CZ20031759A3 - Oxybenzamidové deriváty jako inhibitory faktoru XA - Google Patents

Oxybenzamidové deriváty jako inhibitory faktoru XA Download PDF

Info

Publication number
CZ20031759A3
CZ20031759A3 CZ20031759A CZ20031759A CZ20031759A3 CZ 20031759 A3 CZ20031759 A3 CZ 20031759A3 CZ 20031759 A CZ20031759 A CZ 20031759A CZ 20031759 A CZ20031759 A CZ 20031759A CZ 20031759 A3 CZ20031759 A3 CZ 20031759A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
unsubstituted
mono
alkyl
another
Prior art date
Application number
CZ20031759A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Nazare
David William Will
Anuschirwan Peyman
Hans Matter
Gerhard Zoller
Uwe Gerlach
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031759A3 publication Critical patent/CZ20031759A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Tento vynález popisuje sloučeniny vzorce I,
R°-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) kde R°, Q, X, Q', W, U, V, G, M mají níže uvedený význam. Sloučeniny vzorce I jsou cenné farmakologicky aktivní sloučeniny. Vykazují silný antitrombotický účinek a jsou vhodné, například, pro terapii a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění jako je tromboembolické onemocnění nebo restenosa. Sloučeniny jsou reversibilními inhibitory enzymů krevního srážení faktoru Xa (FXa) a/nebo faktoru Vila (FVIIa) a mohou být obecně použity za podmínek, ve kterých je nežádoucí aktivita přítomného faktoru Xa a/nebo faktoru VII nebo pro léčení nebo prevenci, při které je zamýšleno inhibování faktoru Xa a/nebo Víla. Vynález se dále zabývá způsobem výroby sloučenin vzorce I, jejich využitím, obzvláště jako aktivních složek ve farmaceutikách a farmaceutických přípravcích, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Normální homeostáze je výsledkem složité rovnováhy mezi procesem iniciace trombů, jejich vzniku a rozpouštění trombů. Složité interakce mezi krevními buňkami, specifickými krevními proteiny a vaskulárním povrchem udržují tekutost krve až do vzniku poranění a ztráty krve (EP-A-987274). Mnoho významných nemocí se vztahuje k abnormální homeostáze. Například, lokální vznik trombů vyvolaný prasknutím atherosklerotického plaku je hlavní příčinou akutního infarktu myokardu a nestabilní angíny pectoris. Léčení • · oklusivních koronárních trombů buď pomocí trombolytické terapie nebo perkutánní angioplastií může být provázeno akutním trombolytickým ucpáním postižených cév.
Je zde trvalá potřeba bezpečných a účinných terapeutických antikoagulantů k omezení nebo prevenci tvorby trombů. Je nejvýše žádoucí vyvinout činidla, která inhibují koagulaci bez toho, že by přímo inhibovala trombin, ale která inhibují jiné kroky v koagulační kaskádě jako třeba aktivitu faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Má se za to, že inhibitory faktoru Xa vykazují nižší riziko krvácení než inhibitory trmbinu (A. E. P. Adang a J. Β. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Nízkomolekulární inhibitory krevního srážení specifické k faktoru Xa, které jsou účinné ovšem nemají nežádoucí vedlejší efekty byly popsány, například ve WO-A-95/29189. Ovšem, kromě toho, abychom měli účinný inhibitor krevního srážení specifický k faktoru Xa, je žádoucí, aby tyto inhibitory měly také další výhodné vlastnosti jako například stabilitu v plasmě a játrech a selektivitu vůči jiným serinovým proteázám, jejichž inhibice není žádoucí, jako třeba trombin. Je zde trvalá potřeba dalších nízkomolekulárních inhibitorů krevního srážení specifických k faktoru Xa, které by byly účinné a zároveň vykazovaly výše uvedené výhody.
Specifická inhibice katalytického komplexu faktoru Vila a tkáně s využitím monoklonálních rotilátek (WO-A-92/06711) nebo proteinu jako je chlomethylketonem inaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) je extrémně účinným prostředkem pro kontrolu vzniku trombů způsobeného akutním poraněním cévy nebo trombotických komplikací způsobených bakteriální septicemií. Jsou zde experimentální důkazy, indikující, že inhibice aktivity faktoru Vlla/tkáňového faktoru inhibuje restenózu po balónkové angioplastií. Studie krvácení u kočkodanů naznačují, že inhibice komplexu faktoru Vlla/tkáňového faktoru vykazuje nejširší bezpečnostní okno pokud jde o terapeutickou účinnost a riziko krvácení ze všech testovaných antikoagulačních přístupů, včetně inhibice trombinu, inhibice destiček a inhibice faktoru Xa. Některé inhibitory faktoru Vila byly již popsány. Například, EP-A987274 popisuje sloučeniny obsahující tripeptidovou jednotku, která inhibuje faktor Vila. Ovšem, profil vlastností těchto sloučenin není ideální, a je zde tedy přetrvávající potřeba
dalších nízkomolekulárních inhibujících faktor Vila. inhibitorů krevního srážení
Podstata vynálezu
Tento vynález uspokojuje výše uvedené potřeby tím, že
poskytuje nové sloučeniny vzorce I, které inhibuj i aktivitu
faktoru Xa a/nebo faktoru Vila a jsou vhodnými činidly ro inhibování nežádoucího krevního srážení a vzniku trombů.
I) Vynález se tedy týká sloučenin vzorce I,
R°-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) kde
R° je 1. monocyklický nebo bicyklický 5-ti až 14-ti členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo nezávisle na sobě mono-, di- nebo trisubstituovaný s R2, nebo
2. monocyklický nebo bicyklický 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, obsahující žádný, jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, • ·
R2 je halogen, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -NH-C(O), skupina -NHC (O) - (Ci-C8)-alkyl, skupina -NH-C (0) - (Ci-C8) -alkyl, skupina (Ci-Cs)-alkyl, kde alkyl je v každém případě nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, skuoinou NH2, skupinou -OH nebo methoxy skupinou, nebo - (Ci-C8)-alkyloxyskupinou, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, skupinou NH2, skupinou -OH nebo methoxy skupinou,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, skupina - (CH2) r-O-CH2) B-, kde ras jsou nezávisle na sobě celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, skupina C (O) -; skupina -O- , skupina -NR10-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S-, skupina -S(0)-, skupina S02-, skupina -NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, skupina - (Ci~C6) alkylen, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, skupinou NH2 nebo skupinou -OH; nebo - (C3-C6) -eykloalkylen, kde cykloalkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, skupinou -NH2 nebo skupinou -OH;
X je přímá vazba, 3- až 7-mi členný heteroaryl, - (Ci-C6) alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, skupinou -NH2 nebo skupinou -OH; nebo - (C3-C6) cykloalkylenová skupina, kde cykloalkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem, skupinou -NH2 nebo skupinou -OH;
za předpokladu, že když Q nebo Q' je - (Ci-C6) -alkylenová skupina, potom X je -0- , -S-, skupina -NR10-, skupina -C(0), skupina -C(O)NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S(0)-, skupina -S02-, skupina -NR10-SO2- nebo skupina -SO2-NR10-;
s tou výhradou, že když X je přímá vazba, -Q-X-Q'- není 0-0,
0-S, S-0, S-S, SO2-SO2, SO-SO, SO-SO2, SO2-SO, SO2-S, S-S02,
SO-S, S-SO; s tou výhradou, že když X je kyslíkový atom nebo atom síry, potom Q a Q' nejsou kyslík nebo síra; a s další výhradou, že když X je S (O) nebo S02, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry;
W je 1. 1. a 5-ti až 14-ti členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
2. 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1,
3. 4- až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina, kde zmíněná nesubstituovaná mono- nebo polycyklická skupina je nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R1, nebo
4. 4- až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina, obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy, jako je dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná mono- nebo polycyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že když W je šestičlenná arylová nebo heteroarylová skupina, potom Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
R1 je 1. halogen,
2. skupina -N02, skupina -CN, mono-, skupina-NR4R5, kde R4 a R5 jdou definovány níže,
-0-(Ci-C8)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci-C8) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R13,
9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (Ci-C8)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci-C8)-afkylureido-skupina, kde alkyl je nesubst ituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s Ri3, . (Ci-C8) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C8) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
13. (Ci~C8) -alkylsulfonyl-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
14. skupina -NH-C(O),
15. skupina -NH-C (O) - (Ci-C8)-alkyl,
16. skupina -NH-C (0) - (Ci-C8) -alkyl,
17. skupina -C(O)-NR4R5, kde R4 a R5 jsou definovány níže,
18. skupina -COOH;
19. skupina -C (O) - (Cx-C8)-alkyl, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
20. skupina -C (0) -0- (Ci-C4)-alkyl, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
21. skupina -C (0) -NR11R12, kde alkyl je trisubstituovaný kde alkyl je trisubstituovaný
22 . skupina -C(NH)-NH2,
23 . skupina -NH-C(0)-NH2,
24 . skupina -S- (Ci-C8) -alkyl, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
25. skupina - (Cx-Cg) -alkylthio, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
26. skupina R11R12N-, nebo dva R1 zbytky vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří dioxalanový kruh nebo aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího Rll a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány oxoskupinou za vzniku -C(0)- zbytku,
R13 je halogen, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OH, skupina - (Ci-C8) -alkyl, - (Ci-C8) -alkyloxy skupina, skupina CF3, -C(O)-NH2, skupina -NH2 nebo zbytek V-G-M, kde V, G a M jsou definovány níže,
R10 je vodíkový atom nebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
U a G jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, skupina -(CH2)m-, skupina - (CH2) m-0- (CH2) n-, skupina - (CH2) m-C (O) -NR10-(CH2) n-, skupina - (CH2) -S02- (CH2) n- , skupina - (CH2) m-NR10-C (0) -NR10- (CH2) n- , skupina - (CH2) m-NR10C(0) - (CH2)n-, skupina - (CH2)-S-(CH2) - , skupina - (CH2) m-C (0) (CH2)n-, skupina - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n-, skupina - (CH2)ra-NR10SO2-(CH2)n-, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n-, skupina (CH2)m-CH (OH) - (CH2)n- , skupina - (CH2) m-O-C (O) -NR10- (CH2) n- nebo skupina - (CH2) m-NR10-C (O) -O- (CH2) η- , na m jsou are nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou celá čísla nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde alkylenové zbytky, které jsou tvořeny s -(CH2)m- nebo -(CH2)n- jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s - (Ci-C4) -alkylovou skupinou; skupinou C(O)-OH, -C(O)-O-(Ci-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -C(0)NR4R5, skupinou -S02, skupinou -NR4R5 nebo - (Ci-C8)alkylsulfonylovou skupinou,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou vodíkový atom; - (Cý-Cg) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, kde alkyl a aryl je nezávisle na sobě nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný s R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, - (Ce-Ci4) heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 nebo skupina - (C6-Ci4) -heteroaryl-(Ci-C4) -alkyl-, kde alkyl a heteroaryl jsou nezávisle na sobě nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený 5- až 7-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atom nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
V je 1. přímá vazba,
2. - (Ci-CG)-alkylenové skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(0)OH, skupinou -C (0)-O-(Ci-C4)-alkyl, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (Ci-C8) -alkylsulfonyl skupinou,
3. 3- až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
4. 6-ti až 14-ti členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
5. heteroarylová skupina, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
R14 je R1, halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, (Ci-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, skupina -C (0) -0- (C1-C4) alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, skupina - (Ci-C8) -alkylsulfonyl, skupina -O-heteroaryl, skupina -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkyl,
skupina -NR10-C (0) -NH- [ (C1-C8) -alkyl] 2, skupina -so2-
skupina -SR4, nebo skupina -S02, kde R4, R5 a R10
definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2. - (Ci-C8)-alkylová skupina, kde alkyl
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5, di- nebo trisubstituovaný • · · · ···· ·*· · · a • · · · ··«· · · · » · · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
4. - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
5. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
6. 3- až 7-mi členná cyklická skupina, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
7. 3- až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, kde R14 je definován výše,
8. skupina -NH-CHÍNA1) (NA2), kde A1 a A2 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom nebo (Ci-C8) -alkylová skupina, nebo A1 a A2 společně s dusíkovým atom, k němuž jsou každý vázán, tvoří nasycený 5-ti nebo 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo aromatický, nebo
9. skupina -CHÍNA1) (NA2), kde A1 a A2 jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou vodíkový atom nebo - (Ci-C8)alkylová skupina, nebo A2 společně s dusíkovým atomem, k němuž je připojen, tvoří nasycený 5-ti nebo 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který obsahuje 2 dusíkové atomy a je nasycený nebo aromatický, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsi v libovolném poměru, polymorfní formy a jejich směsi v libovolném poměru a její fyziologicky tolerovatelné soli.
II) Preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde · · · ·· ♦* ♦· » · · · ι · · • · · · ···«
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, pyrimidyl, kde pyrimidyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, nebo naftyl, kde naftyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je definován výše a kde alkylový nebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s aminovým zbytkem nebo methoxy zbytkem,
Q a Q' jsou definovány výše a kde alkylenový nebo cykloalkylenový zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě se skupinou -NH2 nebo skupinou -OH;
X je definován výše,
W je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzoxazol, benzthiazol, indol, benzo[1,3]dioxol nebo naftyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že když W je šestičlenná arylová nebo heteroarylová skupina, Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
R1, R10, R11, R12 a R13 jsou definovány výše,
U a G jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m-0-(CH2) n-, skupina - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n-, skupina - (CH2) m-NR10-C (0)NR10-(CH2)„, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina -(CH2)m C(O)-(CH2)n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, - (CH2) m-SO2-NR10-<CH2) n, skupina - (CH2)m-NR10-SO2- (CH2)n, skupina - (CH2)m-NR10-SO2-NR1()(CH2)n nebo skupina - (CH2)m-CH (OH) - (CH2)n, kde n, m, R4 a R5 jsou definovány výše,
V a M jsou definovány výše, ·»»· ·· φφ φφ ·* ···· * * ♦ * • · Γ · · » Φ « *
9 · · · ► t ··· ♦ · • 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9
99 9· ·· ve všech jejích stereoizomerech a jejich směsích o libovolném poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
III) Obzvláště preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, pyrimidyl, kde pyrimidyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, nebo naftyl, kde naftyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je halogen, skupina -CN, skupina -NH2, skupina -C(O)-NH2, (Ci-C4) -alkylová skupina nebo - (C!-C4) -alkyloxyskuina, kde alkylový nebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s aminovým zbytkem nebo methoxy zbytkem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a jsou přímá vazba, skupina -C(0)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina -NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, - (C1-C4)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem; nebo -(C3C6)-cykloalkylenová skupina, kde cykloalkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem;
X je přímá vazba, -(C1-C3)-alkylenová skupina, kde alkylen je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem; nebo - (C3-C6) -cykloalkylenová skupina, kde cykloalkylen je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s halogenem;
• · • · · · • · • · · za předpokladu, že když Q nebo Q' je - (Ci-C3)-alkylen, potom
X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(0)-, skupina C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina -NR10S02- nebo skupina -SO2-NR10-;
s tou výhradou, že když X je přímá vazba, fragment -Q-X-Q'není skupina 0-0, skupina SO2-SO2, nebo skupina SO-SO2, a s tou výhradou, že když X je kyslíkový atom, potom Q a Q' není kyslíkový atom neb atom síry, a s tou výhradou, že když X je skupina S02, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry;
W je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzoxazol, benzthiazol, indol, benzo[1,3]dioxol nebo naftyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že když W je šestičlenná arylová nebo heteroarylová skupina, Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
R1 je 1. halogen,
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. skupina (Ci-C6)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci-C6)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • · • · · · • · » · · · · ·
10, (Ci-Cg) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Cx-Cg)-alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, . (Ci-C6) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C6) -alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
13. (Ci-Cg) -alkyl sul fonyl-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
14. bis [ (Ci-C6) -alkyl] aminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
15 . skupina
16. skupina
17 . -C(O) -
- C (O)-(Ci - Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
18. -C(O)-NH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
19. skupina -C(O)-NH-[(C--C6)-alkyl]2, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
20. skupina -C(NH)-NH2,
21. ureido skupina,
22. - (Či-Cg) -alkylthio nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, nebo
23. skupina R1:LR12N-, nebo skupina, di- nebo kde alkyl je trisubstit uovany dva R1 zbytky vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden nebo dva kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány oxoskupinou za vzniku -C(0)- zbytku,
R13 je halogen, skupina -CN, - (Ci-C6) -alkylová skupina, - (CiC6)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo - (Ci-C4)-alkylová skupina,
U a G jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2)m-0-(CH2) n-, skupina - (CH2) m-C (O) -NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) -NR10(CH2)n-, skupina - (CH2) ra-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (0) (CH2)n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, nebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2 NR10- (CH2)n, n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, kde alkylenové zbytky jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s - (Ci-C4) -alkylovou skupinou; skupina C(O)-OH, skupina -C (0)-0-(Ci-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -S02, skupina -NR4R5 nebo - (Ci-C8)-alkylsulfonylová skupina, • · « · · ·
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo nezávisle na sobě skupina, kde alkyl di- nebo trisubstituovaný - (C6-Ci4) -aryl- (Ci-C4) -alkylová aryl je navzájem nezávisle mono-, s R13, a nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný s R13, (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R13 nebo - (C6-Ci4)-heteroaryl-(Ci-C4) alkylová skupina, kde afkyl a heteroaryl je nezávisle na sobě nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří nasycený 5-ti až 7-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; přičemž zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
V je 1. přímá vazba,
2. -(Cx-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná navzájem nezávisle s halogenem, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(0)OH, -C (O)-O-(Cx-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované skupinou -S02, nebo - (Ci-C8) • · nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
4. 6-ti až 14-ti členný aryl, kde aryl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R14, nebo
5. heteroarylová skupina, kde zmíněný heteroaryl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R14,
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (CiC4)-alkylová skupina, - (Ci-C4)-alkoxyskupina, skupina -N02, skupina -C(0)-0H, skupina -CN, -C (O)-O-(Ci-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina C (0) -NH- (Ci~C8) -alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Cx-C8)-alkyl] 2, skupina -NR10-C (O)-NH-(Ci-C8)-alkyl, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NR10-C(O) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2ř kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2. - (Οχ-C8)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(0)-NR4R5,
4. -(C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R14,
5. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
6. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, nebo • · • · · · • ·
7. 5-ti až 7-mi člena cyklická skupina, obsahující až 1,
2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, kde R14 je definován výše, ve všech jejích stereoisomerních formách a jejich směsích v libovolném poměru, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
IV) Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2, nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (Ci-C4) alkylová skupina nebo skupina - (Ci-C4) -alkyloxy, kde alkylový nebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo
trisubstituovaný navzájem nezávisle s aminovým zbytkem nebo a
methoxy zbytkem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a j sou
přímá vazba, skupna -C(O)-; skupina -O-, skupina -NR10-,
skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C (0) - , skupina -so2-,
skupina -NR10-SO2~, skupina -so2-nr10-, nebo -( cvcj -
alkylenová skupina,
X je přímá vazba nebo - (Οχ-C3)-alkylenová skupina, za předpokladu, že když Q nebo Q' je - (Ci-C3) -alkylenová skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina C(0)-; skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02, skupina -NR10-SO2- nebo skupina -SO2-NR10-;
s tou výhradou, že když X je přímá vazba, fragment -Q-X-Q'není 0-0 nebo SO2-SO2;
a tou výhradou, že když X je kyslíkový atom, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry; a s další výhradou, že když X je SO2, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry;
W je fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v othro
poloze;
R1 je 1. halogen,
2 . skupina -NO2,
3 . skupina -CN,
4 . skupina -NH2,
5 . (Ci-C4) -alkylaminová
kde alkyl trisubstituovaný je skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci~C4)-alkyloxyskupina, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
9. (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci-C4)-alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, . (Ci-C4) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C4) -alkylureidoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, • ·
13. (Cx-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri sub s t i tuovaný
nezávisle na sobě s R13,
14 . bis [ (Cx- C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkyl je
nesubstit uovany nebo mono-, di- nebo trisubstit uovaný
nezávisle na sobě s R13,
15. skupina -C(0) -nh2,
16. skupina -C(0) -OH,
17 . -C (0) - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl j e
nesubstit uovany nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R13,
18. -C (O) -NH- (Ci-CU-alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo t ri subs t i tuovaný
nezávisle na sobě s R13,
19. skupina -C(0) -NH- [ (C1-C4) -alkyl] 2, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R13,
20. skupina -C(NH) -nh2,
21. ureidoskupina,
22. - (Ci-C4)-alkylthioskupina, kde alkylthio je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo
23. skupina R11R12N-, nebo dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým atomům společně s atomy uhlíku k nimž jsou vázány, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R13,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíku nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík,
R13 je halogen, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (CiC4)-alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2 ,
R10 je vodíkový atom nebo - (Ci-C4)-alkylová skupina,
U a G jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, skupna -(CH2)m, skupina - (CH2)ra-C (O)-NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (0) - (CH2) „, - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, nebo skupina - (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, kde alkylenové zbytky jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s -(Ci~C4)-alkylová skupina; skupina -C(0)OH, skupina -C (0)-0-(Ci-C4)-alkyl nebo skupina -C(O)-NR4R5,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci~C6) -alkylová skupina; kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě skupina, kde alkyl s R13, - (C6-Ci4)-aryl-(Cx-C4)-alkylová a aryl jsou navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný s R13, (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, 13 (C6-Ci4) -heteroarylová nesubstituovaný nebo nezávisle na sobě s R alkylová skupina, kde alkyl nezávisle nesubstituovaný trisubstituovaný s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem k nwěmuž tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až skupina, kde heteroaryl je mono-, di- nebo trisubstituovaný nebo - (C6-C14) -heteroaryl- (Ci-C4) a heteroaryl jsou navzájem nebo mono-, di- nebo jsou vázány, 7-mi členný • · monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík, kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R13,
V je 1. přímá vazba,
2. - (Ci-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, a která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(0)OH, -C (0) -0- (C1-C4) -alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C (O)-NR4R5 nebo - (C1-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až
1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněné cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
4. 6-ti až 14-ti členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
5. 6-ti až 14-ti členná heteroarylová skupina, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (CxC4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C (0)-O-(Cx-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina C (O) -NH- (Cx-C8) -alkyl, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-C8)-alkyl] 2, skupina -NR10-C (O)-NH-(Cx-C8)-alkyl, skupina -C(0)-NH2 nebo
skupina -NR10-C (O)-ΝΉ-[ (Cx-C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a M je 1. vodíkový atom,
2. - (Cx-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Cx4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
5. - (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
6. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, nebo
7. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až
1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, kde R14 je definován výše, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsi libovolného poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
V) Další obzvláště preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný navzájem nezávisle s R2, nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, disubstituovaný navzájem nezávisle s R2,
R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (Cx-C3) alkylová skupina, nebo - (Cx-C3) -alkyloxyskupina, kde alkylnebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo • · trisubstituovaný navzájem nezávisle s aminovým zbytkem nebo methoxy zbytkem,
Q a Q' jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, skupina skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-SO2-, alkylenové skupina,
X je přímá vazba nebo
-C(0)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S0 skupina
-SO2-NR10-, nebo
2“ z
- (Ci-C4) (Ci-C3) -alkylenové skupina, za předpokladu, že když Q nebo Q' je - (C1-C3)-alkylenové skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina C(0)-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02, skupina -NR10-SO2- nebo skupina -SO2-NR10-;
s tou výhradou, že když X je přímá vazba, potom fragment -QX-Q'- není 0-0 nebo SO2-SO2;
a s tou výhradou, že když X je kyslíkový atom, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry; a s další výhradou, že když X je S02, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry;
W je fenyl, pyridyl nebo pyrimidyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U nejsou navzájem v ortho poloze;
Rl je 1. halogen,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2, • ·
8. (Cx-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (Ci-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, di- nebo trisubstituovaný
12. bis [ (Ci~C4)-alkyl] aminová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, di- nebo trisubstituovaný
13. skupina -C(O)-NH2,
14. skupina -C(O)-OH,
15. -C (0) - (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, di- nebo trisubstituovaný
16. -C (0)-NH-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl j e
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, di- nebo trisubstituovaný
17. skupina -C(0)-NH-[(Cx -C4) -alkyl]2, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, di- nebo trisubstituovaný
18. skupina -C(NH)-NH2,
19. ureidoskupina,
20. - (Ci~C4)-alkylthioskupina, kde alkylthioskupina je
nesubstituovaná nebo mono-, nezávisle na sobě s R13, nebo di- nebo trisubstituovaná
21. skupina Ri:lR12N-, nebo
• » • · · · · * dva R1 zbytky vázané k sousedním uhlíkovým atomům společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou vázány, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík nebo dusík,
R13 je halogen, skupina -CN, - (C3.-C4) -alkylová skupina, -(CxC4)-alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo - (C!-C4)-alkylová skupina,
U je přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m-C (0)-NR10(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (O) (CH2)n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n, nebo skupina ~(CH2)m NR10-SO2- (CH2)n, n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou celé číslo nula, 1, 2 nebo 3, kde alkylenové zbytky jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s - (C1-C4) -alkylovou skupinou; skupinou C(0)-0H, skupinou -C (0)-0-(C1-C4)-alkyl nebo skupinou -C(0)NR4R5,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R13, - (C6-Ci4)-aryl-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a aryl jsou navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný s R13, (C6- C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo • · mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo navzájem nezávisle s R13 nebo alkylová skupina, kde alkyl nezávisle nesubstituovaný • » • · « • · • · trisubstituovaný - (C6-Ci4) -heteroaryl- (Cx-C4) a heteroaryl je navzájem nebo monodinebo trisubstituovaný s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou výzýny, tvoři nasycený
5-ti až 7-mi členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5, může obsahovat jeden nebo dva kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
G je přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2)m-0-(CH2)n, skupina - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0)-NR10(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (0) (CH2)n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-NR10(CH2)n nebo skupina - (CH2) m-S02-(CH2) n, kde n, m, a R10 jsou definovány výše
V je 1. přímá vazba,
2. -(Ci-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C(O)-O-(CiC4)-alkylovou skupinou, skupinou -S02-NR4R5, skupinou -C(0)NR4R5 nebo - (Ci-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná • · nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná navzájem nezávisle s R14,
4. 6-ti až 14-ti členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
5. 6-ti až 14-ti členná heteroarylová skupina, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (CiC4)-alkylová skupina, -(Ci-C4)-alkoxylová skupina, skupina N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C (O)-0-(Ci-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Cx-Cg)-alkyl sulf onyl ová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina C (0) -NH- (Ci-C8) -alkyl, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-C8)-alkyl ] 2, NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -C(0)-NH2 nebo skupina -NR10-C (O) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2. - (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
5. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
6. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubst ituovaná nezávisle na sobě s R14, nebo • · · · « ί »·♦
7. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, kde R14 je definovaný výše, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsi v libovolném poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
VI) Další obzvláště preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituted nezávisle na sobě s R2, nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (Ci-C3) alkylová skupina, nebo - (Ci-C3)-alkyloxyskupina, kde alkylový- nebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s aminovým zbytkem nebo methoxy zbytkem,
Q a Q' jsou navzájem nezávisle identické nebo rozdílné a jsou přímá vazba, skupina -C(0)-; skupina -0-, skupina -NR10, skupina -C (O)-NR10-, -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, nebo - (Ci-C4)-alkylenová skupina,
X je přímá vazba nebo - (Ci~C3) -alkylenová skupina, za předpokladu, že když Q nebo Q' je - (Ci~C3) -alkylenová skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina C(0)-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C (O) -, skupina -S02, skupina -NR10-SO2- nebo skupina -SO2-NR10-;
s tou výhradou, že když X je přímá vazba, potom fragment -QX-Q'- není skupina 0-0 nebo skupina SO2-SO2;
» ·φ * · « · · · » » » · a s tou výhradou, že když X je kyslíkový atom, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry; a a s další výhradou, že když X je SO2, potom Q a Q' nejsou kyslíkový atom nebo atom síry;
W je fenyl nebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
Rl je 1. halogen,
2. skupina -NO2,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (Ci-C4)-alkylaminoskupina, kde nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Ci-C4)-alkyloxyskupina, kde nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
9. (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (Cx-C4)-alkylsulfonylová skupina, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
12. bis [ (Ci-C4)-alkyl] aminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, alkyl je trisubstituovaný alkyl je trisubstituovaný kde alkyl j e trisubstituovaný ·· ·· • * * · • · · • « · »··· ·»
13. skupina -C(O)-NH2,
14. skupina -C(O)-OH,
15. -C(0)-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nezávisle na sobě s R13, nebo trisubstituovaný
16. -C(0) -NH- (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nezávisle na sobě s R13, nebo trisubstituovaný
17. skupina -C (0) -NH- [ (Cx-C4) -alkyl]2, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nezávisle na sobě s R13, nebo trisubstituovaný
18. skupina -C(NH)-NH2, 19. ureidoskupina, 20. - (Ci-C4)-alkylthioskupina , kde alkylthio je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nezávisle na sobě s R13, nebo nebo trisubstituovaný
21. skupina R1;LR12N-, nebo
dva R1 zbytky vázané k sousedním kruhovým uhlíkovým atomům
společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou vázány, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázané, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až β-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R11 a R12 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík nebo dusík,
R13 je halogen, skupina -CN, - (Ci-C4) -alkylová skupina, - (Cj.C4)-alkyloxyskupina , skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo - (Ci-C4)-alkylová skupina,
9» · · » · · « • ·
U je přímá vazba, skupina -(CH2)mř skupina - (CH2) m-C (O)-NR10(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (O)(CH2)n, skupina - (CH2)m-SO2-NR10-(CH2) n, nebo skupina -(CH2)m NR10-SO2- (CH2)n, n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, kde alkylenové zbytky jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s - (C3.-C4) -alkylovou skupinou; skupinou C(O)-OH, skupinou -C (0)-O-(Ci-C4)-alkyl nebo skupinou -C(0)NR4R5,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nezávisle na skupina, kde nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný sobě s R13, - (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylová alkyl a aryl jsou navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný s R13, skupina -(C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, - (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 nebo - (C6-C14) -heteroaryl- (Ci-C4) alkylová skupina, kde alkyl nezávisle nesubstituovaný a heteroaryl nebo mono-, trisubstituovaný s R13, nebo sou navzájem di- nebo jsou vázány, monocyklický
R a R společně s dusíkovým atomem, k němuž tvoří nasycený 5-ti až 7-mi členný heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, G je přímá vazba, skupina -(CH2)mz skupina - (CH2) m-0- (CH2) n, skupina ···· ··· ·· · • · · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· · · • · · ···· · · · · • · <9 · ·· ·· · · ·· · »
- (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-NR10(CH2)n nebo skupina - (CH2) m-SO2-(CH2) n, kde n, m, a R10 jsou definovány výše,
V je 1. přímá vazba,
2. - (Ci-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, a která je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s halogenem, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, skupinou C (0) -O- (Οχ —C4) -alkyl, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (C1-C4) -alkyl sulf onylovou skupinou,
3. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až
1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
4. 6-ti až 14-ti členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
5. 6-ti až 14-ti členná heteroarylová skupina, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, skupina - (C1-C4)-alkyl, - (Cx-C4)-alkoxylová skupina, skupina N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, skupina -C (O) -O- (C1-C4) alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci~C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (0)-NH-(CxC8)-alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Cx-C8)-alkyl] 2, skupina -NR10C (0)-NH-(Ci-C8)-alkyl, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NR10C (0) -NH- [ (Cx-Cg) -alkyl] 2, ···· ··· ·· · • · · · · · · · · · ·
kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2 . - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
5. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina; kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
6. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, nebo
7. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14, kde R14 je definován výše, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsi v libovolném poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
VII) Další obzvláště preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde
R° je - (Cg-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl a je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný nezávisle na sobě s R2, nebo
- (Cg-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin,
1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin a je nesubst i tuovaný nebo mononebo disubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (Ci-C3)alkylová skupina, nebo - (Ci-C3)-alkyloxyskupina, kde alkylový nebo alkyloxy zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s aminovým zbytkem nebo methoxy zbytkem,
Q je přímá vazba
Q' je -0-,
X je - (Ci-C3)-alkylenová skupina,
W je - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl, nebo
- (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin,
1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, • ·· · ·· · · ·· ·· isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purine, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U jsou ve vzájemné substituční poloze
1,2- nebo 1,3-; a dále za předpokladu, že jestliže Q' a U jsou v 1,3- substituční poloze, potom poloha 2 je nesubstituovaná,
R1 je 1. halogen,
2 . skupina -NO2,
3 . skupina -CN,
4 . skupina -NH2,
5. (Ci~C4) -alkylaminová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný
nezávisle na sobě s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2/
8. (Ci-C4)-alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě
9. - (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
10. (Cx-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
11. (Ci-C4)-alkyl sulf onylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, kde alkyl je trisubstituovaný kde alkyl je trisubstituovaný
12. skupina bis [ (C2.-C4)-alkyl] amino, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
13. skupina -C(O)-NH2,
14. skupina -C(O)-OH,
15. -C (0) - (Cx-C4)-alkylová skupina, nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo nezávisle na sobě s R13,
16. -C (O)-NH-(Cx-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
17. -C (O)-NH-[ (Cx-C4)-alkyl] 2, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
18. skupina -C(NH)-NH2,
19. ureidoskupina,
20. - (Ci-C4)-alkylthioskupiny, kde alkylthioskupina je nesubstituovaná nebo monodinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R nebo
21. skupina R11R12N-,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující piperidin, morfolin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidine, pyrrolidinon a ketopiperazin
R13 je halogen, skupina -CN, - (Ci-C4) -alkylová skupina, - (CxC4)-alkyloxyskupina, skupina -CF3/ skupina -C(0)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo - (Cx-C4)-alkylová skupina,
U je - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) nz kde na m jsou nezávisle na sobě identický nebo rozdílné a jsou celé číslo nula, 1 nebo
2, • · • » • ·
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci-Cs) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina - (C6-C14)-aryl- (Ci-Cj-alkyl-, kde aryl je stejný jako v definici W a alkyl a aryl jsou nezávisle na sobě nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je stejný jako v definici W a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, - (C6-Ci4)-heteroaryl, kde heteroaryl je stejný jako v definici W a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 nebo - (C6-C14) heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl-, kde heteroaryl je stejný jako v definici W a alkyl a heteroaryl jsou navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a
1,4-diazepin; kde zmíněný úbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
G je přímá vazba, skupina - (CH2)m, skupina - (CH2)m-0-(CH2) n, skupina -(CH2)ra -C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) NR10- (CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina -(CH2)m C(O)-(CH2)n, skupina - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2)n, skupina -(CH2)m NR10-SO2-(CH2)n, skupina - (CH2)m-S02-(CH2)n nebo skupina -(CH2)mNR10-SO2 -NR10-(CH2)n, • · kde n, m, a R10 jsou definovány výše
V je 1. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5dihydro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol,
1.3- thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro1.4- oxazin (= morfolin), perhydro-1,4-thiazin (= thiomorfolin) , perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
2. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybraný ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
3. - (Cs-C14)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin,
1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
1.4- thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, • ·
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, skupina - (Cx-C4)-alkyl, skupina - (Ci-C4)-alkoxyl, skupina NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C (O) -O- (Ci-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci~C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C(0)NH-(Ci-C8)-alkyl, skupina -C (O)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, skupina NR10-C (O)-NH-(Ci-C8)-alkyl, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina NR10-C(O) -NH- [ (Ci-Ce) -alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2. - (Cx-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5dihydro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol,
1.3- thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin; perhydro1.4- oxazin, perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
5. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
6. -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroarylaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, • · • · · · isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin,
1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny; pyridoimidazoly; pyridopyrimidiny a purin, kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R14, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsích v libovolném poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
VIII) Ještě více preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný navzájem nezávisle s R2, nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je halogen nebo skupina -CN,
Q je přímá vazba
Q' je -0-,
X je ethylen,
W je fenyl nebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U jsou vůči sobě navzájem v 1,2- nebo
1,3- substitučních polohách a poloha 2 je nesubstituované,
R1 je halogen, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, (CiC4)-alkylaminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C6Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C1-C4) -alkyl sulf onylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, bis [ (Ci-C4)-alkyl] aminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(O)-OH, skupina -C (O) - (C1-C4)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě
-C (O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C (O) -NH- [ (C1-C4) -alkyl] 2, nesubstituovaný nebo mono-, dikde alkyl je nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, (C1-C4)-alkylthio, kde alkylthio je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo skupina R1:LR12N-,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu vybranou ze skupiny obsahující piperidin, morfolin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, pyrrolidinon a ketopiperazin
R13 je halogen, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (CxC4)-alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atom nebo methyl,
U je skupina - (CHJm-C (0) -NR10 -(CH2)n, kde n je nula, 1 nebo 2, m je nula nebo 1,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Ci~C6) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, - (C6-Ci4)-fenyl-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a fenyl je navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, - (C6-C14)-fenylová skupina, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (C6Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin,
1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a 1,4-diazepin a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13 nebo - (C6-Ci4) -heteroaryl- (Ci-C4) -alkylová skupina, kde alkyl a heteroaryl jsou definovány výše a jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované s R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4• · triazol, tetraxol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a
1,4-diazepin; kde zmíněný zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13,
G je přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2)m-C (0)-NR10(CH2)n, skupina - (CH2) m-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2)m-NR10-C (0) NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina -(CH2)m SO2-NR10-(CH2) n nebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, kde n, m, a R10 jsou definovány výše,
V je 1. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5dihydro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol,
1.3- thiazolidin; perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro1.4- oxazin (= morfolin), perhydro-1,4-thiazin (= thiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě s R14,
2. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybrán ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a anthracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, nebo
3. -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroarylaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin,
1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny kde zmíněný heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, pyridyl, a purin, je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (Cj.C4)-alkylová skupina, - (Ci-C4)-alkoxylová skupina, skupina C(O)-OH, skupina -CN, skupina -C (O)-0-(Ci-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, - (C;l-C8) -alkylsulfonylová skupina, -C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (O)-NH-(Ci-C8)-alkyl, skupina C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, kde R4 nebo R5 jsou definovány výše, a
M je 1. vodíkový atom,
2. - (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolidin, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, dihydro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l,3-thiazol,
1.3- thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro1.4- oxazin; perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4tetrahydrofuran, tetrahydropyridin, imidazolidin, 4,5tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná navzájem nezávisle s R14, • · ·· · · ···· · · ·
5. - (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je vybraný ze skupiny obsahující fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě by R14, nebo
6. -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroarylaryl je vybrán ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrole, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol; tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin,
1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde zmíněná heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, ve všech jejích stereoizomerních formách a směsích v libovolném poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
IX) Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I,kde R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono- nebo disubstituovaný navzájem nezávisle s R2, nebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný nebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sobě s R2,
R2 je chlor,
Q je přímá vazba
Q' je -0-,
X je ethylen, * · · • · «
W je fenyl nebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R1, za předpokladu, že Q' a U jsou navzájem v 1,2- nebo 1,3substitučních polohách a poloha 2 je nesubstituovaná,
R1 je halogen, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, (CiC4)-alkylaminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (Ci-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (Ci~C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, (Ci-C4) -alkyl sulf onyl ová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný navzájem nezávisle s R13, skupina bis [ (CiC4)-alkyl]aminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(O)-OH, -C (0) - (C!-C4)-alkylová skupina , kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, -C (O)-NH-(Ci-C4)alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-C4)-alkyl] 2, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, (Ci-C4)-alkylthioskupina, kde alkylthio je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, nebo RUR12N-,
R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojené, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující pyridin, fenyl, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, tetrahydropyridin, • · • · · · pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin a oxadiazol,
R13 je halogen, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (CxC4)-alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
R10 j e vodíkový atom nebo methyl,
U je skupina - (CH2) m-C (O) -NR10- (CH2) n, kde n je nula, 1 nebo 2, m je nula nebo 1,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom, - (Cx-C6) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, skupina - (C6-CX4)-fenyl-(Cx-C4) -alkyl, kde alkyl a fenyl je navzájem nezávisle nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný s R13, skupina - (C6Ci4)-fenylová skupina, kde fenyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13, heteroaryl vybraný ze skupiny obsahující pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, tetrahydropyridin, pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin a oxadiazol, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě bsy R13, nebo
R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a
1,4-diazepin; kde zmíněný zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R13
G je přímá vazba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m-C (O)-NR10(CH2)n, skupina - (CH2) m-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina -(CH2)m
SO2-NR10-(CH2) n nebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, kde n, m, a R10 jsou definovány výše
V je tetrahydropyridin, piperidin, fenyl, piperazin nebo kde zmíněné skupiny jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě s R14,
R14 je halogen, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (CxC4)-alkylová skupina, -(C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina C(O)-OH, skupina -CN, -C (0)-0-(Cx-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Cx-C8) - alkyl sulf onylová skupina, skupina -C(0)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, -C (O) -NH- (Cx-C5) alkylová skupina, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, kde R4 nebo R5 jsou definovány výše, a
M je vodíkový atom, - (Cx-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě s R14, skupina -C(O)-NR4R5, nebo zbytek vybraný ze skupiny obsahující pyridin, fenyl, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, cyklohexyl, tetrahydropyridin, pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin nebo oxadiazol, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
X) Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce II,
R3 O
kde A je uhlíkový atom nebo atom dusíku, kde uhlíkový atom může být nesubstituovaný nebo substituovaný s Cl, F nebo Br, R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom, F, Cl, skupina -O-CH3, skupina -CH3, skupina -C (O)-N (CH2-CH3) 2, skupina -C(O)-NH2, nebo skupina -C(O)-NH-CH2-piperidinpyridin, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsích o libovolném poměru, polymorfní formy a jejich směsi v libovolném poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obecně, význam libovolné skupiny, zbytku, heteroatomu, čísla a pod., které se mohou vyskytnout více než jednou ve sloučenině vzorce I, je nezávislý na významu této skupiny, zbytku, heteroatomu, čísla a pod. v libovolném výskytu. Všechny skupiny, zbytky, heteroatomy, čísla a pod., které se mohou vyskytovat více než jednou ve sloučenině vzorce I, mohou být identické nebo rozdílné.
V tomto vynálezu termín alkyl označuje v nej širším slova smyslu uhlovodíkový zbytek, který může být lineární, to jest s rovným řetězcem, nebo rozvětvený, a který může být acyklický nebo cyklický zbytek nebo zahrnuje kombinaci acyklické a cyklické podjednotky. Dále termín alkyl výslovně • <
• * · · zahrnuje nasycené skupiny stejně jako skupiny nenasycené, přičemž tyto mohou obsahovat jednu nebo více, například, jednu, dvě nebo tři dvojné vazby a/nebo trojné vazby, za předpokladu, že dvojné vazby nejsou umístěny v alkylovém cyklu takovým způsobem, že by vznikal aromatický cyklus. Všechna tato tvrzení také platí pokud se alkylová skupina vyskytuje jako substituent na dalším zbytku, například v alkyloxy zbytku, alkyloxykarbonylovém zbytku nebo arylalkylovém zbytku. Příklady alkylových zbytků obsahujících 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl, nisomery všech těchto zbytků, isopropyl, isobutyl, 1methylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, sek-butyl, t-Bu, terc-pentyl, sek-butyl, terc-butyl nebo terc-pentyl.
Nenasycené alkylové zbytky jsou například, alkenylové zbytky jako třeba vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, hexenyl nebo 1,3-pentadienyl, nebo alkynylové zbytky jako třeba ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) nebo 2butynyl. Alkylové zbytky mohou být také nenasycené, když jsou substituované.
Příklady cyklických alkylových zbytků jsou cykloalkylová zbytky obshaující 3, 4, 5 nebo 6 kruhových atomů uhlíku jako jsou např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo které mohou být také substituované a/nebo Nenasycená cyklické alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny jako například, nebo cyklohexenyl, mohou být připojeny cyklohexyl, nenasycené. nenasycené cyklopentenyl libovolným uhlíkovým atomem.
Samozřejmě, cyklická alkylová skupina musí obsahovat alespoň tři uhlíkové atomy a nenasycená alkylová skupina musí obsahovat alespoň dva uhlíkové atomy. Je tedy třeba chápat, že skupiny jako (Ci-C8) -alkyl zahrnují mimo jiné nasycený acyklický (Cx-Cg) alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, a nenasycený (C2C8) -alkyl jako třeba (C2-C8)-alkenyl nebo (C2-C8) alkynyl.
Podobně, skupinu jako (Cx-C4)-alkyl je třeba chápat tak, že zahrnuje mimo jiné nasycený acyklický (Ci-C4)-alkyl, nenasycený (C2-C4)-alkyl jako (C2-C4)-alkenyl nebo (C2-C4)alkynyl.
Pokud není uvedeno jinak, termín alkyl s výhodou zahrnuje acyklické nasycené uhlovodíkové zbytky, které mají od jednoho do šesti uhlíkových atomů a které mohou být lineární nebo rozvětvené. Zvláštní skupina nasycených acyklických alkylových zbytků je tvořena (Ci-C4)-alkylovými zbytky jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekbuty 1 a t-Bu.
Pokud není uvedeno jinak, bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k alkylovým skupinám, které jsou indikovány v definici sloučenin vzorce I, alkylové skupiny mohou být obecně nesubstituované nebo substituované jedním nebo více, například jeden, dva nebo tři, identické nebo rozdílné substituenty. Libovolná typ substituentů v substituovaných alkylových zbytcích mohou být přítomny v libovolné požadované poloze za předpokladu, že substituce nevede k nestabilní molekule. Příklady substituovaných alkylových zbytků jsou alkylové zbytky, ve kterých jeden nebo více, například 1, 2, nebo 3 vodíkové atomy jsou nahrazeny s atomem halogenu, konkrétně fluorovým atomem.
···· ·· ·· ·» ·* ·* • · · · «»· * · · t · * · · ·«· · · · *· · * · «» ··· · · • · · * * · · ··-«· ···· 9* ·· ·· ·· »·
Termín mono- nebo bicyklická 5-ti až 14-členná arylová skupina označuje například fenyl, bifenyl nebo naftyl.
Termín mono- nebo bicyklický 5-ti až 14-ti členné heteroaryly označuje (C5-C14) -aryl, ve kterém jeden nebo více z 5 až 10 kruhových atomů je nahrazeno heteroatomy jako jsou dusík, kyslík nebo síra. Příklady jsou pyridyl; jako je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl; pyrrolyl; jako je 2-pyrrolyl a 3pyrrolyl; furyl; jako je 2-furyl a 3-furyl; thienyl; jako je
2-thienyl a 3-thienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indázolyl, ftalazinyl, chinolyl, isochinolyl nebo chinoxalinyl nebo fenylpyridyl.
Termín R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, tvořící nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-ti členný monocyklický heterocyklický kruh, označuje pyrrol, piperidin, pyrrolidin, morfolin, piperazin, pyridin, pyrimidin, imidazol nebo thiomorfolin.
Termín aryl označuje monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek, ve kterém je přítomen alespoň jeden karbocyklický kruh, který má konjugovaný pi elektronový systém. V (C6-Ci4) arylovém zbytku je přítomno od 6 do 14 kruhových uhlíkových atomů. Příklady (C6-Ci4)-arylových zbytků jsou fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl nebo anthracenyl. Pokud není uvedeno jinak, a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané k arylové skupině, které jsou indikovány v definici sloučeniny vzorce I, arylové zbytky, například fenyl, nafthyl nebo fluorenyl, mohou být obecně nesubstituované nebo substituované s jedním nebo více, • * například jedním, dvěma nebo třemi identickými nebo rozdílnými substituenty. Arylové zbytky mohou být vázány polohy, požadované prostřednictvím libovolné v substituovaných arylových zbytcích mohou být substituenty přítomny v libovolné požadované poloze.
Pokud není uvedeno jinak, a bez ohledu na libovolné konkrétní substituenty vázané na arylové skupiny, které jsou indikovány v definici sloučenin vzorce I, substituenty, které mohou být přítomny v substituovaných arylových skupinách jsou např. (Cx-Cs) -alkyl, obzvláště (Cx-C4)-alkyl, jako jsou methyl, ethyl nebo t-Bu, hydroxyl, (Ci-C8)-alkyloxy, obzvláště (CiC4)-alkyloxy, jako třeba methoxy, ethoxy nebo terc-butoxy, methylendioxy, ethylendioxy, F, Cl, Br, I, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxymethyl, formyl, acetyl, amino, mono- nebo di-(Ci-C4)-alkylamino, ( (Cx-C4) alkyl)karbonylamino jako třeba acetylamino, hydroxykarbonyl;
((Ci~C4)-alkyloxy)karbonyl, karbamoyl, benzyl případně substituovaný ve fenylové skupině, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenoxy nebo benzyloxy případně substituovaný ve fenylové skupině. Substituovaná arylová skupina, která je přítomna v konkrétní poloze slloučeniny vzorce I, může být nezávisle na ostatních arylových skupinách substituována se substituenty vybranými z libovolné požadované podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v konkrétní definici této skupiny. Například, substituovaná arylová skupina může být substituována jedním nebo více identickými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny obsahující (Cx-C4)-alkyl, hydroxyl, (Cx-C4)-alkyloxy, F, Cl, Br, I, kyano, nitro, trifluormethyl, amino, fenyl, benzyl, fenoxy a benzyloxy. Obecně, s výhodou ne více než dvě nitro skupiny jsou přítomné ve sloučenině vzorce I.
U monosubstituovaných fenylových zbytků může být substituent lokalizován v poloze 2-, poloze 3- nebo v poloze 4-, přičemž polohy 3- a 4- jsou preferovány. Pokud phenylová skupina nese dva substituenty, mohou být lokalizovány ve 2,3-polohách,
2.4- polohách, 2,5-polohách, 2,6-polohách, 3,4-polohách nebo
3.5- polohách. Pokud fenylový zbytek nese tři substituenty mohou být substituenty lokalizovány v 2,3,4-polohách, 2,3,5polohách, 2,3,6-polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách, nebo 3,4,5-polohách. Naftylové zbytky mohou být 1-naftyl a 2-naftyl. U substituovaných naftylových zbytků mohou být substituenty lokalizovány v libovolných polohách, například v monosubstituovaných 1-naftylových zbytcích v polohách 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8- a v monosubstituovaných 2-naftylových zbytcích v poloze 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-. Bifenylylové zbytky mohou být 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4bifenylyl. Fluorenylové zbytky mohou být 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-fluorenyl. U monosubstituovaných fluorenylových zbytků vázaných prostřednictvím polohy 9- je substituent s výhodou přítomen v poloze 1-, 2-, 3- nebo 4-.
4- až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina, která může obsahovat žádný, jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy, jako je dusík, síra nebo kyslík zahrnuje skupiny obsahující 4 až 15 kruhových atomů v matečném monocyklickém nebo bicyklickém karbocyklickém nebo heterocyklickém kruhovém systému. U monocyklických skupin karbocyklický nebo heterocyklický kruh je s výhodou 5-ti členný, 6-ti členný nebo 7-mi členný kruh, obzvláště výhodně 5-ti členný nebo 6ti členný kruh. I bicyklických skupin jsou s výhodou přítomny dva kondenzované kruhy, kde jeden z nich je a 5-ti členný kruh nebo 6-ti členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh a druhý z nich je a 5-ti členný nebo 6-ti členný • · • · · · heterocyklický nebo karbocyklický kruh, to jest bicyklický kruh s výhodou obsahuje 8, 9 nebo 10 kruhových atomů, obvzláště s výhodou 9 nebo 10 kruhových atomů. To zahrnuje nasycené karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy, které neobsahují žádnou dvojnou vazbu v rámci kruhu, stejně jako mono-nenasycené a poly-nenasycené karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy, které obsahují jednu nebo více, například, jednu, dvě, tři, čtyři nebo pět dvojných vazeb v rámci kruhu, za předpokladu, že vzniklý systém je stabilní. Nenasycené kruhy mohou být nearomatické nebo aromatické, to jest dvojné vazby v rámci kruhu v této skupině mohou být uspořádány takovým způsobem, že vzniká konjugovaný systém pi elektronů. Aromatické kruhy ve skupině mohou být 5ti členné nebo 6-ti členné kruhy, to jest aromatické skupiny ve skupině obsahují 5 až 10 kruhových atomů. Aromatické kruhy v této skupině tedy zahrnují 5-ti členné a 6-ti členné monocyklické karbocykly nebo heterocykly a bicyklické karbocykly nebo heterocykly složené ze dvou 5-ti členných kruhů, jednoho 5-ti členného kruhu a jednoho 6-ti členného kruhu, nebo dvou 6-ti členných kruhů. U bicyklických aromatických skupin jeden nebo oba kruhy mohou obsahovat heteroatomy. Aromatické skupiny mohou být také označovány obvyklým termínem aryl nebo heteroaryl, pro něž odpovídajícím způsobem platí všechny výše i níže uvedené definice a vysvětlení.
Příklady karbocyklických skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, dekahydronaftalin, twistan (= tricyklo [4.4.0 . O3,8] děkan) , adamantan (= tricyklo [3.3.1.13'7] děkan) , noradamantan ( = tricyklo [3.3.1. O3'7] nonan) , tricyklo [2.2.1. O2'6] heptan, tricyklo [5.3.2 . O4'9] dodekan, tricyklo [5.4.0 . O2,9] undekan nebo tricyklo [5.5.1. O3,11] tridekan.
V heterocyklických skupinách jsou s výhodou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra. Obvzláště výhodné je když jsou v těchto skupinách přítomny jeden nebo dva identické nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra. Kruhové heteroatomy mohou být přítomny v libovolném počtu a v libovolné požadované vzájemné pozici za předpokladu, že vzniklý heterocyklický systém je známý v oboru a je stabilní a vhodný jako podskupina v lékové sloučenině. Příklady matečných struktur heterocyklů, z nichž mohou být odvozeny 4 až 15-ti členné mono- nebo polycyklické skupiny, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol,
1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin,
1.2.3- triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, benzoxazol, benzothiazol, chroman, isochroman, cinnolin, indazol, chinolin, chinazolin, benzimidazol, isochinolin, chinoxalin, ftalazin, pyridoimidazoly, pyridopyridiny, pyridopyrimidiny, purin, pteridin a pod. stejně jako kruhové systémy, které vznikají z uvedených heterocyklů fůzí (nebo kondenzací) karbocyklického kruhu, benzokondenzované, cyklopentakondenzované, kondenzované nebo cykloheptakondenzované deriváty těchto heterocyklů.
Fakt, že mnohé z výše uvedených názvů heterocyklů jsou chemická jména nenasycených nebo aromatických kruhových například cyklohexasystémů nepředpokládá, že 4 polycyklická skupina musí až 15-ti členná mono- nebo být odvozena pouze od • · • · · · odpovídajícího nenasyceného kruhového systému. Jména zde uvedená slouží pouze k popisu kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich relativní polohu. Jak bylo vysvětleno výše, 4 až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická a může být tedy odvozena nejen od výše uvedených heterocyklů samotných, ale také od všech jejich parciálně nebo zcela hydrogenovaných analogů a také od jejich více nenasycených analogů pokud je to možné. Jako příklady kompletně nebo parciálně hydrogenovaných analogů výše uvedených heterocyklů, z nichž může být odvozena tato skupina, můžeme uvést následující: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5dihydro-1,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin (= morfolin), perhydro-1,4thiazin (= thiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin, a pod.
až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina může být vázána prostřednictvím libovolného kruhového uhlíkového atomu, a v případě dusíkových heterocyklů prostřednictvím vhodného kruhového dusíkového atomu. Tedy například, pyrrolylový zbytek může být 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl nebo 3pyrrolyl, pyrrolidinylový zbytek může být pyrrolidin-1-yl (= pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl, pyridinylový zbytek může být pyridin-2-yl, pyridin-3-yl nebo pyridin-4-yl, piperidinylovy zbytek může být piperidin-l-yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl. Furyl může být 2-furyl nebo 3-furyl, thienyl může být 2-thienyl nebo 3-thienyl, imidazolyl může být • · imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl nebo imidazol-5yl, 1,3-oxazolyl může být 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl nebo 1,3-oxazol-5-yl, 1,3-thiazolyl může být 1,3-thiazol-2yl, 1,3-thiazol-4-yl nebo 1,3-thiazol-5-yl, pyrimidinyl může být pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl (= 6-pyrimidinyl) nebo 5pyrimidinyl, piperazinyl může být piperazin-l-yl (= piperazin-4-yl = piperazino) nebo piperazin-2-yl. Indolyl může být indol-1-yl, indol-2-yl, indol-5-yl, indol-6-yl nebo benzimidazolylové, benzoxazolylové a benzothiazolové zbytky mohou být vázány prostřednictvím 2-polohy a prostřednictvím libovolné polohy 4, 5, 6 a 7. Chinolinyl může být chinolin-2yl, chinolin-3-yl,chinolin-4-yl, chinolin-5-yl, chinolin-6yl, chinolin-7-yl nebo chinolin-8-yl, isochinolinyl může být isochinolin-3-yl, isochinolin-4-yl, isochinolin-6-yl, isochinolin-7-yl nebo Kromě toho, že mohou být vázány prostřednictvím libovolné polohy naznačené pro chinolinyl a isochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4tetrahydroisochinolinyl může být také vázán prostřednictvím dusíkových atomů v 1-poloze a popřípadě 2-poloze.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na konkrétní substituenty vázané na 4 až nebo která až indol-3-yl, indol-4-yl, i ndo1-7 -y1. Podobně, isochinol-1-yl, isochinolin-5-yl, isochinolin-8-yl.
polycyklickou skupinu heterocyklickou skupinu, sloučeniny vzorce I, nebo
15-ti člennou monona libovolnou jinou je indikována v definici
15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina může být nesubstituována nebo substituována na kruhových uhlíkových atomech s jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti identickými nebo rozdílnými substituenty jako třeba (Ci-C8) alkylová skupina, obzvláště (Ci-C4)-alkylová skupina, (Ci-C8) alkyloxyskupina, obzvláště (Ci-C4) -alkyloxyskupina, (Cx-C4) -
alkylthioskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, skupina ( (C1-C4)-alkyl)karbonylamino jsko acetylamino skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy skupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina jako např. hydroxymethylová nebo 1-hydroxyethylová nebo 2-hydroxyethylová skupina, methylenedioxy skupina, ethylenedioxy skupina, formylová skupina, acetylskupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C1-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina, benzyl případně substituovaný ve fenylové skupině, benzyloxyskupina případně substituovaná ve fenylové skupině, a pod. Substituenty mohou být přítomny v libovolné požadované poloze, za předpokladu, že vzniká stabilní molekula. Samozřejmě, oxoskupina nemůže být přítomna na aromatickém kruhu. Každý vhodný kruhový dusíkový atom ve 4 až 15-ti členné mono- nebo polycyklické skupině může být nezávisle na sobě být nesubstituovaný, to znamená nesoucí vodíkový atom, nebo může být substituovaný, to jest nesoucí substituent jako (Ci-Ce) -alkylová skupina, například (0^.-04) -alkylová skupina jako třeba methyl nebo ethyl, případně substituovaný fenyl, fenyl-(C1-C4)-alkylová skupina, například benzyl, případně substituovaný ve fenylové skupině, hydroxy-(C2-C4)-alkylová skupina jako například 2-hydroxyethyl, acetyl nebo další acylová skupina, methylsulfonylová nebo jiná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C1-C4)-alkyloxykarbonylová skupina a pod. Obecně, ve sloučeninách vzorce I mohou být dusíkaté heterocykly přítomny také jako N-oxidy nebo jako kvarterní soli. Kruhové atomy síry mohou být oxidovány na sulfoxid nebo na sulfon.
• ·
Tedy, například tetrahydrothienylový zbytek může být přítomen jako S,S-dioxotetrahydrothienylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek jako thiomorfolin-4-yl může být přítomen jako l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1,1-dioxothiomorfolin-4-yl. Substituovaná 4 až 15-ti členná mono- nebo polycyklická skupina, která může být přítomná v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I, může být nezávisle na dalších skupinách substituována substituenty vybranými z požadované podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v definici této skupiny.
Příklady 5-ti až 7-mi členného monocyklického heterocyklického kruhu, obsahujícího alespoň jeden dusíkový atom a případně substituovaného oxoskupinou, jsou piperidin, morfolin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, pyrrolidinon, a ketopiperazin.
až 7-mi členná monocyklická skupina, která může obsahovat žádný, jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy jako je dusík, síra nebo kyslík, zahrnují skupiny obsahující 3 až 7 kruhových atomů v matečném monocyklickém karbocyklickém nebo heterocyklickém kruhovém systému. Karbocyklický nebo heterocyklický kruh je s výhodou 5-ti členný nebo 6-ti členný kruh. To zahrnuje nasycené karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy, které neobsahují žádnou dvojnou vazbu v kruhu, stejně jako mono-nenasycené a poly-nenasycené karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy, které obsahují jednu nebo více, například jednu, dvě nebo tři dvojné vazby v kruhu, za předpokladu, že vzniklý systém je stabilní. Nenasycené kruhy mohou být nearomatické nebo aromatické, to jest dvojné vazby v kruhu v této skupině mohou být uspořádány takovým způsobem, že vzniká konjugovaný systém
pi elektronů. Aromatické kruhy v této skupině tedy zahrnují
5-ti členné a 6-ti členné monocyklické karbocykly nebo heterocykly. Aromatické skupiny mohou být také označovány obvyklým termínem aryl nebo heteroaryl, pro něž platí odpovídajícím způsobem všechny definice a vysvětlení uvedené výše či níže.
Příklady karbocyklických skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
V heterocyklických skupinách jsou s výhodou přítomny 1, 2, 3 nebo 4 identické nebo rozdílné kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra. Obzvláště preferované v těchto skupinách jsou jeden nebo dva identické nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra. Kruhové heteroatomy mohou být přítomny v libovolném počtu a v libovolné vzájemné poloze za předpokladu, že vzniklý heterocyklický systém je známý v oboru a je stabilní a vhodný jako podskupina v lékové sloučenině. Příklady matečných struktur heterocyklů, z nichž může být odvozena 3 až 7-mi členná monocyklická skupina, jsou aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin,
1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4diazepin a pod.
Fakt, že mnohé z výše uvedených názvů heterocyklů jsou chemická jména nenasycených nebo aromatických kruhových systémů nepředpokládá, že 3 až 7-mi členná monocyklická skupina musí být odvozena pouze od odpovídajícího nenasyceného kruhového systému. Jména zde uvedená slouží • · • · • · pouze k popisu kruhového systému s ohledem na velikost kruhu a počet heteroatomů a jejich relativní polohu. Jak bylo vysvětleno výše, 3 až 7-mi členná monocyklická skupina může být nasycená nebo částečně nenasycená nebo aromatická a může být tedy odvozena nejen od výše uvedených heterocyklů samotných, ale také od všech jejich parciálně nebo zcela hydrogenovaných analogů a také od jejich více nenasycených analogů pokud je to možné. Jako příklady kompletně nebo parciálně hydrogenovaných analogů výše uvedených heterocyklů, z nichž může být odvozena tato skupina, můžeme uvést následující: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5dihydro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-1,3-thiazol,
1.3- thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro1.4- oxazin (= morfolin) , perhydro-1,4-thiazin ( = thiomorfolin), perhydroazepin a pod.
až 7-mi členná monocyklická skupina může být vázána prostřednictvím libovolného kruhového uhlíkového atomu a v případě dusíkatých heterocyklů prostřednictvím libovolného kruhového dusíkového atomu. Tak například, pyrrolylový zbytek může být 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl, pyrrolidinylový zbytek může být pyrrolidin-1-yl (= pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl nebo pyrrolidin-3-yl, pyridinylový zbytek může být pyridin-2-yl, pyridin-3-yl nebo pyridin-4-yl, piperidinylový zbytek může být piperidin-l-yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl nebo piperidin-4-yl. Furyl může být 2-furyl nebo 3-furyl, thienyl může být 2-thienyl nebo 3-thienyl, imidazolyl může být imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl nebo imidazol-5yl, 1,3-oxazolyl může být 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl • · nebo 1,3-oxazol-5-yl, 1,3-thiazolyl může být 1,3-thiazol-2yl, 1,3-thiazol-4-yl nebo 1,3-thiazol-5-yl, pyrimidinyl může být pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl (= 6-pyrimidinyl) nebo 5pyrimidinyl, piperazinyl může být piperazin-l-yl (= piperazin-4-yl = piperazino) nebo piperazin-2-yl.
Pokud není uvedeno jinak a bez ohledu na konkrétní substituenty vázané na 3 až 7-mi člennou monocyklickou skupinu nebo na libovolnou jinou heterocyklickou skupinu, která je indikována v definici sloučeniny vzorce I, může být nesubstituována nebo substituována na kruhových uhlíkových atomech s jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti identickými nebo rozdílnými substituenty jako je třeba (Ci-C8)-alkylová skupina, obzvláště (Ci-C4) alkylová skupina, (Ci-C8) -alkyloxyskupina, obzvláště (Ci-C4) alkyloxyskupina; (Ci-C4)-alkylthioskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, ( (Cx-C4)-alkyl)karbonylaminová skupina jako acetylaminoskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxy skupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, hydroxy- (Cx-C4) -alkylová skupina jako třeba hydroxymethylová nebo 1-hydroxyethylová nebo 2-hydroxyethylová skupina, methylenedioxy skupina, ethylenedioxy skupina, formylová skupina, acetylskupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, methylsulfonylové skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina; (Ci~C4) alkyloxykarbonylová skupina, případně substituovaný fenyl, případně substituovaná fenoxyskupina, benzyl případně substituovaný ve fenylové skupině, benzyloxyskupina případně substituovaná ve fenylové skupině, a pod. Substituenty mohou být přítomny v libovolné požadované pozici za předpokladu, že vznikne stabilní molekula. Samozřejmě, oxo skupina nemůže být přítomna v aromatickém kruhu. Každý vhodný kruhový dusíkový atom ve 3 až 7-mi členné monocyklické skupině může být navzájem nezávisle nesubstituovaný, to jest nesoucí vodíkový atom, nebo múze být substituovaný, to jest nesoucí substituent jako třeba (Ci-C8)-alkylovou skupinu, například (Ci-C4)-alkylová skupina jako třeba methyl nebo ethyl, případně substituovaný fenyl, fenyl-(Ci-C4)-alkylová skupina, například benzyl, případně substituovaný ve fenylové skupině, hydroxy- (C2-C4) -alkylová skupina jako například 2hydroxyethyl, acetyl nebo další acylová skupina, methylsulfonylová nebo jiná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (Ci-C4)-alkyloxy-karbonylová skupina a pod. Obecně, ve sloučeninách vzorce I mohou být dusíkaté heterocykly přítomny také jako N-oxidy nebo jako kvartérní soli. Kruhové atomy síry mohou být oxidovány na sulfoxid nebo na sulfon. Tedy, například tetrahydrothienylový zbytek může být přítomen jako S,S-dioxotetrahydrothienylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek jako thiomorfolin-4-yl může být přítomen jako l-oxo-thiomorfolin-4-yl nebo 1,1dioxo-thiomorfolin-4-yl. Substituovaná 3 až 7-mi členná monocyklická skupina, která může být přítomná v konkrétní poloze sloučeniny vzorce I, může být nezávisle na dalších skupinách substituována substituenty vybranými z požadované podskupiny substituentů uvedené výše a/nebo v definici této skupiny.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod, s výhodou fluor, chlor nebo brom, obzvláště výhodně chlor nebo brom.
Opticky aktivní uhlíkové atomy přítomné ve sloučeninách vzorce I mohou bý navzájem nezávisle v R konfiguraci nebo v S konfiguraci. Sloučeniny vzorce I mohou být přítomny ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoizomerů nebo ve formě směsí enantiomerů a/nebo diastereoisomerů, například • · ve formě racemátů. Tento vynález se vztahuje na čisté enantiomery a směsi enantiomerů stejně jako na čisté diastereoizomery a směsi diastereoizomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou nebo více než dvou stereoizomerů vzorce I, a zahrnuje všechny poměry stereoizomerů ve směsi. V případě, že sloučeniny vzorce I mohou být přítomny jako E a Z izomery (nebo jako cis a trans izomery) , vynález se vztahuje jak na čisté E isomery tak i na čisté Z izomery a na směsi E/Z izomerů ve všech poměrech. Vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Diastereoizomery, včetně E/Z izomerů, mohou být separovány na jednotlivé izomery, například pomocí chromatografie. Racemáty mohou být separovány na dva enantiomery pomocí obvyklých metod, například chromatografií na chirální fázi nebo rezolucí např. pomocí krystalizace diastereoizomerních solí získaných s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi. Stereochemicky uniformní sloučeniny vzorce I mohou být také získány použitím stereochemicky uniformních výchozích materiálů nebo s využitím stereoselektivních reakcí.
Výběr zabudování stavebního kamene s R nebo S konfigurací do sloučeniny vzorce I, nebo v případě aminokyselinových jednotek přítomných ve sloučenině vzorce I výběr zabudování stavebních kamenů označovaných jako D- nebo L-aminokyselinové sloučeniny, může záviset např. na požadovaných charakteristikách sloučeniny vzorce I. Například, zabudování D-aminokyselinových stavebních bloků může mít za následek zvýšení stability in vitro nebo in vivo. Zabudováním Daminokyselinového stavebního bloku může také docílit požadovaného zvýšení nebo snížení farmakologické aktivity sloučeniny. V některých případech může být vhodné nechat • 4 sloučeninu aktivní pouze po krátký časový interval. V takovém případě může zabudování L-aminokyselinového stavebného bloku do sloučeniny dovolit endogenním peptidázám individuální natrávení sloučeniny in vivo, čímž se limituje expozice jedince aktivní sloučenině. Podobný efekt může být pozorován ve sloučeninách podle tohoto vynálezu změnou konfigurace v jiném stavebním bloku z konfigurace S na konfiguraci R nebo obráceně. Vezmou-li se v úvahu medicinální potřeby, odborník v oboru může určit potřebné charakteristiky, například preferovanou stereochemii požadované sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou netoxické soli, které jsou fyziologicky akceptovatelné, obzvláště farmaceuticky využitelné soli. Takovéto soli sloučenin vzorce I obsahující kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu COOH, jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli a vápenaté soli, a také soli s fyziologicky tolerovatelnými kvarterními amonnými ionty jako je tetramethylamonium nebo tetraethylamonium, kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky tolerovatelné organické aminy, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin. Bazické skupiny obsažené ve vzorci I, například amino skupiny nebo guanidinové skupiny, tvoří adiční soli s kyselinami jako například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná nebo s organickými karboxylovými kyselinami a sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny vzorce I, které zároveň obsahují bazické skupiny a kyselé skupiny, např. guanidinová skupina a karboxylová skupina, mohou být také přítomny jako zwitterionty (betainy), které jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
Soli sloučenin vzorce I mohou být získány obvyklými způsoby známými odborníkům v oboru, například kombinováním sloučeniny vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo z jiných solí pomocí výměny kationtů nebo výměny aniontu. Tento vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin vzorce I, které jsou díky svoji nízké fyziologické tolerovatelnosti nevhodné pro přímé použití jako farmaceutika, ovšem jsou vhodné například jako intermediáty pro provádění dalších chemických modifikací sloučenin vzorce I nebo jako výchozí látky pro přípravu fyziologicky tolerovatelných solí. Tento vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy.
Vynález také zahrnuje deriváty a modifikace sloučenin vzorce I, například proléky, chráněné formy a další fyziologicky tolerovatelné deriváty, stejné jako aktivní metabolity sloučenin vzorce I. Vynález se obzvláště vztahuje na proléky a chráněné formy sloučenin vzorce I, které mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I za fyziologických podmínek. Vhodné proléky sloučenin vzorce I, to jest chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorce I mající vlastnosti, které jsou vylepšeny požadovaným způsobem, např. s ohledem na rozpustnost, biodostupnost nebo trvání akce, jsou známy ·· ·· * · · • * » · · « «»»· ···· ·· «· ·· ·· ·· odborníkům v oboru. Detailnější informace týkající se proléků lze nalézt ve standardní literatuře, jako například v Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al. , Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; nebo
H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, které jsou zde všechny zahrnuty jako reference. Vhodné proléky sloučenin vzorce I jsou obzvláště acylové proléky a karbamátové proléky acylovatelných dusík-obsahujících skupin jako jsou aminoskupiny a guanidinové skupiny a také esterové proléky a amidové proléky karboxylových skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce I. U acylových proléků a karbamátových proléků jsou jeden nebo více, například jeden nebo dva vodíkové atomy na atomech dusíku, nahrazeny s acylovou skupinou nebo karbamátovou skupinou, s výhodou (Ci-C6)-alkyloxykarbonylovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pro acylové proléky a karbamátové proléky jsou, například skupina Rpl-CO- a skupina Rp2O-CO-, vodík, (Ci-Cis) -alkylová skupina, (C3-C8) skupina, (C3-C8) -cykloalkyl- (Cý-CU -alkylová skupina, (C6-C14)-arylová skupina, skupina Het-, (C6-C14)-aryl(Ci-C4) alkylová skupina nebo Het-(Ci-C4)-alkylová skupina a ,P1 kde Rr~ je cykloalkylová
PÍ kde RP2 má význam uvedený pro RťJ' s výjimkou vodíku
XI) Tento vynález se také vztahuje na způsoby přípravy, kterými lze získat sloučeniny vzorce I a které zahrnují provedení jednoho nebo více syntetických kroků popsaných níže. Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny využitím níže popsaných postupů, společně se syntetickými postupy známými odborníkům v oboru organické syntézy (viz např. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992), nebo jejich variantami jak je zřejmé odborníkům v oboru, např. pomocí konvergentní syntézy, • 4 ·· ·· ·* ·· · • · · · * · * · * • · · · β ··· · * « · · · · Sfc ··· · ···· · · ·· · · spojením dvou nebo více fragmentů, které mohou být odvozeny retrosynteticky ze vzorce I a syntéza těchto fragmentů je známá odborníkům v oboru. Během přípravy sloučenin vzorce I může být obecně výhodné nebo nezbytné zavést funkční skupiny, které mohou vést k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím v odpovídajících syntetických krocích, ve formě prekurzorových skupin, které mohou být později převedeny na požadované funkční skupiny nebo dočasně chráněných funkčních skupin pomocí strategie využití chránících skupin vhodné pro daný syntetický problém. Tyto strategie jsou dobře známé odborníkům v oboru (viz např. Greene a Wuts, Protéctive Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 nebo P. Kocienski, Protécting Groups, Thieme 1994). Jako příklady prekurzorových skupin mohou být zmíněny nitroskupina a kyanoskupina, které mohou být později převedeny redukcí, například katalytickou hydrogenací, na aminoskupinu, popřípadě na aminomethylovou skupinu. Chránící skupiny mohou také mít význam tuhé fáze a štěpení z tuhé fáze pro odstranění chránící skupiny. Použití těchto technik je známé odborníkům v oboru a je popsáno např. v (Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley 2000) . Například, fenolická hydroxyskupina může být připojena k tritylované polystyrénové pryskyřici, která slouží jako chránící skupina, a molekula se odštěpí z této pryskyřice pomocí TFA v pozdějším stádiu syntézy.
Například, pro přípravu jedné ze sloučenin vzorce I, kde W je fenyl a kde U má význam skupiny - (CH2) oC (O) NR10 (CH2) i-, se může použít stavební blok vzorce XI,
kde Ro, Q, Q', X jsou definovány výše pro sloučeninu vzorce I, ovšem funkční skupiny sloučeniny XI mohou být případně přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny chránícími skupinami známým odborníkům v oboru, např. aminoskupina může butyloxykarbonylovou skupinou být nebo ochráněna s tercbenzyloxykarbonylovou , R jsou definovány jako vodík nebo jako R1, která má stejný význam jako ve vzorci sloučeniny I, ovšem může být případně přítomna ve formě prekurzorové skupiny nebo může být ochráněna chránící skupinou známou odborníkům v oboru, např. hydroxyskupina může být připojena k polystyrénové pryskyřici a Y je nukleofilně substituovantelná odstupující skupina nebo hydroxy skupina, která může být také připojena k polystyrénové pryskyřici. Tato sloučenina se nechá reagovat s fragmentem vzorce XII skupinou. R1
H-NR10-V-G-M (XII) kde R10, V, G a M jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, ovšem funkční skupiny vzorce XII mohou být případně přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být chráněny pomocí chránících skupin.
Skupina COY ve vzorci XI je s výhodou karboxylová funkční skupina COOH nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny. Y tedy může být například hydroxylová skupina, halogen, obzvláště chlor nebo brom, alkoxylová skupina, obzvláště methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aryloxyskupina, například fenoxyskupina nebo pentafluorfenoxyskupina, fenylthioskupina, methylthioskupina, 2-pyridylthioskupina nebo zbytek dusíkatého heterocyklu vázaný přes dusíkový atom, obzvláště zbytek azolu jako třeba 1-imidazolylová skupina. Y může dále být například skupina ( (Ci-C4) -alkyl) -0-C0-0- nebo tosylsulfonyloxy skupina a aktivovaným derivátem kyseliny tedy může být smíšený anhydrid.
Když Y je hydroxylová skupina, potom karboxylová kyselina se nejdříve vhodně aktivuje, například jednou z mnoha různých metod používaných v peptidovém kaplingu, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Příklady vhodných aktivačních činidel jsou 0-( (kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborát (TOTU) ; (Kónig et al. , Proč. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143), O-(benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU), O-(7azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397), diethylfosforyl kyyanid (DEPC), bis-(2-oxo3-oxazolidinyl)-fosforyl chlorid (BOP-C1) nebo karbodiimidy jako dicyklohexylkarbo- diimid nebo diisopropylkarbodiimid. Aktivace karboxylové kyseliny se může s výhodou provádět např. převedením karboxylové funkce na pentafluorofenylový ester s využitím dicyklohexylkarbodiimidu a pentafluorofenolu. Další preferovaná metoda je aktivace karboxylové kyseliny jako karbonylimidazolid s N,Nkarbonyldiimidazolem (CDI). Množství vhodných metod pro přípravu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin je také detailně popsáno v literárních zdrojích J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992. Aktivace a následná reakce se sloučeninou vzorce III se • · obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například DCM, chloroformu, THF, diethyletheru, nheptanu, n-hexanu, n-pentanu, cyklohexanu, diisopropyletheru, methyl-terč.butyletheru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxanu, toluenu, benzenu, ethyl-acetátu nebo směsi těchto rozpouštědel, pokud je to potřeba za přídavku báze jako třeba terč-butoxidu draselného nebo tributylaminu nebo triethylaminu nebo diisopropylethylaminu.
Vzniklý produkt je sloučeninou vzorce I, kde funkční skupiny mohou být také přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být ochráněny chránícími skupinami. Jsou-li stále ještě přítomny nějaké chránící skupiny nebo prekurzorové skupiny, jsou tyto odstraněny známým způsobem (viz Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 nebo P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994) nebo mohou být případně převedeny na požadované finální skupiny. Například, pokud je karboxylová skupina chráněna ve formě terč.butylového esteru a má být jako finální sloučenina připravena volná karboxylová kyselina, chránící skupina může být odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou chlorovodíkovou kyselinou a terc-butyloxykarbonylová chránící skupina může být odstraněna reakcí s trifluoroctovou kyselinou nebo kyselinou chlorovodíkovou. Pokud je to třeba, se získanou sloučeninou mohou být provedeny další reakce pomocí standardních procesů, například acylační reakcí nebo esterifikační reakcí nebo mohou být sloučeniny převedeny na fyziologicky tolerovatelné soli nebo proléky pomocí standardních metod známých odborníkům v oboru.
Obzvláště skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce XI mohou být modifikovány množstvím reakcí a tak mohou být získány požadované zbytky
R1 , R1”, R1a R1. Například, nitroskupiny mohou být redukovány na aminoskupiny pomocí různých redukčních činidel, jako jsou sulfidy, • ·
dithioničitany a komplexní hydridy nebo pomocí katalytické hydrogenace. Redukce nitroskupiny může být provedena také v pozdějším stádiu syntézy sloučenin vzorce I a redukce nitroskupiny na aminoskupinu může být provedena simultánně s reakcí prováděnou na jiné funkční skupině, například když reagují skupiny jako třeba kyanoskupina s hydrogensulfidem nebo když se skupina hydrogenuje. Esterové skupiny přítomné v benzenovém jádru mohou být hydrolyzovány na odpovídající karboxylové kyseliny, které mohou po aktivaci reagovat s aminy nebo alkoholy za standardních podmínek. Etherové skupiny přítomné v benzenovém jádru, například benzyloxy skupiny nebo jiné snadno odštěpitelné etherové skupiny, mohou být štěpeny za vzniku hydroxylových skupin, které potom mohou reagovat s mnoha činidly, například etherifikačními činidly nebo aktivačními činidly dovolujícími náhradu hydroxylové skupiny jinou skupinou. Skupiny obsahující síru mohou reagovat podobně. Za účelem zavedení zbytků připojených ke sloučeninám vzorce XI, mohou být aminoskupiny poté modifikovány pomocí standardních metod alkylace, například reakcí se (substituovanými) alkylhalogenidy nebo reduktivní aminací karbonylových sloučenin, podle standardních acylačních postupů, například reakcí s aktivovanými deriváty karboxylových kyselin jako jsou chloridy, anhydridy, aktivované estery nebo jiné nebo reakcí karboxylových kyselin v přítomnosti aktivačního činidla nebo podle standardních postupů pro sulfonací, například reakcí se sulfonylchloridy. Halogeny nebo hydroxylové skupiny přítomné ve struktuře vzorce I mohou být prostřednictvím triflátu nebo nonaflátu nebo primární aminy prostřednictvím jejich diazoniových solí nebo po převedení na odpovídající stannany nebo boronové kyseliny převedeny na mnoho dalších funkčních skupin jako třeba skupinu -CN, skupinu -CF3, ethery, kyseliny, amidy, aminy, alkyl- nebo arylové skupiny za pomoci přechodných kovů, jmenovitě paladiových nebo niklových katalyzátorů nebo pomocí solí mědi a reakčních činidel uvedených v níže citované literatuře (F. Diederich, P. Stang, Metal catalyzed Cross-coupling Reactions, WileyVCH, 1998; nebo M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents a Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem.
576 (1999) 125; S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61 (1996) 7240; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D.
• · · ·
Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722;
J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L.
Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Woffe, H.
Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin
Trans f, (1999) 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. MaronaLewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994) 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chán, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998)
2941; D. Chán, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron
Lett. 39, (1998) 2933; D. Su, J. Duan, Q. Chen, Tetrahedron
Lett. 32 (1991) 7689; F. Qing, J. Fan, H. Sun, X. Yue, J.
Chem. Perkin Trans. 1 (1997) 3053; V. Farina, V.
Krishnamurthy, W. Scott, The Stiffe Reaction, Wiley, 1994).
Pro připojení skupin R°-Q-X-Q' k W ve vzorci XI je odborníkům v oboru známo několik standardních metod (viz např. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley & Sons, 1992). Avšak, obzvláště Mitsunobu reakce může být cennou reakcí (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) a další modifikované
Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39
i (A. Tunoori, D.
(1998) 8751; J.
(2000) 797; D. L.
J. Grabowski, J.
I. D. Jenkins, J.
Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257).
Za účelem modifikování během průběhu syntézy nebo přípravy skupin R0-Q-X-Q' nebo Y připojených k benzenovému jádru s využitím metodologie paralelní syntézy mohou být kromě mnoha velmi dobře známých reakcí užitečné paladiové katalyzátory. Takové reakce jako je Suzuki kapling, Stilleho • 4
4 4 4 reakce, Heckova reakce, Sonogashirův kapling nebo BuchwaldHartwigova aminace, jsou velmi dobře známy odborníkům v oboru. (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Crosscoupling Reactions, WileyVCH, 1998; nebo M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; J. Woffe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Woffe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1185; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chán, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chán, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994).
Pokud zbytek Y ve sloučenině vzorce I obsahuje primární nebo sekundární dusíkový atom a je zbytek, ve kterém jsou funkční skupiny v rámci zbytku Y přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorové skupiny, které dosud nebyly zavedeny během předchozího kroku, mohou být takové zbytky zavedeny na dusíkovou pozicí pomocí konvenčních literárních procedur dobře známých odborníkům v oboru N-alkylace, reduktivní aminace, N-arylace, N-acylace nebo N-sulfonylace dusíkových atomů. Výchozí sloučenina, která má být použita v takovýchto reakcích, nese na dusíku vodíkový atom. N-Alkylace dusíkového atomu může být např. provedena za standardních podmínek, s výhodou v přítomnosti báze s využitím sloučeniny obsahující odstupující skupinu jako např. halogen jako chlor, brom nebo • · jod nebo sulfonyloxyskupinu jako je tosyloxy, mesyloxy nebo trifluormethylsulfonyloxy. Odstupující skupina může být např. také hydroxylová skupina, která je za účelem dosažení alkylační reakce aktivována pomocí konvenčních aktivačních technik. Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde G je přímé spojení a aromatická skupina je přímo vázána na dusíkový atom v Y, mohou být použity standardní arylační reakce. Například, fluoridy jako alkylfluorbenzoáty nebo 4-fluorfenyl methyl sulfony mohou být použity jako arylační činidla. Kromě toho, arylace dusíku s heterocykly ve sloučeninách vzorce I se snadno dosahuje dobře známou standardní substituční reakcí odpovídajících heteroarylchloridů nebo triflátů. Alternativně, široké spektrum substituovaných arylchloridů, arylbromidů, aryljodidů nebo aryltriflátů mohou sloužit jako arylační činidla v reakcích zprostředkovaných solemi mědi a/nebo paladia podle R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575. Kromě toho, tyto arylace moho být provedeny reakcí širokého spektra substituovaných arylboronových kyselin jak je demonstrováno např. v W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chán, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chán, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933.
• ·
Další sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno výše kaplováním sloučeniny vzorce
XIII se sloučeninou vzorce XII.
R°-Q-X-Q·-W-C(O)-Υ (XIII) kde R°, Q, X, Q', W a Y jsou definovány výše pro sloučeniny vzorce I, ovšem funkční skupiny mohou být případně přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo mohou být ochráněny chránícícmi skupinami známými odborníkům v oboru, např. aminoskupina může být chráněna s terč. butyloxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo hydroxylová skupina může být připojena na polystyrénovou pryskyřici.
Výše zmíněné reakce pro převedení funkčních skupin jsou dále široce popsány v učebnicích organické chemie jako je M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, WileyVCH, 2001 a in treatises like Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, nebo Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, nebo R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2. vydání (1999), B. Trošt, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991, kde mohou být nalezeny detaily týkající se reakcí a primárních literárních zdrojů. Sloučeniny vzorce XI, XII a XIII se připravují metodami dobře známými odborníkům v oboru s využitím standardních procedur. Vzhledem k faktu, že v tomto vynálezu jsou funkční skupiny připojeny k vysoce funkcionalizovanému systému, může být v některých případech nezbytné konkrétně adaptovat reakční podmínky nebo vybrat konkrétní činidlo z mnoha činidel, která mohou být v principu použita pro danou reakci, nebo je nutné přijmout specifická opatření pro dosažení požadované konverze, např. použití techniky chránících skupin. Ovšem nalezení vhodné reakční varianty a reakčních podmínek v takovém případě nečiní problémy odborníkovi v oboru.
Preferované metody zahrnují, ovšem výčet není omezen, metody uvedené v příkladech.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory serinové proteázy, které inhibují aktivitu krevních koagulačních enzymů faktoru Xa a/nebo faktoru Vila. Obzvláště jsou vysoce aktivními inhibitory faktoru Xa. Jsou specifickými inhibitory serinové proetázy, poněvadž významně neinhibují aktivitu dalších proteáz, jejichž inhibice není žádoucí. Aktivita sloučenin vzorce I může být určena například pomocí níže popsaných stanovení nebo dalšími stanoveními známými odborníkům v oboru. Pokud jde o inhibici faktoru Xa, preferované provedení tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, které mají Ki 1 pro inhibici faktoru Xa jak bylo určeno níže popsaným stanovením, se současnou inhibici faktoru Vila nebo bez ní, a které s výhodou významně neinhibují aktivitu dalších proteáz zahrnutých při koagulaci a fibrinolýze, jejichž inhibice není žádoucí (s využitím stejné koncentrace inhibitoru). Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují katalytickou aktivitu faktoru Xa buď přímo, v rámci prothrombinázového komplexu nebo jako rozpustná jednotka, nebo nepřímo inhibováním zabudování faktoru Xa do prothrombinázového komplexu.
XI) Tento vynález se také vztahuje na sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléky a jejich použití jako farmaceutik (nebo medikamenty), použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro výrobu ···· ·· ·· ·· ·· ·· farmaceutik pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování koagulace krve, zánětlivé odezvy nebo fibrinolýzy nebo pro terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše nebo níže, například pro výrobu farmaceutik pro terapii a profylaxi kardiovaskulárního onemocnění, trombo-embolického onemocnění nebo restenosy. Vynález se také vztahuje k použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování krevní koagulace nebo fibrinolýzy nebo pro terapii nebo profylaxi nemocí zmíněných výše či níže, například pro použití při terapii a profylaxi kardiovaskulárních poruch, trombo-embolických nemocí nebo restenosy a dále způsobů léčení majících tyto účely včetně způsobů zmíněné terapie a profylaxe. Tento vynález se také týká farmaceutických preparátů (nebo farmaceutických přípravků), které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejího proléku společně s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem, to jest jednoho nebo více farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu a/nebo pomocné látky nebo aditiva.
XII) Preferované je léčení takových stavů jako je abnormální vznik trombů, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína pectoris, thromboembolismus, akutní ucpání žil spojené s trombolytickou terapií nebo perkutánní transluminální koronární angioplastií, přechodný ischemický atak, mrtvice, patologický vznik trombů k němuž dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, kolena nebo v oblasti kyčli, riziko pulmonárního tromboembolismu nebo roztroušená systematická intravaskulární koagulatopathie • · vyskytující se ve vaskulárním systému během septického šoku, některé virové infekce nebo rakovina.
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky mohou být podávány živočichům, s výhodou savcům, a obzvláště výhodně lidem jako farmaceutika pro terapii nebo profylaxi. Sloučeniny mohou být podávány samotné nebo ve směsích s další sloučeninou nebo ve formě farmaceutického přípravku, který dovoluje enterální nebo parenterální podávání.
Farmaceutika mohou být podávána orálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, potahovaných tablet, granulí, tuhých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání však může být také prováděno rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně, ve formě injekčních roztoků nebo infusních roztoků, mikrokapslí, implantátů nebo kusů, nebo perkutánně nebo místně, například ve formě mazání, roztoků nebo tinktur nebo jinými způsoby, např. pomocí aerosolů nebo nasálních sprejů.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se připravují způsoby známými odborníkům v oboru, přičemž se kromě sloučeniny (sloučenin) vzorce I a/nebo její (jejich) fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo její (jejich) proléků používají farmaceuticky akceptovatelné inertní anorganické a/nebo organické nosiče. Pro výrobu pilulek, tablet, potahovaných tablet a tuhých želatinových kapslí je možné využít např. laktosu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, stearová kyselina nebo její soli a pod.
• ·
Nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou např. tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a pod. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků, např. injekčních roztoků nebo emulzí nebo sirupů, jsou např. voda, solanka, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje a pod. Vhodné nosiče pro mikrokapsle, implantáty nebo tyče jsou např. kopolymery glykolové kyseliny a kyseliny mléčné. Farmaceutické přípravky normálně obsahují kolem 0,5% až 90% (hmotn.) sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejich proléku. Množství aktivní složky vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků ve farmaceutických přípravcích se normálně pohybuje od 0,5 mg do asi 1000 mg, s výhodou od asi 1 mg do přibližně 500 mg.
Kromě aktivních složek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo proléků a nosičů mohou farmaceutické přípravky obsahovat aditiva jako jsou např. plnidla, desintegrační látky, pojivá, lubrikanty, smáčecí činidla, stabilizátory, emulgátory, preservativa, sladící činidla, barvící látky, chuťové látky, aromatizátory, zahušťovadla, ředidla, pufrovací sloučeniny, rozpouštědla, solubilizační činidla, činidla pro dosažení usazovacího efektu, soli pro změnu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat jednu nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky tolerovatelných solí a/nebo jejich proléků. V případě, že farmaceutický přípravek obsahuje dvě nebo více sloučenin vzorce I, výběr jednotlivých sloučenin se provádí podle konkrétního celkového farmakologického profilu farmakologického přípravku. Například, vysoce účinná sloučenina s kratší dobou účinku ···· · · · · může být kombinována s dlouhodobě aktivní látkou nižší účinnosti. Flexibilita, kterou dovoluje výběr substituentů ve sloučenině vzorce I, dovoluje vysokou míru kontroly biologických a fyziologických vlastností sloučenin a tím selekci takovýchto sloučenin. Kromě toho, mimo alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejích proléků může farmaceutický přípravek také obsahovat jednu nebo více dalších terapeuticky nebo profylakticky aktivních sloučenin.
Jako inhibitory faktoru Xa a/nebo faktoru Vila, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro terapii a profylaxi podmínek, při kterých aktivita faktoru Xa a/nebo faktoru Vila hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo snížením jejich aktivity, nebo pro prevenci, tlumení nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno inhibování faktoru Xa a/nebo Vila nebo snížení jejich aktivity. Protože inhibice faktoru Xa a/nebo faktoru Vila má vliv na krevní koagulaci a fibrinolýzu, sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky tolerovatelné soli a jejich proléky jsou obecně vhodné pro snižování krevního srážení nebo pro terapii a profylaxi podmínek, ve kterých aktivita krevního koagulačního systému hraje roli nebo má nežádoucí rozsah, nebo které mohou být výhodně ovlivněny prevenci, tlumení snížením krevního srážení nebo pro nebo léčení nemocí, kde je lékaři požadováno snížení aktivity krevního koagulačního systému. Konkrétní subjekt tohoto vynálezu je tedy snižování nebo inhibice nechtěného krevního srážení, obzvláště u jedinců, přičemž se jim podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky tolerovatelné soli nebo jejího ·· · · proléku, stejně jako farmaceutické přípravky s jejich obsahem.
Podmínky, ve kterých sloučenina vzorce I může být výhodně použita, zahrnují například kardiovaskulární poruchy, tromboembolické nemoci nebo komplikace spojené s např. infekcí nebo chirurgickým zákrokem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ke snižování zánětlivé odezvy. Příklady konkrétních poruch pro léčení nebo profylaxi, ve kterých mohou být sloučeniny vzorce I použity, jsou koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulární restenosa, např. restenosa po angioplastii jako PTCA, akutní syndrom respirační (= dechová tíseň dospělých), multiorgánové selhání, mrtvice a porucha roztroušeného intravaskulárního srážení. Příklady odpovídajících komplikací spojených s chirurgickým zákrokem jsou trombózy jako třeba trombóza hlubokých žil a trombóza proximálních žil, která se může vyskytnout po chirurgickém zákroku. Pokud jde o jejich farmakologickou aktivitu, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou nahradit nebo doplnit ostatní antikoagulační činidla jako je heparin. Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu může vést například k úspoře peněz ve srovnání s dalšími antikoagulanty.
Při používání sloučenin vzorce I se může dávka sloučeniny pohybovat v širokých limitech, a jak je běžné a je známo lékařům, musí se upravit podle konkrétních podmínek v každém jednotlivém případu. Závisí to např. na konkrétní použité sloučenině, na druhu a závažnosti léčeného onemocnění, na způsobu a časovém rozvrhu podávání nebo na tom, zda se léčí akutní nebo chronické onemocnění nebo zda se provádí profylaxe. Vhodné dávkování může být provedeno s využitím klinického přístupu dobře známého odborníkům v oboru. Obecně, denní dávka pro dosažení požadovaných výsledků u dospělého pacienta s tělesnou hmotností 75 kg se pohybuje od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg, s výhodou od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, obzvláště výhodně od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (ve všech případech v mg na kg tělesné hmotnosti). Denní dávka může být rozdělena, obzvláště v případě podávání relativně velkých množství, do několika částí, například do 2, 3 nebo 4 částí pro podávání. Jako obvykle, v závislosti na konkrétním chování může být nezbytné měnit indikované denní dávky směrem nahoru nebo směrem dolů.
Sloučenina vzorce I může být výhodně použita jako antikoagulant mimo jedince. Například, účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může být kontaktováno s čerstvě odebraným krevním vzorkem kvůli prevenci koagulace krevního vzorku. Dále, sloučenina vzorce I a její soli mohou být použity pro diagnostické účely, např. při in vitro diagnose nebo jako doplněk při biochemickém výzkumu. Sloučenina vzorce I může být např. použita při stanovení a identifikaci přítomnosti faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro izolaci faktoru Xa a/nebo faktoru Vila v prakticky čisté formě. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být značena s např. radioizotopem a značená sloučenina navázaná na faktor Xa a/nebo faktor Vila může být poté detekována s využitím rutinních metod užitečných při detekci konkrétní značky. Sloučenina vzorce I nebo její sůl tedy může být použita jako sonda pro detekci lokalizace a množství aktivity faktoru Xa a/nebo Vila in vivo, in vitro nebo ex vivo.
Kromě toho, sloučeniny vzorce I mohou být použity jako syntetické intermediáty pro přípravu dalších sloučenin, ·* r·«· ·· ♦* • * · * • · · obzvláště dalších farmaceuticky aktivních ingrediencí, které se dají získat ze sloučenin vzorce I, například zavedením substituentů nebo modifikací funkčních skupin.
Obecné syntetické postupy pro přípravu sloučenin užitečných podle tohoto vynálezu jsou popsány v níže uvedených příkladech. Tam kde je to nutné, jsou vysvětleny konkrétní procedury a různé aspekty tohoto vynálezu. Následující příklady jsou zamýšleny spíše pro ilustraci tohoto vynálezu a nikoliv pro omezení ducha vynálezu. Odborníci v oboru budou snadno chápat, že při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být použity známé varianty reakčních podmínek a procesů uvedených v příkladech.
Je zřejmé, že změny, které významně neovlivňují aktivitu různých provedení tohoto vynálezu, jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Následující příklady jsou tedy zamýšleny pro ilustrování a nikoliv kvůli omezení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
terč.butyl tBu
2,2'-bis(difenylfosfino-1,1'-binaftyl Binap Bis-(oxo-3-oxazolidinyl)-fosforyl chlorid BOP-C1 dibenzylidenaceton dba dichlormethan DCM diethyl-azodikarboxylát DEAD
4-dimethylaminopyridin DIAD
Ν,Ν-dimethylformamid DMF dimethylsulfoxid DMSO
O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát HATU
N-ethylmorfolin z NEM methanol MeOH tetrahydrofuran THF trifluoroctová kyselina TFA
O-((Ethoxykarbonyl)kyanomethylenamino)-Ν,Ν,Ν1, Ν'tet ramethyluronium-tet raf luoroborát TOTU
Když je v posledním kroku syntézy sloučeniny použita kyselina jako třeba kyselina trifluoroctová nebo kyselina octová, např. když byla použita trifluoroctová kyselina pro odstranění terč.butylové skupiny nebo když byla sloučenina čištěna chromatograficky s využitím eluentu, který obsahuje takovou kyselinu, v některých případech v závislosti na zpracování, například při lyofilizačním procesu, byla sloučenina získána částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové nebo soli kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 1: {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-fenyl}(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanon
0,100 g (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 • · · mmol) 1-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok byl míchán 1 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethylacetát (1/1), ethyl-acetát a ethyl-acetát/MeOH (10/1) .
Výtěžek 102 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+) .
Příklad 2: {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-fenyl}(4-pyridin-2-ylmethyl-piperazin-1-yl)-methanon
0,100 g (0,29 mmol) 3- [2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 mmol) 1-pyridin-2-ylmethyl-piperazinu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok byl míchán po dobu 1 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethylacetát (l/l), ethyl-acetát a poté ethyl-acetát/MeOH (10/1). Výtěžek 93 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+)
Příklad 3: {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-fenyl}(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)-methanon • *»
0,100 g (0,29 mmol) 3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4 methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,14 6 ml (1,16 mmol) N-NEM a 47 mg (0,29 mmol) l-Pyridin-4-yl-piperazinu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok byl míchán po dobu 1 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt třikrát s nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromátografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethylacetát (1/1), ethyl-acetát a poté ethyl-acetát/MeOH (10/1). Výtěžek 40 mg.
MS (ES+) : m/e = 486 (M+)
Příklad 4: {3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-fenyl}(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-methanon
0,094 g (0.29 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methylbenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 mmol) 1pyridin-4-ylmethyl-piperazinu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU.
Roztok byl míchán 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo ♦ · • · bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném dichlormethanem a poté směsí dichlormethan/MeOH (20/1). Výtěžek 82 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+) .
Příklad 5: {3 -[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4,5-dimethoxyfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanon
(i) methyl ester 3-hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoové kyseliny g (27,2 mmol) 3-Hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoové kyseliny bylo přidáno při teplotě 0 °C ke 100 ml nasyceného roztoku HCl v MeOH. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/nheptan (2/1).
Výtěžek 4,66 g.
MS (CI+) : m/e = 212,2 (M+) .
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy)-4,5-dimethoxy-benzoová kyselina g (9,42 mmol) methyl esteru 3-hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,98 g (10,37 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)-ethanolu, 9,415 g (ekvivalentní k 28,27 mmol PPh3) trifenylfosfinem derivátizovaného polystyrenu a 4,924 g (28,27 mmol) DEAD. Roztok byl třepán po • · dobu 16 hod za laboratorní teploty. Polymer byl zfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml dioxanu. K roztoku bylo přidáno 1 ml vody a poté 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 10 hod. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, bylo přidáno 5 ml vody a poté koncentrovaná chlorovodíková kyselina až do hodnoty pH 1 až 2, přičemž došlo k vysrážení produktu z roztoku. Produkt byl odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 3,3 g.
MS (ES+) : m/e = 369 (M-H)+.
(iii) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-fenyl](4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin- 1-yl)-methanon 0,100 g (0,269 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5dimethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,124 g (1,08 mmol) N-NEM a 0,0477 g (0,27 mmol) l-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu a 0,088 g (0,269 mmol) TOTU. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s využitím gradientu 0-17% MeOH v dichlormethanu.
Výtěžek 23,8 mg. MS (ES+) : m/e = 530 (M+) .
• ·
Příklad 6: 3- [2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5-dimethoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
0,100 g (0,269 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5dimethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,372 g (3,23 mmol) N-NEM a 0,144 mg (0,27 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)methylamin tris-trifluoracetátová soli a 0,088 g (0,269 mmol) TOTU. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném s gradientem 0-17% MeOH v dichlormethanu.
Výtěžek 19,2 mg.
MS (ES+) : m/e = 544 (M+)
Příklad 7: {3- [2- (2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-fenyl}-(4pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)- methanon
(i) methylester 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny • ·
g (13,1 mmol) methylesteru 3-hydroxybenzoové kyseliny a 4,75 g (18,1 mmol) trifenylfosfinu bylo rozpuštěno ve 48 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a roztok 3,04 g (17,5 mmol) DEAD v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl přikapán během 20 min. Roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 45 min a poté byl přidán roztok 2,76 g (14,5 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)-ethanol ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakce byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (4/1) .
Výtěžek 2,6 g.
MS (CI+) : m/e = 325 (M+) .
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny g (3,07 mmol) methylesteru 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml dioxanu. K roztoku byl přidán 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční směs byla míchána a zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 3 hod, a poté byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hod. Pak bylo přidáno 5 ml vody, následovaná koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do hodnoty pH 1 až 2, přičemž produkt se z roztoku vysrážel. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku. Výtěžek 0,92 g. MS (CI+) : m/e = 311 (M+) .
(iii) {3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-fenyl}-(4-pyridin-4ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanon
0,100 g (0,321 mmol) 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,148 g (1,28 mmol) N-NEM a 0,105 g (0,321 mmol) TOTU a 0,0569 g (0,32 mmol) l-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném s gradientem 0-17% MeOH v dichlormethanu. Výtěžek 84 mg. MS (ES+) : m/e = 470 (M+) .
Příklad 8: 3- [2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-benzamid
0,100 g (0,321 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,148 g (1,28 mmol) N-NEM a 0,105 g (0,321 mmol) TOTU a 0,123 g (0,64 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,41]bipyridinyl-4-yl)- methylaminu. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném gradientem 0 až 17% MeOH v dichlormethanu.
Výtěžek 73 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+)
Příklad 9: {3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-ethoxy-fenyl}(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-methanon • · • ·
(i) ethylester 4-ethoxy-3-hydroxy-benzoové kyseliny g (27,2 mmol) ethylesteru 3,4-dihydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 100 ml DMF a bylo přidáno 3,75g (27,2 mmol) uhličitanu draselného. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a poté byl přikapán roztok 2,96 g (27,2 mmol) ethylbromidu v 10 ml DMF. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty (RT). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (1/4) .
Výtěžek 1,84 g. MS (CI + ) : m/e = 211,1 (M+H)+.
(ii) ethylester 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-ethoxybenzoové kyseliny
0,5 g (2,38 mmol) ethylesteru 4-ethoxy-3-hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,5 g (2,62 mmol) 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu, 2,38 g (ekvivalentní k 7,13 mmol PPh3) trifenylfosfinem derivátizovaného polystyrenu a 1,24 g (7,13 mmol) DEAD. Roztok byl třepán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Polymer byl zfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/nheptan (1/4) .
Výtěžek 300 mg.
LC-MS (ES+) : m/e = 383 (M)+ (iii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-ethoxy-benzoové kyseliny
0,300 g (0,78 mmol) ethylesteru 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu. Pak byl k roztoku přidán 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 10 hod. Bylo přidáno 5 ml vody, následované přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny až do hodnoty pH 1-2, přičemž produkt se vysrážel z roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku. Výtěžek 0,205 g. MS (CI + ) : m/e = 355 (M+) (iv) {3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy] -4-ethoxy-fenyl}-(4pyridin-4-ylmethýl-piperazin-l- yl)-methanon
0,050 g (0,141 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,065 g (0,564 mmol) N-NEM a 0,046 g (0,141 mmol) TOTU a 0,025 g (0,141 mmol) 1-pyridin-4-ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP HPLC eluované pomocí gradientu 0-100% acetonitrilu ve vodě (+0.01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoračetátová soli.
···· ·· · ·
Výtěžek 28,6 mg.
MS (ES+) : m/e = 514 (M+)
Příklad 10: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-ethoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
0,050 g (0,141 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,163 g (1,41 mmol) N-NEM a 0,046 g (0,141 mmol) TOTU a 0,075 g (0,141 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátová soli. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100%
acetonitrilu ve vodě (+0.01 % trifluoroctové kyseliny). Po
lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové
soli.
Výtěžek 26,1 mg. MS (ES+) : m/e = 528 (M+)
Příklad 11 : 4 -(4 -{3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl}-piperazin-l-ylmethyl)-benzonitril • · · ·· · · · · • · · · · • · · · · · ·
(i) tBu-ester 4-{3- [2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl }-piperazin-1-karboxylové kyseliny g (9 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-etnoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 30 ml DMF a bylo necháno reagovat s 4,6 ml (3 6 mmol) N-NEM a 3,2 g (9,9 mmol) TOTU a l,67g (9 mmol) tBu-ester piperazin-1-karboxylové kyseliny.
Roztok byl míchán po dobu 4 0 min za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu kde byl eluován směsí nheptan/ethyl-acetát (1:1).
Výtěžek 4,2 g. MS (ES+) : m/e = 509 (M+) .
(ii) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-fenyl}piperazin-l-yl-methanon, hydrochloridové sůl
4,2 g (8,2 mmol) tBu-ester 4-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]4-methoxy-benzoyl}-piperazin-1-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 25 ml MeOH. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 ml nasyceného roztoku HCl v MeOH. Roztok byl míchán 30 min za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl dvakrát zpracován s toluenem, který byl odstraněn za sníženého tlaku.
Výtěžek 3,8 g. MS (ES+) : m/e = 409 (M+) • ·
4·*· φ·· * · * »· · « · · · · · · · ·· ·♦« »· · · · · · « ·· « · « · ···· • •4· 9 9 9 9 9 9 · · ·· (iii) 4-(4-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl}-piperazin-1-ylmethyl)benzonitril
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-fenyl}-piperazin-1-yl-methanon, hydrochloridové soli bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, následováno 0,022 g (0,11 mmol) 4-brommethyl-benzonitrilu. Reakční roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu roztok byl promyt dvakrát s vodou a jednou s nasycený vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethyl-acetát (1/1) a dichlormethan/MeOH (10/1).
Výtěžek 33 mg. MS (ES+) : m/e = 524 (M+)
Příklad 12: {3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-fenyl}[4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl]-methanon
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-fenyl}-piperazinl-yl-methanon, hydrochloridové soli bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, následovaného 0,021 g (0,11 mmol) l-bommethyl-4-fluor-benzenu. Reakční roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt dvakrát s vodou a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo «* »· φφφφ • Φ ·· ·· φφφφ * · * *· * φ • φ φ φ « *·· φ φ · φ «φ φφφφ φφφφ • ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ ··
100 bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethylacetát (1/1), a poté směsí dichlormethan/MeOH (10/1) . Výtěžek 42,5 mg. MS (ES+) : m/e = 517 (M+) .
Příklad 13: 2-(4-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl} -piperazin-l-yl)-N,N-dimethyl-acetamid
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-fenyl}-piperazin-l-yl-methanon, hydrochloridové soli bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, následovaného 0,016 g (0,13 mmol) 2-chlor-N,N-dimethyl-acetamidu. Reakční roztok byl třepán po dobu 32 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu kde byl eluován s gradientem 017% MeOH v dichlormethanu, následované dalším čištěním pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0.01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 20,5 mg.
MS (ES+) : m/e = 494 (M+) .
Příklad 14: 2 -(4-{3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl}-piperazin-l-yl)-1-pyrrolidín-l-yl-ethanon • *
101
0,102 g (0.3 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 138,2 mg (1,2 mmol) N-NEM a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU následované přídavkem 0,059 g (0,3 mmol) 2-piperazin-l-yl-lpyrrolidin-l-yl-ethanonu. Reakční roztok byl míchán po dobu 4 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0-100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 74 mg.
MS (ES+) : m/e = 520 (M+) .
Příklad 15: 3 -[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(3piperidin-l-yl-propyl)-benzamid
0,075 g (0,22 mmol) 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 101,3 mg (0,88 mmol) N-NEM a 0,072 g (0,22 mmol) TOTU, následované přídavkem 0,031 g (0,22 mmol) 3-piperidin-l-yl• · • · · V • ·
102 propylaminu. Reakční roztok byl míchán po dobu 4 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 50 mg.
MS (ES+) : m/e = 465 (M+) .
Příklad 16: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(2piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid
0,075 g (0,22 mmol) 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. K roztoku bylo přidáno 101,3 mg (0,88 mmol) N-NEM a 0,072 g (0,22 mmol) TOTU následované přídavkem 0,028 g (0,22 mmol) 2-piperidin-1-ylethylaminu. Reakční roztok byl míchán po dobu 4 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % • · • · • · · · » · · · • · · · trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 50 mg.
MS (ES+) : m/e = 451 (M+)
Příklad 17: {3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methyl-fenyl}[4-(l-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl]-methanon
103 • · - • ♦ · · • · · · • · · · · • ♦ · · ► · * · · · 1
0,020 g (0,04 mmol) {3- [2-{2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanonu bylo rozpuštěno v 1 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 15,2 mg (0,06 mmol) meta-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hod, a poté rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném s gradientem 0 až 17% MeOH v dichlormethanu.
Výtěžek 5 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+)
Příklad 18: {3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-hydroxymethylfenyl}-[4-(l-oxy-pyridin-4-ylmethyl)- piperazin-l-yl]-methanon
Tato sloučenina byla izolována chromatograficky z reakce popsané v příkladu 17. Výtěžek 2 mg. MS (ES+) : m/e = 516 (M+) .
e ·
Příklad 19: {4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxyfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl- piperazin-1-yl)-methanon
(i) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-benzoová kyselina
0,2 g (0,49 mmol) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml DMF a 0,272 mg (1,97 mmol) uhličitanu draselného bylo přidáno k tomuto roztoku. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo přidáno 0,699 g (4,9 mmol) methylbromidu. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (l/l). Vzniklá sloučenina byla rozpuštěna ve 10 ml dioxanu a 1 ml vody. K tomuto roztoku byl přidán 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 4 hod. Pak bylo přidáno 5 ml vody, následované přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny až do hodnoty pH 1-2, přičemž došlo k vysrážení produktu z roztoku. Suspenze byla míchána 30min, produkt byl zfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 120 mg.
MS (ES'): m/e = 416.9 (M-H).
(ii) {4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxyfenyl) (4-pyridin-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-methanon
0,05 g (0,119 mmol) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichiorofenyl)-ethoxy]-5methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,055 g (0,476 mmol) N-NEM a 0,039 g (0,119 mmol) TOTU a 0,021 g (0,12 mmol) l-pyridin-4• · • · · · • · ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100%
acetonitrilu ve vodě ( +0,01% trifluoroctové kyseliny). Po
lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoroacetátové
soli.
Výtěžek 35,5 mg. MS (ES+) : m/e = 578 (M+H)+.
Příklad 20: 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxyN-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
0,05 g (0,119 mmol) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,055 g (0,476 mmol) N-NEM a 0,039 g (0,119 mmol) TOTU a 0,063 g (0,12 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátová soli. Roztok byl míchán po dobu 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek 34,3 mg. MS (ES+) : m/e = 592 (M+H) + .
Příklad 21: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(2'sulfamoyl-bifenyl-4-ylmethyl)- benzamid • ·
(i) Dimethylaminomethylenamid 4'-aminomethyl-bifenyl-2sulfonové kyseliny
1,5 g dimethylaminomethylenamidu 41-formyl-bifenyl-2-sulfonové kyseliny připravené podle H. Jendralla et al. (Liebigs Ann. 1995, 1253-7) v 15 ml MeOH bylo necháno reqagovat s 208,6 mg
NaCNBH3 a reakce byla míchána po dobu 4 hod za laboratorní teploty. Hodnota pH byla adjustována na 4,0, reakční směs byla zfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném s gradientem 10-20% MeOH v dichlormethanu.
Výtěžek 912 mg. MS (ES+) : m/e = 318 (M+H+) .
(ii) Hydrochlorid amidu 41-aminomethyl-bifenyl-2-sulfonové kyseliny
400 mg dimethylaminomethylenamidu 4'-aminomethyl-bifenyl-2sulfonové kyseliny bylo necháno reagovat s 10 ml MeOH a 4 ml konc. HCl a refluxováno po dobu 1 hod. Rozpouštědlo a HCl bylo odpařeno a produkt byl dále použit bez dalšího čištění.
(iii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(21 sulfamoyl-bifenyl-4-ylmethyl) benzamid mg hydrochloridu amidu 41-aminomethyl-bifenyl-2-sulfonové kyseliny bylo necháno reagovat se 100 mg 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzoové kyseliny, 111 mg HATU a 0,2 ml DIPEA ve 3 ml DMF po dobu 1 hod za laboratorní teploty. Hodnota pH byla adjustována na 4,0, rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl extrahován nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla byl produkt čištěn pomocí preparativní RP-HPLC • · · • · eluované s gradientem 0-100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trif luoracetátové soli. Výtěžek: 33 mg. MS (ES+) : m/e =
585,1; 587,0 (M+H+) .
Příklad 22: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2ylmethyl)-benzamid
107 (i) Methylester 3-hydroxy-4-methoxy-benzoové kyseliny ml thionylchloridu bylo přidáno do 250 ml MeOH při teplotě 0 °C. Roztok byl míchán po dobu 10 min a bylo přidáno 25 g 3hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny. Reakce byla míchána 16 hod za laboratorní teploty a potom zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl přímo použit do snásledující reakce.
(ii) methylester 3- [2- (2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny g trifenylfosfinu a 10 g methylesteru 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C až 10 °C a byl během 20 minut přikapán roztok 11,4 ml DEAD ve 3 0 ml bezvodého. Reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 min. Pak byl za chlazení přidán roztok 11,3 ml 2-(2,4-dichlorfenyl)ethanolu v 10 ml bezvodého THF. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h, a rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován se směsí nheptan:ethyl-acetát (1:1). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu, eluovaném směsí heptan:ethyl-acetát /4:1, potom směsí nheptan:ethyl-acetát/3:1.
• · · · • · • · • · · • · · · ·
108 • · <a · · · a
Výtěžek 17g.
(iii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzoová kyselina g methylesteru 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 200 ml směsi MeOH:voda/3:1. K roztoku bylo přidáno 4,1 g hydroxidu lithného a reakce byla míchána za teploty po dobu 16 hod a poté 2 hod při teplotě 90 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté okyselen s polovičně-koncent rovanou chlorovodíkovou
Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt dvakrát s teplou vodou kvůli odstranění solí. Takto získaná kyselina byla použita v následující reakci bez dalšího čištění.
monohydrátu laboratorní kyselinou.
(iv) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 1 ml DMF bylo přidáno 53 mg karbonyldiimidazolu. Směs byla míchána 2 hod za laboratorní teploty a poté bypo přidáno 48 mg C-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin2-yl)-methylamin tris-trifluoracetátu (připraveného adaptací procedury popsané v F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 a L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] a směs byla míchána přes noc po přídavku 5 mg DMAP. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze; eluováno s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 48 mg. MS (ESI + ) : 470, chlorové štěpení • · • · • ·» • · · ·
109
Příklad 23: 3-(2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-furo[3,2c]pyridin-2-ylmethyl-4-methoxy-benzamid
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že byl použit C-Furo[3,2-c]pyridin-2-ylmethylamin [připravený adaptací postupu popsaného v F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 a L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] namísto C-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)methylaminu. MS (ESI + ) : 471, chlorové štěpení
Příklad 24: 3 -[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(3pyridin-4-yl-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl)-benzamid
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že C-(3-Pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoxazol5-yl)-methylamin byl použit namísto C-(1H-Pyrrolo[3,2 c]pyridin-2-yl)-methylaminu. MS (ESI + ) : 500, chlorové štěpení
Příklad 25: 3 - [2 - (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(2 pyridin-4-yl-ethyl)benzamid • · • ·
110 o
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že 2-pyridin-4-yl-ethylamin byl použit namísto C-(ΙΗ-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)methylaminu.
MS (ESI + ) : 445, chlorové štěpení
Příklad 26: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(2pyridin-2-yl-ethyl)benzamid
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 22 s tím rozdílem, že 2-pyridin-2-yl-ethylamin byl použit namísto C-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)methylaminu.
MS (ESI + ) : 445, chlorové štěpení
Příklad 27: 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylmethylbenzamid
K roztoku 3 g 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 20 ml CH2C12 bylo přidáno 4,5 ml N-NEM a posléze 2,9 g TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 2,8 g tBu-esteru 4• ·
aminomethyl-piperidin-1-karboxylové kyseliny v 10 ml CH2CI2 a směs byla míchána 2 hod. Reakční směs byla naředěna s 50 ml CH2C12 a byla promyta s nasyceným vodným roztokem NaHC03. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla byl bílý zbytek rekrystalizována z ethyl-acetátu za vzniku 4,8 g BOC-chráněného derivátu. Tento krystalický materiál byl suspendován ve směsi EtOH/HCl za laboratorní teploty. Po 3 hod byl získán čirý roztok.
Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo bílou pěnu. Výtěžek: 3,7 g MS (ESI+) 437, chlorové štěpení
Alternativně, sloučenina může být získána aktivací s karbonylimidazolem a následnou reakcí aktivovaného intermediátu s C-piperidin-4-yl-methylaminem.
Příklad 28: 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-[3 -(1-hydroxypyridin-4-yl)-4,5-dihydro-isoxazol-5- ylmethyl]-4-methoxybenzamid
K roztoku 100 mg 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N(3-pyridin-4-yl]-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl)-benzamidu v 5 ml CH2C12 bylo přidáno 70 mg MCPBA za laboratorní teploty a směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (Cis reverzní fáze, eluováno s H20/MeCN gradientem s 0,5 % TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek: 50 mg MS (ESI+) : 516, chlorové štěpení • · ř · · · ·
112
Výtěžek 29: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-[3-(l-methylpyridin-4-ium) -4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl] -4-methoxybenzamidyl jodid
K roztoku 30 mg (0,06 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]4-methoxy-N-(3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl)benzamidu v 5 ml acetonu bylo přidáno 0,3 ml Mel za laboratorní teploty a směs byla míchána 2 dny. Produkt byl vysrážen z roztoku jako žlutá tuhá látka a byl izolován filtrací.
Výtěžek: 25 mg MS (ESI+) : 515, chlorové štěpení
Příklad 30: N-[5-(5-Chlor-thiofen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethyl]3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4- methoxy-benzamid
K roztoku 250 mg hexamethylentetraaminu (1,8 mmol) v 8 ml CHC13 bylo přidáno 500 mg (1,8 mmol) 3-brommethyl-5-(5-chlorthiofen-2-yl)-isoxazolu [Ewing, William R. ; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W. ; He, Wei; Condon, Stefen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P. ; Burns, Christopher J. ; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2] . a reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 1 hod a poté udržována další hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za • · · • · • Λ
113 sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 5 ml EtOH a 2 ml koncentrované HCI. Tento roztok byl zahříván na teplotu 50 °C po dobu 5 hod a sraženina byla sebrána filtrací. Alikvotní podíl (68 mg) získaného aminu byl poté kaplován se 100 mg (0,29 mmol) 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny předem aktivované přídavkem 95 mg TOTU a 150 mg N-NEM ve 2 ml CH2C12. Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl nechán reagovat se 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluováním s ethylacetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluování s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli. Výtěžek 10 mg MS (ESI + ) : 537, chlorové štěpení
Příklad 31: N-(4-Aminomethyl-cyklohexylmethyl)-3- [2-(2,4dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 2 ml CH2C12 bylo přidáno 150 μΐ N-NEM a následně 96 mg TOTU. Směs byla míchána 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 83mg C-(4-aminomethyl-cyklohexyl)methylaminu v 1 ml CH2C12 a směs byla míchána další 2 h a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zfiltrována přes chem elut® kartridž s eluováním s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluováno s • · • · • ·
H2O/MeCN gradientem s 0.5 % TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 32 mg MS (ESI + ) : 465, chlorové štěpení
Příklad 32: 3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1pyridin-4-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-benzamid
114
Suspenze 120 mg 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 50 mg 4-pikolylchlorid hydrochloridu a 110 mg Cs2CO3 ve 2 ml DMF byl míchán za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs byla naředěna s 2 ml vody, byla zfiltrována přes chem elut® kartridž a byla eluována s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluování s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek 22 mg MS (ESI + ) : 528, chlorové štěpení • ·
Analogickyy k příkladu 32 byly s využitím podobné procedury připraveny následující sloučeniny
115
Příklad Struktura MS (ESI+)
33 o 527,
z—* o— v o / OuO chlorové štěpení
^Cl
34 544, chlorové štěpeni
35 o °Ύ Ϊ k XjQO 578, chlorové štěpení
iřjX Cl
36 o 552,
jrxS 0 °Ύ Cl 'O 1 chlorové štěpení
37 0 527, chlorové štěpení
^0 C|
ilZL 1
38 0 II 595,
/'''Cl chlorové štěpeni
ui m 1
X<ACI
• ·
Příklad 39: 3-(2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-benzamid
116
Tato sloučenina byla připravena analogicky k Příkladu 31 využívající 1-methyl-lH-benzoimidazol-5-ylamin jako aminovou komponentu. MS (ESI + ) : 47 0, chlorové štěpení
Příklad 40: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N- [4(pyrimidin-2ylsulfamoyl)-fenyl]-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 2 ml CH2CI2 bylo přidáno 150 μΐ TEA a následně 77 mg TFFH. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 87 mg 4-amino-N-pyrimidin2-yl-benzensulfonamidu v 1 ml CH2C12 a směs byla míchána přes noc následovaná odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž a eluován s ethylacetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluováno s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli. Výtěžek 11 mg MS (ESI+) : 573, chlorové štěpení • · · · • ·
117
Příklad 41: Ν-[1-(5-Chlor-thiofen-2-sulfonyl)-piperidin-4ylmethyl]-3-(2-(2,4-dichlor-fenyl)- ethoxy]-4-methoxy-benzamid
O
K roztoku 50 mg (0,14 mmol) 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]4-methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu a 200 μΐ TEA ve 3 ml DMF/CH2Cl2 1:2, bylo za laboratorní teploty přidáno 73 mg 5chlor-thiofen-2-sulfonyl chloridu. Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 1 ml (0,5 M) roztoku NaOH a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluování s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 15 mg
MS (ESI + ) : 617, chlorové štěpení
Analogicky s příkladu 42 byly podobným způsobem připraveny následující sloučeniny:
Příklad Struktura MS (ESI·*·)
43 0 583,
% s 1 chlorové štěpení
• · • ·
118
44 0 ITT °> c. , O-N-0 624, chlorové štěpení
^Cl 0
45 0 602,
chlorové štěpení
>?
i c i ^Cl °-'Ό^
46 _ 8 581,
0 ůo.,° chlorové štěpení
lf oX> '—N
1
47 0 602,
*N chlorové štěpení
N 1 III
0. C 1 N . s°l
|T °
|l -C 1
Příklad 48: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-Ν-[1-(4dimethylamino-benzoyl)piperidin-4-ylmethyl] - 4-methoxybenzamid
K roztoku 50 mg (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl}-ethoxy]4-methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu a 200 μΐ TEA ve 3 ml
119
DMF/CH2C12 1:2, bylo přidáno 61 mg 4-dimethylaminobenzoylchlorid hydrochloridu za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána přes noc následovaná zakoncentrováním za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 1 ml (0,5 M) roztoku NaOH a byla zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluovaná s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 10 mg MS (ESI + ) : 584, chlorové štěpení
Příklad 49: N-[1-(2-Chlor-pyridin-4-karbonyl)-piperidin-4ylmethyl] -3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)- ethoxy]-4-methoxy-benzamid
s využitím 2-chlorisonikotinoyl acylační komponenty.
MS (ESI + ) : 576, chlorové štěpení analogicky jako v příkladu chloridu hydrochloridu jako
Příklad 50: 3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-[1(pyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzamid
s využitím nikotinoylchloridu hydrochloridu jako acylačního činidla. MS (ESI+): 542, chlorové štěpení • · · · • *
120
Příklad 51: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-[1-(2,2 dimethyl-propionyl)-piperidin-4-ylmethyl]-4-methoxy-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v Příkladu 48 s využitím anhydridů pivalové kyseliny jako acylační komponenty.
MS (ESI+): 521, chlorové štěpení
Příklad 52: 3- [2- (2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-[1-(6-hydroxypyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-ylmethyl] -4-methoxy-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4ylmethyl-benzamidu ve 2 ml CH2C12 bylo postupně přidáno 150 μΐ N-NEM a 150 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 7 0 mg 6-hydroxynicotinové kyseliny v 1 ml CH2C12 a směs byla míchána další 2 h a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5 % TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 45 mg MS (ESI+) : 558, chlorové štěpení • ·
0 ·
· · · ·
0 • 0 0 0
121 ·00·
Příklad 53: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-[l(2-methoxy-pyridin-3-karbonyl)- piperidin-4-ylmethyl]-benzamid
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 52 s využitím 2-methoxynikotinové kyseliny jako acylační komponenty.
MS (ESI+): 572, chlorové štěpení
Příklad 54: N-(1-Cyklopentyl-piperidin-4-ylmethyl)-3-[2-(2,4dichlor-fenyl) -ethoxy]-4-methoxy- benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylmethyl-benzamidu a 35 mg cyklopentanonu ve 2 ml acetonitrilu bylo přidáno 27 mg Na(CN)BH3. Směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc a poté byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 4 hod. Rzpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán jako trifluoracetátové sůl.
Výtěžek: 47 mg. MS (ESI+) : 505, chlorové štěpení • « · ·
Analogicky k příkladu 54 byly s využitím podobné procedury připraveny následující sloučeniny:
122
Příklad Struktura MS (ESI+)
55 p 479,
jO chlorové štěpeni
c/‘
CV''
56 p 519,
-□-Ό- chlórové štěpení
có’
CK
57 1 533,
-oX?' Vno chlorové štěpení
Cl·^
58 0,--^^=^0, 577, chlorové štěpení
59 520, chlorové štěpení
60 0 1^^^5=^0, 521, chlorové štěpeni
• f> · a · ·
v ·
123
Příklad 61: 3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(2' methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
Roztok 100 mg 3- [2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4ylmethyl-benzamidu a 60 mg 4-chlor-2-pikolinu v 6 ml n-BuOH/NEt3 5:1 byl zahříván k refluxu přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5 % TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek: 67 mg MS (ESI + ) : 528, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 61 byly připraveny následující sloučeniny:
s využitím podobné procedury τ* » 9· · *»
9
124
Příklad Struktury MS (ESI+)
62 0 /z ''‘“'o c i 515, chlorové štěpeni
63 0 V Cl-^^01 544, chlorové štěpení
64 0 0 N N S C 1 561, chlorové štěpení
65 py i <---.N O 575, chlorové štěpení
66 0 o ΐίΓ/χ N'° 530, chlorové štěpení
Příklad 67: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
9· »··» ·· ·· *· • 9 Φ · · ··
Φ«
125
Směs 110 mg (0.25 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 49 mg (0,49 mmol) 4brompyridin hydrochloridu, 57 mg t-butoxidu sodného v 5 ml THF byla promývána argonem po dobu 10 min. Poté bylo přidáno 15 mg (+)R-Binap a 15 mg Pd(OAc)2 pod argonovou atmosférou a směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHC03 a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 35 mg MS (ESI + ) : 514, chlorové štěpení
Příklad 68: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 67 s využitím 2-brompyridin hydrochloridu jako kaplovací složky.
MS (ESI+): 514, chlorové štěpení
Příklad 69: N-[1-(4-Chlor-fenyl)-piperidin-4-ylmethyl]-3-[2(2,4-dichlor-fenyl)ethoxy]-4- methoxy-benzamid
126
mg
Cl
Směs 100 (0,2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 66 mg (0,34 mmol) 4bromchlorbenzenu, 3 3 mg t-butoxidu sodného v 5 ml THF byla promývána argonrm 10 min. Potom bylo přidáno 37 mg dppf a 5 mg Pd(OAc)2 pod argonovou atmosférou a a směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno zt-a sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluovaná s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 47 mg MS (ESI + ) : 547, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 69 byly s využitím podobné procedury připraveny následující sloučeniny:
• · • · • · « · · · · «
127
Příklad Struktura MS (ESI+)
70 0 538,
chlorové štěpení
71 0 591,
0' chlorové štěpeni
r-0 'τχθ o-^
72 o 585,
jtZ N ΌίγΟ chlorové štěpeni
0
73 / O — 544, chlorové štěpení
0^ lf Cl “V
JI 1
Příklad 74: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1pyrimidin-5-yl-piperidin-4-ylmethyl)-benzamid
Směs 100 mg (0,2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 50 mg (0,32 mmol) 4brompyrimidinu, 70 mg t-butoxidu sodného v 5 ml dioxanu bylo promýváno argonem 10 min. Poté bylo přidáno 37 mg 2• · ·· · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · ···· ·· · · · ·
128 (dicyklohexylf osf ino) bifenylu a 20 mg Pd2(dba)3 pod argonovou atmosférou a směs byla zahřívána k varu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (Cis reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0.5 % TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 21 mg MS (ESI + ) : 515, chlorové štěpení
Příklad 75: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(6'methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid o
Směs 100 mg (0.2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 55 mg (0,32 mmol) 5brom-2-methoxypyridinu, 70 mg t-butoxidu sodného v 5 ml dioxanu byla promývána argonen 10 min. Poté bylo přidáno 37 mg 2- (dicyklohexylfosfino)bifenylu a 20 mg Pd2(dba)3 pod argonovou atmosférou a směs byla zahřívána k varu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Následně bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek: 52 mg MS (ESI+) : 544, chlorové štěpení • ·
Příklad 76: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1fenyl-piperidin-4-ylmethyl)-benzamid
129
methoxy-N-piperidin-4-ylmethyl-benzamidu, 50 mg (0,32 mmol) brombenzenu, 70 mg terc-butoxidu sodného v 5 ml dioxanu byla promývána s argonem 10 minut. Poté bylo přidáno pod argonovou atmosférou 37 mg 2-(dicyklohexyl-fosfino)bifenylu a 20 mg Pd2(dba)3 a směs byla zahřívána k varu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetát. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Výtěžek: 14 mg MS (ESI+) : 513, chlorové štěpení
Příklad 77: 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl- 4-ylmethyl)-benzamid
(i) t-Bu-ester ylmethyl)-karbamové (3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4kyseliny
o
• ·
130
Suspenze 5 g (23,3 mmol) terc-butylesteru piperidin-4ylmethyl-karbamové kyseliny, 3,85 g (25,7 mmol) 4-chlorpyridin hydrochloridu v 15 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 byla zahřívána k refluxu 3 dny. Po odstranění rozpouštědla za sníženéh tlaku byl zbytek čištěn pomocí chromatografie na silikagelu s CH2Cl2/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 - 5:1 za vzniku bílé tuhé látky.
(ii) C-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,4']bipyridínyl-4-yl)methylamin tris trifluoracetát
K roztoku 4.58 g tBu-esteru (3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridínyl-4-ylmethyl)-karbamové kyseliny ve 12 ml CH2C12 bylo přidáno 12 ml TFA za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána 30 min, roztok byl naředěn s 20 ml toluenu a byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl dvakrát vydestilován s toluenem a poté použit v následující reakci bez dalšího čištění.
(iii) methylester 4-brom-3-hydroxy-benzoové kyseliny
1.5 ml thionylchloridu bylo přidáno do 40 ml MeOH při teplotě 0 °C. Roztok byl míchán 10 minut a bylo přidáno 5 g 4-brom-3hydroxy-benzoové kyseliny. Reakce byla míchána 16 h za laboratorní teploty a poté byla zahřívána na teplotu 5 0 °C po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl použit přímo v následujícím kroku. Výtěžek 5,92 g (iv) methylester 4-brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny
1.6 g trifenylfosf inu a 1 g methylesteru 4-brom-3-hydroxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na teplotu 0°C až 10°C a byl během 2 0 • ·
131 minut přikapán roztok 0,88 ml DEAD v 5 ml bezvodého THF. Reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 minut. Pak byl za chlazení přidán roztok 0,69 ml 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu ve 2 ml bezvodého THF. Reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hod, a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi n-heptan:ethyl-acetát /1:1. Filtrát byl sušen za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluovaném směsí n-heptan:ethyl-acetát /4:1 až nheptan:ethyl-acetát /1:1. Výtěžek 2 g.
(v) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny 2 g methylesteru 4-brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]v 10 ml směsi 230 mg hydroxidu byla míchána za benzoové kyseliny bylo rozpuštěno
MeOH:voda/3:1. K roztoku bylo přidáno lithného monohydrátu a reakční směs laboratorní teploty po dobu 16 hod a poté 2 hod při teplotě 50 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen s polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou.
Suspenze byla zkoncentrována za sníženého tlaku a poté extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky.
Výtěžek 2.2g (vi) 4-Brom-3- [2- (2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid K roztoku 200 mg 4-brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno postupně 259 μΐ N-NEM a 168 mg TOTU. Směs byla míchána 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 272 mg 0-(3,4,5,6tetrahydro-2H-(1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tristrifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána další 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého • · • · · ·
132 tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) . Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 178 mg MS (ESI + ) : 563, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 77 byly s využitím podobné procedury připraveny následující sloučeniny:
Příklad Struktura MS (ESI+)
78 rí y 0 498, chlorové štěpeni
C 1^
79 0 499,
V chlorové štěpeni
-O
80 0 X 502,
α,Λ -=^0 1 So chlorové štěpeni
« · • ·
133
81 CI 0 (Ór nl_ 518, chlorové štěpeni
o o- ^NO
82 C 1 0 <rcl C 1 Ό 518, chlorové štěpeni
83 ' 8 w? 514, chlorové štěpení
if P O
cr*
84 0*N*° 0 529,
llT? chlorové štěpení
U k/~
íf P‘ ?ΝΌ
cr^·
85 O 485,
ίΤΊ J chlorové štěpení
í| y ?N~O
CK
86 0 579, chlorové štěpení
r y °Ό
Cl^ 'χίΐτΐ
« ·
134
Příklad 88: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-4-trifluormethylbenzamid
(i) 3-Hydroxy-4-jod-benzoová kyselina
K roztoku 26 g 3-hydroxybenzoové kyseliny a 43 g Na2C03 ve 45 mg H20 byl při teplotě 100°C přikapán roztok 48 g KI a 48 g jodu ve 135 ml H20. Směs byla zahřívána další 3 hod a poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a okyselena s koncentrovanou HCI. Titulní sloučenina se vysrážela ve formě bílé tuhé látky a byla sebrána filtrací.
Výtěžek 20 g (ii) methylester 3-hydroxy-4-jodbenzoové kyseliny ml thionylchloridu bylo přidáno do 120 ml MeOH při teplotě 0 °C. Roztok byl míchán 10 min a bylo přidáno 20 g 4-jod-3hydroxy-benzoové kyseliny. Reakční směs byla míchána 16 hod za laboratorní teploty a poté zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl použit přímo v následujícím kroku. Výtěžek 21 g a · · · · »
4-jod-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]135 (iii) methylester benzoové kyseliny
6,6 g trifenylfosfinu a 5 g methylesteru 4-jod-3-hydroxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 65 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C až 10 °C a byl přikapán roztok 3,7 ml DEAD v 7,5 ml bezvodého THF během 20 min. Reakce byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 minut. Pak byl přidán roztok 2,8 ml 2-(2,4-dichlorfenyl)-ethanolu ve za chlazení. Reakce byla míchána za po dobu 3 hod, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl nechán rozpustit ve směsi n-heptan:ethyl-acetát /1:1. Filtrát byl sušen za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluovaném směsí heptan:ethyl-acetát/4:1 až nheptan:ethyl-acetát /1:1.
Výtěžek 8 g.
ml bezvodého THF laboratorní teploty (iv) methylester 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4trifluormethyl-benzoové kyseliny
K suspenzi 800 mg methylesteru 4-jod-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethoxy] -benzoové kyseliny, 520 mg Cul a 160 mg KF v 5 ml DMF bylo přikapáno 0,57 ml methylesteru chlordifluoroctové kyseliny při teplotě 120 °C a směs byla míchána přes noc. Po přídavku 5 ml nasyceného vodného roztoku NH4C1 byla suspenze zfiltrována přes chem elut® kartridž eluované s ethylacetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 720 mg MS (ESI+) : 451, chlorové štěpení (v) 3- [2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-trifluormethyl-benzoová kyselina ···· ··· ·· • · · · · · · · · · * « · · · · ·· · · * · • ·· · · · · · · · ···· « · ·· ·· ·· ·* 136
500 mg methylesteru 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4trifluormethyl-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml MeOH:voda/3:1. K roztoku bylo přidáno 230 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h a poté 2 hod při teplotě 50 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku a poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky.
Výtěžek: 480 mg (vi) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy] -N-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-4-trifluormethyl-benzamid K roztoku 200 mg 3-[2-(2,4-dichlor-feny4)-ethoxy]-4trifluormethyl-benzoové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 1 ml N-NEM následované s 237 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 282 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ] bipyridinyl-4-yl)methylaminu tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána další 2 hod. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA) . Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán jako trifluoračetátová sůl.
Výtěžek: 180 mg MS (ESI + ) : 552, chlorové štěpení
Příklad 89: 4-Cyano-3-(2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,41]bipyridinyl- 4-ylmethyl)-benzamid
137
(i) methylester 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny
Suspenze 800 mg methylesteru 4-jod-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethoxy] -benzoové kyseliny, 180 mg CuCN, 312 mg Et4NCN v 8 ml dioxanu byla promývána s argonem 10 minut. Poté bylo přidáno 91 mg Pd2(dba)3 a 111 mg dppf a směs byla zahřívána pod refluxem přes noc. Po přidání 5 ml nasyceného vodného NH4C1 byla suspenze zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5 % TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány.
Výtěžek: 500 mg MS (ESI+) : 350, chlorové štěpení (ii) 4-Kyano-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny 500mg methylesteru 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 50 ml směsi MeOH:voda/3:1. Pak byl přidán 1 g monohydrátu hydroxidu lithného a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h a poté 2 hod při teplotě 50°C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla zakoncentrována za sníženého tlaku a poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2S04 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky.
Výtěžek: 480 mg
138 (iii) 4-Kyano-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid K roztoku 200 mg 4-kyano-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 1 ml NNEM následované s 237 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 282 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána další 2 hod. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 124 mg MS (ESI+) : 509, chlorové štěpení
Příklad 90: 3 -[3 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ureido]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-benzamid
(i) 3-[3-(2,4-Dichlor-fenyl)-ureido]-benzoová kyselina
K roztoku 200 mg methylesteru 3-isokyanato-benzoové kyseliny ve 2 ml ethyl-acetátu byl přikapán roztok 162 mg 2,4dichloranilinu v 1 ml ethyl-acetátu. Směs byla míchána 5 hod za laboratorní teploty a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v 5 ml směsi MeOH/THF/H20 2:2:1. Pak bylo přidáno 100 mg monohydrátu hydroxidu lithného a směs byla míchán přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl
139 okyselen přídavkem 5 ml polokoncentrované HCl. Vysrážená kyselina byla zfiltrována a usušena.
(ii) 3-[3-(2,4-Dichlor-fenyl)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahydro2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[3-(2,4-dichlor-fenyl)-ureido]-benzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,5 ml NEt3 a 102 mg BOP-CI. Po 10 min bylo přidáno 100 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,41]bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluované s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku byl zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 73 mg
MS (ESI + ) : 498, chlorové štěpení
Příklad 91: 3 -[3 -(5-Chlor-pyridin-2-yl)-ureido]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- yimethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 90 s využitím 5-chlor-pyridin-2-ylaminu jako aminové komponenty. MS (ESI+) : 465, chlorové štěpení
140
Příklad 92: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methylsulfanylN- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
(i) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methylsulfanyl-benzoová kyselina
K roztoku 300 mg methylesteru 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethoxy]-4-fluorbenzoové kyseliny v 0,5 ml DMSO bylo přidáno 70 mg NaSMe a směs byla míchána přes noc. Po přidání 0,3 ml H20 a 20 mg monohydrátu hydroxidu lithného k roztoku byla směs míchána 5 hod a poté okyselena pomocí ředěné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována s ethyl-acetátem, organická vrstva byla sušena nad Na2S04. Odstranění rozpouštědla vedlo ke vzniku kysleiny ve formě žluté tuhé látky.
(ii) 3- [2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylsulfanyl-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid K roztoku 120 mg 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4 methylsulfanyl-benzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,5 ml NEt3 a 102 mg BOP-CI. Směs byla míchána 10 min a bylo přidáno 100 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána po dobu 10 h za laboratorní teploty následované odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5 % TFA).
• · φ · · · · · ···· ·· φ ♦ ·· ··
141
Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 57 mg MS (ESI + ) : 530, chlorové štěpení
Příklad 93: 3-[5-(5-Chlor-thiofen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethoxy]4-methoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
(i) 3-[5-(5-Chlor-thiofen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethoxy]-4methoxy-benzoová kyselina
K roztoku 145 mg methylesteru 3-hydroxy-4-methoxy-benzoové kyseliny ve 2 ml DMF bylo přidáno 200 mg 3-brommethyl-5- (5chlor-thiofen-2-yl)-isoxazolu [připraveného podle postupu v příkladu 30] a 325 mg Cs2CO3. Směs byla míchána po dobu 3 h za laboratorní teploty a poté naředěna s 1 ml H20 a 1 ml EtOH. Po přídavku 500 mg lithium-hydroxid monohydrátu byla suspenze míchána přes noc. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a přídavkem ředěné kyseliny chlorovodíkové byla vysrážena kyselina ve formě bílé sraženiny, která byla sebrána filtrací.
(ii) 3-[5-(5-Chlor-thiofen-2-yl)-isoxazol-3-ylmethoxy]-4methoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
K roztoku 180 mg 3-[5-(5-chlor-thiofen-2-yl)-isoxazol-3ylmethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,5 ml NEt3 a 2 50 mg BOP-CI. Po 3 0 min bylo přidáno 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána 10 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo ♦ · ··
142 bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 157 mg MS (ESI + ) : 539, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 93 byly s využitím podobné procedury připraveny následující sloučeniny:
Příklad Struktura MS (ESU-)
94 0 0)í Tj 509. chlorové štěpení
95 0 °A 558
96 0 ci 543. chlorové štěpení
• · ·« ·« · · ♦· * · · · • · · · ··· · · · * · · · · · · · · · · • · ··· ·· ··· · · . , · · · ' · · · · · ···· · · ·· ·· ·♦ ··
143
Příklad 97: 3-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonylamino)-4methoxy-N-(3,4,5,6 -tetrahydro-2H-[1,4']bipyridínyl-4ylmethyl)-benzamid
(i) 3-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonylamino)-4-methoxybenzoová kyselina
K roztoku 36 mg methylesteru 3-amino-4-methoxy-benzoové kyseliny v 1 ml acetonitrilu a 0,1 ml NEt3 bylo přidáno 50 mg
6-chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonyl chloridu [připravený podle postupu popsaného v Ewing, William R. ; Becker, Michael R. ; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W. ; He, Wei; Condon, Stefen M. ; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J. ; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B., PCT Int. Appl. (1999), 300 pp.W099/37304] za laboratorní teploty. Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 5 hod, poté byla naředěna s 2 ml směsi MeOH/THF/H2O 2:2:1. Po přídavku 100 mg monohydrátu hydroxidu lithného byla suspenze míchána přes noc. Odstranění rozpouštědla a přídavek ředěné kyseliny chlorovodíkové poskytlo kyselinu ve formě bílé sraženiny.
(ii) 3-(6-Chlor-benzo[b]thiofen-2-sulfonylamino)-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridínyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 80 mg 3 -(6-Chlor-benzo[b]thiofene-2-sulfonylamino)4-methoxybenzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min bylo přidáno 200 mg C(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridínyl-4-yl)-methylamin tris- trif luor-acetátu v 1 ml CH2C12 a směs byla míchána po • · • · · ·
144 dobu 10 hod za laboratorní teploty následované odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 44 mg MS (ESI + ) : 571, chlorové štěpení
Příklad 98: 3-(2,4-Dichlor-benzylsulfamoyl)-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl4- ylmethyl)-benzamid
(i) 3-(2,4-Dichlor-benzylsulfamoyl)-benzoová kyselina
K roztoku 1,3 g 2,4-dichlor-benzylaminu a 5 mg DMAP v 10 ml pyridinu bylo přikapáno 1 g 3-chlorsulfonylbenzoové kyseliny v 10 ml ethyl-acetátu. Směs byla míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za vzniku kyseliny ve formě žluté tuhé látky.
(ii) 3-(2,4-Dichlor-benzylsulfamoyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3- (2,4-dichlor-benzylsulfamoyl)-henzoové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 259 μΐ N-NEM a poté 47 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 172 mg C-(3,4,5,6» · • φ « * ·· · · ·« ·· • · · · * · · ·· · · ···· • · · · · · •··Μ ·· ·· ·*
145 tetrahydro-2H- [1,4 ' ] bipyridinyl-4-yl) -methylamin tris trif luoracetátu v 1 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána další 2 hod a rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 32 mg
MS (ESI + ) : 533, chlorové štěpení
Příklad 99: 3 -(5-Chlor-pyridin-2-ylsulfamoyl)-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 95 s využitím 5-chlor-pyridin-2-ylaminu jako aminové komponenty.
MS (ESI+): 486, chlorové štěpení
Příklad 100: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-acetylamino]-4-methoxyN-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid o
(i) methylester 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-acetylamino]-4methoxy-benzoové kyseliny
0400 «0 ··
000
0 ·0
146
K roztoku 1,1 g methylesteru 3-amino-4-methoxy-benzoové kyseliny a 1 g (2,4-dichlor-fenyl)-octové kyseliny v 15 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2,7 ml NEt3 a 1,24 g BOP-Cl a 10 mg DMAP. Reakční směs byla míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přímo čištěn pomocí chromatografie na silikagelu eluovaném směsí ethylacetát /heptan 1:5 -> 1:1 za vzniku esteru ve formě žlutého olej e.
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-acetylamino]-4-methoxy-benzoová kyselina
K roztoku 400 mg methylesteru 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)acetylamino]-4-methoxybenzoové kyseliny v 5 ml MeOH/H20 2:1 bylo přidáno 56 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs byla míchána přes noc. Suspenze byla naředěna s 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vysrážela se kyselina. Po filtraci byl filtrační koláč promyt dvakrát s vodou a poté sušen za vzniku kyseliny ve formě bílého prášku.
(iii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-acetylamino]-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid K roztoku 150 mg 3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-acetylamino]-4methoxy-benzoové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 259 μΐ N-NEM a následně 70 mg TOTU. Reakční směs byla míchána 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 268 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána další 2 hod. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly « · < ·
9 9 99 frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 97 mg
MS (ESI + ) : 527, chlorové štěpení
147
Příklad 101: 5-[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-isofthalamid
(i) dimethylester 5-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-isoftalové kyseliny
1,75 g trifenylfosfinu a 1 g dimethylesteru 5-hydroxyisoftalové kyseliny bylo rozpuštěno v 17 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na teplotu 0-10°C a byl přidán roztok 1 ml DEAD v 1 ml bezvodého THF po kapkách během 2 0 min. Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána 45 min. Pak byl za chlazení přidán roztok 11,3 ml 2-(2,4dichlorofenyl)-ethanolu v 1 ml bezvodého THF. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h, a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován směsí n-heptan:ethyl-acetát /1:1. Filtrát byl sušen za sníženého tlaku a produkt byl čištěn pomocí chromatografií na silikagelu, eluovaném smsěí n-heptan:ethylacetát /4:1 až n-heptan:ethyl-acetát /3:1.
(ii) 5 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-isoftalová kyselina 500 mg dimethylesteru 5-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]isoftalové kyseliny bylo rozpuštěno v 50 ml směsi MeOH:voda/3:1. Potom bylo do roztoku přidáno 1 g monohydrátu hydroxidu lithného was added the solution, a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h a poté 2 h při teplotě 50°C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a ·· ···· • · · · ► ··· · · · ·· ··· ► fe · · · · 9 • ·· · * · a « · · · ··«· ·» ·· ·· ·· ··
148 poté okyselena s polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou.
Suspenze byla zkoncentrována za sníženého tlaku a poté extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad
Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky.
(iii) 5-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalamová kyselina
K roztoku 100 mg 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalové kyseliny ve 3 ml THF bylo přidáno 46 mg N,Nkarbonyldiimidazolu za laboratorní teploty. Směs byla míchána lha bylo přidáno 0,5 ml koncentrovaného vodného roztoku NH3 a reakční směs byla míchána další 4 h. Zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány za vzniku bílé tuhé látky. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
(iv) 5-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-isoftalamid
K roztoku 40 mg 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalamové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu bylo přidáno 59 μΐ N-NEM a následně 37 mg TOTU. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hod při laboratorní teplotě a bylo přidáno 43 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána další 2 hod. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 12 mg
MS (ESI + ) : 527, chlorové štěpení
Příklad 102: 5-[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4- ylmethyl)nikotinamid
149 o
(i) methylester 5-hydroxy-1-oxy-nikotinové kyseliny
K roztoku 600 mg methylester 5-hydroxy-nikotinové kyseliny v 8 ml dichlormethanu bylo přidáno 880 mg MCPBA při teplotě 0 °C. Po míchání laboratorní teploty přes noc bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl extrahován směsí ethylacetát/heptan 1:1. Produkt byl izolován filtrací jako bílá tuhá látka a byl použit bez dalšího čištění v následné reakci.
Výtěžek: 600 mg.
(ii) methylester 5-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxynikot inové kyseliny
1,4 g difenyl-2-pyridylfosf inu a 600 mg methylesteru 5hydroxy-l-oxy-nikotinové kyseliny a bylo přidáno 0,5 ml 2(2,4-dichlorfenyl)-ethanolu v 16 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na teplotu 0-10°C a byl přidán roztok 1,22 g di-tercbutyl azodikarboxylátu v 1 ml bezvodého THF během 2 0 min. Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Po přídavku 14 ml nasyceného methanolického HCl byla reakční směs míchána po dobu 1 hod a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl extrahován s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla odpařena za sníženého • ·
150 tlaku a zbytek byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 1,2 g (iii) 5-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxy-nikotinová kyselina
1,2 g methylester 5-[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxynikotinové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml směsi MeOH/voda 3:1. Potom bylo přidáno k roztoku 200 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 hod. Roztok byl okyselen s polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou až do vysrážení produktu. Po filtraci byla získána bílá tuhá látka.
Výtěžek: 900 mg (iv) 5 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxy-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-nikotinamid
K roztoku 100 mg 5-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-1-oxynikotinové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 150 μΐ N-NEM a následně 50 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 223 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek: 55 mg
MS (ESI+) : 501, chlorové štěpení • ·
151
Příklad 103: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(4pyridin-4-yl-fenyl)-benzamid
(i) 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzamidoyl-4fenyl-boronová kyselina
K roztoku 3,8 g 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 2 0 ml dichlormethanu bylo přidáno 5,6 ml N-NEM a následně 3,6 g TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod při laboratorní teplotě a byla přidána 4-aminofenyl boronová kyselina v 10 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem eiut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku byl zbytek podroben následující reakci bez dalšího čištění.
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(4-pyridin4-yl-fenyl)-benzamid
Směs 100 mg 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzamidoyl-4-fenyl-boronové kyseliny, 64 mg 4-brompyridin hydrochloridu, 0,2 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10M) v 5 ml DME byla promývána s argonem 10 minut. Poté bylo přidáno 5 mg Pd(PPh3)3 pod argonovou atmosférou a směs byla zahřívána k varu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5 % TFA). Frakce obsahující • · · · produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 8 mg MS (ESi') : 4 93, chlorové štěpení
152
Analogicky k příkladu 103 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
Příklad Struktura MS (ESI+)
104 Cl 523, chlorové štěpení
105 h2n Cl 535, chlorové štěpeni
106 Cl 494, chlorové štěpení
• · • ·
153
107 Cl— <X~° Cl y/ /=\ r =7 rvM. -N 493, chlorové štěpeni
108 -V i<X} 494, chlorové štěpeni
c'' GC
109 XC _r° 0 - \ XXXC Z# 517, chlorové štěpení
cr CX
110 cr X X Óo 1 1 VN^Nx ÓG 626, chlorové štěpení
111 '•Xs 508 chlorové štěpení
c i- XX, X 7l N<^N Ν H 2
154
112 —c> o 0 «-Ο-O Cl 517, chlorové štěpem
113 0 510, chlorové štěpení
ó,,
114 — qt o hXX—CD*·“01 528, chlorové štěpení
cn Cl
XjL
115 ff Z=\ /=N 523,
—o Γ SÁMčý chlorové štěpení
ML,
116 — 0 0^ 1 C1 493, chlorové štěpení
itJL
Příklad 117: 2 -[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N4-(3,4,5,6tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-tereftalamid • · · · • · · ·
155
(i) methylester 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-tereftalamové kyseliny
K roztoku 100 mg methylesteru 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlorfenyl) -ethoxy]-benzoové kyseliny ve 2 ml DMSO bylo přidáno 93 mg K2CO3 a poté 68 μΐ H2O2 (35%) za laboratorní teploty. Po míchání za laboratorní teploty byla směs rozpuštěna v 5 ml ethyl-acetátu a 3 ml vody a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po odstranění rozpouštědla ta sníženého tlaku byl surový produkt použit v následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 103 mg (ii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-tereftalamová kyselina
103 mg methylesteru 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]tereftalamové kyseliny bylo rozpuštěno v 1,2 ml směsi MeOH/voda 3:1. K roztoku bylo přidáno 14 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h a poté 2 hod při teplotě 50 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, poté byl okyselen s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenze byla zkoncentrována za sníženého tlaku a poté extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky.
Výtěžek: 50 mg • ·
156 (iii) 2-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N4-(3,4,5,6-fetrahydro2H-[9,4]bipyridinyl-4-ylmethyl)-tereftalamid
K roztoku 50 mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-tereftalamové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu bylo přidáno 100 μΐ N-NEM a následně 2 7 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 82 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylaminu tristrifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána další 2 hod, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5°/a TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 8 mg MS (ESI+) : 527, chlorové štěpení
Příklad 118: 4-Acetylamino-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamidu a 42 μΐ NEt3 v 1 ml acetonitrilu bylo přidáno 30 μΐ anhydridu kyseliny octové za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána přes noc. Směs byla rozpuštěna ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrována přes chem efut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly • · • · · frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány.
Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 15 mg MS (ESI+) : 541, chlorové štěpení
157
Příklad 119: 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4 - ylmethyl)-4-ureido-benzamid
Roztok 50 mg 4-amino-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-ΝΟ , 4 , 5, 6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamidu a 13 mg KCNO ve 2 ml anhydridu kyseliny octové byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla rozpuštěna v 5 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zkoncentrováni za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 8 mg MS (ESI+) : 541, chlorové štěpení
Příklad 120: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylamino-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
(i) methylester 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methylaminobenzoové kyseliny
158
K roztoku 500 mg methylester 4-amino-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)ethoxy]-benzoové kyseliny ve 2,5 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,5 ml Mel a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylamino-benzoová kyselina
K roztoku 100 mg methylesteru 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]4-methylamino-benzoové kyseliny ve 3 ml směsi MeOH:voda/3:1 bylo přidáno 14 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h. Roztok byl okyselen pomocí polokoncentrované chlorovodíkové kyseliny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surová kyselina byla podrobena následnému amidovému kaplingu bez dalšího čištění.
(iii) 3- [2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylamino-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 60 mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylaminobenzoové kyseliny v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 100 μΐ NNEM a následně 3 0 mg TOTU. Reakční směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty a bylo přidáno 106 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tristrif luor-acetátu v 1 ml dichlormethanu were a reakční směs byla míchána přes noc, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly • · • · · ·
159 frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek: 12 mg
MS (ESI + ) : 513, chlorové štěpení
Příklad 121: 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-formylamino-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Roztok 50 mg 4-amino-3-[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamidu v 0,2 ml kyseliny mravenčí byl zahříván na 100°C po dobu 1 hod. Směs byla čištěn pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) a frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek: 25 mg
MS (ESI + ) : 527, chlorové štěpení
Příklad 122: methylester (2-[2-(2,4-dichlor-fenyi)-ethoxy]-4[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)karbamoyl]-fenyl}-karbamové kyseliny
K roztoku 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamidu bylo přidáno 2 0 μΐ NEt3 v 1 ml dichlormethanu a 10 μΐ * · · ·
160 methylesteru chlormravenčí kyseliny za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána přes noc a poté zkoncentrována a čištěna pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) . Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 25 mg
MS (ESI + ) : 557, chlorové štěpení
Příklad 123: N-[1-(4-Chlorfenyl)-piperidin-4-yl]-3- [2-(2,4dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy- benzamid
(i) terc-butylester 4-{3-[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-piperidin-1-karboxylové kyseliny K roztoku 1 g 3- [2- (2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 15 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,5 ml N-NEM a následně 962 mg TOTU. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 881 mg Boc(4-amino)piperidinu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána další 2 hod. Pak bylo přidáno 20 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a sušena nad Na2S04 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethyl-acetát/heptan za vzniku bílého prášku.
Výtěžek: 1,4 g (ii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-piperidin-4yl-benzamid ·· ·« ♦» · · ·· ···· · · * · · • · · · · · · · · · • · · · · · 4 0 · · · ···· ·· 99 99 99 ··
161
1,4 g terc-butylesteru 4-{3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-piperidin-1-karboxylové kyseliny bylo suspendováno ve 20 ml HCl v ethanolu za laboratorní teploty.
Po 2 h byl získán čirý roztok. Přídavek 50 ml toluenu následovaný odpařením rozpouštědla a opakované odpaření zbytku s toluenem poskytlo produkt ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 1 g (iii) N-[1-(4-Chlor-fenyl)-piperidin-4-yl]-3-[2-(2,4dichilorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzamid
Směs 100 mg 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylbenzamid hydrochloridu (0,2 mmol), 62 mg (0,33 mmol) 4-bromchlorbenzenu, 73 mg terc-butoxidu sodného v 5 ml dioxanu byla promývána s argonem 10 minut. Potom bylo přidáno 37 mg 2- (dicyklohexylfosf ino) bif enylu a 20 mg Pd2 (dba) 3 a reakční směs byla zahřívána k varu přes noc. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Následné odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 3 mg
MS (ESI + ) : 533, chlorové štěpení
Analogicky k přikladu 123 byly s využitím podobného postupu připraveny následuj ícísloučeniny:
• *>
• * · ·
162
Příklad 128: N-(1-Cyklohexyl-piperidin-4-yl)-3- [2-(2,4dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzamid *· « · » · ·· « · · * » «
9 9 ·* * · · ·
163
Ο
Κ roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylbenzamid hydrochloridu a 43 mg cyklohexanonu ve 2 ml acetonitrilu bylo přidáno 27 mg Na(CN)BH3. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc a poté byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 4 h. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 26 mg
MS (ESI + ) : 505, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 128 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
• ·
164
Příklad Struktura MS (ESI+)
129 0 -V5 507, chlorové štěpení
130 % Cl VÁ 506, chlorové štěpení
Příklad 132: 3-[2-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-ethoxy]-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
(i) 5-Chlor-2-vinyl-pyridin
Roztok 2 g 2,5-dichlorpyridinu a 4,3 g tributylvinylstannanu ve 20 ml toluenu byl promýván argonem po dobu 15 min. Potom bylo pod argonovou atmosférou přidáno 50 mg Pd(PPh3)4 a reakční • · • · · ·
165 směs byla zahřívána k refluxu po dobu 3 h. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a nasyceném vodném roztoku KF. Filtrace přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem a odpaření rozpouštědla poskytlo světle hnědý olej.
Výtěžek: 2 g (ii) 2-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-ethanol
K roztoku 2 g 5-chlor-2-vinyl-pyridinu v 10 ml THF bylo přidáno po kapkách 86 ml roztoku 9-BBN v THF (0,5 M) za laboratorní teploty. Po 1 h bylo přidáno 2,2 ml vodného roztoku NaOH (10%) a poté byl opatrně přidán 25 ml H202 (35%) .
Tato reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Poté byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného a 20 ml ethyl-acetátu a organická vrstva byla oddělena. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátová soli.
Výtěžek: 1,5 g (iii) methylester 3-[2-(5-chlor-pyridin-2-yl)-ethoxy]-4methoxy-benzoové kyseliny
K roztoku 400 mg methylesteru 3-hydroxy-4-methoxy-benzoové kyseliny bylo přidáno 346 mg 2-(5-chlor-pyridin-2-yl)ethanolu, 1800 mg polymerem vázaného trifenylfosfinu (Fluka, 3 mmol trifenylfosf inové pryskyřice) a 1015 μΐ DEAD a reakční směs byla třepána přes noc při laboratorní teplotě. Po filtraci, odpaření rozpouštědla byl zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoroacetátové soli.
166
Výtěžek: 530 mg (iv) 3-[2-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-ethoxy]-4-methoxy-benzoová kyselina mg methylesteru 3-[2-(5-chlorpyridin-2-yl)-ethoxy]-4methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 1,2 ml
MeOH:voda/3:1. Pak bylo k roztoku pyřidáno 30 mg lithiumhydroxid monohydrátu a reakce byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční směs byla okyselena s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenze byla zkoncentrována za sníženého tlaku, odpařena dvakrát společně s toluenem (2x10 ml) a poté přímo použita do následného kaplingu.
Výtěžek: 50 mg
3- [2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl4-ylmethyl)-benzamid K roztoku 50 mg 3-[2-(5-chlorpyridin-2-yl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min bylo přidáno 200 mg C-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris trifluor-acetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána 10 hod za laboratorní teploty, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (C18 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 16 mg MS (ESI + ) : 480, chlorové štěpení
167
Příklad 133: 4-Chlor-3-[2-(5-chlorpyridin-2-yl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 132 s využitím ethylesteru 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny jako kaplovací komponenty.
MS (ESI + ) : 485, chlorové štěpení
Příklad 134: 3-[2-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-ethoxy]-4-fluor-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 132 s využitím ethylesteru 4-fluor-3-hydroxy-benzoové kyseliny jako kaplovací komponenty.
MS (ESI+) : 569, chlorové štěpení
Příklad 135: N-[1-(3-Acetylamino-fenyl)-piperidin-4-ylmethyl]3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4- methoxybenzamid
• · · · · · • ····· * · • · «« · · ··
168
K roztoku 50 mg 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-ylmethyl-benzamid hydrochloridu bylo přidáno 38 mg 3-acetamidoboronové kyseliny v 1 ml dichlormethanu, 100 mg molekulových sít 3Á, 38,5 mg Cu(0Ac)2 a 25 μΐ pyridinu.
Suspenze byla míchána 3 dny, potom bylo přidáno 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a směs byla zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoroacetátové soli.
Výtěžek: 2 mg
MS (ESI + ) : , chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 135 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
«a «· · ·
169
Přfldad Strukutra MS (ESI+)
136 0 571,
(Pr ^NH chlorové štěpení
°Ί A
l l! A v
Cl ^Cl
137 0 II 543,
9 -^NH chlorové štěpení
0. ^OH
li A
Cl XI
138 o II 556,
o g c A chlorové štěpení
t°'’
lí J I
Cl^ Cl
Příklad 139: 3-[1-(4-Chlor-fenyl)-cyklobutylmethoxy]-4methoxy-N- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4·] bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
O
(i) [1-(4-Chlor-fenyl)-cyklobutyl]-methanol
K roztoku 1 g 1-(4-chlorfenyl)-cyklobutankarboxylové kyseliny v 15 ml THF bylo při teplotě 0 °C přikapáno 9,5 ml BH3.THF v THF (1 M) . Reakční směs pak byla zahrávána k refluxu po dobu 2 • · • · · ·
170 hod a poté opět ochlazena na 0 °C a bylo opatrně přidáno 30 ml nethanolu. Po odpařená rozpouštědla byl zbytek dvakrát oddestilován s toluenem. Surový product byl podroben další reakci bez následného čištění.
(ii) 3-(1-(4-Chlorfenyl)-cycklobutylmethoxy]-4-methoxybenzoová kyselina
K roztoku 300 mg methylesteru 3-hydroxy-4-methoxy-benzoové kyseliny bylo přidáno 388 mg [1-(4-chlorfenyl)-cyklobutyl]methanolu, 1645 mg trifenylfosfinu vázaného na polymeru (Fluka, 3 mmol trif enylf osf in/g pryskyřice) a 762 μΐ DEAD a směs byla třepána přes noc při laboratorní teplotě. Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v 5 ml MeOH/H20 3:1 a bylo přidáno 20 mg LiOH monohydrátu. Směs byla zahřívána na teploru 60 °C po dobu 2 hod the a směs byla okyselena pomocí polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Po zkoncentrování za sníženého tlaku byl surový produkt podroben další reakci bez následného čištění.
(iii) 3-[1-(4-Chlor-fenyl)-cyklobutylmethoxy]-4-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
K roztoku 50 mg kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min bylo přidáno 111 mg C(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamine tris trifluor-acetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána 10 hod za laboratorní teploty, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrována přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly • ·
171 odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 10 mg
MS (ESI + ) : 520, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 139 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
Příklad Struktura MS (ESI+)
140 0 506, chlorové štěpení
141 Vý yro /0 505, chlorové štěpeni
142 -Vy xVo. I 502, : chlorové štěpení
143 Vý Z 460, chlorové štěpení
« · · ·
172
144 'Z.—' o / 480, chlorové štěpení
jý /O < n
145 O 480,
θ' V 7 chlorové štěpení
iTV
Příklad 146: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-[1(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzamid
(i) [4-({3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoylamino}-methyl)-piperidin-lyl]- octová kyselina K 1 g 3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-piperidin4-ylmethyl-benzamid hydrochloridu a 400 mg NaOH v 50 ml EtOH/H2O 1:1 bylo přidáno 0,35 g bromoctové kyseliny za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla okyselena s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek odpařen s toluenem. Voskovitá hnědá tuhá látka byla podrobena další reakci bez následného čištění.
Výtěžek: 1,1 g • · · · · · • · · · ·
173 (ii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N- [1- (2-oxo-2pyrrolidin-l-yl-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzamid K roztoku 60 mg [4 -({3 -[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4 methoxy-benzoylamino}methyl)-piperidin-1-yl] - octové kyseliny bylo přidáno 100 μΐ NEt3 ve 2 ml THF a 30 mg CDI a reakční směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty. Potom bylo přidáno 18 mg pyrrolidinu a reakce byla míchána dalších 16 hod. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek přímo čištěn pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 12 mg
MS (ESI+) : 547, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 146 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
174
Přfldad Struktura MS (ESI+)
147 r o Λ o 564,
T T ,NX v chlorové štěpeni
f -'TM
CL Cl
Ί HN N
i Ύ s
ί Cl
148 0 564,
Pr h Y Ί o chlorové štěpeni
KU ,NX ^NH
CL Cl A \_N
Ύ
[I Cl
149 o II 576,
o Λ N^ r λ o chlorové štěpeni
-o T
I % Cl N^N N—(
l A
I nh2
'Cl
• · • · · · «··· · · · · ·· ··
175
150 7 o Λ I Ν^ Cl < CI ,νΆη X Ν-Ν Η 562, chlorové štěpeni
151 0 Λ ίΧ 'Χ Ί ° 576,
u Η X chlorové štěpení
T cx χ
CI ΗΝ ΝΗ
l χ Ο
ί CI
152 o II 577,
ί Př Λ f Ί 2 chlorové štěpení
cx
0 T ' ΝΗ
cx CI ΝΗ
ηνΧ
Ίι Cl
153 0 560,
Π X 'X γ Ί £ chlorové štěpeni
V v X χνχΧ<ΝΗ
I Λ
4 X V
χ Ί
t! Cl
154 0 || 587,
9 ΌχΑνμ chlorové štěpeni
Ί 5 'Cl ΝΗ
• · • ·
155 0 Yh 2 522, chlorové štěpení
lf Cl Ί síA
'Cl 1
156 0 576,
A v 0 chlorové štěpení
u XN' u ^NH Λ
—0 T °η Cl
o N-<
1
I 1 nh2
'Cl
157 0 Λ v o 536, chlorové štěpení
1 J T
X
Cl H2N nh2
hr s
'Cl
Příklad 158: 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-[1(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)- piperidin-4-yl]-benzamid
O
(i) (4-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoylamino}-piperidin-l-yl)-octová kyselina
K 360 mg 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-Npiperidin-4-yl-benzamid hydrochloridu a 162 mg NaOH ve 20 ml
EtOH/H20 1:1 bylo přidáno 142 mg bromoctové kyseliny za ···· ··· · · · ·· · · ···· · · · • · · · · · · ··· · · • ·· · · · · ···· «··· ·· ·· ·· ·· ··
177 laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána přes noc a byla okyselena s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek odpařen s toluenem. Vosková hnědá tuhá látka byla podrobena následné reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 330 mg (iii) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-[1-(2-oxo2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-piperidin-4-yl]-benzamid K roztoku 60 mg (4-{3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}piperidin-l-yl)-octové kyseliny bylo přidáno 100 μΐ NEt3 ve 2 ml DMF a 30 mg CDI a reakční směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty. Poté bylo přidáno 18 mg pyrrolidinu a reakční směs byla dále míchána 16 hod. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek podroben čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 22 mg
MS (ESI+) : 534, chlorové štěpení /Analogicky k příkladu 158 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
• ·
178
Příklad Struktura MS (ESI+)
159 9 522,
JLh
A k chlorové štěpení
0
i
°Ί i ? ΗλΑνΗ,
SA
u ^Cl
160 0 II 563,
ΓΤ \h chlorové štěpeni
-k^
—o' T r° 0
J k°
aXA Cl nh2
161 j/SWL 537, chlorové štěpení
o-p o hn=<h nh2 ''Cl
162 0 ^NH 550,
chloroé štěpení
—
.0 ΐ k°
c|S\S^C| HN^NH
Příklad 163: methylester 2-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-3-fůro[3,2-c]pyridin-2-yl-propionové kyseliny ♦ · • ·
179
(i) 3-jod-pyridin-4-ol
Roztok 20 g 4-hydroxypyridinu a 13 g Na2SO4 v 50 ml vody byl zahříván na teplotu 100 °C. K této směsi byl přikapán roztok 27 g I2 a 28 g KI. Po 3 h byl směs promyta s ethyl-acetátem. Zakoncentrování vodné vrstvy vedlo k vysrážení produktu, který byl izolován filtrací.
Výtěžek: 12,5 g (ii) methylester 2 - { 3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoyl-amino}-pent-4-ynové kyseliny
K roztoku 1 g 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 15 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,5 ml N-NEM a následně 1,1 g TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 500 mg methylesteru 2aminopent-4-ynové kyseliny hydrochloridu v 5 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc a bylo přidáno 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) . Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 1.4 g • · ·· · · ···· « · · ·· ··· · * · · · · · • ·· · · · · ···· ···· ♦· ·· ·· ·· ··
180 (iii) methylester 2-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-3-furo[3,2-c]pyridin-2-yl-propionová kyseliny
Roztok 100 mg methylester 2-{3-[2-{2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]4-methoxy-benzoylamino}-pent-4-ynové kyseliny, 74 mg 3-jodpyridin-4-olu, 123 μΐ NEt3, 1 mg Cul ve 3 ml DMF bylo promýváno s argonem po dobu 15 min. Poté bylo přidáno 8 mg Pd (PPh3) 2C12, pod argonovou atmosférou a a směs byla zahřívána na teplotu 100°C po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu 50 °C bylo přidáno 66 μΐ DBU a směs byla míchána 2 hod při této teplotě. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) . Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 6 mg
Příklad 164: methylester 2-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-3-(lH-pyrrolo[3,2-c] pyridin-2-yl)-
(i) terc-butylester (3-jod-pyridin-4-yl)-karbamové kyseliny K roztoku 20 g 4-aminopyridinu v 50 ml kyseliny octové bylo přidáno 46 g IC1 za laboratorní teploty. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 100°C po dobu 4 hod a reakce byla poté zastavena přídavkem 100 ml vody. Hodnota pH byla adjustována na 9 přídavkem vodného roztoku Na2CO3 následovaným přídavkem • · « » ♦ · · « • ·
181
Na2SO4. Extrakce vodného roztoku byla provedena s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 7 0 ml dichlormethanu a 15 ml NEt3. Potom bylo přidáno 20 g Boc20 za laboratorní teploty a reakční směs byla míchána přes noc. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatografován na silikagelu směsí heptan/ethyl-acetát za vzniku hnědé tuhé látky.
Výtěžek: 20 g (ii) terc-butylester 2-(2-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4methoxy-benzoylamino}-2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylová kyselina
Roztok 100 mg methylesteru 2-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]4-methoxy-benzoylamino}-pent-4-ynové kyseliny, 106 mg tercbutylesteru (3-jod-pyridin-4-yl)-karbamové kyseliny, 123 μΐ NEt3, 1 mg Cul ve 3 ml DMF byla promývána s argonem po dobu 15 min. Potom bylo přidáno 8 mg Pd(PPh3)2Cl2 pod argonovou atmosférou a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu 50 °C bylo přidáno 66 μΐ DBU, následované mícháním směso po dobu 2 hod při této teplotě. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Následovalo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Cis reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 9 mg (iii) methylester 2-{3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy}-4methoxy-benzoylamino}-3-(lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)propionové kyseliny • · • 4 • 4 « 4
182
K roztoku 9 mg terc-butylesteru 2-(2-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl) -ethoxy]-4-methoxy-benzoylamino}2-methoxykarbonylethyl)-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-karboxylové kyseliny v 1 ml dichlormethanu bylo přikapáno 0,5 ml TFA při teplotě 0 °C. Po 1 h bylo přidáno 5 ml toluenu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědé pěny. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek: 5 mg
Příklad 165: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(2'-hydroxy3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyf-4-ylmethyl)-4-methoxybenzamid
(i) terc-butylester (2'-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamové kyseliny K roztoku 500 mg 2,4-dihydroxypyridinu v DMF bylo přidáno 216 mg NaH (60% v minerálním oleji) za laboratorní teploty. Po 3 0 min byl přidán N-fenyltrifluormethansulfonamid a směs byla míchána po dobu 1 hod. Poté bylo přidáno 960 mg (bocaminomethyl)piperidinu a reakční směs byla míchána přes noc. Směs byla vylita do vody a byla extrahována s ethyl-acetátem a organická vrstva byla sušena nad Na2SO4. Následné odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (CX8 reverzní fáze, eluovaném s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 1,2 g ol (ii) 4-Aminomethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'♦ · · · · · ·· ·· • * » « * · » * «···« · · · • * · · p · · » * · • ···· c · · · «« » · * · t* P*
183
K roztoku 500 mg terc-butylesteru (2'-hydroxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-(1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)karbamové kyseliny v 5 ml dichlormethanu bylo přikapáno 3 ml TFA při teplotě 0 °C. Po 16 h bylo přidáno 20 ml toluenu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku hnědé pěny.
Výtěžek: 503 mg (iii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(21-hydroxy-3;4,5,6tetrahydro-2H[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-4-methoxy-benzamid K roztoku 2 00 mg 3- [2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 300 μΐ NNEM a poté 192 mg TOTU. Směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty a bylo přidáno 243 mg 4-aminomethyl-3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-ol tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H20/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 85 mg
MS (ESI + ) : 530, chlorové štěpení
Příklad 166 : 3 -[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1pyrimidin-4-ylpiperidin-4-ylmethyl)- benzamid
Cl
Cl (i) terc-butylester [1-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4ylmethyl]-karbamové kyseliny
184 «· ·· ·· ·· • 0 · · · * * » · · · * *·· ·< · 0 · * β * « · · · » · · ···· ·· ·· ·« »· ····
terc-Butylester piperidin-4-ylmethyl-karbamové kyseliny (2 g, 9,33 mmol), 2,4-dichlorpyrimidin (1,67 g, 11,2 mmol) a ethyldiisopropyl-amin (2,41 g, 18,66 mmol) byly zahřívána k refluxu ve 100 ml ethanolu po dobu 4 hod. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, byla rozpuštěna v ethyl-acetátu a extrahována s vodným roztokem (pH4). Organická vrstva byla sušena nad MgS04 a byla odpařena za vzniku směsi hlavního izomeru terc-butylesteru [1-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-karbamové kyseliny a stopy tercbutylesteru [1-(4-chlor-pyrimidin-2-yl)-piperidin-4-ylmethyl]karbamové kyseliny.
Výtěžek: 2,67 g (87%)
MS: 327,1/329,1 (M+H)+.
(ii) terc-butylester (l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-ylmethyl) karbamové kyseliny
[1-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4ylmethyl]-karbamové kyseliny (400 mg) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Po přídavku 50 mg palladia na aktivním uhlí (10%)byl zaveden vodík a aparatura byla třepána po dobu 3 hod. Po odfiltrování katalyzátoru byl roztok odpařen.
Výtěžek: 350 mg MS: 293,2 (M+H)+.
(iii) C-(l-Pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-methylamin • · • ·
185
terc-butylester (l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-ylmethyl)karbamové kyseliny (400 mg) a 50 % vodný roztok trifluoroctové kyseliny (5 ml) bylo mícháno 24 hod za laboratorní teploty. Směs byla odpařena a lyofilizována. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 519 mg,
MS: 193,2 (M+H)+.
(iv) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(1-pyrimidin4-yl-piperidin-4-ylmethyl)- benzamid
K roztoku 70 mg 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxybenzoové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 200 μΐ NNEM a posléze 12 0 mg TOTU. Směs byla míchána po dobu 1 hod za laboratorní teploty a bylo přidáno 120 mg C-(l-pyrimidin-4-ylpiperidin-4 -yl) -methylamin tris trif luoracetátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc, načež bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byl zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethylacetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (0Χ8 reverzní fáze, eluováno s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 8 mg
MS (ESI + ) : 515, chlorové štěpení
Příklad 167: 4-Chlor-3-[2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-ethoxy]-N(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid • ·
186
O
(i) terc-butylester (2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamové kyseliny
Suspenze 1 g tBu-ester piperidin-4-ylmethyl-karbamové kyseliny, 0,65 g 4-chlorpikolinu v 5 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 byla zahřívána k refluxu 3 dny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek čištěn chromatografií na silikagelu s využitím směsi CH2Cl2/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 - 5:1 za vzniku bílé tuhé látky.
(ii) C-(2'-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)-methylamin tris trifluoracetát \==/ x' nh2
K roztoku 1,24 terc-butylesteru (2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)karbamové kyseliny v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 2 ml TFA za laboratorní teploty. Reakční směs byla míchána 30 minut a byla naředěna s 20 ml toluenu a byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl dvakrát destilován s toluenem a byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
• ·
187 (iii) 4-Chlor-3- [2-(6-chlor-pyridin-3-yl)-ethoxy]-N-(21 methyl-3,4,5,6 -tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(5-chlor-pyridin-2-yl)-ethoxy]-4methoxy-benzoové kyseliny v 5 ml ethyl-acetátu bylo přidáno 0,1 ml NEt3 a 150 mg BOP-Cl. Po 30 min bylo přidáno 124 mg C(2 ' -methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4 1 ] bipyridinyl-4-yl) methylamin tris trifluoracetátu v 1 ml dichlormethanu po dobu 10 h za laboratorní teploty, načež bylo rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml nasyceného roztoku hydrohenuhličitanu sodného a zfiltrován přes chem elut® kartridž eluovanou s ethyl-acetátem. Po zakoncentrování za sníženého tlaku a čištění pomocí preparativní HPLC (Ci8 reverzní fáze, eluované s H2O/MeCN gradientem s 0,5% TFA) byly frakce obsahující produkt odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 18 mg
MS (ESI + ) : 484, chlorové štěpení
Analogicky k příkladu 167 byly s využitím podobného postupu připraveny následující sloučeniny:
188
Přiklad. Struktura MS (ESI+)
168 | 0 562,
°I N | chlorové štěpeni
r S
Cl ( .0 k
íí v k
Cl^ 1
169 O II 484,
J 'N V η chlorové štěpeni
0 .N -γ-
|í k
^Cl
170 O _ JI 499,
fj N chlorové štěpeni
T
,o L -A
r -V l! •γΝ
Cl^ 1
171 0 || 494,
fr ·% chlorové štěpení
^0- V A
k jTY
k k^N
LA Cl
Příklad 172: Ν-[1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4ylmethyl]-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]- 4-methyl-benzamid • ··· · · · · · *
189
(i) C-[1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamin
terc-butylester [1-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4ylmethyl]-karbamové kyseliny (200 mg) byl míchán s 50 % vodnou trifluoroctovou kyselinou (5 ml) 24 hod za laboratorní teploty. Směs byla odpařena a lyofilizována. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 300 mg
MS: 227,2/229,2 (M+H)+.
(ii) N-[1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yi)-piperidin-4-ylmethyl]-3-[2(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzamid
3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoová kyselina (50 mg, 0,15 mmol) a triethylamine (46.7 mg, 0.46 mmol) bylo rozpuštěno v 5 ml dichlormethanu. Po ochlazení na -15 °C byl přidán ethyl-chlorformiát (18,4 mg, 0,17 mmol) v 5 ml dichlormethanu a směs byla míchána za laboratorní teploty forpo dobu 24 hod. Směs byla odpařena a tuhá látka byla promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a byla sušena.
Výtěžek: 37 mg (37%)
MS: 533,1/535,1 (M+H)+.
• ·
190
Příklad 173: N-[1-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4ylmethyl]-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzamid (i) terc-butylester (l-kyano-piperidin-4-ylmethyl)-karbamové kyseliny
terc-butylester piperidin-4-ylmethyl-ckarbamové kyseliny (4 g, 18,66 mmol) byl suspendován ve 120 ml acetonitrilu. Byl přidán suchý uhličitan draselný (2,837 g, 20,53 mmol). Pak byl přidán bromacetonitril (3,72 ml, 5 mmolární roztok, 18,66 mmol) (argonová atmosféra) a směs byla míchána 3 hod. Po přídavku vodného roztoku FeSO4 v ethyl-acetátu byla vysrážená tuhá látka zfiltrována a organická vrstva byl oddělena, sušena a odpařena.
Výtěžek: 4,04 g (90%)
MS: 240,2 (M+H)+.
(ii) terc-butylester [1-(N-hydroxykarbamimidoyl)-piperidin-4ylmethyl]-karbamové kyseliny
terc-butylester (l-kyano-piperidin-4-ylmethyl)-karbamové kyseliny (2 g, 8,36 mmol), hydroxylamin hydrochlorid (3,48 g, 50,14 mmol) a triethylamin (5,92 g, 58,5 mmol) bylo mícháno ve 30 ml isopropanolu za laboratorní teploty po dobu 4 hod. Směs byla odpařena. Po přídavku vody (pH4) a ethyl-acetátu, organická vrstva byla oddělena a odpařena.
Výtěžek: 1,3 g (57%)
MS: 273,2 (M+H)+.
(iii) terc-butylester [1-(5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3yl)-piperidin-4-yimethyl]-karbamové kyseliny • · · ·
191
Anhydrid kyseliny trichloroctové (1,24 g, 4 mmol) byl při teplotě 0 °C přidán k roztoku terc-butylesteru [1-(Nhydroxykarbamimidoyl)-piperidin-4-ylmethyl]-karbamové kyseliny (1 g, 3,67 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu. Teplota byla zvýšena na laboratorní teplotu a reakční směs byla míchána 3 hod. Po přídavku triethylaminu (0,74 ml, 7,34 mmol) byla směs zahřívána na teplotu 70 °C po odbu 2 hod a byla odpařena. Zbytek byl naředěn s vodou a extrahován s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena s MgSO4, odpařena a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (RP18, acetonitril/voda). Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 1,07 g (73%)
MS: 399,0/401,1 (M+H)+.
(iv) C-[1-(5-Trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin4-yl]-methylamin; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
terc-butylester [1- (5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-ylmethyl]-karbamové kyseliny (500 mg, 1,25 mmol) a 3 0 % vodné trifluoroctové kyseliny (5 ml) byly míchány 24 hod za laboratorní teploty. Směs byla odpařena a lyofilizována. Produkt obsahoval přebytek trifluoroctové kyseliny.
Výtěžek: 577 mg
MS: 298,9/300,9 (M+H)+ (v) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyi-N-[1-(5-trichlormethyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-benzamid
192
3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoová kyselina (200 mg, 0,615 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu -15 °C bylo přidáno HATU (257,34 mg, 0,676 mmol) a N-ethylmorfolin (283,3 mg, 2,46 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 15 min a poté 3 0 min za laboratorní teploty. Pak byl přidán C-[1-(5-trichlormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-yl]-methylamin; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou (254,4 mg, 0,615 mmol) a směs byla míchána po dobu 1 hod a byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena s MgSO4 a byla odpařena. Surový materiál byl použit bez dalšího čištění.
Výtěžek: 250 mg.
(vi) N-[1-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4ylmethyl] -3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-benzamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Surový 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-N-[1-(5trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperidin-4-ylmethyl]benzamid (250 mg) byl rozpuštěn v 60 ml methanolu (obsahujícím • · · · ·’··· ··· ··
193 amoniak, 7 molární) v autoklávu při tlaku 50 bar a teplotě 50°C po dobu 24 hod. Směs byla odpařena za sníženého tlaku a čištěna na RP18 (5μπι) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1% trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 18 mg
MS: 504,3/506,3 (M+H)+.
Příklad 174: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-N- [4· (pyridin-4-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4ylmethyl]-benzamid
(i) terc-butylester 4-kyano-4-trimethylsilanyloxy-piperidin-lkarboxylové kyseliny \/.
OS'x terc-butylester 4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (6,48 g, 32,52 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C byl přidán trimethylsilylkyanid (5,08 g, 51,38 mmol) a jodid zinečnatý (87 mg, 0,27 mmol). Směs byla míchána 3 hod při teplotě 0 °C a potom 3 hod při teplotě 60 °C. Tuhá látka byla zfiltrována, filtrát byl odpařen a surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
Výtěžek: 7,54 g
MS: 299,1 (M+H)+.
194 (ii) terc-butylester 4-aminomethyl-4-hydroxy-piperidin-1karboxylové kyseliny
NH, terc-butylester 4-kyano-4-trimethylsilanyloxy-piperidin-lkarboxylové kyseliny (7,5 g) bylo rozpuštěno ve 100 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou. Pak byl při teplotě 0 °C po kapkách přidán roztok lithiumaluminium hydridu v tetrahydrofuranu (30 ml, 1 molární). Reakční směs byla míchána 15 hod za laboratorní teploty a pak byl za chlazení pomalu přidán roztok hydroxidu sodného (20%). Tuhá látka byla zfiltrována po naředění směsi s ethyl-acetátem a organická vrstva byla odpařena. Surový materiál obsahuje směs požadovaného produktu (MS: 231,2 (M+H)+) a odpovídajícího trimethylsilylether (MS: 303,1 (M+H)+) a byl použit bez dalšího čištění.
Výtěžek: 2,1 g.
(iii) terc-butylester 3-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4methyl-benzoyl}-l-oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]děkan-8-karboxylové kyseliny
3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoová kyselina (300 mg, 0,922 mmol) a surový terc-butylester 4-aminomethyl-4hydroxy-piperidin-1-karboxylové kyseliny (212,5 mg, 0,922 mmol) bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Po ochlazení na teplotu -15 °C bylo přidáno HATU (386 mg, 1 mmol) a N-ethylmorfolin (318,9 mg, 2,77 mmol) . Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 • · · · · · • 4 · · · · « · · · · · · · • * · · · ·
195 hod a za laboratorní teploty 15 hod, byla odpařena a čištěna na RP18 (5μτη) (gradient acetonitril/voda 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 155 mg (31%)
MS: 549,2 (M+H)+.
(iv) {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-fenyl}- (1-oxa3,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)-methanon
terc-butylester 3-{3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methylbenzoyl}-l-oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]děkan-8-karboxylové kyseliny (41 mg, 0,075 mmol) byl míchán v 80% vodné trifluoroctové kyselině (2 ml) po dobu 24 hod za laboratorní teploty. Směs byla odpařena a lyofilizována. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 42 mg (100%)
MS: 449,1/451.1 (M+H)+.
(v) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy)-4-methyl-N-[4-(pyridin-4yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl]benzamid {3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-fenyl}-(l-oxa-3,8diaza-spiro[4.5]dec-3-yl)methanon; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou (42 mg, 0,075 mmol), 4-chlor-pyridin hydrochlorid (33,5 mg, 0,22 mmol) a triethylamin (37,7 mg, 0,37 mmol) byly zahřívány v 10 ml n-butanolu pod refluxem po dobu 7 dní. Směs byla odpařena a čištěna chromatografií na RP18 (5μπι) (gradient acetonitril/voda (obsahující 0,1% ······»·· ·· · · ···· · · ···· ·· · · · · ··
196 trifluoroctové kyseliny) 90:10 až 0:100). The fractions containing the product were odpařena a lyofilizována.
Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 14 mg (23%)
MS: 591,3/593,3 (M+H)+.
Příklad 175: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-N-{l-[1(2-oxo-l,2-dihydropyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethyl}benzamid
(i) N-(l-Pyridin-4-yl-ethyl)-formamid
1-Pyridin-4-yl-ethanon (24,2 g, 199,77 mmol) a 10 ml mravenčí kyseliny bylo zahříváno na teplotu 180°C a byl přidán formamid (12 6 g, 2,797 mol) v 10 ml mravenčí kyseliny během 3 0 min. Směs byla míchána po dobu 90 min, ochlazena a nalita do 100 ml vody. Po přídavku roztoku koncentrovaného hydroxidu sodného až do hodnoty pH 13 byl produkt extrahován s diethyletherem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a byla odpařena. Čištění pomocí destilace (165 °C/4 mbar) poskytlo čistý produkt. Výtěžek: 17,9 g (60%)
MS: 151,1 (M+H)+.
(ii) N-(l-Piperidin-4-yl-ethyl)-formamid • · • · · · ···· · · · · · · • · · · · · · · · · ·
N-(1-Pyridin-4-yl-ethyl)-formamid (1,86 g, 12,38 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml kyseliny octové. Po přídavku Rh (5% na Al203, 3 07 mg) byla směs hydrogenována s vodíkem o tlaku 10 bar při teplotě 100°C po dobu 120 hod. Směs byla odpařena a lyofilizována. Surový materiál byl použit bez dalšího čištění. Výtěžek: 2,52 g
MS: 157,2 (M+H)+.
(iii) N-{(1-[1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl] -
N- (l-Piperidin-4-yl-ethyl)-formamid; sloučenina s kyselinou octovou (350 mg, 1,61 mmol), 2,4-dichlorpyrimidin (265 mg, 1,78 mmol) a ethyl-di isopropyl amin (848 mg, 6,56 mmol) ve 20 ml ethanolu byly zahřívány k refluxu po dobu 5 hod. Směs byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad MgS04 a odpařena. Výtěžek: 246 mg (46%)
MS: 269,2 (M+H)+.
(vi) 4-[4-(1-Amino-ethyl)-piperidin-l-yl]-1 H-pyrimidin-2-on
N-{l-[1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethyl}formamid (240 mg, 0,89 mmol) v 10 ml 6 N chlorovodíkové kyselině byla zahřívána k refluxu po dobu 1 hod. Reakční směs byla odpařena a lyofilizována.
Výtěžek: 200 mg
MS: 223,3 (M+H)+.
• 9 • ♦ · · ♦ · 99 ·9 ♦ 9 9 9 9 9 · ·· 9 · · · 9 ·
198 (v) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-N-{l-[1-(2-oxo1,2-dihydro-pyrimidin-4yl)- piperidin-4-yl]-ethyl}-benzamid
3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methyl-benzoová kyselina (50 mg, 0,15 mmol) a 4-[4-(1-Amino-ethyl) -piperidin-l-yl]-1Hpyrimidin-2-on hydrochlorid (39,8 mg, 0,15 mmol) bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF. Po ochlazení na teplotu -15 °C bylo přidáno HATU (64 mg, 0,17 mmol) a N-ethylmorfolin (53,1 mg, 0,46 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hod a poté za laboratorní teploty po dobu 5 hod. Směs byla odpařena a čištěna na RP18 (5μπι) (gradient acetonitril/voda = 90:10 až 0:100). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a lyofilizovány. Produkt byl získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 33 mg (40%)
MS: 529.3/531.3 (M+H)*.
Příklad 176: {4-Brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-fenyl}(4-pyridin-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-methanon
benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno
0,05 g (0,13 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]199 reagovat s 0,059 g (0,51 mmol) NEM a 0,042 g (0,13 mmol) TOTU a 0,023 g (0,13 mmol) l-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a byl čištěn pomocí preparativní RPHPLC eluované s gradientem 0 to 100% acetonitrilu ve vodě ( + 0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 44,4 mg
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H) + .
Příklad 177: {3 -[2 -(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5-diethoxyfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-methanon (S0013313)
(i) ethylester 3,4-diethoxy-5-hydroxy-benzoové kyseliny 5 g (25,2 mmol) ethylesteru 3,4,5-trihydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml DMF a bylo při teplotě 0°C necháno reagovat s 13,95 g (100,9 mmol) uhličitanu draselného a 6,185 g (56,7 mmol) ethylbromidu. Roztok byl míchán 16 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethyl-acetát (5/1) .
Výtěžek 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 255 (M+H+) .
• fc ····
200 • fc ·· fcfc fcfc • · · · · * * «· · · * fcfcfc • · · fc · « V • · · · · · ···· ·· fcfc fcfc (ii) ethylester 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4,5-diethoxybenzoové kyseliny
1,0 g (3.93 mmol) ethylesteru 3,4-diethoxy-5-hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,83 g (4,33 mmol) 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu, 3,93 g (ekvivalentní k 11,8 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyrenu a 2,05 g (11,8 mmol) DEAD. Roztok byl třepán 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl zfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethylacetát/n-heptan (1/5) .
Výtěžek 660 mg.
LC-MS (ES+) : m/e = 427 (M)+ (iii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy] -4,5-diethoxy-benzoová kyselina
0,66 g (1,54 mmol) ethylesteru 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4,5-diethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 6 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván na teplotu 60°C po dobu 4 h a poté byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl poté chlazen na teplotu 0°C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, načež se produkt vysrážel z reakční směsi. Suspenze byla míchána 3 0 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,571 g.
MS (ES+) : m/e = 399 (M+) .
» · ··· · · · · · « · · · ···· · ·
201 (iv) {3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4,5-diethoxy-fenyl}-(4pyridin-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-methanon
0,05 g (0,13 mmol) 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5diethoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,059 g (0,51 mmol) NEM a 0,041 g (0,13 mmol) TOTU a 0,022 g (0,13 mmol) l-pyridin-4-ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a byl čištěn pomocí preparativní RP HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitril ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 17,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 558 (M+H)+.
Příklad 178: 3 -[2 -(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4,5-diethoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
0,050 g (0,13 mmol) 3 -[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4,5diethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,058 g (0,5 mmol) NEM a 0.,041 g (0,13 mmol TOTU a 0,0671 (0,13 mmol C-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'] bipyridinyl-4-yl)-methylamin Roztok byl míchán po dobu tris-trifluoracetátová soli. 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt dvakrát s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze • · · · byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyophilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 35,3 mg. MS (ES+) : m/e = 572 (M+) .
202
Příklad 179: 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-5-ethoxyN-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid (S0013436)
(i) ethylester 4-brom-3-[2-(2,4-dichlorofenyl)-ethoxy]-5ethoxy-benzoové kyseliny
200 mg (0,49 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5hydroxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml DMF a bylo necháno reagovat při teplotě 0 °C s 272 mg (1,97 mmol) uhličitanu draselného a 537 mg (4,93 mmol) ethylbromidu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Výtěžek 219 mg.
MS (ES+) : m/e = 463 (M+H+) .
(ii) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-ethoxy-benzoové kyseliny
203
0,21 g (0,47 mmol) ethylesteru 4-brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-5-ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 6 ml dioxanu. Pak bylo k roztoku přidáno 6 ml vody a 2N vodného NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60°C po odbu 4 hod a byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen na 0°C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, načež se produkt vysrážel z reakční směsi. Suspenze byla míchána 30min, produkt byl potom odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,175 g.
MS (ES+) : m/e = 434 (M+) (iii) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-ethoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0.12 mmol) 4-brom-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,053 g (0,46 mmol) NEM a 0,038 g (0,12 mmol) TOTU a 0,061 g (0,12 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin soli. Roztok byl míchán 16 hod
Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 608 (M+H+) .
tris-trifluoracetátové za laboratorní teploty.
Příklad 180: {4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-ethoxyfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanon (S0013437) • · • ·
0,050 g (0,12 mmol) 4-brom-3-[2-(2,4-dichlorfenyi)-ethoxy]-5ethoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,053 g (0,46 mmol) NEM a 0,038 g (0,12 mmol) TOTU a 0,020 g (0,12 mmol) l-pyridin-4-ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 17,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 594 (M+H) + .
Příklad 181: 4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid (S0013438)
(i) methylester 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny g (29 mmol) 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny bylo suspendováno ve 30 ml nasyceného methanolického HCI a bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu 16 hod. Pak bylo přidáno 2 0 ml nasyceného methanol ického HCI a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty dalších 16 hod.
• · · · · · • · · ··« * · · • · · · ···♦ * J ·
205 ·..··..· ·..··..·
Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a zbytek byl sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 5,3 g.
MS (ES+) : m/e = 187 (M+H)+.
(ii) methylester 4-chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny
2,0 g (10,72 mmol) methylester 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
K tomuto roztoku bylo přidáno 2,25 g (11,79 mmol) 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu, 10,71 g (ekvivalentní k 32,2 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 5,6 g (32,2 mmol) DEAD. Roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl odfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátem a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát /n-heptan (1/6) .
Výtěžek 3 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 359 (M)+ (iii) 4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny
1,0 g (2,78 mmol) methylesteru 4-chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl) -ethoxy]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60°C po dobu 4 h a byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen nai teplotu 0°C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, načež se produkt vysrážel z reakčního roztoku. Suspenze byla • · • a • · · · • a · · · · • aa· «aa aa · aa a a a a a a a a a
206 ·..··..· ·..··..· míchána po dobu 3 0 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,91 g.
MS (ES+) : m/e = 345 (M+) .
(iv) 4-Chlor-3-[2-{2,4-dichlor-fenyi)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0,15 mmol) 4-chlor-3-[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,067 g (0,58 mmol) NEM a 0,048 g (0,15 mmol) TOTU a 0,077 g (0,14 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátové soli. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 45,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 518 (M+) .
Výtěžek 182: {4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-fenyl}(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanon (S0013439)
0,050 g (0,15 mmol) 4-chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,067 g (0,58 mmol) NEM a 0,048 g (0,15 mmol) TOTU a 0,026 g (0,15 mmol) 1-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo
207 • · · · · · bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyophilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 62,6 mg.
MS (ES+) : m/e = 504 (M+) .
Příklad 183: 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-isopropoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid (S0013552)
(i) ethylester 3-hydroxy-4-isopropoxy-benzoové kyseliny g (27,5 mmol) ethylesteru 3,4-dihydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 110 ml DMF a bylo při teplotě 0 °C necháno reagovat s 3,8 g (27,5 mmol) uhličitanu draselného a 3,38 g (27,5 mmol) isopropylbromidu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty, a poté bylo přidáno dalších 1,014 g (8,3 mmol) isopropylbromidu. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 50 °C po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném s n-heptan/ethyl-acetátem (5/1). Výtěžek 2,45 g. MS (ES+) : m/e = 225 (M+H+) .
(ii) ethylester 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4-isopropoxybenzoové kyseliny
1,5 g (6,69 mmol) ethylesteru 3-hydroxy-4-isopropoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,4 g (7,36 mmol) 2-(2,4dichlorfenyl)-ethanolu, 6,7 g (ekvivalentní k 20 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 3,5 g (20 mmol) DEAD. Roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl odfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát /n-heptan (1/6).
Výtěžek 0,77 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 397 (M)+ (iii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy] -4-isopropoxy-benzoové kyseliny
0,75 g (1,89 mmol) ethylesteru 3- [2-(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-4-isopropoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 15 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván na teplotu 60 °C po dobu 4 h a byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, načež se produkt vysrážel z reakčního roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,630 g.
MS (ES+) : m/e = 369 (M+) .
« · • ·
209 «· tt «>· · · (iv) 3-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-4-isopropoxy-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4isopropoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,062 g (0,54 mmol) NEM a 0,044 g (0,14 mmol) TOTU a 0,072 g (0,14 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,4'] bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátová soli. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 27,9 mg.
MS (ES+) : m/e = 542 (M+) .
Příklad 184: {3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-isopropoxyfenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin- 1-yl)-methanon
0,050 g (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-4isopropoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,062 g (0,54 mmol) NEM a 0,044 g (0,14 mmol) TOTU a 0,024 g (0,14 mmol) 1-pyridin-4-ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán jako trifluoracetátové sůl.
Výtěžek 44,3 mg.
• · • · (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4 7- [2- (2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-benzo[1,3]kyseliny
210
MS (ES+) : m/e = 528 (M+) .
Příklad 185: ylmethyl)-amid dioxol-5-karboxylové
7-hydroxy-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny g (25,2 mmol) ethylesteru 3,4,5-trihydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 50 ml DMF a bylo při teplotě 0 °C necháno reagovat s 13,95 g (101 mmol) uhličitanu draselného a 4,39 g (25,2 mmol) dibrommethanu. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasycený vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethyl-acetát (3/1) .
Výtěžek 0,45 g.
MS (ES+) : m/e = 211 (M+H+) (ii) ethylester 7-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
410 mg (1,95 mmol) ethylesteru 7-hydroxy-benzo[1,3]dioxol-5karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 410 mg (2,15 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)-ethanolu, 1,9 g (ekvivalentní k 5,85 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 1,0 g (5,85 mmol) DEAD. Reakční roztok byl třepán po dobu 16 h za
211 <« · laboratorní teploty. Polymer byl odfiltrován a promyt s ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (1/5).
Výtěžek 0,41 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 383 (M)+ (iii) 7-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-benzo[1,3]dioxol-5karboxylová kyselina
0,41 g (1,07 mmol) ethylesteru 7-[2 -(2,4-dichlorfenyl)ethoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 4 h a míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a koncentrovaná kyselina chlorovodíková byla přidána až do hodnoty pH 1-2, načež byl produkt vysrážen z reakčního roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté zfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,35 g.
MS (ES+) : m/e = 355 (M+) .
(iv) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-amid kyseliny 7-[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-benzo[1,3]dioxol-5karboxylové
0,050 g (0,14 mmol) 7-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]benzo[1,3] dioxol-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,065 g (0,56 mmol) NEM a
0,046 g (0,14 mmol) TOTU a 0,075 g (0,14 mmol) 0-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris212 «· ·· · · ·· trifluoracetátová soli. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 47,4 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+) .
Příklad 186: {7-[2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-yl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-methanon
0,050 g (0,14 mmol) 7-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,065 g (0,56 mmol) NEM a 0,046 g (0,14 mmol) TOTU a 0,025 g (0,14 mmol) l-pyridin-4ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě ( + 0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifiuoroacetátové soli. Výtěžek 74,9 mg.
MS (ES+) : m/e = 514 (M+) .
Příklad 187: {4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-fenyl}[4-(l-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-piperazin-l-yl]-methanon • · · · • · · · ··· · · · • · · · ···· · · ·
mg (0,01 mmol) {4-chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]fenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-l-yl)-methanonu bylo rozpuštěno ve 0,5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 3,5 mg (0,01 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny. Roztok byl ponechán stát po dobu 1 hod za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 5,2 mg.
MS (ES+) : m/e = 520 (M+) .
Příklad 188: (4-Cyklohexylmethyl-piperazin-l-yl)-{3-[2-(2,4dichlor-fenyl) -ethoxy] -4-methoxy-fenyl}-methanon
3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-4-methoxy-benzoová kyselina 0,050 g (0,15 mmol) 3- [2- (2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-4methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,067 g (0,59 mmol) NEM a 0,048 g (0,15 mmol) TOTU a 0,027 g (0,15 mmol) 1-cyklohexylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 66,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 505 (M+) .
214
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k příkladu 188 :
4 • · • · • ·
215
• ·
216
Příklad 199: 4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-5methoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
(i) methylester 4-chlor-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny 10 g (42,9 mmol) 4-brom-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny bylo suspendováno v 40 ml NMP a bylo necháno reagovat s 6,37 g (64,3 mmol) CuCl. Reakce byla zahřívána na teplotu 205 °C po • ♦ · · · · • · · · ··· ·· · • « · · ···· · · ·
217 ..............
dobu 2 h. Roztok byl nalit do 1 1 vody. Vzniklá sraženina byla odfiltrována. Produkt byl extrahován ze vzniklého roztoku pomocí ethyl-acetátu. Organická fáze byla promyta dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v nasyceném methanolickém HCl a byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí dichlormethan/methanol (10/1).
Výtěžek 3,9 g.
MS (ES+) : m/e = 203 (M+H+) .
(ii) methylester 4-chlor-3-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny 3,9 g (19,3 mmol) methylesteru 4-chlor-3,5-dihydroxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 250 ml DMF a bylo při teplotě 0 °C necháno reagovat s 8,6 g (62 mmol) uhličitanu draselného a
2,72 g (19,2 mmol) jodmethanu. Reakční roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a tento roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí n-heptan/ethyl-acetát (5/1).
Výtěžek 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 217 (M+H+) .
(iii) methylester 4-chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxybenzoové kyseliny
500 mg (2,31 mmol) methylesteru 4-chlor-3-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 485 mg (2,54 mmol) 2-(2,4-dichlorfenyl)-ethanolu, 2,3 g (ekvivalentní ·· ·· · · • · · « · φ φ φ φ φ • « · « · · · « · · · k 6,92 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyrenu a 1,2 g (6,92 mmol) DEAD. Roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl zfiltrován a promyt s ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (1/5) .
Výtěžek 0,66 g.
LC-MS (ES+) : mle = 389 (M)+ (iii) 4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]-5-methoxybenzoová kyselina
0,51 g (1,31 mmol) methylesteru 4-chlor-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodného roztoku NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60°C po dobu 4 h a byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a koncentrovaná kyselina chlorovodíková byla přidána až do hodnoty pH 1-2, přičemž došlo k vysrážení produktu z roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl potom odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,46 g. MS (ES+) : m/e = 375 (M+) .
(iv) 4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0,13 mmol) 4-chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,061 g (0,53 mmol) NEM a 0,043 g (0,13 mmol) TOTU a 0,071 g (0,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']-bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátové soli. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 24,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H+)
219 · 4 · »4 44 44
Příklad 200: {4-Chlor-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxy-fenyl}-(4-pyridin-4-ylmethyl- piperazin-1-yl)-methanon
0,050 g (0,13 mmol) 4-chlor-3-[2 -(2,4-dichlor-fenyl)-ethoxy]5-methoxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,061 g (0,53 mmol) NEM a 0,043 g (0,13 mmol) TOTU a 0,024 g (0,13 mmol) 1-pyridin-4-ylmethylpiperazinu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 56,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 536 (M+H+)
Příklad 201: 4-Chlor-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethoxy]-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid (S0100717)
(i) methylester 4-chlor-3-[2 -(4-methoxyfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny
1,0 g (5,36 mmol) methylester 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,897 g (5,9 mmol) 2-(4-methoxyfenyl) -ethanolu, 5,35 g (ekvivalentní k 16,1 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 2,80 g (16,1 mmol) DEAD. Reakční roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl odfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát /n-heptan (1/5) .
Výtěžek 1,27 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 321 (M)+ (ii) 4-Chlor-3-[2-(4-methoxy-fenyl)-ethoxy]-benzoová kyselina 1,27 g (3,96 mmol) methylesteru 4-chlor-3-[2-(4-methoxyfenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60°C po dobu 2 h a byl míchán za laboratorní teploty po dobu 16 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, přičemž byl produkt vysrážen z reakčního roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 1,10 g.
MS (ES+) : m/e = 307 (M+H+) .
221 (iii) 4-Chlor-3 -[2-(4-methoxyfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0,16 mmol) 4-chlor-3-[2-(4-methoxyfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,188 g (1,63 mmol) NEM a 0,054 g (0,16 mmol) TOTU a 0,087 g (0,16 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin tris-trifluoracetátové soli. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek: 40,1 mg.
MS (ES+) : m/e = 480 (M+) .
Příklad 202: 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 199. Výtěžek 44,4 mg. MS (ES+) : mJe = 514 (M+)
Příklad 203: 4-Chlor-3-[2 -(4-chlor-fenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-benzamid • · · · ·« «·
I · ·» ř » * · ·
222
mmol PPh3) (16,1 mmol) (i) methylester 4-chlor-3-[2-(4-chlor-fenyl)-ethoxy]-benzoové kyseliny
1,0 g (5,36 mmol) methylester 4-chlor-3-hydroxy-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,923 g (5,9 mmol) 2-(4-chlorfenyl)-ethanolu, 5,35 g (ekvivalentní k 16,1 trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 2,80 g
DEAD. Reakční roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl zfiltrován a promyt s ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethylacetát/n-heptan (1/5). Výtěžek 1,6 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 325 (M)+
WO 02/OS1831 (ii) 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-benzoová kyselina 1,6 g (4,94 mmol) methylesteru 4-chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)ethoxy]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno v 15 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 2 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a koncentrovaná kyselina chlorovodíková byla přidána až do hodnoty pH 1-2, přičemž byl produkt vysrážen z reakčního roztoku. Suspenze byla míchána po dobu 3 0 min, produkt byl odfiltrován a sušen za sníženého tlaku. Výtěžek 1,21 g.
MS (ES+) : m/e = 311 (M+) .
223 »· ·· ·« ·· ·· ··* * • · · · ··· ·· · • · · · » · · · · · b • · ·*« · b ··« · · » · * · t> · · « · · · ···· >· ·« 99 ·· 99 (iii) 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid 0,050 g (0,16 mmol) 4-chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,185 g (1,61 mmol) NEM a 0,054 g (0,16 mmol) TOTU a 0,087 g (0,16 mmol) bipyridinyl-4yl)-methylamin Roztok byl míchán po dobu Rozpouštědlo bylo odstraněno čištěn pomocí preparativní RP 100% acetonitrilu ve vodě ( + Po lyofilizací byl produkt z soli.
Výtěžek 44 mg.
MS (ES+) : m/e = 484 (M+) .
C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']tris-trifluoracetátové soli. 16 h za laboratorní teploty, za sníženého tlaku. Zbytek byl HPLC eluované s gradientem 0 až ,01 % trifluoroctové kyseliny), skán ve formě trifluoracetátové
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k příkladu
203 :
ΦΦ Φ··*
224 • Φ φφ ·« ··
Φ 9 Φ Φ Φ · * • Φ · Φ * ® Φ · φ Β ΦΦΦ «V φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ
• · • · • · · · • ·
225 • · · · · ·
• · • ·
226
Příklad 212: 3 -[2 -(4-Chlorfenyl)-ethoxy]-4-fluor-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
(i) methylester 4-fluor-3-hydroxybenzoové kyseliny
5,16 g (33 mmol) 4-fluor-3-hydroxybenzoové kyseliny bylo suspendováno ve 150 ml nasyceného methanolického HCI a směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl sušen za sníženého tlaku. Výtěžek 5,5 g.
MS (ES+) : m/e = 171 (M+H) + .
(ii) methylester 3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-4-flurbenzoové kyseliny
0,5 g (2,94 mmol) methylesteru 4-fluor-3-hydroxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,506 g (3,23 mmol) 2-(4-chlorfenyl) -ethanolu, 2,93 g (ekvivalentní k 8,8 mmol PPh3) trifenylfosfinu vázaného na polystyren a 1,53 g (8,8 mmol) DEAD. Reakční roztok byl třepán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Polymer byl odfiltrován a promyt s tetrahydrofuranem.
« · • ·
Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethyl-acetát/n-heptan (1/5) a nerozpuštěný zbytek byl zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (1/5).
Výtěžek 0,75 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 309 (M+H)+ (iii) 3-[2-(4-Chlorfenyl)-ethoxy]-4-fluorbenzoové kyseliny
0,75 g (2,43 mmol) methylesteru 3-(2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-4fluorbenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 25 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a 2N vodného roztoku NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl zahříván při teplotě 60°C po dobu 2 h. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, přičemž došlo k vysrážení produktu z reakčního roztoku.
Suspenze byla míchána po dobu 30 min, produkt byl poté odfiltrován a sušen za sníženého tlaku. Výtěžek 0,64 g.
MS (ES+) : m/e = 295 (M+H+) .
(iv) 3 -[2-(4-Chlorfenyl)-ethoxy]-4-fluor-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
0,053 g (0,18 mmol) 3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-4-fluorbenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,206 g (1,8 mmol) NEM a 0,059 g (0,18 mmol) TOTU a 0,075 g (0,18 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ] bipyridinyl-4-yl)-methylamin bis-trifluoracetátové soli.
Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 468 (M+) .
• · · ·
Následující příklady byly připraveny analogicky jako v příkladu 212:
228
229
230
Příklad 222: 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl) -ethoxy]-5-methoxy-N(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 202, s využitím C-(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 62 mg. MS (ES+) : m/e = 528 (M+) .
Příklad 223: 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-N-(2'-methyl3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid • ·
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 203, s využitím C-(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 106 mg.
MS (ES+) : m/e = 498 (M+) .
Příklad 224: 4-Brom-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 20. Výtěžek 88 mg.
MS (ES+) : m/e = 558 (M+)
Příklad 225: 4-Brom-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-N(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 224, s využitím C-(2'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 86 mg.
MS (ES+) : m/e = 572 (M+)
Pžíklad 226: 5-[2- (2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-isoftalamová kyselina
0,2 g (0,56 mmol) 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalové kyseliny bylo rozpuštěno v 25 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,649 g (5,63 mmol) NEM a 0,277 g (0,84 mmol) TOTU a 0,215 g (1,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)methylaminu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 65 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+) .
Příklad 227: 5-[2-(2,4-Dichlor-fenyl)-ethoxy]-N,N'-bis(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)isoftalamid
233
0,2 g (0,56 mmol) 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalové kyseliny bylo rozpuštěno ve 25 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,649 g (5,63 mmol) NEM a 0,277 g (0,84 mmol) TOTU a 0,215 g (1,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4yl)methylaminu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % triftuoracetátové kyseliny). Po lyofilizací byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 4 mg.
MS (ES+) : mle = 701 (M+) .
WO 02/051831
Příklad 228: 4-Chlor-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-5methoxy-N-(1’-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4 ylmethyl)-benzamid
• :: : · ····..: * ···· ·· ··
234
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 199, s využitím C-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 12 mg.
MS (ES+) : m/e = 565 (M+) .
Příklad 229: 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-N(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 202, s využitím C-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 8,7 mg. MS (ES+) : m/e = 530 (M+) .
Příklad 230: 4-Chlor-3-[2 -(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N-(11 oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
O
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 281, s využitím C-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 11 mg.
235
MS (ES+) : m/e = 535 (M+) .
Příklad 231: 4-Chlor-3-[2-(4-chlorfenyl)-ethoxy]-N-(1'-oxy3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 203, s využitím C-(1'-Oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli.
Výtěžek 16 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+)
Příklad 232: 5-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N,N-diethyl-N'(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)isoftalamid
Cl (i)
kyselina
5-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N,N-diethyl-isoftalamová
0,5 g (1,41 mmol) 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-isoftalové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,648 g (5,63 mmol) NEM a 0,461 g (1,41 mmol) TOTU a 0,103 g (1,41 mmol) diethylaminu. Roztok teploty. Sloučenina
RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% laboratorní preparativní byl míchán 16 byla čištěna gradientem 0 až hod za pomocí • ·
236 acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 163 mg.
MS (ES+) : mle = 410 (M+) .
(ii): 5-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-N,N-diethyl-N'-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-isoftalamid 0,05 g (0,12 mmol) 5-[2-(2,4-dichlorfenyl)-ethoxy]-N,Ndiethyl-isoftalamové kyseliny bylo rozpuštěno v 1 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,140 g (1,22 mmol) NEM a 0,04 g (0,12 mmol) TOTU a 0,051 g (0,12 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylaminu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Sloučenina byla čištěna pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01% trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 20 mg.
MS (ES+) : mle = 583 (M+)
Příklad 233: 3-[(2,4-Dichlorbenzylamino)-methyl]-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
(i) methylester 3-[(2,4-Dichlorbenzylamino)-methyl]-benzoové kyseliny g (5,68 mmol) 2,4-dichlorbenzylaminu bylo rozpuštěno ve 20 ml dichlormethanu a bylo necháno reagovat s 2,94 g (22,7 mmol) diisopropylethylaminu a 1,43 g (6,25 mmol) methylesteru 3237 brommethyl-benzoové kyseliny. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu eluovaném směsí ethyl-acetát/n-heptan (1/4) .
Výtěžek 990 mg.
MS (ES+) : m/e = 324 (M+) .
(ii) methylester 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4-dichlorbenzyl)amino]-methyl)-benzoové kyseliny
0,98 g (3,02 mmol) methytesteru 3-[ (2,4-dichlorbenzylamino)methyl]-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml dioxanu a bylo necháno reagovat s 0,659 g (3,02 mmol) di-terc-butyl pyrokarbonátu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výtěžek 1,35 g.
MS (ES+) : m/e = 368 (M-tBu+) .
(iii) 3-{(terc-Butoxykarbonyl-(2,4-dichlor-benzyl)-amino}methyl}-benzoová kyselina
0,85 g (2,00 mmol) methylesteru 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4dichlor-benzyl)-amino]-methyl}-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 0 ml dioxanu. Pak bylo přidáno 5 ml vody a poté 2N vosný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakční roztok byl míchán po dobu 5 h a poté byl nalit do ledové vody. Vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 3. Produkt byl extrahován třikrát s ethyl-acetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Výtěžek 0,77 g. MS (ES+) : m/e = 354 (M-tBu+) .
(iv) terc-butylester (2,4-dichlor-benzyl)-{3 -[(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)karbamoyl]-benzyl}karbamové kyseliny • · • · ·«
Ν · · • · <
» ·· ·>««
238
0,15 g (0,37 mmol) 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4-dichlorbenzyl)-amino]-methyl}-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo necháno reagovat s 0,42 g (3,7 mmol) NEM a 0,12 g (0,37 mmol) TOTU a 0,195 g (0,37 mmol) 0-(3,4,5,6tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-methylamin trifluoracetátové soli. Roztok byl míchán po dobu 3 h za laboratorní teploty. Sloučenina byl čištěna pomocí preparativní RP-HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny). Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 128 mg.
MS (ES+) : m/e = 583 (M+) .
(v) 3- [ (2,4-Dichlorbenzylamino) -methyl] -N- (3,4,5,6-tetrahydro2H- [1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid mg (0,1 mmol) terc-butylesteru (2,4-dichlorbenzyl)-{3[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)karbamoyl]-benzyl}-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno ve směsi dichforomethan/TFA (l/l) a mícháno 45 min za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi acetonitril/voda. Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli. Výtěžek 44 mg. MS (ES+) : m/e = 483 (M+) .
Příklad 234: terc-butylester [4-(2-{2-chlor-5-[(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamoyl]fenoxy]-ethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (S0103893)
Cl
···» ·· ···<
239 (i) terc-butylester [4-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny g (36,4 mmol) 2-(4-Aminofenyl)-ethanolu bylo rozpuštěno ve 25 ml dioxanu a bylo necháno reagovat s 7,95 g (36,4 mmol) diterc-butyl pyrokarbonátu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Výtěžek 8,5 g.
MS (ES+) : m/e = 238 (M+H+) .
(ii) terc-butylester [4-(2-(2-chlor-5-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamoyl] fenoxy}-ethyl)-fenyl]karbamové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 203. Výtěžek 65 mg.
MS (ES+) : m/e = 565 (M+) .
Příklad 235: terc-butylester [4-(2-{2-fluor-5-[ (3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl) karbamoyl]-fenoxy)ethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 212. Výtěžek 62 mg.
MS (ES+) : m/e = 548 (M+) .
Příklad 236: 3-[2-(4-Aminofenyl)-ethoxy]-4-chlor-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- ylmethyl)-benzamid • · · · ► · · · • · · ·
240 • « · ·
I · · ’ • · ( • · <
• · <
• · · · · ·
mg (0,1 mmol) terc-butylesteru [4- (2-{2-chlor-5-[ (3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamoyl]fenoxy}-ethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan/TFA (l/l) a mícháno po dobu 30 min za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi acetonitril/voda.
Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoracetátové soli.
Výtěžek 36 mg.
MS (ES+) : m/e = 465 (M+H+) .
Příklad 237: 3 -[2-(4-Aminofenyl)-ethoxy]-4-fluor-N-(3,4,5,6 tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
N mg (0,1 mmol) terc-butylester [4 - (2 - {2-f luor-5-[ (3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-karbamoyl]fenoxy}-ethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan/TFA (l/l) a byla míchána 30 min za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi acetonitril/voda. Po lyofilizaci byl produkt získán ve formě trifluoroacetátové soli.
• · • · · ·
Výtěžek 44 mg.
MS (ES+) : m/e = 449 (M+H+) .
Příklad 238: 3- [2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-4methyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4'] bipyridinyl-4-ylmethyl)benzamid
241
(i) methylester 3,5-dihydroxy-4-methyl-benzoové kyseliny
4,8 g (28,6 mmol) 3,5-dihydroxy-4-methyl-benzoové kyseliny bylo suspendováno ve 100 ml nasyceného methanolického HCl a bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu 16h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl sušen za sníženého tlaku.
Výtěžek 5,1 g.
MS (ES+) : m/e = 181 (M)+.
(ii) methylester· 3-hydroxy-5-methoxy-4-methylbenzoové kyseliny 5,1 g (28,2 mmol) methylesteru 3,5-dihydroxy-4-methyl-benzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 100 ml DMF a bylo při teplotě 0°C necháno reagovat s 7,8 g (56,4 mmol) uhličitanu draselného a 4,0 g (28,2 mmol) methyl jodidu. Roztok byl míchán po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl promyt třikrát s vodou a dvakrát s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Sloučenina byla čištěna pomocí preparativní RP HPLC eluované s gradientem 0 až 100% acetonitrilu ve vodě (+0,01 % trifluoroctové kyseliny).
Výtěžek 0,3 g.
MS (ES') : m/e = 194 (M) .
242 (iii) 3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)-ethoxy]-5-methoxy-4-methyl-N(3,4,5,6-tetrahydro-2H [1,4']bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 199. Výtěžek 39 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+) .
Příklad Struktura MS (ES+)
239 Cl 450
240 9 ^,0 446
243
241 446
242 V 500
243 500
Příklad 244: 3-[2-(4-Kyanofenyl)-ethoxy]-4-methoxy-N-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-ylmethyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 139. Výtěžek 12 mg. MS (ES+) : m/e = 471.
Farmakologické testování • · • ·
244
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat faktor Xa nebo faktor Vila nebo jiné enzymy jako jsou thrombin, plasmin nebo trypsin může být posouzena určením koncentrace sloučeniny vzorce I, která inhibuje enzymovou aktivitu o 50%, to jest hodnota IC50, která se vztahuje k inhibiční konstantě Ki. Při chromogenickém stanovení se používají čištěné enzymy. Koncentrace inhibitoru, která způsobuje 50% snížení rychlosti hydrolýzy substrátu se určuje lineární regresí po vynesení relativních rychlostí hydrolýzy (ve srovnání s neinhibovaným kontrolním vzorkem) sloučeniny vzorce I. Pro výpočet hodnot na log koncentrace versus inhibiční konstanty Ki se provádí korekce IC50 kompetici se substrátem s využitím vzorce
Ki = IC50/{l + (koncentrace substrátu/Km)} kde Km je konstanta Michaelis-Mentenové (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme
Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; které jsou zde zabudovány jako reference).
a) Stanovení faktoru Xa
Při stanovení inhibice aktivity faktoru Xa se používá TBS-PEG pufr (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05 % (w/v) PEG-8000, 0,02 % (w/v) NaN3) . Hodnota IC50 byla určena tak, že se v příslušných jamkách microtitrační desky (Costar s poloviční plochou) kombinuje 25 μΐ lidský faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend, Indiana) v TBS-PEG; 40 μΐ 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaný kontrolní vzorek) nebo různé koncentrace testované sloučeniny v 10 % (v/v) DMSO v TBS-PEG a substrát S-2765 (N(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-GlyL-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, lne.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
Stanovení bylo provedeno pre-inkubací sloučeniny vzorce I plus enzymu po dobu 10 minut. Stanovení bylo poté iniciováno přídavkem substrátu za vzniku finálního objemu 100 μΐ.
Počáteční rychlost hydrolýzy chromogenního substrátu byla • ·
měřena pomocí změny absorbce při 405 nm s využitím kinetické deskové čtečky Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) při 25 °C během lineární části časového průběhu (obvykle 1,5 min po přídavku substrátu). Koncentrace enzymu byla 0,5 nM a koncentrace substrátu byla 140 μΜ.
b) Stanovení faktoru Vila
Stanovení inhibiční aktivity vůči faktoru Vlla/tkáňový faktor bylo provedeno s využitím chromogenního stanovení podle dřívějšího popisu (J. A. Ostrém et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, který je zde zahrnut jako reference). Kinetické stanovení bylo prováděno při 25 °C v mikrotitračních deskách s poloviční plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) s využitím deskové kinetické čtečky (Molecular Devices Spectramax 250) . Typické stanovení bylo založeno na 2 5 μΐ lidského faktoru Vila a TF (5 nM a 10 nM, odpovídající finální koncentrace) spojených se 40 μΐ inhibitoru naředěném v 10% DMSO/TBS-PEG pufru (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05 % PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minutách pre-inkubační periody bylo stanovení iniciováno přídavkem 35 μΐ chromogenního substrátu S2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar lne., 500 μΜ finální koncentrace).
Získané výsledky testů (inhibiční konstanty Ki (FXa) pro inhibici faktoru Xa jsou uvedeny v následující Tabulce 1.
« · • · · · • · · · · · • * · · ····
246
Ki(FXa) [μΜ] Příklad Ki(FXa) [μΜ] Příklad Ki(FXa)
0,600 24 1,128 85 0,304
1,540 28 0,960 86 0,026
5,410 31 9,340 87 0,070
0,298 32 0,970 88 0,140
0,167 54 6,515 89 0,044
0,050 55 0,650 91 1,393
2,820 56 4,327 92 0,028
0,106 57 6,217 93 0,188
0,306 60 1,051 94 0,760
0,061 61 0,057 95 29,734
1,378 66 1,484 97 3,497
3,005 67 0,018 99 3,709
1,412 68 3,040 100 0,298
2,184 77 0,076 101 0,057
2,221 78 0,037 102 0,636
4,219 79 0,029 117 0,588
0,407 80 0,050 118 0,316
6,200 81 0,241 119 1763
0,095 83 0,125 120 0,048
0,020 84 4,883 121 0,075
« « • · · · • · t · • ·
247 • · ·<> · · ·· ·
Ki(FXa) [μΜ] Příklad Ki(FXa)[μΜ] Příklad Ki(FXa)[μΜ]
40,95 198 5,004 232 0,192
25,18 199 0,01 233 0,275
0,054 200 0,108 234 4,531
0,020 201 0,314 236 0,420
0,037 202 0,025 237 1,554
69,50 203 0,013 238 0,013
38,79 204 0,036 239 3,839
0,041 205 0,102 240 1,345
0,591 206 0,124 241 2,168
0,950 207 0,068 242 2,939
0,110 208 1,552
0,277 209 1,931
0,024 210 2,494
0,277 212 0,040
1,796 213 0,071
0,130 214 0,203
6,450 215 0,059
0,365 216 4,605
0,226 217 0,206
0,263 218 0,712
0,086 219 3,348
0,255 221 0,307
0, 041 222 0,072
0,312 223 0,044
0,233 224 0,020
0,617 225 0,065
0,039 226 0,082
0,401 227 0,058
0,964 228 0,220
6,737 229 0,285
4,265 230 0,649
6,028 231 0,227
Patentové nároky

Claims (24)

  1. Patentové nároky
    248
    1. Sloučenina obecného vzorce I,
    R°-Q-X-Qř-W-U-V-G-M (I), kde
    R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná trisubstituovaná nebo nezávisle mono-, substituentem R2, nebo di- nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle monodi- nebo trisubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen, skupina -N02, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -NH-C(O), -NH-C (0) - (Ci-Cg)-alkylová skupina, -NH-C (0) - (Ci-Cg)-alkylová skupina, -(Cx-Cg)-alkylová skupina, přičemž je alkylová skupina v každém případě nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou NH2, skupinou -OH nebo methoxyskupinou, nebo - (Ci-Cg)-alkyloxyskupina, přičemž je alkyloxyskupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou NH2, skupinou -OH nebo methoxy skupinou,
    Q je přímá vazba,
    Q’ je skupina -0-,
    X - (C1-C3) -alkylenové skupina, • · • * • ·
    249
    W je fenylová, pyridylová nebo pyrimidylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
    R1 je 1. atom halogenu,
  2. 2. skupina -N02,
  3. 3. skupina -CN,
  4. 4. skupina -NR4R5, kde R4 a R5 jsou definovány níže,
  5. 5. -0- (Ci-C8) -alkyl, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  6. 6. skupina -OH,
  7. 7. skupina -SO2-NH2,
  8. 8. (Cx-Cg)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  9. 9. (C6-C14) -arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  10. 10. (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  11. 11. hydroxykarbonyl-(Ci-C8)-alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem Ri3,
  12. 12 . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-C8) -alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    250
  13. 13. (Ci-Cg)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R ,
  14. 14. skupina -NH-C(O),
  15. 15. skupina -C(O)-NR4R5, kde R4 a R5 jsou definovány níže,
  16. 16. skupina -COOH;
  17. 17. —C(O)-(Ci-C6) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  18. 18. -C(O)-O-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  19. 19. skupina -C (O)-NRnR12,
  20. 20. skupina -C(NH)-NH2,
  21. 21. skupina -NH-C(O)-NH2,
  22. 22. — S —(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
  23. 23. - (Ci-C8) -alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo
  24. 24. skupina R1:LR12N-, nebo dva zbytky R1 vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří dioxalanový kruh nebo aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13, • ·
    251
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden nebo dva z kruhových uhlíkových atomů mohou být substituovány oxoskupinou za vzniku -C(0)- zbytku(ů),
    R13 je atom halogenu, skupina -N02, skupina -CN, skupina -OH,
    - (Cx-Cg)-alkylová skupina, - (Ci-Cg)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, skupina -NH2 nebo zbytek V-G-M, kde V, G a M jsou definovány níže,
    R10 je vodíkový atom nebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
    U a G jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n-,
    - (CH2) -SO2- (CH2) n-, - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-,
    - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2)n-, - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2)n-,
    - (CH2)m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n-, - (CH2)m-CH (OH) - (CH2) n-, -(CH2)m-S-(CH2)n- nebo - (CH2)m-0-C (0) -NR10- (CH2) η-,
    G je přímá vazba n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají celá čísla nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, přičemž jsou alkylenové zbytky, které jsou tvořeny skupinami — (CH2)m— nebo -(CH2)n-, nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě
    - (C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0• · ·
    252
    - (Ci-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -C(O)-NR4R5, skupinou -S02, skupinou -NR4R6 nebo - (Ci~C8) -alkylsulfonylovou skupinou,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; - (Ch-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina - (Cg-Ci4) -aryl- (C3.-C4) -alkyl-, kde jsou alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina - (C6-C14)-heteroaryl-(Cx-C4)-alkyl-, kde jsou alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený 5- až 7-mičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    V je 1. přímá vazba
    2. -(Ci-C6)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituované nebo mono-, dinebo trisubstituované nezávisle na sobě atomem halogenu,
    253 skupinou -OH, skupinou —C (0) -0- (Ci-C4) -alkylovou skupinou =0, skupinou -CN,
    -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (Ci-Cg)-alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 3- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R14,
    4. 6-ti až 14-tičlenná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    5. heteroarylová skupina, kde je zmíněná heteroarylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    R14 je R1, atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C (O)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci-C8)-alkylsulfonylová skupina, -O-heteroarylová skupina, -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -NR10-C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, skupina -SO2~NR4R5, skupina -SR4, nebo skupina -S02, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
    M je 1. vodíkový atom, • · · · · • · · · • · · ·
    254
    2. - (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. -(C6-Ci4)-arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    6. 3- až 7-mičlenná cyklická skupina, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    7. 3- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, kde R14 je definován výše,
    8. skupina -NH-CHÍNA1) (NA2), kde A1 a A2 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají vodíkový atom nebo - (Ci-C8) -alkylovou skupinu, nebo A1 a A2 společně s dusíkovým atom, k němuž jsou každý vázán, tvoří nasycený 5-ti nebo 6-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který je nasycený nebo aromatický, nebo
    9. skupina -CHÍNA1) (NA2), kde A1 a A2 jsou nezávisle na sobě identické nebo různé a znamenají vodíkový atom nebo -(Ci-C8)-alkylovou skupinu, nebo A2 společně s dusíkovým atomem, k němuž je připojen, tvoří nasycený 5-ti nebo β-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který obsahuje 2 dusíkové atomy a je nasycený nebo aromatický, • · · ·
    255 s výjimkou sloučenin 3-benzyloxy-4-methyl-2-nitro-N-[2-(4-fenyl-piperazin-l-yl)ethyl]benzamidu a N-{2-[4-(4-karboxy-l, 3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl}-2-nitro-3-benzyloxy-4-methylbenzamidu, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsi v libovolném poměru, polymorfní formy a jejich směsi v libovolném poměru a její fyziologicky tolerovatelné soli.
    Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná trisubstituovaná nebo nezávisle mono-, substituentem R2, nebo di- nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, dinebo trisubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(Ci-C4)-alkylová skupina, nebo -(Ci-C4)-alkyloxyskupina, přičemž je alkylová nebo alkyloxyskupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě aminoskupinou nebo methoxy skupinou,
    Q je přímá vazba,
    Q' je skupina -0-,
    X - (Ci-C3) -alkylenová skupina,
    W je fenylová, pyridylová nebo pyrimidylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
    R1 je 1. atom halogenu,
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. -(C1-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    6. skupina ~0H,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    11. hydroxykarbonyl-(C1-C4)-alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem Ri3,
    12 . (C1-C4) -alkyloxykarbonyl- (C1-C4) -alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    13. (C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, • » · · · *
    257
    14. bis [ (Ci-C4) -alkyl]aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    15. skupina -C(O)-NH2,
    16. skupina -C(O)-OH;
    17. —C(0)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    18. —C(0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    19. -C (O)-N-[ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    20. skupina -C(NH)-NH2,
    21. ureidoskupina,
    22. - (C1-C4) -alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13, nebo
    23. skupina R1;LR12N-, nebo dva zbytky R1 vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva
    258 identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina,
    - (Ci-C4)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo - (Ci-C4)-alkylová skupina,
    U a G jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají skupinu — (CH2)m—, - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n-,
    - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n- nebo
    - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n-,
    G je přímá vazba n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, přičemž jsou alkylenové zbytky nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě
    - (C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0- (Ci-C4) -alkylovou skupinou nebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; - (Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, kde jsou alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-, kde je • 9 ·· » · ·
    I » · · 1
    19 »*
    1 11 ♦ • · «
    99 91··
    259 arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -(C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina - (C6-Ci4)-heteroaryl-(Ci~C4)-alkyl-, kde jsou alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený 5- až 7-mičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    V je 1. přímá vazba,
    2. -(Ci-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou -OH, skupinou -C (0) -0- (C1-C4) -alkylovou skupinou =0, skupinou -CN,
    -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (C1-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1,
    2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, >· ·· ♦ · ·· • r 9 » ··· · « » · · ·
    9 9 · «
    9 9 * ·
    260 ·· ·*) v · * * • · · • · » • · · »·>· ··
    4. 6-ti až 14-tičlenná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    5. 6-ti až 14-tičlenná heteroarylová skupina, kde je zmíněná heteroarylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci~C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, -C (O)-NH-(Ci-C8)-alkylová skupina, skupina -C (O) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, -NR10-C (O) -NH- (Ci~C8) -alkylová skupina, skupina -C (O)-NH2 nebo skupina -NR10-C(O)-NH- [ (Ci-C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
    M je 1. vodíkový atom,
    2. - (Cx-Cs)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-C14) -arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. - (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    261 • · • · ···· ·· · ·
    6. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    7. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1,
    2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, kde R14 je definován výše.
    3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2, nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (Ci-C3) -alkylová skupina, nebo -(C1-C3)-alkyloxyskupina, přičemž je alkylová nebo alkyloxyskupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě aminoskupinou nebo methoxyskupinou,
    Q je přímá vazba,
    Q' je skupina -0-,
    X - (C1-C3) -alkylenová skupina,
    W je fenylová, pyridylová nebo pyrimidylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1,
    262 • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ** s tou výhradou, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
    R1 je 1. atom halogenu,
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. - (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C!-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    11. (C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    12. bis [ (C1-C4)-alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    13. skupina -C(O)-NH2,
    14. skupina -C(O)-OH;
    15. —C(O) — (C1—C4)—alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, • · • · · · • · • ·
    263
    16. —C(O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R ,
    17. -C (0)-N-[ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R ,
    18. skupina -C(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (C1-C4) -alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo
    21. skupina RUR12N-, nebo dva zbytky R1 vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobe substituentem R ,
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo - (C1-C4) -alkylová skupina, • · · · · · · ·· · · · · · ·
    264
    U znamená skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) η-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, - (CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- nebo
    - (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, přičemž jsou alkylenové zbytky nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě
    - (C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylovou skupinou nebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; -(C1-C5)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina - (C6-C14) -aryl- (CÚ-C4) -alkyl-, kde jsou alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sobě nesubstituovaná nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, skupina - (C6-Ci4) -aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina - (C6-Ci4)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-, kde jsou alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený 5- až 7-mičlenný monocyklický heterocyk• ·
    265 lický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    G znamená přímou vazbu, skupinu -(CH2)m-, ~ (CH2)m-C (0) - (CH2) n -ř
    - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n-, - (CH2) -S- (CH2) n- (CH2) m-C (0) - (CH2) „-, - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n-,
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2)n-, - (CH2) m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n“ nebo
    - (CH2) m-S02- (CH2) n-,
    V je 1. přímá vazba,
    2. -(C1-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (C1-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1,
    2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    4. 6-ti až 14-tičlenná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    5. 6-ti až 14-tičlenná heteroarylová skupina, kde je zmíněná heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo • « mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    266
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci~C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, -C (0)-NH-(Ci~C8)-alkylová skupina, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, -NR10-C (0) -NH- (Cx-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NR10-C(O)-NH- [ (Ci-C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
    M je 1. vodíkový atom,
    2. - (C1-C4)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-C14) -arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. - (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    6. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    7. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1,
    2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde je zmíněná cyklická skupina nesubsti• · · · ·· ·· · · · · • · * · · · · · ·· · · ···· ·
    267 tuovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, kde R14 je definován výše.
    4. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 3, kde
    R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituované nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2, nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituované nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (C1-C3) -alkylová skupina, nebo -(C1-C3) -alkyloxyskupina, přičemž je alkylová nebo alkyloxyskupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě aminoskupinou nebo methoxyskupinou,
    Q je přímá vazba,
    Q' je skupina -0-,
    X - (C1-C3) -alkylenová skupina,
    W je fenylová nebo pyridylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituované nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U nejsou vůči sobě navzájem v ortho poloze;
    R1 je 1. atom halogenu,
    2. skupina -N02, • · • ·
    268
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. - (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    9. (C6-Ci4) -arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    11. (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    12. bis [ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    13. skupina -C(O)-NH2,
    14. skupina -C(O)-OH;
    15. -C(O)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, • · • ·
    269
    17. -C (Ο)-Ν-[ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R ,
    18. skupina -C(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (Ci-C4) -alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo
    21. skupina R1:LR12N-, nebo dva zbytky R1 vázané na sousední kruhové uhlíkové atomy společně s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, tvoří aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvořený dvěma R1 zbytky je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený 5-ti až 6-tičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu, nesoucího R11 a R12, může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík a dusík,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina,
    - (C1-C4)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
    U znamená skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n~z -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, - (CH2)m-SO2-NR10-(CH2) n- nebo
    - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n-, • · · ·
    270 n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají celá čísla nula, 1, 2 nebo 3, přičemž jsou alkylenové zbytky nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě
    - (C1-C4) -alkylovou skupinou; skupinou -C(0)-OH, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylovou skupinou nebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; -(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina - (C6-Ci4) -aryl-(C1-C4) -alkyl-, kde jsou alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, skupina - (Ce-Ci4) -aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina - (C6-C14)-heteroaryl-(Ci~C4)-alkyl-, kde jsou alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří nasycený 5- až 7-mičlenný monocyklický heterocyklický kruh, který kromě dusíkového atomu nesoucího R4 a
    R5 může obsahovat jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny kyslík, síra a
    271 • · ·· ···· dusík; kde zmíněný heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    G znamená přímou vazbu, skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-0-(CH2) n -/
    - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n-, - (CH2) -S- (CH2) n- (CH2)m-C (0) - (CH2) n-, - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2)n-,
    - (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, - (CH2) m-NR10-SO2-NR10- (CH2)n- nebo - (CH2) m-S02-(CH2) n-, kde n, m a R10 nabývají významů uvedených výše,
    V je 1. přímá vazba,
    2. -(C1-C4)-alkylenová skupina, která je rozvětvená nebo nerozvětvená a která je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná nezávisle na sobě atomem halogenu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, —C (0)-0- (C1-C4) -alkylovou skupinou, skupinou
    -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 nebo - (C1-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1,
    2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    4. 6-ti až 14-tičlenná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    5. β-ti až 14-tičlenná heteroarylová skupina, kde je zmíněná heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    272
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(0)-NR4R5, -(Ci~C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, -C (0)-NH-(Ci-C8)-alkylová skupina, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, -NR10-C (O) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NR10-C (O)-NH-
    - [ (Cx-Cs)-alkyl] 2, kde a R4, R5 a R10 j sou definovány výše, M je 1. vodíkový atom, 2. - (C3.-C4) -alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná
    nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná
    nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. - (C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    6. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    7. 5- až 7-mičlenná cyklická skupina, obsahující až 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny dusík, síra nebo kyslík, kde je zmíněná cyklická skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, kde R14 je definován výše.
    273
    ΦΦΦΦ ·· ·· ·*
    5. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 4, kde
    R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2, nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkylová skupina, nebo - (Ci-C3) -alkyloxyskupina, přičemž je alkylová nebo alkyloxyskupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě aminoskupinou nebo methoxyskupinou,
    Q je přímá vazba,
    Q’ je skupina -0-,
    X - (C1-C3) -alkylenová skupina,
    W je fenylová nebo pyridylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U jsou vůči sobě navzájem v 1,2- nebo
    1,3-substituční poloze; a dále s tou výhradou, že poloha 2 je nesubstituovaná, pokud Q' a U jsou vůči sobě navzájem v 1,3substituční poloze;
    R1 je 1. atom halogenu,
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN, • · •« ·· · · * * ···· ··· · • · e · ···· ·
    274
    4. skupina -NH2,
    5. - (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    9. (C6-Ci4) -arylová skupina, přičemž se arylová skupina zvolí ze skupiny obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a anthracenylovou skupinu, a je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13,
    11. (C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    12. bis [ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    13. skupina -C(O)-NH2,
    14. skupina -C(O)-OH;
    15. —C(O)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13, • » · · • · · 4 • · · · « · · * · · • · » «
    275
    17. -C (Ο)-Ν-[ (Ci-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13,
    18. skupina -C(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (Cx-CU-alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo
    21. skupina R1:LR12N-,
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek zvolený ze skupiny zahrnující piperidin, morfolin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, pyrrolidinon a ketopiperazin,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (Cx-C4)-alkylová skupina, - (Cx~C4) -alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
    U znamená skupinu - (CH2) m~C (O)-NR10-(CH2) n-, kde n a m jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají celá čísla nula, 1 nebo 2,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; -(Cx-C6)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina - (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl-, kde arylová skupina nabývá významů definovaných pro W a alkylová
    276 ·« ·» ?*· ·· *· • · · · · » · · * • β 1 · » · · · · · • 4 * · * ·· · · · · • · · ···· ·· ··>« »4* ·· ·· · · #*»»
    - (C6-Ci4) -heteroskupina nabývá skupina a arylová skupina jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-, kde arylová skupina nabývá významů definovaných pro W a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R , arylová skupina, kde heteroarylová významů definovaných pro W a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina - (C6-Ci4) -heteroaryl-(CxC4)-alkyl-, kde heteroarylová skupina nabývá významů definovaných pro W a alkylová a heteroarylová skupina jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, dinebo trisubstituované substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol,
    1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1.3- oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
    1.4- thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a 1,4-diazepin; kde zmíněný zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    G znamená přímou vazbu, skupinu -(CH2)m-, _ (CH2)m-0- (CH2)n -z
    - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2)n-, - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n-,
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-, - (CH2) m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n- nebo
    - (CH2) m-S02- (CH2) n-, kde
    ΦΦ ·♦ »· *· ► φ · φ * * ♦ « φ φ φ · φφ»
    ΦΦ Τ » φ » · «
    4· <· » Φ
    277 η, m
    V je a R10 nabývají významů uvedených výše,
    1. 5-tí až 7-mičlenná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l ,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin, perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    2. - (C6-C14)-arylová skupina, kde arylová skupina je vybraná ze skupiny obsahující fenylovou, naftylovou, bifenylylovou, fluorenylovou a antracenylovou skupinu a je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    3. - (Cg-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina vybrána ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, • · · · · <
    • · • · · • ·
    278 pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde je zminěná heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci-C8)~
    -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -S02—NR4R5, -C (0)-NH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 nebo skupina -NR10-C (0)-NH-[ (Ci-C8) -alkyl] 2, kde
    R4, R5 a R10 jsou definovány výše, a
    M je 1. vodíkový atom,
    2. - (C1-C4)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze souboru zahrnujícího pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-1,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin, perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná • · ·
    279 cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. - (C6-C14)-arylová skupina, kde je arylová skupina vybrána ze skupiny obsahující fenylovou, naftylovou, bifenylylovou, fluorenylovou a anthracenylovou skupinu a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R nebo
    6. -(C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylarylová vybrána ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde zmíněná heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná navzájem nezávisle substituentem R ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich směsích v libovolném poměru a její fyziologicky přijatelné soli.
    6. Sloučenina obecného vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 5, kde
    R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstitu• » • ·
    280 ováná substituentem R2, nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2,
    R2 je halogen nebo skupina -CN,
    Q je přímá vazba,
    Q' je skupina -0-,
    X ethylenová skupina,
    W je fenylová nebo pyridylová skupina, přičemž je skupina W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U jsou vůči sobě navzájem v 1,2- nebo
    1,3-substituční poloze a poloha 2 je nesubstituovaná,
    R1 je atom halogenu, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, - (Cx-C4) -alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, (C6-C14) -arylová skupina, přičemž se arylová skupina zvolí ze skupiny obsahující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a anthracenylovou skupinu, a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová • ·
    281 skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, bis[(Ci-C4)-alkyl]aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(O)-OH, -C(0)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -C(0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -C (O)-NH-[ (C1-C4)-alkyl]2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, - (C1-C4) -alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo skupina RnR12N-,
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek zvolený ze skupiny zahrnující piperidin, morfolin, piperazin, thiomorfolin, pyrrolidin, pyrrolidinon a ketopiperazin,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo methylová skupina,
    282
    U znamená skupinu - (CH2) m-C (O) -NR10- (CH2) n~, kde n je nula, 1 nebo 2, a m je nula nebo 1,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; -(Ci-C6) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -fenyl-(Ci-C4)-alkyl-, kde jsou alkylová skupina a fenylová skupina jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, fenylová skupina, kde je fenylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina zvolena ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol,
    1.2.4- triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3-oxazin,
    1.4- oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin,
    1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a 1,4-diazepin, a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13 nebo skupina -(C6-Ci4)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl-, kde heteroarylová skupina a alkylová skupina nabývají významů definovaných výše a jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono-, dinebo trisubstituované substituentem R13, nebo • · · ·
    283
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol,
    1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1.3- oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
    1.4- thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a 1,4-diazepin; kde zmíněný zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    G znamená přímou vazbu, skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-,
    - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n-, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n- nebo
    - (CH2)m-NR10-SO2- (CH2)n—, kde n, m a R10 nabývají významů uvedených výše,
    V je 1. 5-ti až 7-mičlenná cyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-l , 3-thiazol , 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin, perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    284 l · ·· · · · ·
    2. - (C6-C14)-arylová skupina, kde arylová skupina je vybraná ze skupiny obsahující fenylovou, naftylovou, bifenylylovou, fluorenylovou a antracenylovou skupinu a je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, nebo
    3. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina vybrána ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, indazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde je zmíněná heteroarylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci-C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -SO2~NR4R5, -C (0) -NH- (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina -C(0)-NH-[ (Ci-Cg)-alkyl]2, kde
    R4 a R5 jsou definovány výše, a
    285
    M je 1. vodíkový atom,
    2. - (Cx-C4)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. 5-ti až 7-mi členná cyklická skupina vybraná ze souboru zahrnujícího pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidin, 4,5-dihydro-1,3-thiazol, 1,3-thiazolidin, perhydro-1,4-dioxan, piperazin, perhydro-1,4-oxazin, perhydro-1,4-thiazin, perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kde zmíněná cyklická skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14,
    5. -(C6-C14)-arylová skupina, kde je arylová skupina vybrána ze skupiny obsahující fenylovou, naftylovou, bifenylylovou, fluorenylovou a anthracenylovou skupinu a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R nebo
    6. -(C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylarylová vybrána ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1,3-oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzothiofen, 1,3-benzodioxol, in• · *
    286 dazol, chroman, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, isochroman, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde zmíněná heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, dinebo trisubstituovaná navzájem nezávisle substituentem R14.
    7. Sloučenina obecného vzorce Ξ podle jednoho či více z nároků 1 až 6, kde
    R° je fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2, nebo pyridylová skupina, přičemž je pyridylová skupina nesubstituovaná nebo nezávisle mono- nebo disubstituovaná substituentem R2,
    R2 je atom chloru,
    Q je přímá vazba,
    Q' je skupina -0-,
    X ethylenová skupina,
    W je fenylová nebo pyridylová skupina, přičemž je skupina
    W nesubstituovaná nebo nezávisle mono-, di- nebo trisubstituovaná substituentem R1, s tou výhradou, že Q' a U jsou vůči sobě navzájem v 1,2- nebo
    1,3-substituční poloze a poloha 2 je nesubstituovaná,
    287 • · · ·
    R1 je atom halogenu, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, -(C1-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, fenylová skupina, přičemž je fenylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, bis[(C1-C4)-alkyl]aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(O)-OH, -C(0)- (Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -C(0)-NH-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, -C (0)-NH-[ (Ci-C4)alkyl]2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, -(C1-C4)-alkylthioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, nebo skupina
    RnR12N• · · ·
    288
    R11 a R12 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyridin, fenyl, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, tetrahydropyridin, pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin a oxadiazol,
    R13 je atom halogenu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkyloxy skupina, skupina -CF3, -C (0)-NH2 nebo skupina -NH2,
    R10 je vodíkový atom nebo methylová skupina,
    U znamená skupinu - (CH2) m-C (0) -NR10- (CH2) n-, kde n je nula, 1 nebo 2, a m je nula nebo 1,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a jsou vodíkový atom; -(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R13, skupina -fenyl-(C1-C4)-alkyl-, kde jsou alkylová skupina a fenylová skupina jsou nezávisle na sobě nesubstituované nebo mono, di- nebo trisubstituované substituentem R13, fenylová skupina, kde je fenylová skupina nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R13, heteroarylová skupina zvolená ze skupiny obsahující pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, tetrahydropyridin, pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, • · • · ·♦
    289 furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin a oxadiazol, a je nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezá-visle na sobě substituentem R13, nebo
    R4 a R5 společně s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří zbytek vybraný ze skupiny obsahující aziridin, oxiran, azetidin, pyrrol, furan, thiofen, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol,
    1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, thiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin,
    1.3- oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin,
    1.4- thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin a 1,4-diazepin; kde zmíněný zbytek je nesubstituovaný nebo mono-, dinebo trisubstituovaný nezávisle na sobě substituentem R13,
    G znamená přímou vazbu, skupinu -(CH2)m-< - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-,
    - (CH2) m-C (O) -NR10- (CH2) n-, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n- nebo
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-, kde n, m a R10 nabývají významů uvedených výše,
    V je tetrahydropyridin, piperidin, fenylová skupina, piperazin, přičemž jsou uvedené skupiny nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované nezávisle na sobě substituentem R14,
    R14 je atom halogenu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
    - (Ci-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -C(0)-OH, skupina -CN, -C (0)-0-(C1-C4)-alkylová • · · · skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, -C{O)-NH- (Ci-C8)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, kde
    R4 a R5 jsou definovány výše, a
    290
    M je vodíkový atom, - (C1-C4) -alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná nezávisle na sobě substituentem R14, skupina -C(O)-NR4R5, nebo skupina vybraná ze souboru zahrnujícího pyridin, fenylovou skupinu, pyrazin, pyrimidin, pyran, triazol, cyklohexylovou skupinu, tetrahydropyridin, pyrrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopyridin, cyklické guanidinium, pyrrolopyridin a oxadiazol.
    8. Sloučenina obecného vzorce II podle nároků 1 až 9,
    R3 O chloru, fluoru nebo bromu kde
    A je uhlíkový atom nebo atom dusíku, přičemž uhlíkový atom může být nesubstituovaný nebo substituovaný atopmem • · · · • · · • · · • * · · • · · • · ·
    291
    R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vodíkový atom, atom atom chloru, skupina -O-CH3, skupina -CH3, -C (0) -N (CH2-CH3) 2, skupina -C(O)-NH2, nebo —C(0)-NH-CH2-piperidin-pyridin, ve všech jejích stereoizomerních formách a jejich libovolném poměru, polymorfní formy a jejich v libovolném poměru a jejich fyziologicky přijatelné fluoru, skupina skupina směsi v směsi soli.
    9. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se
    U je skupina - (CH2) 0C (0) NR10 (CH2) x-,
    W je fenylová skupina a kde R°, Q, Q' , X jsou definovány v nárocích 1 až 7, nebo funkční skupiny sloučeniny XI jsou přítomny ve formě prekurzorových skupin nebo jsou chráněny chránícími skupinami, R1', R1, R1, R1,,,í jsou nezávisle na sobě vodíkový atom, skupina R1, která je definována ve vzorci sloučeniny I, ve formě prekurzorové skupiny nebo může být ochráněna chránící skupinou a Y je nukleofilně substituovatelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina, která může být také připojena k polystyrénové pryskyřici, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XII
    H-NR10-V-G-M (XII) • * • · · · • · · ·
    4 · · • · · · · • 4 • ♦ · • · · • · kde R10, V, G a M jsou definovány v nárocích 1 až 7 nebo funkční skupiny ve vzorci XII jsou ve formě prekurzorových skupin nebo jsou chráněny pomocí chránících skupin, nebo
    b) se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XII se sloučeninou vzorce XIII
    292
    R-Q-X-Q'-W-C(0)-Y (XIII), kde R°, Q, X, Q', W a Y jsou definovány v nárocích 1 až 7 nebo funkční skupiny ve vzorci XIII jsou ve formě prekurzorových skupin nebo jsou ochráněny chránícícmi skupinami a Y je nukleofilně substituovatelná odstupující skupina nebo hydroxylová skupina, která může být také připojena na polystyrénovou pryskyřici.
    10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároků 1 až 8 a/nebo její fyziologicky tolerovatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
    11. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 8 a/nebo její fyziologicky tolerovatelné soli a/nebo jejího profarmaka k přípravě léčiv pro inhibici faktoru Xa a/nebo faktoru Vila nebo pro ovlivňování krevního srážení nebo fibrinolýzy.
    12. Použití podle nároku 11 pro ovlivňování koagulace krve, zánětlivé odezvy, fibrinolýzy, kardiovaskulární poruchy, tromboembolické nemoci, restenózy, abnormální tvorby trombů, akutního infarktu myokardu, nestabilní angíny pectoris, akutního ucpání cév souvisejícího s trombolytickou terapií, tromboembolismu, perkutánní patologické tvorby trombů k níž • · · · * ·
    44 9* ·4
    4 4 · · · · · • 9 · · 9 4 44
    293
    94 9» dochází v žilách dolních končetin po chirurgickém zákroku v břišní oblasti, oblasti kolena nebo v oblasti kyčli, transluminální koronární angioplastiky, přechodného ischemického ataku, mrtvice, roztroušené systémové intravaskulární koagulatopathie vyskytující se ve vaskulárním systému během septického šoku, rizika pulmonárního tromboembolismu, některých virových infekcí nebo rakoviny, intravaskulární koagulopathie vyskytující se ve vaskulárním systému během septického šoku, koronárního srdečního onemocnění, infarktu myokardu, angíny pektoris, vaskulární restenosy, např. restenosy po angioplastii jako PTCA, akutního respiračního syndromu u dospělých), multiorgánového selhání, mrtvice a poruchy roztroušeného intravaskulárního srážení, trombózy jako třeba trombózy hlubokých žil a trombózy proximálních žil, která se může vyskytnout po chirurgickém zákroku.
CZ20031759A 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamidové deriváty jako inhibitory faktoru XA CZ20031759A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00128477A EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2000-12-23 Inhibitors of factor Xa and factor VIIa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031759A3 true CZ20031759A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=8170811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031759A CZ20031759A3 (cs) 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamidové deriváty jako inhibitory faktoru XA

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6953857B2 (cs)
EP (2) EP1217000A1 (cs)
JP (1) JP4238029B2 (cs)
KR (1) KR20030063465A (cs)
CN (1) CN1481376A (cs)
AT (1) ATE293617T1 (cs)
AU (1) AU2002219193B2 (cs)
BR (1) BR0116473A (cs)
CA (1) CA2432572C (cs)
CZ (1) CZ20031759A3 (cs)
DE (1) DE60110263T2 (cs)
DK (1) DK1349847T3 (cs)
EE (1) EE200300306A (cs)
ES (1) ES2240339T3 (cs)
HR (1) HRP20030505A2 (cs)
HU (1) HUP0401053A2 (cs)
IL (2) IL156588A0 (cs)
MX (1) MXPA03005398A (cs)
NO (1) NO20032820L (cs)
NZ (1) NZ526615A (cs)
PL (1) PL362519A1 (cs)
PT (1) PT1349847E (cs)
RU (1) RU2003122522A (cs)
SI (1) SI1349847T1 (cs)
SK (1) SK7802003A3 (cs)
WO (1) WO2002051831A1 (cs)
ZA (1) ZA200304094B (cs)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US6624162B2 (en) 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7358268B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
US7544699B2 (en) * 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
CA2569654C (en) 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
WO2006047415A2 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Factor xa compounds
JPWO2006101108A1 (ja) * 2005-03-23 2008-09-04 杏林製薬株式会社 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
EP1724269A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-carboxylic acid (sulfamoyl alkyl) amide - derivatives as factor Xa inhibitors
KR101346902B1 (ko) 2005-07-09 2014-01-02 아스트라제네카 아베 당뇨병 치료에 있어 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
DE102006048300A1 (de) * 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
WO2007092435A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Wyeth 11-beta hsd1 inhibitors
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP2065377B1 (en) 2006-09-21 2011-11-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
EP1995241B1 (en) 2007-03-23 2010-03-17 ICAgen, Inc. Inhibitors of ion channels
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
WO2008136279A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
CA2702429A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Crystalline form l 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
NZ587719A (en) 2008-02-26 2012-04-27 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative and use thereof
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
EP2730579A1 (en) * 2008-06-17 2014-05-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2737400C (en) * 2008-10-07 2016-11-22 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation 514
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
CA2743134A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
PE20120008A1 (es) 2009-01-12 2012-01-24 Icagen Inc Derivados de fenoxi bencenosulfonamida
KR200449848Y1 (ko) * 2009-05-28 2010-08-13 권순학 발가락 밴드
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9334244B2 (en) 2010-05-12 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2798760A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
JP5872552B2 (ja) 2010-07-09 2016-03-01 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
CN106496173A (zh) 2011-09-30 2017-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法
WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN108685922A (zh) 2011-09-30 2018-10-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049720A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
UA115544C2 (uk) 2012-03-13 2017-11-27 Респіверт Лімітед Спосіб підвищення стабільності до хімічного розкладання фармацевтичної композиції та застосування стабілізуючого агента у фармацевтичній коипозиції
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
LT2925757T (lt) 2012-11-19 2017-12-27 Novartis Ag Junginiai ir kompozicijos, skirti parazitinių ligų gydymui
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
US9670221B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2015054662A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
ES2670550T3 (es) 2013-10-14 2018-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de quinolina selectivamente sustituidos
SG10202103278TA (en) 2013-10-14 2021-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
NO2699580T3 (cs) 2014-01-24 2018-02-24
JP6602779B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3105218B1 (en) 2014-02-13 2019-09-25 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
MX373102B (es) 2014-06-05 2020-04-17 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparación de tal compuesto y diferentes formas sólidas del mismo.
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
EA201791336A1 (ru) 2014-12-18 2017-10-31 Джензим Корпорейшн Фармацевтические составы на основе ингибиторов тропомиозин-родственных киназ (trk)
EP3256217A1 (en) 2015-02-11 2017-12-20 Basilea Pharmaceutica International AG Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6610905B2 (ja) * 2015-02-27 2019-11-27 オーピーバイオファクトリー株式会社 カケロマイシンおよびその誘導体の製造方法
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CN107709314A (zh) 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
DK4019022T3 (en) 2015-10-01 2024-02-19 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JOP20190072A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
SMT202100321T1 (it) 2016-12-30 2021-07-12 Mitobridge Inc Inibitori della poli-adp ribosio polimerasi (parp)
CN106928155B (zh) * 2017-01-20 2021-07-16 贵州医科大学 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
AU2018346597B2 (en) 2017-10-06 2023-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting Ubiquitin Specific Peptidase 30
CN109705057B (zh) * 2017-10-25 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
HUE070049T2 (hu) 2018-03-01 2025-05-28 Astrazeneca Ab (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil} -1,4-oxazepán-2-karboxamidot tartalmazó gyógyászati készítmények
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
WO2020018547A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
JP7530889B2 (ja) 2018-10-05 2024-08-08 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として作用する縮合ピロリン
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US12440481B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
MX2021008661A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3996746A4 (en) 2019-07-11 2023-08-23 Praxis Precision Medicines, Inc. T-TYPE CALCIUM CHANNEL MODULATOR FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PH12022553378A1 (en) 2020-06-10 2024-03-25 Univ Leuven Kath Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
KR20230152654A (ko) 2020-12-30 2023-11-03 타이라 바이오사이언시스, 인크. 키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
SMT202500481T1 (it) 2021-06-04 2026-01-12 Vertex Pharma N-(idrossialchil(etero)aril)tetraidrofuran carbossammidi come modulatori di canali del sodio
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2022306289A1 (en) 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
AU2022420827A1 (en) 2021-12-22 2024-06-13 Augustine Therapeutics Compounds and use thereof as hdac6 inhibitors
US12391640B2 (en) 2022-03-02 2025-08-19 Horizon Therapeutics Ireland Dac Process of making a crystalline EDG-2 receptor antagonist
CN115160327B (zh) * 2022-08-11 2023-07-14 中国药科大学 一种靶向μ阿片受体的小分子荧光探针及其制备和应用
JP2026503035A (ja) 2023-01-06 2026-01-27 インスメッド インコーポレイテッド 新規な可逆性ｄｐｐ１阻害剤及びその用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19589C (de) W. OLSCHEWSKY in Berlin N., Kesselstr. 7 Neuerungen in dem Verfahren zur Herstellung poröser, mit fein zertheilter Kohle durchsetzter Thonkörper, welche als Filtrir- und Reinigungsmassen dienen
US4309212A (en) * 1977-10-26 1982-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Herbicidal compositions and methods employing urea derivatives
JPS5488231A (en) * 1977-12-22 1979-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it
CA1161431A (en) * 1979-05-11 1984-01-31 Lars G. Svendsen Tripeptide derivatives
US4568636A (en) 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4428874A (en) 1981-03-25 1984-01-31 Pentapharm A.G. Tripeptide derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
AU4198400A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2432572C (en) 2011-03-22
CN1481376A (zh) 2004-03-10
SI1349847T1 (en) 2005-08-31
EP1217000A1 (en) 2002-06-26
ATE293617T1 (de) 2005-05-15
NO20032820L (no) 2003-08-21
RU2003122522A (ru) 2004-12-27
DE60110263D1 (de) 2005-05-25
NO20032820D0 (no) 2003-06-19
HRP20030505A2 (en) 2005-04-30
EP1349847B1 (en) 2005-04-20
DE60110263T2 (de) 2006-03-09
EP1349847A1 (en) 2003-10-08
IL156588A (en) 2010-12-30
HUP0401053A2 (hu) 2004-09-28
JP2004516320A (ja) 2004-06-03
BR0116473A (pt) 2004-01-13
US6953857B2 (en) 2005-10-11
CA2432572A1 (en) 2002-07-04
PL362519A1 (en) 2004-11-02
EE200300306A (et) 2003-10-15
MXPA03005398A (es) 2003-09-25
JP4238029B2 (ja) 2009-03-11
WO2002051831A1 (en) 2002-07-04
IL156588A0 (en) 2004-01-04
US20050165058A1 (en) 2005-07-28
ZA200304094B (en) 2004-04-23
US20020198195A1 (en) 2002-12-26
DK1349847T3 (da) 2005-08-22
AU2002219193B2 (en) 2006-06-08
KR20030063465A (ko) 2003-07-28
US7067665B2 (en) 2006-06-27
ES2240339T3 (es) 2005-10-16
NZ526615A (en) 2004-11-26
PT1349847E (pt) 2005-08-31
SK7802003A3 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031759A3 (cs) Oxybenzamidové deriváty jako inhibitory faktoru XA
AU2002219193A1 (en) Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors
US9663496B2 (en) AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
EP1140903B1 (en) Aromatic amides
CN102427853B (zh) 蛋白酶抑制剂
US7435747B2 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor Xa inhibitors
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
JP4455326B2 (ja) ＧＰＩｂ−ｖＷＦ相互作用の阻害薬、それらの製造および使用
EP1433788A1 (en) Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1426364A1 (en) Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004108892A2 (en) 1,1-DISUBSTITUTEDCYCLOALKYL-, GLYCINAMIDYL-, SULFONYL-AMIDINO-, AND TETRAHYDROPYRIMIDINYL-CONTAINING DIAMINOALKYL, β-AMINOACIDS, α-AMINOACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS
WO2010087471A1 (ja) ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体