cholesterolu, vztaženo na souběžně ošetřovanou kontrolní skupinu.
Vzorky jater:
Množství 14C-cholesterolu přijatého do jater bylo vztaženo na aplikovanou dávku. Hodnoty ED5o byly interpolovány z křivky dávkové účinnosti jako ty dávky, které snížily příjem 14C-cholesterolu do jater na polovinu (50 %), vztaženo na kontrolní skupinu.
Následující hodnoty ED50 dokládají aktivitu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
• « • · • · · ·
Příklad č.
II
III
VIII
XXV
XXXI
ED50 (játra) [mg/myš] 0,01 0,03 0,003 0,01 0,1
Z tabulky lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi dobré působení ve smyslu snižování cholesterolu.
Resorbovatelnost:
Resorbovatelnost sloučenin obecného vzorce I byla testována pomocí buněčného modelu Caco (A. R. Hilgers a kol., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Ze získaných dat lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují, oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky, zřetelně nižší resorpci.
Referenční Příklad XII struktura
Zdánlivý rozdělovači koeficient Papp [cm/s] 4,88 x IO-06 3, 67 x 10~°9 (podle lit. Hilgers)
Zjištěná lidská resorpce <1 % • ·
Referenční struktura: Ezetimib

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) , ve kterém
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C~, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové
    části, alkylovou s kupinu obsahuj ící 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 uhlíkových atomů, atomů, 0-alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 uhlíkových
    přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo « · všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2)n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0- (CH2) η-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02- (CH2) n _fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)n_fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce • · • · · ·
    R7 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R8 znamená atom vodíku, skupinu OH, NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R10 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, —(C=0)—, -CH=CH-, —C=C—, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, • · přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON (alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6
    0-alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových uhlíkových atomu, atomů, atomů,
    6 uhlíkových přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2)„-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) „-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02- (CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou a · • · · · skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce obecný vzorec I
    R7 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R8 znamená atom vodíku, skupinu OH, NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R10 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, • · • · · · • · · · · · • · · propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů, alkynylovou skupinu obsahující az atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů, uhlíkových uhlíkových uhlíkových přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, SOžNH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 • · uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2) n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0- (CH2)n-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2-(CH2)n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce • · • · • · · · obecný 1 P vzorec I J
    R7 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R8 znamená atom vodíku, skupinu OH, NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R10 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    přičemž jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -O-, -(C=O)nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu - (CH2) o-i_NH-(C=O) o-i-alkylen-(C=O) o-i-NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, • · • · • · · · • ♦ · · · · • ···· · · · • · * · · · · · přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) „-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2-(CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 « Λ • · * · až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n“fenylovou skupinu, přičemž může být n = O až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou C0NH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce
    R7 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    R8 znamená atom vodíku, skupinu OH, NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů;
    R9 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    » · • · • · • · * ·
    R10 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu;
    přičemž jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny - (CH2) o-i“NH-(C=O) o-i-alkylen-(C=O) 0_i-NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 a alespoň jednu další účinnou látku.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako další účinnou látku jednu nebo více sloučenin, které normalizují metabolismus lipidů.
  8. 8. Léčivo podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se t 1 m , že jako další účinnou látku obsahuje jednu či více látek ze skupiny zahrnující antidiabetika, hypoglykemické účinné látky, inhibitory HMG-CoA reduktázy, inhibitory resorpce cholesterolu, PPAR gama agonisty, PPAR alfa agonisty, PPAR alfa/gama agonisty, fibráty, MTP inhibitory, inhibitory resorpce žlučových kyselin, CETP inhibitory, polymerními adsorbery žlučových kyselin, induktory LDL-receptorů, ACAT inhibitory, antioxidanty, inhibitory lipoproteinové lipázy, inhibitory ATP-citrátlyázy, inhibitory skvalensyntázy, antagonisty lipoproteinu(a), inhibitory lipázy, insulin, sulfonylmočoviny, • · • » · · • · biguanidy, meglitinidy, thiazolidindiony, inhibitory a-glukosidázy, účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, P3-agonisty, MSH-agonisty, tj. agonisty melanocyty stimulujícího hormonu, CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstové hormony, sloučeniny uvolňující růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty, např. bromocriptin, doprexin; inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory a TR-p-agonisty a amfetamin.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho či více nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro ošetřování poruch metabolismu lipidů.
  10. 10. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků laž4, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se upraví do formy vhodné pro podávání.
  11. 11. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování hyperlipidémie.
  12. 12. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro snižování sérových hladin cholesterolu.
  13. 13. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování arteriosklerotických projevů.
  14. 14. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování insulinové resistence.
CZ20031731A 2000-12-21 2001-12-11 Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ20031731A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064402A DE10064402A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2001154520 DE10154520A1 (de) 2001-11-07 2001-11-07 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031731A3 true CZ20031731A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26008045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031731A CZ20031731A3 (cs) 2000-12-21 2001-12-11 Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6498156B2 (cs)
EP (1) EP1345932B1 (cs)
JP (1) JP2004516293A (cs)
KR (1) KR20030061462A (cs)
CN (1) CN1222522C (cs)
AR (1) AR034282A1 (cs)
AT (1) ATE342899T1 (cs)
AU (2) AU2002219173B2 (cs)
BR (1) BR0116482A (cs)
CA (1) CA2431985A1 (cs)
CZ (1) CZ20031731A3 (cs)
DE (1) DE50111293D1 (cs)
EE (1) EE200300237A (cs)
HR (1) HRP20030499A2 (cs)
HU (1) HUP0401067A2 (cs)
IL (1) IL156552A0 (cs)
MX (1) MXPA03005018A (cs)
NO (1) NO20032733L (cs)
NZ (1) NZ526592A (cs)
PL (1) PL362173A1 (cs)
SK (1) SK7812003A3 (cs)
WO (1) WO2002050068A1 (cs)
YU (1) YU46903A (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AU1609702A (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
JP4711600B2 (ja) 2001-01-26 2011-06-29 シェーリング コーポレイション シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
DK1385548T3 (da) * 2001-01-26 2007-09-10 Schering Corp Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1785144A3 (en) * 2001-01-26 2007-05-23 Shering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CA2434488A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
SI1413331T1 (sl) * 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
US20020147184A1 (en) * 2001-01-26 2002-10-10 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
CA2457976A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7132415B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE485818T1 (de) * 2002-07-30 2010-11-15 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
CN1756755A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
JP4589919B2 (ja) * 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
AU2004238289A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cancer
WO2005021495A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Microbia Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
CA2550215A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005067903A1 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Panacea Biotec Ltd. Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
CA2910191C (en) 2004-03-05 2022-03-08 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
CA2580690A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
US20090292135A1 (en) * 2005-05-09 2009-11-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Organometal benzenephosphonate coupling agents
JP2008540557A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
CA2609506A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Microbia, Inc. Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids
EP1902046B1 (en) * 2005-06-20 2009-12-02 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
CA2626441A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
BRPI0706623A2 (pt) * 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008039829A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US9212175B2 (en) 2009-03-06 2015-12-15 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
CN102746249B (zh) * 2012-07-07 2013-12-25 山东诚创医药技术开发有限公司 一种依折麦布中间体的纯化精制方法
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
MX9606319A (es) * 1994-06-20 1997-05-31 Schering Corp Compuestos de acetidinonas sustituidas utiles como agentes hipocolesterolemicos.
CN1084741C (zh) * 1994-09-13 2002-05-15 孟山都公司 具有回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐摄入抑制剂作用的新的苯并硫杂䓬
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526592A (en) 2004-11-26
US6498156B2 (en) 2002-12-24
CA2431985A1 (en) 2002-06-27
ATE342899T1 (de) 2006-11-15
HUP0401067A2 (hu) 2004-09-28
JP2004516293A (ja) 2004-06-03
IL156552A0 (en) 2004-01-04
CN1222522C (zh) 2005-10-12
NO20032733D0 (no) 2003-06-16
BR0116482A (pt) 2004-02-03
AR034282A1 (es) 2004-02-18
US20020128252A1 (en) 2002-09-12
HRP20030499A2 (en) 2005-04-30
MXPA03005018A (es) 2003-09-25
HK1059936A1 (en) 2004-07-23
AU1917302A (en) 2002-07-01
PL362173A1 (en) 2004-10-18
YU46903A (sh) 2006-05-25
NO20032733L (no) 2003-08-14
DE50111293D1 (de) 2006-11-30
CN1481381A (zh) 2004-03-10
EP1345932B1 (de) 2006-10-18
SK7812003A3 (en) 2004-01-08
WO2002050068A1 (de) 2002-06-27
AU2002219173B2 (en) 2006-06-22
EP1345932A1 (de) 2003-09-24
KR20030061462A (ko) 2003-07-18
EE200300237A (et) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031731A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ20031733A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
ES2277890T3 (es) Nuevas difenilazetidinonas, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lipidos.
RU2287522C2 (ru) Замещенные кислотными группами дифенилазетидиноны, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
AU2003238209B2 (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
JP2005533072A (ja) 環置換されたジフェニルアゼチジノン、その製造方法、該化合物を含む医薬およびそれらの使用
US20040067913A1 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US20040077623A1 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2275370C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
DE10154520A1 (de) Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
HK1079511B (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof