CZ20031733A3 - Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20031733A3
CZ20031733A3 CZ20031733A CZ20031733A CZ20031733A3 CZ 20031733 A3 CZ20031733 A3 CZ 20031733A3 CZ 20031733 A CZ20031733 A CZ 20031733A CZ 20031733 A CZ20031733 A CZ 20031733A CZ 20031733 A3 CZ20031733 A3 CZ 20031733A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
phenyl
moiety
Prior art date
Application number
CZ20031733A
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10064402A external-priority patent/DE10064402A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031733A3 publication Critical patent/CZ20031733A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných difenylazetidinonů, jejich fyziologicky přijatelných solí, jakož i fyziologicky funkčních derivátů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní, stav techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných difenylazetidinonů, jejich fyziologicky přijatelných solí, jakož i jejich fyziologicky funkčních derivátů.
Difenylazetidinony (jako např. ezetimib), a rovněž tak jejich použití k ošetřování hyperlipidemie a také arteriosklerózy a hypercholesterolémie již bylo popsáno [viz Drugs of the Future 2000, 25(7): 679 až 685].
Předkládaný cvynález si klade za úlohu poskytnout k dispozici další sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky. Úloha spočívá zejména v naleznutí nových sloučenin, které oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky vykazují velmi nízkou resorbovatelnost. Velmi nízkou resorbovatelností se míní střevní resorpce nižší než 10 %, výhodně nižší nebo rovná 5 %.
Nové sloučeniny mají vykazovat zejména nižší resorpci než ezetimib.
Při nižší resorpci vykazují farmaceutické účinné látky zpravidla výrazně méně vedlejších účinků.
'· · · ·
9 9 9 9
9 9 9999 • · • ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I), ve kterém
Rl,
R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C~, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-;
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 az atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkových 6 uhlíkových 6 uhlíkových 6 uhlíkových • · · · · 4 4 ··
4 4 4 4 4 4 4 4 · • 44 ····· ·· · • 44444 44 444 4 4
4 · · · · 4444
444 44 44 44 44 44 • ·· · atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N (alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2)n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6' uhlíkových atomů, SO-(CH2) n-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2- (CH2)íf-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující .1 až β uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo • · • · · skupinou CONH2;
L znamená skupinu obecného vzorce
Rx, Ry a Rz nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou 2 až 6 obsahuj ící skupinu obsahující O-alkylovou skupinu atomů, uhlíkových atomů, 1 až 6 uhlíkových přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 - uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2) n~feny- 5 ·· · · · · · · ···· • · ··· · · · • · · ···· · · « ····· ·· ··· · · • · · · · · · · · • · · ·· · · · · · ·.
lovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO- (CH2) n-fenylovou skupinu, SO2-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
S02- (CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
skupinu NH2, NH-alkylovou skupinuF obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0- (CH2)n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující ,1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6. uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, — (C=O)—, -CH=CH-, —C=C—, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíko• ·· ·· ·· ··
00····· 00 0
000 00000 0 0 · • 00000 00 000 0 · ··· · vých atomů nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů R1 až R6 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R1 nebo R3 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových •'atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(0=0)- nebo -NH-.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny - (CH2) o-i“NH-(C=0) o-i-alkylen-(0=0) 0-i~NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku.
Vazba jednoho ze substituentů Rl až R6 se skupinou L se výhodně nachází v poloze meta kruhu C skupiny L.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou díky své vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, respektive bazickým sloučeninám, obzvláště vhodné pro.lékařské aplikace. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinou jsou soli anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i organických kyselin, jako jsou např. kyselina octová, kyselina φφ φ · φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφφ φφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isothionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina kyselina jantarová, vinná a kyselina v obzvláště jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely se v obzvláště výhodném případě použije sůl kyseliny chlorovodíkové. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bazickými solemi jsou ammoniové soli, soli alkalických kovů (jako jsou soli sodné a draselné) a soli kovů alkalických zemin (jako jsou soli horečnaté a vápenaté).
Soli obsahující anion, který není farmaceuticky přijatelný, jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu, jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití v rámci jiných než terapeutických aplikací, např. při použitích in vitro.
V rámci předkládaného vynálezu používaný termín „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, např. ester, který je při podání savci, např. člověku, schopen (přímo či nepřímo) takovou sloučeninu nebo její účinný metabolit vytvořit.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka mohou být sama o sobě účinná či nikoliv.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat také v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu tvoří součást předkládaného vynálezu a jsou dalším aspektem předkládaného vynálezu.
·· ··· · • 44 4 4 44
4 4 4 4 4 4 4 « • · · · · 444 4 4 4 • 4 44 4 4 4 4 ··· 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· 44 44 ·· 44 4·
Všechny odkazy na „sloučeninu(y) obecného vzorce I se týkají sloučenin(y) obecného vzorce I popsaných výše, jakož i jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, jak jsou zde popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky účinné deriváty představují ideální léčiva pro ošetřování poruch metobolismu lipidů, zejména hyperlipidémie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jak pro ovlivňování sérových hladin cholesterolu, tak pro prevenci a ošetřování arteriosklerotických projevů.
Sloučeninu(y) obecného vzorce I lze podávat rovněž v kombinaci s dalšími účinnými látkami.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné pro dosažení požadovaného biologického účinku, je závislé na řadě faktorů, např. konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, druhu podání a klinickém stavu pacienta. Obecně se denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg a 50 mg) denně na kilogram tělesné hmotnosti, např. 0,1 až 10 mg/kg/den. Tablety nebo kapsle mohou například obsahovat od 0,01 do 100 mg, typicky od 0,02 do 50 mg. V případě farmaceuticky přijatelné soli se uvedené hmotnostní údaje vztahují ke hmotnosti difénylazetidinonového iontu odvozeného od soli. K prevenci nebo terapii výše uvedených stavů lze sloučeniny obecného vzorce I použít jako sloučeniny samotné, výhodně jsou však poskytovány s přijatelným nosičem v podobě farmaceutické kompozice. Nosič musí být přirozeně přijatelný, v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a není škodlivý pro zdraví pacienta. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí a společně se sloučeninou se výhodně upraví do podoby jednotlivé dávky, například tablety, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmotn. účinné látky. Rovněž mohou být obsaženy další farmaceuticky účinné ·· ··· · ·· ·· ·· • · · · φ · · · • · · · ··· · · · ··· · · · · « · · · · sloučeniny, včetně dalších sloučenin obecného vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravit známými farmaceutickými způsoby, které v podstatě spočívají v tom, že se složky smíchají s farmakologicky přijatelnými nosnými nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozicemi podle vynálezu jsou takové kompozice, které jsou vhodné pro orální a perorální (např. sublinguální) podávání, ačkoliv je nejvhodnější způsob podávání v každém jednotlivém případě závislý na druhu a závažnosti ošetřovaného stavu a druhu právě používané sloučeniny obecného vzorce I. Přípravky a retardované přípravky v podobě dražé jsou také předmětem předkládaného vynálezu. Výhodné jsou přípravky rezistentní vůči kyselinám a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky rezistentní vůči žaludečním šťávám zahrnují acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a polymery aniontové povahy kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podávání lze poskytovat v oddělených jednotkách, jako jsou např. kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které vždy obsahují určité množství sloučeniny obecného vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenzi ve vodné nebo jiné než vodné kapalině; nebo jako emulzi typu ,>blej ve vodě či „voda v oleji. Farmaceutické kompozice lze, jak již bylo zmíněno, připravit libovolným vhodným farmaceutickým způsobem, který zahrnuje stupeň, při němž se účinná látka a nosič (který může sestávat z jedné či více přídavných složek) přivedou do kontaktu. Obecně se kompozice připravují pomocí rovnoměrného a homogenního smíchání účinné látky s kapalným nebo/a jemně rozmělněným pevným nosičem, načež se produkt, pokud je to potřebné, tvaruje. Tak lze například připravit tabletu tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny stlačí nebo vytvaruje, popřípadě s jednou nebo více přídavných složek. Stlačené tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tabletování «φ ** ·· • · » · · • · · ♦ ··* •·· · · · · • · · · • · ··♦ · sloučeniny ve volné tekoucí formě, jako je například prášek nebo granulát, popřípadě smíchané s pojivém, kluzným prostředkem, inertním ředidlem nebo/a jedním (více) povrchově aktivním/dispergačním činidlem. Tvarované tablety lze připravit ve vhodném zařízení pomocí tvarování práškové, inertním kapalným ředidlem zvlhčené sloučeniny.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublinguální) podávání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I s ochucovadlem, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
obecného vzorce I synergického zlepšení
Jako další účinné látky pro kombinované přípravky jsou vhodná všechna antidiabetika, která jsou vyjmenována v „Roten Liste 2001, kapitole 12. Lze je kombinovat se sloučeninami podle vynálezu zejména za účelem účinku. Podáváni kombinace účinných látek lze provádět buď pomocí odděleného podávání účinných látek pacientovi nebo v podobě kombinovaných přípravků, při čemž je v jednom farmaceutickém přípravku přítomno více sloučenin.
Antidiabetika zahrnují insulin a insulinové deriváty, jako jě např. Lantus® nebo HMR 1964, GLP-l-deriváy, jako např. deriváty popsané ve WO 98/08871 od Novo Nordisk A/S, jakož i orálně účinné hypoglykemické látky.
Orálně účinné hypoglykemické látky výhodně zahrnují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu, agonisty GLP-1, otvírače draslíkových kanálů, jako např. ty popsané v dokumentech WO 97/26265 a WO 99/03861 od Novo Nordisk A/S, insulinové sensitisery, inhibitory jaterních enzymů, které se podílejí na stimulaci glukoneogeneze nebo/a • « fcfcfcfc fc fc* fc· «· fc· fc · fc·· fcfc fc • fcfc ····« ·· · • fcfcfc fcfc ·· fcfcfc fc · • · ··«· fcfcfcfc • fcfc fc· 4 · ·· ·« fcfc glykogenolýzy, modulátory resorpce glukózy, sloučeniny upravující metabolismus lipidů, jako jsou antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, sloučeniny, které snižují příjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál beta buněk.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, jako jsou simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem resorpce cholesterolu, jako jsou např. ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR gama agonistou, jako jsou např. rosiglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s PPAR alfa agonistou, jako jsou např. GW 9578, GW 7647.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se smíšeným PPAR alfa/gama agonistou, jako jsou např. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s fibrátem, jako jsou např. fenofibrát, clofibrát, bezafibrát.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se • ·· «· ·· <··* 9 9 9 ·9 « • · ♦ 19 191 111
111 19 11 9 11 1 · • · * · 9 · · · · ·
11 91 19 11 ti #» 1119 sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s MTP inhibitorem, jako jsou např. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Podle j sloučeniny s inhibitorem ednoho provedení obecného vzorce resorpce žlučových předkládaného I podáváj i kyselin, jako vynálezu se v kombinaci j e např. HMR
1453.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CETP inhibitorem, jako je např. Bay 194789.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s polymerním adsorberem žlučových kyselin, jako jsou např. cholestyramin, colesolvam.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s induktorem LDL-receptorů, jako jsou např. HMR1171, HMR1586.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s ACAT
inhibitorem, jako je např. avasimib.
Podle j ednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podáváj i v kombinaci
s antioxidantem, jako je např. OPC-14117.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se
sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem lipoproteinové lipázy, jako je např. NO-1886.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem ATP-citrátlyázy, jako je např. SB-204990.
• ·· · předkládaného vynálezu se
I podávají v kombinaci je např. BMS-188494.
• 0 0 0 · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « 000 00 000 0 0
Podle j sloučeniny s inhibitorem ednoho provedení obecného vzorce skvalensyntázy, jako
Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce s antagonistou lipoproteinu(a), kyselina nikotinová.
předkládaného I podávají jako jsou např.
vynálezu se v kombinaci
CI-1027 nebo
Podle sloučeniny jednoho provedení obecného vzorce předkládaného I podáváj i vynálezu se v kombinaci s inhibitorem lipázy, jako je např. orlistat.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s insulinem.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo gliclazid.
Podle jednoho provedení sloučeniny obecného vzorce předkládaného I podáváj i vynálezu se v kombinaci s biguanidem, jako je např. metformin.
Podle jednoho provedení předkládaného sloučeniny obecného vzorce I podávají s meglitinidem, jako je např. repaglinid.
vynálezu se v kombinaci
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s thiazolidindionem, jako jsou např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, nebo sloučeniny popsané v dokumentu WO 97/41097 od Dr. Reddy's Research Foundation, zejména 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]fe• · · · ·· ·· 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 · ♦ 4 4···· 44 ·
44444 44 444 4 4 nyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy, jako jsou např. miglitol nebo akarbóza.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s účinnou látkou, která působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, jako jsou např. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid nebo repaglinid.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s více než jednou výše uvedenou sloučeninou, např. v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidem a metforminem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metforminem, insulinem a troglitazonem, insulinem a lovastatinem, atd.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, p3-agonisty, MSH-agonisty (agonisty melanocyty stimulujícího hormonu), CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstovým hormonem, sloučeninami uvolňujícími růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty (bromocriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modulátory, RXR-modulátory nebo TR-p-agonisty.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je další • · • · · · · · • · · ·
účinnou látkou leptin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou dexamfetamin nebo amf etamin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou fenfluramin nebo dexfenfluramin.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou sibutramin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou orlistat.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou mazindol nebo fentermin.
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se Sloučeniny obecného vzorce I podávají v kombinaci s balastními látkami, výhodně nerozpustnými balastními látkami, jako je např. Caromax®. Kombinace s přípravkem Caromax® lze dosáhnout v jednom přípravku nebo pomocí oddělených dávek sloučenin obecného vzorce I a přípravku Caromax®. Přípravek Caromax® lze při tom podávat také v podobě potravin, jako je např. pečivo nebo mušli tyčinky. Kombinace sloučenin obecného , vzorce I s přípravkem Caromax® se vyznačuje,, kromě zlepšení účinku, zejména ve smyslu snižování LDL-cholesterolu, oproti jednotlivým sloučeninám, rovněž zlepšenou tolerovatelností.
Rozumí se, že každá vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více výše uvedenými sloučeninami a případně s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami spadá do rozsahu ochrany předkládaného vynálezu.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále rovněž stereoisomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté další další další další další • · stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jako diastereomerní směsi sloučenin obecného vzorce I, jakož i čisté diastereomery. Rozdělení směsi se provádí chromatograficky.
Výhodné jsou racemické, sloučeniny obecného vzorce I a rovněž tak enanciomerně s následující strukturou čisté
R1
R4
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L nabývá následujícího významu:
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se postupuje analogicky k následujícímu reakčnímu schématu.
• fc fcfcfc · • •••fc ·· · •fc «···· ·· fc ····· · · fcfcfc · ·
skupinu obsahující 0 až 30
R4 znamená alkylenovou atomů, uhlíkových přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH~, -CsC-, -N(alkyl)obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-.
Alternativně se vazba ke skupině L realizuje , prostřednictvím kruhu A nebo kruhu C.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k bližšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by provedení předkládaného vynálezu byla omezena na produkty popisované v těchto příkladech.
···· · · · · ' · • · · ····· · » · • ····· · 4 ··· · e • · ···· · · 4 · ··· ·· ·· ·· ·· 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad IV
4— {1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hýdroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2— yl-1-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenyljamid kyseliny hexandikarboxylové (14)
a) kyselina 5-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2—yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoylJpentanová (13)
Příprava vychází z 1,5 g 3-(2-aminofenyl)-l-fenyl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)propan-l-ol, 3,4 g kyseliny hexandikarboxylové, 1,04 g dicyklohexylkarbodiimidu a 640 mg benzotriazol-l-olu analogicky k příkladu II f) . Získá se produkt s molekulovou hmotností 524,6 (C3iH32N4O4) ; , MS (ESI+) :
525 (M+H+) ; (ESI-): 523 (M-H+) .
b) 4-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylamid-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2—yl-1-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenyl}amid kyseliny hexandikarboxylové (14)
Příprava vychází z 300 mg 4-(4-aminomethylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-onu,
372 mg kyselina 5-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2—yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoylJpentanové, 155 mg dicyk• · • Φ · · φ φ · · · · «· φ φ φ ♦ φ · · · ·· φ φ φφφφ · φ φ • φφφφφ φφ φφφ φ φ φ · · · · · φφφφ • ΦΦ φφ φφ φφ φ» φφ lohexylkarbodiimidu a 120 mg benzotriazol-l-olu ve 25 ml tetrahydrofuranu analogicky k příkladu III, chromatografie: SiO2r dichlormethan/methanol = 10:1; produkt s molekulovou hmotností 929, 1 (C56H54F2N6O5) ; MS(ESI+): 929 (M+H+) .
Příklad XIII
(1—{2—[8-(4-{l-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)oktanoylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-y1-propyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (27)
a) kyselina 8-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoyl}oktanová (26) ··
C34H38N4O4 (566,72); MS (ESI): 567 (M + H).
F
b) (1—{2—[8-(4—{1— (4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl]benzylkarbamoyl)oktanoylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (27)
C6iH6iF5N6O7 (1085, 19), MS (ESI): 971 (M + H).
Příklad XIV
(1—{2—[8—(3—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)oktanoylamino]• · • · · φ φφφφφ φφ · φφ φφφφφ φφ φ φφφφφ φφ ΦΦΦ φ · φ φφφφ φφ*· φ φ φ φ · φ φ φ φ φ fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (28)
C6iH6iF5N6O7 (1085,19), MS(ESI): 971 (M + H).
Přiklad XV
(1—{2—[11— (4 — {1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl]-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (30)
a) kyselina ll-{2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoyl}undekanová (29)
C37H44N4O4 (608,82); MS (ESI): 609 (M + H).
·· ·
b) (1—{2—[11—(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hyď roxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)pyridin-2 -ylammonium; trifluoracetát (30)
CeíHevFsNeO? (1127,28), MS (ESI) : 1013 (M + H).
Příklad XVI
(1—{2—[11—(3 —{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)undekanoylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (31) * 4« 44 44
44444 44 4 • · · 4 4 444 4 4 4
444 44 44 444 4 4
4 4444 4444
44444 44 44 4 4 44
4 ··· ·
Cg^evFsNgOv (1127,28), MS (ESI): 1013 (M + H).
Příklad XVII
(1—{2—[2—(2—{2—[(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (33)
a) kyselina (2-[2-({2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]ethoxy} octová (32)
C33H36N4O7 (600,68); MS (ESI): 591 (Μ + H) .
·· ··· · • li ii ii
1 1 1 1 1 ·« ι
111 11 111 111
11111 11 111 1 1 _ Ο λ · 111111111
Z 4 “ · · 1 ι ι 11 11 1-1 11
b) (1— {2— [2-(2-(2 - [(4-{1- (4-fluorfenyl) -3-^3- (4-fluorfenyl) -3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-ylJbenzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}ethoxy)aóetylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl)pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (33)
C60H59F5N6Oio (1119,17), MS(ESI) : 1005 (M + H).
Příklad XVIII
(1—(2—[2—(2—{2—[(3—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl] -;4-oxo-azetidin-2-yl Jbenzylkarbamoyl)methoxy] ethoxy}ethoxy)acetylamino]fenyl}-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl)pyrídin-2-ylammonium; trifluoracetát (34) • fcfc • · · fcfcfc· · • · fcfcfc fcfcfc · ► fcfc « fcfcfc • fc • fc · ·· ·
C60H59F5N6O10 (1119,17), MS (ESI): 1005 (M+H)
Příklad XIX
{I-[2-(2-(2-[(4 —{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl} pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (36)
C31H32N4O6 (556,62); MS (ESI): 557 (Μ + H)
a) kyselina 2-({2-[3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-yl-l-(pyridin-2-ylamino)propyl]fenylkarbamoyl}methoxy)ethoxy]octová (35)
- 26 0 0 04
0
• · ··4 · • · 4 • · ·
0 4 ·
0 0 0
0-0 · 0
b) {1— [2-(2—{2—[(4—{1—(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4~oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy}acetylamino)fenyl]-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl}pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (36) (1075,11),
MS(ESI)
961 (Μ + H)
C58H55F5N6O9
{1-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-fluorfenyl)-3-[3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}benzylkarbamoyl)methoxy]ethoxy } acetylamino) fenyl]-3-hydroxy-3-fenyl-2-pyridin-2-ylpropyl}pyridin-2-ylammonium; trifluoracetát (37)
C58H55F5N6O9 (1075, 11), MS (ESI): 961 (M + H).
• ** «· « · * · · • · · · · ·*· ·4 * 9 ·· • · · • « ··· • · » · • · · · ·· ·· * · · • · · • · · · • · · · »« ··
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly testovány níže popsanými způsoby z hlediska jejich účinků.
Ovlivnění absorpce cholesterolu + vylučování 3H-kyseliny taurocholové na základě vylučování fekálií u myši, krysy nebo křečka
Myši NMRI, krysy Wistar nebo zlatí syrští křečci byly chovány (ve skupinách s n = 4 až 6) za standardní diety (Altromin, Lage (Lippe)) v metabolických klecích. Odpoledne před podáním radioaktivního indikátoru (14C-cholesterol) se zvířata ponechala lačnit a adaptovat na mřížový rošt.
Navíc byla zvířata 24 hodin před perorálním podáním testovací potravy (14C-cholesterol v Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) označena 3H-TCA (kyselinou taurocholovou) s.c. (např. 1 pCi/myš až 5 μθΐ/krysa).
Test absorpce cholesterolu:
Pomocí jícnové sondy bylo perorálně podáváno 0,25 ml/myš přípravku Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (označeno 0,25 μ<2ΐ 14C-cholesterolu v 0,1 mg cholesterolu).
Testované látky byly připraveny odděleně ve směsi 0,5% methylcelulóza (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) nebo vhodném vehikulu. Aplikační objem testované látky činil 0,5 ml/myš. Testovaná látka byla aplikována bezprostředně před testovací potravou (Intralipid značený 14C-cholesterolem)(test absorpce cholesterolu).
Po 24 hodin byla shromažďována stolice: byla stanovována fekální eliminace 14C-cholesterolu a 3H-kyseliny taurocholové (TCA) během 24 h.
99
9
990
9 9 9
9 9 • 44 ·· « « • 99 • 999
9
999 ·1
99
9 9
9 9
9 ·
9 9 9
9 0
Byla vyjmuta játra, byla homogenizována a alikvota byla, ke stanovení přijatého/resorbovaného množství 14C-cholesterolu, spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard).
Vyhodnocení:
Vzorky stolice:
Byla stanovena celková hmotnost, byly doplněny vodou na definované objemy, poté byly homogenizovány, alikvota vysušena a spálena v zařízení Oximat (model 307, Packard, pro spalování radioaktivně značených vzorků): Množství radioaktivní 3H-H2O a 14C-CO2 byla přepočtena na vyloučené množství 3H-kyseliny taurocholové, respektive 14C-cholesterolu (duální isotopová technika) . Hodnoty ED2oor jako dávka z křivky dávkové účinnosti, byly interpolovány jako ty dávky, které zdvojnásobily vylučování TCA, respektive cholesterolu, vztaženo na souběžně ošetřovanou kontrolní skupinu.
Vzorky jater:
Množství 14C-cholesterolu přijatého do jater bylo vztaženo na aplikovanou dávku. Hodnoty ED50 byly interpolovány z křivky dávkové účinnosti jako ty dávky, které snížily příjem 14C-cholesterolu do jater na polovinu (50 %) , vztaženo na kontrolní skupinu.
Následující hodnoty ED50 dokládají aktivitu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Příklad č.
ED50 (játra) [mg/myš]
XVI
XVIII
XIX
0,03
0,3
0,1
ΦΦΦΦ · · · · ·· · φ φ φφφ φ • φφφφφ φφ φφφ
Z tabulky lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují velmi dobré působení ve smyslu snižování cholesterolu.
Resorbovatelnost:
Resorbovatelnost sloučenin obecného vzorce I byla testována pomocí buněčného modelu Caco (A. R. Hilgers a kol., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Ze získaných dat lze vyčíst, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují, oproti sloučeninám popsaným v dosavadním stavu techniky, zřetelně nižší resorpci.
Zdánlivý rozdělovači koeficient
Papp [cm/s] podle lit. Hilgers)
Referenční Příklad struktura
4,88 x 10°6
Zjištěná lidská resorpce

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I (I), ve kterém
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-álkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu C0NH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, • · · fc • fc · · fcfc ·· •fcfcfc fcfc · • fc fcfcfcfc fcfc fc přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N (alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) „-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) „-fenylovou skupinu, S02~alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-(CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová-skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)„-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    ··· ·
    L znamená skupinu obecného vzorce
    Rx, Ry a Rz nezávisle znamenajíc atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou 2 až 6 obsahuj ící skupinu obsahující O-alkylovou skupinu atomů, uhlíkových atomů, 1 až 6 uhlíkových přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, SC2NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů . v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2) n~fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) n-fenylovou skupinu, SO2-al« · kýlovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02- (CH2) „“fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 musí nabývat významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alkyl)- obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo -NH-, • 0 » 0 » 0
    0 00 • · jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)- nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu C0NH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, 0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů ,v alkylové části, SO2N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) „“fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO- (CH2) „-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2-(CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce
    Rx, Ry a Rz nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON (alkyl) 2OVOU skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, SC^NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SC>2N(alkyl>2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S- (CH2) n~fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO- (CH2) n _fenylovou skupinu, SO2~alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2- (CH2)nfenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02< CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinu obsahující
    ΦΦ Φ Φ φ φ Φ · · · • · φ φφφφφ φ φ φ • φ·· φ * φφ φ · · · · φ · «φφφ φφφφ φφ· φφ φφ φφ φφ φφ vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části,
    NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)„-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v karždé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    přičemž vždy alespoň jeden ze substituentů Rl až R6 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(0=0)- nebo -NH-;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom • φφ φ * φ φ • φφφ jodu, skupinu CF3, Ν02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S0- (CH2)n-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-(CH2) n -fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0- (CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být • Φ φφφφ • ·· φ φ φφ • · · φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφφ φφ · φ φφφφφ φφ φφφ φ φ jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou S02-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce
    Rx, Ry a Rz nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obsahuj ící
    0-alkylovou skupinu atomů,
    1 až 6 uhlíkových • ·· · • ·· ·4 «· ·♦····· · · · • ♦ · · · ··· 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 · · 9 • · ·««· · 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) „-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) „-fenylovou skupinu, SO2-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO2— (CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, ΝΗ-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, O-(CH2) „-fenylovou skupinu, přičemž může být n - 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, ΝΗ-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, • · ···♦ skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    « · * · » · * » · ··*
    I · · « » · · « *· 99 • <
    « přičemž jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny alkylen-L obsahující 0 až 30 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno skupinou -0-, -(C=0)nebo -NH-, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle -jednoho nebo více nároků 1 až 3, ve kterých
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu - (CH2) 0-1-NH-(C=O) 0-1-alkylen-(C=O) 0-1-NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, přičemž jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku;
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, CONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové
    části, alkylovou atomů, alkenylovou atomů, alkynylovou atomů, O-alkylovou atomů,
    skupinu obsahující skupinu obsahující skupinu obsahující skupinu obsahující
    až 6 uhlíkových až 6 uhlíkových až 6 uhlíkových až 6 uhlíkových
    přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    více nebo
    4 4
    4 4 «4 4444
    4 44 4 4
    4 4 skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO- (CH2) n-fenylovou skupinu, S02-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S02-(CH2) n~fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3< O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2) n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl)2ovou skupinou obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou C0NH2;
    L znamená skupinu obecného vzorce •0 00 00 0 0*0 000 000 »0000 00 0
    0 0 0 0 0 »0 00 00
    00 0000 ' 0 0
    0 0
    Rx
    -Ry
    Rx, Ry a Rz nezávisle znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COOH, COO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu CONH2, ČONH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, CON(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až . 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu _ obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obsahující
    O-alkylovou skupinu atomů,
    1 až 6 uhlíkových přičemž mohou být v alkylových skupinách jeden, více nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru;
    skupinu SO2-NH2, S02NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, SO2N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-(CH2) n-fenylovou skupinu, SO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, SO-(CH2) n~fenylovou skupinu, SO2-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, • ·· ·· 44 ·· 4444
    44 4 4 4 4 4 4 ’ 4 · • · · 4 · 444 4 4 4 • 4 44 4 4 · · 4 4 4 · 4 • 4 4444 4444 •44 44 44 44 44 44
    S02— (CH2) η-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinou NH2;
    skupinu NH2, NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, NH-acylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, 0-(CH2)n-fenylovou skupinu, přičemž může být n = 0 až 6 a fenylová skupina může být jednou až třikrát substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinou NH2, NH—alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, N(alkyl) 2ovou skupinou obsahující vždy 1 až. 6 uhlíkových atomů v každé alkylové části, skupinou SO2-CH3, COOH, COO-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo skupinou CONH2;
    přičemž jeden ze substituentů Rl nebo R3 nabývá významu skupiny - (CH2) 0-1-NH- (C=0) 0-i-alkylen- (C=0) 0-i~NH-L obsahující 3 až 25 uhlíkových atomů v alkylenové části, kde jeden nebo více atomů uhlíku alkylenové skupiny může být nahrazeno atomy kyslíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    ·« • · » ·♦· • · · « · fr
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4.
  6. 6. Léčivo, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 a alespoň jednu další účinnou látku.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jako další účinnou látku jednu nebo více sloučenin, které normalizují metabolismus lipidů.
  8. 8. Léčivo podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se t í m , že jako další účinnou látku obsahuje jednu či více látek ze skupiny zahrnující antidiabetika, hypoglykemické účinné látky, inhibitory HMG-CoA reduktázy, inhibitory resorpce cholesterolu, PPAR gama agonisty, PPAR alfa agonisty, PPAR . alfa/gama agonisty, fibráty, MTP inhibitory, inhibitory resorpce žlučových kyselin, CETP inhibitory, polymemími adsorbery žlučových kyselin, induktory LDL-receptorů, ACAT inhibitory, antioxidanty, inhibitory^ lipoproteinové lipázy, inhibitory ATP-citrátlyázy, inhibitory skvalensyntázy, antagonisty lipoproteinu(a), inhibitory lipázy, insulin, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, thiazolidindiony, inhibitory a-glukosidázy, účinné látky, které působí na ATP-závislý draslíkový kanál betabuněk, CART-agonisty, NPY-agonisty, MC4-agonisty, agonisty orexinu, H3-agonisty, TNF-agonisty, CRF-agonisty, CRF BP-antagonisty, agonisty urocortinu, 33-agonisty, MSH-agonisty, tj. agonisty melanocyty stimulujícího hormonu, CCK-agonisty, inhibitory reabsorpce serotoninu, smíšené serotoninergní a noradrenergní sloučeniny, 5HT-agonisty, agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstové hormony, sloučeniny uvolňující růstový hormon, TRH-agonisty, modulátory dekopulačního proteinu 2 nebo 3, agonisty leptinu, DA-agonisty, např. bromocriptin, doprexin; inhibitory lipázy/amylázy, PPAR-modu• *· · » «4» »· ·» ·♦ · · · · · • * · · * ··· • ····· · « látory, RXR-modulátory a TR-p-agonisty a amfetamin.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho či více nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo pro ošetřování poruch metabolismu lipidů.
  10. 10. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jednu či více sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se upraví do formy vhodné pro podávání.
  11. 11. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování hyperlipidémie.
  12. 12. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro snižování sérových hladin cholesterolu.
  13. 13. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva pro ošetřování arteriosklerotických projevů.
  14. 14. Použití sloučenin podle jednoho či více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva goro ošetřování insulinové resistence.
CZ20031733A 2000-12-21 2001-12-11 Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ20031733A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064402A DE10064402A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10154518 2001-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031733A3 true CZ20031733A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26008044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031733A CZ20031733A3 (cs) 2000-12-21 2001-12-11 Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6703386B2 (cs)
EP (1) EP1345924B1 (cs)
JP (1) JP2004516289A (cs)
KR (1) KR20030063462A (cs)
CN (1) CN1221546C (cs)
AR (1) AR033600A1 (cs)
AT (1) ATE338039T1 (cs)
AU (1) AU2002231688A1 (cs)
BR (1) BR0116322A (cs)
CA (1) CA2431995A1 (cs)
CZ (1) CZ20031733A3 (cs)
DE (1) DE50110906D1 (cs)
EE (1) EE200300238A (cs)
HR (1) HRP20030501A2 (cs)
HU (1) HUP0401073A2 (cs)
IL (1) IL156548A0 (cs)
MX (1) MXPA03005019A (cs)
NO (1) NO20032735L (cs)
NZ (1) NZ526594A (cs)
PL (1) PL362512A1 (cs)
SK (1) SK7782003A3 (cs)
WO (1) WO2002050060A1 (cs)
YU (1) YU47803A (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
PL364178A1 (en) * 2001-01-26 2004-12-13 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
HU230253B1 (hu) 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
IL156585A0 (en) * 2001-01-26 2004-01-04 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
US20020183305A1 (en) * 2001-01-26 2002-12-05 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002241956A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-06 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
JP2005504091A (ja) 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10303900A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-12 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend Levane
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
WO2005021497A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
ATE485267T1 (de) * 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
RU2380360C2 (ru) * 2003-12-23 2010-01-27 Астразенека Аб Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
TW200738676A (en) * 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
JP2009528266A (ja) * 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2191455A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-28 Wayne Vaccaro Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0876379A1 (en) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0869121B1 (de) * 1997-04-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
RU2215004C2 (ru) 1997-07-16 2003-10-27 Ново Нордиск А/С Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IL156548A0 (en) 2004-01-04
KR20030063462A (ko) 2003-07-28
YU47803A (sh) 2006-05-25
CA2431995A1 (en) 2002-06-27
HRP20030501A2 (en) 2005-04-30
NO20032735L (no) 2003-08-06
NZ526594A (en) 2004-08-27
MXPA03005019A (es) 2003-09-25
CN1481378A (zh) 2004-03-10
ATE338039T1 (de) 2006-09-15
JP2004516289A (ja) 2004-06-03
EP1345924A1 (de) 2003-09-24
SK7782003A3 (en) 2003-12-02
BR0116322A (pt) 2003-10-14
EE200300238A (et) 2003-08-15
AR033600A1 (es) 2003-12-26
US6703386B2 (en) 2004-03-09
US20020128253A1 (en) 2002-09-12
NO20032735D0 (no) 2003-06-16
HUP0401073A2 (hu) 2004-09-28
DE50110906D1 (de) 2006-10-12
AU2002231688A1 (en) 2002-07-01
EP1345924B1 (de) 2006-08-30
CN1221546C (zh) 2005-10-05
PL362512A1 (en) 2004-11-02
WO2002050060A1 (de) 2002-06-27
HK1060119A1 (en) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031733A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ20031731A3 (cs) Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
RU2287522C2 (ru) Замещенные кислотными группами дифенилазетидиноны, способ их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
RU2315753C2 (ru) Катионозамещенные дифенилазетидиноны, способ их получения, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их применение
US7388004B2 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2282628C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
NZ537302A (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof