CZ20031917A3 - Deriváty @@arylamino@@Ź@@dihydrothialozoluŹ způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití - Google Patents

Deriváty @@arylamino@@Ź@@dihydrothialozoluŹ způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20031917A3
CZ20031917A3 CZ20031917A CZ20031917A CZ20031917A3 CZ 20031917 A3 CZ20031917 A3 CZ 20031917A3 CZ 20031917 A CZ20031917 A CZ 20031917A CZ 20031917 A CZ20031917 A CZ 20031917A CZ 20031917 A3 CZ20031917 A3 CZ 20031917A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
residue
represent
resin
general formula
formula
Prior art date
Application number
CZ20031917A
Other languages
English (en)
Inventor
Moineráchristophe
Sackurácarole
Thurieauáchristophe
Original Assignee
Sociétéádeáconseilsádeárecherchesáetád@Application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sociétéádeáconseilsádeárecherchesáetád@Application filed Critical Sociétéádeáconseilsádeárecherchesáetád@Application
Publication of CZ20031917A3 publication Critical patent/CZ20031917A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Thin Film Transistor (AREA)

Description

Deriváty 2-arylamino-2,3-dihydrothiazolu, způsoby jejich přípravy a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 2-arylimino-2,3dihydrothiazolů a jejích způsobů přípravy. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a mají tedy zajímavé farmakologické vlastnosti. Předložený vynález se také týká těchto produktů jakožto léčiv, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití pro přípravu léčiv, určených pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění, ve kterých se účastní jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl isolován poprvé z hypothalamu jako látka inhibující růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 77-79). Somatostatin působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-7 90; Reisine a kol., Endocrinology 1995,16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická aktivita somatostatinu závisí přímo na třídě pěti receptorů vázaných na membránu.
Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se pokoušely identifikovat vztah strukturaaktivita peptidových analogů u receptorů somatostatinu, což • · • · • ·
uvedených souvisí s vedlo k objevu 5 podtypů receptors (Yamada a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Funkční role těchto receptorů jsou v současné době aktivně studovány. Afinity k různým podtypům receptorů somatostatinu byly uvedeny v souvislost s léčbou dále poruch/onemocnění. Aktivace podtypů 2 a 5 potlačením růstového hormonu (GH) a obzvláště s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a adenomy vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2, ale nikoli podtypu 5, souvisí s léčbou adenomů vylučujících prolaktin. Další indikace související s aktivací podtypů receptorů somatostatinu jsou restenóza, inhibice vylučování insulinu a/nebo glukagonu a zejména diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na -..insulin, Syndrom X,. angiopatie, proliferativní retinopatie, Dawnův fenomen a nefropatie; inhibice vylučování žaludeční kyseliny a zejména žaludeční vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní píštěle, syndrom dráždivého trakčníku, Dumpingův syndrom, syndrom vodnatých průjmů, průjmy související s AIDS, průjmy indukované chemoterapii, akutní nebo chronické pankreatitidy a sekretující gastrointestinální nádory; léčba rakoviny jako jsou hepatomy; inhibice angiogeneze, léčba zánětlivých poruch jako je artritida; chronické odmítání allogenních štěpů; angioplastika; prevence krvácení cévních štěpů a gastrointestinálního krvácení. Agonisté somatostatinu mohou také být použit pro snížení hmotnosti pacienta.
Mezi patologickými poruchami somatostatinem (Moreau J. P. a kol., souvisejícími se Life Sciences, 1987,
40, 419; Harris A. G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), mohou tedy být například citovány následující nemoci a poruchy: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, sekundární katabolické účinky glukokortikoidů, na insulinu závislý diabetes, diabetické retinopatie, nefropatie, hyperthyroidie, gigantismus, gastroenteropankreatické nádory, mezi . nimi karcinoidní syndrom, VlPom, insulinom, nesidioblastóza, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom, stejně tak jako akutní krvácení žil, gastroesofagiální reflux, pankreatitdda, . enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, sekreční průjmy, průjmy související se trakčníku, poruchy související s uvolňujícím gastrin, sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení u nemocných cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálních vředů, Crohnova nemoc, sklerózy, dumping diabetické endokrinní obzvláště esofagiálních křečových g.a.stroduodenálni .. reřlux, chronické dráždivého syndromem peptidem syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému, fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií, a ostatní terapeutické oblasti, jako například cefalea (bolest hlavy) , včetně cefaley související s nádory hypofýzy, bolest, panický záchvat, chemoterapie, jizvení poranění, renální nedostatečnost související s opožděným růstem, obezita a opožděný růst související s obezitou, opožděným růst v děloze, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom zástavy dechu ve spánku, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, pankreatické polycysty a vodnatelnosti, leukemie, meningiom, rakovinná kachexie, inhibice H. pylori, psoriáza a Alzheimerova nemoc. Je také možno uvést osteoporózu.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) popsané dále vykazují afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při podávání cestou orální a slabou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), sloučeniny podle předloženého vynálezu, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používáni pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění jako jsou stavy nebo onemocnění uvedené výše, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Uvedené sloučeniny mohou být výhodně používány pro léčbu akromegalie, adenomů hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatickě nádory a karcinoidní syndrom.
ww Μ«»'
Předmět vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec (I)
a mohou být ve formě racemické, ve formě-, enantiomerů nebo .v s
libovolné kombinaci těchto forem, přičemž ve vzrci (I):
Rl představuje zbytek amino (C2-C7) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, (Ci~
C15) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (Ci-C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický aryl obsahující alespoň dva cykly, z nichž alespoň jeden není aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, popřípadě substituovaný na arylové skupině, bis-arylalkyl, alkoxyalkyl, furanylalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, dialkylaminoalkyl, Nacetamidoalkyl, kyanoalkyl, alkylthioalkyl, arylhydroxyalkyl, aralkoxyalkyl, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl, • ·
nebo R1 představuje jeden ze zbytků uvedených dále:
nebo také R1 představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek karbocyklický nebo heterocyklický popřípadě substituovaný aryl, nebo také R2 představuje jeden ze zbytků uvedených dále:
R3 představuje zbytek alkyl, adamantyl, karbocyklický nebo heterocyklický popřípadě substituovaný aryl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, popřípadě., .substituovaný na arylové skupině, nebo R3 představuje jeden ze zbytků uvedených dále:
• 4 · · β e · e e e
4 44 4 444« _ .· ···· 4 · · . · ···
» nebo také R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na aryíovém zbytku;
nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce
ve kterém i představuje celé číslo od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
R6 představuje zbytek (C1-Ci6) alkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo
--¼.
heterocyklický aralkyl, popřípadě substituovaný na arylové skupině, aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkinyl, cyklohexenyl, cyklohexenylalkyl, alkylthiohydroxyalkyl, kyanoalkyl, Nacetamidoalkyl, bis-arylaikyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, diarylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, Nbenzylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl, Nbenzylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperidinylalkyl nebo Nalkoxykarbonylpiperidinyl, nebo R6 představuje zbytek (C3Cg)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru, zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo také R6 představuje jeden ze zbytků uvedených dále:
CJ-
OH
R7 představuje H nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mono· nebo di-aminoalkyl nebo aralkyl;
• · • ·* « «6
nebo také zbytek -N(R6)(R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
Y-R8 ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický popřípadě substituovaný aryl, aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, alkenyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, c.y.kl oal ky lal kyl, bis-arylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH2) b~R9;
R9 představuje H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, karbocyklický nebo heterocyklický popřípadě substituovaný aryl, morfolinyl, pyrrolidinyl, alkylamino nebo N,N'(alkyl)(aryl)amino;
X představuje CO, CO-NH nebo S02;
Y představuje CH nebo N;
a představuje 1 nebo 2;
b představuje celé číslo od 0 a 6;
nebo zbytek N(R6)(R7) představuje zbytek obecného vzorce
ΓΛ
M ..z ve kterém:
Z představuje CH, O nebo S;
c představuje celé číslo od 0 a 4;
nebo také zbytek N(R6)(R7) představuje jeden ze zbytků uvedených dále:
ar *
Rio představuje zbytek amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl)alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo R10 představuje následující zbytek:
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný, propargyl, alkylthioalkyl, allyl, hydroxyalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthíoalkoxyalkyl;
nebo sloučeniny -podle .předloženého vynálezu jsou. soli sloučenin obecného vzorce (I).
Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují zbytky Rl, R2, R3, R4, R6, R8, R9 nebo R12 v to počítaje zbytek aryl nebo aralkyl substituované na arylové skupině, pak uvedené zbytky aryl nebo aralkyl jsou výhodně následující zbytky:
- pro Rl, pokud arylová skupina je substituována, může být substituována jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly) zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2. V případě potřeby mohou být dva substituenty vázány mezi sebou a vytvářet cykl, například mohou spolu představovat zbytek methylendioxy nebo propylen.
9· ««··
9 9
9
9 · 9
- Pro R2, pokud arylová skupina je substituována, může být substituována jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly). Zbytek aryl může být substituován zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo di-alkylamino, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl. V případě potřeby mohou být dva substituenty vázány mezi sebou a vytvářet cykl, například mohou spolu představovat zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen.
- Pro R3, pokud arylová skupina nebo skupiny (pocházející ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, mohou podle případu být substituovány jednou až pětkrát (kromě vazby, která je váže ke zbytku molekuly) . Karbocyklické zbytky aryl nebo aralkyl mohou být substituovány jednou až pětkrát na arylovém jádře zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mono- nebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl; V případě potřeby mohou být dva substituenty vázány mezi sebou a vytvářet cykl, například mohou spolu představovat zbytek alkylendioxy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Heterocyklické zbytky aryl nebo aralkyl ve významu R3 mohou být na svém jádře substituovány jednou až dvakrát zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a alkylové zbytky.
Ί /1
- Pro R4, pokud arylová skupina je substituována, může být substituována jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly) . Zbytek aryl může být substituovaný zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Pro R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituovány, mohou být substituovány jednou až pětkrát (kromě vazby, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty arylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky., a 1 kyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aryloxy nebo so2nh2.
- Pro R8, pokud arylová skupina nebo skupiny, je (jsou) substituovány, mohou být substituovány jednou až pětkrát (kromě vazby, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty arylových skupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio.
- Pro R9, pokud zbytek karbocyklický nebo heterocyklický aryl je substituován, může být substituován jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty arylové skupiny jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, kyano nebo nitro.
- Pro R12, pokud zbytek karbocyklický nebo heterocyklický aryl je substituován, může být substituován jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty arylové skupiny jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
Výrazem alkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 a 7 atomy uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojná vazba). Výrazem alkinyl, pokud není blíže specifikován nebo upřesněn, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alespoň jedno místo nenasycení (trojná vazba). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahuje alespoň jeden aromatický cykl, přičemž systém se nazývá heterocyklický, pokud alespoň jeden z cyklů, které jej vytvářejí, obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Výrazem halogenalkyl se rozumí alkylový zbytek, ve kterém alespoň jeden z jeho atomů vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl se rozumí zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl, ve kterých zbytek alkyl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku se rozumí zejména zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Výrazem cykloalkyl se rozumí zejména zbytky cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí zejména zbytky fenyl, naftyl, pyridinyl, furanyl, thiofenyl, indanyl, indolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, ftalimidyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický rozumí zejména zbytky benzyl, fenylthyl, fenylbutyl, indolylalkyl, ftalimidoalkyl, furanylalkyl, thiofenylalkyl, aralkyl se fenylpropyl, naftylalkyl, benzothiofenylalkyl, pyridinylalkyl a imidazolylalkyl,
Pokud z chemické struktury vystupuje šipka, uvedená šipka označuje místo připojení. Například:
·« ·· b ► · · • ·
1.7 ···· ·» 9 * · · · · ·ί • · · © · • · · · « « ~ β · · · · ···· ·· ·· Φβ.
představuje zbytek benzyl.
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:
Rl představuje -C(Rll)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
OMe
OM®
F,«, OMe, SM®, Ma, CFa, OCFa, Ph, OPtí| fP,CÍ,Mě,OMe]
F, OPh, Me, Of,
{Cí, Ma, P, OMe]
ÍCI, F.OMe, Me)
[P. Cl, CP3, M®,OMeJ [F, Cl, Me, OMe}
{F, Cl, Me, CF3, OMe, Me] (F, Ci, 8r, OMe, Me] [F, Cl, CF3, OMe, Me]
Cl, F, OMe] ,Ň
x. cn
< On ο-'-χ op íT^
N
ÍH, OMe]
ÍH.OM®]
• ·
- 22 β · · · · • · · · 4 · · • · 9 9 β * 9 9 9 9 9 · » 9 9.9
9999 99 + * ΛΛ.
9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9
ČAX.
[OMe. Br, Me, SO3NH2, OEt, Et. OPh, F, Ph, Br. Cl]
/''γ'Χ
X'
o.
M. CH§] X .
(H,GW
(Η, OMe.Br]
PÍGW
R-2—p-řeďs-t-a-vu-j-e j-eďen—z následujících zbytků:
a Br, F, i. 0», SMe, OB, CF3, OGF3. NO,, CN, fcfe, S, ÍPr, Pb] |GI, Br, F, f( OMe. SMe, CF3, OCF^ N02, CN, ftfe, Et, Pr, OCH/h] f
P, Br, P, I, OMe, OB, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, Pr, nBu. t8u, NMez, NEtJ
P,0fcfe,M©,CFs,N02 |a,Br, F.OMs.Ws'
·· ···· *« * ’ ; · · * «β · · · β β β 9 *
8 9 • ·' · .·· ··* • · <»«
R.Cí,Br,F,ifeJ
Br,P,OMe,lfeJ
Ρ,Ρ,Μ«
tCř,P,lfe| pl, Bř, F, Me, OMs,«Or íPr, CF*
ŘT> F, Me, Oy«4 CFS. OCFS, «y
Me0VNx
ΜβΟ^γ1
OMe
R3 představuje C0-R5 nebo jeden z následujících zbytků:
OMe, no2, cij
N02> Br, F, Ci. CNj
[Qr. Cl, F. OMe, Ph, Me, NO2, Nr OCP3, CN, CF3, NEi^ nC4Hfir nCsH„, OCH?Phj
♦ *► · «
A A 'AAAA
A A A
A A
A A • · A mi « a * A
A A
*
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylovém zbytku;_ nebo také zbytek
představuje zbytek obecného vzorce ve
kterém i představuje celé číslo od 1 do 3;
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
♦
{H. Br, F, a, Ms, OMeJ
ÍO, F, OMs, Měj
- 30.
·· ««ee ·· .· • <►· ·
^^IF, a, M«,CF3, OMe, Mel
T,a,CF3,Oe,OMei [F, Cl, Me, OMe] ÍF,C»,>,OMe,M®J [F, Cl, CF.S, OMe, Mel
>,a,F,OMeI
ÍH„ F, Br, Cl, Olte. SMe, O©, CFS, OOP,, Ph, Me)
—ýi.a «minu. ' | /\J \=s/
H*
[F. a, OMe. Me, CF3> OCF„ Ph] fcL·_
F, OMe, Me, CFJ
N„
IGI, P, CFS, GMe, MeJ
ťF»
I |F, Cl, OMe, SMe, Me, CFr OCF3, Ph. OPhJ
·· ee«9 • · · · ·
Λ w
-.. 3.1.
• e e e ·· · © e • · ·
íCH8Ph.,co2eq >N,
N,
MeO.
[H. Cf, OMe, OEt, Me, OPh]
32. »· ·«·« 9 9 • · · 9 • · · · • 0 9 9 0 • · · • · ·α «> 0 9
[Cl, Me] [OMe, Br, Me, SO2NH2, QEt, El, OPh, F, Ph, Br, CJ]
fOMe,Me,C0
O
,n θΤ^^-Ν
ίΗ,ΟΜβΙ
ÍH.OMe)
íOMe,0Et,Bř,fifó,<
fMe,CJJ
- CCT''
N- »0
N
......... !
s ® 2-6 * • · · · · «
·· *···
> · · · · ,35 .6*. \ ; Ξ 1 • · · · « ···· · · 99
9 ·
Ν
U
• · ·
···· ·· ·· ··· ·· ·
W, Cl. NOjj, Me, Et, OH, OMa, OEt. SMe. CN]
IF.Cl.NO2,OH, OMe.OEt, Me,CH,CFJ*
Rě, Et, nBu, CHsRi, CH2CH2Ph, COjB, CO^CH^Ph, CHO, COMe]
ÍMe.Pb.OH^cOgB.CO^
*
OMe oA ^joO
/ or^> /?
V' Λ7 [Me, CH2Ph, COMe, CHOJ
1¾ a. »Fr. Mu. wm, oy^. owrS* a *r. m a& μ·. οη,η,. C«,CHJ„] co co
f~\
W
- 3R ·· ···· • · • < a·**
N
« • · · · ·
« · • · '·'** «ί-:*..-·''·
SrCAT
R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje jeden z následujících zbytků:
přičemž pro R4 platí, že pokud arylová skupina je substituována, může být substituována jednou až pětkrát (kromě vazby, která jej váže ke zbytku molekuly) zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně takové, že R4 představuje H.
Výhodněji jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (II)
ve kterém:
- buď R1 představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
a R4 představuje H;
- nebo také Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
R3 představuje COR5, ·· 4444 44 « e · ‘4 · • · 4 4 • 4 4
4 4 4
4444«
R4 představuje Η, a R5 představuje jeden z následujících zbytků
- nebo nakonec Rl představuje zbytek -C(R11)(R12)-CO-R10 ve kterém r~\
R10 představuje zbytek
Rll představuje H a R12 představuje zbytek
·· ····
R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek a R4 představuje H.
Předložený vynález se týká také sloučenin • obecného vzorce
ve kterém:
···· • 0 « 9 9 9999 • · 9 • 99 · představuje zbytek
0 .· ·0· >
a R5 představuje zbytek
představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
představuje zbytek
a R5 představuje zbytek i
- . 48 ·· ···· • ·· představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
N
z*' představuje zbytek a R5 představuje zbytek
- ,4 9 ·· · • · · « · « · β 9 9·βββ
«a R5 představuje zbytek
R2 představuje
a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
R2 představuje zbytek
i • φ φφφ» € β Φ
Φ Φ
-.... 50 ,-.*, e ?
ΦΦΦΦ ·· φφ β β φ φ • φ β
·· ΦΦΦ
představuje zbytek
- R2 představuje
- R2 představuje
R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
» · · > · · · » β eeee ·· · k·*' -íík
- R2 představuje
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
e ο β · · · ·« · · · · • · β β β β β β «
···· ·· ·· ··· · ·
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
>· představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
- R2
• ·
A A A A
»A AA AI a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje
a R5 představuje zbytek
- R2 představuje a R5 představuje zbytek
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek 'n
- R2 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek
R2 představuje
R2 představuje
zbytek a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
* · • 99 99 9
- R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
a R5 představuje zbytek nebo nakonec
• nebo obecného vzorce
(ii) ve kterém:
- R10 představuje
R3 představuje
R2 představuje a
- R10 představuje
R3 představuje
R2 představuje
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
ί
- R10 představuje
představuj e
- R10 představuje představuj e
*
- R10 představuje
R2 představuje a R3
R2 představuje a R3
R2 představuje a R3 představuj e »e a · a • · · · · • 4 0 44··«
00·· ·· • '0 · · ·
0 · 0 • ••0 ·· ·· ···
- R10 představuje , R2 představuje
R3 představuje
R10 představuje , R2 představuje
<5^
R3 představuje
- R10 představuje , R2 představuje
F.
R3 představuje ·· · • ·;· • ·ι·
- R10 představuje
R3 představuje
- R10 představuje
R3 představuje
- R10 představuje i
·*
R2 představuje * R2 představuje *' R2 představuje
R3 představuje
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
R3 představuje
I
s·
R3 představuje
R3 představuje
·· ··*· • 44
444
R10 představuje
R3 představuje
R2 představuje
R10 představuje
R3 představuje
R1O představuje
, R2 představuje , R2 představuje
R3 představuje • 9 ···· β β · © * • · • · · ···· ·· ·· ® 99 9 β® « 9 9
9 9.9 9
9999 9999 9 9 9 9
9·9 ..-99 9
- R10 představuje
R3 představuje
R2 představuje
, R2 představuje
, R2 představuje
R3 představuje
R2 představuje
- R10 představuje
R3 představuje
44
4
4
, R2 představuje
- R10 představuje
R3 představuje
, R2 představuje
R10 představuje *
Y
5'
R2 představuje a R3 představuj e ««···· * * ♦ ·*·
<··« ·· ·· 9·9 ·· ·
- R10 představuje
R2 představuje a R3
O představuj e
- R10 představuje
R2 představuje a R3
představuj e
- 70 i# e ββ β • « « * ? · »· ·· ···
- R10 představuje ft představuj e
R2 představuje a R3
R10 představuje představuj e
R2 představuje a R3
- R10 představuje R2 představuje
F a R3
nebo nakonec x, představuj e es β β *
w*; * ·**· -W+, . ,*4.
·'·
- R10 představuje R2 představuje a R3
představuj e • nebo obecného vzorce
(ííi) ve kterém:
R3 představuje
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
é 9 9 9.9 9 9 9
9 9 9 '9 9 9 9
9 9 9 9 99 ····* » ,. · * _ · £ · 5
R2 představuje a R3
- R10 představuje
představuj e
- R1O představuje
R2 představuje a R3 představuj e
*
- R1O představuje
R2 představuje a R3 představuj e
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e • · » · 'N
R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
nebo nakonec
H2N„ 'N
I
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
• nebo obecného vzorce
** '«10
KU m (Iv) ve kterém
9 4 9 · · 4 9 4
9 * » 4 » 49 4449·
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
*
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje
Y
R3 představuje
- R1O představuje
HřN· ‘N
R2 představuje
R3 představuje ·· ···· ·· 'ti ·. * € £ • * · » · · · ·
* 0' · » II «
- R10 představuje
R2 představuje a t
R3 představuje
- R1O představuje
R2 představuje
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
78.,· ► · 89 8 «.« · e t e e-e β « é· ř é * 9 »889 ♦ · » 8 8 · « e e ·»<
• ·<<... <' c --j-L-L-.i ► ·♦ »>8 9 ·:« ·
HA
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
HA
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
Cl
HA 'N i
- R10 představuje
R2 představuje a R3
představuj e f
• · · · · · . · · * '© &' & it • · J» · '·
- R10 představuje >1 představuje
«
fe
R2 představuje a R3
- R10 představuje
'· 4» · *' * * > ·
8Q
*
R2 představuje
euOii* a R3
XX představuj e • nebo obecného vzorce
- R10 představuje
R2 představuje
R3 představuje
- θ Ι-
» · <· )>
ίο představuje
R3 představuje
- R10 představuje * R2 představuje představuje >
*N í
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje
představuj e
- R10 představuje
R2 představuje
Υ,-'*’ nebo nakonec
a R3 a R3
představuje
*· · é β 9
65®* ^'^.9****:·* η
1111 ’β ♦ ·
představuj e • nebo obecného vzorce
(vi) ve kterém
- R10
N »
R2 představuje
R3 představuje , ·· ···· ‘99 · ;'· · · ·
• ♦ *9® i
9' 9 Ϋ· 9 ♦ 9 9 9 9«
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
R3 představuje
- R1O představuje
R2 představuj e
R3 představuje
.87. • · β ě?· φ s* · ·-· * 4
- R10 představuje
R3 představuje
HŽN
HA 'N
R2 představuje
-R10 představuje
Y představuje
R2 představuje
a R3
- R10 představuje
R2 představuje
a R3 představuje i
• ♦ . · · » '· ·
9. '· 9 ► ♦· ·
- R10 představuje
λα představuje
- R10 představuje představuje
HA
HA
HA
R2 představuje
R2 představuje
- R10 představuje
R2 představuje
a R3 a R3 a R3 představuje ·« ···♦ ·· « — « © '© © ©G ·«· · • · © · · · • ·· ’· ->« β ^=·β • · · · · · · · ·· ·
- R10
« představuj e
R2 představuje a R3 představuj e
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje nebo nakonec
představuje • nebo obecného vzorce ·· ···· β’β v • «· ·
-_Χ· ή* -»#*·►
R3 představuje
»
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
- R10 představuje
R2 představuje
»
R3 představuje
představuje
- R10
představuje «· ···· ·» · 19 Λ • · · · · ·· · · · e e ιβ e e-- e- ©'©' • · · · · ······
(>· ·Φ
R3 představuje
- R10 představuje
R3 představuje
’ R2 představuje
• nebo obecného vzorce
ve kterém:
- R10
*
R3 představuje • nebo obecného vzorce
ve kterém:
- R10 představuje
♦
R3 představuje
R3 představuje
R3 představuje
- R10 představuje ’ R2 představuje
R3 představuje
Y
R3 představuje
R3 představuje
HjN
- R10 představuje
R2 představuje
nebo nakonec
R3 představuje
R3 představuje • nebo obecného vzorce
ve kterém
představuje
R10 představuje * R2 představuje a R3
Q7 < · 9 ίίβί • · ·
4 ·
R10 představuje y
R2 představuje a R3
představuj e
R10 představuje
R2 představuje a R3 představuj e
Br'
Υ--' 'N i
R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
Hžr SN
I
R10 představuje
Y ' R2 představuje a R3 představuje
R10 představuje
představuj e
H2N'
R10 představuje
představuj e
R1Q představuje
R2 představuje
a R3 ’ R2 představuje a R3
R2 představuje a
R3 představuje
R3 představuje
R3 představuje
R10 představuje ’ R2 představuje a
Sr'
R3 představuje
β
R10 představuje ’ R2 představuje
R3 představuje
R3 představuje
R10 představuje
R2 představuje
R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
101 • · 1> · · (I
R10 představuje
R2 představuje
R3 představuje • nebo obecného vzorce ve kterém:
- R10 představuje
R3 představuje *
.- .102
*·β ·'» ' ··.
R2 představuje a R3
- R10 představuje
- R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
R10 představuje
představuje představuje
3' a R3
- 103
- R10 představuje představuj e » φ φ · φ φ. φ β' e e φφφφ «ΦΦ
-*· «'» «
R2 představuje a R3
R2 představuje a R3
- R10 představuje
-WH
- R10 představuje
R2 představuje
** a R3 představuj e
• · · · «
- R10 představuje * R2 představuje a R3
představuj e nebo nakonec
- R10 představuje
NH
R2 představuje a R3
představuj e • nebo obecného vzorce
ve kterém:
CF,
R3 představuje
R3 představuje
R3 představuje
- R10 představuje R2 představuje ··««
R3 představuje
R3 představuje *
R2 představuje a
- R10 představuje nc
R3 představuje • · ·
107
9· ·' e
h2nj
- R10 představuje
R2 představuje a
R3 představuje
R2 představuje a R3
-R10 představuje
- R10 představuje
představuje
R2 představuje a R3
- 108
- R10 představuje
představuj e
- R10 představuje
představuje
- R10 představuje představuje ·», ··«· ·· · ·· « '· '< ‘0 -0'·- '· ' -0’ • · · 0 '0 · · · · . - 0. '0 **' ' 0- 0.40J β β ’9 ® · '« 9
9-9-9 ·· 01· 9 99 ·'*
R2 představuje a R3
R2 představuje a R3
představuj e
- 109 *· ···· '99 9 99 « '· ..· 9 ’· 9 9 99 9· β « '· 9 ·9 9 · · · · 9 . 9 β « « 9 9 9999 ' Φ ·'' · ·'* 9· *' ···♦ ·β «4 ··· ·» β
- R10 představuje ’ R2 představuje a R3 představuj e
9.
- R10 představuje ’ R2 představuje a R3
představuj e nebo nakonec *
- R10 představuje ’ R2 představuje
představuje
• nebo obecného vzorce • 9 ·»«· • '·. a • · ·*»)
110 ‘9 999 44 • · 9 9« • 9 « β . :9 9 • 9 9 9 • · 99 9 9 ·' 9- 4 β
ve kterém:
* R2 představuje a
- R10 představuje
R3 představuje
R10 představuje ’ R2 představuje a R3
představuje
- 111
X»
N‘ .NM ·· ···· > · * • Λ
R2 představuje e · · • · · · _ · · • · ~ 9 ·· « a R3
- R10 představuje
- R10 představuje k^-NM
NC
představuj e
R2 představuje a R3
R10 představuje
R2 představuje a R3 představuje
•9 9999
- 112
4r '9999 99 ,ΝΗ © oe · ’·
999
R2 představuje a R3
- R10 představuje
- R1O představuje
CFS představuj e
R2 představuje a R3
- R10 představuje
NC
představuje nebo nakonec β
113
R2 představuje
R3
- R10 představuje
• nebo obecného vzorce
ve kterém:
- κΙΟ představuje
R2 představuje ' a
R3 představuje
R2 představuje
- R10 představuje
R3 představuje nc
R2 představuje sp
- R1O představuje
R3 představuje ·· ····
R3 představuje • · (|l ·
R3 představuje
R10 představuje
představuj e
R10 představuje a
CF, představuje
R10 představuje
představuj e ss ·
O<Ί
O'
R2 představuje a R3
O'
R2 představuje a R3
O
R2 představuje a R3
-<ι—· e-eR10 představuje y
k2 představuje a R3 představuj e
R10 představuje i
představuj e
R2 představuje a R3
R2 představuje
a R3
- R10 představuje
- 118 . -.
·· ·· · ·
Ax
- R10 představuje
NC
představuj e k/NH
R2 představuje a R3 nebo nakonec
R10 představuje
R2 představuje
Ax
A
a R3
představuje nebo konečně obecného vzorce
ve kterém:
····
119
- R1 představuje
R5 představuje
R2 představuje a
- R1 představuje
R5 představuje ,· · o
- Rl představuje
R5 představuje
- Rl představuje
R2 představuje a
R5 představuje
H
R2 představuje
R5 představuje
9 99 9 - 121
- R1 představuje
R5 představuje
R1 představuje
x.
Hi
Sr
R5 představuje
- R1 představuje
R2 představuje
R2 představuje
nebo nakonec
R5 představuje
- .122
R2 představuje
nebo soli jedné z těchto sloučenin.
Ještě výhodněji se předložený vynález se týká sloučeniny obecného vzorce
R5 představuje
123
Φ
R5 představuje
- Rl představuje
R2 představuje a
R5 představuje
- Rl představuje * R2 představuje a
R5 představuje
- 125
R5 představuje
- Rl představuje
• é · ·
- Rl představuje
* R2
představuje a
R5 představuje nebo nakonec
R5 představuje
- Rl představuje
nebo soli jedné z těchto sloučenin.
Kromě toho jsou velmi výhodné sloučeniny popsané v příkladech 1642 až 1654, 1656 až 1680, 2468 až 2502, 2525 až 2550, 2556 až 2582, 2605 až 2611, 2614, 2623 až 2630, 2632 až 2646, 2670 až 2678, 2680 až 2694, 2702 až 2710, 2712 až 2726 a 2827 až 2836 nebo soli jedné z těchto sloučenin. Ještě výhodnější jsou sloučeniny popsané v příkladech 2827 a 2836 nebo jejich sole.
Předložený vynález se kromě toho týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (1) popsaných výše (což se týká také sloučenin obecného vzorce (II)) na na pevném nosiči.
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)a
ve kterém:
R1 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Ai představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-O- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla od 1 do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky· jako v obecném vzorci (I);
··
127
« β β C » , · ·
a R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -C0-R5;
mohou být připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
1) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, Wangovy pnitrofenylkarbonátové pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu RI-NH2;
2) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované po ukončení kroku 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2-N=C=S ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
3) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v kroku 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
Br
O <ffl>
ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
128 • · ·
4) odštěpeni pryskyřice v kyselých podmínkách;
5) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 4) v bázických podmínkách.
Příprava Wangovy p-nitrofenylkarbonátové pryskyřice je popsáno dále v kapitole nazvané Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu použije získání velkého přebytku v kroku 1) řádově od 10 do 20 ekvivalentů diaminu RI-NH2. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí. Krok
3) se provádí za teploty vyšší než je teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, používajíce řádově od 2 do 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III). V kroku 4) mohou být kyselé podmínky vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctová 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 5) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bázického oxidu hlinitého.
V jednom provedení předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I)b e e
129
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (1), s výjimkou zbytků typu -CH2-AI-NH2 ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n _z - (CH2) n-0-(CH2) ρ-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla od 1 do 6, a také s výjimkou zbytků -C(R11) (R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) , s výjimkou zbytků -CO-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
mohou být připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
1) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, Wangovy pnitrofenylkarbonátové pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2 ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
β-e
9
Α Φ»·Ο
A β
- 130 β»
9
2) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované po ukončení kroku 1) isothiokyanátem obecného vzorce RlN=C=S ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
3) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v kroku 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
4) odštěpení pryskyřice v kyselých podmínkách;
5) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 4) v bázických podmínkách.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro dosažení přebytku v kroku 1) používá řádově od 5 do 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí. Krok 3) se provádí za teploty vyšší než je teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, ββ • · · • · β • · · · β e β
- 131 ββ e«$e β
·· β
ββ τ • 4 · • ·.· · • · «·β» β β e ·· · používajíce řádově od 2 do 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III). V kroku 4) mohou být kyselé podmínky vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctová 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 5) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bázického oxidu hlinitého.
V jiném provedení předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce (I)c
ve kterém:
Rl představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al- představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0- (CH2) p~, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla de 1 a6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
R3 představuje zbytek -CO-R5;
• · · · • β
- 132 a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (i) ;
mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
v aprotickém rozpouštědle, jako je nebo dimethylformamid, Wangovy ppryskyřice velkým přebytkem obecného vzorce RI-NH2 ve kterém
1) zpracování dichlormethan nitrofenylkarbonátové symetrického diaminu zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
2) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované po ukončení kroku 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2-N=C=S ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
3) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v kroku 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
K4
Bf
Ií ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
• · · • eeee β e
133
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice v kyselých podmínkách;
6) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 5) v bázických podmínkách.
Výhodně se pro výše uvedený způsob používá v kroku 1) velký přebytek, řádově od 10 do 20 ekvivalentů, symetrického diaminu. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí. Krok 3) se provádí za teploty vyšší než je teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, používajíce řádově od 2 do 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV). Peptidová kopulace v kroku 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), hexafluorfosforečnan benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonia (PyBOP), hexafluorfosforečnan 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v množstvích od 4 do 5 ekvivalentů, stejně tak jako aminované sloučeniny, a reakce se provádí za teploty řádově rovné teplotě okolí po dobu dobu řádově od 1 do 24 hodin. V kroku 5) mohou kyselé podmínky být vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctová 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se
-1-)/1 ' - · β ** *· ···© - 134 - · · * f · * · * · β«?β
-.· .-:..7 . ..... __. · ·· ·· · «V « ·-· · · ·· ·· ··'» «'· . ·
-* - iiňíirι«'>ιι1^^ι·ιί iiňWMnwi.ibMWBiř.iBfcrtj..!.li.il>rrtnrM©Í.*in-..w. ι-·ι ι . ,,,,,,, „ .,.
výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 6) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bázického oxidu hlinitého.
V ještě dalším provedení sloučeniny obecného vzorce (I)d
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) , s výjimkou zbytků typu -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n~, - (CH2)n-0-(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla od 1 do 6, a, s výjimkou také zbytky -C(Rll) (R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek -C0-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) ;
- 135 mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
1) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, Wangovy pnitrofenylkarbonátové pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2 ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
2) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované po ukončení kroku 1) isothiokyanátem obecného vzorce RlN=C=S ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
3) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v kroku 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
4) peptidová kopulace;
- 136
5) odštěpení pryskyřice v kyselých podmínkách;
6) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 5) v bázických podmínkách.
Výhodně se pro výše uvedený způsob pro dosažení přebytku v kroku používá 1) řádově od 5 do 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí. Krok 3) se provádí za teploty vyšší než je teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, používajíce řádově od 2 do 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV). Peptidová kopulace v kroku 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodíimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) , směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), hexafluorfosforečnan benzotriazolyloxytris (dimethylamino) fosfonia (PyBOP), hexafluorfosforečnan 2-(lH-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan 2- (ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia (TBTU) a aminované. sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v množstvích od 4 do 5 ekvivalentů,'~stej ně - tak jako-aminované s1oučeniny, a reakce-----------se provádí za teplota řádově rovné teplotě okolí po dobu dobu řádově od 1 do 24 hodin. V kroku 5) mohou kyselé podmínky být vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctové 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 6) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bázického oxidu hlinitého.
«.·«· a*
137
·> <
V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce (I)e
ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků typu -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla od 1 do 6, a, s výjimkou také zbytky -C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) ;
R3 představuje zbytek -C0-R5;
R4 představuje H;
R5 představuje zbytek -NH-CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7), který má následující obecný vzorec:
• · • ·’ · ·
Λ· · · * '* · · · · '· * · ····· ·· ··’ $ , - .138
ΑΓίΑΙίί^τ^Γ^^ιΙιΑ^ΙΙ^ιΙΙ^ΙΙΤΙΜ^ίίΙΙΚΜΓΐΓί^ιι^^^ίΤί-ίΤ·..,,!..··· ‘•WMIWWÍIIfT «ΜΑ
ve kterém:
R8 představuje Η;
Υ představuje Ν;
a představuje 1 nebo 2;
mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
1) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid,, Wangovy pnitrofenylkarbonátové pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidová kopulace kyselinou obecného vzorce (IV) na pryskyřici získaná v kroku 1)
„ · · · e © · « e 0 «
139 - .* „ 5 * ' ; ; “i * ·*ί* ·'··’· 9© es “r··· ·· '' ·'
R4 O
ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce R1-NH2 s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, R1 a R2 mají přitom stejné významy jako v obecném vzorci (I)e;
4) přidání ťhiomočoviny získané v kroku 3) k pryskyřici získané v kroku 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpení pryskyřice v kyselých podmínkách;
6) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 5) v bázických podmínkách.
Výhodně se pro výše uvedený způsob v kroku 1) použije velkého přebytku řádově od 10 do 20 ekvivalentů diaminu RSΚ. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí-. Peptidová kopulace v kroku 2) se provádí v DMF s kopulačním činidlem jako je například směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt). Reakce v kroku 3) se provádí výhodně v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan. Pro provádění adice v kroku
4) se používá výhodně od 2 do 5 ekvivalentů thiomočoviny na
140 • ·’· · ·· . ♦ · fe • · fe e <
_ · * ,· · e · 1
- » * fe ( «·· ·.· ' jeden ekvivalent pryskyřice; ještě výhodněji s směs zahřívá na teplotu vyšší než je teplota okolí, například na teplotu od 40 do 100 QC (zejména na teplotu přibližně 80 °C) a po doba trvání od 2 do 24 hodin. V kroku 5) mohou kyselé podmínky být vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctová 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 6) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bazického oxidu hlinitého.
V ještě dalším provedení sloučeniny obecného vzorce (I)f
ve kterém:
Rl představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-R10;
R2. Rl
A R4 nřpHsť A V11Í 1 ť\zťÓ7 γΕνίΉ;
„ £---------· j _ jkj “1 ϋ l··/·
J JXV
V _u
R10 představuje zbytek amino(C2-C7)alkylamino, ( (aminoalkyl)aryl)alkylamino, ( (aminoalkyl)cykloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl,
141 • · «) nebo R10 představuje následující zbytek:
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí kroky:
1) zpracování v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, Wangovy pnitrof enyl karbonátové___pryskyřice_velkým__přebytkem________ symetrického diaminu obecného vzorce R10-H ve kterém R10 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
2) peptidová kopulace pryskyřice získané v kroku i) s aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(Rll)(R12)-NH-Fmoc ve kterém Rll a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci (i)f;
142
3) odštěpení skupiny Fmoc pryskyřice získané v kroku 2);
4) reakce pryskyřice získané v kroku 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
5) odštěpení pryskyřice v kyselých podmínkách;
6) zpracování produktu získaného po ukončení kroku 5) v bázických podmínkách.
kopulačními činidly dicyklohexylkarbodiimid
Výhodně se pro výše uvedený způsob použije pro získání velkého přebytku v kroku 1) řádově od 10 do 20 ekvivalentů diaminu R10-H. Krok 1) se provádí výhodně za teploty okolí. Peptidová kopulace v kroku 2) se provádí například v DMF s jako je například (DCC)r diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), hexafluorfosforečnan benzotriazolyloxytris (dimethylamino) fosfonia (PyBOP), hexafluorfosforečnan 2-(lH-benzotriazol1-yl)— 1, 1,3,3-tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan ~ 2-(IH-běnzotriazol-i-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia (TBTU). Reakce v kroku 2) se provádí výhodně za teploty okolí a po dobu od 1 do 24 hodin. Deprotekce v kroku 3) může být prováděna například směsí DMF obsahujícího 20% piperidinu. Krok 4) se výhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo le dichlormethan, přičemž se výhodně přidá isothiokyanát v množství od 5 do 10 ekvivalentů na jeden ekvivalent pryskyřice získané v kroku 3) . V kroku 5) mohou kyselé
143 podmínky být vytvořeny například používajíce směs dichlormethan/kyselina trifluoroctová 50 %, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu dobu řádově od 1 do 2 hodin. V kroku 6) mohou být bázické podmínky vytvořeny například používajíce roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným nebo vymýváním na koloně bázického oxidu hlinitého.
Předložený vynález se také týká jako léčiv sloučenin obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich použití pro přípravu léčiv určených pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole mohou být zejména používány pro přípravu léčiv určených pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění:
akromegali e, adenómy _' hypofýzy,........ Cush.i ngova.....nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, sekundární katabolické účinky glukokortikoidů, na insulinu závislý diabetes, diabetické retinopatie, diabetické nefropatie, syndrom X, Dawnův fenomen, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidie, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu, VlPom, insulinom, nesidioblastóza, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom, stejně tak jako akutní
4 ·»·· «· krvácení esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle ale také průjmy, refrakční průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem střevního podráždění, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze, stejně tak jako krvácení varixů pacientů trpících cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálních vředů, krvácení cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy, rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému, stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií, a v dalších terapeutických oblastech, cefalea (bolest hlavy) ' včetně..... cefaley související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení poranění, řenální nedostatečnost způsobená opožděním růstu, hyperlipidemie, obezita a opoždění růstu související s obezitou, opoždění růstu v děloze, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom zástavy dechu ve spánku, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, les pankreatické polycysty a vodnatelnosti, leukémie, meningiom, kachexie při rakovině,
145
tltt inhibice H. pylori, psoriáza, chronické odmítání alloštěpů, stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
Sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole mohou být výhodně používány pro přípravu léčiv určených pro léčbu patologických stavy nebo onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu a gastro-intestinální krvácení.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí zejména adiční sole anorganických kyselin jako je jsou síran, fosforečnan, hydrochlorid, difosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, šťavelan a stearan. Předložený vynález se také týká solí vytvořených na základě bází jako je hydroxyd sodný nebo draselný, pokud jsou použitelné. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí j e možno uvést referenci Pharmaceuti cal salts, J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, želé, liposomy nebo čípky. Vhodný pevný nosič může být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
146 ···· «·
Suspenze zahrnují zejména suspenze mikročástic a s prodlouženým uvolňováním a s obsahem účinné látky (zejména mikročástice z polylaktid-ko-glykolidu lebo například vynálezy US 3,773,919, EP 52 510 nebo EP 58 481 nebo přihláška vynálezu PCT WO 98/47489), které umožňují podávání denní dávky podávané po dobu několika dní až několika týdnů.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou také být v kapalné formě, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých množstvích s vodou.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu se může provádět cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.
Dávky pro podávání předpokládané pro léčivo podle předloženého vynálezu jsou v rozmezí od 0,1 mg do 10 g v závislosti na typu používané sloučeniny.
Tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
Příklady provedení vynálezu
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
147 • *4 4 ·♦ ♦ 9 9 • _· 4 4 «
- T · 44« • *4«
4:4'4 a λ λ
I) Příprava α-bromketonů
Způsob první
Tento způsob vychází z protokolů popsaných v následujících publikacích: Macholan, L. ; Skursky, L., Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H. J. ; Seng, F. Chem. Ber. 1963,
96, 465-469; Jones, R. G.; Komfeld, E. C.; McLaughlin, K. C., J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W. C.; Aust. J. Chem. 1973, 26, 183193) .
Karboxylová kyselina se především přemění na chlorid kyseliny,' používajíce oxalylchlorid nebo thionylchlorid nebo se aktivuje ve formě anhydridu pomocí chlorformiátu alkylu (například isobutyl chlorformiátu, viz Krantz, A.; Copp, L. J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687; nebo ethylchlorformiátu, viz Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995,1217-1228) v přítomnosti báze (triethylamin nebo N-methylmorfolin).
• e
- 148
···· ««.
Karboxylová aktivovaná skupina se potom transformuje na diazoketon pomocí diazomethanu v etherovém roztoku nebo komerčním roztoku trimethylsilyldiazomethanu (Aoyama, T.;
Pharm. Bull. 1981,29, 3249-3255) v diethylether,
Shiori, T aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) nebo acetonitril.
Chem.
Potom se provede bromace, používajíce bromační činidlo jako je kyselina bromovodíková v kyselině octové, vodná kyselina bromovodíková v diethyletheru nebo dichlormethanu.
Příprava 1
2-(4-brom-3-oxobutyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (Cl2nioBrN03, molekulová hmotnost = 296,12):
Oxalylchlorid (5,8 ml; 66,7 mmol) se přidá do Pht-p-Ala-OH (9,96 g; 44, 5 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (120 ml) a 3 kapkách dimethylformamidu (DMF). Směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty okolí. Po odstranění rozpouštědla se bílá pevná látka vyjme ve směsi 1:1 bezvodého tetrahydrofuran a acetonitrilu (200 ml) a pake se přidá 49 ·· · ♦ » · <· 9
ml roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu 2M v hexanu (97,9 mmol) po kapkách za teploty 0 °C. Rozpouštědla se odstraní po jedné noci za míchání za teploty 0 °C. Bledě žlutá pevná látka se potom rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a přidá se 12 ml vodné kyseliny bromovodíkové (48%) po kapkách za teploty 0 °C. Směs se míchá až do vzestupu teploty na 15 °C a přidá se 50 ml roztoku nasyceného hydrogenuhiičitanem sodným. Organická fáze se promývá solným roztokem a potom se suší nad síranem sodným. Krystalizace v diethyletheru umožňuje získání bílé pevné látky (11,39 g; výtěžek = 86%).
XH NMR (DMSO D6, 100 MHz, 8): 7, 83 (s, 4H); 4, 36 (s, 2H, CH2Br) ; 3, 8 (t, 2H, J = 7, 1 Hz, NCH2) ; 2, 98 (t, 2H, J = 6, 9 Hz, CH2CO).
.·· ····
Přípravy 2-11
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 1:
R3
Qr
Příp. R3 Výtěžek (%) Příp. R3 Výtěžek (%)
2* |j: * 78 7 67
3* [ΓΎΊ 60 8 j'.. U 51
4 * ★ 10 9 X 38
5* 69 10 -CCT^· 22
CÚp,
6* « Ov 41 11 67
* Sloučeniny již popsané v literatuře.
β β • · • ·« .-=,¼
Způsob druhý
Výchozí produkt je arylmethylketon nebo heteroarylmethylketon.
Bramačni čWdto
—................ ............ lil)..............»>»
Br
R3‘
Výchozí arylmethylketon nebo heteroarylmethylketon se přemění na odpovídající α-bromketon používajíce různých bromačních činidel:
- CuBr2 (King, L. C.; Ostrum, G. K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) zahřívaný v ethylacetátu nebo dioxanu;
N-bromsukcinimid v CC14 nebo ve vodném acetonitrilu (Morton, Η. E.; Leanna, M. R. Tetrahedron Lett- 1993, 34,
4481-4484);
^JarOm^y_lsjdírvé__ky_SOliriěLjoc±ozvé_neho_ky_SHlině_sÚJrQvé-;_
- fenyltrimethylamoniumbromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R.
P. J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469-474) za teploty 20-
80 °C v aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo
tetrabutylamoniumbromid (Kajigaeshi, S. ; Kakinami, T. ;
Okamoto, T. ; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60,
1159-1160) ve směsi dichlormethan/methanol za teploty
okolí;
·· ··«·
152 ·*
- bromační činidlo na polymerním nosiči jako je perbromid na pryskyřici Amberlyst A-26, póly(perbromid hydrobromidu vinylpyridinia) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) v protonovém rozpouštědle jako je methanol o teplotě přibližně 20-35 °C po dobu přibližně 2-10 h.
Příprava 12
1-(l-benzofuran-2-yl)-2-brom-l-ethanon (CioH7Br02, molekulová hmotnost = 239,06):
Br
Do roztoku (benzofuran-2-yl)methylketonu (2 g; 12,5 mmol) v methanolu (40 ml) se1 přidá polymer perbromidu hydrobromidu pyridinu—(-8-,-T-5—g-;—1-7-,-5-mmol-;—1-,-4-ekvivalent). Výsledná směs se míchá za teploty okolí po dobu 7 hodin a reakce se zastaví filtrací. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a dodatečné přidání diethyletheru umožní krystalizaci očekávaného produktu (3,6 g; výtěžek = 60%).
XH NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,75 Hz); 7,4 (t, 1H, (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 8,4 J - Hz); 4,83 (s, 2H, CH2Br).
·· ··«· • 8 9 8 ·* · • 9 9 • · * · • » ····
Přípravy 8-12
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 12:
R3
Příprava R3 Doba trvání reakce (h) Výtěžek (%)
13* Ocý 8 78
14* 2 62
15* ,-d'· 10 56
16* 2 53
.... · · ·
17* (dď' 3 95
18 8 27
Sloučenina již popsaná v literatuře, ·· ···· e
• · · · • · ···
• · · ·· ·»· • ···
II) Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů syntézou v pevné fázi
Příprava Wangovy p-nitrofenylkarbonátové pryskyřice
N0a
Tato ' pryskyřice byla připravena vycházejíce z Wangovy pryskyřice, získané od společnosti Bachem nebo Novabiochem s dávkou vyšší než 0,89 mmol/g, obecným způsobem, který je dobře popsán v literatuře (viz Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, p. 62-63; Dressman, B. A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J. R. ; Dorff, P.
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592;__Gao„_J_._;_Cuny-,_G-.D.; Hauske, J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179): Nmethylmorfolin nebo pyridin jako báze a 4nitrofenylchlorformiát se postupně přidají do Wangovy pryskyřice předem nabobtnalé v dichlormethanu (DCM) nebo tetrahydrofuranu (THF) za teploty okolí. Směs se míchá přes noc. Pryskyřice se potom promývá postupně pomocí THF, diethyletheru a DCM a potom se suší za sníženého tlaku a za teploty 50 °C přes noc.
155
Způsob A
Příprava symetrických diaminů s jednou chráněnou skupinou
Symetrický
diamin
}} II | • a
® Rozpouštědlo, 0
hlíX, wpivlB UKOH
Obecný způsob: jako je již popsán v literatuře (Dixit, D. M.; Leznoff, C. C. J C. S. Chem. Comm. 1977,798-799; Dixit, D. M. ; Leznoff, C. C. Israel J. Chem. 1978, 17, 248-252; Kaljuste K.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995,36, 92119214; Munson, M. C.;,Cook, A. W. ; Josey, J. A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998,39, 72237226), Wangova pnitrofenylkarbonátová pryskyřice se zpracovává velkým přebytkem symetrického diaminu (10-20 ekvivalentů) v aprotickém rozpouštědle jako je DCM nebo DMF pro získání diaminové pryskyřice s jednou chráněnou skupinou po míchání přes noc.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
R2NCS
Rozpouštědlo, teplota ofcotí
R2
156
Obecný způsob: aromatické a heteroaromatické isothiokyanáty (5-10 ekvivalentů) se přidají (Smith, J. ; Liras, J. L.; Schneider, S. E.; Anslyn, Ε. V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) k symetrickým diaminům s jednou chráněnou skupinou v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF a směs se míchá přes noc za teploty okolí. Promývá se postupně DMF a DCM a thiomočovinová pryskyřice se izoluje a potom se suší za sníženého tlaku za teploty 50 °C přes noc.
Příprava 19
Wangova pryskyřice karbamátu (fenylaminothioyl)ethylu
Wangova pryskyřice N-karbamát ethylendiaminu (2 g; 1,72 mmol; 0, 86 mmol/g) nabobtnalá v DCM (50 ml) se přidá k fenylisothiokyanátu (1 ml;. 8,5 .mmol; 5 ..ekv.)_. . Po míchání jednu noc za teploty okolí se pryskyřice promývá postupně pomocí DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml) . Úspěšnost kopulace se sleduje Kaiserovým ninhydrinovým testem (Kaiser, E.; Colescott, R. L. ; Bossinger, C. D. ; Cook, P. I, Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Bledě žlutá pryskyřice (1, 79 g) se získá v jedné vypočtené dávce 0,648 mmol/g, vycházejíce z elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
2) Krok odštěpení
3) Bazické zpracování
Obecný způsob: krok regioselektivní cyklizace. (Korohoda, M. J.; Bojarská, A. B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453;
Ragab, F. A. ; Hussein, Μ. M. ; Hanna, M.
M.
Hassan, G. S.;
Kenawy, S. A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400; Hassan, Η. Y. ; El-Koussi, N. A.; Farghaly, Z. S. Chem.
Pharm. Bull. 1998, ... ,4.6,___863-866) nastává v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF za teploty 80 °C po dobu 2-3 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom promývá postupně pomocí DMF, methanolu a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifiuoroctová 50%). po dobu 1-2 hodin a potom promývá pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování v bázických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným), extrakci pomocí DCM nebo vymývání pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
·· ·
Příklad 1
158
- -9·
Ν-[3-(2-aminoethyl) chlorf enyl)
-±
3-thiazol-2(3Η)yliden]anilin (Ci-7Hi6C1N3S, molekulová hmotnost - 329, 86) :
K thiomočovinové pryskyřici, připravené výše uvedeným způsobem (100 mg; 64,8 μπιοί; množství 0, 648 mmol/g) , se přidá 2-brom-4'-chloracetofenon (30,2 mg; 129 μπιοί; 2 ekv.) rozpuštěný v DMF (1 ml). Směs se míchá 2 hodiny za teploty 80 °C. Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF (3 x 2 ml), methanolu (3x2 ml) a DCM (3 x 2 ml). Krok izolace, prováděný v 1 ml směs DCM/kyselina trifluoroctová 50%, dává -po- jedné a pu_l hodině míchání olej, který se vymývá methanolem v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim). Volná báze se izoluje kvantitativním způsobem (21,3 mg) ve formě žlutého oleje, který má čistotu 98% měřenou UV spektrofotometrií na vlnové délce 220 nm.
Y NMR (DMSO D6, 100 MHz) Ó: 7,55 (s, 5H); 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,21 (s, ÍH, H azol) ;
- 159 ·» ····
3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (široký s, 2H, NHZ) ;
2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) .
SM/CL: m/z = 330 (M+H)+.
Série 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována způsobem A, využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
Skupiny Rl:
160 ·» ·
Skupiny R2:
[H, Ci, Br. F. I, OMe, SM®, OSt CF3. OCF.S NO2. CN, Me, 61, IPr, PH|
A
p, Br. Ft I, OMe, SMe. GFa, 0CF3, NO2, CN. Me. Et. iPr, 0CH2PbJ <r f
[0,8r, F, I, Ofcte, OB. OF.. OCFS. NO,, CN. Me, El. iPr, nBu. tBu, NMe,. NBIJ
161
-* *
*4.. 4 • »4
162
>
•4 ····
Skupiny R3 :
163
[H,OMe,NO.,q
ΐΟΜΘ,ΗΟί,ΒηΡ,αΟΙΙ
164 *
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický axaTkyT- popřípadě se nachaze j_ici na arylovém zbytku;
nebo také zbytek představuje zbytek obecného vzorce
165
ve kterém i představuje celé číslo od 1 do 3;
přičemž platí pro R4, že pokud arylová skupina je substituována, může být substituována jednou až pětkrát (kromě vazby, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Způsob B
Příprava Wangových pryskyřic karbamátu vycházejíce z aminoalkylanilínů •nna
AminoaSkyíanílin _ Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecný způsob: jako je již popsáno v literatuře (Hulme, C.; Peng, J. ; Morton, G. ; Salvino, J. M. ; Herpin, T. ; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), Wangova pryskyřice p-nitrofenylkarbonátu se zpracovává přebytkem aminoalkylanilinu (5-10 ekv.) v DCM nebo DMF a míchá za teploty okolí po jednu noc.
····
- 166
Pryskyřice se promývá postupně pomocí DMF, methanolu a DCM a potom se suší jednu noc za sníženého tlaku za teploty 50 °C.
Příprava 20
Wangova pryskyřice karbamátu 4-aminofenylthylu
K Wangově pryskyřici p-nitrofenylkarbonátu (4,05 g; 3,47 mmol; množství 0,857 mmol/g) předem nabobtna.lé v 50 ml bezvodého DMF se přidá roztok 2-(4-aminofenyl)ethylaminu (2,48 g; 17,3 mmol; 5 ekv.) v 30 ml bezvodého DMF. Směs se míchá za teploty okolí po jednu noc a filtruje. Pryskyřice se promývá postupně pomocí DMF (10 x 30 ml), methanolem (5 x 30 ml) a DCM (5 x 30 ml) . 3,7 g žluté pryskyřice (množství 0,8 mmol/g, vypočteno vycházejíce z elementární analýzy dusíku), je pozitivní v ninhydrinovém Kaiserově testu a isoluje se po sušení po jednu noc za sníženého tlaku a za teploty 50 °C.
Příprava thiomočovinové pryskyřice s alifatickými isothiokyanáty
167
Ν
R1NCS i
Rozpouštědlo, teplota okolí
O
Obecný způsob: alifatické isothiokyanáty (5-10 ekvivalentů) se přidají do aminoalkylanilinové pryskyřice v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF a směs se míchá za teploty okolí po jednu noc. Po promývání postupně pomocí DMF a DCM se thiomočovinová pryskyřice izoluje a suší se za sníženého tlaku a za teploty 50 °C přes noc.
Příprava 21
Wangova pryskyřice karbamátu 4-{[(fenylthylamino)karbothioyl]-amino}-fenylthýlu ml bezvodého DMF a f enylthylisothiokyanát (624 μΐ, 4 mmol, 10 ekv.) se přidají pod argonovou atmosférou do pryskyřice popsané výše (0, 5 g; 0,4 mmol; množství 0,8 mmol/g). Po míchání po jednu noc za teploty okolí je Kaiserův ninhydrinový test negativní. Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml). Sušení za sníženého tlaku a za teploty 50 °C dává 488 mg
168
pryskyřice v množství 0,629 mmol/g, vypočteno vycházejíce z elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
Rozpouštědlo» 80°C
2) Krok odštěpeni
3) Bázícké zpracování
Obecný způsob: krok cyklizace probíhá v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo DMF za teploty 80 °C po dobu 2 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Pryskyřice iminothiazolu se štěpí zpracováním v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50%) po dobu 1-2 hodin a potom, se promývá pomocí DCM. Rozpouštědlo se -odpaří a volná báze se izoluje po extrakci v bazických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným), extrakci pomocí DCM nebo vymývání pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 2
----^-99- 9999
9 • · « • ··<
- 169
4-(2-aminoethyl)-Ν-[4-(4-chlorfenyl)-3-fenethyl-l,3thiazol-2(3H)-yliden]anilin (C25H24CIN3S, molekulová hmotnost = 434,01):
100 mg (62,9 mol, množství 0,629 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice a 2-brom-4’-chloracetofenonu (30 mg; 125,8 pmol; 2 ekv. ) se rozpustí v 1 ml DMF a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se potom promývá postupně pomocí DMF (5 x 1 ml), methanolem (5 x 1 ml) a DCM (5x1 ml). Pryskyřice se míchá v 1 ml směsi DCM/kyselina trifluoroctová 50% po dobu jedné a půl hodiny za teploty okolí. Pryskyřice, se proplachuje pomocí DCM (5 x 1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuúm rozpuštěné v methanolu se vymývá v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro kvantitativní získání (27,3 mg) očekávaného produktu ve formě pevné látky (čistota UV 97% stanovena na vlnové délce 220 nm).
XH NMR (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,9 (široký s, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,32-7,15 (m, 7H) ; 7,08-6, 90 (m, 4H);
·· •β
170
6,37 (s, IH, H azol); 4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H,
NCH2) ; 2,88 (m, 4H) .
SM/LC: m/z = 435 (M+H)+.
Série 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována způsobem B , využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl
P * p s (MS
I *
- 171 ····
• ό · « <·« e
• ce·
|F, Cl, OMe, Me, PhJ
····
- Skupiny R3 a R4 jsou definovány stejně jako ve způsobu A
Způsob C
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů
Obecný způsob: krok regioselektivní cyklizace pomocí kyseliny oc-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené ve způsobu A v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF za teploty 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různýmiiklasickými. kopulačními činidly (4 — 5 ekv.) jako jsou. dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/Nhydroxybenzotriazol (HOBt), hexafluorfosforečnan de benzotriazolyloxytris-(dimethylamino)fosfonium (PyBOP), hexafluorfosforečnan 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyl-uronia (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.). Pryskyřice 2-arylimino···· ··
- 174
1,3-thiazol-4(3Η)-karboxamidu se štěpí zpracováním v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50%) po dobu 1-2 hodin s následným promýváním pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování v bázických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným), extrakci DCM nebo vymývání pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 3
3- (4-aminobutyl) -N-benzhydryl-2- [ (4-bromfenyl) imino] -1,3thiazol-4(3H)-karboxamid (C27H27BrN4OS, molekulová hmotnost = 535,51):
mg (27,5 mol, množství 0,55 mmol/g) pryskyřice \l karboxylové kyseliny se aktivuje po dobu 15 minut použitím 14,8 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) N-hydroxybenzotriazolu a 35,3 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) TBTU v 800 μΐ bezvodého DMF. Potom se přidá 20,7 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) aminodifenylmethanu rozpuštěného v 200 μΐ bezvodého DMF a pryskyřice se
175 filtruje po míchání po jednu noc za teploty okolí. Postupné promývání pomocí DMF (5 x 1 ml) , methanolem (5 x 1 ml) a DCM (5 x 1 ml) dává pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné a půl hodiny v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50 %). Pryskyřice se proplachuje pomocí DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v methanolu, se vymývá v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) a tím se získá bledě žlutá pevná látka (8,2 mg; výtěžek 55,7 %; čistota UV 94 % stanovena na vlnové délce 220 nm).
1H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 9,6 (d; IH; J = 8,6 Hz; NH) ;
7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10H) ; 6,92 (s; IH; H
azol); 6, 91 (d; 2H; J = 8, 5 Hz) ; 6,27 (d; IH; J = 8,5 Hz;
NHCH); 4,02 (m; 2H; NCHZ) ; 3,45 (široký m; 2H+2H;· NH2 a
NCH2) ; 1,55-1 ,24 (široký m; 4H) .
SM/CL: m/z = 535 (M+H).
Série 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů byla syntetizována způsobem C, využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
- Skupiny R1 a R2 již byly popsány ve způsobu A;
- R3 =-CO-R5;
R4=H;
' e 9 « .· · * · ► · «»·
- Skupiny R5
{Me.OHJBu]
p = 0-15
ÍH.MeK^F
íAr
X *
F< Cl, CFf OMe, MeJ * ·♦
177
ÍF,Cf,OMe,M@,CF3,OOF3fPhJ
ία. F, OMe, Me, CFJ
Ν.
F. CF3, OMe, MeJ
NL 'F. Cí, OMe, SMe, Mg, CF3, OCF3. Ph, OPhj
MeO
OMe
178 scee
'(Cl, Me] fOMe, Br, Me, SOžNHs, OB, B, OPh, F, Ph, Br, Cl]
XJ (
«
9 ·'··· ·· ·»·
ΌΗ
ΡΩ
J- v
• · β 9 ee*>
* « · · · ® β
R1
β O ·',» • · · ·
- 182
9 β β · • · · · « · · β # e 9 ·»· ·<·> · r~\ (CH* Ο, S1 * z—Ν
p,OHOMs,Me,CFJ (H,CF3.
QO|H,F, CI, ΝΟ2, Μβ. Et. OH, OMe, OEt, SMs, CNJ |Γ, Cl, NO2, OH, OMe, O®, Me, CM CFjJ—c V-/ \*«—**>/ \ /
183
(Me, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CHŽOH, CONHJ
I (Me. a, nPf, nBuJBu. SAm, CH^, Et nPf, n8a, iBu. ÍAm, CK/%, CH^Ph]
OO-· CO-
184
• ♦ · · β » ·· · ♦A · · · · ·
[CFs.NCy
♦ a · ·
Způsob D
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidu
187
r-° ti
Rozpouštědlo, 80°C
É) Peptidová kopulace
3) Krok odlttpenl
4) Bázieké zpracování
Obecný způsob: krok regioselektivní cyklizace pomocí kyseliny a-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené způsobem B v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF za teploty 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Knorr, R. ; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989,30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různými klasickými kopulačními činidly ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), (DIC), směs DIC/N(HOBt), hexafluorfosforečnan (dimethylamino) fosfonia (PyBOP), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.). Pryskyřice 2-arylimino1,3-thiazoi-4(3H)-karboxamidu se štěpí zpracováním v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifIuoroctová 50%) po dobu 1-2 hodin s následným promýváním pomocí DCM.
(4-5 diisopropylkarbodiimid hydroxybenzotriazol benzotriazolyloxytris hexafluorfosforečnan
188
Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování v bázických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným) s následnou extrakcí pomocí DCM nebo vymýváním pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 4 (2Z)-2-{[4-(2-aminoethyl)fenyl]imino}-N-4-chlorbenzyl)-3(2-fenylthyl)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C27H27CIN4OS, molekulová hmotnost = 491, 05):
Do 200 mg (190 mol, množství 0, 946 mmol/g) aminované pryskyřice (viz příprava 20) se přidá fenylthylisothiokyanát (310 mg; 1,9 mmol; 10 ekv.) v 3 ml dimethylformamidu. Po míchání po jednu noc za teploty okolí je Kaiserův ninhydrinový test negativní. Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí DMF (5 x 3 ml) a DCM (5x3 ml) a potom se suší za vakua po dobu jedna hodina před přidáním kyseliny brompyrohroznové (63, 4 mg; 380, mol; 2
189 ♦
• · ···· *4 ekv.) předem zředěné v 3 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2, 5 hodin za teploty 80 °C. Pryskyřice se potom filtruje a promývá v DMF (5 x 3 ml), methanolu (3x3 ml) a potom DCM (5 x 3 ml). Pryskyřice karboxylové kyseliny se preaktivuje po dobu 1 hodiny pomocí 244 mg (0, 76 mmol; 4 ekv.) TBTU zředěného v 2 ml bezvodého DMF. 110 mg (0, 76 mmol; 4 ekv.) Potom se přidá 4-chlorbenzylamin rozpuštěný v 1 ml bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po jedné noci za míchání za teploty okolí. Postupné promývání pomocí DMF (5 x 3 ml), methanolem (3 x 3 ml) a DCM (3 x 3 ml) dává pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné a půl hodiny v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50. %). Pryskyřice se proplachuje pomocí DCM (5 x 1 ml) a filtrát •se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v DCM, se neutralizuje roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a po odpaření se získá pevná látka (38, 2 mg; výtěžek 41 %; čistota UV 90% určena na vlnové délce 210 nm).
ΧΗ NMR (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H); 6,8 (d, 2H, J -8 Hz); 6,75 (s, 1H, H azol) ; 4,34 (d, 2H, J= Hz); 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 3,14 (m, 1H) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8
Hz); 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H).
SM/CL: m/z = 491,24 (M+H)+.
Série 2-arylimino-l, 3-thiazol-4.(3H)-karboxamidu byla syntetizována způsobem D, využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
• 4
190
- Skupiny Rl a R2 již byly popsány ve způsobu B
- R3 =-CO-R5
- R4=H .- Skupiny R5 již byly popsány ve způsobu C.
Způsob E
Příprava diaminové pryskyřice s jednou chráněnou skupinou funkcionalizované kyselinou a-brompyrohroznovou
Obecný způsob: pryskyřice primárního nebo symetrického s e kundá r ní ho ”” d íamínu š~ jedhou ch r á n ěn ou.....skup inou (Její ž příprava je již popsána ve způsobu‘ A) se funkcionalizuje peptidovou kopulací s kyselinou a-brompyrohroznovou (10 ekv.), DIC (10 ekv.) a HOBt (10 ekv.) v rozpouštědle jako je DMF za teploty okolí. Pryskyřice se postupně promývá DMF a potom DCM po 2 až 24 hodinách míchání před sušením za vakua. Negativní Kaiserův ninhydrinový test indikuje úplnou funkcionalizaci.
····
191 • · β e β • ·· ·· • ·
Příprava 22
Wangova pryskyřice N-karbamátu 2-[(3-brom-2-oxopropanoyl) amino]ethylu
HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) a kyselina a-brompyrohroznová (1,18 g, 6,88 mmol) se rozpustí v 28 ml DMF (0,5 M). Potom se stříkačkou přidá DIC (1,07 ml; 6,88 mmol) pro aktivaci kyseliny. Směs se míchá směs přibližně 15 minut za teploty okolí před přidáním Wangovy pryskyřice N-karbamátu ethylendiaminu (0,8 g; 0,688 mmol; množství 0,86 mmol/g). Po 3; hodinách míchání za teploty okolí, kdy Kaiserův ninhydrinový test je negativní, .se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua. Okrově zbarvená pryskyřice (0,812 g) ..se získá' v množství 0,525 mmol/g vypočteno -vycházejíce , z . elementární analýzy bromu.
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů
192
1) RozpouiOo, teplota okolí
RINHa + R2NCS r
4) Bázické zpracování
Obecný způsob: vytvoření thiomočoviny se provádí v rozpouštědle jako je DMF nebo dioxan smícháním ekvimolárního množství primárního aminu a aromatického nebo heteroaromatického isothiokyanátu. Po uplynutí 2 až 24 hodin míchání za teploty okolí se thiomočovina (2 až 5 ekv.) přidá do funkcionalizované pryskyřice a potom zahřívá na teplotu 80 °C po “dobu 2 až 4 hodin. Pryskyřice 2arylimino-1,3-thiazol-4(3H)-karboxamidu se štěpí zpracováním v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50%) po dobu 1-2 hodiny s následným promýváním pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování v bázických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným), extrakce pomocí DCM nebo vymývání pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 5 (2Z)-N-(2-aminoethyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2(fenylimino)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C22H26N4O3S, molekulová hmotnost = 426, 54):
·* ···· • · · · · — t β e ®
- 193 ··· · · ·· ·· · • · · e e e s • · ···· • · ·
μϊ (105 μιηοΐ; 2 ekv.) β-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu a 12,6 μΐ (105 μιηοΐ; 2 ekv.) fenylisothiokyanátu se míchají v 1 ml DMF po dobu 18 hodin. Thiomočovina 100 mg (52,5 pmol; množství 0,525 mmol/g) se přidá do pryskyřice (příprava 22) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá postupně pomocí DMF (5 x 1 ml), methanolem (5 x 1 ml) a potom DCM (5 x 1 ml) . Pryskyřice se suší za vakua před přidáním 1 ml směsi DCM/TFA 50%. Pryskyřice se míchá 1,5 hodin za teploty okolí, filtruje a promývá DCM. Residuum získané po odpaření se potom vymývá methanolem v koloně oxidu hlinitého pro izolaci 22,2 mg (kvantitativní výtěžek; čistota UV 93,4% určeno na vlnové délce 230 nm) hnědé pevné látky, odpovídající volnému aminu.
Y NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,08-6,63 (m, 6H); 5,76 (s, 1H, H azol); 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,72 (s, 6H, OCH3) ; 3,32 (široký s, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,62 (m, 2H).
0 · 0
0 0 0 β 00900
0 ‘ 0
0 • 0
000
194 ·· «000 ·« • · · · · —— C β 9 0 * 0 0 0 0 • · 0 « 0 0000 00 «φ
SM/CL: m/z = 427,17 (Μ+Η)+.
Série 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3Η)-karboxamidů byla syntetizována způsobem E, využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
Skupiny R1:
[Me, ®uj
p p a 0-13
CO{Me, B, Ph, CHzPh}í. χ
a ca
I w
[H, F, Br, Q, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Fh, Me]
1QR
ÍF.aOMe,M8.CF35OOR;ltPtíl
ΜδΟ j OMe OMe
F.OMe, Me.CFJ
X
í,F,CF3,OMe,M®J
f, IMF, Otel ta, F, OMs, Mel
(F. Cl, CF3, Me, OMe) (P, Cí, Me, OMe) *
ÍF,a,Me,CF3,OMe,MeI (F, Cl, CF,. OMe, Meí
i, Cl, F, OMe) [F. Cl. Br, OMe, Me] črx čn
• ·
• ·
- 197
• · • · • ·
fí 9 99
• · Γ· * · c e C ς
199
- Skupiny R2 již byly popsány ve způsobu A
- R3=-CO-R5
- R4=H
- Skupiny R5:
Způsob F
Příprava pryskyřic diaminů s jednou chráněnou skupinou funkcionalizovaných aminokyselinami chráněnými na straně N (Fmoc)
p
Rif R12
Obecný způsob: peptidová kopulace pryskyřice diaminů s jednou chráněnou skupinou s komerčně dostupnými N-Fmoc aminokyselinami (4 a 10 ekv.) (Bunin, B. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 77-82) se provádí v DMF za teploty okolí po dobu 1 až 24 hodin s různými klasickými kopulačními činidly (4 až 10 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt) , hexafluorfosforečnan de benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium (PyBOP) , hexafluorfosforečnan 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronia (HBTU) nebo tetrafluorboritan 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia Pryskyřice se potom postupně promývá pomocí Posloupnost kopulace může být opakována (TBTU)., DMF a DCM. (jednou až dvakrát) ,dokud Kaiserův ninhydrinový test není- negativní . '
Příprava 23
Wangova pryskyřice N-karbamátu 4-,[({[(9H-f luoren-9ylmethoxy)karbonyl]amino}acetyl)amino]butylu • ·
Kyselina Fmoc-Gly-OH (2,36 g, 7,94 mmol) se aktivuje pomocí HOBt (1,07 g, 7,94 mmol) a DIC (1, 25 ml, 7, 94 mmol) v 22 ml DMF po dobu 5 minut před přidáním směsi do Wangovy pryskyřice N-karbamátu butylaminu (1 g, množství 0,794 mmol/g) předem nabobtnalé v 10 ml DMF. Po uplynutí 18 hodin míchání za teploty okolí se pryskyřice promývá postupně pomocí DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua. 1,27 g takto získané bledě žluté pryskyřice vykazuje negativní Kaiserův ninhydrinový test.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
Nxfrac
1) DMF/piperidin 20%
R11 R12 2) R2NCS, rozpouštědlo r\>
'RZR10 Rif R12
Obecný způsob: pryskyřice popsaná výše se zbaví ochrany pomocí směsi DMF/piperidin 20%. Po jedné hodině míchání za teploty okolí se pryskyřice filtruje a promývá postupně v DMF a potom v DCM. Sekvence deprotekce/promývání se opakuje po druhé a pryskyřice se suší za vakua. Pryskyřice se potom nabobtná v rozpouštědle jako je DMF nebo DCM a potom se přidá aromatický nebo heteroaromatický isothiokyanát (5 až 10 ekv. ) . Směs se míchá 2 až 24 hodin za teploty okolí a
potom se pryskyřice filtruje a promývá postupně pomocí DMF a potom DCM. Pryskyřice se potom suší za vakua a negativní Kaiserův ninhydrinový test potvrzuje, že reakce substituce je ukončena.
Příprava 24
Wangova pryskyřice N-karbamátu 4-[({[(1-naftylamino) karbothioyl]amino}acetyl)amino]butylu
1,27 g výše uvedené pryskyřice (viz příprava 23) se zbaví ochrany pomocí 14 ml směsi DMF/piperidin 20%. Směs se míchá jednu hodina za teploty okolí. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá pomocí DMF (5 x 30 ml) a potom DCM (5 x 30 ml). Sekvence deprotekce/promývání se opakuje ještě jednou před sušením' pryskyřice za.....vakua. Takto se získá 0,781 g bledě žluté pryskyřice s 0,758 mmol/g, vypočteno elementární analýzou síry. Do 0,3 g (0,22 mmol) této thiomočovinové pryskyřice se přidá 416 mg (2,2 mmol, 10 ekv.) 1-naftylisothiokyanátu, zředěného v 6 ml DMF. Směs se míchá 18 hodin za teploty okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá postupně pomocí DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml). Takto se získá po sušení za vakua 310 mg bledě ;·?γ V) <
- 203 eb žluté pryskyřice s 0,66 mmol/g, vypočteno elementární analýzou dusíku.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
2) Krok odštěpení
3) Bázické zpracování
Obecný způsob: krok regioselektivní cyklizace se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF nebo Nmethylpyrrolidinon za teploty 80 °C po dobu 2 až 3 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřici a a-bromketonem (2 a 5 ekv. ) . Pryskyřice se potom promývá postupně pomocí DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Pryskyřice 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolu se štěpí v kyselých podmínkách (DCM/kyselina trifluoroctová 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom se - promývá pomocí DCM.
Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování v bázických podmínkách (roztok nasycený hydrogenuhličitanem sodným) s následnou extrakcí pomocí DCM nebo vymývání pomocí methanolu v koloně oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 6
204
N-(4-aminobutyl)-2- ( (2Ζ)-4- (4-chlorfenyl)-2-(1naftylimino)-1,3-thiazol-3(2H)-yl)acetamid (C25H25C1N4OS, molekulová hmotnost = 465,02):
mg (52,8 pmol, 0,66 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice (příprava 24) a 25,1 mg_ (105,6 mmol, 2 ekv.) 2-brom-4'chloracetofenonu se zředí v 1 ml DMF. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin·. Pryskyřice se filtruje a potom promývá pomocí DMF (5 x 1 ml), methanolem (5x1 ml) a potom DCM (5x1 ml) před sušením za vakua. Přidá se 1 ml směsi DCM/TFA 50% a míchá se podobu .1,5 hodin. Pryskyřice se filtruje a proplachuje pomocí DCM. Filtrát se odpaří a — potom se znovu zředí methanolem ..pro. vymývání - na - bázickém oxidu hlinitém. Takto se po odpaření získá 20,6 mg (výtěžek de 84%; čistota UV 94,2 % stanovena na vlnové délce 220 nm) žluté pevné látky odpovídající volné bázi.
λΗ NMR (DMSO D6,100 MHz, δ): 8,36 (t, 1H, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1H, J = 2,1 a 7,3 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 a 6,3 Hz); 7,63-7, 34 (m, 8H) ; 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 a 6,7
Hz); 6,33 (s, IH, H azol); 4,44 (široký s, 2H); 3,14 (m,
2H); 2,7 (m, 2H); 1,5 (m, 4H).
SM/CL: m/z = 465,21 (M+H)+.
Série 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována způsobem F, využívajíce robotizovaný systém (ACT MOS 496):
- Rl= -C (R11R12)-CO-RIO
- Skupiny R2,
R3 a R4 již byly popsány ve způsobu A
- Skupiny R10:
I η·1-8 ..
- R11=H
- Skupiny R12:
i • · · · · · • . 4
9-9 9 9 9 * *
1· ·♦
• β 9 9 β β β · 1 »
207
Příklady
V následující části předložené přihlášky vynálezu jsou v tabulkách uvedeny příklady sloučenin, získaných způsoby A, B, C, D, E a F popsanými výše. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a v žádném případě nemohou být považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Získané sloučeniny byly charakterizovány jejich retenční dobou (Ret.) a hmotnostní spektrometrií (M+H)+.
Chromatogramy se získají použitím přístroje pro kapalinovou vysokovýkonnou chromatografii (Hewlett-Packard 1100), vybaveného detektorem UV. Pro měření retenční doby při kapalinové vysokovýkonné. chromatografii byly použity následující podmínky, používajíce u každého z chromatogramů vlnovou délku 220 nm: '
t (min.) A (%) b (%y..... .......- '
0 90 10
6 15 85
8 15 85
Vymývací rozpouštědlo A: voda + 0,02% d’kyselina trifluoroctové; vymývací rozpouštědlo B: acetonitril.
- 208
Průtok: 1 ml/min; injektovaný objem: 5 μΐ; teplota: 40 °C.
Kolona Uptisphere 3 μιη ODS, vnitřní průměr 50 x 4,6 mm (vnitřní průměr) (Interchim)
Hmotnostní spektra se získají jednoduchým čtyřpólovým spektrometrem vybaveným elektrosprejovým zdrojem (Micromass, Platform II).
209 • 99 ·· ···· • 999 »<s • '9 • e
1 λ— R3
Př. R2 R3 Čisteta{%) tr (min) (M+Hf
7 cr' «*» 91,2 3,09 304,2
8 ^L^SiSÍ^* * 93.1 3,38 338,2
9 O' Ο 94 3,56 382,2
10 o xr 93,3 3,42 338,2
11 Ur O' 96,6 3,28 342,2
12 O'· 96.4 3,46 365,2
-13 o<; -qúO - · -91,9 - 3,86 ' - 393,2
14 q., QC 96,4 3,44 358,2
15 O' OO'' 95,6 3,34 382,2
18 O'· 94,S 3,7 468
17 O'· *******”*%^. 54.43 2,9 305,2
18 O'· Cc· 50,4 3,14 339,2
····
- 210
Př. R2 R3 Čisfeía(%) Ret.(min} (M*Hf
19 O'' 48,9 3,38 635,2
20 39,3 3,26 339,2
21 Cr ry 49,6 3,08 343,2
: 22. O' .<O'· 42,3 3,29 368,2
23 O< Ο'θ 43.4 3,7 394.3
,24 CX cc. 56,7 3,16' 359(2
25 o^' CO'· 45.3 3,09 383,2
26 O' Sr-^XgX-^ , 45,7 3,3 409
2? * w *****^ 98,8 3,41 332,3
28 * 92,8 3,7 368,3
29 cč cn 90,6 3,84 380,3
30 cč ' 93.7 3,76 366,3
• · ·
e β β
- 211 • · .· · · ·
R2'z'1% O™ NH2 -R3
Př, R2 R3 Ůistota(%) Ret. (min) [M+Hf
31 O * 84,4 3,83 370,2
32 o ίΓ^Ί'*' * 89,1 3,82 393,2
33 o jť^S^ * 90,1 4,12 410,2
34 Có co 96.7 3,83 388,2
35 Có 03- ------95.8—- —3,87 - 410,2
36 o * ,-·'' er-^K . 93,4 4,17 436,1
3? C2 sy^· >r ‘ 88.4 '3,64 329.25
38 . CN η-“' θ'·'- 91.8 4,03 383,2
33 OIM SSA-**** co 88,8 4,15 377,2
40 ON η-'-* XX' 94,1 <22 363,2
41 toc CSfM η-- Xr 95,2 <1 376.2
42 jO'- 92,8 <35 390,2
ON
·· ·
A « ·
A · · ·
A e ββ«·
- 212 • A ···« ····
A· ·
í //— S-^J/
Př. R2 R3 čistota(%) Ret, (míň)
43 C^r' Ο'θ 94,1 4,54 416,2
44 Cat 95 4,34 383,1
45 c»' 95,1 4,06 407,2
46 jO Sr-^jY “*·- . 93 4,7 433,1
47 (Óc‘ * O,-' 96,4 3,32 332,3
48 O· 92,9 3,62 366,3
49 fEÍC‘ 95,6 3-,76 380,3
50 .C^d. ' ' 95,S 3,64 388,33
51 c5c' ,XX' 96 3,51 370,2
52 87 3,69 390,2
53 císd 0jO 80,9 4,04 421,3
54 čx' Οζ 97,1 3,7 438,1
• β eec
- 213 ·· '»··· •· · > ·» • - · ' · · ···· ·« SS
s^T* -R3
Ργ R2 R3 Čistoia<%5 RetCmin) (M*Hf
55 ώΧ ΟΟ' 94.6 3,59 410,2
56 cbc' ΧΛ 96,6 3,92 436,1
57 βΎΥ *» 82,1 3,68 368,2
δδ xc CL'· 90,7 3,94 - 402,2
59 Xt CO 85.S 4.03 416,2
60 XC XC 84.4 4,09 402,2
61 '•'Χ/χχ jCC 95,1 3,99 406.2
62 ΎΧ 93,6 4,21 429,2
63 β”ΊΓΧ crG 93,6 4,39 457,2
64 Xč 96 4,22 422,1
65 XČ οα 91,6 3,96 446,2
66 XC -ΧζΚ. 94,5 4,65 472
- 214 ····
M f R2^ -R3
Př, R2 f?3 Čistotaf%) Ret (min) EM+Hf
67 <80'' w 97 3,07 348,2
68 XX' * 93.6 3,36 382,2
69 <80'' 0^: 93,4 3.64 396,2
70 xx' jO' 94,7 3,41 382,1
71 <80'' XX' 96,3 3,24 386,2
72 <80'' jX 94, S 3.44 409,1
•73 XX' cX 93,4 3,83 ' ' 437,2
74 <°ύΧ _ ______ · 95.4 3.41 402,1
75 <80'' CO'· 95,7 3,82 426,2
76 <80'' χχ. 92,4 3,64 452,2
77 98,1 3,66 324,2
78 CO 91,2 3,98 388,2
- 215 ·* ···· ·· ··
9 •99 • 9999
9 e
1 a—m
Př, R2 R3 čistota(%) Ret, (min) [Μ+ΗΓ
79 £χ5χ' ! 81,9 4,09 . 402,2
80 jCh 98,1 4,12 388,2
81 SBx* .-O' 96,1 4,03 392,2
82 --JO'· 94,2 4,24 415,2
83 oXí 93,3 4,39 443,3
84 í^3^ 96,3 4.28 408,1
85 ‘xV’ CXf 94,2 4,0 432,2
66 Λχ, - --S5,6 - -“- 4í7...... -458,1 -
• · · · • ·
216
RZ*'’ *%s-S- V_R3 nh2
Př, R2 R3 Čístota(%) Ret.Cmirj) [M+Mf
§? O' O' 97 3,35 338,2
aa or' O'· 94 3,51 352,3
89 O'· JO 94 3,S8 352,3
90 O' 97 3,42 355,2
91 O' 'as 4.01 422,2
92 O' θΧΧ 98 3,99 407,3
93 Cř s 1 3,85 391,3
94 O' Q^.. 92 4,11 378,2
95 °4~> 95 3,43 435,2
98 o^' ZV ai—. 97 3,91 422,1
97 O' ď' 43 3,19 339,2
98 cr' O· 32 3,33 353,2
217
eeee ss
i .......— i ^>^|Ι|Ι«»..Ι.ΙΙ«·,·<
Př. R2 R3 Či§tota(%) [M+H]*
99 A^-sssJ 39 3,45 353.2
100 O· XX' 39 3.28 357,2
101 XC< 42 3.8 423,2
102 O'’ jor 41 3.89 408,2
103 O>' αΞΟ 14 3,43 392,2
104 oo Q/k 39 3,82 379,2
105 O'· °4/> 28 - 3,2 436,2
106 O'· A- 35 3,58 423.1
107 O'· 95 4,65 464.1
108 cc/ O' 89 4.84 478,2
109 OX,’ Ol 82 4,88 478,1
110 ox,’ .xr 92 4.76 482,1
• · • · • · · · · ·
Γ __NH, LX-”3
Př. R2 R3 Čislota(%) Ret .(min) (M+Hf
111 *» cx, χσ 90 6,41 648,1
112 cX 86 6,13 533,2
113 /=x, Z“-· ' xo 9 4,5 517,1
114 C>k 93 6,49 504,1
ns CLs^X, 80 4,4 581,1
116 χκ. 89 5.4 548,0
117 Cto^.r CT: ........96 ’ 4»8S 422,2
118_ í*3****^*'í: CT'· 91 4,88 43ÍU
119 οχ 88 5,08 436,2
120 οχ .XT 95 4,95 440,2
121 ΟΧ χσ 81 5,56 508,2
122 CÍÍqA> <2Γθ 83 5,34 491,2
- 219 * ··;·«·
-N ^>—r3
S-
Př. R2 R3 čístota(%) Ret .(miň) [M+Hf
123 (Γ^Τ* I GT 3 4,7 475,3
124 QX 91 5,60'· 462,2
125 °4~> 92 4,61 619,2
126 iQCjl ^χ^ί&^χο·-*ζ3>ρ F /fX δ<Χε/^· . 92 6^,52 606,1
12? O'' 98 3,83 366,3
128 ctc’ CT- 97 3,76 380,3
' 129' ctc gCg: .......98..... ~ ' 3,82 · 380,3
130 ctc' .X3' 98 3,67 384,2
131 QC‘ X€< 97 4,16 450,2
132 ctc' θχ 96 4,2 435,3
133 ctc' Q^ý~ 21 3,9 419,3
134 ctc' Q>- 88 4,28 406,2
/ j NHa R2** · H 1 ✓>-—R3
Př. R3 ůtóeta(W. Ret. (min) [M+Hf
138 chc’ o4~> 87 3.68 463,3
136 cic' /A 82 4.09 450,1
137 .^šr*^*****^^ cr' 93 3,44 417,2
138 vá' «A θ''· 94 3.5 431,2
139 vJCS JO 85 3.71 431,2
140 uo 95 3,58 435,2.
141 χΧ3Ί KjN \j xjy 94 4,27 501,2
142 Ο'θ 93 4.05 486,6
143 uy' /888^ w^. o 94 4,28 457,2
144 vO 92 3,39 514,2
145 °xxr' 7 % bA>-· 85 4,16 501.1
148 OQr O'· 97 3,38 382,2
• · · · ϊ '·<
- 221
-nh2
s*. — N
Př. m R3 6istota(%) (Μ-Η-Ο*
147 <xr' CO- 94 3,53 396,2
148 ccc jO' 97 3.6 398,2
149 <Xr' ,jO' 97 3,43 400,2
150 CO' χσ' 97 3,95 486,2
151 ο-0 ' 95 4,01 451,3
152 OO' 8 15 3,57 435,2
153 CQ' ftsgs\^ <O-. ' ‘ 94 /' 4,0 422,2'
154 CO'- ec^ 95 3,45 479,3
155 CO'· Β^ζΚ. 95 3.84 466,1
156 ‘ΐχ· O'· 95 4,11 388,2
157 1Η?Χ’ Co- 90 4,14 402,2
158 Sir' G' 98 4,31 402,2
♦i
222 ·· ····
·ιμμ2
R2^í%sy~ X«R3
Př, R2 PS Císk<>ta<%) Ret,(mín) {M+Hf
189 Qr' ,X5' 08 4,21 4065
160 · ΧΌ' 97 4,83 472.3
161 Ο'θ 95 4,57 457,3
162 CJX,-- <ΛΚ. o 96 5,12 428,2
163 QcJ~> 88 4,01 465,3
164 /¾^ r\ 97 4,91 472,1
223 • ·· · •»· · . • ··
I
PL R2 R3 čtetota(%) Ret .(min) [M*Hf
165 » \ 1 0 93 3,62 332,3
166 Ο' c?’ 99 3,76 370,3
167 Ο'· 22 97 3,9 393,3
168 Ο' .22 98 4,25 436,2
169 Ο' „XX“ no, 9s”~~ ' 4,14 431,2
170 CT' JY 99 4.79 488.2
171 Ο' α> 98 3.74 410,2
. 1?2 Ο' 98 ^.4,28, 410,3
173 cr' Qi-. o ’ 98 4,38 392,2
174 Ο' <5ϊ·ν tv- 98 4,73 456,2
175 Ογ * >Y 98 4,06 374,3
176 ος; cp'· 98 4,37 412,3
• ·
- 224
..........f..... L^~“
PF. R2 R3 čtetete{%) ReMmín) (M*Hf
17? eo „JOT' 97 4,46 435,3
178 ος- .yjy' 98 4.8 478,3
179 ος: Ao* 99 4.78 473,3
180 ο>0 94 5.43 530,3
181 » eef 97 4,27 452,3
182 ος. ίο~ 85 <73 452,4
183 ος^ /«*V_ o 98 5.07 434,3
184 οφ Οχ 93 5,33 498,3
185 OC,' -*-n 98 4,61 458,2
186 OC,’ 97 5,23 496,1
187 ./3'· 98 5,34 519,1
188 Of/ ΛΧΧ 9? 5,72 562,1
225 • v
1 >^***“*“**'F%«3
Př, R2 R3 čistota(%) Ret,(m!n) ÍM+Hf
189 C2XC ώοβ 98 S,S7 557,1
190 oc,’ jp£*S’’****> 98 6,18 614,1
191 CO' 96 4,97 536,1
192 rX^ssss-*”' kYU, ΊΟ~ 85 5,87 538,2
193 OY O>. 96 06 518,1
194 OC, 97 6,32 582,1
19S <9 >r 96 4,16 387,3
196 Xf ****** 98 4,74 395,2
197 “Ό' OCC 97 4,88 418,2
198 ΎΧ Λ£Χ 98 5,28 481,2
199 ,χχ ίο, 98 5,12 456,2
200 “V 97 5.72 513/2
226 ·<· 9 9 •99 9
Ra—- 1 ...........
PF. R2 R3 Člsteta<%) Reí.<min) (M+Hf
201 “TX' CO'· 38 ' 4,51 435,2
202 TO’ TCr 98 5,18 435,3
203 TX' V<K. o 95 5,37 417,2
204 TO' 95 5,84 481,2
205 ,JO'· w 9$ 3,63 350.3
20$ 98 3,95 388,2
207 .JO'' 95 4,07 411,2
208 .jO'· ATX 98 4,44 454.2
200 ♦ .jC 97 4,38 449,2
210 ,χΧ 89 5,03 506,2
211 O OX 9$ 3,87 428,2
212 TX' x5‘ 97 4,4 428,3
- 227
Př. R2 R3 čístotaí%) Ret (miň) [M*Hf
213 .-O'· 96 4,63 410,2
214 98 4,96 474,2
215 >| ^ ' 94 '5,38 411,2
21« cp^‘ 98 5,63 449,2
217 Nčkč 96 5,77 472,2
218 XQ-' 98 6,04 515,2
‘218 jCCl^ ' Ao, 98 5,74 510,1
220 __ * 91 6.29 567,2
221 „Jp·'· άο» cer' 98 5,63 489,2
222 96 6,38 489,3
223 „op' Aoa ***-.. 97 6.0 471,2
224 „XT ' no3 ca. 98 6,49 535,1
- 228
........p*** A^z^~R3
PF. R2 RS Ůstoia(%) Ret(mln) RT
225 * w >,· 93 3,99 428,3
228 98 4,34 484.2
227 „XT 96 4-.43 487,3
228 Λΰ' 97 4,78 530,2
229 I οΧ-Χ·^ NOS 38 4,78 525.2
230 i Xf 96 5,36 582,2
231 χγ \ΑΧ ©5 4,23 504,3
232 O· <j> X3 97 4,7 504,3
233 SrXT‘ /X . , 98 4,99 488,2
234 xC5C * X. 97 6,3 550,2
235 X >x ‘ 96 3,44 411,2
236 yO' H,N^V 95 3,94 449,2
··
- 229 •9 ··
RZ'' I ^>—«3
Př. R2 R3 óistQía<%) Ref(ffllti> P*Hf
237 %J0F „XX 98 4:#tt 472,3
: 238 X& 95 4,52 815,2
239 * o JO‘ **<»« 95 4,39 510,2
240 94 5.01 567,2
241 OO'' 98 V4 489,2
242 'tĎ* 96 4,41 ~ 489,3
243 vCf zsasíaíř\. M3-. 98 4,56 471,2
244 H.M-' νχζχ.. -—-- -- ' s,<h~ '538,2'
- 230 ··
·νη?
Př. R2 R3 ČtetotaW Retíroln) p+Hř
246 Ο' * 98,1 3,2 2905
246 Ο· 985 3.78 3245
247 Ο' CX... 69,3 3,88 3555
248 Ο' X' 99.3 3,79 3355
249 cr' 70'' 99,4 3,88 3245
250 Ο' ,tCO 93 3,97 3515
251 Ο’ 70'' 98,7 4,14 388,1
252 Ο'· Ο'θ 93,5 4,24 379,3
253 Ο'· ř*****’**'»* 82,4 5,16 448,2
254 Ο'· CO'· 98,3 3,7 3685
255 οςί- w >Γ 98,5 3,9 332,3
256 οφ cr- 92,3 4,4 368,3
- 231 .··.·’·· ·· ? . .
° · · · · • · · · · «β®® AA
R2^’%Y*-*-K X—R3 S-^tZ
Př. R2 RS čiste«<%) Ret.(ínin)
257 » Ot. 82,3 4-,65 397,2
258 ος: “Ό'' 98,4 4.48 377,3
259 OJ rx ΧΌ 97,3 4,49 386,3
260 οό „XX 95,4 4,59 393,3
261 θ-0 .Αθ'· 98,7 4,77 430,2
262 ος: 0^0 89,9 4,76 421,3
263 ος^ 98,7 5,72 488,2
264 ος: cO 97,7 4,33 410,3
266 >r' 98,5 3,42 369,2
266 νθ'' CT'· 94,9 3,91 403,2
267 ΟΧ ’ 98,1 3,81 434,2
268 οχ' Ό% '''ιΧ 97,9 3,78 414,1
232
• · ύ · · «
.......
Fr. R2 R3 čhtota(%) Ret(mtn) [M+Mf
269 ^jO 22' 98,1 4,08 403,2
270 včr M»N % .22 96,2 4,14 430,2
271 vCr 2' 98,3 4,28 467,1
272 víZ <2^ 96,8 4,5 458,2
273 iXY %JU ' Hí« % 98,3 4,92 525,2
274 Λ0'' 97.1 3,84 447,2
275 OČ >Ύ ' 88,6 4,28 354,2
276 Όό O'' 93,3 5,02 388,2
277 XC cc. 68,7 4,98 419,2
278 χλ©^ X< 97,8 4,88 332,2
279 xc 22' 96 5.13 388,2
280 xc XT' 96.9 5,18 416,2
* 9
- 233 ···· • • 999
--NHa 1 ,rt«—R3
Př. R2 R3 Čistota{%) Ret.(mín) OMť
281 αγχ 98,8 5,31 4S2.1
282 Ό x*~w-í^ \-J 89,5 5,54 443,2.
283 Ό 65.5 5,89 510,2
284 CKv-%x ' TX^ O'· 97,8 4,89 432,2
285 Jx' HO, w 93,2 5438 W,2
286 W0·, CC· 94,6 5,31 403,1
287 ***^^^ ' OC-’ ..... 97,8 5,07 . 434,1
288 NCTX' 99,1 5,05 414,1
289 NO, JO'‘ 99,1 5,39 403,1
290 .05'' 98.3 5,44 430,2
291 jO3^ «<=>» .JO' 99.4 5,47 467,1
292 OXX 8M<P* oxr 97,4 5,88 458,2
- 234 -
R2^N-^>r- nh2 X—rs
Pt R2 R3 6steta{%) Ret.(mšn) fM+Hl*
293 F* **^^«**** 89,5 5,«7 §25,1
294 ίΤ^***»'-* Λ·» C jC ''55=^--*·' J* 98,5 5,21 447,2
295 * >1 w 95.? 4,41 398,3
296 ** C5 92,9 5,05 430,3
«.
29? - - ‘χ’ΐΡ». 54 5.19 461,2
298 ίγ * 91,6 5,07 441,2
299 gfr * X X' 95.8 5,18 430,3
300 * X X 96 5,28 457,3
301 g=r * ,χ X 96,9 5,45 494,2
302 £χ=Γ * oJ 87 5,49 485,3
303 * •Γ,Ρ η·**^*·*'· 35,6 6,18 552,2
304 -««^Wiii»». «.II MIK * a X 96,7 4,9? 474,3
• · · · • ·
- 235 • ·
—-nh2 X R3
Př. R2 RS čí$t0t$í%) Ret (min) (M+H|‘
30$ f 83,9 5,24 380,2
306 ¥ 92,8 S»39 414,2
307 tOC 92 ' 6,14 446,2
308 Ό' 97,4 6,11 425,1
309 Ř *”* **“' γ^***'' X'· 98,1 6,47 414,2
310 í J& .X*’***!!^^ 8,JO 97,2 8,47 441.1
311 ^c.· 97 6,52 476,1
312 χ,' c,x'·' 93,3 6,99 469,2
313 >φθ 98,3 6,91 536,1
314 Xx/ CO'' @6,5 5,31 468,2
31S 9y · w >,- 98,7 4,12 340,3
316 'Hjx' CL'· 93,4 4,66 374,2
• β eese
236 - .· . :
—-νη2.
Př. R2 R3 ČIsteteí») RM{mí«) [Μ+ΗΓ
317 C^U . * 98,9 4,78 405,2
318 uA XT 97,8 4,71 385,2
319 C3X ígiJ-4** 98,1 4,78 37A2
32Θ C2X, fcy.-*** .jCT 97,2 4.9 4012
321 Ot ,jO'; --98,8 —5,09 438,1
322 czx *^***** Ο'·θ 95,8 5,07 429,3
323 C2X *' jí 98,5 5.82 498.2
324 CO' 97,5 4,59 418J
• ·
- 237
. Př. R2 R3 Čistota^) tr(m!n) [M+H]”
325 O'· $3 3,71 358,2
326 4* cp· 68+30 4,0 + 4,1 308,2
327 * xď «8 + 31 4,6+4,6 462,2
328 O'· cr·^’ 66 + 2? 4,7 + 4,8 484,3
329 O' jy+^Sas^-»' Ά 67+31 4,4 ♦ 4,6 467,2
330 O' θ9 67 + 30 4,3+4,8 541,2
331 O'· CCr 62+33 3,8 + 4,0 436,2
332 O'· xxy 64 + 30 33*3,6 447,3
333 O'' : 88 + 30 4,7+4,9 418,2
334 w A»'*' —-q 68+29 3,8 + 3,9 372,3
335 * O'' 69 + 28 4,2 + 4,3 410,2
336 O' 68 + 30 4,8 + 4.8 476,2
• · · · · ·
- 238 -
/—ní4
R3
Př. R2 ra Čísteta{%) Ret,(rrtín) P+HJ*
337 * cr^'· 61 *32 4,8 + 4,89 498,3
333 * 88+30 4,55 + 4,71 47U
339 Od 68 *29 4,46 + 4,58 555,2
340 oc 22 + 11 _ 5.13 + 5,22 520,4
341 oť Ocr' 87 + 24 4^9+4,14 450.3
342 od XC 71 +23 3,7 + 3,74 481,3
343 od • 67 + 31 ' 4,82 + 5.02 432,2
344 <w >C ' 66 + 31 4,14 + 4,39 404,3
34S CC cpx' 65 + 31 4,74*4,94 442,2
34$ oč $8*31 5,25*5,47 508,2
347 GG jO* Cr^ 62*29 5,26 + 5,5 530,3
348 ””^''''Xo^ 85 + 30 5.21 *5,38 5032
239
Př. R2 R3 Čistota{%) Ret.(min) iM+wr
349 CG G 63*30 5®+ 8,24 587.2
350 cč 64*30 5.59+5,84 552,3
351 cc 05' 58+28 4,49+4,68 482.3
352 Gč XO' 84*26 4,01 +4,11 493,3
353 ce O~G. 65*31 5,54 + 8,71 464,2
354 w >r 57*24 4,08 + 4,19 399,3
355 Cp·'· 62*28 4.52 +4*7 437,2
355 G'' χσ 82 + 28 5 + 5.2 503.2
357 »//z 58*26 5,08 + 5,25 525,3
358 G'‘ to* 62 + 29 4,98 + 5,19 498,2
359 „J/Z Cf9 62*29 4,82 + 4.99 582,2
389 G'· 62 + 28 5,39 + 5,58 547,3
- 240 • · ·· ····
w. R2 R3 Čist©ta(%) Ret(wiín) |M*Hý
361 ax co'' 56*26 4.37*4,49 477.3
382 * I: MX o 64*32 5,32*5,55 m,2
363 .XXjl- >|-^ ’ 94 6,36 505,2
334 „jOy c?x' 88 6,39 542,1
365 A-O 25 + 72 6,74*6,77 608,1
366 92 7,0? 630,2
36? ..χχ 23*73 6,38*6,42 603,1
368 oV 26*69 6,73*6,76 667,1
369 ^Oy- 60 7,55 652,3
370 -XX' OO' 62 6,39 582,1
371 xo^ 9$ 5,74 593,2
372 Q?- 22*73 6,68*6,74 564,1
·· ····
I R3
Př. R2 R3 Člstota<%) Ret(min) [M+HJ*
373 'XT w -π 59 + 27 4,88 + 5,13 403,3
374 Xj 67 + 30 5.35 + 5,44 441,2
375 X Χθ' 64+34 5.84+5.92 507,2
376 CP-O 62 + 28 8 + 6,13 529,3
377 X' 97 5,58 502,2
378 oV 65 + 32 5,71 +5,8 588,2
379 -¾^ 49 + 23 6,45+6,58 851,3
380 Ό' CO' 61+26 5,15 + 5,3 481,2
381 “Ό'' 45 + 21 4,57 +4,68 492,3
382 V / 84 5,9 463t2
383 .jqr' w 58 + 26 4,65+4.89 410,2
384 Jcpr' εχ 64+30 5.29 + 5,47 448,2
• © © · © · ·
242 -/.:
• © e e ss
-NHj M f %««*-** , X~~r3
Př, R2 R3 čistota^) Ret{mírt) (MW
385 X'· 65 + 39 5,78+5,95 514,2
386 X' 63 + 27 5,8 + 6,02 536,2
387 X' 65*31 5,71 +5,81 509,1
388 XX X-J β» 62 + 32 5,59 + 5,79 883,1
389 1 ťxp .., .30 +44- « 6,22+6,45 558,3
390 CX) 57 + 26 5,61 +5,2 488,2
391 -V jO0x 54 + 28 4.46 + 4,81 499.2
392 X' /gg»X MX © * 27 + 11 6,09 + 6,18 470,2
393 ^T' 53 + 29 4,53+4,6 464,3
394 ^r' 65 + 30 4,78 + 4,93 502,3
395 g§ χσ 61 +28 5.16 + 5,35 568,2
396 crX 59 + 25 5,3 + 5,42 590,3
• · · © ·« 99 • 9
- 243 *· ···· • a λ ·* 9 • · · • * · · • · · β ···· ··
1 R3
Př, m R3 čWaí8(%) Ret,(mlri) fM*Hf
397 || ll *” 89 + 39 5,12*8,34 863,2
e^í
398 oV‘ 83*32 83M +8,17 647,2
399 89 + 26 8,68 + 5,7 612,4
409 χσ 52*14 4,38 + 4,4 883,3
4M3Í Οζκ.. 81*29 5,36 + 5,64 524,3
β · ' • · · • eeee »»p
244 ···· • · ϊ β © © β < * · · e e ϋ
l 2>—
Př. R2 R3 €i«oia(%) Ret.(min) (M*Hf
402 » cn 88,5 4,52 442,1
403 οχ 'Ό' 94,6 4,72 432,15
404 οχ. 95 4,78 455,16
405 οχ 98,8 5,19 493,12
408 οχ-- οΧ --95,8- — 4.99 577,11
407 οχ Οθ'' 95,1 4,44 472,19
408 οχ ΧΟ' 96.3 4.0 483,21
400 οχ 94,5 . 5,35 498,04
410 οχ Οχ. 94,1 5,61 454,15
411 οχ,' ΟΧ 83 5.43 526,03
412 94,9 5,4 515,97
413 * Χ='· 93,4 5,52 539,00
• 00
245 • 0 9 0» β β β β • 9999 9999 9999
9 9 € » · 9·9
0999 99 99 999 90 0
L/~ra
Př. R2 R3 ČiS!tteí%) Rel<min)
414 „X^' Aoe 97,1 8,48 §76,95
41S c/? 92,7 S49 680,99
416 (TV ’ CO' 92.2 5.27 555,96
417 *» .CO' 92 4,7 567,00
418 * ......'89,7**·- —5.73 - 581,87
419 * Οζχ. 87,8 5,77 538,00
420 (X! 84,4 ’ 4,74 446,14
421 'O'’ 82,8 4,9 436,08
422 GC CO' 91,2 5,0 459,10
428 cr0 72,4 5,0 487,18
424 94,9 5,19 497,07
425 cC cX' 91,7 5,18 S81,OS
246
• · · • β · φ β e
• · · • · ·
λ—m s^#
Př. R2 R3 Čistota{%) Ret(tnin) f]VM<
426 cC cXO 91,5 ' 4,67 476,12
427' χα 89,6 4,16 487,15
426 91,7 5,33 »1,96
429 CV· /#>\ WX. ο 89.S 5,48 458,10
430 ΛΧΧ' Gm ~ 87,1 5.26 464,14
431 Λ-Ο'' 'XX' 95,7 5,41 474,10
432 χσ' -Λθ'· 94,6 5,61 497,12
433 x&' 87,4 5,64 535,01
434 Λ-Ο' ο-9' 96,2 ' 5.69 619,04
43S χΧΧ OO'' 94,4 5.21 514,10
436 xcr .-00' 94,7 <67 525.11
437 ΛΧ>' 92,7 5,64 539,94
247 © β 00 0 © O · β • eee · 0 ee eeee eee eee e » · ···· ee ee eee ee ě
1 J—m
Př. R2 R3 Čistota^} Ret,(min)
438 xyy ^**^^~*· · 91 5,93 498,09
439 OvO CP1 82,4 4,82 492,16
440 opy 92.2 5,03 482,14
441 opy * 80,4 5,08 505,15
442 opy Ο'θ 33,4 5,14 533,18
443 opy 97,6 5,45 543,07
444 opy cPT' 93,9 5,28 827,10
445 opy OO' 83.6 4,78 522,14
446 opy XO'· 94 4,34 563,15
447 opy 91,6 8,6 547.99
448 :χσ 92.6 5,82 §04,14
449 cn 84,9 5,76 468,08
• ·
8 • · · · · ·· · · · • * 9 9 9 9 9 9 9 • ··· 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ···
9999 99 99 999 99 9
t β—RS
Př, R2 R3 &stola(%) Ret.(min)
450 X< 95,4 5.54 458.93
451 w ,X>' 93,3 5,74 481,03
452 (ψσ; c/X 85,3 6,21 509,06
453 ςχ~' =jcg' 97,4 5,62 518,97
454 cpo Cr9 92 5,91 802,90
455 ^*^**^>'*’<5* CO'· 91,4 5.54 498,06
45G 91,4 4.98 509,06
457 cpo e,-XX. 88,7 5,9 523,88
453 νξχ. 88,5 5.88 480,05
459 έ’ CO: 88,2 4.69 508,18
430 ..^£ζ... . V 93,1 4,87 498,15
461 ^Γ' .JO' 9U 4.92 519,15
• ·
- 249
Ά\ 1 X-R3 sO
R. R2 R3 Čfcteía<%) Rei.(min) |M*Hf
462 <X 2.6,9 Sfií 547,17
463 gfx 93,9 05 557,08
464 §l=x cX 93,2 5,08 641,13
465 g=x OX 95,7 4.64 §36,15
466 M 95,3 4,24 547,15
467 <l»·*-*** yM· '>*4l|i|||„lwl „MT W 92,3 8,39 852,00
466 z88^.............. 92 5,6 518,14
C3
469 A OO 75,3 4,59 494,13
470 XX' 97.1 4,73 484,11
471 k>' 95,4 4.81 807,11
472 β)3Χ25χ^ cX 10,7 4,9 535,14
473 R A A • | yU-*1 96,4 5,07 545,02
• · « « · · • · · • · ·
·· ·· · · ·· ·
| J—R3 S-</
Př, R2 R3 čmetaR . Ret(mín) (M#<
474 c? 96,8 4,88 629,05
475 QO' ®2 4,5 524,08
478 ,„J3C^Le> Xúc 96 4,06 636®
477 8τ-**Χ8^* . 95,3 5.22 549,95
478 5,38 506,08
84,1
»099
- 251
9 9 β β β β • · · ·· 999 9 9
I 2H“R3
Př, R2 ra &sWa|%> Ret(mtn) (M+H]’
479 -Xq 48,6 4,95 377,14
480 * *f ^X^^Xqi 79 5,17 431,07
481 * 56,8 4,84 442,08
482 cp' 79,2 5,04 415,07
483 2' 78,4 5,25 438,11
484 i^V ’ x^ch ΛΧΧ 82,6 5,47 481,10
485 (TXc^ XS^CN t CT-^ 72,6 5,81 503,17
486 oV 79 5.36 560,04
487 ♦ ^X^^Xqn „JHc 724 6,34 480,98
488 '9 ^x^X;n CO.. 76.9 5,0 441,09
489 X ‘ -Ή 94,5 4,6 386,03
490 4B 95,4 5,34 440,04
·· ···· .. = ·· =. · ·.!·,·= — · · · · · · * · * · • · ·· · ····
252 — * eee · ? ' 0 ® ββββ ···· ·· 99 ··· ··
f >^._^SSSJ 1 Λ—»3
Př, R2 R3 Čí$Me(%) R<(mín) tM+Hf
491 95.3 5,05 451,06
492 03^' 95,2 5,23 424,0?
493 SX' 93,4 6,35 447,0?
494 cp’ ΛΧΧ 96,1 5,67 490,07
495 tyUX ,—m _ _s,84 512,12
496 oV 92,9 5,55 »9,00
49?' Ci X- 92,8 5,64 . , 489,85
496 c?' co.. 92 5,03 450,08
499 λο* w >1 96,5 4,8? 397,11
500 96,1 5> 451,86
501 NOt 96,1 4,95 462,07
592 Q' *«<=»* jQj^- 96,3 5.15 435,08
• ·
253 • · · ββββ e ·
1 Jp***·*· 1^.3
Př. R2 R3 číšteta<%) Ret{mift> [M+HT
S&9 rf^8’8!'*’ * Nr-i^J 96,2 5,31 458,11
504 '* ř-*****‘aí^5^ XQ' 96,5 5,57 501,08
§05 'ηΞΓ' cr^° 89,3 5,86 523,15
506 oV 95,8 5,46 580,03
507 94,2 5,45 500,96
508 93,5 5,07 461,08
509 -/Cf' >|^ * 98,5 4,28 408,18
510 97,2 4,88 462,13
511 00. 95,4 4.81 473,19
512 -yC< ♦ 56,3 4,9 446,17
513 ycr XX' 94.7 4,93 489,19
su ^cr' XC 36,9 5,29 512,17
CCS • · · · ·
254 ·«·· eee
I ^“—R3 S-^y
: Př R2 R3 Čístoía(%) Ref (mír»}
S15 -ycr α-°· §0,0 6,33 534,20
§16 ^O'· O*? 95,3 5,15 591,13
517 Br-^XgX'^· . 93,5 5,47 612,04
518 ycr < XX. 95 4,55 472,19
519 ->X - „_95,5 5,14 420,13
520 .-yO 95,6 5,53 474,07
521 ,γΟ .. 93,8 5,85 . 465,10
522 95,1 §,63 458,09
523 -yO „XX 94,2 5,57 481.10
524 » xc' 94,6 5,9 524,09
525 ^jO 88,4 6,15 546,11
528 c/? 92,6 5,83 603,07
9
- 255 ·· ·““ • · · β β φ « • 9 e ···· ·· • · ··
9 9
9 · ·
S S S ·· φ··Ί ♦ ··· β
-Wlíls 1 A—«3
Pf. R2 «3 člstetaf%) ' Ret.(mín) ím*<
527 χο' /T er-^XgX’’* , 89,8 5,87 523,97
528 oo 92,3 5,41 484,11
529 jCC’ o 98,2 3,75 380,18
530 98.4 4,35 434.11
S31 * --x^5s-—x CX 96,5 4,19 445,13
532 XX' ^-X3^^-——' 95,7 <25 418,14
533 -xíOC* XX' 94,4 <33 441,13
'534 * xO 95,5 4,69 484,14
535 XX' Qp-O 89,5 <81 506,18
535 XX oV 95,5 4,54 583,08
$37 χχ. 92.2 4,79 484,03
538 XX' <XX. 93,7 <07 444,14
• · · · · ·
256 • · · 1 1 · β φ β s ί ββ 999
9 111 9 9 9 9
999 9 1 9 1 lilii
9 9 9 9 1 19 9
9911 99 19 991 H 9
N. j X—R3
κ. R2 «3 Čtstota(%) Retfmin) pw<
539 “xxr‘ w 95,4 <25 416,10
540 ^*~^^***CI 95,7 5,05 470,07
541 dOd? Oč 95,6 4.81 481,05
S42 'ΌΓ, *?' 95.4 4,96 454,07
543 «ΧΧ^γ*’ ’ <uxT X 94,4 S,0§ 477,10
544 <X^T 95.9 5,4 520,04
545 iUXT 69,5 S.51 842,11
546 c/Z 94 6^6 599,02
547 xccT' XC- · 92,9 5,4 519,93
548 co.. 92,3 <72 480,08
549 9t >r 92 6.01 585,84
5SO xÓG 96,7 6,18 639,79
• · • · · · ·· · © © © © e β
- 257 s s s s * · • · · · © © ···· · · ·· ···
a j >—“RS
Př. R2 R3 ČiSW(%) Rat(min)
S51 95,8 6,84 650,83
552 fcp' 96 6,04 623.81
553 ..-O'· 94,7 6> 646,85
554 XO 95 6,39 688,82
555 Cn-θ ' 3S.S '8,7' 711,88
556 cX 94,9 6,4 768,76
537 95 · . 6,35 689,71
558 CCk, 93,7 —«Μ— 649,83
• · · · · · • · ·
258
Př. R2 R3 čistota (%> [M+Hf
559 QC' co 87,5 4,07 408,18
sso OČ ίχχ-’' * 8rJU 89,6 4,15 458,09
551 QC’ „JGO 89,5 4,54 421,17
562 QC' c/o 54,6 4,37 449,23
5S3 QC- 82,7 4.85*” 516,14
»K“**‘***F
564 cc. Ao# 92.5 427 459,14
555 * CO'· ' 94,2. 3,87 438,18
566 QC' XO' 92,6 4,41 444,2
557 QC' xxx 92.2 3,S 449,21
555 QC' - 92,4 4,53 420,17
569 Oč Oč 86,7 4,23 422,21
570 Oč 93,7 4,38 472,12
259 . -
R2T ff
Př, «2 R3 ůi$ioia(%) Ret,(mín) (M*Hf
§71 <n -JO'· 88,7 4,27 435,19
sra oč OJ0 64,2 4,53 463,25
573 oč 93,8 5,15 530,18
S74 93,8 4,55 473,17
575 CCr’ -----88,8 4,07 452,21
576 XCC 93,4 4,65 458,24
577 .X»'· 91,8 3.71 463.23
578 * co- 91.6 4,85 43420
579 Oč GA 83.1 4,38 436,23
580 Oč J7 92,7 4,56 488,14
581 J» X @8,9 4,43 449,24
582 oč Č 80,4 4,85 477,25
Q e β β ····
9
260
Př. R2 R3 čtstote(%} Peí,<mirt} ĚM*Hf
583 cc 93 SJ4 544,19
584 οφ 94,3 4J5 487,20
585 οχ 0Ο'· 93,2 4,23 466,23
586 οχ 94 4,82 472,28
587 οχ X»'· 92,1 ‘“3,88 ’ 477,28
588 οχ co- 91,7 5,05 448,23
583 00 83,1 4.62 419,20
533 XX' Ci'' 93 5.05 469,09
§91 X?' 88 4,89 432,18
592 Ο'θ 88,5 5,02 460,23
593 Λρ *ř’3S*U». 93,2 5,69 527,16
594 XX' 91,6 5,11 470,15
ee e
261 • eoe ee ee
Př. R2 R3 ČÍ5t$W(%) Ret{min) P+Hf
595 C?‘ co'· 90,2 4,53 449,19
596 xa 91,9 5,4 455,19
597 a»'' 90,2 3,99 460,20
596' cj ’ co- 93 5,41 431,16
599 CA — 66,1 * 4,05 424,22
660 cp-· X'· 91,8 4,17 474,12
601 X'· 90,2 4,04 ) 437,19
602 s?'' O-Q' 66,4 4,34 455,24
603 F*5'****!» 93,5 4,91 632,19
604 CpT' XT A»t 93,4 4.3 475,16
605 SX co'' 87,9 3,86 45429
606 er OO' 91.8 4,47 46025
·· ····“ • · · θ 9
262
9 9 99 9 9 9 99
ΐκ«__ .^>»ÍML_ . ..z e»«g>.
Př, R2 R3 Čísíota(%) Rst.fmin) (M+Hf
607 .CO' 90.7 3,48 465,21
808 ....... '* CO 92 4.S5 436,19
609 q\° on 85,9 5,19 S4U5
610 QfX O 92,4 5,6 591,13
611 Q>$P · C' 89,7 5,45 .554,23
612 Ο\° CX' 88,7 5,58 582,28
613 ο^° 93.2 6,08 649,24
614 Z NO, 94,1 5,55 592,18
615 o-C oc 90 5,09 571,23
616 crX' £ď 93.3 5,91 577,26
617 ίχΤ~ °s>XX CA CO'· 91,4 4.53 582,24
618 cX0 CO 92,1 5,84 553,22
- 263 « ·
C β
Př. R2 R3 čistoíaíW) RsiCmín) P*Hf
619 * CC 78,6 5,06 490,15
620 F****^^^^^s*Bf JX 91,2 5,66 539,99
621 JtZX* wrX35 86,7 5,39 503,12
822 XX OJ0 81 5,47 531,15
623 XX' 92,2 8,13 598,08
624 » 84,8 S.S9 641,03
625 9 F*^*^iSS!í**s'er CO' 88 SXM 520,11
626 * oCO 91,6 5,91 626,14
627 * χσ' 89,4 4,49 531,11
628 co- 90,3 5,89 502,10
629 CUX^UT co 83,3 4,41 458,20
630 Ός' XX 91,6 4,72 508,08
• ·
- 264 ····
S—
Pí. R2 R3 Čistotaf%) ReMiriln) w<
631 ®*'^^**Xs*-^**' G'' 87,8 <57 471,18
632 OXX' 57,7 ' <71 499®
633 ýF- ' -fř 92,8 5,54 566,12
634 “XXT XX' -íSlSíř>, 93.5 <93 509,13
635 ‘XXT ΟΧ 89,3 <29 488,18
636 >UX.T 09' 93,8 <99 494,21
637 X9' 91,7 3.88 499®
638 χος co-· 91,9 5,22 470,18
- 265 ·· ····,
Ν ··;. :ι */
PF. R2 R3 Čistoía(%) ReL(min> [M+Hf
639 . ·' O’ 95 7> 374,10
640 JpV » 67 7,62 364,24
641 * O’ 84 6,75 342,23
642 jy * 79 8,6 321,24
643 1 CO' 81 4,96 339,29
844 Ok O'· 82 6,44 324,28
646 χ w 83 7,16 338,30
646 ~V * 59 6,6 356,25
647 * 86 7,28 402,23
646 ‘xX 4* 84 7,28 346,26
649 „JO ♦ 85 7,88 388,1
650 „X' X 84 7,96 378,21
266
Η Η «ΟΧ
R • V2 R3 ewstaO R»t(mln) {M*Hf
651 XX' 85 7,14 356,23
652 . jO' 73 7,02 338,26
653 ί jO'' 76 5.37 353,28
654 oč XX’ 83 6,84 338,30
δδδ op ' 81 _ Ml 352,29
656 OMe Xř 75 6,99 370,27
657 JX' 77 7,6 416(26
658 sy · jTy 80 7,85 380,25
659 w X7' 87 7,37 382,10
660 PCX’ 71 7,7 362,16
661 o 63 6,9 369,21
662 jCX * 5® 6,7 339,23
·· ·
- 267 e
···· • · ·· » · · * · β e e e · • · · ·· · ··· » β » · · · ββ eee e· ·
rra
Př, R2 R3 Čistotám R@t(miř*)
6S3 ^XX' X 80 5,08 357,26
684 tóc' w 63 6,81 ' 342,26
865 οςΑ JOT 82 7.28 355,25
666 * 39 674 37472
667 * p-X^sjíH 85 7,42 420,24
668 ls2x' * 81 7,39 36478
669 OXX' 93 8,28 443,2
870 ^σ' 66 8,61 433.2
671 * it- 88 77 4117
672 JO'' 80 776 39076
673 <r° 85 6,08 4087
674 óo οχχ· 89 7,36 3937
·· ···· ·· 9 •9 9 9999
9 9 9 9 • « fc · 6 $ ······ ···· ·· 99 999 ·· ·
9 9
9 9 9 · ·'« · 9
9 9 ·
268
r7 jj5jfc8ms»»»iúi»
Př. R2 R3 čístota<%) Ret (min) P+Hf
675 οχ οθ 84 8,03 407,3
676 Ο-θ 81 7,69 426,3
677 cr°'' 83 8,03 471,3
676 OXJ! 81 8,24 415/2
• A • · ββββ β β • A AAA A A
269
Pí, R2 R3 Čtsíoía(%) Ret{flft>) fS+MT
679 ťYY’*' * 78 7,41 419,09
680 cic o?NdZ5 76 6.98 369,23
681 oc * 61 7.61 383,23
682 α,Ν'-Τ^ 86 7,46 391,20
683 XX XX' 74 6,79 361,21
684 * _^81 -.,5,18- 369.26
686 ώχ 76 6.73 364,26
686 Οφ “XX 87 7,3® 366,27
687 'Sir' T5 80 7,48 378,22
688 & A 83 8,14 424,11
689 χθ’ ♦ 83 8,37 414,14
690 „„-O' A 78 7,48 371,21
691 Ύ® CO' 86 5,88 389,24
692 ώο' « 79 7,53 374.24
270
u J
Př. R2 R3 čisteteR. Ret. (min) W*H)*
693 CO' 83 8,1 388,23
féťSA νε**τ Xcr CO'· 77 8,18 452,23
69δ CO'· 81 804 385,2»
688 L w-í ...............;ξε_-j [V3' L_X__«_._ 78 734 413,18 ............—i
• · 9^ » · · » · · · e e e 9 9 «
- 271 ceee ee
9-9
Př. R2 R3 čistoia(%) Ret(fnin) [M+Hf
697 » [ j# < 1”..... 86 7,41 402,01
693 c5r' w 93 7,57 360,16
899 θ'·0 * 74 6,32 381,23
700 w Λ. ^*****J****^ 88 7,75 344,19
701 „JOP w 83 6,88 317,22
702 <«r 93 8,33 509,9
703 w A ^^11 _ -·j-.j SO 8,68 411,9»
704 t ..... 72 8,16 382,21
705 0-X5 w 81 7,27 332,2
706 Ó>'' cr· 82 7,7 436,05
707 O'· 91 7,85 394,16
708 fS CC 80 6.59 395,19
·· · • ·
- 272
?
Př. R2 R3 &§»(%} Ret (min) [M+H]*
709 Xy Gk 87 7,99 378,18
710 W cr· 83 73 351,2
711 Br^c^^er &' 89 838 543,85
712 M 89 6,3 446,01
713 θ''- 72 8,35 418,19
714 o~ 82 7.62 418,19
715 XX' 85 7,84 438,05
715 * 88 7,97 394,14
717 O'° X5'· 75 8,82 395,21
718 Ό'' 83 8,13 378,13
719 ΑΧ JO'’ 78 7,5 351,2
720 Sr ,/x.: xt 91 8,65 543,88
273 • · β β β β β ··
Γ ro ^<7
Př. R2 RS . člstote(%) R<(min) P*Hf
721 jO' 89 8,97 446,0
722 jO' 78 8,55 416,19
723 cr^' jO'· 83 7,84 418,19
724 SO 8> 506,01
725 c5r' • CF.,01*^^ 83 8,37 484,1
728 Cr° of,oá> 78 7,43 488,17
727 Ό'' « 88 8,52 448,1
728 cf3ó^^ 84 8,11 421,11
729 .7 89 8,97 613,8
730 „-O 80 9.24 815,94
731 ,„X5'' 74 8,94 488,17
732 Q-oJO „„C/ 81 8,51 486,16
··
- 274
• · · » ββββ β β ··
Př. R2 R3 ete«a{%) Rel(mln) (M+Hf
m 82 8,16 584.93
734 81 8^6 543,05
735 8t ob- 89 7,31 544.1
736 rjp^ .^.. — * ~Ό' Br^_ ÍIXO*‘ 80 8.43 527,07
737 ,-Ο' *\ r~\ /*\ , V/ÁJ- 82 7,99 500,1
738 » OÓ- 88 8,92 692,7®
739 o-o- -88 8,23 594,87
740 71 8,84 §65,1
741 0-Ο-Ο' Vw” 79 8,38 565,08
742 jj^^^j'**’*** 82 7,77 475,08
743 V 1 oď' 81 7,91 433,13
744 θΡ *>^** * cd> 86 6,72 434,21
275
« 0 • · · · ·
0
Ν č «2^ V“ S-X
Př. R2 R3 č!s«a{%} Rei.{min) (M+Hf
. 745 0FTr ♦ 82 8,03 417,15
748 JOT wF** * 74 7.32 390,17
747 Br 85 8,61 582.85
748 Ccf' 76 8,94 485,01
749 Ccf' 73 8.33 455,19
750 w#·** * 84 7,59 455,2
751 Ux 67 8,82 525,95
752 CKO^’*1 75 8,93 484.08
753 θ,-Ο' CQ$- 68 8,08 485,14
754 V 75 9,08 468,06
755 ,Ό xi-' 78 8,77 441,08
755 Bř °ΌΧ' 31 9,56 .633,79
• · • ·
276 •··· · ·
f §*“**“* M i ^«»»R3
Př. R2 R3 čfstota(%) Ret,(min) SW
7S7 81 8,77 835,81
758 79 9,55 508,12
759 XxS- 78 8,21 808,13
··
277
X-N 02«—Ν f Z N S^^~R3
Př. R2 R3 ČistGta(%) Ret,(rrtn) Rf
780 ¢5^ * CF/L^^ * Ό 92.9 5,03 438,23
761 0'· 90,4 8,66 422,33
762 gx * „jX 94,.36 4,94 420,26
763 gX* X' 88,08 5,09 428,30
764 gX' .^yO 77,6 4,42 423,34
768 gX- 92,4 5.S2 460.38
766 CO' 84,6 4.8 40255
767 gX- C$Cr' 89,8 5.79 462,37
766 * 91,9 5,12 460,26
769 CFa 91,4 5,14 476,21
776 942 5,67 514,18
771 dX ‘ 93,0 5,37 484,18
Q ··
Ν Ν S^^-R3
w. R2 R3 Čisteta{%) Ret,(min) (M+Hf
772 94,5 5,84 572,07
773 °Αο 87,9 5,76 822,21
774 91,2 5,12 474,23
'778 οχ OF,:—- .^Λ^. “ 78,1 5,82 530,27
776 CF,O^ · 88,8 485 408,22
777 ór' —σ 99,7 5,13 394,34
778 ώ'' „XX 92,6 4,45 392.23
779 ώ' Cr°'' 88,8 4,65 400,39
780 tór' .^yO 78.5 3,94 395,33
781 99,8 S,11 462,38
782 ♦ 87,7 4,33 374,29
783 ίώ^ gXX 91,5 5,38 434,38
·· ···· ·· • ·
279
z—Ν sď~R3
př. R2 RS čistelaR Ret. (min) [M+HJ* 424,25
784 OMe O‘ XT 92,1 4,61
785 ΟΜ» O' XXzsD 89,3 5,28 410,33
786 T*· - or 03'' 95 <49 498,22
787 <pMe o^'' 82,4 4,74 416,27
788 ΟΙΜ». 73,8 _ .„3.95 . 411,30
789 92,9 5,27 468,36
780 CO'· 84,9 4,39 390.28
791 go:' 91.6 5,53 450,37
792 90 5,5 462,19
793 J**».»** orc, ^jy 93,9 6,25 448,31
794 OR, 94,9 5,41 446,22
795 OF, cď 93,5 5,76 454,28
e · • © • · · · • ·
280 ·· ···· e e o • · • · · ·· · © e e ··
z~N «Ζ'Χ-ΐΧ S,^X~R3
Př. R2 m etstote^) Pet(min) (hM<
796 -x^mxCZí5 X 89.8 4,«5 449,30
797 92,4 6J22 506,34
798 * 93 5,52 428,245
799 XjssX XX 92,8 8J9 —Ί 488,34
800 fS 87,8______ 5,11 412,26
801 92,5 5,9 398,30
802 jp „rO'‘ 93,8 8 398,20
803 |sr ώτ* Cr°' 92,2 5,3$ 404,26
804 ^yO 90.7 4,41 399,28
865 fB2 94,2 5.87 456,34
308 CO'· 89,3 5,05 378,23
807 JL - oř cjcr 90,9 &fi7 438,33
·· «···
901 4, v i ···· ·· ·· ····
/—N
př. R2 R3 čšsiota(%) RetCmin) (M+Hf
808 CFlOT0^ * 88,8 5,43 820,09
809 ***”* ^uQ' 94 6,18 506,18
810 ry 95,9 5,33 KW,12
811 eS' Cr° 92.9 5,88 512,15
812 ώ^’ » ^yjO 88,9 4,8 507,18
813 92,3 6,17 564,20
814 CO'· 93.9 ' 5,41 488,14
815 gcr 93,8 '6,35 546,18
816 °O ’XT 91,9 5,41 470,25
817 °Aq 93 5.98 456,34
818 o:o 91,4 5,29 454,24
819 °O Οτ0' 90,4 5.49 422,29
φ · · φ φ· ·
Φ· ···· ·· β φ β 9 9
Λ Λ · Φ • β φ · φφφφ ·· ··
r2_N / ϊ>..
Př. Λ2 R3 Člstota(%) Ret(mln) ÍM+HÍ
820 eco 88,5 <75 457,34
821 °Ό 90,5 5,94 514,34
822 θΌ GG' 90,1 S.21 436,28
823 (Ij 89,7 <18 496,37
824 tác' G 79,4 <58 422,22
825 0' 92,5 5,08 408,32
825 Xc G' 93 <45 406,23
827 • 90,2 4,63 414®
828 cbc' • 76.3 <01 409®
829 ÓC 94 <08 486.38
836 óc' οχ 90,7 <34 388®
831 óc' ζχχ 92,9 5® 448®
·· ···· ·<»·« ···· · ·
,—Η
Př. R2 R3 čis«a(%) Ret/mto) |M+Hf
832 δςΤ CF,«K * ο* 58 . 5,3 478,29
833 ™0' 83,9 8,7 464,38
834 δςύ CfO ♦ ο 82,1 5,19 482,29
835 δςΤ Cr°'‘ 80,5 8,31 470,35
836 δςύ Ο' f****^·*** * 70,6 4,8, 465,39
83? ¢5^- 82,9 6,87 522,41
838 Ο 81 5,07 444,33
839 δςύ gcr 83.5 5,91 504,41
······ ·· · · · e ee e eeee eee • « ® e * · · · • ··· · · · e » · * eee eee ee eeee ee ee eee ··
1 X-R3
Př. R2 R3 čistota^) R®L(mio> ÍM+Mf
840 CT ’ c5·'· 35 + 64 3,68 + 3,78 423,2
841 * Ο'Λζϊο f^***^^.-^**B <ί»«υι«» 98 3,7 438,3
842 O'' XJP 35*63 4.3 + 4,4 448,2
843 or * oo 97 3,71 436,3
344 XXX-. * 32 + 65 ~ 3,28 * 3,34 447,3
845 •9 JO'· 98 3,84 392,3
848 r--^- ' O Ο'θ 96 4,18 447,3
847 * 30 + 64 3,82 + 3,64 476,3
848 * co- 36*61 4Λ6+4.81 418,3
849 fcíOjj 96 5.89 589,1
850 &>1Μά» ' <b*tvw 94 6,09 584,2
851 57*39 6,55 + 6,6 592,1
• · · · · ·
1 X-R3 S-^Z
Př. R2....... R3 či$t«fe»(%> Rstímto) liwř
852 cc< 96 6,16 582,2
853 VjQ 28*59 5,63 + 6,61 593,2
854 XT' 95 6,35 538,2
855 qUO 54 + 41 6,3 + 6,88 593,3
856 e^-****^**4sJ o4>- “W^' 5,98 82iy
857 F-^. . f^g co- §6 + 39 6,48 + 6,55 564,2
858 cS^* 34+63 4,09*4,2 451,3
859 88 4,03 _ ..466.,4.
860 χ· 33 + 64 4,69+4,76 474,3
861 trfx ' CO'' 27+76 4,04*4,07 464,4
862 X w 33*83 3,63 + 3,71 475,4
863 cfd' XX 95 4,18 420,4
·· ···· • · o
<L e « · • · · · · ·
λ—R3
Př. R2 R3 Čis1ota(%) Ret (min) ÍM+Hf
864 €Τθ 89 4,46 475,4
865 * 22 + 88 3,94*3,98 503,4
886 c5r' CO~' 35 + 62 4,9 + 5,01 446,4
867 35 + 81 4,39 + 4,52 487,3
868 ' 33 + 63 4482+4,29 502,3
869 35 + 62 5,08 + 5,2 510,2
870 ΦΟ' 31 +63 4,28 + 4,34 500,3
871 τα. 33 + 62 3.82 + 3,91 511,3
872 ΟΜ» jCť 31+62 4,42+4,51 458,3
873 29*64 4,66 + 4.72 511,4
874 om« 33+57 4,11+4,2 539,3
875 Φ' co- 35 + 62 5*26 + 5,39 482,3
287
J 3—R3
Př. R2 R3 &stota<%) Ret,(min) P+Hf
876 <XO ............... 32 + 85 3,83+3,7 487,3
877 CO' Ofvfc* ^-s*****^^ >****** OMt» 97 3,69 482,4
878 CO 35 + 82 45+4,28 490,3
879 CO' Ccr 94 3,69 480,3
880 <X2 XCk. 28 + 68 3,3 + 3,33 491,3
681 CG' JO· 96 3.8 438,3
882 CG’ yyQ 96 4,18 491,4
883 CO' o4~> 94 3,83 519,3
884 CO'· CO- 36+81 4,28+4,42 462,3
8S5 NO2 Q' 36 + 62 4,24 + 4,36 517J
886 0M* OM« G/M4 28 + 69 4,15 + 451 5325
887 Ím© Χφ'' 35 + 62 4,84 + 4,98 5405
• · ΐΐΐΐ
- 288
9 9 9
99999
9 9
9
”'·γ·Χ L/~ra
Př. R2 R3 Čfetota<%} Ret.(mín) {M+H]*
888 ......'XX CO' 384· 84 4.15 + 4,22 630,3
889 e>M» xr ca. 32 + 63 3,76 + 3,84 5414
890 X'· TO'’ 32 + 68 4,28 + 4,36 486,3
891 Zb <X 24 + 73 4,56 + 4,6 541,3
892 C5IKA0 ocE> 31 + 59 4,05*4,11 569,3
893 £**ν^ι·|»ΐι cá· 4«w CO 35 + 51 4,99 * 8,14 512,3
894 Ίχσ' c5'· 33 + 64 5,59 + 5,7 578,3
895 W 35 + 61 5,29 + 5,39 591,3
898 Ύνσ 9'' 26 + 71 6,32 + 6,35 599,2
897 W CO'· 34*83 §»41 ♦ 5,5 589,3
898 W ca. 35 + 61 4,88 + 4,99 800,3
899 Ύνσ' 35 + 62 533*8.72 545,3
• · · · · · • · · · • ·
9fi Q β e • · · s ε e 5 s
L/“m
Př. R2 R3 Čistota(%) Ret^nW) (M+Hf
900 χυσ’ Ο'θ 34*81 §76 + 5,80 800,3
901 W QcJ-x 34 + 68 5,18*5,28 628,3
902 W' co- 98 6,45 871,3
903 0*% · 35 + 60 3,84 + 3,93 »2,3
304 •UX’ 0-^0 OTM** ΟΜ» 32 + 52 372 + 379 517,3
905 „*s+„ o o χ?' 32*62 4,59 + 4,68 525,2
Θ06 -»O'‘ O o cX>'· 33 + 61 375 + 3,82 515,3
907 „ xy' OX, 29*64 3,18 + 3,26 526,3
908 Q <3 XX' 32 + 59 4+4,09 471,3
808 * o o <yXX' 32 + 80 4,28 + 4,35 526,3
910 ^CX' <í> O Ό 34 + 55 3,62 + 3,71 554.3
911 O 0 co- 31 + 83 4,58 + 4,86 497,3
• · • · · · • · • ·
9 9 9
9 9 9 9 β * β 9 99 9
9 9 9
999 99 9
R1 (Τ’ν’νΛ v-UU O~R3
Př. Rl R3 Čtetóa(%) R«mW P+HJ*
912 ι * 6,8+91,2 3,6 + 3,76 332,22
913 χχχ τ * Ο' 88,1 3,94 362,19
914 CX'' 89,6 4,22 380,22
91S γ-. 61,6 3,95 382,17
918 1 *' 83J 3,8 377,19
917 1 * jar' 84,2 4,41 430,10
918 Α/χ I * Οθ 70,9 4,24 393.18
919 τ * „JO 84,1 4,1 397,16
920 γ-. χ. 82,2 4,55 436,06
921 Ύ- * 82J 4,68 392,17
922 CX· 98 4,26 380,22
923 CQ 40 91,1 4,26 400,17
• · • · · · · · • · φ 9 9 · ·
9 9
9 9
7Q1
999
pí χχ RS
Př. ' Rl....... R3 CtóotoCH) Rei(ffiW> P-H<
924 Ί CT 92,4 4,48 428,21
925 o O-T 93,8 4,23 ' 430,20
928 co 86,4 4,14 425,17
927 i * „JO * 92,3 4,7 478,11
928 or X0 82 4,58 441,18
929 O ΰίΛ3 90,9 4,44 445,18
930 O 'Ί • =τζΧ. 89,8 4,9 484.07
931 O MX. o 86,4 5,0 440,17
932 QX >X * 97,2 4.38 394,22
933 co zx, Ά 86,3 4,48 414,18
934 CT Ζχ. co 92,8 4.68 442,22
935 CO « O-T 91 4.44 444,22
·· ···· ·» :’· · e « ο 8 8
8 9 · * ?Q? - · 8 8 8 8 8 ··· · · · 88 88 8 8 88 · ·
R1 íTYVV R3
Př. R1 PS eteía<%) : RaLpírO p+Hf
936 AA xč /X • K) * 8S9 4,34 439,18
937 θ' íp5'!^ 88.2 4,88 492,12
938 (Γ /x, XX NfXX 83,6 4,71 465,2
939 X XX , . 87,8 4,59 459,19
940 cr XX . Xk 89,8 5,0 498,09
941 σ' 83,9 6,14 454,20
942 α *x w >x 87,7 4,28 384,17
943 Ct *E „..... oč 94,7 4,8 404,16
944 α 'X, ‘F co 18,6 + 76,4 4,2 +4,64' 432,18
945 Ct? 98,2 4,32 434,16
948 Ct -X ςρ 92 4,48 429,18
947 Ct **x xO'' 94,4 5,08 482,06
'· · .. · · · ·
293 ··©· ·· ·· ··· ·· • Ol ·
R1 ΑΛ4 R3
Př. R1 RS &stola(%} Ret(min) P+Hf
948 CXT* jer 93 4,86 445,16
949 Cí.'· XT 94,2 4Λ2 449,13
950 Οζ · χκ. 93,1 5,34 488,03
951 ζ^ί^ζ,ρ Ca^. 93,7 5,47 444,1«
952 ιφο- >|-^ ’ 91,5 4,43 409,13
953 O 95 4,82 420.12
954 co 14,8+81,2 4,38*4,88 448,15
955 95,8 4,84 450,13
95S χτ'· 95 4,78 445,11
957 XX~ 95,4 5,4 498,05
958 .XX ’ *$Γ 93,9 5.14 461,12
959 C^'- XX' 94,5 5,12 455,10
294 ······ ·· · ·· · • e » β ' β «β eee ee ee· eee e e e · a $ ·. · S 55 eee eee ee eeee ee ee eee ee
ΠΓ R3
pr. Rt R3 čistotách Ref{min) [M+Hf
@60 X· *·»·«* 94,6 5.62 504,00
961 X' wX. w 96,4 8,74 460,13
m <* '*+*2,.^*** --q 6,6 + 67,$ 4,2*4,64 416,19
963 rj. 92,9 4,76 438,17
@64 SX- CA .17,3+6,2 4,5 + 4,9 464,21
965 <K Ou? 92,6 4,84 466,17
966 89 4,76 461,16
967 SX- 94,1 5,32 514,09
966 X— „JCL 92,1 5,09 477,19
969 SX- 90,5 5,1 481,18
970 XV 92 5,56 820,02
971 ŠX - ...... ΧχξΚ. 93 5,72 476,17
« 0
0 0 0
295 • · · · ··
0000 0· 00 0 00
pí zy\Á nqU L/-*3
Př, «1 m ČW«<%) P+HT
972 * Ota»-**' 91,6 4 410,18
973 οσ'· O'· 89,7 4,28 430,16
974 en 83,4 4,46 468,19
975 W 96,9 4,19 460,18
976 58,2 4,29 485,12
977 * X'· 81,4 4,84 608,06
978 XX 85,8 4,84 471,16.
979 46,8 4,82 476,14
980 čeř- 77,4 5,06 614,02
981 <χη 61,7 5,24 470,16
982 O-, 40 ***>!»,-*** ^1 4.8 3,84 3S6,1S
983 • O'· 71,4 4,1 376,14
·· ···· ···· ·· ·· 9 9 9 9 ‘9 99 9 9 9 · · · · « • * 9 9 99999
C 0 9 9 9
999 99 9
R1 zJJ M“ra
Př. R1 R3 čma(%) R&Mmin) [M+Hf
1 884 C0 79 4,3 404,17
98$ C^uf 88,3 4,0 408,13
888 ♦* c? 12,2 5.32 401,11
887 /T^ XX’ 48,5 4,72 454,04
888 CT * ,x> 58.3 4,49 417,15
889 C\ „JO'· 13,8 8,52 421,12
990 XX. 35,3 4,95 480,02
891 <%K. 9,1 S»71 416,11
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 ····
297 β « e • · • β β ···· 9 9 ·· <
·· ··
R1 JNL μ
př. R1 RS . Čistóta(%) Ret(niin)
992 ijř W OC 95,3 3,33 367,12
893 ^sssssr**’*^ ♦ W * 91,9 3,97 400,03
994 W χτ' o·? ς 3,64 336,17
995 ^gsssP8***·-», ♦ ,ΑΧ 83,7 3.75 303,13
996 W 94,7 4.88 458,11
997 ΟΧ' 93,1 4,03 372,14
998 W 00 ’ 92,6 3,37 380,14
999 W co- 92,1 4,36 362,12
1000 W Ογ-χ. 91 3,32 405,11
1001 * 87,8 3,9 397,14
1002 * Cp^· 64,2 4,46 430,09
1003 W 61,6 4,18 366.23
I
9«
909
ra X\ .Xx /X N Ν XX
M I />— R3 s-Z
Př. m ra Čístota(%) Ret.(trtn) P*Hf
1004 XX 45,6 4.26 393,18
1005 c^xc 9t 72,4 5,28 486,17
1G08 w CO' 67 4,47 402,17
1007 * X&*.. .*? w 51,1 3,88 410,18
1008 '* co- §7,6 4,86 392,18
1009 # 75.1 3,92 435,16
1010 » « 90,7 3,24 399,13
1011 XKXX, « <ςχ' 79,6 3,79 432,08
1012 i » xx 74,5 3.55 388,18
1013 * 58,8 3.82 395,15
1014 χ<\ΧΧ * 81 4,65 490,15
1015 XsXs. « CO' 86,8 3,88 404,17
- 299 e e 0 9 *Ύ·· β « · • · ··· ····
9 9 9 9 e S e 9 9 ···»«· 9 9 9
9999 99 99 999 99 ·
ri nXí^V'S-'\ U LH3
Př. R1 RS čtetota(%) Ret(mstr») [M+H]*
1015 9 OX 71.4 3.3 412,13
1017 CQ~· 73,7 4,13 394,15
1018 w q4-\ 805 3,3 437,15
1019 O’ 94,e 4,19 417,10
1020 θ'· 94,8 4,78 450,07
1021 Ο'- 22' 92,9 4,42 386,13
1022 CC· wrJC*3 88,8 4,56 413,11
1023 CC· — ... . 94,1 6,48 508,13
1024 ec· 93.8 4,79 422.13
1025 GC- OO'' 92,3 4,04 430,15
1028 GC- CG- 90 5,09 412,10
1027 CC· θφχ 93,2 3SS 455,13
- 300 • · ·· · ·*
ffi CJ IC”
Př, w ..... R3 ČistotaR Rel.Cmin) ί»<
1028 CC?· CG 92.6 4,3 435,1
1029 cc 92,8 4,9 470,1
1030 ce- GX 89,2 4,6 404,1
1031' ce- JO' 89,2 4,78 431,1
1032 .· 94,3 5.6 §26,1
1033 cc· ox 93,6 5 440,2
1034 cc· GX 92,4 4,2 448,1
1035 cc· X- 87,9 5,2 430,1
1038 CC' CX^“\ 93,8 4,1 473,2
1037 GG' « 80,4 4,18 447,14
1038 CG' 72,7 4,72 480,08
1039 GG gX 77 4,39 418.14
• · • ·
- 301 • · · ····
R1 t<XvVt U O~ro
Př, Rl R3 Čistota^ ReLOmftt) ÍM*WB*
1040 fYx· χ0Α> Ob 60,2 4,5 443,18
1041 Od 16,8 5,98 538,12
1042 X'· CO· 50,5 4,74 482,16
1043 w 74 4,02 460,16
1044 X'· - 26,3 5,52 442,13
1045 vy· Ccj~\ 01 3,52 485,17
1046 °^r- a 89,8 5,09 507,19
1047 84,5 5,52 540,09
1046 xr 86 5,06 478,21
1040 £X^. X' 75,6 5,22 503,21
1050 Sp^****.^ 00,3 6,14 508,15
1051 co 85.9 5.38 512,22
• ·
- 302 ·· ····
Pf, W R3 Ȼota(%) : Ret.(mW) (W
1052 OO' 81,3 4,83 520,19
1053 co- 83.3 6,85 : 502,20
1054 CXg.. 82 4.82 545,1?
1055 XQ ©X 93,1 4.34 445,18
105S ΧΠ ? 81,5 4,77 478,10
1057 jot XX' 79,9 <45 414,17
1058 JCTí jCT 70,2 <88 441,15
1059 xn 85,8 558 535,11
1050 xo ' 84,1 <73 450,19
1051 xn CG' 78,4 4,12 458,20
1082 CQ- 53,3 5,13' 440,18
1053 xn Cc^. 83,1 4.22
• ·
303 e tt · eeee 99 $ e 999 e eee • eeee eee
9
1 />—R3 N\Z\P S'č
př. Rl R3 ČSštota<%) Ret<mM) ^♦HJ*
1664 *****X'''SS*^^ * O* 88,6 3,62 338,12
1065 90<4 3,44 383,09
1066 87,3 4,25 422,10
1067 X XX -K a .XX 85.9 4,04 418,04
1068 α~Ό 70,5 4,4 444,18
1069 ί .χ ^********** 80,1 4.83 474,13
1070 jOO 80,6 4,34 402,16
1071 co- 80,8 4,37 378,14
1072 * Xd- 86,5 4,77 442,06
1073 X/Z**R>S^ # o —» . 83,4 4,72 408,12
1074 x-K/x. Or' 90.5 w 340.16
107S /°\/X 9 ^^kNO! 93,5 2,98 385,10
- 304 ββββ
Rt ζνΜ, 1 X—R3
π. R1 R3 6s$tota{%) Ret,{min) p+Mf
1076 91,7 3,9 424,12
1077 • 90,8 3,62 418,04
1076 80,8 4,09 448,18
1079 ^*0%. » 88,1 4,8 478,12
1080 ίΥΥ 91,5 3,98 404,16
1081 co- 89,2 3,87 380,13
1032 χ°%/ χ 4 87,3 4,36 444,10
1083 4ΧΜΖ**Ζ'%5Κ * 3>-: 90,8 4,24 407,13
1084 GT-i O' 86,4 424 414, IS
1085 ΟΧ 91,8 421 489,17
1038 ΟΧ Cp' «* 88,2 4.89 498,19
1087 ΟΧ jy' 85,8 4,71 492,12
© ·
- 305
Rt .,11 X—R3
Př. Rl R3 CtsWa(W Ret.(mín) P*Hf
1088 cn CrUT 76.1 4,9 820,21
1089 83,3 S.45 850,17
1690 CTX W' 84.9 4,9 478,24
1091 O-7~' 86.1 5,08 48409
1092 oo Vrí·· 78 S,3B 518,14
1093 cn 84.5 538 481,21
1094 Cp'· C< 37,5 3,36 38804
1095 cX- 57.1 3,35 43104
1098 C^'· rt- t-w~t-.v-«*· ο» 'T 44 3.78 470,17
1097 qH· .XX 42 3,62 464,09
1098 cXT 38.8 4,14 492,21
1099 cH· XSq- 45,2 3,98 82204
* » * ·
- 306 -s«\ ;
© *·© ·· • ·, ♦· β «' · « · β a
/ΑΧ XU sX3
př. R1 R3 Čistola(%) (M+Hf
10 xc' 33,4 3,99 460#>
1101 oF- 00” 44,7 3,88 426,14
1102 cd· Xd- 33,4 4,08 490,12
1103 I ~~X>-. 42,4 3.67 453.17
1104 ee?· O’ 92,6 4,23 390,14
1105 CC ©c 91,9 4,1 439,1
1106 CC· Cp ' 92,1 S 474,13
1107 CC CO' 93 4.85 458,04
1108 CC· rykCT' 88.5 5,04 486,18
1109 oco 92,8 5,5 526,13
1110 CC· XC 92,8 5,1 454,17
1111 CC'· co- 92 5,1 430,10
307 e eeee o e * · • · ·· ·» ·»
pr i J—R3 N\/\/
pí Rl R3 eisWa(%) Reymin) [M+Hf
1112 CC· 92,8 S,48 494,08
„13 cc <£> * * 92,8 5,1 457,18
1114 φτ- Ο’ 93,8 4,8 408,10
1115 93,6 4,5 451,03
„16 C'· tcCX ' ^>r**** ·* ι*· 83,1 55 490,10
„17 9r' . · ' 94,5 5,1 483,99
„18 89,54 5,29 512,13
„19 95,2 <6 542,1
„20 φτ'· XCr' 92,8 5.38 470,15
„21 ιφθ· co- 93,4 55 445,94
„22 ςχ'- 9V 5,7 510,05
„23 ťX_______ 94,3 55 473/M
• · *
308
- · β « e e ' r 9 e · » · · · ···· 9 · ·· 99·
ιΓΎ R1 TXR3
Př. Rt R3 Čistota{%) Ret<mto> |M*nj
1124 O' 89,5 4,08 400,12
1125 xr-< co 92,1 4,13 448,13
1126 XX' *»*Tt 88,8 4.81 484,15
1127 XX1 • --***^28^.. _*«r .Λ2 88,8 4.56 478,08
1128 ΧΠ 82,4 4,78 808,2©
1128 XQ 88,6 5,36 §36,12
1130 XXA xc< 88,7 4.78 464,18
1131 XX co-· 84 4,94 440,15
1132 XX Xd- 64,3 5.38 504,10
1133 XX 83,4 5.16 487,17
1134 SCQ O‘ 82,7 3,78 448,18
1135 Sop oč. 89 3,77 491,14
309 ee99 99
999
cCf Tora
Př. m R3 Čístoia(%) Rst<mln) JM+Hf
1138 Socp 87,1 530,13
1137 rocp .AO'· 84,6 4,21 524,08
1138 Scxp Ο'Ύ 76 4,52 ,552,19
1139 85.6 4,98 582,12
1140 Socp XO'· 83,1 4.44 510,21
1141 CQ-· 88,3 4,8 486,19
1142 1.5 5,07 §50,12
1143 Socp Oo~. 84 4,75 513,16
310 ββ«β ·· ·
Ν.
Př. R1 R3 ěfetOÍ8(%) ReMmta) ÍM*<
1144 i fr* .^***^J**>««. w 75 4,48 300,16
1145 w cn 82 4,89 348,16
1148 frr C^ss*X^o 88,7 4,72 354,09
1147 * w ._ * 89 4,98 398,01
1148 w -Χι 87 4,37 345,18
1149 fr* cX' §0 5,4 398.1
1150 A 89 5,9 448,2
1151 ar-X · 85 5 404
1152 GX 85 4,98 360,10
1183 °4'? 91 4,39 417,14
1154 15'· frfr 95 5,14 388,21
1155 15'· CA 92 5,52 414,17
• ·
311
(ΓΧ XX-R3
R. Rí R3 čisk>ta{%) Ret.(mia) EW
1186 XX'· * 06 S,S7 420,13
1167 XO XX* 63 S»6 464,08
1168 XX'· » «ΧΧ 64 5 411,2
1169 AX‘ 61 6,04 482,19
1160 XO 91.5 6,4 614,2
1161 xr· XX. 92,6 S.7 470,1
1162 XX co- 93,8 5,6 426,14
1163 XX'· °4τ> 81,4 5,02 483,21
1164 96,3 5,55 420.10
1166 co 70(2 5,81 488,10
1166 OC 96,7 5,6 474,06
1167 oXo- XX* 96,9 5,8 617,97
•· ····
312 ···· ··
1 I Λ—~R3
Př. m P3 Č!slota(%> Ret.(min) W*
1158 xy' 94,2 5,18 465,06
1169 Cr° 94 6.25 516,10
1170 96,4 02 568.2
1171 f . XX'· ýX Br^XgX-*· ’ 94,6 5.9 524,0
1172 x5'· co- 94,9 5,81 480,07
1173 °X 91,9 5,25 537,09
1174 -fcr<. CQ- 77,4 5,24 488,16
1175 * s.--«*4sj**>*. w 96.8 5,36 402,15
1176 íQ CX: 92,4 5.66 450,19
1177 có’ *r Cl 93,3 5,48 456,12
1178 BO’ 93,3 5,7 500,08
1179 ocž uo 90,7 5.12 447,15
- ·· ···· ·· • · ··'· · _ τη ~· * «β ο χ ο « ··· · • · · · · ···· ·« · · ·« '' 6 ··· ·· * • · · • 8 8 9 • ····· • · · ·· ·
,-N RS
óč
Př. R1 R3 Čis1ota(%) Ret.(min) w#r
«80 Cr° 9U 6,12 498,21
«81 |X** co 98,1 6,8 850,3
«82 4» ΧΧ. 92.8 8.7 806,0
«83 w CO UCX‘ 94,9 8,74 462,15
«84 oč' °č> 91,4 8,13 519,17
«85 O v Λ, 73,6 3.52 348.19
«88 .cl Ox ΟΊ 71,5 4,8 394,17
«87 *> cx 82,2 4.58 400,10
— --‘— -——
«88 črx XX ’ 78,6 4,88 444,09
«89 ČXX Q-° 70,6 8,3 442,17
«90 ťy^. co- 76,8 5. 408,13
«91 čxx °Č> 80,8 4,1 463,19
- 314 ·* · β β
Př, Ρ2 R5 čmtóa(%) Ret(mei> jW<
1192 θ' σΝ· 28,3 3,61 373,15
1193 Ο' 64,3 2,65 396,16
1194 ατ* <χη 66,8 3,58 4®, 13
1195 ΟΓ* 51,9 3,47 387,07
1196 θ' 75,8 4,43 471®
1197 cr’ 66,4 2,38 399,15
1196 Ο’ >Χ 42,6 3,11 47404
1199 45,3 4<aL- 4^,18
1200 er’ 64 4,62 485,21
1201 Ο'- χχ· 55,1 4,09 4®,12
1202 οτ' 75 4,22 449.13
1203 Ο'- όο 67,9 3,64 417,11
9999
315
př. «2 RS Čist«Ma(%) Ret, (min) ffá+HT
Í204 O'· yjCT^ ’ 31,7+17,3 4,65 + 4,8 429,24
1205 4» cr CC 41,8 3,86 407,14
1208 *» X 87,8 4,88 487,20
1207 25-- O^’ 33,2 4,31 418,20
1208 £r X, i 60,9 3,29 438.21
1209 gr· ccc 88 4,29 467.18
1210 25’ ___ οχ * 51,9 4,21 «29,15
1211 79 S.03 513,24
1212 £Ě~ ~%K~3Vj 22,9 3,17 441.19
1213 \ i ,.... ) /VŇA, \Á/ 0 0 71,8 3,81 818,16
1214 SSc 35,4 5,03 499,23
1215 25r '^C'· 84 5,18 527,25
316 ββίβ ee • « · • · »
999
99' » e φ · · 0 ·
0 00 00
0 0
0 O
Př. R2 R5 Či8Wa(%) Ret (min) fM*wr
1216 Sr' 00\. 68,2 4.71 471,19
1217 S’ Jer? 78.5 4.84 491,18
1218 s^· ÓCí 67,6 4..3S 489,16
1219 28,7 * 14,2 5,27 + 5,4 471,30
1229 s^· o>\. 66,9 4,52 449,21
1221 S' qT^Í 64,1 5,17 529,21
1222 QN· 49,7 4,55 423,19
1223 O—„ __ t 78,8 3.41 446,17
1224 C^C^) <xn 76.2 4,48 478,18
1225 oo θ'; 68,3 4,42 437,12
1226 o_. c5f 79,6 8,24 521,17
1227 49,1 3,29 448,20
• · · · · ·
317
pr. R2 RS Čistota(%) Ret(mítt) tM*<
1228 * Ο©' 724 4 §24,15
1229 oi °fe'· 59,7 542 80740
1230 O±3 Oy-. 75 6/42 §3540
1231 k0XX/\, 73 4,93 479,13
1232 t F 79,1 6,04 499,16
1233 čc 82,5 4,5$ 467,13
1234 oi 45 + 24.6 5,53*5,7 47946
1235 oi- O, 77 4,78 457,18
1236 cF~· 70,4 5,41 637,18
1237 ©3' Q 47,7 4,33 407,12
1238 ,©' 71,3 3,27 430,12
1239 ,X5'· <χη 70,2 4,35 459,10
• ·
318 ·· Xjfcs·
O.....··
Z? 1 Fí@
Př R2 R5 &stota(%) ReMmin) (M+Hf
1240 * O~-> 68,1 4.27 421,06
1241 °c5T· 78,8 5.13 606,13
1242. XX' ..... z 24 3,17 433,11
1243 XX' 0 0 74,2 3,88 508,08
1244 XX 43 5,18 491,08
1245 XX’ 71,8 5,38 519,12
1246 XX ‘ 69,9 4,85 463,05
1247 XX' (J íl I i 79,2 4,96 483,10
1248 XX' óc? 77,9 4.45 451,07
1245 jCf 42,6 + 23,5 5,42 + 5,6 463,20
1250 XX' Co-\ 70 4,65 441,11
1251 XX' Cx. ch ! 72 5,36 521,12
···· · · · ·
R2'^ř%y--P s-^í c<
Př. R2 R5 &stoía(%) R«t,(mfn) [M+Hf
1252. θ'·'. 28,2 4,36 441,14
1253 85,8 3,89 464,14
1254 VKA í 51 4,86 493,14
1255 w tr y / 64,5 4,78 455,08
1258 72,2 5,55 538,16
1:257 s 27,2 3.59 467,16
1258 •xCi 0 0 38.5 4,38 542,12
1259 49,4 5,53 525,16
1260 Sf 60,6 5,73 553,20
1261 X· 67,7 5,27 497,13
1262 xcn F 80,8 5,34 517,12
1263 78 4,92 485,13
320
.......
Př. R2 RS eistotaí%) Retímln) ÍM*Hf
1264 θ' $»*** ' 28,6*14,4 5,87*6,0 497,26
1265 CSU' &h 60,§ 5,13 475,16
1266 upr’ Cc-. 65.7 5,73 555,14
- 321
Ν
př. R2. R§ čtewa(%) Reí.(min) jlVí+“p|j
1287 O'· O**!» 80 3,88 439,18
1288 CT' (Χ£Λ 88.1 2,89 478,24
1289 ox γχ\. 89.1 3,83 389,20
1270 co co 04,3 2,41 398,14
1271 co 0~·' 94 2,33 418,20
1272 Cf’ čX 80,3 4.05 §33,17
1273 Or ‘ °ςθ 93 4,33 485.23
1274 jCO °fer 90,6 4,27 471,22
1276 O’ Oro 82,4 3,94 423,20
1278 O’ £d 92,8 4,07 487,10
1277 O ST- 92,3 4,09 483,16
1278 O'’ •ď- 90,6 2,9 430,20
• ·
• ·
322 ’ ?
e • · · ·
-M .......\s
Př. R2 RS čim:ota(%> Ret.(mW) P+Mf
1279 * φθ 94,7 3,69 431,14
12®} O'' Z 90,8 4,37 47W
1281 QZ' 88,4 4.81 501.20
1282 * χχ & 93.1 4,18 483,09
1283 oi*^E^cssJ 83,8 6,68 541,11
1284 cur 82,4 4,23 580,17
1285 X|ZX/wx< 87,8 6,83 491,16
1288 I^ísís8'’ | 91,5 4,03 498,13
1287 fiř jr*^®^-***' ei1-***^**^®5^ CT'“· 89,5 3,91 520,13
1288 BoT^.í8 82,2 5,61 635,14
1289 °ς5~? 92,3 5,9 587,14
1298 89,9 6,88 573,11
- 323
·Η
Př. R2 as Čistotami Ret.(min) iM<
mt CPj 90 5,88 525,14
1292 <5»*******xsř^* xr''· 90,9 5,73 589,02
1293 gp 91,2 5,89 565,07
1294 . «* x— 89,4 4,72 532,13
1293 «ta pCí 93,3 5,44 533,08
1296 *·*·** cpp 93,1 5,95 573,11
1297 Ol*-· wr 90,1 8,06 603,16
1298 . 90,3 5,79 565,00
424 Cl
1299 °S6 836 4,88 515,20
1300 °Sá ojp· 82,9 3,63 554(24
1301 °Só) 85,9 4,67 485(23
1302 °sá on 85,4 341 472,20
324 ·« , «·. φ i • · · se® • · · ·· ··· ·· ·
RT'4' _«-N LJ—\
Př. R2 «5 Čistota^) Reí..{mift) p+wf
1303 83,7 3,31 494,23
1304 CXv čřó 842 4,79 609,20
1305 t 86,5 3,11 33120
1306 ♦ o 84,2 5,11 547,19
1307 t X} ox 84,8 4.73 499.23
1303 (XjL i 89 4,89 539,15
1309 CXd \X· 85.9 3,76 60523
131Ο • SX 88.5 4,59 307,17
1311 ťjL cX 87.8 3,16 34720
1312 í^jL t Qj WT'· 1,5 5,6 57722
1313 CXl t χχ 89,7 4,99 539,10
1314 C CjL- 65.3 4,81 543,20
• · · · · ·
- 325 ···· ··
-Μ ί-Z
Př. R2 R5 Čístota{%5 Ret,(min)
1318 Ο5? Cux· 88,7 $,«7 »4,28
1318 oč? γχΧχ 87.8 4,81 495.24
1317 cx9 ΟΊ 91 3,63 §02,20
1313 οό5 90,2 3,54 524,24
1319 oč? čřčí 85,4 4,91 639,22
1320 oč?' °ςϊ>? 85,7 551 591,23
1321 oč? 90 5.18 577,22
1322 oč?l cpa 87,9 4,87 529,22
1323 oč? χχ· 88,4 5 593,12
1324 + 87,5 5,01 559,16
1325 oč? Ό'· 89,7 4 836.23
1328 Oty' φα 89.8 4,73 §37,18
• · · • A A A φ φ φ φ φ φ φ φ φ
A Α Α
·· ’···· • · ·
- 326 .- ’. .
• · · φφ φφ · · φφ ···
......
Př. R2 R5 éistota{%) R@t(roia) {M*Hf
1327 CKX 89,6 5,24 577,24
1328 Χ ΟΧ' 86.7 5.33 807,24
1329 ο? 90,6 8,1 569,10
1330 OjX CMS 62,1 4,17 487,23
1331 V' ωω 92,8 3,23 508.28
1332 V’ 81,3 4,14 417,24
1333 xp' cn 91,9 2.95 424,19
1334 χρ· cx· 91,8 2,87 446.24
1335 **^Tk^5** 78,7 4,31 581,19
1338 Χ^' 89,5 4,58 513^5
1337 χρ-' X 91,3 4,54 489,24
1338 χχ 0 í 80,3 4,24 451,23
·· ·
- 327 ··
·.···· β β ©··· ♦ · • · ·· ···
-—Μ
Př R2 R5 Čístota(%) Ret(min) (M+Hf
1339 * ΓΤ*'· ΒΤ 77,0 4,37 515,12
1340· 4· 55,7 4,37 491,18
1341 Ίψ'' <. r\~\ Τ> · 92,3 3,34 458,25
1342 Tcpr· φο 90,8 4,05 459,19
1343 79,9 4,83 499,25
1344 (UF*· 70,0 4,75 529.24
1345 Xpr’ 91,9 445 491,13
·» ···» ···· ·· ·· · • · · • · · · • · · 9 9
9 9
9
L·..
Př. R2 R5 Čísteta<%) Ret(min) P+Hf
1348 0Ν·~ ' 56,9 * 24,5 4,07 + 4,2 417,23
1347 84,6 * 24,4 4,98 + 5,1 526,30
1348 * ♦ 62,4 + 28,1 3,98*4,1 430,25
1349 T Cx. 80,5 3,44 490,37
1350 X'· cxí^**'' 68,4 + 27,8 4,9 + 5,0 503,31
1351 -0-0 64,5 + 25,5 5,6 + 8,7 536,35
1352 JT\f~\ » '/-!> «-*> W W 86,8 3,3 509,30
1353 jo· 64,1+29.8 8,02 + 5,1 537.26
1354 čjš X 60,8 + 32,2 5,37 + 5,5 543,32
1385 ' 59,6+31,5 5,24 + 5,3 545,30
1386 61,6 + 24,8 4,69 + 4,8 527,31
1357 88,7 3,8 536®
• · β β ·
- 329 · ···· · * ..
···· «·
o ««—>ts
Př. R2 RS čistota(%) Ret.(min) p+Hf
1358 r • OuX 87,5 3.8 528,38
1353 f2? <32 4·*^**** * X· 58 + 25,2 4,12+4,3 417,27
1360 φ2 • Cp 68,1+24,5 5,22 + 5,3 529,31
OO
1361 & <05 * -sp- 84,8 + 23,1 5,12 + 5,2 535,19
1382 «8Γ-.Χ o-· 61,9*21,6 5,46 + 5,5 535,23
1363 ***)Př Q-Q~ 99,4 6,06 644.33
1364 jL-*** j*»-,-*****w**^*> ***«» 89.7 6,31 548,24
1365 ρ **<* . 84.3 4.5 608,34
1386 Ι®*3**' **·#»- 95,2 8,06 621,27
1387 L**r *+—1 X-o- 90,9 6.6 654,4
1388 F—J *-F Wl·' 84,2 4,41 627,29
1369 02 .JL···» Λ·* ” 1 *ř? CTX 92,8 8,12 855,27
• · e · • 9 · • 9 β «
- 330
-—»«4
Př, R2 R6 čistotám Ret(min> [M+Hf
1370 σίη- 91,9 6,4 661,33
1371 T,» jSř<****’***'ta*Y^>*'<*S^S3Sw »**** αχη 93,2 8,3 663,32
1372 Sgx' 87.,3 5,9. 846,32
1373 (6^******^ O^. 87.5 <7 854.4
1374 car' 84.8 4,7 646,38
137S £' 71,8 5,53 535,23
1376 <Cý3 94,2 626 847,32
>c. Orx
1377 dg:' «a . ,-^«a 91,8 6,28 863,22
1373 o-· 83 + 28,1 3,98 + 4,2 441.30
1379 γΟ' 64,6 + 28 4,8 + 6,0 550,36
1380 ψθ'· 1 66,1 +269 3,93 + 4,1 464,30
1381 φθ' 58,8 + 30,1 3,54 + 3,6 61430
*· ·
331 ··>·· • · * · · · e β © ββ « • 9 • · · e ?es
a——.**
R.2 ~ I^C,
Př. R2 R5 Čistota{%) Reqrniň) P+Hf
1382 X'* · 84,8 + 30,3 4,64 + 4,9 527,34
1383 -ófy-· 64,3 + 28.3 5,33 + 8,6 560,39
1384 Sa,*** * n \=z ,ΛΆ H-a j»-*- · 64,5 + 24,8 3,5 + 3,6 533,35
1383 ** JL-·*» 82,9 + 27,5 4,77 + 5,0 661,29.
1383 σ /VSA t 48,5 + 20,8 5,08+5,3 567,36
1387 Αλ 81,2 + 27,5 4,98 + 5,2 569,33
1388 X r' “XX- 58,4 + 22,7 4,5 + 4,7 551,38
1389 χ' Χχ. 86,1+284 3,92+4,0 560,38
—' - · ·J·
1390 ίΓ qjX 83,6 + 28,1 3,92 + 4,1 662,43
1391 „,Ν χ 64 + 27,3 4,01 +4,2 441,30
1392 * a^-4** §χ 66,2 + 28,9 4,96 + 5,2 563,36
1393 * X 62,8 + 23,6 434+5,0 559,23
β β t · · • 9 9-9-9
332 e
·♦·»
Př. R2 R5 ' 6istota(%) Ret.(mtn) [M+riý
1394 c— 59,4 + 26,3 3,95 + 4,1 445,26
1393 ^***^*^~^ :: yfe** * 63,7 + 28,7 4,89 + 5,1 554,28
1398 1-ηΟ,- # ♦ %Z\zNx 62+27,9 3,9 + 4,1 458,27
1397 I 58,9 + 28.7 3.48 + 3,6 618,36
1398 Her' 62,9 + 29,3 4,76 ♦ 6,0 531,28
1399 Hor' 63,2 * 28,4 6,48 + 5,7 664,32
14« Her’ <X> 58,3 + 30,4 3,39 + 3,6. 63740
1401 Jez* 61,8 + 28,3 4,88 + 5,0 565,23
1402 cX'· 61,6 + 27,9 5,2 + 6,4 571,28
1403 Her' CUTi 62,2 + 29,5 5,09+5,3 573^8
1404 * ί5^· 60,6 + 26,7 4,54+4,7 565,30
1405 YX CUs Ck, 89,2+ 314 3,86 + 4,0 564,32
• · · ©
333 ββ* • · © © © « © • · eeee • · ·
—— «Μ
Př. ret R5 Čistota{%) Re1..(oiin> (M+HJ*
1406 Sen OjC 69,3 + 314 3,86 + 44 SS647
1407 Sen r' · 49,3+21,7 4+4.2 445,26
1408 Sen g~, 64,4*28,7 5,07*54 55748
1409 Ser' GC&- 81,7*27,8 4,96 + 8,1 563,29
1410 W o-· 82,4 + 25,4 644 + 8,4 55247
1411 W •O-C- 83,6 + 28,1 5,91+6,0 681.33
1412 •Ό.Α * 60,5 + 30,2 5,14*64 86S4S
1413 W 874 4,43 §25,36
1414 ’W oO 60,9*31,9 5,86 + 6.0 638,30
1415 w ~ó/y~ 61,1+31,2 8,47+6,8 671,37
1418 W' OO 89.3 4,34 644,35
1417 w ε$ίη 66,6 + 26,7 5,80 + 8,0 67248
r-eeee -• . * · « n
• · · e
- 334 * *
Ra·*** +1#©^*»»· +V
Př. R2 RS čistoia(%> Ret. (min) fla+Hf
1418 ’W' σ°~ 6S.1 + 25,4 635*0 678,35
1419 ”W αχη 83*27,5 6,13 + 63 680,32
1429 Ό0' 54,7 + 29,8 6,75+0 662,33
1421 W °Ηχ. 91,7 4,71 671,36
1422 ’W ΟΧ/ 89,3 4,72 663,41
1423 *ou> Χ”~· 49*23,9 5,34 + 5,4 682,26
1424 ύμΧ §~, 64,1*27,2 6,18 + 63 -864,34-
1428 2XUX -623+-273- 6,13 + 83 670,25
335
88
Př. R2 R5 čistota^) [ R«mln) (Μ+ΗΓ
1428 Ar’ cS 78,4 4,§8 483,2?
1427 jó' CP- 53,4 4,48 471,23
1428 cxr 88,2 . 3,87 526,29
1429 xY' .<5#· ΑΧ c y— si n-9- \iitiiinr \,ι·ιιιι·» 86 4,58 542,28
1430 x!x QO~ ‘ Cl 84,9 4,98 546,21
1431 xY' or * 42,8 3,28 494,27
1432 xY‘ vx 84,4 4,14 $222®
1433 * 83,2 4,72 570,25
--- — jp' ._
1434 xíx' ΟγΟ' 87,1 4,04 $2022
1435 jÓ' Ο-\_„ X 45,8 3,16 40423
1436 ÓX 86,8 4,4 475,20
1437 xir' Λ.Π'; 84,2 4,96 841.18
• · • · · ·
- 336
Μ*·
4«
fe$
Př, R2 R5 Čistota(%) Ret. (min) fM+Hf
1438 jÓ' 87,2 3,88 554,28
1438 Ú5'· 84,5 4,39 437X3
1440 jár' 'Jfen 33,8 5,34 593,17
1441 jó' ¢5 9,5 4,7 483,24
1442 Q, ^/^1 Μ* O 78,8 5,11 499X0
1443 CX^'· 48,9 4,98 507,17
1444 CVT 87,9 3.88 582,19
1445 f^Asesa^^**“ &Qr 85,6 4.95 §78,19
1445 <±7řwí<ss OO-· O 84,9 5,3 582,14
1447 <p)M^ OOO Μ 1 49 3,45 630,19
1448 ψ- 81,4 4,52 558,18
1448 Άο' 83 508 60820
• · · e
·.·
337 - e* e :
«··· ·β
Př. R2 R5 ema<%) Ret.(min) W
1450 4» ΟγΟ'' 84,9 4,42 688,16
1481 CL.. C”-x_» X 40,7 3,5 600,19
1452 φ' Q^^5****^* 85.1 4,87 511,13
1453 Φ'· X 87,4 6,33 677,13
1454 Z \ \~J 85,6 4,08 590,24
1455 54,0 4,82 473,21
1456 43 5,86 629,13
1457 φ-' X · O 17,2 5,2 499,20
1458 CG' (M-*' χ^—L- Ci^,........ ra~·^ 77,8 . 4,3 479,20
1459 X Q-Vx. 65,3 4,2 487,18
1488 CO OjO 85,2 3,32 542,22
1461 <X> ďo-· 87 4Λ2 558,19
• · · · · ··
- 338 v · &
e o *·» *»
·.·
·.·♦
pta-—
Př. R2 RS Čistota(%) Ret.(min) Rť
1462 Q-O st 85,9 4,84 582,14
1483 CO' 82,9 2,74 510,23
1484 <30'' 0 ΟγΛΟ 81,8 3,84. :538,20
1465 CO' c-y--X 84.1 4,41 586,21
1468 Cď' o/X 85,5 3,88 548.16
1487 CG' f y<«wwu \ 49,3 2,8 480,20
1468 OO'· 81,7 4,11 491,15
1489 OCf F 83,7 4,71 867,14
1470 CCr' (fO- 82,2 3,59 570,24
1471 CO'' ♦ 86,1 431 453,19
1472 <xf X 29,5 5,12 809,14
1473 X ..............................A, 8.9 4,44 479,20
- 339 (0
' Př. R2 RS Čisteta{%) Ret (min) [M+Hf
1474 χσ' 82,8 5,38 49148
1475 w CX· 66,2 848 499.26
1476 χσ' αχ 86,8 4,37 654.27
1477 χσ' «Μ» οο~ 86,8 5,33 57046
1478 χσ' /“V Γ\ ρχχ· •W 84,1 5,67 574,20
1479 χσ’ « 70,3 3,89 52249
1480 χσ 'ί γχ ^*^fzííisw***** Q 84,2 4,94 65048
1481 χσ' 84,5 8,44 69846
1482 χσ' <yy 86 4f84 658,24
1483 χσ' lZX“-\ ....... \ 50,1 3,93 49249
1484 ΧΟΧ’ άη 82,5 543 603,25
1485 χσ' λλχ; F 79,3 8,68 563.13
··
340
R2—,Ρ «****-^
Př. R2 R5 čistota(%) ReL(min) [M+Mf
»486 « Γ\ f~\ «β< %—# »» ' Ο 87.3 4,61 682,3»
1487 ΧΧΧ ♦ 79,7 .468,»
1488 να' 26,1 β» 621,20
1489 χσ c5'- 16.1 . 5,51 491,»
1490 'οχ rF * <2> 77 6,<a 453,22
1491 Q~V 48,4 4,88 461,16
1492 'Ό' CuCf 83,3 3,74 516»
1493 'O'i 6Ms αοχ 84,8 4,65 532,2
1494 'Ό' ^“O*' 84,4 5» 536,15
1495 crc 69,9 3,29 484»
1493 Ό’ W'- o 79,6 4,51 512,22
1497 ' · 0 81,9 4,98 560,17
<'· ·'···
- 341 • «· ·
-- w « « ·· • * · 4ί • · · · · · ·’ « β « »· ·.· ·«·
.<p RáS
Př. R5 Čistota(%) Ret/min) |K
1498 X' ΟγΟ'' 85,5 4,29 520,16
1489 ’Ό' UA“V«„ 67,7 3,32 454,19
1800 Ό'' 82,7 4,78 465,14
1501 ’Ό' ř ifVN řJ^cÁJ í r 82,1 5,26 531,13
1502 Ό' 84,8 3,95 544,22
1503 χτ ♦ 77,5 4,83 427,16
1504 ’χχ' 24 8,6 583,11
1W χτ'- r*’*'* ·**. cb ' 17,7 453,21
·· « •
« *
- 342
“Vy/ \R5
Pí. R2 RS Čistota^) Ret(mln) tM+Hf
1508 ψ ifV * 89.7 5,52 596,26
1507 87,2 5.37 562,23
1508 ó^°- 77 4,62 583,»
1500 oO 89.1 3,7 579,25
1510 3>-· 88,8 5,32 535.23
1511 -qX) 87,6 4 570,27
1512 F-/O~ * OT^ oo- 88 5,12 474,19
J513 HO- 90,5 8,99 519,14
1514 F—C ^“*· ’ c/ OO- 9U 5.7 »5,1
1515 r—* oo- 88 3,74 475,17
1518 '<>b 88,7 5.58 487,20
1517 * Ol 88.3 3,88 532,18
- 343 «« 99 9 .*· ...
Μ
L/ o RS
př. R2 RS Číst®ta(%) R«t.(míň> [M+Hf
1518 <% 90.4 3 487,27
1519 -líť^nu ν,/Λ st— · 92.8 4,88 443,21
1520 *' +»*tí y *» Asj 87,8 3.58 47828
- 344 ee
·< · ο
rz· ο
Př. R2 «5 Čistola(%) Ret.(min)
1521 ~Ο’· €Μ>· 90,4 5,2 478,28
ͮZ2 r-0- 79,8 5,37 488,28
1523 L/X. \-Ζ * 30,3 8,13 523,27
1524 /~Α <«<../* 'Ϋ·«φ» ♦ \assSr XX)“' 81,2 5,7 509,2
1525 Η H-θ-*-* οχ- 91 3,88 479.26
1528 (,ΪΛΙ»··^*' <ΐ^ί.ΉΙΙ®Εΐ ♦ 91,5 5.62 431,29
1527 Η Hj- 91.1 4,1 538,28
ι$» — L/V· ?θ% 91,9 5,68 548,25
1529 ZV 92 5,54 512,24
1530 (Χο- 91,4 3,7 529,3
1531 X ΎΓ-·τ « 92,4 5,49 485,23
1532 ο-· -(Η 89,4 42' 520,28
• · ·♦·· ·♦ ©
- 345
Μ
L#* .o
Př. R2 R5 čistota{%) R«.(mín) P+Hf
1533 v O-O- 90,1 4,56 452,20
1534 o/O 76,8 4,76 462.18
1535 M8Ox>VX * °HX)- 92,5 4,58 497,22
1536 Μ,Ο^· ου- * 'Hxumr 93,4 3^1 453,21
1537 * v 91.2 5,04 455,22
1538 V }θΓ-Χ*Χ^ 92,7 3,44 510,22
1539 x> ·’<Χζ 89,6 5,14 520.18
/«-«Sv
1540 MeCk^sx. .«r v * **Ρ* tí ff 90,2 4,93 488.17
1541 u <% 89,4 2,98 503,26
1542 10 1 *^4 —Φ, i 90.9 4,84 459,18
1543 V ^Ο^ζ) 89.1 3,55 494,26
- 346
Rg
Př. R2 R5 ŮsW&i Re-t.(min) (M+Hf
1544 Uf * 83,5 4,18 425,25
1545 <b 78,8 5.1 535,25
1546 Xqx* 79,7 4,67 484,23
1547 <ě>-' 83 5,46 537,27
1548 Αχ' * 87,4 4,72 480®
1549 ?; 82 4,84 494,23
1550 £ 89,6 4® 522,18
1551 Aer * §-o~ 66,9 5,03 599®
1552 ,Λθ.· 84,3 4,7 488,20
1553 οΧθ--* cn 82,7 3,36 455,18
1554 9' (Rq- 82 3,88 543,20
·· '····
- ·'*' .· ·
·.· :·
- 347 ·· • Í· · ββφ« • »
R5
Př. R2 R5 čistotám Ret (mm) [M+Hf
1555 5¾. 86,7 3,91 557,20
1866 Ssa»-^ ’ (X^· 80,9 «,06 486,28
1567 * 83,1 4,36 420,21
1568 JÍ, •vpx 87,5 52 53022
1559 Oj X' 76,7 4.62 495,27
1560 Ου X' Lx>^O 80,9 4,44 53126
1661 0u X' p-o- 85,7 5,16 584.30
1882 Ου ♦ CO'' 85,4 4,51 527,25
1563 Oj X' * 82,1 4,66 541,25
ou 4
1664 X 87,4 4,66 569,19
1568 Ou y §<>- 82.9 6,03 646,34
·· ©··· ·.©
- 348 ,·
-·· * • ·· · • · ···» • · · ·· ·
i jOiiiaawiWiiwiy á«x γδ
Př, R2 R6 &stoía(%) Ret (min) &K
1560 Ο,χτ' 82,7 4,44 533,23'
1507: ou> CH 85 3,46 582,24
1568 # 0χ>- 81.8 3,82 580,27
1569 CúX ”^o- 84,5 4,03 604,26
1570 oyy QC^· 81,9 4,74 543,27
1571 cvr * 84,3 4,13 407,25
1572 \p-o 77,4 4,8 577,2
1573 • 77,7 S.15 550,3
1574 « i A Χθ/V 80,7 4,9 588,24
1575 XP C$O~ 86,4 5,8 039,34
1576 XP « 86,2 4,94 582,25
Př. R2 R5 éísfota<%) Ret.(mln) (W
1577 cyy OČ3 82 537··' 598,28
1578 cyx O· 89,7 S,14 824,22
' 1578 S-ο·-· o 86.1 5,22 701,35
1580 cyX cr% x 85,1 4,92 588,23
1581 cyX «Λ CC 81,7 3,67 557.23
1582 Qx(y. 81 3,9 645,32
1583 C^CT' X 85,2 4,12 659,31
1584 oyy' 82,4 5,26 598,26
1585 cyX ♦ 83,6 4,62 522,25
1588 <A> θ’ 85,3 5,39 . 532,29
15» ΒΎΧ í 82,8 4,94 481,16
·#* • · ·
350 4 • ·«
jí*
Př. R2 R5 Cístote(%) Ret.(min) JM+HI*
tssa 4 ΡχΧφΧν^ 84,3 4,71 517,18
1888 89,8 5,54 570,18
1590 BX^Z^X * CO' 87,8 4,78 513,13
1591 ΒΧ,^Χ^Χ iC5cÍ3 * 85,2 4,99 527,15
1592 Β+χ^ζ^Χ * yy 90,9 4,98 555.07
1593 PO’ §o- 88,1 5(21 632.22
1594 BX^-^X \.·Ι,.Ζ X........fcj 88,9 4,72 519,10
1595 βχ^θ,χ cn 87,4 3,47 488.12
1596 * Qxq- 82,5 3,82 576,16
1587 BX^X^X ’ y. 85,1 4.06 590,12
1598 XX’ cn'· 85,1 5,08 529,18
·· ····
- 351 ©
» ·-·
Př. R2 RS Člsieta<%) Ret(min) pw<
1599 Tty 84,8 4,34 483,13
1®0Θ ty •JX> 74,9 546 :863,13
β *··« a
···
R2xÍXaN\ S-X Ν 0 RS
Př. R2 R5 čl&0ta(%) Rgt(miň> (M+Wf
1601 X'· οχ 88.1 3,87 409,24
1602 v 80,1 4,0 423,26
1603 X‘ ón 68,2 4,1 443,21 .
1604 X si 3,9 427,24
1606 C$rx 67,8 4,4 493,23
1606 X X 48,1 4,12 423,27
1607 χχ C'XX1 46,1 4,2 443,22
1605 γν* 60.8 4.49 493,24
Τ W i
1609 t» 54,S 3,98 454,26
1610 χχ tu 84 4,19 443,23
1611 X' X 82,8 4,49 493,25
1512 χχ 86,2 4,51 477,21
·· ···· ·· ···· 9 9 • · · • 9 · · e • · » '9 9
9 9 ·· ·.« ··
353
999 • 9 9 9
9 9999 •9 9
N
® Y /5 P
RS
př. P2 R5 čt$teta{%) R©Mmbi) [M*Hf
1813 *'**''^****^^^ * 84.1 4,84 645«
1614 Gp· 77,7 4,34 469,«
161S upr' ok 90,6 3,95 423,29
1616 Oe, 91.8 4,8 499,35
Oj
1617 V’ 91,9 4,86 519,27
1616 cS jf*^***^****rM ι»»*·ί .,««*»* 9 62 A « »·.»* &A& * w*-v»**·
1819 'Xp'· C^k^X . 91,7 4,23 449,32
1620 ΧΓ'ΧΓ' Qy-^ 63.1 4.62 483,29
T o
1621 Qr' OQ 83,6 4,41 431,26
1622 yy- Cpx 64,2 4,55 445,26
1623 yy· 5o 48,9 4,66 485,21
1824 Hry· Čn 89 4,46 449,27
·· ···· ··
354 • · e e « β ee·· $ $ ► ·
Př. 82 RS Číst<5ía(%) Retčmin) p+Hf
1625 56,7 4,94 515,24
1626 X 78.4 4,65 445,25.
182? 95' CKsjT^Č^N 44,5 4,72 465,21
1628 'V, 84.7 5.01 515.24
1628 “τ5τ' 73,9 4,5 476,27
1030 O_- IL^-l rx «< ; Tftft • >»,«· 4,74 4fiS91
1831 Λ€Π 88,6 5,02 515,24
J®. S0.6 5.05 499,19
1633 Qx 89,4 5,35 567,21
1634 ζ?χ Vi 80,8 4.88 481,28
163S OA 90,6 4,49 445,26
1636 SV' eAi. CrS 91,1 5,14 521,28
• ·
R2'V\ G
R5
Př. R2 RS Čistota{%) Ret (min) [M+Hf
1637 91,2 5,38 541,23
1638 St * íT CZ3 iCX-***^ SO 6,1 S870
1639 Str’ 92.9 4,84 471,28
1640 St' %o- 88,3 5,13 805,28
• · · · · · • · • ·
15G V
N
Př. R2 R5 6stóta(%) Ret<jmirt) (M+Hf
1641 X£ cy* 4 83,5 3,86 423.29
1642 /WX u Ύ 1 81,9 4 437,30
1643 X 23 Of **N 81,1 4,07 457,25
1644 Xí ..........W.......... c3jt~ 1 89.9 3.89 441,27
1645 X£ t 91,5 4,35 507,27
1846 yy 4 70.6 4,08 437,31
1647 * Yn 73,2 4,14 457,26
1648 ’Ύχ: 91,7 4,42 507,27
»
1649 xr o y * 61,9 3,98 468,26
1650 X •n 82,6 4,16 457,25
1851 Λ0Ί 78.5 4,46 507,28
1652 xc ó) t 80 4,46 401,21
• · • · « • · · «
357
e «
UX
Př. R2 RS ČWto06> R©f<min) P*Hf
1653 x^x 86,7 4,78 559,24
1654 963 4,28 473,33
1855 «ř cč 81,4 3,93 437,30
1656 xpr' §- 93.5 4,S5 513.33
1857 92.8 4,82 533.27
1658 w I 58 4,5 559,3
1659 V' 92,1 4,24 463,32
1666 A 92.2 4,S3 497.29
1681 ^r' 36,9 . 4,42 445,25
1662 Sir’ |^/SszN'*' 31 ' 4,56 459,28
1663 sv 38,9 4,67 479,24
1684 S^T' OH 43,4 4,47 ' 463,27
·· ·
- 358
R5
Př, R2 RS Ret.(mín) [M+Hf
1865 c^r^r 47,9 4,98 529,2
1666 XXX 32,1 4,66 459,28
1687 23 4,74 479,23
1668 '^TCO 38,1 5,02 529,25
1669 35,6 4,51 490,27
1670 “τϊχ· jXi 47,1 4,74 479,23
1671 xcn 37,1 5.04 529,25
1672 XQrX 60,9 5,07 513,19
Cl
1673 .¾^ 82,6 5,34 581,23
1674 9^· 20,5 4,91 495,27
1676 CV' CrS 72 4,52 459,26
1676 9br' cx. Oi“ 91,1 6,14 536,30
·· · ·· ····
- 359 ·se © ©
př. R2 RS Čistoía(%) (M+Hf
1677 TXx’ 89,3 5,4 §55,23
1678 'xb' a 5,1 581,3
1679 c&’ w 91,3 4,84 485,31
1680 ’χϊτ' 71,7 5,14 519,29
·
0
- 360
R2XNXÍ SX R5
pr. R2 R5 čláíotaí%) Ret.(min) JM+Hf
1681 ^wi*Í!aiv ztaaaagv <CXO> X fr 72.7 4.26 471,34
1682 76,3 4,36 485.34
1883 51.8 4,47 485,33
1684 O1^ * 33,6 4,39 601,32
1685 *ϊ’*^«£Γ' ’ΤίΝ'^γ^ζ 79,9 4,7 539,29
1686 ^WN-^-Tf-48*») 76 4,77 56548
1687 y*'iWjw!ÍÍ\ yi'Í»ftí«i)v Λ-ΖΧΖ x 53,2 4,34 489,30
1688 /‘ssssix xesasřx vzsy 59,2 4,51 505,27
1689 74,7 4,§7 549,21
1690 82 4,84 847,34
1691 Q-O 'w,'CQf' 88,8 4.49 485,32
1692 >'ίί'ίί''ν jdiiiiMffx V/XJ X ’'“ N'k3rA 73,4 4,25 501,37
·· ·
R2NX'N\_ý)
Př. R2 RS Člsfeta(%> R«mín>
1693 ysssssv ytea-s. Lrx? * ''««'yy 75,0 4,83 555,27
1694 W 44,5 4,39 489,30
1895 ^MNxr^fc! 42,7 4,57 505,25
1896 79,8 4,97 547,32
1697 -'wXr 78,9 4,56 499,39
1698 ^Aí^TOs 70,8 4,27 531,36
1699 'X 77,5 4,35 507,33
1700 78,9 4,34 507,33
1701 ’Άά 75,8 4,27 507,32
1702 ^Ύχρ 74,9 4,41 507,32
1703 yssstssy. λ***»*. X—ΊζΧ” F 75,3 4,49 507,29
1704 X 73,5 4,75 539,22
• 9 9
362
‘ R5
př, R2 RS Číst0ta<%) Rei.(mift) PM+Hf
1705 χ«ϊίϊ!»\ yessspv ÍXw X 82,9 4,7 SS21.31
• · ·
363 •··e ee
F1
Př. Rí RS čmep) Ret,(min)
1706 •ssPF®— 4 * OO·' 87,3 3,8 448,31
1707 4 o 88,0 4,3 482,24
1708 w ♦ yj*^**-^****^ 90,0 2,4 370,24
1709 76,8 3,88 387,28
1710 ΡΤϊ 532 3,0 3942
1711 * §1,2 2,3 440,29
1712 o£'· 87,7 4,13 443X0
1713 4 * ΠΡΓ 882 3,7 410X8
1714 4 * ocn 70,8 3,5 437X5
1715 4 °£$~· 87,0 4,4 480,30
1715 -- 4 *· *0Q· 82,5 4,12 485X0
1717 * 4 88,1 2,89 428X9
• ·
364 ···· ·· ·· ··· ·.» ·
4? \zVx yx Rl 0 R5
w. at RS čistoiaw Ret.(mín) (M+Hf
1718 Qp'' 88,7 23 49038
1719 70 4,88 820»
1720 CT'? « 78,0 334 399,29
1721 g-o*· 87,4 3,7 480,32
1722 po· cř 83,1 404 514,23
1723 ♦ (M 89.1 2,44 492,24
1724 81,5 3,73 419,3
172S . » on 88.1 3,0 416.2
1726 » CM)*· «0 2,3 481,33
1727 » tOííí * 87,3 3,S6 475,31
1728 /°xZ\ « CXV 75,2 23 448,3
1729 /X/x CO' 85,7 3,61 451,29
• 9 • · · · • ·
- 365 • · · · · v * · ····· • · φ » · · ··· ···· ·· e» ·» ΦΦ Φ
Př, R1 RS či$teta<%) R<(min> ÍM+Hf
1730 <x°'sX O 740 3,37 459,28
1731 83,7 4,22 501,32
1732 χχ· 86,7 3,95 517,20
1733 w t 80,6 2,61 480,32
1734 Qp W 2,8 522,35
1735 74,0 ' 4 ,48 561,23
1735 CC; • 81.2 3.8 431,31
1737 JG CKr' 87,1 4,76 546,27
1738 xo & 65,5 5,18 580,24
1739 XC G 85,5 3,72 468,24
1740 XC 82,1 4,74 485,29
1741 XG en 80,7 3,04 492,24
··
366 ·» ···· · · • 9 · * · · ·
R1 S^y\RS
Pt. R1 R5 Čistota(%) Retxmin) P+Hf
1742 XX ϋΌ~' 87,7 3.4 547,28
1743 „XX 81,9 4,88 541,23
1744 xn 55,2 2,9 51427
1745 XX OO'· 87,2 4,7 517,25
1746 XX <χη 73,7 4,39 535,21
1747 χχ 84,3 5,22 567,25
1748 XX X“· 74,7 4,9 583,16
174© χχ Ó-—. i 78,8 3,53 526,28
1750 χχ OP' 84,3 3,7 588,34
1751 χχ čs? 74,4 5,41 627,20
1752 χχ cn 80,9 4,88 497,31
1753 0-0- 83,4 4,© 516,2
«· ·· ·
367 • · e
R1 _ td J.
A AA W P—Ύ
rr RS
Př. Rl 0C rvO čistota(%) Re(.fmín) flUb&tt*
1.754 Q-O Cl 83,2 4,98 550(24
1755 cS^* uT^'* 84.1 3,39 438,25
1758 ór^· >L-XX-m 84,7 4,71 485,28
1757 ó'· CQ 56,8 2,8 482,24
1758 0Ό- 85,0 3,0 : 51730
1759 ó'- có ’ 84,6 4,5 511,28
1780 o~·'· 82,1 2,8 484,3
1781 ór· ccr 84,4 4,44 48737
1782 Ór'·' ro7 * 52,0 4,3 50533
1783 Č5'· 84,5 5.12 53738
1784 ór~- χη· 81,5 4,93 553,17
1785 ό*-—·„ i 80.2 3,34 496,28
368 e · ·
Z X\Zs. Ν ΟΧ a R1 !\Xl%s^N 0 X \g
Př. R1 ra čišfótafW ím*<
1766 ό'· QjC 85.9 3,5 §8831
1767 jjLsy-'''' 83,4 5,39 597,22
1788 ČT· cn 81,8 4.81 467,29
1789 o. r\ Wř V-/* * 83,S 3,5 540,32
1770 cn &o- a 82,4 5.01 57427
1771 Cn; / 80,S 3,72 482,30
1772 CC > 77,9 4,78 479,38
1773 79,3 3,11 488,32
1774 cn. opy· 85.0 3,4 541,35
1778 QC aŠ 85,3 4,9 535,31
1778 cn. 74.9 3,0 508,34
1777 CC oox 83,9 4,58 511,33
• · «· * • φ
- 369 • φ '9 é • 9
99 9
pí
Př, R1 RS čistota(%) Ret.Cmín) IM*Mf
1778 - <XQ 89.1 4,4 629,3
1779 (Τ1 83,1 5.1 B1,3
1788 ct jX· 81,8 4.9 577,23
1781 (Τ'! Ó'--— 83,6 3,84 520,34
1782 (Ti X' 80,9 3,7 582,4
1783 rx Sr A**J**F 68,0 S,34 821,28
1784 CT; 76,3 4,86 491,36
• · · · · ·
370
5ř β • ·
5Ť β
^1 *Rs*s^-ři ,o R§
př. R1 RS δΐ8ΐ<«^) ReMfrtn) (MW
1W5 ( Ύ ce· 77,9 4,44 435,25
1786 ( Ύ Ζ''/γ 78,8 4,83 437,30
1787 ( Ύ V/“\ yiumiinf $| ith * $ \iuMttttttr 79,5 . 3,13 464,27
1788 ( ouT- 80,3 3,28 526,38
1789 ( *-0-0 86,6 4,67 543,32
1790 ( Ύ CX—« ♦ 74,8 2,9 458,32
1791 ( Ύ CO· 81,7 3,99 508.34
1792 ( φ>· 86,9 5,41 526,38
1793 ( ««JL· * cr-ϊ 86,4 4,85 §11,27
1794 ( ci-í 8X2 5,07 533,35
1795 ( x+%GSx*x . 0 0 83,1 3,55 536,28
1798 ί 5 /x crc 82.3 4,66 471,3
' - 371 ···· · ··
nor Γ ,8L 0 VA //
«
Pf, R1 RS ČistetaíW R<(oťm)
1797 CG! Ή 88,3 4,41 461,31
1798 co c5$x. 85.1 4.95 505,33
1793 CO H 'S · 76,0 3.5 532,3
1800 CO 81.1 4,87 483,34
1801 OO· 68.62 3,96 387,33
1802 *► ZX-ZKZs^ 73,4 4.39 389,33
1803 V/~”v . /v/ 81,2 2,57 416.32
1804 0X0 79,2 2.9 478,3
1805 v oo- 83,2 4,26 495,34
1806 70,2 2,5 410,3
1807 ♦ wtf X f*γΆ, °yU 73,3 3.6 460,37
1808 --X- $~\-J · 75,0 5.01 478,39
• · · · « • ·
- 372 ·« ····
Př. R1 Ret (mih) (M*Hf
1809 -0 70,3 4.45 483,31
1810 CXjp 83,9 4,73 48837
1811 'XA^S^ 76,5 3,14 488,31
1812 (XX 79,1 4.28 423,35
1813 79.2 3,99 413,29
1814 Ó0. 75,5 4,55 457,33
1815 Οχ-χχ 67,7 3,1 484,3
1818 62,7 444 435,33
1817 * a“· 85,7 5,02 471,33
1818 ” 70,2 5,31 473,37
1819 XX* $ Vmm*/ 86,6 3,59 500,35
1820 * ΟΧΛ 83,8 3.7 582,4
• a.
373 ·* »··· • · a • a • · • · · ··*· a a a
Jtl
Př. R1 .....RS Cfetotoí%) Ret,(min| (Μ+ΗΓ
mi ^Oa-/*' 88,6 S,04 579,32
1822; 1 39,8 3,3 494,3
1823 06' * 85,8 4,SS 544,33
m4 * ^-o· 88,4 5,78 562.36
1825 cífr~x 84,3 6,27 547.25
1826 cX 69,7 5,58 569,32
1827 λ. β 0 70.3 4,17 572J27
1828 crx 85,4 5,1? 507.34
1828 χη 82,3 4,91 497,28
1830 82,4 5.41 541,29
1831 U5Q„. 79,4 3,8 588,3
1832 có’ 88,9 5,31 519,33
- 374 ·» ···· · ·
.ν. /’ a
u* R s
př. R1 RS člstete(«) Ret.(mfn> P+Hf
1033 .XX'- o'- 88,3 4,99 456,27
1834 XX'· 84,S 5,3 467,30
1838 xx'· X N r~\ to*» · 88,3 3.42 484,27
1838 χχ CU/· 83,6 3,66 646,29
1837 XX' k X M h* * 88,8 4,91 583,24
1838 XX'· O—- 1 65.2 3.3 478,24
1839 XX' 9 87,6 4,5 528,30
1840 XX'· <ζο- 90,4 5,58 546,30
1841 XX'· Ž 82,8 5,31 531,23
1842 χ’ν'χ 68.2 5,87 553,28
1843 χχ· O 0 0 νχ/χ * 72.4 4,11 858,21
1844 XX'· (XX 83,9 5,16 4912®
* · · · · · · • · «
- 375 • ····
OT
Pí. OT R5 Ret(mfn) (M+Hf
1845 XC ’ΌΠ 88,4 4,93 481,27
1846 x X-X 86,3 5,29 §25,25
1847 X' 0_ Sjt- 82.6 3,7 552,3
1848 χτ 06' 88,1 5.3 503,29
1849 ONU» CA· 82,9 4,25 451,32
1850 OMO XszXXj 82,1 4,64 453,35
1851 v~v- £| 85.5 2,72 489,33
1852' dx- ωχ 82,9 3.16 542,35
1853 ďx- Xv- 87,7 4,28 558,29
1854 dx - 75,3 2,82 474,33
1855 φχ· 84,4 3,83 524,32
1858 ©M«t cx- <$O-' sr,o 5,0 542,36
• 9 9 . 9 «9
9 9 9
9 9«999 • · ·
99 9
9
- 376 ·· 99«· « « -. .» eees e«
fit
Př. Rl. R5 Čistota(%) Ret(mín)
185? S-: 82Λ 4,78 527,28
1858 °c5~? 65,8 5,81 549,31
1859 ©Me Cj^^*** * \A/ Λ 78,4 3,49 552,28
1880 crx 88,4 4,54 487,35
1851 ’W 81,3 4,28 477,30
1882 9M0 <55u. 79,9 4,59 521,29
1863 OMe Cř'· Οχ;-. 77,5 3,2 548.3
1884 OMa 88,5 4,85 499,32
···«·· ’«* · · · · • · · · ·· ♦ · · • · · · · ···· _ 9 ··· · ····>··· -~t I I ······ · · · »«· · ·· ·· · · · ·· 4
f1
PF. Rl RS éísícta{%) R©L(mto} P+MJ*
1885 0-, * a· 84,7 4,84 435,29
1856 * 85,0 4,68 443.28
1857 CC'- aP*' 26.2 482 494,28
1888 oo*· 88,4 4.8 502.28
1889 * Ou -“-ASM. o 83,8 5,48 510,28
1870 XO 83,17 5,3 451,33
1871 CC- <M' 81,1 3,4 542,3
1872 OO 35,7 4,48 435,20
1873 CT- 88,8 3.8 502,26
1874 87,1 5,41 533,29
1875 a'- w * 89.5 5,14 513,22
1875 er- ....... ............ O0-x 47,8 4,82 455,24
- 378 • · · , · · ·· · · ·
9 9 9 β ···« • 9 9 9 · · · · 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 '9 9 999 9 9 9
Γϊ Ρ1
*U / L/\ >
Př. R1 R5 Čístota(%) Ret<min) (Μ+ΗΓ
1877 /'x » čud? 77,1 5,32 §2124
1878 fX ¢^1....... 81,8 8,31 505,26
'W C5r*~í
187® /'χ. ζ'Χ/Χ . 19,7 4,37 398,24
1880 0 /-χ * Ηχ'·'· 61,4 5,14 81122
1881 χχχ xc Χ/χ ♦ o'· 82,7 4,95 463,31
1882 χ/χ, |^%j/X/HX t 82.2 4,71 47127
1883 (X χ/χ. t cep' 67,2 4,84 É£4fc*>
1884 σ χ/χ. 87,7 4,9 530,28
1885 (X χ/χ » Ck, =5-- 79,4 5,84 847,28
1886 (X 9 CO’ 80,8 8,3 479,34
1887 (X χ/χ < oxď 88,9 3,6 870,24
1888 σ χ/χ. črq 30,2 4,83 48323
KX/V S~T \6
Př. R1 RS ČN««aW R«mbt> (M+Hf
1689 (χ· X 88,9 3,88 530,26
1890 X'· X 84.2 5,42 §81,30
1891 χν· Λ-η 75,8 5,17 541,22
1892 CO, 85,8 4,88 483,28
<893 X- OvOJ 71,7 5,33 5493®
1894 X'· g~? 86.6 834 533,29
<895 χχ· 54,1 4,43 423,28
1898 CT- X- 47,7 5,16 539,26
1887 XF c z^M^*k * 74,6 4,44 509,30
1898 MeCT^T OT· 77,8 4,2 517,27
1899 XG 38.8 4,53 888,26
1900 X~! 80.1 4,5 S76.3
·· ···· ·· • · · · • · · · < e e · ·
B · · · © h e s e e © ® • fc 9 • · · • · · · • · · ····:
β © 9 • * «
ř nx AJ
Př. R1 R5 čišteteíW Ret(mlrt)
1901 “w G\ —**'*· «Μ*». * cb 72,3 5,17 593,30
1902 » XX/Xj-*' 77,0 4,88 525,34
1903 <Ύ1 (Ύ 'Λλ/V «9,5 3,3 818,3
1904 “KVVM oo 34,8 4,03 509,21
1905 81,3 3,6 576,2
t«6 \3 o o i 1 77,1 5,04 607,31
1807 »4-· ' ’O~! 79,6 4,78 587,24
1908 :x ΓΥν» χΧ/ X 77,8 4,38 529,28
1909 XG OUb 78,0 4,98 595,28
1910 XV SX 81,1 4,88 Sty2fi
1911 XV zCx • 32,4 3,89 469.29
1912 49,3 4,7 585,28
• · · · · · • · β ββ·· ··
Př. R1 R5 čistetsm Rj6t.(rrti> glWfl*
1913 XSy^X . \z 87,0 5,59 503,20
1914 0-V 88,5 5,3 511,15
1915 69,5 5.28 582,16
1916 jic- 89,4 8,3 570,1
1917 * GX. rd* · - O 79,1 5,98 587,17
1918 jir· • 82,4 5,84 619,23
1919 hr- OXOZ 89,5 3,9 810,1
1920 Crv * 27,2 5,12 503,11
1921 88,8 4,41 570,13
1922 %^·'· 86,4 5,91 601,19
1923 X 84,9 5.66 581,11
1924 JČV G>, 86,4 5,44 623,13
• ·
- 38;
···· ··
Př, Rl RS Čtetota<%> Reymln} p+Hf
1925 jir· CUXí 61.9 5,81 583,16
1928 gO 84,7 S.8S 573.15
1927 jžc' 36,5 5,1 463,16
1928 .A'' :O^'· 76,4 5,68 579,13
1929 O ' 79,4 4,65 415,30
1930 * GT- 84,5 4,41 423,29
1931 ♦ oP^ 44,0 4,62 474X9
1932 OO· 86,1 4,65 482,3
1933 ♦ C\ g****·'4*·*. Λ co 78,5 5,33 499,31
1934 * QX 79,6 5,06 431,33
1935 -***χ4*νχ^Χ'*νχ* f * <xtoz 84,6 3,4 522,30
1936 » CT; 54,6 4,2 415,21
• ·
·. 9 φ Φ Φ Φ
Př, R1 R5 Čístoía{%) Ret.(min) (M+H]*
1937 • 85,4 3,7 48JL28
1938 X'· 83,5 5,21 513,32
1839 * Χη 85,7 4,92 493.24
1940 Οθ\ 83,0 4,58 435,29
1941 αχπ 75,1 5,1 501,31
1942 §-~? 68,2 5,1 485,31
1943 » 76,1 4,08 375,28
1944 81,1 4,9 491,28
• ·
ΙΏί· -. . .
• · ·,·• ·«
m ,/M ři> Ό R5
Př. Rl RS asíeía<%) Ret.(mííi) (M+Hf
1945 c y x Q f~\ -N «*’ v/ 84,3 4,24 512,26
1948 c x \=tí 85,4 3,63 514,25
194? c X tfc d 88,8 3,1 525,27
1948 c y x ^0- 87,7 4,32 530,23
1949 ( XZ x « 1φ~( 1 ta Vu w* 87.5 4,24 557,23
1950 c y X λ A Ι|Μ» * 88,8 2,9 513.25
1951 Xz X *—fí 84,5 4,92 540,2»
1952 EL y X 87,7 4.49 52627
1953 Xz X ^O- 62,5 3,66 567.25
1954 ( Xz X * \F 1 r\ f \J 89 4,08 542,26
1955 ( Xz 1 « O «—N N**· 87,7 4,38 530,24
1956 ( Xz 0 \ιι»Ι·ΐ|·/ r\ -\J~' 82,4 2,7 513,28
o Q C · *
O O
y' Rl
Př. Rl R5 Čísíoía(%) Ret.(miii) P+Hf
1857 co fVA*> 87,7 4,31 557,23
1958 • · O*-/ ^,,r/ fy-O- ’Μδδβίτ X-..·—,.,x 91,0 4,44 55607
tSB GQ \ Λ*Η Η’*' «Ν ‘ 80,7 3,44 614,25
1880 GQ 68.6 4,67 53504
1961 Q-Q- 85,3 4,32 626,27
1982 ^|Ζ\Ζχ, í\ l~\ Qv 83,0 3,75 52805
1963 88,7 3,28 64008
1954 CC'- -00- 86,8 4,37 54406
1985 CC' XX)- 89,4 409 67104
1988 CC'· 88,9 3,1 52705
1987 on a_o Czv*’ 88,1 4,94 55409
1958 po- 87,8 4,54 54007
• ·
···· ·· • w·· -. β · _ 9 • · e e ·
R1 / ! NA\Z0/ S-<Z~Xs
w. R1 RS Čla«a(%) Ret.(mh) (M+HJ*
1888 654 3.76 581,27
1970 \ fl r\ 0 VJ* r 86.3 4,18 so
1971 00'' & \\mmwM M mQfcia» * F 86.0 4,43 544,25
1972 C0‘ C^”dz* 83.2 2,8 527,3
1873 00'· Qv-· 84.8 4,38 57134
1874 ¢0- 87,8 4,5 570,28
1878 ¢0- 80,9 3,55 523,26
1976 CP-. (5°*· 52,7 4,71 549,27
1977 XO CK>· 85,7 4,41 526,29
1978 JX (XQ·-· 84,2 3,82 528,27
1979 JX ό-0*- 87,4 3,28 540,28
1988 xn hQ</- 86,6 4,47 544,24
inCvY-/
Př. ra R5 &íots(%) Ret.(mín> P+Hj*
1951 XO í\ 88,4 4,38 57124
1982 xn rt r\ W*' 85.9 3,1 82727
1983 Xn /νΖΛ* · VZA-X 8S,3 8,06 65428
1984 xn c g / X n 85,3 4,66 540,28
1985 xn 60,8 32 68128
1988 xn KM> * 88,1 4,25 §§628
1987 xn QO- \ x-z F 86,4 4,84 64425
1988 JX /A~h h* ‘ W \J 75,9 2.86 52728
1989 JX QO~· «0» 86,5 4,4$ 571,24
1990 JX 88,4 4,6 67020
1991 JX Qv 79,8 3.62 62827
1992 J0Q 5°- 632 4,82 54926
_·· ···· oo » - β • · · ···· ··
R1 lf w. 1 kZ J3 R5
Př. m R5 Čisteta{%) Ret.(min) fM+Hf
1993 ψΜ« ty 0- “/~v* ’ 81,8 4.18
OMe»
1994 OMe ÓWi« • 0 81,0 3.68 §74,25
OMfl
189S A;m« y J 83,5 3,08 588,3
1996 tyr* 'ΌΌ- 84J 4/2 590.27
1997 Cyr* QM· - OjS· i /O , 85.3 4.12 617,26
1998 -Xj)Arte cyr* y r\ IH* * 86.1 2,91 873,28
Am*
OMe '
1999 wMe / *-ff M·*** * 65.5 4,74 600,31
2000 Sm» --OMe- y f/1***' 87.3 4,37 686,28
ΟΜ»
2001 v X®*»» 68.4 3,6 627428
2002 OM6 CT y n W N~* 85.4 3.98 602,28
Am»
2003 <Í5íMm> Cyď € O·· 83.1 4,28 590,27
ΟΜ» X
2004 OMtj y c > r\ -N »♦ ’ 84,5 2,7 873,26
···· .·♦ ····
··'
• · · ·
Rl
Př. Rl R5 Ret(mín| R*Hf
2005 po- 853 43 617,27
2«8 OO-- 86,9 4,32 616,31
2007 '“WS“™”— Ór cškř^iw* Ta 81,2 3,4 574,24
2000 o- 69,0 4,64 595,29
2009 82,1 4,72 574,25
2010 C5-0- 80,1 4,15 578,27
2011 83,9 3,53 58837
2012 §r~- fOa}*' 80,8 4,78 59236
2013 YX>' 83,0 4,68 619,26
2014 0-0-. 853 3,35 57535
2015 po- 82,9 5,41 60230
2016 §~- po*· 81,9 4,86 58836
·· ···· ···· AA • A AAA
pí
Př. R1 «5 Ret(mín) (MW
2017 g— χ- 80 4,00 029,29
2018 g-'- Λ Γϊ Γλ 0-f W Τ' 81,7 4,53 604,27
2019 g'·'- q-ο· JF 81,4 4,84 592,26
2020 §~. 0-0“' 78,7 3,06 575,31
2021 g— 83.S 4,74 019,25
2022 g— 0-0-· 82.6 4.89 618,29
2023 X- fVO- \««»·|^ \wt—/ 79, S 3,9 578,27
2024 64.2 5,15 597,27
·♦ · • * · • · · · © © ©··· © · · ·· * ·· ·*··
O 01J X Λ
Jíl
Př, R1 RS Ret.(mín) [M+H]
2025 σο- 38,8 W 574,23
2028 ΟΌ- 88,4 4,98 592,25
2027 ζΧ^ρ. 87,7 4,86 619,24
2028 rtn \ / Λ j^”*’ * 80,7 3,61 575,2
2029 θχχχ· 0Ό- 70,4 5,13 571,25
2030 </o- 88,0 5.58 802,28
2031 óxQp. y / \ / '*“ ' 87,8 5,15 588,26
2032 76,8 4,24 629,28
2033 Ayx. 88.6 4,7 604,27
2034 /l /-”X O~v/~ ’ ¥ 88,3 5,04 5922»
2035 Oyy-. Q-O~· no,. 89,5 4,96 81924
2038 O^p. XX)* 87,S 5,41 642,26
·· ···· * • · .· β * • ·· ·· · 4 • · ’
1«^ Rl ťVW 1
ί Př. R1 R5 člstola(%) Ret(mW) {M+Hf
2037 F-f V-H H-+ ’ \25Xf Va,Z F 88,9 5,12 81024
2038 ^SqT'· 89,4 8,07 618,27
2039 α^ί 88,7 5,42 687,24
2040 θΊΧΓ''' ΓΛ Γ\ ( M JS-* ' 87,7 3,68 580,30
2041 O-O· 85,2 4,89 §74,23
2042 ^CT'· 84,4 4,9 592,25
2043 84,7 4,78 619,23
2044 OO· 89,0 3,88 575,28
204S σ0^ OO' 61,8 8,16 571,22
2046 £^“O~' 83,2 5,57 602,28
2047 c/^· po- 84,4 5,1 588,25
2048 Cr^' x$o- 73,2 4,25 629,27
·· ····
Př. Rl R5 Čistota{%) Ret,(mín> wc
2049 pT ' \ o r\ \ /Λ /*' 85,5 4,64 804,26
2056 cpr /X S~\ \ / *\ /** AtSSSsZ \mwwZ F 85,6 4,99 592,2
2051 σ£Τ· /“% Z*\ '^hSShmC iwee NO, 85,7 4,98 619,24
2052 f Jrk /***\ 86,2 5,34 642,25
2053 85,1 6,06 610,23
2054 84,6 5,06 618,27
2055 85,4 5,37 687,23
2056 A 0-0-' 85,8 3,68 580,30
2057 σ''· 0O~' €8,0 4,37 528,26
2058 M0O- 86,3 4,41 546,22
2059 β^Ό”θ*' 88,1 4,32 573.19
2060 σ°^· rt f~\ CK r' 86,1 3 529,25
• φ φφφφ φ φ ·
- 394*.-;
ΦΦΦ· φφ
________ ρι
Př. R1 R5 čistota(%) R«t(míri> [SM<
2061 Q-Q- 67,2 4.56 526,28
2062 91,2 4,98 558®
2063 ^y-θ»*' 67,6 4,56 542®
2084 wX_/™N ry~C/~ 76,6 3,73 583®
2065 * 88,7 4,1« 558®
2066 θ^°Ν/Χ4 YVV )»·+ ’ *28SsZ \tll,„....Z F 88,4 4,46 546,22.
2067 σ’'· fVO-* \s*sX \ / ř»b 87,4 4,4 573®
2066 σ’'· χχ>· 87,7 4,86 896®
2069 σ’'· R^O· 87,9 4,56 564®
®7Ο σ’'· do- 87,6 4® 572®
2071 88,6 4,91 841®
2072 σ°^· && 85,2 3,08 534,27
·© » «I · • · · i > β ίβ é » .β β ·· · ·· ···· • · · _ ~ β ···· ·· ·· ··
IjA Γ i0~ o RS
Př. Rl R5 čisietaí%) Ret (min> (M+Hf
2073 ccS ry -8 N-+ ' 71,7 <78 662,25
2074 ct£‘ 82,1 <8 680.23
2075 Cc fl r\ vz* * 82,8 4,68 607,23
2076 O -*<***** Λ σ r\ \j~' 79,5 3,4 563,21
2077 tec 673 4,92 559,23
2078 očT <£o~ 83,0 5,39 590,27
2070 Ce P+ O- 82.5 <98 576,28
2080 a Λ. -O·*· 42,5 <1 617,23
2081 cčT \ n l· r\ ř H * 86.9 <58 592,26
2082 iCc * Q ΓΛ V/*' 82,5 <88 580,23
2083 cc XV « Q-O- *A 81,4 <77 607,23
2084 Cc 5' F rř-W F W 1 r\ r~t( $* * 82,3 5,24 630,26
396
Rl R5
Př. Rl R5 ČisWís(%) Ret,(mm) (M+HJ*
2085 ečT 83.5 4,97 1
2088 cc£’ * \—Za Γ 81.6 4,93 8«,28
2087 cd?' )©, 82,7 5,25 $75.23
2088 cčT Z“\ χ— w V* 84,4 3,4 568,28
2089 . oo- 87,0 4,64 562,24
2090 ccn OO 83.0 4,66 580,23
2091 ccn 83,6 4,54 607,22
2092 ccn 0O~’ 82,5 3.3 583^5
2093 ccn OO- 84,2 4,8 559,22
2094 CO! 4θ- 88,2 S.21 590,29
2098 ccn po- 83,2 · 4,82 578,28
2098 ccn á°~· 62,8 3,99 617,28
397
pí Ay/ y \Rs
Př. R1 R5 Ůttcta(%) R<(fnio) X
2M7 OX! 88,0 4,44
2098 GX cyo*· 85,8 4,72 589,25
2099 GX c^o·*· HO 4,82
2100 GX ί^θίθ* ‘ 83,4 5,09 88026
2101 GX 84,8 4,8 598,21
2102 OX C^-O-* 83,7 4,78 606,29
2103 GX \ r\ fvy*' 83.8 8,1 87824
2104 OX r\ π U-xJ*-· 5,8 3.05 888,28
• · · · * · • ·
- 398
ΆΗ
Př. R5 rb' m čistma(%Roi.ím^M+Hr
2105 » <ÓX op' 81,5 4,9 488,27
2105 éx có’ 81.4 5,01 465»
2107 4 xjfXZ\zRí &- %- 77,3 5,34 505,31
210» ó, óx 73,5 4.7 447.29
2100 i óx ?ur· 70,5 5,28 499.26
2110 <5- Cr^· 73,9 5,38 495,30
2111 • Óx n,o 4,5 489.31
2112 1 r ίΒΓ“— <ÓX Οςϋΐ 73,0 5.5 521»
2113 X/XX/NH, óx “S 90.0 4.23 361,29
4 cix ΑΓΥΧ· 443,30
2114 \axX
v 75,1 5J02
2115 » yv\A O'· oC 56,9 4,2 43432
2115 t XX ‘ CÓ 79,8 4.» 431,31
2117 1 >·|ΛΛΛ XX ‘ %'· 79,1 4.45 471,35
2118 O’ óx 70,2 3,55 413»
• ·
- 399
-Ύ><,
Př, R5 JS R1 &etota<%Řet(mirj^M+Hf
2119 \ν\Λ cn ’rVX' 72,4 4.88 465,27
2120 K γν\Λ O’ 78,3 <88 457,33
2121 cn j£*e _ 9Ω KM 3,41 45833
2122 O’ txon 82.2 4,38 487,98
2123 O’ S 88,8 2,99 347,34
2124 O’ pr· 75,2 4,13 409,33
212S 4 ^jfX/X/Rí op 56.9 4XM 513,30
2126 orb 70.1 3,«8 610,29
2127 « XjfX/Xz^ 77,8 4,18 559,29
» I 1.
2128 crX> on 87,7 3,49 492,28
212© » σ^' 71 4,27 538,28
2130 > χ/χ/χζ^ >P ýh ?M 3.38 534»
2131 » »^jC5 OUR 87.7 4.29 566.30
2132 Xjj/X/xz®» Ci^O <*> 54,5 2^8 426,20
• · • · ·
- 400 • · · · • · · ♦ · · • · ·
9 9
h ,?
př. R8 R2 Rl &Ma(% w.{«ioftwr
2133 4 γ\/\Λ tí*Xs> xpr- 70,1 3,85 488,31
2134 O' cP 57,1 4,5 462,36
2135 ^/χ/χΛ χχ- O±3 83,2 4,11 45915
2135 fr v 91.6 4,,72 499,40
2137 ( ^j/XzX/^t xp· ón 80,7 3.94 441,32
2138 t 'Vxxx/M xp'· sUT 73,9 4.99 493,32
2135 » ^ll^X/X/^ V' cO 77,5 4.8® 485.37
2140 Ό čxo cc 77,4 3,79 483,35
2141 1 ^j/XZXx^ v OJTí 66,1 4,62 51518
».. 1
2142 VXxxX*» X5 «**-*****··. 70,1 3.49 37813
2143 1 Χ^χχ/Χ/^ V τφτ· 74,1 4,46 43715
2144 ó'- cP' 93,8 5.14 §1618
2145 & oó 991 5,27 51315
2145 (X- X'· 81,4 5,58 553,30
• · • · · · · · • ·
- 401
• ·
- 402 -
J?1 R5
Př. R5 . R2 Rt Čistotami 2et<mir jřM+Wf
2181 X*/S[0XX'MH’ αχπ 83,6 4,7 SK,32
2182 ''Oy* <O‘ 733 3,38 395.32
2183 O' V^' 80,1 4,8 457.32
2164 «χΟ' o**o Cep 58.8 4,24 561,29
2188 * 77.9 4,16 658,27
2186 </% °fe'· 86, S 4,42 598,20
2167 x,rZX0Pm! >p< 82,8 3,87 54037
2168 xÍ/lypHK, pO· 1,64 432 692«
2168 >P' o^' 66,0 434 684«
''/yyXHj 1 OM* 3,76 582,30
2170
τΞΓ ! 82,5
2171 * CMPí 71,8 438 614,31
2172 ‘ΌΥ* yy 4 713 3.43 474«
2173 * cO O <5 xpr· 60.9 4,16 536,28
2174 xp' Cep· 61,9 4.76 51036
·· ····
- 4 03
9999
jág
Př, RS R2 Rl íčlsttóa<%Řet.(mift>i*ifl*
2575 X/O otS 83,1 4J3 607,38
2176 hpr' x- 92,0 4,99 547,38
2177 x^r ón 88.3 4,27 489,35
2178 Xpr’ 'ΛΧΓ' 86,3 5.41 541,29
2179 χ^τ' cP' 79,7 08 S33.36
2180 xpr ‘ éř1 82,S 4,13 631,35
2181 * xíZs|z*y'^ X£T' t 74,0 4,99 »3,34
2182 76 3,89 423,38
2182 n X'· 79.8 4,89 485,38
«* ····
404
H1
Př. R5 R2 Rl čfetotó(%l ) (M*Hf
2184 ř ^cx' . · 80,8 4,43 501,32
2185 ct^X' 883 4,1« 845,31
.2188 » ^x' Sn 84,8 5.18 88937
2187 yw^ CC' S7.2 4.78 589,30
2188 yv\p ^tíX CY'· 65,7 4,41 529,36
2189 c5jO'· Xr> 65.4 4,52 §48.28
2« γνζ^ 9tcx’ CA'· 65.8 4,24 52139
2191 ............ X J! ncx* r— 71,4 4,19 481,37
2192 » Ster oY4 83,9 4,8 577,32
t pa (fX*
2193 XXX S^AsA'·* 76,5 434 §8334
2194 y*1· • ·· «73 4,78 473,22
2195 χξ^Χ***** 88,8 4.69 51730
2198 'srj-n», ©r O'· 3A - 71 53 541,18
2187 ΆΆ čr ’ 69 4,73 681,15
405 R2'
···· 99 • 9 · 9 · • · 9 9 • · · · · • 9 · 9 · eee* ·« 9 9 ·· 9
9 9
9 9 9
9 9 999« • · β
Př, RS R2 R1 čw«a(%Řet(«ín
2188 WXh, cS' X'- 74,8 5,04 501,24
21-88 ř X«/X^Z> db' 69,8 6,18 5213«
2200 ςν- 78.3 4,8 493.18
2281 ώ' 74,9 4,7» 453,24
2262 k ώ' 68.8 5.41 S49.20
2203 ώ' 68 5.2 55531
2204 t G'· 66 5,02 453,27
2205 'Λ'Ό. ......ς>Μ» 62,2 4,83 507,28
2206 í YrxAa, ί5Υ S'- 68,2 5.48 531,24
2207 » 1 Λήγ -4.99- 551.22
!#*** J™1***8® Λ'1 66,3
2208 yx/s/^ X'- 72,9 5,22 491,31
2209 X 77.2 541 511,24
2210 Qg- 62,8 4,98 483/74
2211 ř** Jf 62,4 4,98 443,31
• · · · · I
- 406
>V i Λ- ,-J? | Φ*<Ζ p£g
Př. R5 . R2 R1 Čistote(%í 5te{,(řni ) p+HJ*
2212 » 69.6 5,55 53029
2213 k yvv^ 9η. 63,5 5,41 545,19
2214 1 t M(«** ** Cn- 41,2 4,09 455,28
2215 'γ^> Z'· 58,5 3,73 499,35
2216 'ν-'ΆΗ, Λ 68,8 4.7B 523,28
2217 t -*· <o jyr- 36 3. 4.37 543,28
2218 2sT ✓ —»------------ i cnx· 42,5 4,1 483,36
2219 1 <s* U-w^^sseJ JX· 46,1 4J4 503,30
2220 1 \λλ/\,,. Ser' „,*·+ 4-» ξΚζ-· 46,4 3.87 475,28
»
2221 TL03 <£> 39 3.8 435,34
2222 1 aO' 48,3 4J& 531,30
S22S » C'' ·*** *0 47 4,33 S37.20
2224 9cr ¢0- 57,4 4,64 541,34
2225 k Xo' 89,1 4,34 585,37
• · · ·
407 eee ee ·
př. RS R2 R1 ástota(%) 7al(min ) Ρ*ΗΓ
2226 ^XX' C§X*‘ 64,6 S.38 609,35
2227 ^χχ' χν· 4Ď.2 4,64 629,34
2228 í$cx X'· 62,8 4.S7 569,3
2228 Ao pXX 68 4,72 §89,31
2230 y<x ζΚ/·** 61,2 4,44 §81,31
2231 1 9tcx' .Axx . 612 4,37 521,36
2232 if cÁ° 80.7 5.02 617,37
2233 νγχχ Aer' CO. « 742 4,77 623.28
2234 sir’ cx· 68.1 4,99 513,23
t ?r A“
2235 ^/γγν Cx O 1 88,1 4,98 557.22
2236 S~- 68,8 5,38 58U0
2237 ,χΠ3Ρ* X' 69,7 4.9 601,19
2238 X ir5r* X'· 87.1 5.27 541,23
2239 Ór xn 72,6 5,45 581,16
·* ··· ·
408 • e e>
ft1 * i AJ? Rft
Př. R6 R2 Rt 5i$f0ta(%1 ..............
2240 Q-^· 75.6 5,09 533,17
2241 * Ór‘ 74,6 5.08 493,26
2242 ór' o>° 74,2 5,6 589,22
2243 ’x»ř>Qp8H, cpO^. 70 5,48 588,14
2244 •' 63,2 5,24 503,32
2245 «5Η 61,1 5,1 847,30
2246 γρ. S~- 63,3 6,65 671,25
2247 χττ 63,7 5,15 591,28
2248 « cr· 67,2 5,,46 531,31
» ,^-'''~AW||||t|1 **
2242 Xfť 76 5.S8 551,24
2280 80,2 5.25 523,26
2251 ^'· χΟχ1'». Λ 58,8 5.24 483,3
2252 XrZ%C^/x^í C0° 72.1 5,78 579,31
2253 ΧιΤ'θ^ί», c^O-. 65,2 5.66 585.20
• · • ·
409
«Ο'-’Ο’ S-G\« tw
Př, «5 R2 ftl 6lsWa.0&Ř@t.{mif| [M+Hf
2254 X' cn- 36 4,36 495,33
2255 'vw> Scjs' ÓH 88,8 307 539,38
2258 ‘vyyx Qx cr*’ 70 S0 58808
2257 Xyyx ' X*r §60 4,55 683,28
2258 'vyyx CG'· 43.2 404 . 523,35
2259 Xyyx SuJT XC 52 , 4,53 54309
2250 * X ζΚ/· 52,1 4.16 516,30
2261 'νη-yx 46,2 4,07 475,38
2252 ‘vyy^ η?' C^r2**-® 550 4,82 571,33
2263 * xryy>m •χρ S1.S 4,63 577,22
410
ii
Př. R5 K2 m Pureté(%) RetímM ,..,¾¾..
2284 1 CQ 81,1 409 488,38
2265 Sx’ CQV' 84,1 4,7 481,36
2286 « VxzXZX δ' 65,7 4,78 44506
2257 4 c$e‘ i Μ» 63,0 4® 3»®
2268 * δ' 77,8 8,30 888,37
2260 1 δ· 78,6 821 485,32
2270 ČlStO 74,0 5,02 857,37
2271 » β*«Λ 78,1 4.38 825,37
2272 t VvN/s,, c$e' <2 5,42 527®
• .j>
2273 t ce V 83,0 5,78 837,30
2274 ♦ Χζ\χ\ζχί cGÍC CQ 67,8 8,87 52501
2278 • L-S/SGSh gÓC (Υ· 83,2 5.7S 841,16
2278 ( Ow\j oj5c 71,0 8,11 805.25
2277 «sGsZXxXi ~j5z <·> 70,5 8,14 489.18
• · · · • ·
411
Př. RS R2 Rl Ret,(tmlrt) lP+Hf
2278 « t V 74,6 6,44 615,23
2279 as uic dx- 71,5’ 838 545,10
mo * Z W V 80,2 6Λ3 617,19
2281 I Ox/x/^ 93,4 S.82 585,18
2282 t c^ÓC θΧΧ- 74,9 6,28 587,19
2283 t Αχ 683 6,24 §97,14
2284 * OC< CO 88,8 4,02 463,35
2285 t Vx/X/N, OO' cx- 75,8 4.22 479,33
228S » i OQ' 69.0 4,21 443,37
• *
2287 1 ΚζΧΖ'ΝΧΝι, <xx i * 4,2 4,38 397,33
2283 i I OO' 82,7 4,74 853,37
2222 OO' dx- 89,8 4,82 483,29
92fHi « OO' cČ 712 4,52 555,33
2291 « 1 OCX’ V 683 3,88 523.35
412
Asj <1 p—< RS
Př. RS R2 Rl Ret.(min) w+Hf
2292 i CO' %r· 73,3 4,98 525.34
2293 » i OO' V 73.1 &,44 835»
2294 I Vws,, fp4as^ ** RKS^ cn «m 5,14 482,30
2298 IzsZsA <5' CC'· 78.0 5.09 498,28
2298 ♦ I VWAfj cS' fMO* oX***·'*,., 62,3 5,47 462,32
22S7 Lxxx ic^-· * 88» 4,55 418,22
2298 79 ,5 5,84 572,32
2293 t 1 74,9 6,3 602»
2300 t S<=>, A 72,7 5,71 574,28
* ^-L· —. * F*
2301 O Ae>» ΧΧΊ 71,1 5,06 542,32
2302 t Vw>i 73,0 5,68 544»
2303 4 'V' 64,6 5,62 554,24
2304 O C$r ‘ co S9,g 4». 435,30
2305 o-· δ· S0.1 4.67 451»
• · · ·
413
Př. R5 R2 Ri distótaCW Ret,(min i*c
2308 * Sr‘ 84.3 4,78 415,32
2307 2r' X * 43,7 4.34 359,27
2308 \_7 83.7 5,44 525,34
2309 o-· c5a* 0γ~- «0.3 4,98 455.25
23« o-· S5r' 83,7 5,28 527,32
2311 ϊθ, ****'*' * SS' 82,8 4,84 495.34
2312 O-· δ' Οχχ-· 94,1 5,44 497,32
2313 o-· δ’ V'- 90.1 5,55 §07,20
2314 O*· aÓC' CQ 84,7 5,82 495,18
231S ««Φ» * 00' 50.7 5,54 ' §11,15
2318 O-· „δς· ^\ΧΧ w 78,0 5,8 475.22
2317 r~\ ří k—- · px;' Η 20,9 4,86 429.14
2318 ^4 —·*— * Πχ 79,2 5.27 585,15
2319 O· αδζ' &- 48,3 5,58 §15,12
·© *··· ·· · ·· 9 · 9 9 9 9· 9 β·· 9 9 9 9 9
9999 99 99 ·«'· ··
Př. Μ R1 Čistota.^) ReL(min) swe’
2320 Ό~· x5c cř'· 84,1 6,23 587,20
2321 —*« * “ί5ί 81,1 5,64 555,18
2322 jN“**»· * χ5ς· 87,8 6,07 557,22
2323 * xic' O' 23,9 5,95 587,17
2324 O-· CG CO 68.1 4.02 433.40
2325 O-· Or CO'- 65.8 49 449,38
2326 /—\ Μ M «*»“ * CO’ ^χχχ * 83,8 4,14 413,39
2327 o- CO' A 9 38,4 3,94 387,38
2328 O-· * 87.5 4.82 523,39
— • ca
2329 W M ·**· * OCX Qf’ 65.1 4,42 453,33
2330 <z>~· CO' c/' 91.7 4.89 525,37
2331 CO' “ί5ί 81.S 4,01 493,40
2332 O-· CO 739 498 495,39
2333 o-· CO' Ό 72,7 89 505.33
·♦ · · · · • ·
415
Př. O
? R5 R2 R1 Ret{fflín) : p+»r
.233«' O-· CO »,9 4,93 452,35
2335 — . <>- · ..v 1 cc' · 81,8 4» 468,33
233® O- X' 85.9 §,17 432,36
2337 o-· *s 38,2 <25 386.28
2338 <>-· 83,3 §,62 «2,36
2339 rCZZ^M”**' * ČT· 76.5 <96 472,3
2340 o-· XX ςυ., Or 84,8 S.53 544.34
2345 <y~- X' χ5ί 80.8 4» 512,34
2342 o-· 79.6 S.42 514,35
2343 o-· Αςτ'· 64,9 §44 524,27
·· ·«·· • ·
416
Př, «5 R2 Rt Čistota(%) Ret, (min (M+Hf
2344 3r‘ ***** * 76,9 44* 431,32
2348 * . S· 80,7 5.47 45748
2346 3r' jen 824 5,19 50744
2347 ♦ ΗχΧχΝ CT— 82,1 5,38 491,35
2348 * 78.7 54 495,30
2349 * 83,1 5.42 531,30
2350 'S‘ cSr^· * ?8,5 5,4 547,27
2351 » NsJXOn cÉEx ’ g~ 88,8 548 53943
2352 4» Lj>Xn S' cr-· 79,3 547 469,38
a « -K
2353 V - 83,1 5,18 499,31
2354 > cC#s5 82,3 4,32 422,33
2355 * iLjXC* ✓%/szx. 78.2 5,26 44549
2358 * xir' 79,7 4.98 4984?
2357 « cc5 * χ· 80.0 54 482.38
1 /
Př. RS R2 ...... ftl ettete.<%)R<íml«) ÍM+Hf
2358 * ón 754 5,0 488,34
2358 Λ XX fVx· 819 8.28 822,30
2360 kyX-N c^rk- 77.7 595 538,20
2381 '· g-. 33,9 5,4 830,35
2382 * c© 81,8 5.16 460,38
2363 'ΊΎ'· 79,3 5,03 49091
238« ·*- kyy* X 82,5 4,01 441,22
2385 kO< z*ziyy,l'i\wzz^ # 80,6 4,98 467,28
23SS kxo* ©Γ. 82,7 4,72 517,25
A
2367 N-XC-N x55^·^ * 81-***^***«^ 0~'· 83.6 8,0 501,26
2368 '» kx<y k> ón 84,3 4,9, 505,23
2369 * ^XC-N eXO y· «2,5 5.48 541,19
2370 • ίχΌ x> c5r^ 86,6 5,5 557,19
2371 *' kyy jer' §-- 854 5,53 549,24
• ·
A·*
418
Rl
Př. R5 R2 R1 Čistota(%)Rei.(min [M*Hf
2372 X T 823 4,9 479,30
2373 * N-sJXX ejO' X'· 81,5 5,20 509,21
2374 A CXqx· /Ύ/'Χ . 83,4 4,23 469,37
2375 Ζζ'ΥΥ**'Υζ/ΖΥ * 82,3 4,94 495,40
2376 dxx xn 88,1 4,73 545,38
2377 4» O<^0T X' 90,4 499 529,39
2378 « SO CXqx· cSo 80,6 4,92 533,35
2378 X' 85.2 5,82 569,33
2380 ί>η % X- 84,2 M 585,33
2381 sXz« S'· 85,0 5,54 577.38
2382 *Ό*Ο* ct· 80,6 4,87 507,41
2383 • Ου^θ.· FXp^'*> ' 85,9 5,42 537,34
2384 <X S'· 74,2 5,32 455,34
2365 O' S· .jen 923 5,1 505,32
«* eee© ·· © ·· © ·· · ·©·· ··· • · ·© · ···· — 4 i y - © © © · · © ·· · ©·©· ee ββ eee ee e
Př, RS R1 Ďistets(%) Ret(mW {M+H]’
2386 O (X· 78,4 6J3 489.33
2387 O 71,3 «.12 493,32
2383 O' X'· 74Λ 3,32 529.27
2389 O Χψ, .Γ-·*** 88.8 8.29 645,28
2390 O'· S—- 77.7 5,44 537,33
2391 O' 80.7 5.24 487,38
2392 O' χη· 83,3 .. 8.04 487,30
2383 O· ůoa A Ζ'^Α/'Α * 87.4 4,16 420,33
2394 O' x5· φ· 82.7 5,12 448.38
-b.
2395 O' JJ ! 82.4 4,88 496,35
2396 /MMv '< Cr (X'· 78.0 5,04 480,37
2397 Cr' x5^· císo 75,9 4,8 48433
2398 O' jČt' UT' P*1 71,5 S,16 52029
2399 <y f fr C^'· 65.4 5,12 536,30
o ····
···· ·· ·· ··· ·· 0
Ť o
ixz ••y \ // RS
Př. R5 R2 Rl Čistota^ Ret4«títt
2400 Cr' j5-· gc 75,0 518 528,33
2401 Cr' ...........Mři1 ..... j5'- cr· 93.8 5,03 458,38
2402 .......S. * o Sr' 89,2 4,88 488,30
2403 O' ^Cr‘ 68.3 3,88 43913
2404 Cr .V 70,8 W 46518
2405 O' „jen 762 4,,72 515,23
2406 <y CP-. 76,6 4,88 499.27
2407 O'· .X5' Óo 90,1 4.88 §0316
2408 Cr' ^Cr' c 78,8 5,36 539,19
2409 O' \XX 76,1 5.31 555,17
2410 O' X5'‘ gc 80,5 519 54712
2411 Cr‘ O 681 4,86 477,30
2412 O' « 55,7 5,1 50710
2413 O'· 891 4,12 467.36
·· ····
Λ Ο -1
4. · · β β • · · · .· · · · « 9 β β β β • · .· · .· · e β ·· · β 9 • · · · · * · · « * · e
Ο © β .9 .· · β β β φ
Př. R5 R2 R1 Člstc4s(%^el.^nirt) K
2414 /““Χ * Ο Opy 73,6 4,88 49331
2415 Ο' °^Ο' 73,9 4,72 543,38
2416 ο σ^· 73,4 437 527,39
2417 Ο' Xq'· 0-Ί S0.6 4,92 531,38
2418 Ο °-ά 71,6 S.5 867,32
2419 Ο' U^|[P4iisU 60,5 S,4 583.32
2420 <3τ' c? 80,8 020 575,36
S42Z Ο' θ'- 58.8 4,82 505,39
2422 cn ζχ^θ^· pr·'· 64,7 539 535,31
·· ····
- 422
Chirální Q+~Jf
Rf. RlO R2 R3 Čistota(%) Ret,(min MM+HJ+
2423. i w >,*- 79,8 3,8® 478,30
2424 k^n-AA-h i O‘ O' 80 w 496,26
2425 Ml í Mr αΧ «0,5 4,2 §80,22
2426 í O' C°^C^X * 52.7 3,88 SS424
2427 ****** 72.3 3,87 400,30
.2428 ΜαΝ'^^'^Ν 1 “A' O’ 83.,8 3,85 stoje
2429 i CA’ fiH' £*^·0*Ά^ 63,0 4,34 594,23
2430 A' Cer 54,1 3.82 568,25
2431 » O >7' ' 76,9 3,72 490,30
2432 * cx O’ 70,7 3,73 510(25
2433 • * 69.1 4,23 S9424
2434 Μ-Κζ\χκ i O' Ce'' 52,7 3,72 568,24
2435 « ιςΑ w 76,6 3.92 504,32
·· ···· ··
- 423 • · ··♦· ««ee ee
ChMW
20 $dř ΊΡ10 ^«3
Př fiřifi R2 R3 Člstda(%) Pel. (min )ím+hj*
2438 I O' 64,6 3,9 524.28
2437 i řJL jÍj 66,2 4,37 608,24
2433 1 v#*#** cn' §9,3 3,86 582,27
2439 ftíW,. ’Χγ^'Χ Χ-ΖΧ/Νχ O w >r 74,3 3,9 544,32
2440 xu. O o^' 65,4 3,91 564,23
2441 MM, ΌΧ. Oř * F /%/ ’ M JL J 63,8 4,41 648,30
2442 r» O CO' 57,6 3,92 622,31
2443 » ‘OjjsS»·' w >|^ 77Λ 4.09 558,34
2444 MM,-—- opr 65,S 4,08 §78«
2440 •pk XU. ®pr <* g. /W M Jí J ť^er'··’^ 64„3 4,8 882,31
2446 XX,-.. (pr CO' 47.8 4,04 636,36
2447 O «► >r' 78,6 3.88 §36,28
2448 pyj O O' 61,2 3.9 558,24
······ ·· · ··· · · · · · · · · · · e e es® «se*
4 — * · · · · · ·< ····· ····.·· · · ··· ·· ·
atww L,
R2Qd'R3
Př. RW R2 R3
2449 On « O 59,8 4,38 64207
2450 O' QCr 48,4 308 616,30
2451 *Vi <ςχ' w >r 76,9 <08 55208
2452 Q' O' 59,4 4,04 572,25
2453 ηχι Cpr' 'ýjy' 81,4 <52 668,28
2454 φη αχ 50,0 <02 630,31
2455 O^. O' >,-· 76,1 3,74 48808
2450 cx. O' O' 88.3 3,72 50805
2457 o.. O’ XCd 840 401 58202
2458 cx. CC' ΟΧ' 82,1 3,71 «04
2458 ¥—1 Q' >r ‘ 72,4 306 502,32
2460 cx * Q' O' 88,5 3,89 522,27
2461 cp-’ X 85.8 4,37 606,26
- 425
-N ChiráW 5
'r'·^ ^rio
A> R2 0 ^R3
Př, RtO R2 R3 Čisteta(%) SfetCmir XM+HJ+
2462 O ς>'· CoaX 77.2 3,8 580,26
cc Ύ ChiráW
ίκιο
R2Z^ xy*3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%; Ret.(min )(M*HJ+
2463 'N 4 I» w >r 86,6 3,99 487,31
2464 ^*Ν i » O' O' 58,7 4 607/27
2465 1 O' ý# 64,9 4,48 591/22
2466 ♦ OO' 40J3 4 668/25
2467 Ό' w >1^ 91,3 4,12 501.31
2466 ''Xm i c^)' Cr' 81/2 4,14 521,25
2469 n i -* Q' 62,4 4JS2 605,25
2470 4 C^J' OY 33,1 4,13 579/27
2471 cr' w >r 87,3 4,01 501,31
• · · · · ·
- 426
Př. RiO R2 «3 Čf5toía(%)Ret(min ř——«*· XM+HK
2472 ''N I O' O’ 54,0 4,05 521,25
2473 •VSZS/% 1 Oř’ ACT 69,1 4,51 805»
2474 i O^' CO 35,4 ,4,04 579,27
2475 i ♦ φ-’ >|- ' 88,4 4.18 515,31
2476 * 58.0 4.19 535,28
2477 C^-' XXX 72,9 4.64 818,25
2478 j χρΧ 32.8 4,17 «1,28
2479 Si ΪΧ·χ. *»· 927 4,18 555,38
2489 57«, * ** 59,4 4,24 378»
2481 *»«, Xc... O' xxr' 71,8 4,72 659»
2482 Wt O’ CO’ 36.4 4.2 633.44
2483 W, XX. 92,4 4.38 559,34
2484 C^ř' » 62,9 4,38 «,32
• · · · · · • · · · · • · · β β β · β • · ·
99 9 9 • ·
9 9 ·· ·
427 • · · · « ·
Př, 810 Rt R3
2465 'ο-. Ο0' 71,9 4>«i 673,33
2488 0' αχ 32,2 4,36 647,19
2487 Ο' >τ* 80,2 4,14 548,28
2488 'ΠΎ'; Ο’ Ο' 59.7 4,22 589,24
2489 Ο' ·,ί.Χ 66,6 4,7 653,25
2490 θ'' ΟΧ 34,5 <22 627.27
2491 ΧΧ φ-· >τ' 81,3 4,32 663,30
2492 -οχ ς=ο Ο' 60.8 4,35 583,26
2493 73,3 4,8 667,27
2404 *ηοη * ςο αχ 32.9 4,34 641,29
2495 Ok. Ο'· >Γ* 60,4 3,94 499,30
2496 Ok. Ο0 CX 87,0 3,82 519.24
2497 Ok * θ'* /.X 84,4 4,41 603,24
- 428
cňwwi
R10
Př, R10 R2 R3 Čisiota(%;
249« w OO 81,4 3,94 577,28
2499 » w 73.0 4,12 513.31
2500 o<. O'· 91,5 4,09 833,2«
2501 cp‘ x„O 30,6 4.54 617.2«
2S02 C?' OCX’ 85,4 4,1® 891,27
• · • · • · · · « ·· • *
- 429 ti · · • · · · ·· ··
1 Cttralnf «Άτ0
Př. R10 R2 R3 čí$Ma(%Jl íet(min P+M]+
2503 O' >χ· 77,7 3.8 471,39
2504 “ΧΠ o Q 37.7 3.82 491.34
2505 Q X'· 79,7 4,09 525,28
250S Cr' OO'· 58,5 4,23 541,33
2507 XX; <φΧ >r ’ 84,5 4.0 485,38
2508 -χη C^r'’ 0 73,2 4,0 505,34
2508 cp' cXX 82.3 «25 539,29
2510 ^ΑθΧ Ά'’ oo 74.2 4,37 555,34
8 M*
2511 I • >r 57.5 3,56 417,32
2512 * O'· cr' 65.9 3,56 437,27
2S13 • O' ,X5'· 58.0 335 471,26
2514 * O CO 71,1 4,0 487,33
2515 * >,- 76,4 3,76 431,34
• ·
- 430
l ChiřáW .
Př. R10 R2 R3 Ret.(mírt|M+Hj*
251B £?‘ '* 57.8 3,75 461,39
2517 c^r' jCX 752 4,02 485,27
2513 Cp-'· OO’ 70,4 4,18 501,32
x. - Ghiráloi *''/^R10 Η/’'//'’3
Př. R10 R2 R3 Čisíoía(%Řet.{min [M+HJ+
2519 -τη O’ T ’ 76.4 3,73 47128
2820 * 67.9 3,76 491,33
2521 -τη O' * 78,0 4,04 525,28
2822 M,»nyyx O' CO' 712 4,17 541,34
2523 ΗίΝζ^/ζ w >r 872 3,84 485,39
2524 «.ηθ^ O' 72,2 3,94 505,34
2525 c^r' cXX 82,1 4,2 539,30
2528 cp ’ CO’ 60,9 4,33 555.34
♦ • ·· * · ·· ···· • ·
432 ·
• · • ·«
ChMM VL
Př. «10 «2 «3 ČWot8(%:feeLím4lM*^
i 2537 c< „X=' 75,9 4,17 55945
2538 ....... O’ CO'· 70.4 44» 575.30
2539 cp-- >|^ 90.9 443 519,35
2540 Cpa' O'· 71,5 ' 4,64 §39,31
2541 KjN-yyy-M oXX 794 4,31 57345
2542 ΧΊ ςΧ ccx 80.5 4,43 589,33
2543 C^C0 » O‘ >r* 774 3,62 451,30
2544 cr* O' 69.9 3,56 47147
2545 O’ 74,6 3,92 50642
2545 » cr' CCO 65,7 4,« 52146
254? ♦ cp' 83,5 3,92 485,31
2548 i CC'' 72,9 3.82 485,28
2549 ·· C^r- ..JO'· 33,1 4,1 51943
♦ • · • · ··
- 433 • ···· • ·
γΊ«6
př. R1O R2 R3 ČíMota(%R<(mto (M+HF
2550 1 <n' CO‘ 51,2 4& 835,28
Chirální R1O «3
Př, R1O R2 R3 ČÍSM8(%:
2551 on >r 79,8 3,45 521,33
2552 O' O’ 72,8 4,14 541,29
2553 oc O’ .τ' 83,7 3,79 575,24
2554 -non O’ CO'· n,& 3,93 591,31
2555 O’ >r' 91J? 3,65 535,35
2555 γη X o^' 75,8 3,66 555,29
2557 .τ' 78,3 3,94 589.28
2558 X' CO' 69,7 4,08 805,35
2559 » O’ >T* 69,1 3,22 467,29
• · · • ·
- 434
OH Chirální ra^yra
Př. WO R2 R3 ttsIolawM-íwinJíMW
2580 i gq G' 73,7 3® 487,27
2581 W/KŽVS,, I oř' 79.6 3.56 821,20
2882 í er' CO' 73,5 3,72 537,27
2563 * cpa-’ >T‘ «,1 3,42 481,31
2584 tep-’ O'· 77,1 3.43 501,29
ΌΖ&&. i Cp-· Xr' 83.0 3.73 535,22
«Ίί&ώβ 4.OQQ cp‘ OO' 71.9 3.86 551,28
- KJ Chřrélní Y<T«0 ^yra
Př. we R2 R3 Čisiota{% M(min (M4HJ+
2887 Oř’ w >T 82.0 3,99 538,3
2868 Όί G‘ G’ 40,8 4,04 555,31
2869 VXT; O' 47.5 4.31 8B9.2S
·· ···
- 435
Xj Chirální
Pf. R10 R2 R3 Čistota(%Ret.(rnin fM+HJ*
2570 O' CG' 37,4 4,43 60533
2871 c?' >1^ 79.3 -4,18 549,35
2572 XX O’ O' 38,8 4.19 569,30
2573 XX H’ XX 51,8 4.46 803,28
2574 χχ 9' CO 38 4,55 619,35
2575 O’ w O 81,4 3,77 481,30
2578 O' O' 37,9 3,81 501,28
2577 • O' XO' 45,6 4,08 835,21
2578 1 O’ CO' 34,9 4.2 551,27
2579 hN\Z%X\ ; H' >Τ' 66,2 3,95 495,31
2580 H'' O'' 44,8 3,98 815,28
2581 i cp-· cljO 54,4 4.23 549,24
2582 χχ' CO' 38,5 4,34 865,28
- 436 • · · · · · · · · • · · · · '· · • · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·»» • · · • Υ· · • · · · ♦ · ····
CC €
Chlráíňí
Př. R10 R2 (M+Hf
2533 O' TX' 52,2 3.91 465.24
2584 O' TO' 55,9 4 523,14
2585 Cpa' w >1^ 51.3 3,9 445,29
2583 ♦ cp-- °TX' 57.4 3,8 510.24
2587 * φ-· TX 54,3 4,04 479,28
2538 P3· 31.7 4,12 543,15
2589 XXa. ο< w >T 80.0 3» 465,25
2590 ’Ά o^' °TX' 61,3 3,85 530.20
2591 'CCU. O' 61.1 3,97 499»
2532 XX-, Or' $1.3 4,08 883,1
2553 Ά cp-· w >T $4,2 3,95 478,28
2584 As. °TQ' 58,8 3,98 544,20
·· ···· • «
437 ·· ·· ·· ··· • · · • '· · • · 0 · © · · · · · ·· ·
Chirální V·»
Př R10 R2 R3 Čistota(%) Re4.{min Ι|Μ«<
2695' CpJ XX 613 4,1 513,26
2596 XXa. cpr- Cí'' 65.5 4,18 877,1
« Chirální V.0
Př. RtO R2 «3 Čistoía(%) S<(mír$M«<
2597 « O “Xy ‘ 28,6 3,7 514,16
2593 • O' X3'· 39,0 3,63 483,24
2599 » cr’ 39,a 3,92 547,1
2609 «/i * « pr >r * 63,S 3,8 463,2«
2601 «Χ3' 28,8 3,83 528,19
2502 ♦ «ψ- xx' 31,0 3,86 497,24
2603 ♦ Cpe’ .XX 34.0 4,05 561,1
2604 ^cu. O'· «0 >x 64,5 3,72 483,24
9 ···· • ··
438 • ·
9999 99
ChháM 'V- -•lY
Př. R10 ra R3 ČlstoWK ^«mín P+HJ*
w
2805 cx 254 3,78 548,12
2606 *XU. O‘ JX' 36.6 3,9 517,20
2607 xča. cr 31.2 4 581,1
2603 xca. cp-’ >r 72,8 3.86 49724
2609 XCX. c? ‘ ny 31,7 562.17
2610 VsA, Cpx' JX' 40,1 4,02 53121
2611 'ŠCU. CJ5>’ XX' 38,2 4,12 595.1
Chirální r i •|X rao xr
Ex. «10 ra ra Čistota (%;
2612 HjK XXj 4 cp' w >T 45,2 3,49 418,24
2613 οχ,. C< w >r 56,6 3,39 43921
2614 ‘XQX. ra-' w 58,6 3,58 “-- 4S323
·· · ·· · • · '·· · · · • · · · · · · ·· ····
439
β β φ ···· ··
C1 ιίη Mní
'Y^RW «ΛΥ
Př. R10 R2 R3 Čistotám <tet,{mín ÍÍM+Hf
2616 ' 1 4 €Χ w w >j^ 65,6 3,98 479»
« Ο' * ΊΤ' 60,6 ; 4 544,19
2617 lyř^ZXxX, 4 * JO’ 8»,7 4,11 : 513,26
281« 1 Ο w • 56,6 4,2 677,13
2819 ι pr >] 87,1 4,09 493,30
2820 Μ/ί'ζχ^χ-ζ^·?< 1 ttZ^^^4***** XT 63,7 4.11 568,20
2621 66,5 4.22 527,2?
2822 1 op jftf 72,1 44 591,13
2623 «χγή υυΧι Ο w Ρη-*' 81,1 4,02 513,28
2624 oř $1,0 4,08 578,18
2525 Μ//'0ϋχ. Ο X'· 54,1 4,17 547»
2626 mRíR M jr 65.2 4» 811,11
2627 *ίΚΥ% pr w >r 83,9 <18 527.27
440
·· · • · ·· · · · • · · · · · · • · · · φ ····· ·· ···· ···· ··
Γ 0 CMfáW ΐ-Λ
Př. WO R2 ra eístaw
2628 Q-· 60,2 4,18
2Μ32» •X, O’ XŽ' 83 4,3 §61,21
2630 ^Ou. 9« Mni Q ► 74,0 4,36 628,11
Chiráiní Y%10 «r<rR3
Př. R10 R2 R3 Čistata(%: ?et.(miň)p«+Rf
2631 • Cr’ w >,- 83,1 4.0S 515,26
2632 O' 0^· 57,8 4.13 580,20
2633 O' ,©' 37,4 <22 54903
2634 • < O XX 43,3 <31 613.12
2635 v I • Qr' w >r 86,7 <18 529,27
2636 64,3 4,22 594,19
2637 Q'' xr’ 37,0 402 66305
441 • 0 0·0· « 0 0 0 0 • 0 0 0 «000
0000 00 00
99 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 © ©000
0 0 0
000 00 *
Př, RIO R2 R3 &ststa(%) Šet,(mírt Whi*
2638 cp-· .-θ' 44,3 4,4 627,15
2639 Ο< >y' «6,6 4,14 548,23
2640 Q O' 63,4 4.23 614,17
2641 •οχ. O’ 37 4,3 683,21
2642 OCX. C< 45,7 4,4 647.11
2643 oQx >r’ 88,8 4,24 563,25
2644 οζχ <C^r' XX 67,3 4,3 628,19
2646 <^r· xr’ 3S,4 419 597,22
2646 óx, 9^’ O' 44,1 4,48 681,15
442
OH O Chirální χχ
př. R10 R2 R3 čístoíai|^)R<(mtt
2847 AryyA^ O’ οχ' 25,8 3,18 49523
2649 <r o' cr ’ ίΖ. 33,1 3,59 633,15
2849 Vyyx O' ..C 27,0 3 4S0.2
2550 Ayyx O’ cx^o 33,8 3,14 562,18
2651 '«Ny^w O οχ’ 27,2 3,36 509,21
2852 Ayy>ti c^r' ςτ 32J5 3,76 547.16
2653 VyyA qr' ..Ο-' 29,7 3,2 504,2
2854 Aiyyx C^’ ozb 34,8 3,32 576,21
2655 'O. θ'’ οχ' 73,7 293 439,15
2658 'Oh Ο’ 60,8 3,37 477,14
2657 'X Ο' .-Ο'’ 65.1 2,7 434.1
2558 ’^Οη CT' cxb 69,3 2,92 508,14
2659 χχ Q-· οχ’ 72,5 3,14 453,17
2660 'Oh CJ3' 77,2 355 491,14
443 • · • · · · · ·
QH O CWrální
-ΑΧ
Př. R10 ft2 R3 čistotsí%) ReUmin jmW
1 2661 ‘Oh A’ .-O' 66,4 2,9 448,1
2662 ’Ό» A' oA 65.9 3.14 820,15
O' o OMe» A>ra
Př RlO R2 R3 čistota(%) tr (min) P+Hf
2663 O’ ας 63.3 3,82 555,21
2664 O‘ 9Γ 85.6 4.24 593,19
2665 O’ .-O' 87.5 3,8 550,2
Ofina 4<J0v O 1 oA 75,1 3,78 622.22
2667 A^' A’ 68,1 3.98 569.21
2668 ςΑ *5' · 87,2 4,35 607,21
2669 VpyA CA' JT 622 32 584.2
2670 9' oA 79,1 3,94 636,25
2671 X~P O’ A 82.0 3,55 499.18
• · • · · · • · • ·
444
Chtólnf
Př. R10 ré R3 Čist0la<%}Ret(min<
2672 O' “V 62,2 3,93 537.14
2673 'O.. O' 86,4 3,4 494.2
2674 'Oh cr 80,4 3,52 566,15 '
2675 -xa x“ ος' 88,0 3,72 513,19
2076 'Ok 88,8 4,08 581,1$
2677 ’ό, 88,9 3,6 508,2
2678 ’O„ pr oč> 83.6 3.7 580.17
Ok o chirai
Pt. R10 R2 R3 Čtetota(%)Ret(mín ' (M+Hf
2679 Cr’ oč 59,5 4 569,20
2680 » \><P2Č^ O'' t?' 82.6 4,37 607,21
2681 O'' n©O 74,9 3,9 564,2
• · • · • ·
445 • · · ···· · ·· ·· · · · · ♦ · · • · · · · · ·· «eee ···· · 9 99 9 99 9 9 9
k J 3 Chirální
Př. R10 R2 R3 čistota{%;Ref.(rnín [M+Hf
2682 'XX Ο'· Ο0 70.6 3,94 638,28
2883 φ' Χχ SS.3 4,14 683,24
2684 °α' 85,3 4,49 62152
2685 .JO'· 86,1 4.1 578.2
'φ' 72,7 4.09 650,26
2687 ’Ό, Ο’ ος' 87,S 3,74 513,20
2688 X οχ 88,1 4,1 651,16
2689 Ό- --Ο' 87,4 35 608,2
am 'Ό, Ο' °χ> 87,9 3,73 580,18
2691 ’Χ οχ 875 3.89 52751
2682 ‘Ό, «8,3 Μ 885,18
2693 φΧ „•θ'· 89,8 3,8 522(2
2694 '0 Ό1* 0-> 92,5 356 594.17
446
• ·
Q Chirální
Př. R10 R2 RS $íStota(%ftet.{fnini P*Hj‘
2695 * QOk? 896 4,14 605.25
288« 81,8 4,55 643,21
269? yřy^j-XíM, CT » ncjO 65,3 4,1 800,2
2698 * qX> 69,2 4,11 872,25
2659 GX? 74.0 4.28 819,24
2700 CA1' 69,3 4.67 657,24
2701 XT cp-' ^cr' tss 4,3 614,2
2702 C5’ c4> 64,8 4,27 686,27
2703 *>^Ί k^-NM * ος’ 86,6 361 549.16
2704 k^.NH fT**)-* ’ '^^s^saes®1* 4l»a 77,7 428 587,13
2705 k^.NM O’ jO’ 89,4 3,8 544,1
27C6 k^NH O' c4c 88,0 36 816,18
2707 k^-NM cp' 79,9 4,08 563,18
• · • ·
447
9 9 9 9 ' 9
99 9 9 9 9 9 99
9
- γ ο »ChWW
Př. «10 R2 ra &steía(%) ReMmín IX
2708 'XX <n ď 75» 4.38 601,14
2708 'ΟΧ tn’ «Τ' 62 3,9 603,2
2710 XX tCp' 87.7 4,05 630,21
YV H Q1 ChlráW
YXw -XYR>
Př. «10 R2 ra čtstota(%) Ret(mln JM+Hf
2711 X/yyX O' CCŤ 55,8 3,85 504,20
2712 cn X 69,7 4,18 632,22
2713 O' T' 82,2 3,7 589,2
2714 O' Op> 79.2 3.76 661,23
2715 * YTppSH, op.' cx? 56,3 4 508,23
2715 cp' 70.S 4.31 646,23
2717 XpfX cp· 62 35 603,2
448
Chírálnf
Př. R10 R2 R3 Čistotám) Ret.(rrtín [M+Mf
271» cp' 76,9 3.92 676,26
2719 k^-NH O' or/ 76,5 3.83 538,18
2720 ‘ η k^NM *» 79,4 3.98 578,13
2721 k^NW <* [Υγ·'*' Nc-Xíd 73 3.6 ’ 533,2
2722 k^-NH W 87,0 3,56 805,17
2723 k^NM Φ' 81,8 3,8 552,18
2724 Χ^,ΝΗ C^r' <a 80,1 4,11 590,15
2726 ’^ο kx-NH φ' ífV* 79,4 3.6 847,2
2726 k^NH C^‘ cY 863 3,73 819,18
449 ···· ·© • · · · · · • · · ·· ·
CMální v_/ S—*
Př. R2 R3 eistota(%} Ret(min) (M+Hf
2727 O' >x. 73,7 4,7 488.3
2728 w * 870 <,2 8085
2729 CT’ CA 80,3 4,3 522,3
2730 O'· cp' 78,2 4,5 8880
2731 O' 73 40 5335
2732 Cr' TO’ 86.4 4.5 542.2
2733 γθ’ 77.7 4,6 676,2
2734 w o 80 4.7 592,2
273S O' “^fe 76,4 4,9 844,2
2786 O’ CO'· 81.4 4,6 558,2
2737 Q' xJ 79,8 4,4 502,3
- . 450 ee ···· ·· · *· · • · · eeee e e · • * e e e eeee • e · e e eee e eeee eee eee eee eeee ee ee eee ee e
ort ChWW
xA .·§—if f x\ »Μς zhh rR3
Pl R2 R3 Čistota^} Ret.(ffiin) P*Hf
2738 O' 87,Š 4,4 522,3
2739 cpr‘ CL'’ 91,4 4,5 536,3
2740 cp’ <q=x 83,3 4,6 800,1
2741 SX 82 4,3 547,2
2742 jCX 83.9 4,6 556,2
2743 ÍZ|SSS®^ ^Cr 85,4 4,7 590.2
2744 Cp· Λί>' 4.8 606,2
2745) 82 4,3 6562:
2746 «1 CO'’ 86,7 4,7 572.2
2747 •—J w 31.6 4,3 508,3
2748 cr’ 71.1 4,3 526,2 .
- 451 ···· ·· • · · · ♦ • · · · • · e e e
0« · · ·· · · · · · ·
Chi rtlní
v fí \ )nh
«/O 4¾ ,....-27 w
Př. R2 R3 čiswaW R et (min) tM+MÍ
2749 c© 89,5 4.4 540,2
2760 ^TT* 59,6 4,8 6H1
2751 ípT ’ tyr^ 51.3 4,2 651,2
C<M
27S2 <C^r' 62,2 4,5 660,2
2763 ***** 59,6 4,7 594.2
2764 9 X£X 63 4,7 610,2
2756 fsr' 52,6 4,9 662,2
2756 ^*****^^Β^ * * 67.8 4,6 576,1
2767 >k - 61,1 4,8 618,3
2758 'V * 65.8 4.6 538,3
27S9 * ' 85,4 4,7 550,3
452 « · · ·· · ·« · • · · · · ·· • · · · · • · · · · · ···· · · ·· · · ·
05 Chlrálnl í? __
Př, R2 R3 čistm£i(%} RetímlR JftMt
27» Op’ pr 76.6 4,7 614,1
CM —1 řřr
Př. R2 R3 Čfetotef%) Ret.(mín) (M+HJ*
2761 op- “ky· 77.2 4,4 561,2
2762 Op' 22 ».4 4.7 578,2
2763 Op’ pCO 79,7 4,8 604,2
2764 Op· Λ-Ο' 81,1 4» 820,2
276S Op' Or 79,2 5,1 672,2
27« op- CO 82 4,8 586,3
- 453 ·· · «« ···· ·· · • ·· · · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9
9 99 99 9
Chirální
R10
Př. «2 mo «3 6ísIota<%^«t.(mi^M*Hj+
276? * 1 qr' ' 64,3 3^1 530,20
2768 w i 58,3 3,5? §0102
2789 oc’ m*n's**^**mm t 88,7 4,03 564,20
2770 i * 65,1 3,71 541,19
2771 * 4 » HX' 56,1 3.58 521,21
2772 w 42,1 3,83 544,19
2773 •«v HH w X?'· 34,6 3.5S :535,22
2774 * Κ,Ν-^^ΝΗ • Q' ‘ 46,9 4,05 578,21
277S ♦ Η,Η NM * “S 33^ 3.73 555,19
2776 * « ocr' 33.4 3,8 638,22
2777 • í • cp- 39,6 3,97 55822
- 454 »φ • · • · ·· «· « • · · ·♦·· «φ φ * ·· φ
··· • * · • · φ φ • 9 99 99
9 9
9
^^^3 ch'fáiní -TV“
Př. re R10 re Čistotami Ret(mií$M*H]+
2778 « •ς?'' 47» 3,83 S48J3
sm '' * i » £25’ s=JQ„ 50.3 4»9 592,23
Chiral ^ySlIO R2'T/R3
Př. R2. R« ™,kí ». „ Cist0ta(% Ftet.(min)'M+H}+
2788 * HfM>xXX^ 'NH i » 48,8 3,78 688,19
2781 * I XX' 42,7 3.83 648,25
2782 35,5 4.0 672,17
2783 w 33,2 ' 3,88 583,26
2784 CZí^ZZ * C23 ’ 45 4,1 608,27
2785 w • *2'’ 38,0 3,82 883,23
- 455 • · · • · · · « e «eees
Cblrárt “'Oř“3 15'
Př. R2 R10 R3 Čistota(%; =tet ,(min/M+Hj+
2786 .Λ'' 27,1 3,7 683,25
2787 qsr' pr' 73,6 3,98 630,19
2788 cpr' ' ♦ ·* pr' 62,5 3.54 621,21
2789 Cpr' • 1 74,8 4.09 664,2
2790 pr’ ♦ * tk. 87,7 3,77 541,29
2791 <pr· « X5'· ?t,3 &Β» 521,21
2792 pr' W_W^X«-^X'NW 1 + pr' 52.4 4,0 644,18
i © 8 i
Př. R2 R1O R3 Čisi£ás(%)
2793 pr' MíN-*s^rs'NM i * 47.0 3,85 535,22
• · • · · · • ·
- 456 ·· ··· ··
ΛΟχ-Η Chirtlnř A
Př. R2 »10 R3 feísíota(%) leMffllítpW
2794 X-' * 54,7 411 §78,22
2795 O' CjC 43,7 3,79 555.20
2785 cpr' HíN NH ♦ »X3'· 44, § 3,67 §35,22
2797 Cp”* 0,7 4,03 8581»
2799 cp' 51,0 3,69 549,23
2799 ιφΤ' ’VV\Z'«W| * -£?.' 86,5 4,15 59213
2809 Cpr' ^s/^n í * (Cp-' NO, 48,8 3.83 569,20
2801 <cp' “»*---•'»'XSH ' i < 48,0 3,7 54914'
2802 <pr' Η^ΧΧ/γ « 411 4,1 §72,21
2803 Φ' ’v< Γ •ς?' 36,7 . 3.75 mis
2604 φ-’ •S? 47,4 41 098,26
- 457 • · ··«· · * • · · ····· • · · β <φ ·· ·
ChíráM «''Ο”
Př. RZ Rte Ra Cfstofa{%< WH1+
2505 ιφι' c2' 37.0 3,89 583,22
2806 cp ’ -XX' 373 3.78 563®
- 458 «· ···· ·· ····
y ChWW V<>M
Př. R3 R2 Čístota(%) Ret(mín) ma^Uh*
:2807 C^r’ 823 3,65 547.22
2808 Ο-τ 817 3.81 563,24
2809 Z 9=^ §4,1 3,81 581,26
2810 tp-' «,7 3,69 583,23
2811 JO'' §4,7 3.85 547,23
2812' » 83,8 3.98 «1,25
2813 c?’ 68.1 4,13 875,2.6
28« 4b -yO' 34,9 4.29 589,29
2815 ..c 89,3 3.65 563.24
2816 » :M 47,6 3,66 547,23
2817 9 NC^^ 41,4 3,61 563,23
- 459
9 9 9
9999 99 cc.e ♦· 9
ChWfrtí
lyí-O „-Cr”
Př. R3 R2 Čistota{%) Ret(mte}
2818 • 5= 28,5 3,87 581,24
28 W χ- * 5?’ 58,4 3,71 583,23
2828 X>' xr 45,8 3,65 547,22
2821 «JO jy 82,6 3,99 561,24
2822 OO'· χχ' 42,0 4,17 578,26
2823 jy· χχ' 45,7 4,32 589,28
2824 jTX'*’ * XX' 23,5 3,85 551,21
2825 ^jcr' -,-Q' 70,8 3,67 563,22
- 460
Jisté sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány způsobem G popsaným dále.
Způsob G
Syntéza v roztoku derivátů 2-iminothiazol-4-karboxamidů, vycházejíce ze symetrických diaminu s jednou chráněnou skupinou (Boc)
1) R2NCS, rozpouštědlo
2) Ethyl-brompyruvát rozpouštědlo 80 eC
3) Saponifikate
1) Peptidová kopulace
2) Deprotekce, plynný HCI
Obecný způsob:
Symetrický diamin s jednou chráněnou skupinou (Boc) (1 ekv.) se míchá po jednu noc s aromatickým isothiokyanátem (1 ekv.) za teploty okolí v bezvodém rozpouštědle jako je dioxan, dimethylformamid nebo chloroform. Do surového
461
«.-«· isothiomočovinového meziproduktu se přidá postupně 1 ekvivalent anorganické báze jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a 1 ekvivalent ethyl-brompyruvátu, předem rozpuštěného v bezvodém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid. Směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 až 3 hodin a anorganické sole se odstraní filtrací. Rozpouštědla se odpaří za vakua a residuum se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu používajíce gradient směsi ethylacetát/heptan. Saponifikace esterového meziproduktu se provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran pomocí roztoku IN KOH, LiOH nebo NaOH. Směs se intenzívně míchá po dobu 6 až 20 hodin za teploty okolí a potom se okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové až na pH 2,5. Organická fáze se několikrát extrahuje pomocí dichlormethanu a potom se organické fáze promývají vodou až na neutrální pH a suší se nad síranem sodným.
Do roztoku meziproduktu představovaného karboxylovou kyselinou (1 ekv.) a činidla peptidové kopulace jako je DIC, DIC/HOBt, HATU nebo TBTU (1,1 až 2 ekv.), předem rozpuštěné v bezvodém rozpouštědle jako je dimethylformamid, se přidá pod argonovu atmosférou primární nebo sekundární amin (1,1 až 2 ekv.) předem rozpuštěný v bezvodém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Směs se míchá přes noc za teploty okolí. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a residuum se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, používajíce gradient směsi ethylacetát/heptan. Karboxamidový meziprodukt se zředí v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát a zbaví se ochrany po * 9
8 8
462 «'0 ee β 9
9 9 8 8 průchodu proudu suchého chlorovodíku roztokem po dobu 1 až 6 hodin za teploty okolí. Odpovídající dihydrochlorid se isoluje buď filtrací precipitátu a nebo, po odpaření rozpouštědla za vakua, přidáním diethyletheru pro lepší krystalizací.
Příprava 25
Ethyl·-(2 Z)-3-{terč.-butoxykarbonyl)amino]pentyl}-2-[(3,5— dimethylfenyl)imino]-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxylát (C24H35N3O4S; molekulová hmotnost - 461, 63)
N-Boc-1,5-diaminopentan (1, 04 g; 5 mmol) se míchá s 3,5dimethylisothiokyanátem (824 mg; 5 mmol) v 10 ml bezvodého dioxanu. Do surového isothiomočovinového meziproduktu se přidá postupně 420 mg (5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 1,08 g (5 mmol) ethyl-brompyruvátu předem rozpuštěného v 2 ml bezvodého dioxanu. Směs se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny a anorganické sole se odstraní filtrací. Dioxan se odpaří za vakua a žluté residuum se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací • * eeee
- 463 * s: ee © rozpouštědlo: ethylacetát/heptan 2: 8a potom 3: 7). Takto se získá žlutý olej (1, 8 g; výtěžek 77, 9%) odpovídající očekávané sloučenině.
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7, 23 (s, IH) ; 6, 71 (široký
S, IH) ; 6,65 (s, IH); 6,54 (s, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J = 6,4
Hz) ; 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 2,9 (q, 2H, J = Hz) ; 2,22
(s, 6H) ; 1,63 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,29-1,23
(m, 2H + 3H).
SM/CL: m/z = 462, 3 (M+H)+.
Příprava 26
Kyselina (2Z)-3-{5-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]pentyl}-2[(3,5-dimethylfenyl)imino]-2,3-dihydro-l, 3-thiazol-4karboxylová (CH22H31N3O4S; molekulová hmotnost = 433, 57)
Sloučenina z přípravy 25 (1, 77 g; 3, 83 mmol) se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu a zpracovává se 15 ml vodného
464 roztoku IN NaOH. Směs se intenzívně míchá po dobu 6 hodin za teploty okolí. Karboxylát se potom okyselí vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové až na pH 2,5. Vodná fáze se extrahuje pomocí dichlormethanu (4 x 50 ml) a organické fáze se promývájí vodou až na neutrální pH a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel za vakua se isoluje žlutá pevná látka (1,51 g; výtěžek 90,9%).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13,28 (široký s, 1H); 7,16 (s,
1H) ; 6,69 (široký s, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,54 (s, 2H); 4,17
(t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,89 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 2,22 (s,
6H) ; 1,63 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 1,41 (m, 2H); 1,36 (s, 9H) ;
1,25 (m, 2H).
SM/CL: m/z = 434,27 (M+H) +.
Příprava 27
Terč.-butyl-5-[(2Z)-2-[(3,5-dimethylfenyl)imino]-4-{[(1fenylpropyl)amino]karbonyl}-1,3-thiazol-3(2H) yl]pentylkarbamát (C31H42N4O3S; molekulová hmotnost = 550,76)
465
9'
600 mg (1,38 mmol) karboxylové kyseliny z přípravy 26 se předem aktivuje pomocí 888 mg (2,76 mmol; 2 ekv.) TBTU v 10 ml bezvodého dimethylformamidu po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 410 μΐ (2,76 mmol; 2 ekv.) α-ethylbenzylaminu a •směs se míchá za teploty okolí přes noc. Po odpaření dimethylformamidu se surové residuum čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/heptan 4: 6) pro získání bílé pevné látky (498 mg; výtěžek 65,5%).
XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,36-7,30 (m, 4H) ; 7,25-7,21 (m, 1H); 6,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 6,67 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,53 (s, 2H); 4,77 (q, 1H, J = 8,8 Hz); 3,95 (m, 2H); 2,84 (q, 2H, J = Hz); 2,21 (s, 6H) ; 1,74 (m, 2H); 1,51 (m, 2H) ; 1,36 (s, 9H); 1,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 1,13 (m, 2H) ; 0,89 (t, 3H, J=7,2 Hz).
SM/CL: m/z = 551,44 (M+H) +.
Příklad 2826
- 466
Dihydrochlorid (2Z)-3-(5-aminopentyl)-2-[(3,5dimethylfenyl) imino] -N- (1-f enylpropyl) -2,3-dihydro-7,3thiazol-4-karboxamid (C26H34N4OS . 2HC1; molekulová hmotnost = 523,57)
300 mg (0,54 mmol) terč.-butyl-5-[(2Z)-2-[(3,5dimethylfenyl)imino]-4-{[(1-fenylpropyl)amino]karbonyl}1,3-thiazol-3(2H)-yl]pentylkarbamátu se rozpustí v 15 ml ethylacetátu. Po probublávání bezvodým chlorovodíkem po dobu jedné hodiny za teploty okolí precipituje odpovídající dihydrochloridová sůl. Tato sůl se získá filtrací a promývá se pomocí diethyletheru pro získání bílé pevné látky (268 mg; výtěžek 94,8%).
XH NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) δ: 9,48 (šir oký s, 1H) ; 8,03
(široký s, 3H); 7,39-7, 32 (m, 5H) ; 7,25 (t , 1H, J = 7,2
Hz); 7, 00 (m, 3H); 4,80 (q. 1H, J = 8,4 Hz) ; 4,33 (š i roký
s, 2H); 2,70 (q, 2H, J = 6 ,8 Hz); 2,29 (s, 6H); 1,77 (m,
2H); 1, 65 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H) ; 0,89 (t, 3H,
J = 7,2 Hz) .
•· ····
467
SM/CL: m/z = 451,35 (M+H)+.
Série sloučenin může být syntetizována způsobem G; tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny, ve kterých:
- skupiny R1 a R2 již byly popsány pro způsob A; a
- skupiny R5 již byly popsány pro způsob C.
Zejména byly použitím způsobu G syntetizovány sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
- 468 • · · ··' 9··· ·· ♦ • · · * * '· · • · · · · • · « · · · • · · ♦ · β ···· ·· ·· ···
R1 2HCI sjQg
Př. R1 R2 R5 čtetófis<%) R< (min) {M*Hf
2827 xpr' 'Ά 69 +27 4.67*4,73 477®
2828 Y Ά) 98 4® 437®
2829 Ύ> 98 4,37 437,33
2830 HiVx/x, τγ ’δο 98 3,72 423,37
2831 «JVX/Χ , •'.Aq 99 3,73 423,37
2832 ιγ\ζ\χ\, γ 'Άχ 99 4,07 456,32
2833 v V, 99 4,29 471,32
2834 jyrxxxxx, v ’Άχ 98 4,33 515X4
2835 Ύ •Άθ 99 3,87 451,34
2838 v 'Xq 99 3.88 451,34
··«· ··
- 469 • · · · · · '· · ·« ·
Farmakologické vlastnosti produktů podle předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány na jejich afinitu pro různé podtypy receptorů somatostatinu způsoby uvedenými dále.
Studie afinity pro podtypy lidských receptorů somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu pro podtypy receptorů somatostatinu 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a sst5) se určuje měřením inhibice vazby [125I-Tyr1:1] SRIF-14 k transfektovaným buňkám CH0-K1.
Gen lidského receptorů somatostatinu ssti byl klonován ve formě genomického fragmentu. Segment Pstl-XmnI o velikosti 1,5 Kb a obsahující 100 párů bází netranskribované oblasti 5', celkově 1,17 Kb kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované oblasti 3' se modifikuje přidáním linkeru BglII. Vzniklý fragment DNA se subklonuje v místě BamM ve pCMV-81 pro získání plasmidu exprese u savců (dodal· Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Linie klonovaných buněk exprimujících stabilním způsobem receptor ssti se získají transfekči v buňkách CHO-ΚΙ (ATCC) způsobem koprecipitace fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako je označení selekce. Linie klonovaných buněk byly vybrány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonované v kruhu a množené v kultuře.
470 »
···
Gen lidského receptoru somatostatinu sst2, isolovaný ve formě genomického fragmentu DNA 1,7 Kb BamHI-HindlII a vklonovaný do plasmidového vektoru pGEM3Z (Promega), dodal Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese savčích buněk je konstruován vložením fragmentu BamHl-HindlI o 1,7 Kb v slučitelných endonukleázových restrikčních místech plasmidu pCMV5. Linie klonovaných buněk se získají transfekci v buňkách CHO-K1 způsobem koprecipitace fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako je označení selekce.
Receptor sst3 se isoluje jako genomický fragment a úplná 'kódující sekvence je obsažena ve fragmentu BamHI/HindlII o 2,4 Kb. Plasmid exprese u savců, pCMV-h3, je konstruován vložením fragmentu NcoI-HindlII o 2,0 Kb v místě EcoRl vektoru pCMV po modifikaci zakončení a přidání linkerů EcoRl. Linie klonovaných buněk exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získají transfekci v buněk CHO-K1 (ATCC) způsobem koprecipitace fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako je označení selekce. Linie klonovaných buněk byly vybrány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonované v kruhu a množené v kultuře.
Plasmid exprese lidského receptoru sst4, pCMV-ΗΧ, dodal Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje genomický fragment kódující lidský receptor sst4 o 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bází netranskribované oblasti 5' a 200 párů bází netranskribované oblasti 3', klonovaný v místě Xbal/EcoRl v PCMV-HX. Linie klonovaných buněk exprimující
471
stabilním způsobem receptor sst4 se získají transfekci v buňkách CHO-K1 (ATCC) způsobem koprecipitace fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako je označení selekce. Linie klonovaných buněk byly vybrány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonované v kruhu a množené v kultuře.
Gen odpovídající lidskému receptoru sst5, získaný způsobem PCR používajíce genomický klon λ jako sondu, dodal Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý fragment PCR o 1,2 Kb obsahoval 21 párů bází netranskribované oblasti 5', celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRl plasmidu pBSSK(+). Insert se získá ve formě fragmentu HindlII-Xbal o 1,2 Kb pro subklonování v savčím vektoru exprese, pCVM5. Linie klonovaných buněk exprimující stabilním způsobem receptor ssts se získají transfekci v buňkách CHO-K1 (ATCC) způsobem koprecipitace fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako je označení selekce. Linie klonovaných buněk byly vybrány v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), klonované v kruhu a množené v kultuře.
Buňky CHO-K1 exprimující stabilním způsobem jeden z lidských receptorů sst se kultivují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% telecího fetálního séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky se seberou s využitím EDTA 0,5 mM a centrifugují se za 500 g po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 4 °C. Centrifugát se resuspenduje v pufru 50 mM Tris, pH 7,4, a centrifuguje dvakrát při 500 g po ·· ···· ··
- 472
dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 4 °C. Buňky se lyžují sonikací a centrifugují při 39000 g po dobu přibližně 10 minut za teploty 4 °C. Centrifugát se resuspenduje ve stejném pufru a centrifuguje při 50000 g po dobu 10 minut za teploty přibližně °C a membrány v získaném centrifugátu se uchovávají za teploty -80 °C.
Testy kompetitivní inhibice vazby s [125I-Tyr1J·] SRIF-14 se provádějí dvojmo na destičkách z polypropylenu s 96 jamkami. Buněčné membrány (10 μg protein/jamku) se inkubují s [125I-Tyru] SRIF-14 (0,05 nM) po dobu přibližně 60 minut za teploty přibližně 37 °C v pufru 50 mM HEPES (pH 7,4) obsahujícím 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fenylmethylsulfonylfluoridu.
Vázané [125I-Tyru] SRIF-14 se oddělí od volných [125I-Tyrn] SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační desky ze skleněných vláken GF/C (Unifilter, Packard) předem navlhčených 0,1 % polyethyleniminem (P.E.I.), používajíce filtrační zařízení Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pomocí pufru 50 mM HEPES o teplotě přibližně 0-4 °C po dobu přibližně 4 sekund a jejich radioaktivita se určuje počítačem (Packard Top Count).
Specifická vazba se získá odečtěním nespecifické vazby (určena v přítomnosti 0,1 M SRIF-14) od celkové vazby.
Relativní hodnoty vztahující se k vazbě se analyzují nelineární regresní analýzou podporovanou počítačem (MDL) a určí se hodnoty konstant inhibice (Ki).
- 473
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí pomocí dále popsaného testu.
Funkční test: Inhibice produkce intrabuněčného cAMP:
Buněk CH0-K1 exprimující subtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v destičkách s 24 jamkami v médiu RPMI 1640 s 10% telecího fetálního séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející pokusům.
Buňky v počtu 105 buněk/jamku se promývají dvakrát 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % BSA doplněného o 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthinu (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 37 °C.
Produkce cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu 15-30 minut za teploty přibližně 37 °C.
Inhibični účinek pro somatostatin u agonistické sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ) , SRIF-14 (10-12 M až 106 M) a testované sloučeniny (10~1θ M a 10'5 M) .
Antagonistický účinek sloučeniny se měří přidáním současným
FSK (1 μΜ) , SRIF-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (ΙΟ’10 M až ΙΟ’5 M) .
·· A···
- 474 ·· · • A A • A A A
A AAAAA • A ·
AA A
Reakční prostředí se odstraní a přidá se 200 ml HC1 0,1. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Výsledky:
Testy prováděné podle výše popsaných protokolů umožnily prokázat, že produkty obecného vzorce (I) definovaného v předložené přihlášce vynálezu mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, inhibiční konstanta Ki je nižší než mikromolární pro jisté sloučeniny z příkladů a zejména pro produkty uvedené v následující tabulce.
Obecný vzorec sloučeniny Ki (nM)
f F < 200
«3
0 XT - Sf3
XI < 200
1
no2
Cl \
• ·
475 • · ··· · ··
N. X ·~Λ ,Π 1 0 < 200
J 5 Q
Χτγ < 200
jx, ,|Ζ U
< 200
X f^. />* ^ί k 8
Ν 0Κ < 200
Χ5^ Q \sx
X YV \^ssP*
FL 0Χ \sjS4. < 200
( CI ct
• · · ·
476
< 200
fJT
J < 200
VA Ί > Λ _7
o \^9íf
ZS3N < 200
jj r~~\
(ΎΥ> \_7
X/
1 ON
Krom sloučenin v předchozích tabulkách každá ze sloučenin z příkladů 2827 až 2836 vykazuje také konstantu Ki nižší než 200 nM.
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík
V
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce
    R5
    Pk A ve kterém:
    - R2 představuje a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek i
    478 ’ představuje : představuje a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    8» · • · · · e · '· «> .« · * e ?
    ·· ·«479 ···· ·«
    - R2 představuje
    ΌΠ ♦
    í
    - R2 představuje
    R5 představuje
    R5 představuje zbytek zbytek zbytek
    - 480
    - R2 představuje zbytek
    0/4.
    - R2 představuje zbytek
    - R2 představuje zbytek
    Cl a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    R5 představuje zbytek
    - R2 představuje a R5 představuje zbytek • · · · • · • ·
    - 481
    - R2 představuje
    R2 představuje představuje zbytek představuje zbytek a R5 představuje zbytek »· ····
    482 «1« · ·
    - R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    483 « ·'·
    R2 představuje
    R2 představuje a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    - 484 -
    - R2 představuje
    - R2 představuje a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    ΌΊ ·»
    - R2 představuje
    - R2 představuje a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    F,
    486 • · · · ©
    - R2 představuje zbytek
    - R2 představuje zbytek
    - R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    9999 99
    - 487 9 99 představuje zbytek a R5 představuje zbytek představuje zbytek a R5 představuje zbytek představuje zbytek a R5 představuje zbytek
    I
    489
    - R2 představuje zbytek a R5 představuje zbytek nebo nakonec a R5 představuje zbytek
    490 • * ·« · · 0 0 « • · · · ♦ 0,0 • · 0 0 · • · · 0 · 0 '· 6 β β 0 .···· ·· ·· 0· • nebo obecného vzorce ve kterém:
    Η/Γ N
    - RlO představuje , R2 představuje
    R3 představuje
    - RlO představuje , R2 představuje
    R3 představuje ee β«ββ ee e e e 'e e e 91 e e e e ·
    491
    - R10 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    R10 představuje * , R2 představuje a R3 ♦
    y.
    představuje
    - R1O představuje
    R2 představuje a R3 představuj e e« ®e«e
    492
    eeee
    - R10 představuje ’, R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuj e , R2 představuje a
    - R10 představuje
    R3 představuje
    493
    - R10 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R3 představuje ·· ··*· ·♦ • · · · · • · · ·
    - R10 představuje , R2 představuje a , R2 představuje a
    R3 představuje
    494 e eee* e » · © © «· - e «· eeee ee ee ee ee eeee ee e ee e ♦ e e e eee e e»ee e- e e
    - R10 představuje * R2 představuje
    R3 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje ' R2 představuje
    A-'
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    V
    R3 představuje
    - R10 představuje
    99 9999 9« • · · · · • o 9 9 • · · · · • 9 9 · ' · •••9 99 99 • 99 9
    99 < · 9 • · · · · • 9 9 9··♦« • 9 9 9
    999 99 9
    R2 představuje a
    R2 představuje
    R3 představuje
    496
    R3 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje , R2 představuje a *
    Y
    R3 představuje
    497
    R3 představuje
    R3 představuje
    R3 představuje
    - 498 ’ , R2 představuje , R2 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje , R2 představuje
    R3 představuje
    499 se c
    R3 představuje
    - R10 představuje *
    Y, představuje
    R2 představuje a R3
    - R1O představuje r>
    R2 představuje a R3
    X představuj e
    500 ΐ '
    R10 představuje
    F rXk© , R2 představuje a R3 představuj e
    E5 f 'o
    X.
    R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuje ·*
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuje ee e-ee-e
    501 ee e
    - R1O představuje představuj e
    - R10 představuje
    0' představuj e nebo nakonec
    - R10 představuje představuj e • nebo obecného vzorce
    R2 představuje a R3 e
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3 ee eeee • · · ···! • · · ee e ve kterém:
    - R10 představuje , R2 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje a
    R3 představuje
    503 ····
    - R10 představuje
    O'
    R2 představuje a R3 představuj e ’N
    - R10 představuje představuj e
    R2 představuje a R3
    R10 představuje představuj e
    R2 představuje a R3
    X
    504
    - R10 představuje představuj e
    - R1O představuje
    R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuje
    505 nebo nakonec
    R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuj e • nebo obecného vzorce (Iv) ve kterém
    R10 představuje >l
    R2 představuje
    R3 představuje
    7?' ·· ·
    R10 představuje
    R3 představuje ee « » · · » · · ·
    H2N'
    R2 představuje
    R3 představuje
    - RIO představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R3 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    - R1O představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    508
    R3 představuje *
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3
    Y představuj e
    - R10 představuje *
    R2 představuje a R3 představuje
    - 509
    - R10 představuje představuj e *
    - R10 představuje představuj e
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3 představuj e • · · · · · · es ses se e
    - 510
    H,
    - RlO představuje
    R2 představuje a R3 představuje
    MJ
    -RlO představuje
    R2 představuje a R3 představuj e nebo nakonec
    H,
    - RlO představuje představuje • nebo obecného vzorce
    R2 představuje a R3
    511 ve kterém
    R3 představuje
    R3 představuje
    512 • · · · ·
    R3 představuje
    - R10 představuje * R2 představuje a R3
    Y' i
    představuje
    - R1O představuje * R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje ’ R2 představuje a R3 představuj e
    - 513
    - R10 představuje * R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje * R2 představuje a R3 představuj e
    - R1O představuje * R2 představuje a R3 představuj e
    - 514
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuj e nebo nakonec
    - R10 představuje ’ R2 představuje představuj e • nebo obecného vzorce ve kterém
    - 515 Η,Ν
    - R10 představuje >T
    R3 představuje
    R2 představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje a
    R3 představuje
    - R10 představuje *
    R2 představuje
    R3 představuje k * · · ·
    - R10 představuje
    R3 představuje h2n
    - R10 představuje
    R3 představuje
    H2N
    - R1O představuje
    R2 představuje a
    R2 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje • 9 · • · · • 9 9 9
    9 9 9 99 99 '··· ···* ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · β β 99 e e e e e 0
    - R10 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    R3 představuje ♦
    -R1O představuje
    R2 představuje a R3 představuje ' < 9’·' · • 9 · · ·
    9 9 9 9 ·
    - 518 ···· ·· β®#β • 9
    R10 představuje představuj e
    - R10 představuje představuj e
    H,
    - R10 představuje představuje
    R2 představuje
    R2 představuje
    R2 představuje a R3 a R3 a R3
    - 519 e e #« ee ee 'N
    - R10 představuje
    Y' představuj e
    R2 představuje a R3
    - R10 představuje představuj e
    - R10 představuje představuje nebo nakonec
    HA
    HA
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3
    X
    520 β«ββ «β «
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3 představuj e • nebo obecného vzorce ve kterém
    - R10 představuje
    R2 představuje
    Ο,Ν.
    R3 představuje
    J
    - 521
    R3 představuje
    - R10 představuje
    Η,Ν
    TT *
    ’ R2 představuje
    R3 představuje
    TT h2h
    N
    - R10 představuje ’ R2 představuje
    R3 představuje
    522
    - R10 představuje
    R3 představuje
    R3 představuje h2n
    N
    - R1O představuje
    R2 představuje • nebo obecného vzorce
    R3 představuje
    523 ve kterém:
    - R10 představuje
    Y.
    *
    R3 představuje
    R2 představuje • nebo obecného vzorce ve kterém:
    (ix) ’ R2 představuje
    - R10 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    - R10 představuje * R2 představuj e
    R3 představuje
    525 e s «···
    R10 představuje
    Br
    R3 představuje
    R3 představuje
    H/ť ,AL
    R2 představuje
    R1O představuje
    R1O představuje
    R2 představuje
    QjH
    Ό'
    R3 představuje
    526
    R3 představuje nebo nakonec
    R3 představuje • nebo obecného vzorce ve kterém (X) • · ©
    527
    R10 představuje představuj e
    R10 představuje představuj e
    R10 představuje představuj e
    Br‘
    Hsr představuj e
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3 O'
    R2 představuje a R3
    R10 představuje ’ R2 představuje a R3
    - 528
    R10 představuje
    R2 představuje představuj e □A x
    R10 představuje
    R2 představuje představuj e
    R10 představuje
    R2 představuje a R3 a R3 a R3 představuj e • · · » · · • · · • · · · • · · · · · sec e c « « eee β c
    R10 představuje
    R2 představuje
    Sr
    R3 představuje
    -VX
    N.
    R1O představuje
    R2 představuje >1'
    R3 představuje
    R10 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje e ··
    R10 představuje ’ R2 představuje ····
    R3 představuje
    R3 představuje • nebo obecného vzorce ve kterém:
    ·· ····
    - 532
    X.
    HN 'NH,
    - R10 představuje
    R2 představuje
    R3 představuje
    R10 představuje
    NH
    R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje ’ R2 představuje a R3 představuj e
    533 ‘Ν'
    NH
    R10 představuje
    R2 představuje představuj e
    NC
    R10 představuje
    NH
    R2 představuje představuj e
    R10 představuje
    R2 představuje a R3 a R3 a R3 představuje ·· ····
    - 534 ’ R2 představuje * ** a R3
    - R10 představuje
    R10 představuje 1 R2 představuje
    R3 představuje nebo nakonec představuj e a R3
    - R10 představuje • nebo obecného vzorce ·· · » · · » · · · » · · · · a e β
    - 535 ·· ··»· ·· • · · · · • · · · ···« ·· ·· ··· ·» ve kterém:
    - R10 představuje
    R3 představuje
    R2 představuje
    CF,
    - R10 představuje
    R2 představuje
    7'
    R3 představuje
    99 9999
    - 536 Λ ·· · • · · · · ·· • · · · · • · · · · · e e c 999
    9499 ·· «· «··
    - RIO představuje
    R3 představuje i-yf V
    H2N
    - RIO představuje
    R3 představuje
    HjN
    - RIO představuje
    R2 představuje a
    R2 představuje a
    R2 představuje a
    R3 představuje
    - R10 představuje R2 představuje
    NG
    R3 představuje
    - R10 představuje
    X*·
    R3 představuje
    NH
    R2 představuje
    -R10 představuje
    R2 představuje představuj e a R3
    538
    R10 představuje *
    CF, představuj e pi
    R10 představuje
    NC představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje
    R2 představuje
    R2 představuje
    TT
    TT a R3 a R3 a R3 představuje • · r ·
    - 539
    R10 představuje
    R2 představuje představuj e
    R10 představuje
    R2 představuje představuj e a R3 a R3
    - R10 představuje nebo nakonec
    R2 představuje a R3
    NC představuje *
    . 5
    540
    - R10 představuje
    O
    R2 představuje a R3 představuje • nebo obecného vzorce ve kterém:
    R3 představuje ·*
    R2 představuje a R3
    RlO představuje
    R2 představuj e a R3
    - RlO představuje • ·
    542 • · · · «
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3
    NC představuj e
    - R10 představuje ’ R2 představuje a R3 představuj e
    - R10 představuje představuj e ’ R2 představuje a R3
    543
    - R10 představuje
    Αχ představuj e
    - R10 představuje
    AX
    NC' představuj e nebo nakonec
    - R10 představuje představuj e
    R2 představuje
    R2 představuje
    R2 představuje a R3
    AX a R3 a R3 • nebo obecného vzorce
    544
    • ·
    R3 představuje
    - R10 představuje >
    R2 představuje
    NC’
    R3 představuje
    545
    - R10 představuje
    R3 představuje
    Η,Ν
    Η,Ν
    N
    R10 představuje
    R3 představuje k2n
    R2 představuje
    R2 představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje
    X
    R3 představuje
    54 6 • ·· ·
    - RlO představuje
    R3 představuje
    - RlO představuje
    R3 představuje
    - RlO představuje
    R2 představuje a
    R2 představuje . a
    R2 představuje a R3 představuje
    547 ···· 8 8 * ·· · * · · · ·· · · • · '· » 8 '· · · · •8 8 '4 \ί · · « 9 8 88 8 8
    8 8 9 8 8 8 8 9
    8 8 8 88 iii 8 8 8
    - R10 představuje
    CF„ představuj e
    - R1O představuje
    NC představuj e
    Č,NH
    R2 představuje představuj e
    R2 představuje a R3
    R2 představuje a R3
    R3
    - 548
    ÍS«fc fc β
    R2 představuje a R3
    - R10 představuje XN-G ťýw
    X'
    R2 představuje a R3
    - R10 představuje
    - R10 představuje
    R2 představuje a R3
    NC nebo nakonec představuje ··
    - 549 © © · · ·'· © '· · • © · '· © · » · ·
    9' © © '© · · · · ···· ·©©··© ·©· ííí; β© ©© eée ©e e>
    XX
    ΑχΝΗ
    - R10 představuje ’ R2 představuje a R3 představuj e nebo konečně obecného vzorce ve kterém:
    R5 představuje »
    - 550 ·· »··4 ·· · ·· ♦
    4 · ' · 9 9 99 9' ’· · • · 9 9 9 9 9 9
    9' 9 9 9 ,;4 · 9 9 9 99
    - Rl představuje
    H,N'
    - Rl představuje
    R2 představuje a
    R5 představuje
    - Rl představuje s
    R2 představuje a R5 představuje
    551
    Rl představuje ’ R2 představuje představuj e a R5
    HN'
    - Rl představuje
    R2 představuje
    R5 představuje
    HX
    - Rl představuje
    R2 představuje
    Cl
    R5 představuje
    552
    9 9 '9 9 9 9 • ' 9 · • · • · 99 • · 9 9 • · '· • 9' 9 9 9 • • 9 · ·· 9 • 9 9 9 9 9 9999 9-9 99 9 9 99 9 99 β e 9
    - Rl představuje
    R5 představuje — Rl představuje
    R5 představuje
    HN
    H,N
    Ir
    R2 představuje nebo nakonec
    - Rl představuje
    R2 představuje
    R5 představuje nebo sůl jedné z těchto sloučenin.
    553 ···· ·· ·'· • 0 ’ 0 0
    0 · 0 0 ·
    0 · « · ·©·© '0 © 0 9 '9 9 99 9
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce
    XT
    X
    R2 představuje
    -Rl představuje h2n'
    - Rl představuje ’ R2 představuje
    R5 představuje • · · · »*
    554
    R5 představuje
    - Rl představuje ’ R2 představuje a R5 představuj e
    R2 představuje
    - Rl představuje a R5 představuj e
    A A A
    A Ά A
    A A A
    A A A«
    555
    HX
    Rl představuje
    - Rl představuje
    8r
    I ··♦· A A • A A · • · A · ► · ,· A A e A · A ’ R2 představuje » R2 představuje
    R5 představuje ·· · » '· · • · · ·
    - 556
    - Rl představuje
    R2 představuje nebo nakonec
    R5 představuje
    - Rl představuje
    R2 představuje
    R5 představuje nebo sůl jedné z těchto sloučenin.
    ,r
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny jako léčivo.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
    • · rr'?
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny pro přípravu léčiva, určeného pro léčbu patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
  6. 6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, sekundární katabolické účinky glukokortikoidů, na insulinu závislý diabetes, diabetické retinopatie, diabetické nefropatie, syndrom X, Dawnův fenomen, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidie, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu, VlPom, insulinom, nesidioblastóza, hyperinsulinemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom, stejně tak jako akutní krvácení esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refrakční průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem střevního podráždění, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze, stejně tak jako krvácení varixů pacientů trpících cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení gastroduodenálních vředů, krvácení cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, ·· • ·· · • · 0 ·
    0 0 0·· • 0 *··· syndrom tenkého střeva, hypotenze, sklerodermie a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy, rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému, stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií, a v dalších terapeutických oblastech, cefalea (bolest hlavy) včetně cefaley související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení poranění, renální nedostatečnost způsobená opožděním růstu, hyperlipidemie, obezita a opoždění růstu související s obezitou, opoždění růstu v děloze, dysplasie kostry, Noonanův syndrom, syndrom zástavy dechu ve spánku, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění* vaječníků, pankreatické polycysty a vodnatelnosti, leukémie, meningiom, kachexie při rakovině, inhibice H. pylori, psoriáza, chronické odmítání alloštěpu, stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
  7. 7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenómy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu a gastro-intestinální krvácení.
CZ20031917A 2001-01-12 2002-01-11 Deriváty @@arylamino@@Ź@@dihydrothialozoluŹ způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití CZ20031917A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0100396A FR2819508B1 (fr) 2001-01-12 2001-01-12 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031917A3 true CZ20031917A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=8858747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031917A CZ20031917A3 (cs) 2001-01-12 2002-01-11 Deriváty @@arylamino@@Ź@@dihydrothialozoluŹ způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7220765B2 (cs)
EP (1) EP1353912B1 (cs)
JP (1) JP4452443B2 (cs)
KR (1) KR100874298B1 (cs)
CN (1) CN100534988C (cs)
AR (1) AR035730A1 (cs)
AT (1) ATE302765T1 (cs)
AU (1) AU2002233407B2 (cs)
BR (1) BR0206407A (cs)
CA (1) CA2434203C (cs)
CZ (1) CZ20031917A3 (cs)
DE (1) DE60205717T2 (cs)
DK (1) DK1353912T3 (cs)
ES (1) ES2248514T3 (cs)
FR (1) FR2819508B1 (cs)
HU (1) HUP0500958A3 (cs)
IL (2) IL156647A0 (cs)
IS (1) IS2331B (cs)
MX (1) MXPA03006249A (cs)
MY (1) MY142762A (cs)
NO (1) NO325484B1 (cs)
NZ (1) NZ526692A (cs)
PL (1) PL367627A1 (cs)
RU (1) RU2283838C2 (cs)
WO (1) WO2002055510A1 (cs)
ZA (1) ZA200305100B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
MX2008003432A (es) * 2005-09-13 2008-03-27 Bayer Cropscience Ag Derivados plaguicidas de bifenilamidina.
KR100863239B1 (ko) * 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
US20110105736A1 (en) * 2008-06-23 2011-05-05 Tosoh Corporation Separating agent for protein purification and protein purification method
KR101049935B1 (ko) 2008-12-03 2011-07-15 한국과학기술연구원 신규한 티아졸린계 화합물 및 이를 포함하는 ｔ-형 칼슘 채널 저해제
ES2351569B8 (es) * 2009-05-07 2012-06-20 Bcn Peptides S.A. Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina.
JP5181156B2 (ja) * 2010-08-09 2013-04-10 株式会社ファルマデザイン カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤
RU2521390C1 (ru) * 2013-03-14 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
JP6894498B2 (ja) * 2016-08-12 2021-06-30 ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション 軟組織硬化用組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1347371A (fr) * 1962-01-19 1963-12-27 Ciba Geigy Agents de lutte contre les organismes nuisibles, renfermant des thiazolines, à usages agricoles et industriels
BE627278A (cs) * 1962-01-19
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526692A (en) 2006-04-28
ES2248514T3 (es) 2006-03-16
NO20033120D0 (no) 2003-07-08
IL156647A (en) 2009-07-20
RU2003124749A (ru) 2005-01-10
JP4452443B2 (ja) 2010-04-21
DK1353912T3 (da) 2006-01-09
IL156647A0 (en) 2004-01-04
EP1353912A1 (fr) 2003-10-22
WO2002055510A1 (fr) 2002-07-18
DE60205717T2 (de) 2006-06-22
JP2004530643A (ja) 2004-10-07
NO20033120L (no) 2003-09-11
HUP0500958A3 (en) 2009-12-28
DE60205717D1 (de) 2005-09-29
FR2819508B1 (fr) 2005-01-21
CA2434203A1 (fr) 2002-07-18
CA2434203C (fr) 2010-12-07
CN1871224A (zh) 2006-11-29
PL367627A1 (en) 2005-03-07
CN100534988C (zh) 2009-09-02
US7220765B2 (en) 2007-05-22
AR035730A1 (es) 2004-07-07
ZA200305100B (en) 2004-08-27
BR0206407A (pt) 2004-01-06
HUP0500958A2 (en) 2006-01-30
US20070043095A1 (en) 2007-02-22
EP1353912B1 (fr) 2005-08-24
IS6870A (is) 2003-07-09
MXPA03006249A (es) 2003-09-22
FR2819508A1 (fr) 2002-07-19
AU2002233407B2 (en) 2006-11-23
KR20040038905A (ko) 2004-05-08
IS2331B (is) 2008-02-15
KR100874298B1 (ko) 2008-12-18
RU2283838C2 (ru) 2006-09-20
MY142762A (en) 2010-12-31
ATE302765T1 (de) 2005-09-15
NO325484B1 (no) 2008-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100692352B1 (ko) 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도
CN110088103B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物
CN101137653B (zh) 作为mglur5拮抗剂的噻唑-4-甲酰胺衍生物
CZ20004568A3 (cs) Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
KR20180069788A (ko) Pi3k 저해제 및 hdac 저해제를 포함하는 조성물
AU2006244203A1 (en) Thiazole compounds and methods of use
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
NZ572660A (en) Novel piperazine compound, and use thereof as HCV polymerase inhibitor
TWI353833B (en) Hiv protease inhibiting compounds
CZ20031917A3 (cs) Deriváty @@arylamino@@Ź@@dihydrothialozoluŹ způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
KR102713739B1 (ko) Cgrp 길항제 펩타이드
SK7602003A3 (en) Novel compounds for use as HIV protease inhibitors
EP4313294A1 (en) 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators
HK1048314B (en) 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands
HK40011886B (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物