CZ20031766A3 - Nové krystalické formy hemi@kalcia@atorvastatinu a způsoby jejich přípravyŹ jakož i nové způsoby přípravy dalších forem - Google Patents
Nové krystalické formy hemi@kalcia@atorvastatinu a způsoby jejich přípravyŹ jakož i nové způsoby přípravy dalších forem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031766A3 CZ20031766A3 CZ20031766A CZ20031766A CZ20031766A3 CZ 20031766 A3 CZ20031766 A3 CZ 20031766A3 CZ 20031766 A CZ20031766 A CZ 20031766A CZ 20031766 A CZ20031766 A CZ 20031766A CZ 20031766 A3 CZ20031766 A3 CZ 20031766A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- calcium
- atorvastatin hemi
- atorvastatin
- hemi
- viii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 31
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical group [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 claims description 332
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 48
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 46
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 atorvastatin ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- UYLGYRGJFUJKFM-PXNLJIHASA-N aureol Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C[C@]2(C)[C@@H](C)CC[C@@H]3[C@]12CCCC3(C)C UYLGYRGJFUJKFM-PXNLJIHASA-N 0.000 description 1
- OZSAHRXVIHCZIQ-UHFFFAOYSA-N aureol Natural products O1C2=CC=CC=C2CC2(C)C(C)CCC3C12CCCC3(C)C OZSAHRXVIHCZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005108 dry cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
NOVÉ KRYSTALICKÉ FORMY HEMI-KALCIA-ATORVASTATINU A ZPŮSOBY JEJICH PŘÍPRAVY, JAKOŽ I NOVÉ ZPŮSOBY PŘÍPRAVY DALŠÍCH FOREM
Odkaz na související přihlášky
Tento patent si nárokuje s pořadovými čísly 60/250,072, výhody předběžných registrované dne 30,
2000, 60/267,897, registrované dne 9. února 2001, přihlášek listopadu
60/281,872 registrované dne. 5. dubna 2001 a 60/326,529, registrované dne 1. října 2001, které se zde všechny zahrnují jako odkaz.
Oblast techniky
Předložený vynález se týká krystalických polymorfních forem hemi-kalcia-atorvastatinu, nových způsobů přípravy krystalických forem hemi-kalcia-atorvastatinu a krystalického hemikalcia-atorvastatinu s malým rozložením velikosti částic.
Dosavadní stav techniky
Atorvastatin, (kyselina [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-/ř,ó-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1Hpyrrol-l-heptanová), znázorněná ve formě svého laktonu ve vzorci (I) a ve své trihydrátové vápenaté soli ve vzorci (II), je v technice dobře známá a je mezi jiným popsána v US patentech číslo 4,681,893, 5,273995 a v společně dosud projednávaném USSN 60/166,153, registrovaném dne 17. listopadu
2000, které všechny se zde zahrnují jako odkaz.
Atorvastatin je jedním z třídy léků nazývaných státiny. Statinové léky jsou v současnosti terapeuticky nejúčinnější léky dostupné pro snižování koncentrace částic lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) v krevním oběhu pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění. Vysoká hladina LDL v krevním oběhu se uvádí do souvislosti s koronárními poruchami, které brání v proudění krve a mohou způsobit a podporovat trombózu. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (MacMillan Publ. Co.: New York 9. vyd. 1996). Prokázalo se, že snížení plasmatických hladin LDL snižuje riziko klinických příhod u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a u pacientů, kteří netrpí kardiovaskulárním onemocněním, ale trpí hypercholesterolémií. Scandidavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Mechanismus působeni statinových léčiv byl dosti detailně vysvětlen. Statiny překážejí syntéze cholesterolu a dalších sterolů v játrech kompetitivní inhibici 3-hydroxy~3-methylglutaryl-koenzymu A reduktasy („HMG-CoA reduktasa). HMG-CoA reduktasa katalyzuje přeměnu HMG na mevalonát, což je rychlostně určujícím krokem při biosyntéze cholesterolu, a tah jeho inhibice vede ke snížení koncentrace cholesterolu v játrech. Lipoprotein o velmi nízké hustotě (VLDL) je biologickým prostředkem pro přenos cholesterolu a triglyceridů z jater do periferních buněk. V periferních buňkách se VLDL
katabolizuje, čímž se uvolňují mastné kyseliny, které se mohou uchovávat v adopcytech nebo oxidovat svalovou hmotou. VLDL se konvertuje na lipoprotein o střední hustotě (IDL), který se buď odstraní pomocí LDL receptoru nebo se promění na LDL. Snížená produkce cholesterolu vede ke zvýšení počtu LDL receptorů a odpovídajícímu snížení produkce LDL částic pomocí metabolismu IDL.
Trihydrátová sůl hemi-kalcia-atorvastatinu se prodává pod jménem LIPITOR firmou Warner-Lambert Co. Atorvastatin se prvně na veřejnosti objevil a patentoval v U.S. patentu číslo 4,681,893. Hemi-kalciová sůl znázorněna vzorcem (II) se patentuje v U.S. patentu číslo 5,273,995. Podle dotyčného patentu (patent '995) se hemi-kalciová sůl získá krystalizací z roztoku solanky, jejímž výsledkem je prohození sodné soli s CaCl2, a dalším čistěním pomocí rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 5:3.
Předložené řešení poskytuje nové formy hemi-kalciaatorvastatinu jak v solvátových tak hydrátových stavech. Výskyt rozličných krystalových forem (polymorfismus) je vlastností některých molekul a molekulárních komplexů. Jediná molekula, jako je atorvastatin ve vzorci (I) nebo solný komplex vzorce (II) mohou vytvořit mnohotvárné pevné látky, které mají odlišné fyzikální vlastnosti, jako je bod tání, vzhled rentgenového difraktogramu, charakteristické infračervené absorpční a NMR spektrum. Rozdíly ve fyzikálních vlastnostech polymorfů jsou výsledkem orientace a intermolekulárních interakcí přilehlých molekul (komplexů) v objemu pevné látky. Podle toho jsou polymorfy odlišné pevné látky, které mají společný molekulový vzorec, avšak máji odlišné výhodné a/nebo nevýhodné fyzikální vlastnosti ve srovnání s jinými formami v polymorfní skupině. Jednou z nejdůležitějších fyzikálních vlastností farmaceutických polymorfů je jejich rozpustnost ve vodném roztoku,
zejména jejich rozpustnost v žaludečních šťávách pacienta. Například při pomalé absorpci v gastrointestinálním traktu se často požaduje od léku, který je nestabilní v podmínkách panujících v žaludku nebo střevu pacienta, aby se rozpouštěl pomalu, a tím se nehromadil v škodlivém prostředí. Na druhé straně tam, kde účinnost léku koreluje s maximy koncentrací léku v krevním oběhu, což je vlastnost sdílená statinovými léky, a za předpokladu, že se lék rychle absorbuje v gastrointestinálním systému, potom je pravděpodobnější, že rychleji se rozpouštějící formy budou vykazovat zvýšenou účinnost proti srovnatelnému množství pomaleji se rozpouštějících forem.
Krystalické formy I, II, III a IV hemi-kalcia-atorvastatinu jsou předmětem U.S. patentů čísel 5,959,156 a 6,121,461 udělených společnosti Warner-Lambert a forma V krystalického hemi-kalcia-atorvastatinu se popisuje ve společně vlastněné PCT přihlášce číslo PCT/US00/31555. V patentu '156 se tvrdí, že forma I má výhodnější filtrační a sušící charakteristiky než známá amorfní forma hemi-kalcia-atorvastatinu. Ačkoli forma I napravuje některé z nedostatků amorfní látky z hlediska výroby, zbývá stále potřeba dalšího zlepšení těchto vlastností a rovněž i zlepšení dalších vlastností, jako jsou vlastnosti toku, nepropustnosti par a rozpustnosti. Nalezení nových krystalických polymorfních forem léku dále rozšiřuje možnosti látek, které vědci v přípravcích používají na sestavování farmaceutických dávkových forem léku s profilem cíleného uvolňováním nebo jinou žádoucí charakteristikou.
Podstata vynálezu
Souhrn vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové solváty a hydráty hemi-kalcia-atorvastatinu.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí nové krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma VI a nového způsobu její přípravy.
V jiném aspektu je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma VIII a nové způsoby její přípravy.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma IX a nové způsoby její přípravy.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma X a nové způsoby její přípravy.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma XI a nové způsoby její přípravy.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu poskytnutí krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu označené jako forma XII a nové způsoby její přípravy.
V jiném aspektu je předmětem předloženého vynálezu nový způsob přípravy formy I hemi-kalcia-atorvastatinu.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu nový způsob přípravy formy II hemi-kalcia-atorvastatinu.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu nový způsob přípravy formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu nový způsob přípravy formy V hemi-kalcia-atorvastatinu.
V dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu nový způsob přípravy amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu.
V dalším aspektu jsou předmětem předloženého vynálezu kompozice a lékové formy obsahující hemi-kalcium-atorvastatinu forem VI, VII, VIII, IX, X, XI a jejich směsi.
Podrobný popis a výhodná provedeni vynálezu
Některé krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu předloženého vynálezu existují v solvátovém stavu a hydrátovém stavu. Hydráty se analyzovaly podle Karl Fishera a termogravimetrickou analýzou.
Rentgenová prášková difrakční analýza (PXRD) využívající obvyklé CuK„ záření se prováděla způsoby známými v technice s použitím rentgenového práškového difraktometru SCINTAG model X'TRA vybaveného detektorem pro pevné látky. Použil se měďný zářič o vlnové délce λ = 1,5418 Á. Rozsah měření: 2-40 stupňů 2Θ. Vzorek se vkládal s použitím kruhového standardního hliníkového držáku na vzorky opatřeného na dně kruhovou křemíkovou destičkou s nulovým pozadím. Jemně rozemnleté práškové vzorky se plnily do kruhové dutiny držáku na vzorky vtlačením pomocí skleněné destičky.
·· ···· ··· φ*·· · · * •β ···· ·· ·· ·· *
PXRD analýzy s použitím zdroje synchrotronického rentgenového záření se prováděly na National Synchrotron Light Source of the Brookhaven National Laboratory (difraktometrická stanice X3B1). Vzorky se volně vkládaly do tenkostěnných skleněných kapilár. Vlnová délka rentgenového záření byla přibližně 1,15 Á. Jelikož vlnová délka dopadajícího světla odpovídá nejobecněji užívané vlnové délce v tradičních PXRD analýzách, pozice rentgenových maxim v difraktogramech získaných ze synchrotronického zdroje se vyjadřují v pojmech mezirovinných vzdáleností d, které jsou nezávislé na změnách vlnové délky rentgenového záření použitého pro snímání difraktogramu. Šířka skanu byla od 1 do 20 stupňů 2Θ. Rozlišení spektra je v rozmezí od 0,01 do 0,03 stupně celkové šířky v poloviční výšce. Pozice dobře rozdělených maxim jsou určeny s přesností v intervalu 0,003 až 0,01 stupně.
Měření CP/MAS 13C NMR se prováděla při 125,76 MHz na FT NMR digitálním spektrometru Brucker DMX-500 vybaveném BL-4 CP/MAS hlavicí na vzorky a vysoce rozlišovacím a vysoce účinným XH předzesilovačem pro pevné látky: spinová rychlost 5,0 kHz, sekvence pulsu SELTICS, držák vzorku: zirkoniový rotor s průměrem 4 mm.
Formu VI hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenové difrakční spektrum (obr. 1) s maximy při 3,5, 5,1 7,7 8,2 8,7, 10, 0, 12,5, 13,8, 16,2, 17,2, 17,9, 18,3, 19,5, 20, 4, 20, 9, 21,7, 22,4, 23,2, 24,3, 25,5 ± 0,2 stupně 2-theta. Nejcharakterističtější maximum se pozoruje při 19,5 ± 0,2 stupně 2-theta. Spektrum PXRD formy VI se snímalo s použitím difraktometru Philips, který je podobný výše popsanému přístrojovému vybavení SCINTAG.
Formu VI hemi-kalcia-atorvastatinu lze získat rozpuštěním jakékoli jiné formy hemi-kalcia-atorvastatinu, výhodně formy I, v acetonu a potom vysrážením formy VI přídavkem φφ · • · · φ · · · • · ···· ·· ·· • · · · • · · φ · β • · · ·· ···· ·· ···· • · ♦ • · · • · · • · · φ ·» ·» antirozpouštědla, výhodně vody.
Formu VII hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenové difrakční spektrum (obr. 2), které má dvě široká maxima, jedno v oblasti 18,5 - 21,8 a další v oblasti 21,8 - 25,0 stpňů 2Θ a jiná další široká maxima při 4,7, 7,8, 9,3, 12,0, 17,1, 18,2 ± 0,2 stupně dvě-theta. Vzorky formy VII mohou obsahovat až do 12 % vody.
Forma VII se snadno odliší od známých forem hemi-kalciaatorvastatinu pomocí širokých maxim při 7,8 a 9,3 ± 0,2 stupně dvě-theta. Podle informací poskytnutých U.S. patentem číslo 5, 969, 156 má například forma I maxima při 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 a 12,2 stupně 2Θ. V této oblasti má forma II dvě ostrá maxima při 8,5 a 9,0 stupňů 20 a forma IV má jedno silné maximum při 8,0 stupňů 20. Ostatní široká maxima v oblasti 15 25 stupňů 20 odlišují formu VII od všech ostatních forem. Formy I, III a IV mají všechny v této oblasti ostrá maxima.
Formu VII hemi-kalcia-atorvastatinu lze připravit zpracováním formy I nebo V kalcia-atorvastatinu s ethanolem, výhodně absolutním ethanolem, při laboratorní teplotě až teplotě varu po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin, výhodně 2,5 až 16 hodin. Jestliže se zpracování provádí za varu EtOH, konverze se ukončí po asi 2,5 hodině. Provádí-li se zpracování při laboratorní teplotě, vyžaduje se delší doba.
Formu VIII hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenové difrakční spektrum (obr, 3) získané s použitím obvyklého CuKa záření, které má maxima při 4,8, 5,2, 5,9, 7,0,
| 8,0, 9,3, 9,6, | 10,4, 11,9, 16,3, 17,1 (široké), | 17,9, | 18,6, |
| 19, 2, 20, 0, 20, | 8, 21,1, 21,6, 22, 4, 22, 8, 23, 9, | 24,7, | 25, 6, |
| 26, 5, 29, 0 ± | 0,2 stupně dvě-theta. Nejcharakterističtější | ||
| maxima jsou při | 6,9, 9,3, 9,6, 16,3, 17,1, 19,2, | 20, 0, | 21, 6, |
• · · • · · · • · · · ···* • · * · ·· ·
22,4, 23,9, 24,7, 25,6 a 26,5 + 0,2 stupně dvě-theta. Způsobem podle Karla Fishera se zjistilo, že vzorky formy VIII hemikalcia-atorvastatinu obsahují až 7 % vody. Forma VIII se snadno odliší od forem I až IV pomocí svých charakteristických ostrých maxim při 9,3 a 9,6 stupně 2Θ. Podle informace poskytnuté U.S. patentem č. 5,969,156 má forma I jedno střední maximum při 6,9 a ostrá maxima při 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 a 12,2 ± 0,2 stupně dvě-theta. O formě IV se řeklo, že má dvě maxima při 8,0 a 9,7 stupně 2Θ. 0 formě II se řeklo, že má v této oblasti dvě ostrá maxima při 8,5 a 9,0 stupňů 2Θ. Forma III má podle informace poskytnuté U.S. patentem č. 6,121,461 v této oblasti jedno silné ostré maximum při 8,7 stupně 2Θ. Tyto rysy se nepozorovaly v PXRD spektru formy VIII. V PXRD spektru formy VIII je navíc jedno ostré maximum se střední intenzitou při 7,0, které je dostatečně odlišitelné od ostatních maxim v oblasti. Porovnání PXRD spektra formy VII se spektry forem I až IV ukazuje, že tento rys spektra je pro formu VIII charakteristický.
Další maxima ve spektru formy VIII, která jsou pro tuto formu jedinečná, jsou dvě silná a ostrá maxima při 19,2 a 20,0 stupňů 2Θ. V této oblasti má podle informací poskytnutých patentem '156 forma I ostré maximum při 21,6, 22,7, 23,3 a 23,7 stupně 2Θ. O formě IV se řeklo, že má maxima při 18,4 a 19,6 stupně 20, zatímco forma II má dvě hlavní maxima při 17,0 a 20,5 a forma III má maxima při 17,7, 18,2, 18,9, 20,0 a 20,3 ± 0,2 stupně 20.
Na formě VIII se provedla synchrotronická rentgenová prášková difrakční analýza, aby se určil její krystalický systém á rozměry elementární buňky. Forma VIII má monoklinickou elementární buňku s rozměry mřížky: a = 18,55 - 18,7 Á, b =
5,52 - 5,53 Á, c - 31,0 - 31,2 Á a s úhlem β mezi osami a a c o • · • ® velikosti 97,5 - 99,5°. Parametry elementární buňky se určily s použitím způsobu podle Le Baila.
Difraktogram na obr. 4 získaný s použitím synchrotronického rentgenového zdroje má mnoho ostrých dobře rozdělených maxim. Mezirovinné vzdálenosti d některých markantních maxim jsou uvedeny v tabulce 1 společně s polohami v jednotkách dvě-theta, která by maxima měla při použití CuKa záření s 1,5418 Á.
Tabulka 1
| d (A) | 20a |
| 30,81 | 2,87 |
| 18,46 | 4,79 |
| 16, 96 | 5,21 |
| 15,39 | 5,74 |
| 14,90 | 5,93 |
| 12,78 | 6,92 |
| 11,05 | 8,00 |
| 9, 58 | 9,23 |
| 9,22 | 9,59 |
| 7, 42 | 11,93 |
| 6,15 | 14,40 |
| 5,43 | 16,32 |
| 4, 62 | 19,21 |
| 4, 44 | 20, 00 |
| 3, 98 | 22,34 |
a Vypočteno z d pro CuKa záření
Vzhledem k přirozenému kolísání mezi nezávislými vzorky a měřeními, se může poloha maxim odchylovat od uvedených poloh až o 0,5 % hodnot d. Větší posuvy mohou nastat, podrobí-li se materiály snížení velikosti částic, jako je mikronizace.
• · • · · ·
Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu poskytuje spektrum 13C
NMR v pevné fázi, které je znázorněno na obr. 5. Pro formu VIII hemi-kalcia-atorvastatinu jsou charakteristické chemické posuvy v 13C nukleární magnetické rezonanci v pevné fázi vyjádřené • · · · ·· · ··· ·· · · · · ···· • · · ·· · ··· ···· • · · ···· ·· · ·· ···· ·· · · ·· ·
| v ppm: | 17,8, | 20, 0, | 24,8, 25,2, | 26,1, | 40, 3, 40, 8, 41,5, 43, 4, |
| 44,1, | 46,1, | 70,8, | 73,3, 114,1, | 116, | 0, 119,5, 120,1, 121,8, |
| 122,8, | 126, 6, | 128,8, | 129,2, 134, | 2, 135, 1, 137,0, 138,3, 139, 8, | |
| 159,8, | 166,4, | 178,8, | 186,5. Pro | formu | VIII je charakteristická |
13C nukleární magnetická rezonance v pevné fázi, která má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší ppm rezonancí a ostatními rezonancemi: 2,2, 7,0, 7,4, 8,3, 22,5, 23, 0 23,7, 25, 6, 26,3, 28,3, 53, 0, 55, 5, 96, 3, 98,2, 101, 7,
102,3, 104,0, 105, 0, 108,8, 111,0, 111, 4, 116, 4, 117,3, 119,2, 120,5, 122,0, 142,0, 148,6, 161,0 a 168,7 ppm. Chemické posuvy uváděné pro formu VIII jsou průměrné hodnoty spekter sejmutých na čtyřech vzorcích formy VIII. Charakteristické části spektra se nalézají při 24 až 26 ppm (alifatická oblast), 119 až 140 ppm (aromatická oblast) a v dalších oblastech. Hodnoty posuvu se měří s přesností ±0,1 ppm, s výjimkou maxima odpovídajícího karbonylu při 178,8 ppm, které vykazuje fluktuaci ±0,4 ppm.
Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu se může vyskytovat jako ethanolový solvát obsahující až 3 hmotnostní % ethanolu.
Pro generování formy VIII se jako vhodné nalezly dále uvedené způsoby. Tuto formu však lze také získat empirickým vývojem a rutinní modifikací těchto způsobů.
Forma VIII 'hemi-kalcia-atorvastatinu se může získat rozmícháním hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi ethanolu a vody na kaši za zvýšené teploty, výhodně kolem 78 až 80 °C. Vytvoření kaše lze zahrnout do posledního kroku způsobu přípravy hemikalcia-atorvastatinu, což je typicky vytvoření hemi-kalciové soli z volné kyseliny atorvastatinu nebo jejího laktonu • · • · · · ·· φ ΦΦΦ ·· · · * φ φφφφ • φ φ φφ φ Φ·· φφφφ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φφφφφφ φφ φφ φφ φ působením zdroje iontů vápníku. V takovém spojeném způsobu se sůl generuje v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu. Po vysrážení soli hemi-kalcia-atorvastatinu pomocí dalšího množství vody lze sůl prakticky rozmíchávat na kaši v reakční směsi po dobu několika hodin, výhodně od asi 6 do asi 16 hodin, aby se získala forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu.
Formu VIII lze také získat tak, že se vyjde z formy V, přičemž se forma V zpracuje se směsí EtOH:H2O, výhodně v poměru 5:1 za zvýšené teploty pod bodem varu, výhodně při 78 až 80 °C. Zvláště výhodná směs EtOH:H2O obsahuje kolem 4 objemových % vody v ethanolu. Během zahřívání se forma V atorvastatinu postupně rozpouští a v bodě 78 až 80 °C se pozoruje zákal, ať už se použije zárodečných krystalů nebo nikoli. V tomto bodě se suspenze okamžitě ochladí na laboratorní teplotu.
Formu VIII lze získat reakcí hemi-kalcia-atorvastatinu v EtOH, výhodně v absolutním EtOH, za zvýšené teploty, výhodně za varu EtOH. Za těchto podmínek se atorvastatin rozpustí a znovu vysráží. Za varu lze přidat MeOH. Přídavek MeOH může nepříznivě ovlivnit výtěžek, ale může zlepšit chemickou čistotu produktu. Výchozí látkou pro přípravu formy VIII tímto způsobem může být krystalický hemi-kalcium-atorvastatin, výhodně forem I a V a jejich směsi nebo amorfní hemi-kalcium-atorvastatin.
Množství EtOH nebo jeho směsi s vodou je výhodně v rozmezí od asi 10 do asi 100 mL/g, výhodněji od asi 20 do asi 80 mL/g.
Objevili jsme, že hemi-kalcium-atorvastatin, který obsahuje více než 0,1 % defluorizovaného hemi-kalcia-atorvastatinu a/nebo více než 1 % irans-hemi-kalcia-atorvastatinu lze vyčistit vytvořením jeho suspenze v roztoku s asi 96 % ethanolu a asi 4 % vody za zvýšené teploty, výhodně při teplotě varu.
Hemi-kalcium-atorvastatin se typicky Získá zpět s méně než 0,07 •» · · ·· · · · · «· · • · · · ·· · ··· • · · ··· · · · · • · · · · · ··· ···· • · · ···· · · · ·· · · · · · · ·· · · · % znečištěním defluorizovaným hemi-kalciem-atorvastatinem a s méně než 0,6 % znečištěním trans-hemi-kalciem-atorvastatinem.
Formu VIII lze také připravit vytvořením suspenze hemikalcia-atorvastatinu v určitých směsích 1-butanolu s vodou a ethanolu s vodou po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi hemi-kalcia-atorvastatinu na formu VIII. Směsi 1butanolu s vodou by měly obsahovat asi 20 objemových % 1butanolu při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu.
Formu IX hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenový difraktogram (obr. 6) s maximy při 4,7, 5,2, 5,7,
7,0, 7,9, 9,4, 10,2, 12,0, 17,0, 17,4, 18,2, 19,1, 19,9, 21,4, 22, 5, 23, 5, 24,8 (široké), 26, 1, 28, 7, 30, 0 ± 0,2 stupně dvětheta. Nej charakterističtější maxima formy IX jsou při 6,9, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5 a 23,5 ± 0,2 stupně dvě-theta. Forma IX může obsahovat až 7 % vody. Forma IX může také existovat jako butanolový solvát obsahující až asi 5 % butanolu.
Formu IX lze snadno rozlišit pomocí jejich charakteristických ostrých maxim při 18,6, 19,1, 19,9, 21,4, 22,5 a 23,5 stupně
2Θ. Podle informací v patentu '156 má pro srovnání forma I ostrá maxima při 21, 6, 22,7, 23, 3 a 23,7 stupně 2Θ, zatímco forma IV má v této oblasti ostrá maxima při 18,4 a 19,6 stupně 2Θ a forma II má dvě hlavní maxima při 17,0 a 20,5 stupně 2Θ. Forma III má v této oblasti maxima při 17,7, 18,3, 18,9, 20,0 a 20,3 stupně 2θ. V PXRD spektru formy IX je tedy, jako tomu je ve spektru formy VIII, ostré, dobře, rozlišitelné maximum se střední intenzitou při 7,0 stupních 2Θ.
Krystalický systém a rozměry elementární buňky formy IX se stanovily použitím synchrotrónické rentgenové práškové difrakční analýzy. Forma IX má monoklinickou elementární buňku • · · · φ · φ ΦΦΦ φφ φ ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φφ φ ΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦ φφφφ φφ φ φφφφφφ φφ φφ φφ φ s rozměry mřížky: a = 18,75 - 18,85 Λ, b = 5,525 - 5,54 A, c =
30,9 - 31,15 Á a s úhlem β mezi osami a a c o velikosti 96,5 97,5°.
Mezirovinné vzdálenosti d některých markantních maxim v synchrotronickém rentgenovém práškovém difraktogramu z obr. 7 jsou uvedeny v tabulce 2 společně s pozicemi v jednotkách dvětheta, která by maxima měla při použití CuKa záření.
Tabulka 2
| d (A) | 20a |
| 30, 86 | 2,86 |
| 18, 67 | 4,73 |
| 16,91 | 5,23 |
| 15,17 | 5,83 |
| 12, 66 | 6,98 |
| 11,20 | 7,89 |
| 9,50 | 9,31 |
| 9,28 | 9,53 |
| 8, 63 | 10,25 |
| 7, 69 | 11,51 |
| 7,38 | 11,99 |
| 6,51 | 13, 60 |
| 5,45 | 16,26 |
| 5,26 | 16,86 |
| 5,20 | 17, 05 |
| 5,12 | 17,32 |
| 4,87 | 18,22 |
| 4,76 | 18, 64 |
| 4, 63 | 19,17 |
| 4,47 | 19,86 |
| 4,14 | 21,4 6 |
| 4, 08 | 21,78 |
| 3,78 | 23, 54 |
··
| 3,73 | 23,86 |
| 3, 62 | 2 4,59 |
| 3, 58 | 24, 87 |
a Vypočteno z d pro CuKa záření
Vzhledem k přirozenému kolísání mezi nezávislými vzorky a měřeními, se může poloha maxim odchylovat od uvedených poloh až o 0,5 % hodnot d. Větší posuvy mohou nastat, podrobí-li se materiály snížení velikosti částic, jako je mikronizace.
Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu poskytuje spektrum 13C NMR v pevné fázi, které je znázorněno na obr. 8. Pro formu IX hemikalcia-atorvastatinu jsou charakteristické chemické posuvy v 13C nukleární magnetické rezonanci v pevné fázi v ppm: 18,0, 20,4, 24, 9, 26, 1, 40, 4, 46, 4, 71, 0, 73, 4, 114, 3, 116, 0, 119, 5, 120,2, 121, 7, 122, 8, 126, 7, 128, 6, 129,4, 134,3, 135, 1, 136, 8, 138,3,
139, 4, 159, 9, 166, 3, 178,4, 186,5. Pro formu IX je charakteristická 13C nukleární magnetická rezonance v pevné fázi, která má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší ppm rezonancí a ostatními rezonancemi: 2,4, 6,9, 8,1, 22,4, 28,4, 53,0, 55, 4, 96, 3, 98, 0, 101,5, 102,2, 103, 7, 104, 8, 108, 7, 110, 6, 111,4, 116, 3, 117, 1, 118,8, 120, 3, 121, 4, 141,9,
148,3, 160,4 a 168,6. Charakteristické části spektra se nalézají při 24 až 26 ppm (alifatická oblast), 119 až 140 ppm (aromatická oblast) a v dalších oblastech. Hodnoty chemického posuvu formy IX jsou průměrné hodnoty ze spekter dvou vzorků formy IX. Hodnoty posuvu se měří s přesností ±0,1 ppm.
Pro generování formy IX se jako vhodné nalezly dále uvedené způsoby, ačkoli tuto formu lze získat pomocí empirického vývoje a rutinní modifikací těchto způsobů.
Formu IX hemi-kalcia-atorvastatinu lze připravit rozmícháním
0 0 0 • · · · 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 ··· «000 · · 0
000000 00 00 00 0 hemi-kalcia-atorvastatinu v butanolu na kaši a izolováním formy IX například pomocí filtrace nebo slitím butanolu, výhodně pomocí filtrace. Výhodný rozsah teploty pro vytvoření kaše se pohybuje od 78 °C do teploty varu rozpouštědla. Zpětné získání soli hemi-kalcia-atorvastatinu z kaše lze urychlit pomocí přídavku antirozpouštědla do kaše před izolací formy IX. Výhodná antirozpouštědla zahrnují isopropanol a n-hexan. Výchozími látkami pro přípravu formy IX pomocí tohoto způsobu mohou být krystalický nebo amorfní hemi-kalcium-atorvastatin, výhodně formy I a V nebo jejich směsi.
Formu IX hemi-kalcia-atorvastatinu lze připravit suspendací formy VIII v ethanolu, výhodně v absolutním ethanolu, za laboratorní teploty po dostatečně dlouhou dobu, aby se přeměnila forma VIII na formu IX, která se může pohybovat mezi několika málo hodinami až 24 hodinami a typicky vyžaduje asi 16 hodin. Potom se forma IX získá zpět ze suspenze. Formu IX lze také připravit udržováním formy VIII ve vlhké atmosféře.
Formu IX hemi-kalcia-atorvastatinu lze také připravit suspendací formy V hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi 1butanolu a buď ethanolu nebo vody při teplotě varu po dostatečně dlouhou dobu, aby se forma V přeměnila na formu IX a zpětným získáním formy IX ze suspenze. Směs výhodně obsahuje asi 50 objemových % každé složky.
Formu X hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenový
| difraktogram | (obr. 9) s maximy při 4,, 8, 5,3, 5,9, | 9,6, | 10,3, | |
| 11,5, | 12,0, | dvojité maximu při 16,1 a 16,3, 16,9, | 17,4, | 18,2, |
| 19,2, | 19,4, | 20, 0 20, 8, 21, 6, 22,8, 23, 6, 24, 6, | 25, 0, | 25, 5, |
| 26,2, | 26, 8, | 27,4, 28,0, 30,3 ± 0,2 stupně | dvě- | theta. |
Nejcharakterističtější maxima jsou dvě maxima při 20,0 a 20,8 ± 0,2 stupně dvě-theta a jiná maxima při 19,1, 19,4, 22,8, 23,6, 25,0, 28,0, 30,3 ±0,2 stupně dvě-theta. Forma X obsahuje až do • · · · 9 9 v · · · • · · ·· · · · · · · · · β · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· 99 · % ethanolu a může obsahovat až do 4 % vody.
Forma X se odlišuje od formy IV tím, že má charakteristická maxima při 7, 0, 19, 9, 20,7, 24, 1, 25, 0, 28, 0 a 30,3 ± 0,2 stupně dvě-theta. Tyto rysy jsou zřetelně rozlišitelné od rysů objevujících se v odpovídajících oblastech PXRD spekter forem I a IV, které byly dříve popsány.
Krystalický systém a rozměry elementární buňky formy X se stanovily použitím synchrotronické rentgenové práškové difrakční analýzy. Forma X má monoklinickou krystalovou mřížku s těmito rozměry: a = 18,55 - 18,65 A, b = 5,52 - 5,53 A, c = 30,7 - 30,85 A a s úhlem β mezi osami a a c o velikosti 95,7 96,7°.
Mezirovinné vzdálenosti d některých markantních maxim v synchrotronickém rentgenovém práškovém difraktogramu z obr. 10 se uvádějí v tabulce 3 společně s polohami v jednotkách dvětheta, která by maxima měla při použití CuKa záření.
Tabulka 3
| d (A) | 2©a |
| 30,63 | 2, 88 |
| 18, 49 | 4,78 |
| 16, 66 | 5,30 |
| 15,12 | 5,85 |
| 12, 49 | 7, 08 |
| 11,19 | 7,90 |
| 10,20 | 8,67 |
| 9, 38 | 9, 43 |
| 9,24 | 9,57 |
| 9,13 | 9, 69 |
| 8,58 | 10,31 |
| 7, 64 | 11,58 |
| 7,36 | 12,02 |
| 7,26 | 12,19 |
| 6, 81 | 13, 00 |
| 6, 50 | 13, 62 |
| 6,16 | 14,38 |
| 5, 91 | 14, 99 |
| 5,24 | 16, 92 |
| 5,19 | 17,08 |
| 5,06 | 17,53 |
| 4,86 | 18,25 |
| 4, 74 | 18,72 |
| 4, 65 | 19, 09 |
| 4, 61 | 19,25 |
| 4, 56 | 19,47 |
| 4,12 | 21,57 |
| 4,10 | 21, 95 |
| 3, 93 | 22, 62 |
| 3, 90 | 22,80 |
| 3, 77 | 23,60 |
a Vypočteno z d pro CuKa záření
Vzhledem k přirozenému kolísání mezi nezávislými vzorky a měřeními se může poloha maxim odchylovat od uvedených poloh až o 0,5 % hodnot d. Větší posuv může nastat, podrobí-li se látka snížení velikosti částic, jako je mikronizace.
Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu poskytuje spektrum 13C NMR v pevné fázi, které se znázorňuje na obr. 11. Pro formu X hemikalcia-atorvastatinu jsou charakteristické chemické posuvy v 13C nukleární magnetické rezonanci v pevné fázi v ppm: 17,7, 18,7,
19, 6, 20, 6, 24,9, 43,4, 63, 1, 66,2, 67,5, 71,1, 115, 9, 119, 5,
122,4, 126,7, 128,9, 134,5, 138, 0, 159,4, 166,2, 179, 3, 181, 1,
184,3, 186,1. Pro formu X je charakteristická 13
C nukleární • 4 ···♦
4 * · · · · · · · • ♦ · ·· · · · · Φ φ φ φ · • * · · · · · ·· φ
Φ Φ Φ · · Φ φφ · Φ φ φ φ magnetická rezonance v pevné fázi, která má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší ppm rezonancí a ostatními rezonancemi: 1, 0, 1, 9, 2,9, 7,2, 25, 7, 45, 4, 48,5, 49, 8, 53, 4,
98,2, 101, 8, 104,7, 109, 0, 111,2, 116, 8, 120, 3, 141, 7, 148, 5,
161,6, 163,4, 166,6 a 168,4. Charakteristické části spektra se nalézají při 24 až 26 ppm (alifatická oblast), 119 až 140 ppm (aromatická oblast) a v dalších oblastech. Hodnoty chemického posuvu formy X jsou průměrné hodnoty ze tří spekter sejmutých pro tři vzorky formy X. Uvedené hodnoty posuvu jsou uvnitř intervalu ± 0,1 ppm s výjimkou maxima karbonylu při 179,3 ppm, které se měří s přesností ±0,4 ppm.
Formu X hemi-kalcia-atorvastatinu lze připravit reakcí krystalického hemi-kalcia-atorvastatinu, výhodně formy V nebo formy I, či jejich směsí nebo amorfního hemi-kalciaatorvastatinu se směsí ethanolu a vody, výhodně v poměru asi 5:1, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu, po dobu od asi půl hodiny do několik málo hodin, výhodně asi jedné hodiny. Výchozí látka se může přidat do směsi EtOH a vody při laboratorní teplotě a potom suspenzi nechat postupně ohřát k varu. Nebo se může výchozí forma hemi-kalcia-atorvastatinu přidat do vařící se směsi rozpouštědel. V obou případech by se mělo pozorovat, že se hemi-kalcium-atorvastatin ve směsi rozpustí a potom se opětovně vysráží ve formě X. Poměr hemikalcia-atorvastatinu ke směsi EtOH s vodou se výhodně pohybuje od asi 1:16 do asi 1:25 (g/mL), výhodněji od asi 1:16 do asi 1:21 (g/mL) a nejvýhodněji kolem 1:16 (g/mL). Formu X lze shromáždit filtrací krátce po ochlazení na laboratorní teplotu nebo se suspenze může míchat po další čas od asi jedné do dvaceti hodin, výhodněji od asi tří do asi šesnácti hodin předtím, než se shromáždí forma X.
Formu XI hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenový práškový difraktogram (obr. 12) mající maxima při 3,2, 3,7, • φ · * · · · · φ φ φφ * · · · φφφφ • · φ · · · φ · · · φφφ ··· φφφφ φφφ ·· ···· ·· ·· Φ· φ
5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2, 11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19,9,
20,5, 24,0 ±0,2 stupně dvě-theta.
Formu XI lze získat suspendací hemi-kalcia-atorvastatinu formy V v methyl-ethylketonu („MEK) při laboratorní teplotě po dostatečně dlouhou dobu, aby způsobila konverzi formy V na formu XI.
Formu XI lze také získat přípravou gelu obsahujícího hemikalcium-atorvastatin v isopropanolu a potom vysušením gelu. Gel se nejlépe připravuje nasycením isopropanolu hemi-kalciematorvastatinem při teplotě varu a potom ochlazením na laboratorní teplotu. Získání gelu může vyžadovat delší míchání při laboratorní teplotě, které může trvat až dvacet hodin nebo více, aby se vytvořil gel. V gelovitém stavu klade roztok pozorovatelně větší odpor při míchání a nelze jej spojitě vylít. Gel zůstává tekutý v tom smyslu, že jej lze s vynaložením dostatečné síly míchat a neměl by se pod touto silou trhat.
Formu XII hemi-kalcia-atorvastatinu charakterizuje rentgenový práškový difraktogram mající maxima při 2,7, 8,0, 8,4, 11,8, 18,2, 19,0, 19,8, 20,7 ± 0,2 stupně dvě-theta a aureolu, která naznačuje přítomnost amorfní látky. Typický rentgenový práškový difraktogram formy XII hemi-kalcia-atorvastatinu je zobrazen na obr. 10.
Formu XII hemi-kalcia-atorvastatinu lze přímo připravit z následující sloučeniny • · 99 9 9 • 9
9 9
9 9 9 9
9
• 9 ···· jejíž
fluorfenyl)-β, 5-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino) karbonyl]-lH-pyrrol-1-terc-butylheptanoát a která se bude dále označovat jako pyrrol-acetonidový ester nebo PAE. Forma XII se připraví nejdříve podrobením PAE podmínkám, při kterých se štěpí skupina acetonidu a fcerc-butylesteru. Výhodné podmínky využívají vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, výhodněji asi 1,5 % roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Roztok atorvastatinu buď ve formě volné kyseliny nebo laktonu, či jejich směsi, potom reaguje s hydroxidem vápenatým, výhodně s jeho mírným přebytkem, výhodněji asi 1,5 ekvivalentu vůči PAE. Po asociaci atorvastatinu s rozpuštěným vápníkem odvozeným z přidané hydroxidové soli, lze jakýkoli přebytek hydroxidu vápenatého oddělit pomocí filtrace. Jedním z důležitých rysů tohoto způsobu je následná manipulace s fitrátem. Do reakční směsi se pomalu přidává voda při mírně zvýšené teplotě, výhodně asi 65 °C, dokud se hemi-kalcium-atorvastatin nevysráží. Od tohoto momentu se zvyšuje teplota, až se znovu získá čirý roztok. Směs se pak nechá ochladit, čímž se vysráží hemikalcium-atorvastatin. Izolovanou sraženinou je forma XII hemikalcia-atorvastatinu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také nové způsoby přípravy známých forem hemi-kalcia-atorvastatinu.
Formu I lze získat zpracováním jakékoli formy hemi-kalciaatorvastatinu s vodou při laboratorní teplotě až do teploty 100 • 4 44 44 4444 44 4
4444 44 4 444
4 44 4 4444
4 4 44 4 444 4444
444 4444 44 4
4444 44 44 44 4 °C po dobu mezi několika málo hodinami až do 25 hodin, výhodně asi 16 hodin. Výhodnými výchozími látkami jsou formy V, VII, VIII, IX a X hemi-kalcia-atorvastatinu.
Formu I lze také připravit působením ultrazvuku na suspenzi hemi-kalcia-atorvastatinu v ethanolu, výhodně v absolutním ethanolu, nebo ve vodě za teploty mezi laboratorní teplotou a teplotou varu rozpouštědla počas několika málo minut. Výhodně mezi jednou až třema minutami. Výhodnou výchozí látkou je forma VII hemi-kalcia-atorvastatinu, ačkoli lze rovněž použít jiné formy.
Formu II lze připravit přímo z [R- (R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)β, 6-dioxan-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]lR-pyrrol-l-terc-butylheptanoátu (PAE) podle příkladu 31.
Formu IV hemi-kalcia-atorvastatinu lze připravit suspendováním formy I nebo formy V v 1-butanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby se dokončila konverze formy I nebo formy V na formu IV a potom izolováním formy IV ze směsi. Konverze může vyžadovat delší dobu v závislosti na teplotě a dalších podmínkách. Typicky je délka konverze asi 24 až 72 hodin při laboratorní teplotě.
Formu IV lze také získat suspendací formy V v EtOH/H2O při 50 °C po dostatečně dlouhou dobu, aby vedla ke konverzi formy V na formu IV a potom zpětným získáním formy IV ze suspenzí. Výhodná směs EtOH/H2O obsahuje asi 15 % H2O.
Formu IV lze také získat suspendací hemi-kalcia-atorvastatinu formy V v methanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby vedla ke konverzi formy V na formu IV. Rychlost konverze je citlivá na teplotu a může trvat asi jednu až 25 hodin za typických laboratorních podmínek. Konverze vyžaduje asi 16 hodin při •· ···· ·· 99 • · 9 · · · · · · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 laboratorní teplotě. Konverzi lze provádět za zvýšené teploty, až do teploty varu rozpouštědla.
Formu V lze připravit z PAE způsobem, který se popisuje při přípravě hemi-kalcia-atorvastatinu formy XII. Formu V lze získat sušením formy XII při asi 65 °C po dobu asi 24 hodin. Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu získaná tímto způsobem má vysokou čistotu.. Lze ji však dále čistit pomoci suspendace ve směsi s obsahem asi 10 % vody a asi 90 % ethanolu a rekrystalizaci.
Amorfní hemi-kalcium-atorvastatin lze připravit působením na jakoukoli jinou formu hemi-kalcia-atorvastatinu s acetonem při laboratorní teplotě až teplotě varu po dobu mezi asi několika hodinami až 25 hodinami, výhodně asi 16 hodin. Výhodnou výchozí látkou je forma V.
Amorfní hemi-kacium-atorvastatin lze také připravit působením ultrazvuku na jakoukoli formu hemi-kalcia-atorvastatinu v acetonitrilu za jakékoli teploty mezi laboratorní teplotou a teplotou varu acetonitrilu. Pro přeměnu výchozí látky na amorfní hemi-kalcium-atorvastatin postačuje několikaminutové působení ultrazvuku, výhodně od jedné do tří minut. Výhodnými výchozími látkami jsou hemi-kalcium-atorvastatin formy VII a I.
Amorfní hemi-kacium-atorvastatin lze také připravit pomocí mletí jakékoli krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu v kulovém mlýně.
Předmětem dalšího aspektu předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice a lékové formy obsahující nové formy hemi-kalcia-atorVastatinu.
Kompozice vynálezu zahrnují prášky, granule, agregáty a další •· 0000 • · · 0 · · · 0 0 0 ·· · 0 0 0 0 0 0 · • 0 · 00 0 000 0000 •00 0000 00 0 ······ ·· 00 00 0 pevné kompozice obsahující nové formy VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemi-kalcia-atorvastatinu. Dále se zamýšlí, že pevné kompozice forem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII podle předloženého vynálezu mohou dále zahrnovat ředidla, například látky odvozené od celulosy, jako je prášková celulosa, mikrokrystalická celulosa, mikroprášková celulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, soli karboxymethylcelulosy a další substituované a nesubstituované celulosy; škrob, přeželatinový škrob, anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a další ředidla známá ve farmaceutickém průmyslu. Ještě další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry a alkoholy cukrů, jako jsou mannitol a sorbitol, akrylátové polyméry a kopolyméry, jakož i pektin, dextrin a želatinu.
Další pomocné látky, které spadají do úvah předloženého vynálezu zahrnují pojivá, jako je arabská klovatina, přeželatinový škrob, alginát sodný, glukosa a další pojivá používaná pro granulaci za vlhka a sucha a při přímém lisování tablet. Pomocné látky, které lze také použít v pevných kompozicích forem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemi-kalciaatorvastatinu zahrnují desintegrační činidla, jako jsou glykolát sodný škrobu, krospovidon, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa a další. Pomocné látky mohou navíc obsahovat maziva pro tabletaci, jako jsou stearáty hořečnatý a vápenatý a natriumstearylfumarát; chuťové přísady; sladidla; konzervační látky; farmaceuticky přijatelná barviva a plniva, například oxid křemičitý.
Lékové formy zahrnují lékové formy vhodné pro orální, bukální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramaskulárního a intravenózního), inhalační a oční podávání. Ačkoli nejvhodnější cesta v jakémkoli daném případě bude ·· 44*4 záviset na povaze a kritičnosti stavu, který se má léčit, nejvýhodnější cestou předloženého vynálezu je perorální podávání. Dávky mohou být obvykle v jakékoli formě dávkové jednotky a připravují se jakýmkoli způsobem dobře známým ve farmaceutické technice.
··
4444
4444 44 · > · · »44 » 4 4 4 4 4 4 ) 4 444 4444 »4 4 4 4 4 4
44 44 4
Lékové formy zahrnují pevné lékové formy, jako jsou tablety, prášky, tobolky, čípky, váčky, pastilky a zdravotní bonbóny, jakož i kapalinové suspenze a elixíry. I když není úmyslem popis omezovat, vynález se nezamýšlí pro pravé roztoky hemikalcia-atorvastatinu, ve kterých se ztrácejí vlastnosti, které rozlišují pevné formy hemi-kalcia-atorvastatinu. Použití nových forem pro přípravu takových roztoků (např. tím, že se k atorvastatinu dodá rozpouštědlo pro uvedený roztok v určitém poměru) se však zamýšlí, aby spadalo do rámce vynálezu.
Tobolkové lékové formy připravené ze želatiny nebo jiného obvyklého opouzdřujícího materiálu budou ovšem obsahovat pevnou kompozici uvnitř tobolky. Tablety a prášky lze potáhnout. Tablety a prášky lze potáhnout enterosolventním potahem. Enterosolventně potažené práškové formy mohou mít potahy obsahující ftaloyl-acetylcelulosu, ftalát-hydroxypropylmethylcelulosy, polyvinylalkohol-ftalát, karboxymethylethylcelulosu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu a podobné materiály a je-li třeba, lze je použít s vhodnými zvláčňovadly a/nebo plnivy. Potahovaná tableta může mít potah na povrchu tablety nebo to může být tableta obsahující prášek nebo granule s enterosolventním potahem.
Výhodné jednotkové dávky farmaceutických kompozic vynálezu obsahují typicky od 0,5 mg do 100 mg nových forem VI, VII, VIII, IX, X, XI a XII hemi-kalcia-atorvastatinu nebo jejich směsi s jakoukoliv další nebo dalšími formami hemi-kalcia«· ·« • · · · • · · • · « • · · ·· ····
9» ···· • · · • · · • · · • · · · • r ·· ·· » • · · • e · * • · ···· • · · ·· · atorvastatinu. Obvykleji se spojená hmotnost forem hemi-kalciaatorvastatinu jednotkové dávky pohybuje mezi 2,5 mg až 80 mg.
Poté, co jsme takto popsali rozličné aspekty předloženého vynálezu, uvádějí se následující příklady k tomu, aby ilustrovaly specifická provedení předloženého vynálezu. Jejich úmyslem není, aby vynález jakýmkoli způsobem omezovaly.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy VI hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 2 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy VII hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 3 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 4 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím synchřotronického zdroje rentgenového záření.
Obr. 5 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevné fázi atorvastatinu formy VIII.
Obr. 6 představuje charakteristický rentgenový práškový ···· ·· · ··· ·· · ·· · ···· • · ···· ···· ··· • · · ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· · difraktogram formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 7 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím synchrotronického zdroje rentgenového záření.
Obr. 8 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevné fázi atorvastatinu formy IX.
Obr. 9 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy X hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 10 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy X hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím synchrotronického zdroje rentgenového záření.
Obr. 11 je charakteristické spektrum 13C NMR v pevné fázi atorvastatinu formy X.
Obr. 12 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
Obr. 13 představuje charakteristický rentgenový práškový difraktogram formy XII hemi-kalcia-atorvastatinu získaný s použitím obvyklého generátoru rentgenových paprsků s měděnou anodou.
···· · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · ·· · · · · ····
Příklady provedení vynálezu
Obecné poznámky
Absolutní alkohol obsahující méně než 0,2 % vody se zakoupil od Biolab®. Ostatní chemikálie byly chemicky čisté a použily se tak, jak se obdržely.
Mletí se provádělo s použitím centrifugačního kulového mlýnu Retsch S-100 vybaveného mlecí komorou z nerezové oceli a dvaceti sedmi koulemi s průměrem 10 mm vyrobenými z nerezové oceli jako mlecím médiem.
Příprava formy VI hemi-kalcla-atorvastatinu
Příklad 1
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1 g) se rozpustila v acetonu (9 mL) při laboratorní teplotě a míchala se 2,5 hodiny. Potom se přidala voda (8,5 mL), aby se dosáhlo srážení a směs se potom dále míchala po další 2,5 hodiny. Bílá pevná látka se pak odfiltrovala a sušila při 50 °C po dobu 5 hodin, aby se získala forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu (0,88 g, 88 %) .
Příprava formy VII hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 2
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,00 g) se 16 hodin míchala v absolutním EtOH (400 mL) při laboratorní teplotě. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C, aby poskytla .formu VII hemi-kalcia-atorvastatinu (400 mg, 40
9.
···· ·· · · · · • · · · · ♦ 9 · · · φ · · · · · · · 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
99 99 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 3
Forma I hemi-kalcium-atorvastatinu (75 mg) se 16 hodin míchala v absolutním EtOH (30 mL) při laboratorní teplotě.
Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C, aby poskytla formu VII hemi-kalcia-atorvastatinu (60 mg, 80
%) ·
Příprava formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 4
Do baňky vybavené magnetickým míchadlem se vložil 1 g (1,59 mmol) [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorfenyl) -β, 6-dioxan-5- (1-methylethyl) 3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-terc-butylheptanoátu v suspenzi s 90 % kyselinou octovou ve vodě (10 mL) . Reakční směs se tři hodiny zahřívala na 50 °C a potom se míchala při laboratorní teplotě dokud se reakce neukončila, jak se stanovilo pomocí HPLC. Rozpouštědlo se odpařilo a stopy kyseliny octové se odstranily azeotropní destilací s toluenem (3 x 100 mL), aby se získal olej s určitým množstvím toluenu. Tento olej se rozpustil v EtOH (10 mL) a vodě (2 mL). Potom se přidalo 5,5 ekvivalentu (8,4 mmol, 622 mg) Ca(OH)2 a tetrabutylamoniumbromid (5 %, 0,05 g) . Reakční směs se pět hodiny zahřívala na 50 °C dokud se reakce podle HPLC neukončila. Pro odstranění přebytku Ca(OH)2 se za horka provedla vakuová filtrace. Reakční směs se ochladila na laboratorní teplotu. Za míchání se k tomuto roztoku přidala voda (50 mL) . Bílá sraženina se míchala přes noc při laboratorní teplotě, filtrovala se za vakua a sušila se 18 hodin při 65 °C za poskytnutí 145 mg (16 %) formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příklad 5
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,00 g) se 24 hodin rozmíchávala na kaši v absolutním EtOH (80 mL) za varu. Bílá, ·· · · · · φφφφ · · · • φ · ♦ · · φ · · φ φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φ ΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φφ φφφφ φφ φφ φφ φ pevná látka se potom filtrovala a sušila 20 hodin při 65 °C, aby se získala forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu (0,85 g, 85 %).
Příklad 6
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,00 g) se nasypala do vroucího absolutního EtOH (40 mL). Sloučenina se nejdříve stala rozpustnou a potom se opět srážela. Do této směsi se přidal MeOH (20 mL). Bílá, pevná látka, se potom filtrovala a sušila 20 hodin při 50 °C ve vakuové sušárně, aby se získala forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu (188 mg, 19 %) .
Příklad 7
Suspenze 1,0 g soli formy V hemi-kalcia-atorvastatinu v 1butanolu (4 mL) a vodě (16 mL) se jednu hodinu zahřívala k varu. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Pevná látka se filtrovala a sušila 16 hodin při 50 °C ve vakuové sušárně, aby poskytla 0,9 g (91 %) formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příklad 8
K vroucímu roztoku 96 % ethanolu (150 mL) se přidalo 5,0 g soli formy V hemi-kalcia-atorvastatinu. Směs se 2,5 hodiny udržovala za varu. Potom se během 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Pevná látka se filtrovala, promyla 96 % ethanolem (2 x 25 mL) a 20 hodin sušila při 65 °C za poskytnutí 4,4 g (88 %) formy VIII hemikalcia-atorvastatinu. Během tohoto způsobu dochází k chemickému čistění, a tak je tento způsob vhodný také pro čištění.
Příklad 9
K vroucímu roztoku 96 % ethanolu (150 mL) se přidalo 5,0 g soli formy V hemi-kalcia-atorvastatinu, která obsahuje defluorizovaný atorvastatin v koncentraci 0,12 %. Směs se 2,5 • · · · · · · · · · • ♦ · · · · 9 · · * • · · 9 9 9 999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Potom se během 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Pevná látka se filtrovala, promyla 96 % ethanolem (2 x 25 mL) a 20 hodin sušila při 65 °C za poskytnutí 4,4 g (88 %) soli hemi-kalcia-atorvastatinu s koncentrací 0,06 % defluorizovaného atorvastatinu. Tímto způsobem získaný atorvastatin je ve formě VIII.
Příklad 10
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (5,0 g) v absolutním EtOH (35 mL) se 2,5 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Potom se přidal absolutní alkohol (15 mL), suspenze se filtrovala a shromážděná pevná látka se 20 hodin sušila při 65 °C za výtěžku formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu (4,7 g, 94 %).
Příprava formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 11
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se za varu pod zpětným chladičem míchala 30 minut na kaši v 1-butanolu (20 mL) . Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu. Bílá, pevná látka se potom filtrovala a 20 hodin sušila za vakua při 50 °C za výtěžku formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu (0,94 g, 94 %) . KF = 0,9.
Příklad 12
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se 30 minut míchala za varu na kaši v 1-butanolu (20 mL) . Pro další vysrážení se potom přidal n-hexan (40 mL) a reakční směs se míchala dvě hodiny při laboratorní teplotě. Bílá, pevná látka se potom filtrovala a 20 hodin sušila za vakua při 50 °C za výtěžku formy • 9
9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · ···· ·· 9 9 9 9 9
IX hemi-kalcia-atorvastatinu (0,96 g, 96 %) .
Příklad 13
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se 30 minut míchala za varu na kaši v 1-butanolu (20 mL) . Pro další vysrážení se potom přidal IPA (40 mL) a reakční směs se míchala dvě hodiny při laboratorní teplotě. Bílá, pevná látka se potom filtrovala a 20 hodin sušila za vakua při 50 °C za výtěžku formy IX hemikalcia-atorvastatinu (0,94 g, 94 %) obsahující podle analýzy Karl Fishera 0,9 % vody.
Příklad 14
Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu (800 mg) se 16 hodin míchala při laboratorní teplotě v absolutním EtOH (320 mL). Pevná látka se shromáždila filtrací a 24 hodin se sušila při 65 °C za výtěžku formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu (630 mg, 79 %).
Příklad 15
Směs formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (2,0 g) a 1-butanolu (40 mL) se vařila pod zpětným chladičem půl hodiny při teplotě 118 °C. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se další tři hodiny. Pevná látka se potom shromáždila filtrací a 24 hodin se sušila při 65 °C za poskytnutí formy IX hemikalcia-atorvastatinu (1,83 g, 92 %).
Příklad 16
Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu se devět dní skladovala za 100 % relativní vlhkosti při laboratorní teplotě. Výsledná pevná látka se identifikovala pomocí práškové rentgenové difrakční analýzy jako forma IX.
Příklad 17
Sůl formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) v 1-BuOH (10 • · · · · · · ··· • fc · fc · * · ♦ · · • · · · · · ··· fc · · · • fcfc · · · · ·· · • fc ···· ·· ·· fcfc · mL) se jednu hodinu zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Filtrace a sušeni při 65 °C po dobu 24 hodin poskytly 0,79 g (79 %) formy IX soli hemikalcia-atorvastatinu.
Příklad 18
Sůl formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) v 1-BuOH (10 mL) a EtOH (10 mL) se jednu hodinu zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Filtrace a sušení při 65 °C po dobu 24 hodin poskytly 0,98 g (98 %) formy IX soli hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příprava formy X hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 19
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (10,0 g) se suspendovala ve směsi EtOH (135 mL) a vody (24 mL) a zahřívala se jednu hodinu k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Pevná látka se shromáždila filtrací a 24 hodin se sušila při 65 °C za poskytnutí formy X hemi-kalcia-atorvastatinu (8,26 g, 83 %).
Příklad 20
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) ve směsi EtOH (9 mL) a vody (1,6 mL) se jednu hodinu zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a míchala se další tři hodiny. Pevná látka se shromáždila filtrací a 24 hodin se sušila při 65 °C za poskytnutí formy X hemi-kalcia-atorvastatinu (0,80 g, 80 %) .
• φ • ••Φ φφ · φφφ φ φ φ «φ φ φφφφ φ φ · φφ φ φφφ φφφφ
Φ·· φφφφ φφ φ ·· ···· ·· φφ φφ ·
Příprava formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 21
Forma V soli hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se 24 hodin míchala v methyl-ethylketonu („MEK, 5 mL) při laboratorní teplotě. Pevná látka se shromáždila filtrací a 20 hodin se sušila při 65 °C za poskytnutí 0,5 g (50 %) formy XI soli hemikalcia-atorvastatinu .
Příklad 22
Suspenze 1,0 g formy V soli hemi-kalcia-atorvastatinu v isopropanolu („IPA, .7 mL) se jednu hodinu zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 20 hodin při této teplotě. Získal se rosolovitý produkt. Po přidání IPA (3 mL) se gel filtroval a 20 hodin sušil při 65 °C za poskytnutí 0,8 g (80 %) formy XI soli hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příprava formy XII hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 23
Do válcovitého reaktoru vybaveného destilačním zařízením a mechanickým míchadlem se vložilo 20 g (30,6 mmol) [R-(R* ,R*}]2- (4-fluorfenyl) -β, 5-dioxan-5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl]-líí-pyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu (pyrrolacetonidový ester, PAE) v suspenzi ve 250 mL absolutního ethanolu a v 50 mL 1,5 % kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Reakční směs se devět až jedenáct hodin zahřívala na 40 °C, zatímco se prováděla nepřetržitá destilace směsi ethanol, aceton a voda za sníženého tlaku (500 až 600 mbar; 1 mbar = 100 Pa) . Každou hodinu se přidal absolutní ethanol (35-40 mL) . Koncentrace PAE se po devíti až jedenácti hodinách snížila pod 0,1 % (podle HPLC). Bez jakéhokoli dalšího zpracování se přidal Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g) . Reakční směs se čtyři až pět hodiny • · · · · · 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 zahřívá na 70 °C. Přebytek Ca(OH)2 se shromáždil filtrací.
K horkému filtrátu (65 °C) se při teplotě 65 °C během 45 až 60 minut pomalu přidalo 350 mL vody (s použitím dávkovacího čerpadla). Během přidávání vody se srážela sůl hemi-kalciaatorvastatinu. Po přidání vody se reakční směs zahřívala na teplotu varu (84 °C) dokud se nezískal čirý roztok. Potom se směs během tří hodin ochladila na teplotu 20 °C a míchala se dalších 12 až 16 hodin při této teplotě. Pevná látka se potom odfiltrovala za poskytnutí 45,0 g vlhkého koláče soli hemikalcium-atorvastatin krystalické formy XII.
Příprava známé formy I hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 24
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala ve vodě (400 mL) při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za výtěžku formy I hemi-kalcia-atorvastatinu (0,7 g, 70 %) .
Příklad 25
Směs formy VII hemi-kalcia-atorvastatinu (10,0 g) ve vodě (100 mL) se dvě hodiny zahřívala k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na laboratorní teplotu a míchala se další hodinu. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za výtěžku formy I hemi-kalcia-atorvastatinu (9, 64 g, 96 %) .
Příklad 26
Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu (800 mg) se 16 hodin míchala ve vodě (320 mL) při laboratorní teplotě. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za výtěžku formy I hemi-kalcia-atorvastatinu (350 mg, 44 %) .
0 0 00 0
Φ
Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se 24 hodin míchala ve vodě (400 mL) při laboratorní teplotě. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za výtěžku formy I hemi-kalcia-atorvastatinu (720 mg, 72 %).
• 00« 00 0 000 · 0 0 · 0000
0 0 00 0 000 0000
Příklad 27
Příklad 28
Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu (750 mg) se 24 hodin míchala ve vodě (300 mL) při laboratorní teplotě. Pevná látka se shromáždila a sušila se 20 hodin při 65 °C za poskytnutí formy I atorvastatinu vápenatého (420 mg, 56 %).
Příklad 29
Forma VII hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala v absolutním EtOH (20 mL) při laboratorní teplotě. Kaše se potom na 1,5 minuty vložila do ultrazvukového zařízení (energie = 235 kJ, amp. = 50 %), aby se získal čirý roztok. Po přidání vody (14 mL) se vytvořila sraženina a kaše se na další 2 minuty vložila do ultrazvukového zařízení (energie = 3,16 kJ, amp. = 50 %) , což způsobilo přeměnu kaše na gel. Gel se 20 hodin sušil při 65 °C za poskytnutí formy I hemi-kalcia-atorvastatinu (0,50 g, 50 %) .
Příklad 30
Forma VII hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala ve vodě (200 mL) při laboratorní teplotě. Kaše se potom na 2 minuty vložila do ultrazvukového zařízení (energie = 3,0 kJ, amp. = 50 %), což způsobilo přeměnu kaše na gel. Gel se 20 hodin sušil při 65 °C za poskytnutí formy I hemi-kalciaatorvastatinu (0,92 g, 92 %) .
·♦ • · · · · 0 0 0 0 0 • · 0 » 0 0 0··· • · 0 · 0 0 000 0000 • 00 0000 00 0 •0 0000 00 00 00 0
Příprava známé formy II hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 31
Do válcovitého reaktoru vybaveného destilačním zařízením a mechanickým míchadlem se vložilo 20 g (30,6 mmol) [R-(R*,R*)1~ 2- (4-fluorfenyl) -β, ó-dioxan-5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-terc-butyl-heptanoátu (pyrrolacetonidový ester, PAE) v suspenzi ve 135 mL methanolu a v 7,6 mL 10 % kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Reakční směs se tři hodiny zahřívala na 35 °C, zatímco se prováděla nepřetržitá destilace směsi methanol, aceton a voda za sníženého tlaku (820 mbar; 1 mbar = 100 Pa) . Každou půl hodinu se přidal methanol (35 mL). Koncentrace PAE se po třech hodinách snížila pod 0,1 % (podle HPLC). Bez jakéhokoli dalšího zpracování se přidal Ca(OH)2 (1,5 ekv., 3,4 g), voda (5 mL) a methanol (45 mL) . Reakční směs se dvě hodiny zahřívá na 70 °C. Přebytek Ca(OH)2 se shromáždil filtrací a Ca(OH)2 koláč se promyl methanolem (2 x 10 mL) . K filtrátu se při teplotě 65 °C pomalu během 45 minut přidalo 300 mL vody (s použitím dávkovacího čerpadla) . Během přidávání vody se srážela sůl hemi-kalcia-atorvastatinu. Po přidání vody se reakční směs půl hodiny zahřívala na teplotu varu (78 °C) . Potom se směs během tří hodiny chladila na teplotu 20 °C a míchala se dalších 20 hodin při této teplotě. Pevná látka se potom odfiltrovala a 48 hodin se sušila při teplotě 65 °C za poskytnutí 16,9 g (96 %) soli hemi-kalcium-atorvastatin krystalické formy II. KF = 3,2 %.
Příprava známé formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 32
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se 24 hodin míchala v 9 mL 1-butanolu při laboratorní teplotě. Bílá, pevná látka se potom filtrovala a sušila se 16 hodin při 50 °C ve vakuové sušárně za poskytnutí 0,83 g (83 %) formy IV hemi-kalciaatorvastatinu.
• ·
Příklad 33
Sůl formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala 72 hodin v 1-butanolu při laboratorní teplotě. Bílá, pevná látka se potom filtrovala a 20 hodin sušila při 65 °C za poskytnutí
0,82 g (82 %) soli formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příklad 34
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (2,0 g) se jednu hodinu míchala ve směsi EtOH (18 mL) a vody (3,2 mL) při teplotě 50 °C. Sraženina se potom filtrovala a 24 hodin sušila při 65 °C za výtěžku 1,60 g (80 %) soli formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu.
Příklad 35
Směs formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (2,0 g) a methanolu (20 mL) se jednu hodinu vařila pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a míchala se dalších 16 hodin. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za výtěžku formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu (1,37 g, 56 %).
Příklad 36
Směs formy V hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) v methanolu (10 mL) se míchala při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin. Pevná látka se shromáždila filtrací a sušila se 24 hodin při 65 °C za poskytnutí formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu (0,25 g, 25 %) ·
Příprava formy V hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 37
Do válcovitého reaktoru vybaveného destilačním zařízením a mechanickým míchadlem se vložilo 20 g (30,6 mmol) [R-fR*,R*)] 2- (4-fluorfenyl) -/?, 5-dioxan-5- (1-methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl]-lH-pyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu (pyrrol39 acetonidový ester, PAE) v suspenzi ve 250 mL absolutního ethanolu a v 50 mL 1,5 % kyseliny chlorovodíkové ve vodě.
Reakční směs se devět až jedenáct hodin zahřívá na 40 °C, zatímco se prováděla nepřetržitá destilace směsi ethanol, aceton a voda za sníženého tlaku (500 až 600 mbar; 1 mbar = 100 Pa) . Každou hodinu se přidal absolutní ethanol (35-40 mL) . Koncentrace PAE se po devíti až jedenácti hodinách snížila pod 0,1 % (podle HPLC). Bez jakéhokoli dalšího zpracování se přidal Ca(OH)2 (1/5 ekv., 3,4 g) . Reakční směs se čtyři až pět hodiny zahřívá na 70 °C. Přebytek Ca(OH)2 se shromáždil filtrací.
K horkému filtrátu (65 °C) se během 45 až 60 minut pomalu přidalo 350 mL vody (s použitím dávkovacího čerpadla) při teplotě 65 °C. Během přidávání vody se sráží sůl hemi-kalciaatorvastatinu. Po přidání vody se reakční směs zahřívala na teplotu varu (84 °C) dokud se nezískal čirý roztok. Potom se směs během tří hodiny ochladila na teplotu 20 °C a míchala se dalších 20 hodin při této teplotě. Pevná látka se potom odfiltrovala za poskytnutí 45,0 g vlhkého koláče soli hemikalcium-atorvastatin krystalické formy XII. Tato pevná látka se 24 hodin sušila při teplotě 65 °C za poskytnutí 16,7 g (95 %) soli hemi-kalcium-atorvastatin krystalické formy V. KF = 2,8 % - 6,6 %.
Způsob čištění formy V hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 38
Do vroucího roztoku 90 % ethanolu ve vodě (150 mL) se přidalo 5 g formy V hemi-kalcia-atorvastatinu. Směs se 2,5 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Potom se v průběhu 1,5 hodiny ochladila na 20 °C a míchala se dalších 16 hodin při této teplotě. Pevná látka se potom odfiltrovala, promyla se 90 % ethanolem (2 x 25 mL) a sušila se 20 hodin při 65 °C za poskytnutí 3,4 g (68 %) formy V soli hemi-kalcia-atorvastatinu.
• * · ·· 4
9 t 9 9 9 9 9
I · 9 9 9 9 9 » · · · · 4···· > · · · 4 4 · ·· ·· ·· 9
Příprava známého amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu
Příklad 39
Forma V hemi-kalcia-atorvastatinu (2,0 g) se v uzavřené baňce míchala 16 hodin v acetonu (14 mL) při laboratorní teplotě. Po dvou hodinách se směs vyčeřila. Zatímco pokračovalo míchání při laboratorní teplotě, vysrážela se pevná látka. Aceton se slil a pevná látka se špachtlí shromáždila a přenesla se na 20 hodin do sušárny při 65 °C, aby poskytla amorfní hemi-kalciumatorvastatin (1,85 g, 93 %) .
Příklad 40
Forma VII hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala v acetonitrilu (20 mL) při laboratorní teplotě. Kaše se potom podrobila na dvě minuty působení ultrazvuku (energie = 2,5 kJ, amp. = 50 %) . Po slití acetonitrilu se pevná látka 20 hodin sušila při 65 °C za poskytnutí amorfního hemi-kalciaatorvastatinu (0,71 g, 71 %) .
Příklad 41
Forma I hemi-kalcia-atorvastatinu (1,0 g) se míchala v acetonitrilu (20 mL) při laboratorní teplotě. Kaše se potom podrobila na dvě minuty působení ultrazvuku (energie =2,5 kJ, amp. = 50 %) . Po slití acetonitrilu se pevná látka 20 hodin sušila při 65 °C za poskytnutí amorfního hemi-kalciaatorvastatinu (0,71 g, 71 %) .
Příklad 42
Do komory kulového mlýnu se vložil hemi-kalcium-atorvastatin (108 g) a sedmadvacet mlecích kuliček z nerezové oceli o průměru 10 mm. Komora se zvážila a podle hmotnosti se nastavila rovnováha mlýnu. Mlýn se řídil reversním systémem po dobu půl hodiny při 500 otáčkách za minutu. Nahromaděný materiál se ze
9
9 9
9 9 « · 9 »99
9 9
9
99 • · · 9
9 9
9 9 • 9 9 •9 9999 •9 ····
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 stěn komory seškrábal do hlavního objemu a nechal se mlít další čtyři hodiny s tím, že se nahromaděný materiál čistil každých patnáct minut. Nakonec se materiál oddělil od mlecích kuliček prosetím přes síto se světlostí 300 pm. Výsledný materiál se analyzoval pomocí PXRD a zjistilo se, že je amorfní. Postup se opakoval s použitím atorvastatinu formy I, V a VIII a v každém případě se získal amorfní hemi-kalcium-atorvastatin.
Poté, co se takto vynález popsal s odkazem na zvláště výhodná provedení a ilustroval se na příkladech, odborníci v technice možná ocení modifikace popsaného a ilustrovaného vynálezu, které se neodchylují od ducha a rámce vynálezu, jak se definuje v patentových nárocích, které následují.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY9 · · • · · · • ·····Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že poskytuje práškový rentgenový difraktogram v podstatě takový, jak se znázorňuje na obr.1.Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 1 vyznačující se tím, že ji charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s maximy při 8,7 10,0,12, 5, 17, 9, 19, 5, 20, 9, 22, 4 ± 0,2 stupně 2Θ.Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 2 vyznačující se tím, že ji dále v rentgenovém práškovém difraktogramu charakterizují maxima při 7, 7, 8,2 13, 8, 20, 4, 21,7, 23,2, 25, 5 ± 0,2 stupně 2Θ.Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 2 vyznačující se tím, že má úzké rozložení velikosti částic.Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 4 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 100 mikronů nebo menší.Forma VI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 5 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 50 mikronů nebo menší.Způsob přípravy formy VI hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) rozpuštění jakékoli jiné krystalické nebo amorfní formy hemi-kalcia-atorvastatinu v acetonu,b) vysrážení formy VI hemi-kalcia-atorvastatinu přídavkem antirozpouštědla ac) oddělení pevné krystalické formy VI.8. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty vyznačující se tím, že poskytuje práškový rentgenový difraktogram v podstatě takový, jak je znázorněn na obr. 3.9. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 8 vyznačující se tím, že ji charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s maximy při 9,3, 9,6,16,3, 19,2, 20, 0, 21,6, 22,4, 23,9 ± 0,2 stupně 2Θ.10. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 9 vyznačující se tím, že ji dále v rentgenovém práškovém difraktogramu charakterizují maxima při 17,1 (široké), 24,7, 25, 6, 26, 5 ± 0,2 stupně
- 2Θ.11. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 8 vyznačující se tím, že má úzké rozložení velikosti částic.12. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 11 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 100 mikronů nebo menší.13. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 12 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 50 mikronů nebo menší.• · · · · <14. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 8 vyznačující se tím, že má obsah vody až 715. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 8 vyznačující se tím, že je ve formě trihydrátu.16. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje až čtyři moly vody.17. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje až
- 3 % ethanolu.18. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty vyznačující se tím, že má mezirovinné vzdálenosti d asi 30, 81, 18, 46, 16, 96, 15, 39, 14,90, 12,78, 11,05, 9, 58, 9, 22, 7, 42, 6, 15, 5, 43, 4, 62, 4, 44 a 3,98 angstrómů.19. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 18 vyznačující se tím, že vytváří při ozařování rentgenovými paprsky s vlnovou délkou kolem 1,15 angstrómů rentgenový práškový difraktogram s vysokým rozlišením, který je v podstatě stejný, jak se ukazuje na obr. 4.20. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 18 vyznačující se tím, že má monoklinickou elementární buňku s následujícími parametry elementární buňky: a - 18,55 - 18,7 Ά, b = 5,52 - 5, 53 Á, c = 31,0 31,2 Á a β = 97,5 - 99, 5°.21. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty • · vyznačující se tím, že poskytuje spektrum 13C NMR v pevné fázi, jak se v podstatě znázorňuje na obr. 5.22. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 21 vyznačující se tím, že ji dále charakterizují 13C nukleární magnetické rezonance v pevné fázi při 24, 8, 25,2, 26, 1, 119,5, 120, 1, 121, 8, 122, 8,126, 6, 128,8, 129,2, 134,2, 135,1, 137,0, 138, 3 a 139,8 ppm.23. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 22 vyznačující se tím, že ji charakterizují 13C nukleární magnetické rezonance v pevné fázi při 17,8, 20, 0, 24, 8, 25,2, 26, 1, 40, 3, 40, 8, 41, 5, 43, 4, 44,1, 46, 1, 70, 8, 73, 3, 114,1, 116, 0, 119,5, 120, 1, 121, 8, 122, 8, 126, 6, 128, 8, 129,2, 134,2, 135, 1, 137,0, 138,3,139, 8, 159, 8, 166, 4, 178, 8 a 186,5 ppm.24. Forma VIII hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 21 vyznačující se tím, že má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší rezonancí a ostatními rezonancemi: 2,2, 7, 0, 7, 4, 8, 3, 22, 5, 23,023,7, 25, 6, 26,3, 28,3, 53,0, 55,5, 96,3, 98,2, 101,7,102,3, 104, 0, 105, 0, 108, 8, 111,0, 111, 4, 116, 4, 117,3,119,2, 120,5, 122, 0, 142,0, 148, 6, 161,0 a 168,7 ppm.25. Ethanolát formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu.26. Ethanolát hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 25
vyznačující se tím, že obsahuje až do 3 % ethanolu. 27. Způsob přípravy formy VIII herní- •kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuj e kroky: a) suspendaci hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi ethanoφ φ φφφφ lu a vody po dostatečně dlouhou dobu, aby se přeměnila forma V na formu VIII ab) zpětné získání formy VIII ze suspenze.28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že směs představuje směs alespoň asi 19 objemů ethanolu k asi jednomu objemu vody.29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že se teplota suspenze zvedne na 78 až 80 °C předtím, než se forma VIII zpětně získá ze suspenze.30. Způsob přípravy hemi-kalcia-atorvastatinu formy VIII z atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) přeměnu atorvastatinu na hemi-kalcium-atorvastatin tak, že se uvede do kontaktu se zdrojem iontu vápníku,b) suspendaci hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi ethanolu a vody po dostatečně dlouhou dobu, aby se hemikalcium-atorvastatin přeměnil na formu VIII ac) zpětné získání formy VIII ze suspenze.31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že směs představuje směs ethanolu s vodou v objemovém poměru asi 5:1.32. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že se do suspenze hemi-kalcia-atorvastatinu přidá voda před zpětným získáním formy VIII, aby se zvýšilo zpětné získání formy VIII ze suspenze.33. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že se teplota suspenze zvýší předtím, než se forma VIII zpětně9 9 • · ··· 9 · 9 9 99 999 9999 99 99 ·9 · získá ze suspenze.34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že zvýšená teplota je kolem 78 až 80 °C.35. Způsob přípravy hemi-kalcia-atorvastatinu obsahujícího méně než 0,1 % defluorizovaného hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že se hemi-kalcium-atorvastatin obsahující více než 0,1 % defluorizovaného hemi-kalciaatorvastatinu suspenduje ve směsi asi 96 % ethanolu a asi 4 % vody a zpětně se získá hemi-kalcium-atorvastatin obsahující méně než 0,1 % defluorizovaného hemi-kalciaatorvastatinu.36. Způsob přípravy hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 35 vyznačující se tím, že zpětně získaný atorvastatin obsahuje méně než 0,07 % defluorizovaného atorvastatinu.37. Způsob přípravy hemi-kalcia-atorvastatinu obsahujícího méně než 1 % trans-hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že se hemi-kalcium-atorvastatin obsahující více než 1 % trans-hemi-kalcia-atorvastatinu suspenduje ve směsi asi 96 % ethanolu s asi 4 % vody a zpětně se získá hemi-kalcium-atorvastatin obsahující méně než 1 % transhemi-kalcia-atorvastatinu.38. Způsob přípravy hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 37 vyznačující se tím, že zpětně získaný hemi-kalciumatorvastatin obsahuje méně než 0,6 % trans-hemi-kalciaatorvastatinu.39. Způsob přípravy formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci formy V hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi • · • · * * • · · · · · · • · · • · · vody a nižšího alkoholu vybraného ze skupiny sestávající z 1-butanolu a etanolu po časový úsek, ve kterém dojde ke konverzi formy V na formu VIII ab) zpětné získání formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu ze směsi.40. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 20 objemových % 1-butanolu.41. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že nižším alkoholem je ethanol a směs obsahuje asi 4 % vody.42. Způsob přípravy formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci hemi-kalcia-atorvastatinu v ethanolu podostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi na formu VIII a b) zpětné získání formy VIII ze suspenze. 43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se kalcium-atorvastatin je forma V. tím, že hemi- 44. Způsob podle nároku 42 vyznačující se kalcium-atorvastatin je forma XII. tím, že hemi- 45. Způsob podle nároku 42 vyznačující se kalcium-atorvastatin je forma I. tím, že hemi- 46. Způsob podle nároku 42 vyznačující ethanol obsahuje asi 0,5 % vody nebo méně. s e t í m , že 47. Způsob podle nároku 46 vyznačující ethanol obsahuje asi 0,2 % vody nebo méně. s e tím, že 48. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že se teplota suspenze zvýší na asi 78 °C předtím, než se formaVIII zpětně získá ze suspenze.49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že dále zahrnuje přídavek methanolu do suspenze předtím, než se zpětně získá forma VIII, aby se zlepšila chemická čistotaformy VIII zpětně získané ze suspenze. 50. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty vyznačuj ící se tím, že poskytuje práškový rentgenový difraktogram v podstatě takový, jak se znázorňuj e na obr. 6. 51. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 50 a její hydráty vyznačující se tím, že ji charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s maximy při 19,1, 19,9,21,4, 22,5, 23,5 ± 0,2 stupně 2Θ.52. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 51 vyznačující se tím, že ji dále charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s maximy při 6,9, 17,0, 17,4, 18,2, 18,6 ± 0,2 stupně 2Θ.53. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinú a její hydráty podle nároku 51 vyznačující se tím, že obsahuje až 7 % vody. 54. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 51 vyznačující se tím, že obsahuje od asi jednoho do asi čtyř molů vody.55. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 51 vyznačující se tím, že má úzké rozložení • · • · · • · · · · • · · · velikosti částic.56. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 55 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 100 mikronů nebo menší.57. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 56 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 50 mikronů nebo menší.58. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty vyznačující se tím, že má mezirovinné vzdálenosti d asi 30, 86, 18, 67, 16, 91, 15, 17, 12, 66, 11,20, 9, 50, 9,28,8, 63, 7, 69, 7, 38, 6,51, 5, 45, 5,26, 5,20, 5, 12, 4,87, - 4,76, 4, 63, 4,47, 4,14, 4, 08, 3, 78, 3, 73, 3, 62 a 3,58 angstromů.59. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 58 vyznačující se tím, že vytváří při ozařování rentgenovými paprsky s vlnovou délkou kolem 1,15 angstromů rentgenový práškový difraktogram s vysokým rozlišením, který je v podstatě stejný, jak se ukazuje na obr. 7.60. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 58 vyznačující se tím, že má monoklinickou elementární buňku s následujícími parametry elementární buňky: a = 18, 75 - 18, 85 Á, b =
- 5,525 - 5,54 Á, c - 30,9 31,15 Á a β = 96,5 až 97,5°.61. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty vyznačující se tím, že má spektrum 13C NMR v pevné fázi v podstatě takové, jak se znázorňuje na obr. 8.• · · 0 0 0 0 · · · • 0 0 · 0 0 000 00000 • ·· 0 0 0 0 0· ·00 ·· 00 00 00 0· ·62. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 61 vyznačující se tím, že ji dále charakterizují 13C nukleární magnetické rezonance v pevné fázi při 24,9, 26, 1, 119, 5, 120,2, 121,7, 122,8, 126, 7,128,
- 6, 129, 4, 134,3, 135, 1, 136, 8, 138, 3 a 139,4 ppm.63. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 62 vyznačující se tím, že ji charakterizují
13C nukleární magnetické rezonance v pevné fázi při 18,0, 20, 4, 24, 9, 26, 1, 40,4, 46, 4, 71, 0, 73, 4, 114,3, 116,0, 119,5, 120,2, 121,7, 122,8, 126,7, 128,6, 129, 4, 134, 3, λ 135, 1, 136, 8, 138,3, 139, 4, 159, 9, 166,3, ppm. 178,4 a 186,6 64. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu a její hydráty podle nároku 61 vyznačující se tím, že má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší rezonancí a ostatními rezonancemi: 2,4, 6,9, 8,1, 22, 4, 28,4, 53, 0, 55, 4, 96, 3, 98, 0, 101,5, 102,2, 103, 7, 104,8, 108,7, 110,6, 111,4, 116,3, 117,1, 118,8, 120,3, 121,4, 141,9, 148,3, 160,4 a 168,6 ppm.65. Butanolát formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu.66. Forma IX hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že obsahuje až do 5 % butanolu.67. Způsob přípravy formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu a jejích solvátů vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci jakékoli jiné krystalické nebo amorfní formy hemi-kalcia-atorvastatinu v butanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby se jiná forma přeměnila na formu IX ab) zpětné získání formy IX ze suspenze.• · · ♦ • · · · · · • · · ·· ·· ·« • · <» ·68. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že jinou formou je forma I.69. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že jinou formou je forma V.70. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že jinou formou je forma XII.71. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že se teplota suspenze zvýší na teplotu varu 1-butanolu předtím, než se forma IX zpětně získá ze suspenze.72. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že čas postačující ke konverzi jiné formy na formu IX je asi půl hodiny nebo méně.73. Způsob podle nároku 67 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok přídavku antirozpouštědla k suspenzi předtím, než se zpětně získá forma IX, aby se zvýšilo množství formy IX získané ze suspenze.74. Způsob podle nároku 73 vyznačující se tím, že se antirozpouštědlo vybere ze skupiny sestávající z n-hexanu, isopropanolu a vody.75. Způsob přípravy formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu z formy VIII vyznačující se tím, že se forma VIII hemikalcia-atorvastatinu vystaví atmosféře s relativní vlhkostí od asi 80 % do asi 100 %.76. Způsob podle nároku 75 vyznačující se tím, že forma VIII se vystaví vlhké atmosféře na asi devět dní nebo méně.• · · · · · • · · · · · · ·· · tt tttt ·· ·· ·· ·77. Způsob podle nároku 75 vyznačující se tím, že forma VIII se vystaví vlhké atmosféře při laboratorní teplotě.78. Způsob přípravy formy IX hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci formy VIII hemi-kalcia-atorvastatinu v ethanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby se jiná forma přeměnila na formu IX ab) zpětné získání formy IX ze suspenze.79. Způsob podle nároku 78 vyznačující se tím, že ethanol obsahuje asi 0,5 % vody nebo méně.80. Způsob podle nároku 79 vyznačující se tím, že ethanol obsahuje asi 0,2 % vody nebo méně.81. Způsob podle nároku 78 vyznačující se tím, že se teplota suspenze udržuje na teplotě kolem laboratorní teploty po takový časový interval, ve kterém se jiná forma konvertuje na formu IX.Způsob podle nároku 78 vyznačující časový interval dostatečný pro konverzi formu IX je asi 16 hodin.se tím, že j iné formy na83. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že poskytuje práškový rentgenový difraktogram v podstatě takový, jak se znázorňuje na obr. 9.84. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 83 vyznačující se tím, že ji charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s ostrými maximy při 19,1 • · • · • · · • · ·« ·· »··· ·· ·· ♦* a 19,4 ± 0,2 stupně 29 a další maxima při 20,0 a 20,8 ± 0,2 stupně 29.85. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 84 vyznačující se tím, že ji dále charakterizuje rentgenový práškový difraktogram s maximy při 22,8 23,6 a 25,0 ±0,2 stupně 29.86. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 83 vyznačující se tím, že obsahuje až asi 5 % vody.87.Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 83 vyznačující se tím, jednoho do asi tří molů vody.její solváty podle že obsahuje od asi88. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že obsahuje až asi 2 % ethanolu.89. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 83 vyznačující se tím, že má úzké rozložení velikosti částic.90.Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 89 vyznačující se tím, mají průměr’ 100 mikronů nebo menší.její solváty podle že všechny částice91.Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 90 vyznačující se tím, mají průměr 50 mikronů nebo menší.její solváty podle že všechny částice92. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že má mezirovinné vzdálenosti d asi 30, 63, 18, 49, 16,66, 15,12, 12, 49, 11, 19, 10,20, 9, 38, ·· ···· • · · • · φ · ft · · · · • · · · · · · I9,24, 9,13, 8,58, 7, 64, 7, 36, 7,26, 6,θΐζ 6,50, 6,16 5,91, 5,24, 5, 19, 5, 06, 4, 86, 4,74, 4,65, 4,61, 4,56 4,12, 4,05, 3,93, 3,90 a 3,77 angstrómu. 93. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 92 vyznačující se tím, že vytváří při ozařování rentgenovými paprsky s vlnovou délkou kolem 1,15 angstrómu rentgenový práškový difraktogram s vysokým rozlišením, který je v podstatě stejný, jak se ukazuje na obr. 10.94. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 92 vyznačující se tím, že má monoklinickou elementární buňku s následujícími parametry elementární buňky: a = 18, 55 - 18, 65 Á, b = 5,52 - 5,53 Á, c = 30, - 7 30, 85 Á a β = 95,7 až 96,7°.95. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že má spektrum 13C NMR v pevné fázi v podstatě takové, jak se znázorňuje na obr. 11.96. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 95 vyznačující se tím, že ji dále charakterizují 13C nukleární magnetické rezonance v pevné fázi při 24,9, 119, 5, 122, 4, 126, 7, 128,9, 134,5, 138,0,159,4 a 166,2 ppm.Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její nároku 96 vyznačující se tím, že ji 13C nukleární magnetické rezonance v pevné 18,7, 19, 6, 20, 6, 24,9, 43, 4, 63, 1, 66,2115, 9, 119, 5, 122, 4, 126,7, 128,9, 134,5,166,2, 179,3, 181,1, 184,3 a 186,1 ppm.solváty podle charakterizuj í fázi při , 67,5,138,0,17,7,71,1, ,4,159 ·· «· ···· • · · ·· · ···· • · · ·· · · · · ···♦· • · · 9 · · · · · *99 9999 ·· ·· ·· *98. Forma X hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 95 vyznačující se tím, že má následující rozdíly chemických posuvů mezi nejnižší rezonancí a ostatními rezonancemi: 1, 0, 1,9, 2, 9, 7,2, 25, 7, 45, 4,48,5, 49,
- 8, 53, 4, 98,2, 101, 8, 104,7, 109, 0, 111,2, 116, 8, 120, 3, 141,7, 148, 5, 161, 6, 163, 4, 166, 6 a 168,4 ppm.99. Způsob přípravy formy X hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci jakékoli jiné krystalické nebo amorfní formy hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi ethanolu a vody po dostatečně dlouhou dobu, aby se jiná forma přeměnila na formu X ab) zpětné získání formy X ze suspenze.100. Způsob podle nároku 99 vyznačující se tím, že se před zpětným získáním formy X ze suspenze zahřívá suspenze na teplotu varu směsi ethanolu s vodou.101. Způsob podle nároku 99 vyznačující se tím, že čas postačující ke konverzi jiné formy na formu X je asi hodina.102. Způsob podle nároku 99 vyznačující se tím, že směs obsahuje asi šest dílů ethanolu a jeden díl vody.103. Způsob podle nároku 99 vyznačující se tím, že směs obsahuje asi pět dílů ethanolu a jeden díl vody.104. Forma XI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že poskytuje práškový rentgenový difraktogram v podstatě takový, jak se znázorňuje na obr. 12.44 4444Forma XI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 104 vyznačující se tím, že ji charakterizujePXRD s maximy při 3,2, 3,7, 5,1, 6,3, 7,8, 8,6, 9,8, 11,2,11,8, 12,4, 15,4, 18,7, 19, 9, 24,0 ± 0,2 stupně 2Θ.105106.107.108.109.110.44 44 • · · 4 • 4 · • 4 · · • 444« ····4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 · 44444 4 4 444 44 4Forma XI hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 104 vyznačující se tím, že má úzké rozložení velikosti částic.Forma XI hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 106 vyznačující se tím, mají průměr 100 mikronů nebo menší.Forma XI hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 107 vyznačující se tím, mají průměr 50 mikronů nebo menší.její solváty podle že všechny částice její solváty podle že všechny částiceZpůsob přípravy formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci hemi-kalcia-atorvastatinu v methyl-ethylketonu při laboratorní teplotě po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi na formu XI hemi-kalciaatorvastatinu ab) zpětné získání formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu ze suspenze.Způsob přípravy formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 109 vyznačující se tím, že hemi-kalciumatorvastatinu představuje forma V.Způsob přípravy formy vyznačující se tím hemi-kalcia-atorvastatinu teploty, aby se vytvořilXI hemi-kalcia-atorvastatinu , že zahrnuje kroky rozpuštění v isopropanolu za zvýšené roztok hemi-kalcia-atorvastatinu,111.chlazení roztoku dokud nezgelovatí a potom sušení gelu za získání formy XI hemi-kalcia-atorvastatinu.112. Forma XII hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty vyznačující se tím, že jí charakterizuje práškový rentgenový difraktogram s maximy při 8,0, 8,4, 11,8, 18,2,19,0 ± 0,2 stupně 2Θ.113. Forma XII hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 112 vyznačující se tím, že má úzké rozložení velikosti částic.114. Forma XII hemi-kalcia-atorvastatinu a její solváty podle nároku 113 vyznačující se tím, že všechny částice mají průměr 100 mikronů nebo menší.115Forma XII hemi-kalcia-atorvastatinu a nároku 114 vyznačující se tím, mají průměr 50 mikronů nebo menší.její solváty podle že všechny částice116. Způsob přípravy formy XII hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci [R-] -2-(4-fluorfenyl) -/?, 5-dioxan-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu v ethanolu,b) deprotekci [R-]-2-(4-fluorfenyl) -/?,5-dioxan-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu tím, že se do suspenze přidá kyselina chlorovodíková, čímž se vytvoří deriváty esteru atorvastatinu v ethanolu,c) přídavek, hydroxidu vápenatého do roztoku, čímž se vytvoří roztok hemi-kalcia-atorvastatinu v ethanolu,d) volitelně odstranění jakéhokoli přebytku hydroxidu • 4 · • 4 4 44 * 444 44444*4 4444 44 444 4444 44 44 44 4 vápenatého ae) vysrážení hemi-kalcia-atorvastatinu z roztoku ve formě XII.117. Způsob přípravy formy I hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci jakékoli jiné formy hemi-kalciaatorvastatinu ve vodě po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi jiné formy na formu I ab) zpětné získání formy I ze suspenze.118. Způsob přípravy formy II hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorfenyl) -/?,6-dioxan-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Rpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu v methanolu,b) deprotekci [R- (R*,R*} ] -2- (4-fluorfenyl) -/?,5-dioxan-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu tím, že se do suspenze přidá kyselina chlorovodíková, čímž se vytvoří deriváty esteru atorvastatinu v methanolu,c) přídavek hydroxidu vápenatého do roztoku, čímž se vytvoří roztok hemi-kalcia-atorvastatinu v methanolu,d) volitelně odstranění jakéhokoli přebytku hydroxidu vápenatého ae) vysrážení hemi-kalcia-atorvastatinu z roztoku ve formě II.119. Způsob přípravy amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci krystalické formy hemi-kalcia-atorvastatinu • · • · · • 444 · · · ·4 4 · · 4 · 4 4 4 4 44 4 444 44444·4 4444 4« 444 4444 44 44 44 4 v acetonitrilu,b) působení ultrazvuku po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo k přeměně krystalické formy na amorfní formu hemi-kalcia-atorvastatinu,c) zpětné získání amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu ze suspenze.120.Způsob podle nároku krystalickou formou119 vyznačující se hemi-kalcia-atorvastatinu tím, že je formaVII.121.Způsob podle krystalickou nároku 119 vyznačující s formou hemi-kalcia-atorvastatinu eje tím, že forma I.122.123.124.Způsob podle nároku 119 vyznačující se působení ultrazvuku probíhá od asi jedné do asi tím, že tří minut.Způsob podle nároku 119 vyznačující se tím, že působení ultrazvuku na suspenzi se provádí při laboratorní teplotě.Způsob přípravy formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendací formy I hemi-kalcia-atorvastatinu v 1butanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi formy I na formu IV ab) zpětné získání formy IV ze suspenze.Způsob podle nároku 124 vyznačující se tím, že se suspenze udržuje na laboratorní teplotě po dobu, ve které se forma I přemění na formu IV,125.• · · φ φ φ · φ · φ • · · φφ · φφφφ • φ φ » · · · · φ φφφφ • · · » · · · · · · ·· ···· ·· »Φ <·> ·126. Způsob podle nároku 124 vyznačující se tím, že čas postačující k přeměně formy I na formu IV je asi 24 hodin.127. Způsob přípravy formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci formy V hemi-kalcia-atorvastatinu ve směsi ethanolu a vody po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi formy V na formu IV ab) zpětné získání formy IV ze suspenze.128. Způsob podle nároku 127 vyznačující se tím, že před zpětným získáním formy IV ze suspenze se teplota suspenze zvýší na 50 °C.129. Způsob podle nároku 127 vyznačující se tím, že čas postačující k přeměně formy V na formu IV je asi jedna hodina.130. Způsob podle nároku 127 vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 15 % vody.131. Způsob přípravy formy IV hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci formy V hemi-kalcia-atorvastatinu v methanolu po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi formy V na formu IV ab) zpětné získání formy IV ze suspenze.132. Způsob podle nároku 131 vyznačující se tím, že suspenze se udržuje na teplotě od laboratorní teploty do teploty bodu varu methanolu po dobu, ve které se forma V přemění na formu IV.119 9
- 9 9 1 9 9 1 119 11 9 * · · » 199 1191 ·· «··· 9 9 119 ···· 11 »* ·· ·133. Způsob podle nároku 131 vyznačující se tím, že čas postačující k přeměně na formu IV je od asi jedné hodiny do asi 20 hodin.134. Způsob přípravy formy V hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) suspendaci [R-(R*fR*) ] -2- (4-fluorfenyl) -/?, 5-dioxan-5- (1methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1Hpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu v ethanolu,b) deprotekci [R- (R*,R*) ] -2- (4-fluorfenyl) -/?,5-dioxan-5- (1methylethyl) -3-fenyl-4- [ (fenylamino) karbonyl] -lífpyrrol-1-terc-butyl-heptanoátu tím, že se do suspenze přidá kyselina chlorovodíková, čímž se vytvoří roztok laktonu atorvastatinu a [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorfenyl)β, 5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino) karbonyl] -líf-pyrrol-1-terc-butyl-heptanoát v ethanolu,c) přídavek hydroxidu vápenatého do roztoku, čímž se vytvoří roztok hemi-kalcia-atorvastatinu v ethanolu,d) vysrážení hemi-kalcia-atorvastatinu z roztoku ae) sušení vysráženého hemi-kalcia-atorvastatinu, aby se získal hemi-kalcium-atorvastatin jako forma V.135. Způsob čištění formy V hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje suspendaci formy V hemikalcia-atorvastatinu ve směsi ethanolu a vody a opětovné získání formy V ze směsi ve vyšší čistotě.136. Způsob podle nároku 135 vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 10 % vody a asi 90 % ethanolu vztaženo na objem.« · · · « 9 • · · · · · · · · · ·· Φ · <* · · · · · • · · · · · ·»· · · · · • · ···» · · · ·· ··«» ·· tt A ·» ·137. Způsob přípravy amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) uvedení do kontaktu jakékoli krystalické formy hemikalcia-atorvastatinu s acetonem po dostatečně dlouhou dobu, aby došlo ke konverzi krystalické formy na amorfní hemi-kalcium-atorvastatin ab) oddělení pevného amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu od acetonu.138. Způsob přípravy amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu podle nároku 137 vyznačující se tím, že se krystalická forma hemi-kalcia-atorvastatinu rozpustí v acetonu, aby se získal v podstatě čirý roztok, a dále se vysráží amorfní hemi-kalcium-atorvastatin z v podstatě čirého roztoku.139. Způsob podle nároku 137 vyznačující se tím, že krystalickou formou hemi-kalcia-atorvastatinu je forma V.140. Způsob podle nároku 137 vyznačující se tím, že se krystalická forma hemi-kalcia-atorvastatinu a aceton uvádějí do kontaktu při laboratorní teplotě.141. Způsob podle nároku 137 vyznačující se tím, že čas postačující k převedení krystalické formy hemi-kalciaatorvastatinu na amorfní hemi-kalcium-atorvastatinu je asi 16 hodin.142. Způsob přípravy amorfního hemi-kalcia-atorvastatinu vyznačující se tím, že se jakákoli krystalická forma hemi-kalcia-atorvastatinu umele v kulovém mlýně.143. Způsob podle nároku 142 vyznačující se tím, že krystalická forma hemi-kalcia-atorvastatinu se vybere ze skupiny sestávající z formy I, formy V a formy VIII.• · • · · · • · • « 9 · · « ··· • · · · · · ·»· · · · • « · « » · « «Λ « Φ144. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje hemi-kalcium-atorvastatin formy VI, VIII, IX, X, XI, XII nebo jejich směs.145. Použití formy VI, VIII, IX, X, XI, XII nebo jejich směsí pro přípravu farmaceutické lékové formy.
- 14 6. Léková forma vyznačující se tím, že obsahuje hemikalcium-atorvastatin formy VI, VIII, IX, X, XI, XII nebo jejich směsi.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25007200P | 2000-11-30 | 2000-11-30 | |
| US26789701P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| US28187201P | 2001-04-05 | 2001-04-05 | |
| US31214401P | 2001-08-13 | 2001-08-13 | |
| US32652901P | 2001-10-01 | 2001-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031766A3 true CZ20031766A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=27540285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031766A CZ20031766A3 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-29 | Nové krystalické formy hemi@kalcia@atorvastatinu a způsoby jejich přípravyŹ jakož i nové způsoby přípravy dalších forem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US20020183378A1 (cs) |
| EP (5) | EP1783113A3 (cs) |
| JP (2) | JP2004514694A (cs) |
| KR (1) | KR100765871B1 (cs) |
| CN (1) | CN1489463A (cs) |
| AU (1) | AU2002217927A1 (cs) |
| BG (1) | BG107856A (cs) |
| BR (1) | BR0115892A (cs) |
| CA (3) | CA2625277A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031766A3 (cs) |
| DE (1) | DE01998348T1 (cs) |
| ES (2) | ES2437157T3 (cs) |
| HR (2) | HRP20130545A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0600538A3 (cs) |
| IL (2) | IL156055A0 (cs) |
| IS (1) | IS6829A (cs) |
| MX (1) | MXPA03004844A (cs) |
| NO (1) | NO20032425L (cs) |
| PL (1) | PL363228A1 (cs) |
| SK (1) | SK8062003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200400815T3 (cs) |
| WO (1) | WO2002043732A1 (cs) |
| YU (1) | YU42803A (cs) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE36268E (en) * | 1988-03-15 | 1999-08-17 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and apparatus for amperometric diagnostic analysis |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| KR100704213B1 (ko) * | 2000-11-03 | 2007-04-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형 |
| PL362981A1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| BR0210666A (pt) | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| AU2002255479B2 (en) * | 2001-07-30 | 2008-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium |
| AU2002324715B2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| CA2475864A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| HRP20040767A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-31 | Teva Pharma | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004022053A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EA009646B1 (ru) | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2005092852A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| BRPI0511508A (pt) * | 2004-05-24 | 2008-01-08 | Warner Lambert Co | formas de sais de atorvastatina, composição farmacêutica e processo |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| WO2006012499A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| WO2006037125A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| WO2006046109A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| WO2006054308A2 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| PT1698630E (pt) * | 2005-03-03 | 2014-09-15 | Alfa Wassermann Spa | Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais |
| SK288276B6 (sk) * | 2005-04-08 | 2015-06-02 | Egis Gyógyszergyár, Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| ES2270722B1 (es) * | 2005-09-15 | 2008-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| EP1808162A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| ATE466840T1 (de) | 2005-11-21 | 2010-05-15 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium |
| EP1923057A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| JP2007246514A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Toyama Chem Co Ltd | ピペラシリンナトリウムの新規な結晶 |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| EP1877375A1 (en) * | 2006-03-01 | 2008-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN100406438C (zh) * | 2006-06-30 | 2008-07-30 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法 |
| BRPI0714361A2 (pt) * | 2006-07-14 | 2013-03-26 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento |
| US20100029743A1 (en) * | 2006-09-27 | 2010-02-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical compositions |
| WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| MX2009008124A (es) * | 2007-01-31 | 2009-10-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Cristal nuevo de piperacilina sodica. |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2008129562A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the preparation of stable amorphous atorvastatin hemi calcium and their salts thereof |
| EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
| WO2009082362A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-07-02 | Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. | A method for producing statins in pure form |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CN101538237B (zh) * | 2008-05-30 | 2011-04-06 | 天津和美生物技术有限公司 | 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
| AU2009270819B2 (en) | 2008-07-17 | 2014-02-06 | Delaval Holding Ab | Method of cleaning food and beverage manufacturing and handling equipmemt |
| EP2473515A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-11-27 | Univ Toledo | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE BETA LACTONS FROM ALDEHYDE AND COMPOSITIONS MADE THEREOF |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| CN102766136A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 浙江宏元药业有限公司 | 一种制备阿托伐他汀钙中间体的方法 |
| MY180626A (en) | 2013-11-15 | 2020-12-03 | Akebia Therapeutics Inc | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof |
| CN103641764B (zh) * | 2013-11-25 | 2015-12-02 | 北京三泉医药技术有限公司 | 调节血脂的药物组合物 |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN104983690A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗冠心病的药物阿托伐他汀钙组合物干混悬剂 |
| EP3272336A1 (de) * | 2016-07-19 | 2018-01-24 | Stada Arzneimittel Ag | Atorvastatin-zusammensetzung |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US99224A (en) * | 1870-01-25 | Improvement in pocket-sates for friction-matches | ||
| US115709A (en) * | 1871-06-06 | Improvement in curriers slickers | ||
| US2598627A (en) * | 1949-10-11 | 1952-05-27 | Robert Gair Co Inc | Folding carton |
| DE2748825C2 (de) * | 1976-11-02 | 1986-11-27 | Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE4411536A1 (de) * | 1994-04-02 | 1995-10-05 | Cassella Ag | Wasserquellbare hydrophile Polymere |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| GEP20002029B (en) | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6065729A (en) * | 1998-01-28 | 2000-05-23 | Prince Corporation | Slide-out container holder |
| US5959156A (en) | 1998-11-12 | 1999-09-28 | Bp Amoco Corporation | Preparation of polyoxymethylene dimethyl ethers by catalytic conversion of dimethyl ether with formaldehyde formed by oxy-dehydrogenation of dimethyl ether |
| IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| ES2234699T3 (es) * | 1999-11-17 | 2005-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forma polimorfica de atorvastatina calcio. |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) * | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ES2258030T3 (es) * | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| EP1584616A1 (en) | 1999-12-17 | 2005-10-12 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| KR100704213B1 (ko) * | 2000-11-03 | 2007-04-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형 |
| PL362981A1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| IN190564B (cs) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| BR0210666A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-10-05 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas do sal de cálcio do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) (atorvastatina) |
| US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| AU2002255479B2 (en) | 2001-07-30 | 2008-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium |
| AU2002324715B2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| US7563911B2 (en) | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
| AU2002368026B2 (en) | 2001-11-30 | 2007-12-06 | University Of Maryland, Baltimore | Novel proteins in enteroaggregative Escherichia coli (EAEC) useful for diagnosis and therapy of EAEC infections |
| UA77990C2 (en) | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CA2475864A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| HRP20040767A2 (en) | 2002-02-19 | 2004-12-31 | Teva Pharma | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
| EP1488315A2 (en) | 2002-03-28 | 2004-12-22 | Emc Corporation | Data storage system |
| WO2003099785A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2004022053A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| EP1424324A1 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2004050618A2 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2006012499A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| CN101039906A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机溶剂为醇和酮和 /或酯的混合物 |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
-
2001
- 2001-10-29 IL IL15605501A patent/IL156055A0/xx unknown
- 2001-11-29 CA CA002625277A patent/CA2625277A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 CA CA2689915A patent/CA2689915A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 WO PCT/US2001/044636 patent/WO2002043732A1/en not_active Ceased
- 2001-11-29 EP EP06024449A patent/EP1783113A3/en not_active Ceased
- 2001-11-29 SK SK806-2003A patent/SK8062003A3/sk unknown
- 2001-11-29 AU AU2002217927A patent/AU2002217927A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 HR HRP20130545AA patent/HRP20130545A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 ES ES10151205.1T patent/ES2437157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 EP EP10151205.1A patent/EP2192112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-29 MX MXPA03004844A patent/MXPA03004844A/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 TR TR2004/00815T patent/TR200400815T3/xx unknown
- 2001-11-29 BR BR0115892-9A patent/BR0115892A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HU HU0600538A patent/HUP0600538A3/hu unknown
- 2001-11-29 CZ CZ20031766A patent/CZ20031766A3/cs unknown
- 2001-11-29 JP JP2002545702A patent/JP2004514694A/ja active Pending
- 2001-11-29 EP EP10151206A patent/EP2194041A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 DE DE0001363621T patent/DE01998348T1/de active Pending
- 2001-11-29 ES ES01998348T patent/ES2215495T1/es active Pending
- 2001-11-29 CA CA002429590A patent/CA2429590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 EP EP01998348A patent/EP1363621A4/en not_active Ceased
- 2001-11-29 YU YU42803A patent/YU42803A/sh unknown
- 2001-11-29 PL PL01363228A patent/PL363228A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 KR KR1020037007298A patent/KR100765871B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 CN CNA018223400A patent/CN1489463A/zh active Pending
- 2001-11-29 EP EP10152443A patent/EP2192113A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 US US09/997,126 patent/US20020183378A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 HR HR20030523A patent/HRP20030523A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-21 IL IL156055A patent/IL156055A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IS IS6829A patent/IS6829A/is unknown
- 2003-05-28 NO NO20032425A patent/NO20032425L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-29 BG BG107856A patent/BG107856A/xx unknown
-
2004
- 2004-07-28 US US10/901,845 patent/US6992194B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-19 US US10/994,142 patent/US7144916B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-29 US US11/193,089 patent/US7256212B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/193,112 patent/US7189861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,707 patent/US7151183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,674 patent/US7456297B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/192,672 patent/US7161012B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,808 patent/US20060106231A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,886 patent/US20060100267A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-24 US US11/257,979 patent/US7468444B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,821 patent/US7342120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,828 patent/US7488750B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-24 US US11/257,815 patent/US20060106232A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-23 US US11/977,387 patent/US20080214650A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-11 JP JP2009058477A patent/JP2009120624A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031766A3 (cs) | Nové krystalické formy hemi@kalcia@atorvastatinu a způsoby jejich přípravyŹ jakož i nové způsoby přípravy dalších forem | |
| US20030212279A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| JP2009500429A (ja) | 保存後も安定なアトルバスタチンカルシウムの結晶形 | |
| AU2007205725A1 (en) | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| MX2008000375A (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage | |
| LT5196B (lt) | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai | |
| ZA200303976B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. |