CZ20031940A3 - Deriváty tetrahydropyridinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů buněčné proliferace - Google Patents
Deriváty tetrahydropyridinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031940A3 CZ20031940A3 CZ20031940A CZ20031940A CZ20031940A3 CZ 20031940 A3 CZ20031940 A3 CZ 20031940A3 CZ 20031940 A CZ20031940 A CZ 20031940A CZ 20031940 A CZ20031940 A CZ 20031940A CZ 20031940 A3 CZ20031940 A3 CZ 20031940A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- formula
- isoquinolin
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RGUVUPQQFXCJFC-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyoctanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NO RGUVUPQQFXCJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- WSOCEYYLZHIVEI-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1CN(CCCCCCCC(=O)NO)CC2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 WSOCEYYLZHIVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNUTXVMVZXKCPJ-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(CCCCCCCC(=O)NO)C1C1=CC=CC=C1 CNUTXVMVZXKCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- IKVDDPFKCPJPII-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-N-hydroxyoctanamide 8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-N-hydroxyoctanamide Chemical compound ONC(CCCCCCCN1CC2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)=O.ONC(CCCCCCCN1CC2=CC=CC=C2CC1)=O IKVDDPFKCPJPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- AKVLPQQYGLOPQN-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound BrCCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 AKVLPQQYGLOPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKDSBNSWFFWQQD-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 WKDSBNSWFFWQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDFZDATJZQXTB-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCCCCC(=O)NO)CCC2=C1 NIDFZDATJZQXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCUFPDUVMYLNSK-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound CC(C)C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 YCUFPDUVMYLNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANCTYVQSMJOSGQ-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)N1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 ANCTYVQSMJOSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WRRGQOIIFBCTEX-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 WRRGQOIIFBCTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQZMVYCEHTBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butoxy]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCOCC(=O)NO)CCC2=C1 ZHQZMVYCEHTBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZGNULMZUIKAA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propoxy]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCOCCC(=O)NO)CCC2=C1 SNZGNULMZUIKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKGJHAQGWCWDI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F NVKGJHAQGWCWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOOJGVJTBWOAB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C(C)C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 IGOOJGVJTBWOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXLHTWKXWZNOU-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxy-2-methylhexanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCC(C)C(=O)NO)CCC2=C1 HGXLHTWKXWZNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGVLRTUFRADOH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCCC(=O)NO)CCC2=C1 FKGVLRTUFRADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIPSSLNFTRZQGG-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxy-2,2-dimethylheptanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCCC(C)(C)C(=O)NO)CCC2=C1 IIPSSLNFTRZQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMRSAVQYONRDL-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxy-2-methylheptanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCCC(C)C(=O)NO)CCC2=C1 OFMRSAVQYONRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDGVKFONHSFIW-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxy-3-methylheptanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCC(C)CC(=O)NO)CCC2=C1 ZGDGVKFONHSFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSBWPUFINTZOW-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxy-5-methylheptanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCC(CCCC(=O)NO)C)CCC2=C1 QCSBWPUFINTZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEFBHPFPGYXOH-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C1=CC=C2CN(CCCCCCC(=O)NO)CCC2=C1 LOEFBHPFPGYXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWGCPVLNRTAHF-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 MSWGCPVLNRTAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFSCEQVSCGAONC-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound C1C=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CCN1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 CFSCEQVSCGAONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMITHIEGHUDAN-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-phenylmethoxyoctanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCCCCCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 GHMITHIEGHUDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBJXKKKWGIYMG-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1CN(CCCCCCCC(=O)NO)C(C(C)C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GWBJXKKKWGIYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIWVBYJMFCTQG-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1CN(CCCCCCCC(=O)NO)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RZIWVBYJMFCTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIOZNKTWSSHFH-UHFFFAOYSA-N 8-(6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-hydroxyoctanamide Chemical compound C1C(C)N(CCCCCCCC(=O)NO)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MIIOZNKTWSSHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VULBPAKAYYMJNJ-UHFFFAOYSA-N C1N(CCC2=CC=CC=C12)CCCC(C(CC(=O)NO)C)=O Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)CCCC(C(CC(=O)NO)C)=O VULBPAKAYYMJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- HLZAXMDOWBOHLS-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-hydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1NC(=O)C(O)(C)C(C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HLZAXMDOWBOHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOIYDBBQUVMRD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-8-(1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)octanamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN(CCCCCCCC(=O)NO)CC2 YKOIYDBBQUVMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBXGTJYUUEIEF-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-8-(6-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)octanamide Chemical compound C=1C=C2CN(CCCCCCCC(=O)NO)CCC2=CC=1C1=CC=CC=C1 QCBXGTJYUUEIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDDGQCGZYYODB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-8-(7-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)octanamide Chemical compound C1=C2CN(CCCCCCCC(=O)NO)CCC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 XZDDGQCGZYYODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů tetrahydropyridinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antiproliferační aktivitu, takovou jako je protirakovinná aktivita, a jsou proto použitelné ve způsobech léčení lidí nebo zvířat. Vynález se také týká způsobů výroby těchto derivátů tetrahydropyridinu na farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejich použití k výrobě léků, které se používají k dosažení antiproliferačního účinku u teplokrevných savců, například u lidí.
Dosavadní stav techniky
Řízení transkripce je hlavní událost při diferenciaci, proliferaci a apoptóze buňky. Aktivace transkripce souboru genů vymezuje určení buňky a z tohoto důvodu je transkripce striktně regulovaná rozličnými faktory. Jedním z těchto regulačních mechanismů, který se podílí na tomto procesu, je změna v terciární struktuře DNA, která transkripci ovlivňuje modulací přístupnosti transkripčních faktorů k jejich cílovým DNA segmentům. Nukleosomální integrita se reguluje acetylačním stavem histonů jádra. V nižším acetylačním stavu jsou nukleosomy těsně u sebe a nejsou tak tolerantní k transkripci. Acetylací histonů jádra se na druhé straně nukleosomy uvolňují s výsledkem, že jsou tolerantní k transkripci. Stav acetylace histonů se řídí rovnováhou aktivit:· histon-acetyltransferázy (HAT) a histon-deacetylázy (HDAC), Nedávno se nalezly inhibitory HDAC, které zabrzdí růst a apoptózu v některých typech rakovinných buněk, včetně rakoviny střeva, T-buněčného • · · · • · • · · · lymfomu a erytroleukemické buňky. Na základě toho, že apoptóza je kritickým faktorem progrese rakoviny, jsou inhibitory HDAC, jako látky účinně navozující apoptózu, slibnými činidly pro terapii rakoviny (Y. Koyama a jiní., Blood 96 (2000) 14901495).
Bylo identifikováno několik strukturních tříd inhibitorů HDAC a jejich přehled je uveden v publikaci Ρ. M. Marks: J. Nati. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216. Specifičtěji uvádí WO 98/55449 a US 5369108 alkanohydroxamové kyseliny, které jsou účinné jako inhibitory HDAC.
Nyní se objevilo, že určité deriváty tetrahydropyridinu, které mají vlastnosti bránící proliferaci buněk, jsou účinnější než sloučeniny ve dříve zmíněných odkazech. Tyto vlastnosti způsobuje inhibice HDAC.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát tetrahydropyridinu vzorce I (I)
X-CONHOH
R· kde (a) značí fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomů halogenu, (Ci-4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (Ci_4)alkyiamino-, di [ (C1-4) ] amino, (C1-4) alkanoyl-amino- nebo fenylové skupiny, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu chloru, (C1-4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4) alkyl] amino- a (C1-4) alkanoylamíno-, nebo
b) značí indolylskupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, (C1-4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylu, (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkyléndioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4) alkyl] amino- nebo (C1-4) alkanoylamíno-,
R1 a R2 jsou stejné nebo se liší jeden od druhého a jsou vodíkový atom, (C1-4) alkylová, trifluormethylová nebo arylová skupina,
X je nerozvětvená alkenová skupina obsahující 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, v níž jedna CH2 skupina se může nahradit atomem kyslíku či síry nebo v níž 2 atomy uhlíku tvoří C=C dvojnou vazbu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými z (C1-4) alkylu a atomů halogenu, jejich enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné sole.
Vhodným substituentem v případě halogenu je např. fluor, chlor, brom a jód; je-li to (Ci_4) alkyl, je to např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl; je-li to (C1-4) alkoxy, je to např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy • · · · * Λ a ·
nebo butoxy; je-li to (C1-4) alkylamino, je to např. methylamino, ethylamino nebo propylamino; je-li to di[ (Ci-4) alkyl] amino, je to např. dimethylamino, W-ethyl-Nmethylamino, diethylamino, N-methyl-W-propylamino nebo dipropylamino; je-li to (C1-4) alkanoylamino, je to např. formylamido, acetamido, propionamido nebo butyramido; a je-li to (C1-3) alkylendioxy, je to např. methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy.
Vhodné farmaceuticky přijatelné sole derivátů tetrahydropyridinu jsou podle tohoto vynálezu na přiklad sole s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovog, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou.
Výhodně se používají anelované kruhy tetrahydropyridinu jako 3,4-dihydro-lH-isochinolin nebo 1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol nebo 1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou deriváty tetrahydropyridinu vzorce I
kde
je fenylová skupina, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny hydroxy-, (Ci_4) alkoxy, benzyloxy nebo fenylové • ♦
nebo
je indolylová skupina, která může být nesubstituované nebo substituovaná atomem halogenu,
R1 a R2 jsou stejné nebo se liší jeden od druhého a jsou vodíkový atom, skupina (Ci_4) alkylová, trifluormethylová nebo fenylová,
X je nerozvětvené alkenová skupina obsahující 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, v níž jedna CH2 skupina se může nahradit atomem kyslíku nebo síry nebo v níž 2 uhlíkové atomy tvoří C=C dvojnou vazbu a která je buď nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny methylové, atomů fluoru nebo chloru, jejich enantioméry, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné sole.
Příprava sloučenin vynálezu
Deriváty tetrahydropyridinů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravit jakýmkoli způsobem známým pro aplikace přípravy chemicky příbuzných sloučenin. Takové způsoby, když se použijí k přípravě derivátu tetrahydropyridinů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou dalším předmětem tohoto vynálezu a ilustrují se na následujících reprezentativních příkladech, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, mají A, R1, R2 a X výše uvedený význam. Potřebné výchozí materiály lze připravit standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích materiálů se popisuje v doprovodných neomezujících ·· ·*·· • · příkladech. Nebo se potřebné výchozí materiály získaly analogickými postupy k těmto ilustracím, které jsou v možnostech obvyklé dovednosti organického chemika.
(a) Výhodným způsobem přípravy sloučenin vzorce I je deprotekce sloučenin vzorce II
kde Y je vhodná chránící skupina. Sloučeniny vzorce II jsou nové a jsou předmětem tohoto vynálezu.
Vhodné chránící skupiny jsou skupina benzylová, pmethoxybenzylová, terc-butyloxykarbonylová, tritylová nebo silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethylterc-butylsilylová. Provedení reakce závisí na typu chránící skupiny. Když je chránící skupinou skupina benzylová nebo pmethoxybenzylová, provádí se hydrogenolýza při laboratorní teplotě a laboratorním tlaku v inertním rozpouštědle, například alkoholu jako je methanol nebo ethanol, v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu, například paladium na vhodném nosiči, jako je uhlík, síran barnatý nebo uhličitan barnatý. Když je chránící skupinou skupina tercbutyloxykarbonylová, tritylová nebo silylová, například trimethylsilylová nebo dimethyl-terc-butylsilylová, provádí se reakce za přítomnosti kyselin při teplotě mezi -20°C a 60°C, přednostně mezi 0°C a laboratorní teplotou. Kyselinou může být kyselina chlorovodíková v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru nebo v dioxanu, nebo kyselina trifluoroctová v dichlormethanu. Když je chránící skupinou skupina silylová, například trimethylsilylová nebo dimethyl-terc-butylsilylová, ··· · provádí se reakce v přítomnosti zdroje fluoridů, například fluoridu sodného nebo tetrabutylamoniumfluoridu v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Derivát tetrahydropyridinu vzorce I se může tímto způsobem získat ve formě volné báze hebo se jinak může získat ve formě soli. Když je žádoucí získat ze sole volnou bázi, nechá se sůl reagovat s vhodnou bází, například s uhličitanem nebo hydroxidem alkalického kovu nebo kovů alkalických zemin, například s uhličitanem sodným, draselným nebo vápenatým nebo hydroxidem sodným nebo draselným.
Sloučenina vzorce II se získá reakcí tetrahydropyridinu vzorce III kde A, R1 vzorce IV
se sloučeninou
Z-X-CONH-O-Y (IV) kde Z je skupina schopná substituce a X a Y mají výše uvedený význam, v nepřítomnosti nebo za přítomnosti vhodné báze.
Vhodnou skupinou Z schopnou substituce je například halogen nebo sulfonyloxy skupina, například chlor, brom, methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy skupina. Vhodnou bází je například organický amin, jako například pyridin, 2,6lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, jV-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en nebo « · · « 4 4 ·< ···<* • 444 4
44
44 například alkalický uhličitan nebo hydroxid nebo uhličitan nebo hydroxid alkalických zemin, například uhličitan sodný, draselný, vápenatý, hydroxid sodný nebo draselný.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkoholu nebo esteru, například methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo ethylacetátu, halogenovaného rozpouštědla, například methylenchloridu, chloroformu nebo chloridu uhličitého, etheru, například tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu, aromatického rozpouštědla, například toluenu nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, například jV^W-dimethylformamidu, JVzW-dimethylacetamidu, N-ethylpyrrolidin-2-onu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 250°C, výhodně v rozmezí 40-200°C.
(b) Jiný výhodný způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučenin vzorce V
kde A, R1, R2 a X mají dříve definovaný význam, s hydroxylaminem. Tato reakce typicky zahrnuje dvoustupňovou operaci v jednom reaktoru. V prvním stupni se karboxylát V aktivuje. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle například v dichlormethanu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu za přítomnosti aktivujícího činidla. Vhodný reaktivní derivát kyseliny je například acylhalogenid, na příklad acylchlorid, vznikající reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu; směsný anhydrid, například anhydrid vznikající reakcí kyseliny a chlorformiátu, například • * 999 ·
9» 9999
944· • 99
9 · 9 9 «
9« <99 • 99 9 · · · • 9 · 9 · ♦ ·
9 · · · * · isobutylchlorformiátu; aktivní ester, například ester vznikající reakcí kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu, ester, například pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol, butanol nebo N-hydroxybenzotriazol; acyl azid, například azid vznikající reakcí kyseliny a azidu, například difenylfosforylazidu; acylkyanid, například kyanid vznikající reakcí kyseliny a kyanidu, například diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimid. Reakce se provádí mezi -30°C a 60°C, vhodně při teplotě 0°C nebo nižší. Ve druhém kroku se hydroxylamin přidává do roztoku při teplotě použité pro aktivaci a teplota se pomalu ustaluje na hodnotu laboratorní teploty.
Sloučeniny vzorce V se připravují hydrolýzou sloučenin vzorce VI
kde A, R1, R2 a X mají dříve definované významy a R3 je alkylová skupina, například skupina methylová, ethylová nebo terc-butylová či benzylová. Podmínky, za kterých se hydrolýza provádí závisí na povaze skupiny R3. Když je R3 methyl nebo ethyl, reakce se provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu nebo ethanolu. Když je R3 terc-butylová skupina, provádí se reakce v přítomnosti kyseliny, například v přítomnosti roztoku kyseliny chlorovodíkové v inertním rozpouštědle takovém, jako je diethylether nebo dioxan nebo v roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Když je R3 benzylová skupina,
0· ··*· • ··<
·····« • * I ·Μ
• 9 · ·
0 ·* provádí se hydrogenolýza v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, například paladia na vhodném nosiči, například uhlíku.
Sloučeniny vzorce VI se připravují ze sloučenin vzorce
III
H (III) kde A, R1 a R2 mají dříve definované významy, reakcí se sloučeninou vzorce VII
Z-X-COO-R3 (VII) kde Z, X a R3 mají dříve definované významy, za nepřítomnosti nebo v přítomnosti vhodné báze.
Vhodná báze je například organický amin, takový jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dímethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en nebo například alkalický uhličitan nebo hydroxid či uhličitan nebo hydroxid alkalických zemin, například uhličitan sodný, draselný, vápenatý, hydroxid sodný nebo draselný.
Reakce se obyčejně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkoholu nebo esteru, například methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo ethyl-acetátu, halogenovaného rozpouštědla, například methylenchloridu, chloroformu nebo chloridu uhličitého, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, například toluenu nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamidu, NzN-dimethylacetamidu, N-ethylpyrrolidin-2-onu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí například od 10 do 250°C, výhodně v rozmezí 40-200°C.
Sloučeniny vzorce III se mohou připravit zavedenými způsoby, např. podle O. Hoshino a spol., v: The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E. C. Taylor, ed., Volume 38, část 3, str. 225 a násl., Wiley, New York (1995) nebo podle E. D. Cox a J. M. Cook: Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842 nebo D. Badia a spol.: Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11.
(c) Třetí výhodný způsob pro přípravu sloučenin vzorce I zahrnuje reakci sloučenin vzorce VIII
(VIII) kde A, R1, R2 a X mají dříve definované významy a R4 je skupina (Ci_4) alkylová, například methyl nebo ethyl, s hydroxylaminem v přítomnosti vhodné báze.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu nebo ethanolu při teplotách mezi 0°C až 100°C, vhodně při nebo okolo laboratorní teploty, a při pH mezi 9 a 11. Vhodnou bázi je například alkoholát, například methanolát sodný.
(d) Ty sloučeniny vzorce I, kde jedním ze substituentů je amino skupina se připravují redukcí derivátu vzorce I, kde substituentem je skupina nitro. Redukci lze vhodně provést kterýmkoli z mnoha postupů známých pro takovou transformaci. Redukci lze například provádět hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak se dříve definovalo, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například paladia nebo platiny. Další vhodné redukční činidlo je například aktivovaný kov, takový jako aktivované železo (připravené promýváním železného prachu zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou). Redukci lze tudíž například provádět zahříváním směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například ve směsi vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu v rozmezí například od 50 do 150°C, vhodně při teplotě nebo okolo teploty 70°C.
(e) Ty sloučeniny vzorce I, kde jedním ze substituentů je (C1-4) alkanoylamino skupina, se připravují acylací derivátu vzorce I, kde substituentem je amino skupina.
acylačním činidlem je například kterékoli činidlo
Vhodným známé v pro acylaci amino skupiny acylhalogenid, například na acylaminoskupinu, alkanoylchlorid nebo se dříve technice například bromid, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak definovalo, anhydridů alkanové kyseliny nebo směsného anhydridů, například acetanhydridu nebo směsného anhydridů vytvořeného pomocí reakce alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu, například alkoxykarbonylchloridu, v přítomnosti vhodné báze, jak se definovalo dříve. Acylace se obecně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak se definuje výše, a při teplotě v rozmezí například od -30 do 120°C, příhodně při laboratorní teplotě nebo okolo laboratorní teploty.
Podle dalšího aspektu je předmětem tohoto vynálezu farmaceutický přípravek, který obsahuje derivát tetrahydro• · · · • ·
pyridinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak se definuje výše v souvislosti s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem nebo nosičem. Přípravek může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro parenterální injekci (včetně intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární injekci nebo infusi) jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro lokální podávání jako mast nebo krém nebo pro rektální použití jako čípek. Výše uvedené přípravky se obecně mohou připravit pomocí obvyklých pomocných látek. Tetrahydropyridiny se budou normálně podávat teplokrevným savcům v dávce v rozmezí 5-5000 mg/m2 plochy těla savce, tj . přibližně 0,1-100 mg/kg, a to normálně poskytne terapeuticky účinnou dávku. Forma jednotkové dávky, například tableta nebo tobolka bude například obvykle obsahovat 1-250 mg aktivní složky. Výhodně se používá denní dávka v rozmezí 1-50 mg/kg. Avšak denní dávka se bude nevyhnutelně měnit v závislosti na léčeném hostiteli, na způsobu podání a na vážnosti léčené nemoci. V souladu s tím může optimální dávkování určit lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Podle dalšího aspektu je předmětem tohoto vynálezu tetrahydropyridinový derivát vzorce I>: jak se definuje výše, pro použití ve způsobu léčby člověka nebo zvířete. Překvapivě se objevilo, že sloučeniny předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, o kterých se předpokládá, že je způsobuje jejich inhibice aktivity histon-deacetylázy. Proto sloučeniny předloženého vynálezu poskytují způsob léčení proliferace maligních buněk. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou proto užitečné při léčení rakoviny tím, že poskytují antiproliferační účinek, zvláště při· léčení rakoviny prsu, plic, střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají k tomu navíc účinek proti řadě leukémiíy lymfoidních malignit a pevných nádorů, . například karcinomů a sarkomů v takových ··· 0 · <
• 0 0 · · ·· · 0 · < ► · « » · 0 tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Podle tohoto aspektu je předmětem vynálezu použití derivátu tetrahydropyridinů vzorce I nebo jeho výše definované farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku pro použití při tvorbě účinku působícího proti buněčné proliferaci u teplokrevných savců, například u lidí.
Podle dalšího rysu tohoto aspektu je předmětem vynálezu způsob vytvoření účinku působícího proti buněčné proliferaci u teplokrevných savců, například u lidí, kteří takovou léčbu potřebují, který zahrnuje podávání účinného množství výše definovaného derivátu tetrahydropyridinů řečenému savci.
Výše definované léčení působící proti buněčné proliferaci se může používat jako jediná terapie nebo může zahrnovat přídavkem k sloučeninám tohoto vynálezu jednu nebo více protinádorových látek, například sloučeniny vybrané z například mitotických inhibitorů, například vinblastin;
alkylačních činidel, například cús-platina, karboplatina a cyklofosfamid; inhibiorů mikrotubulárního uskupení, jako je paklitaxel nebo další taxany; antimetabolitů, například 5fluoruracil, capecitabin, cytosin, arabinosid a hydroxymočovina nebo například z interkalačních antibiotik, například adriamycin a bleomycin; imunostimulancií, například trastuzumab; inhibitorů syntézy DNA, např. gemcitabin; enzymů, například asparagináza; inhibitorů topoisomerázy, například etoposid; modifikátorů biologické odezvy, například interferon; a anti-hormonů, například antiestrogeny, jako je tamoxifen nebo například antiandrogeny, jako je (4'-kyano-3(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3(trifluormethyl)propioanilid nebo z dalších terapeutických činidel a látek, jak se popisují1 například v práci: V. T. DeVita, Jr., S. Hellmann, S. Ά. Rosenberg: Cancer; Principles&Practice of • · · · • · · · · ·
• · · · · • · · · ······ · »
Oncology, 5. vyd., Lippincott-Raven Publishers (1997). Takové spojené léčení lze docílit simultánním, sekvenčním nebo odděleným dávkování jednotlivých složek léčby. Z tohoto hlediska je předmětem vynálezu farmaceutický produkt zahrnující výše definované deriváty tetrahydropyridinu vzorce I a další výše definovanou protinádorovou látku, pro spojenou léčbu rakoviny.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní .ilustrován na následujících příkladech, které vynález neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak, se rozumí, že (i) odpařování ' se provádí rotační vakuovou odparkou a zpracování pokračuje po odstranění pevných zbytků, například sušících činidel, pomocí filtrace;
(ii) operace se provádějí při laboratorní teplotě, tj. v rozmezí 18-25°C a v atmosféře inertního plynu, například argonu nebo dusíku;
(iii) sloupcová chromatografie (v rychlém provedení) a vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na silikagelu (Merck Kieselgel) nebo na reverzní fázi oxidu křemičitého Merck Lichroprep RP-18 získanými od firmy E. Merck, Darmstadt, Německo;
(iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nejsou nutně dosažitelným maximem;
(v) body tání se stanovily pomocí automatického bodotávku Mettler SP62, na olejové lázni nebo na Koflerově zahřívacím bloku;
···· • · · • 4 · · (vi) struktury konečných látek vzorce I se potvrzovaly nukleární (obvykle protonovou) magnetickou resonancí (NMR) a technikami hmotnostní spektrometrie (přístrojem Micromass Platform II pomocí APCI nebo přístrojem Micromass Platform ZMD s elektrosprejem);
(vii) meziprodukty se obecně plně necharakterizovaly a jejich čistota se analyzovala chromatografií na tenké vrstvě.
Příklad 1
H
Kyselina 8-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktanohydroxamová (a) K suspenzi 3,2 g (20 mmol) O-benzylhydroxylaminhydrochloridu ve 150 ml dichlormethanu umístěného v ledové lázni se přidalo 14 ml triethylaminu. Směs se míchala, dokud se roztok nevyčeřil. Pak se přidalo 4,5 g (20 mmol) kyseliny ω-bromoktanové a pak 5,6 g (22 mmol) bis-(2-oxo-3oxazolidinyl)-fosforylchloridu. Směs se míchala při laboratorní teplotě 18 h. Roztok se extrahoval dvakrát 150 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 150 ml 1M vodného natriumbikarbonátu. Organické rozpouštědlo se odstranilo za vakua a získalo se 5,1 g (78 %) bezbarvého oleje benzyloxyamidu kyseliny 8-bromoktanové, MS: 330 (M+H+) .
(b) Roztok 0,39 ml (3,12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 1,08 g (3,3 mmol) benzyloxyamidu kyseliny 8bromoktanové a 0,46 g (3,3 mmol) uhličitanu draselného ve 12 ml acetonitrilu se zahříval 2 h k varu. Po ochlazení na • * · · · · *· ··· · laboratorní teplotu se přidala voda a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická fáze se promyla vodou, sušila síranem sodným, zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se čistil HPLC s reverzní fází, s použitím methanolu jako eluentu. Získal se tak 1 g (84 %) bezbarvého oleje benzyloxyamídu kyseliny 8-(3, 4-dihydro-177-isochinolin-2-yl) oktanové. MS: 381 (M+H+) .
(c) V přítomnosti paladia na síranu barnatém se 1 hodinu při laboratorní teplotě a tlaku hydrogenovalo 200 mg (0,53 mmol) benzyloxyamídu kyseliny 8-(3, 4-dihydro-líí-isochinolin-2-yl) oktanové ve 30 ml methanolu. Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se odpařilo. Získalo se tak 150 mg (98 %) amorfní látky kyseliny 8-(3, 4-dihydro-líf-isochinolin-2-yl) oktanohydroxamové. MS: 291 (M+H+) .
Příklad 2 ,OH
H
Kyselina 8- (6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l/í-isochinolin-2yl)oktanohydroxamová (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad l(a); 0,3 g,
1,3 mmol) s 6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridem (0,43 g, 1,3 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (0,18 g, 1,4 mmol) a DMF jako rozpouštědla za vzniku téměř bezbarvého vosku benzyloxyamídu kyseliny 8-(6,7dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl) oktanové (výtěžek 0,28 g, 49 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetát:methanol=9:1). MS (M+H+) = 441.
(b) Podobným způsobem jako v příkladě l(c) se benzyloxyamid kyseliny 8- (6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-líí-isochinolin-2yl)oktanové hydrogenoval za vzniku amorfní pevné látky titulní sloučeniny v 98 % výtěžku. MS (M+H+) = 351.
Příklad 3
Kyselina 8- (l-isopropyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-líí-isochinolin-2-yl)oktanohydroxamová (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad 1(a) ; 0,3 g,
1,1 mmol) s l-isopropyl-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridem (0,3 g, 1,1 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (0,15 g, 1,1 mmol) a DMF jako rozpouštědla za vzniku téměř bezbarvého vosku benzyloxyamidu kyseliny 8-(l-isopropyl-6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktanové (výtěžek 0,1 g, 20 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetátem). MS (M+H+) = 483.
(b) Podobným způsobem jako v příkladě 1 (c) se benzyloxyamid kyseliny 8-(l-isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktanové hydrogenoval za vzniku amorfní pevné látky titulní sloučeniny. MS (M+H+) = 393.
·· ··· ·
Příklad 4
Kyselina 8- (6, 7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-l/í-isochinolin2-yl)oktanohydroxamová (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1(b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad l(a); 0,7 g,
2,1 mmol) s 6,7-dimethoxy-3-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridem uhličitanu draselného rozpouštědla za vzniku (0,5 g, 2,1 mmol) v přítomnosti (0,3 g, 2,2 mmol) a DMF jako téměř bezbarvého vosku benzyloxyamidu kyseliny 8- (6, 7-dimethoxy-3-methyl-3, 4-dihydro-líf-isochinolin2-yl)oktanové (výtěžek 0,35 g, 37 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetát:methanol = 95:5). MS (M+H+). = 455.
(b) Podobným způsobem jako v příkladě 1 (c) se benzyloxyamid kyseliny 8- (6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)oktanové hydrogenoval za vzniku téměř bezbarvého oleje titulní sloučeniny v 98% výtěžku. MS (M+H+) = 365.
Příklad 5
OH
Kyselina 8 - ( 6, 7-diethoxy-3,4-dihydro-liř-isochinolin~2yl)oktanohydroxamová
0·0 ·0«
0·0· ·· 000 0 (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad 1 (a); 0,38 g,
1,2 mmol) s 6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridem (0,3 g, 1,2 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (0,16 g, 1,2 mmol) a DMF jako rozpouštědla za vzniku téměř bezbarvého vosku benzyloxyamidu kyseliny 8-(6,7diethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktanové (výtěžek 0,15 g, 27 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetátzmethanol = 9:1). MS (M+H+) = 469.
(b) Podobným způsobem jako v příkladě l(c) se benzyloxyamid kyseliny 8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2yl)oktanové hydrogenoval za vzniku titulní sloučeniny v 98 % výtěžku jako amorfní látky. MS (M+H+) - 379.
Příklad 6
Kyselina 8- (6, 7-dimethoxy-l-fenyl-3, 4-dihydro-líí-isochinolin2-yl)oktanohydroxamová (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad 1(a); 0,3 g, 1,1 mmol) s 6,7-dimethoxy-l-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridem (0,32 g, ;1 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (0,14 g, 1 mmol) a DMF jako rozpouštědla za vzniku amorfního benzyloxyamidu kyseliny 8-(6,7-dimethoxyl-fenyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)oktanové (výtěžek 0,12 • * » g, 23 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetát:heptan = 1:1). MS (M+H+) = 517.
(b) Podobným způsobem jako v příkladu 1 (c), se benzyloxyamid kyseliny 8-(6,7-dimethoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-isochinolin2-yl)oktanové hydrogenoval za vzniku amorfní titulní sloučeniny v 98% výtěžku. MS (M+H+) - 427.
Příklad 7
Kyselina 8-(1,3,4,9-tetrahydro-p-karbolin-2yl)oktanohydroxamová (a) Podobným způsobem jako v příkladě 1 (b) reagoval benzyloxyamid kyseliny 8-bromoktanové (příklad 1(a); 0,5 g,
1,5 mmol) s 1,2,3,4-tetrahydro-9tf-pyrido[3, 4-b]indolem (0,25 g, 1,4 mmol) v přítomnosti uhličitanu draselného (0,2 g, 1,4 mmol) a DMF jako rozpouštědla za vzniku benzyloxyamidu kyseliny 8-(1, 3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)oktanové jako amorfní látky (výtěžek 0,18 g, 30 %; čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce ethyl-acetátem). MS (M+H+) = 420.
(b) Podobným způsobem jako v příkladu 1 (c), se benzyloxyamid kyseliny 8-(1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2-yl)oktanové hydrogenoval za vzniku amorfní titulní sloučeniny v 98 % výtěžku. MS (M+H+) = 330.
• 9-9 * • 99 ·· «··9
Přiklad 8
Podobným způsobem jako se popisuje v příkladech 1-7 se připravily tyto sloučeniny:
(a) Kyselina 7-(3,4-dihydro-ltf-isochinolin-2yl)heptanohydroxamová
O
JL .OH i
H (b) Kyselina 6-(3, 4-dihydro-líf-isochinolin-2yl)hexanohydroxamová
(c) Kyselina 8-(3,4-dihydro-6-fenyl-ÍH-isochinolin-2yl)oktanohydroxamová
H
I
(d) Kyselina 8-(3, 4-dihydro-7-fenyl-líí-isochinolin-2yl)oktanohydroxamová
0-0 0 • 00 «0 00 0 0 0 * 0 0 0 0 0 * 0 0 0 0
000 000 φ, * (e) Kyselina 8-(T-trifluormethyl-1,3,4,9-tetrahydro-pkarbolin-2-yl)oktanohydroxamová
0000
(f) Kyselina 8-(6-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3b]indol-2-yl)oktanohydroxamová
(g) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lN-isochinolin-2-yl)-5-methylheptanohydroxamová
(h) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-methyl-
(i) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-methylheptanohydroxamová • 44 *
4 4 4 4
4 44 • 4«
4
4 4 4 4 4
4 « 4
4
4
4444
4
4
I
Η (j) Kyselina 7-(3, 4-dihydro~líf-isochinolin-2-yl)-2-methylheptanohydroxamová
(k) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-2-chlor-
(1) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-2,2dimethyl-heptanohydroxamová
H3C CH3 h (m) Kyselina 7~(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-2,2-dichlor-
(n) Kyselina 6-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-2-methylhexanohydroxamová ·· «··« ·· ··· · ·· * ' • · » * • · ·
CH3
OH (ο) Kyselina 8- (3,4-dihydro-7íf-isochinolin-2-yl) -2-methyl-
(P)
Kyselina 7- (3, 4-dihydro-líf-isochinolin-2-yl) -4-oxaheptanohydroxamová
OH (q)
Kyselina 7- (3, 4-dihydro-líT-isochinolin-2-yl) -3-methyl-4oxa-heptanohydroxamová
I
H (r) Kyselina 7-(3, 4-dihydro-líí-isochinolin-2-yl)-3-oxaheptanohydroxamová
O
i
H
OH (s) Kyselina 7-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-oxa-5-cisheptenohydroxamová
O
(t) ♦ ♦'A-'» A •A A A AAA «·«♦♦♦* *♦·* J
Kyselina 7- (3, 4-dihydro-líí-isochinolin-2-yl) -3-oxa-5trans-heptenohydroxamová • •♦A •A AAAA
A A • A
A A • A A
A A
.OH (u)
Kyselina 7- (3, 4-dihydro-líř-isochinolin-2-yl) -2-methyl-3oxa-heptanohydroxamová
O
CH3 H
Příklad 9
Vyhodnocení inhibičních vlastností HDAC sloučenin vynálezu
Ke stanovení inhibičních vlastností HDAC se použila zkouška využívající aminokumarinového derivátu omegaacetylovaného lysinu jako substrátu pro enzym. Tuto zkoušku podrobně popisuje K. Hoffmann a spol.: Nucleíc Acíds Res. 27 (1999) 2057-2058. Pomocí popsaného postupu se inhibiční účinek vybraných sloučenin stanovil při koncentraci lOnM. Pozorované rychlosti inhibice pro vybrané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1:
Tabulka 1;
| Titulní sloučenina příkladu č. | Inhibiční účinek při 10 nM v % |
| 1 | 54 |
| 5 | 26 |
| 6 | 26 |
| 7 | 26 |
♦ ♦4 • 4«
Seznam odkazů
D. Badia a spol., Trends Heterocycl. Chem. 2 (1991) 1-11
E. D. Cox a J. M. Cook, Chem. Rev. 95 (1995) 1797-1842
V. T. DeVita, Jr., S. Hellmann, S. A. Rosenberg, v: Cancer: Principles&Practise of Oncology, 5. vyd., Lippincott-Raven Publisher (1997)
K. Hoffmann a spol., Nucleic Acids Res. 27 (1999) 2057-2058.
O. Hoshino a spol. v; The Chemistry of Heterocyclic Compounds; E. C. Taylor, ed., sv. 38, část 3, str. 225 a násl., Wiley, New York (1995)
Y. Koyama a spol., Blood 96 (2000) 1490-1495
P. M. Marks, J. Nati. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216
US 5, 369, 108
WO 98/55449
0-0·» · ·· 00«·
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 . Sloučenina vzorce I kde (a) značí fenylovou skupinu, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenového atomu, (C1-4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylů, (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkylendioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4)] amino, (Ci_4> alkanoyl-amino- nebo fenylové skupiny, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu chloru, (C1-4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylů, (C1-4) alkoxylu, (C1-3) alkylendioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4) alkyl] amino- a (C1-4) alkanoylamino nebo (b) značí indolylskupinu, která může být nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomu halogenu, (Ci_4) alkylu, trifluormethylu, hydroxylů, ' (C1-4) alkoxylu, benzyloxylu, (C1-3) alkylen-φ φ φ · •φφφ φφ φφφφ φ » φ φ φ · • φ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ dioxylu, skupiny nitro-, amino-, (C1-4) alkylamino-, di [ (C1-4) alkyl] amino- nebo (C1-4) alkanoylamino-,R1 a R2 jsou stejné nebo se liší jeden od druhého a jsou vodíkový atom, (C1-4) alkylová, trifluormethylová nebo aryiová skupina,X je nerozvětvená alkenová skupina obsahující 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, v níž jedna CH2 skupina se může nahradit atomem kyslíku nebo síry nebo v níž 2 uhlíkové atomy tvoří C=C dvojnou vazbu, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými z (C1-4) alkylu a atomů halogenu, jejich enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné sole.
- 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 vyznačující se t i m, ž e je fenylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny hydroxy-, (C1-4) alkoxy, benzyloxy nebo fenylové, nebo φφ φ φ φφ · je indolylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu,R1 a R2 jsou stejné nebo se liší jeden od druhého a jsou vodíkový atom, skupina (C1-4) alkylová, trifluormethylová nebo fenylová,X je nerozvětvené alkenová skupina obsahující 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, v níž jedna CH2 skupina se může nahradit atomem kyslíku nebo síry, nebo v níž 2 uhlíkové atomy tvoří C=C dvojnou vazbu a která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny methylové, atomů fluoru nebo chloru, jejich enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné sole.
- 3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 nebo 2 vybraná ze skupiny sestávající z:kyseliny 8- (3, 4-dihydro-líf-isochinolin-2-yl) oktanohydroxamové kyseliny 8-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2yl)oktanohydroxamové kyseliny 8-(l-isopropyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lHi sochinolin-2-yl)oktanohydroxamové kyseliny 8- ( 6, 7-dimethoxy-3-methyl-3, 4-dihydro-lífisochinolin-2-yl)oktanohydroxamové kyseliny 8- ( 6, 7-diethoxy-3, 4-dihydro-líř-isochinolin-2yl)oktanohydroxamové «·♦<• · kyseliny 8-(6,7-dimethoxy-l-fenyl-3, 4-dihydro-lHisochinolin-2-yl)oktanohydroxamové kyseliny 8-(1,3,4,9-tetrahydro-3-karbolin-2yl)oktanohydroxamové.
- 4. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3 vyznačující se reakcí sloučeniny vzorce IIIH (ΙΠ) kde A, R1 a R2 mají významy, jak se definovaly v nároku 1, se sloučeninou vzorce IVZ-X-CONH-O-Y (IV) kde Z je skupina schopná substituce, Y je chránící skupina a X má význam, jak se definoval v nároku 1, za přítomnosti vhodné báze, kde chránící skupina Y se odštěpuje hydrogenolýzou.
- 5. Farmaceutický přípravek obsahující účinnou přísadu sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem.
- 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro přípravu léku, který má inhibiční aktivitu vůči histon-deacetyláze (HDAC).····99 ··«»Použití sloučeniny podle nároku 6 jako inhibitoru buněčné proliferace.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00128487 | 2000-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031940A3 true CZ20031940A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=8170814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031940A CZ20031940A3 (cs) | 2000-12-23 | 2001-12-21 | Deriváty tetrahydropyridinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů buněčné proliferace |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6800638B2 (cs) |
| EP (1) | EP1353921B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004516325A (cs) |
| KR (1) | KR100836545B1 (cs) |
| CN (1) | CN1213046C (cs) |
| AR (1) | AR035513A1 (cs) |
| AT (1) | ATE323700T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002226397B2 (cs) |
| BG (1) | BG107935A (cs) |
| BR (1) | BR0116402A (cs) |
| CA (1) | CA2431471A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031940A3 (cs) |
| DE (1) | DE60118975T2 (cs) |
| EC (1) | ECSP034664A (cs) |
| ES (1) | ES2261519T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400554A2 (cs) |
| IL (1) | IL156131A0 (cs) |
| MA (1) | MA26976A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005713A (cs) |
| NO (1) | NO20032830L (cs) |
| NZ (1) | NZ526189A (cs) |
| PL (1) | PL365531A1 (cs) |
| RU (1) | RU2276140C2 (cs) |
| SK (1) | SK9122003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002051842A1 (cs) |
| YU (1) | YU48803A (cs) |
| ZA (1) | ZA200304264B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
| EP1443928B1 (en) | 2001-10-16 | 2011-07-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain |
| WO2003083323A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Ranko Rakanovic | Rubber elastic element |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| AU2003900608A0 (en) * | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
| CA2518318A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20060235012A1 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-19 | Chroma Therapeutics Limited | Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors |
| CN1905881A (zh) * | 2003-11-26 | 2007-01-31 | 阿托恩药品公司 | 二胺和亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物 |
| WO2005065681A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer |
| US20050137234A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| JP2008524246A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| CA2596015A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Sampath K. Anandan | Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase |
| GB0509223D0 (en) * | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
| US7642253B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| EA200800321A1 (ru) | 2005-07-14 | 2008-06-30 | Такеда Сан Диего, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| WO2007084390A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| TWI425945B (zh) * | 2007-05-28 | 2014-02-11 | Seldar Pharma Inc | 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽 |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8431538B2 (en) * | 2009-07-22 | 2013-04-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HDAC inhibitors and therapeutic methods of using same |
| CN102153549B (zh) * | 2010-12-14 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | γ咔啉化合物、制备方法和用途 |
| US9878986B2 (en) | 2013-04-29 | 2018-01-30 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2015051035A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof |
| CN108084178B (zh) * | 2018-01-04 | 2020-09-01 | 济南大学 | 一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途 |
| CN108558653A (zh) * | 2018-05-14 | 2018-09-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196758B (en) * | 1986-05-21 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
| WO1990002119A1 (fr) * | 1988-08-18 | 1990-03-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline |
| US5369108A (en) | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
| WO1998007421A1 (en) | 1996-08-16 | 1998-02-26 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Medicinal composition |
| WO1998015525A1 (en) * | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Hydroxamic acids |
| AUPO721997A0 (en) * | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
| WO2000056704A1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
-
2001
- 2001-12-06 AR ARP010105675A patent/AR035513A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 PL PL01365531A patent/PL365531A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 MX MXPA03005713A patent/MXPA03005713A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 AT AT01995721T patent/ATE323700T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015390 patent/WO2002051842A1/en not_active Ceased
- 2001-12-21 YU YU48803A patent/YU48803A/sh unknown
- 2001-12-21 SK SK912-2003A patent/SK9122003A3/sk unknown
- 2001-12-21 CZ CZ20031940A patent/CZ20031940A3/cs unknown
- 2001-12-21 US US10/451,757 patent/US6800638B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 HU HU0400554A patent/HUP0400554A2/hu unknown
- 2001-12-21 RU RU2003122190/04A patent/RU2276140C2/ru active
- 2001-12-21 BR BR0116402-3A patent/BR0116402A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 AU AU2002226397A patent/AU2002226397B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 EP EP01995721A patent/EP1353921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 CA CA002431471A patent/CA2431471A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 ES ES01995721T patent/ES2261519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 IL IL15613101A patent/IL156131A0/xx unknown
- 2001-12-21 CN CNB018212050A patent/CN1213046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 JP JP2002552937A patent/JP2004516325A/ja not_active Ceased
- 2001-12-21 DE DE60118975T patent/DE60118975T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 KR KR1020037008028A patent/KR100836545B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 NZ NZ526189A patent/NZ526189A/en unknown
-
2003
- 2003-05-30 ZA ZA200304264A patent/ZA200304264B/en unknown
- 2003-06-20 MA MA27207A patent/MA26976A1/fr unknown
- 2003-06-20 NO NO20032830A patent/NO20032830L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-22 EC EC2003004664A patent/ECSP034664A/es unknown
- 2003-06-23 BG BG107935A patent/BG107935A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200304264B (en) | 2004-08-30 |
| PL365531A1 (en) | 2005-01-10 |
| ECSP034664A (es) | 2003-07-25 |
| ATE323700T1 (de) | 2006-05-15 |
| CN1213046C (zh) | 2005-08-03 |
| NO20032830L (no) | 2003-08-04 |
| HUP0400554A2 (hu) | 2004-06-28 |
| IL156131A0 (en) | 2003-12-23 |
| RU2276140C2 (ru) | 2006-05-10 |
| YU48803A (sh) | 2006-05-25 |
| EP1353921B1 (en) | 2006-04-19 |
| NO20032830D0 (no) | 2003-06-20 |
| NZ526189A (en) | 2004-10-29 |
| MA26976A1 (fr) | 2004-12-20 |
| ES2261519T3 (es) | 2006-11-16 |
| RU2003122190A (ru) | 2005-02-27 |
| SK9122003A3 (en) | 2004-02-03 |
| KR100836545B1 (ko) | 2008-06-10 |
| EP1353921A1 (en) | 2003-10-22 |
| DE60118975T2 (de) | 2006-12-21 |
| BG107935A (bg) | 2004-08-31 |
| DE60118975D1 (de) | 2006-05-24 |
| US20040053960A1 (en) | 2004-03-18 |
| CA2431471A1 (en) | 2002-07-04 |
| US6800638B2 (en) | 2004-10-05 |
| MXPA03005713A (es) | 2003-10-06 |
| AU2002226397B2 (en) | 2006-10-05 |
| BR0116402A (pt) | 2003-11-11 |
| JP2004516325A (ja) | 2004-06-03 |
| KR20030063424A (ko) | 2003-07-28 |
| CN1483033A (zh) | 2004-03-17 |
| WO2002051842A1 (en) | 2002-07-04 |
| AR035513A1 (es) | 2004-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031940A3 (cs) | Deriváty tetrahydropyridinu, jejich příprava a jejich použití jako inhibitorů buněčné proliferace | |
| AU2002246053B2 (en) | Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors | |
| AU2002226397A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors | |
| AU2002246053A1 (en) | Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors | |
| WO2002085883A1 (en) | Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors | |
| WO2022166570A1 (zh) | 同时诱导egfr和parp蛋白降解的化合物及制备方法和应用 | |
| CN111606969A (zh) | 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用 | |
| CN117069696B (zh) | 一种双靶点小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN116375704B (zh) | Krasg12c突变蛋白异喹啉酮类抑制剂的制备及其应用 | |
| WO2005080392A1 (ja) | ピラゾロキノロン誘導体およびその用途 | |
| CN103373986B (zh) | 克里唑替尼前药及其制备方法与用途 | |
| CN115368306B (zh) | 含四氢异喹啉类结构的hdac抑制剂、组合物及其用途 | |
| KR20200118146A (ko) | 디옥시노퀴놀린 화합물, 이의 제조방법 및 용도 | |
| CN116096708A (zh) | 用作用于疗法的蛋白激酶抑制剂的2-氧代-n-(4-(嘧啶-4-基氧基/硫基)苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的衍生物 | |
| CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 | |
| CN117024357B (zh) | 一种针对brca突变的选择性抑制剂及其用途 |