CZ20032101A3 - Peptidové sloučeniny - Google Patents

Peptidové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032101A3
CZ20032101A3 CZ20032101A CZ20032101A CZ20032101A3 CZ 20032101 A3 CZ20032101 A3 CZ 20032101A3 CZ 20032101 A CZ20032101 A CZ 20032101A CZ 20032101 A CZ20032101 A CZ 20032101A CZ 20032101 A3 CZ20032101 A3 CZ 20032101A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
pyridyl
chloro
formula
diseases
Prior art date
Application number
CZ20032101A
Other languages
English (en)
Inventor
Ichiro Shima
Takehiko Ohkawa
Kentaro Sato
Naoki Ishibashi
Kenichiro Imamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPR2371A external-priority patent/AUPR237101A0/en
Priority claimed from AUPR7506A external-priority patent/AUPR750601A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20032101A3 publication Critical patent/CZ20032101A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Peptidové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových peptidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky jsou vhodné pro použití k léčebným účelům.
Dosavadní stav techniky
Některé peptidové látky obdobného typu jsou známé na příklad z EP 394989, WO 96/16981 a JP-A-10-81671.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové peptidové sloučeniny. Předmětem vynálezu jsou peptidové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají silnou inhibiční účinnost na produkci oxidu dusnatého NO.
Vynález se týká také způsobu výroby těchto peptidových sloučenin a jejich solí.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který tyto peptidové sloučeniny obsahuje nebo obsahuje jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se rovněž týká použití uvedených peptidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro preventivní a léčebné použití u chorob, zprostředkovaných NO včetně respiračních onemocnění, jako jsou syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých ARDS a asthma, kardiovaskulární • · • · · · · · choroby, jako kardiovaskulární ischemie, myokarditis, srdeční selhání, nízký krevní tlak a atheroskleróza, choroby vnitřní sekrece, jako je cukrovka, například cukrovka závislá na inzulínu, komplikace cukrovky, jako diabetická nefropatie, retinopatie, neuropatie a podobně, dna, ledvinová onemocnění, jako glomerulonephritis a selhání ledvin, gastrointestinální choroby, jako peptický vřed a zánětlivé choroby tračníku, například ulcerativní colitis, chronická colitis a podobně, onemocnění slinivky břišní, jako pancreatitis, onemocnění jater jako hepatitis a jaterní cirhóza, onemocnění kostí nebo kloubů, jako synovitis, arthritis, osteoarthritis nebo osteoporóza, autoimunitní choroby, jako reumatoidní arthritis, systemický lupus erythematosus a roztroušená skleróza, kožní choroby, jako dermatitis a ekzémy, zhoubné nádory, jako pevné nádory a jejich metastázy, odmítnutí transplantátu, šok, například septický šok a podobně, systemický zánětlivý syndrom, který je odpovědí na sepsi, sexuální dysfunkce, například poruchy erekce u mužů nebo poruchy orgasmu žen při deformacích clitoris a podobně.
Peptidové sloučeniny podle vynálezu jsou nové a je možno je vyjádřit obecným vzorcem I , XK (
R1—CONH CONH-CH2—CO-N
(I)
kde
R1 znamená benzofuranyl, substituovaný halogenem nebo styryl, substituovaný halogenem, • · · · i
R2 znamená substituovanou hydroxyskupinu, substituovanou merkapto skupinu nebo substituovaný sulfonyl a X znamená \ X nebo \ /
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I jsou běžné netoxické soli, které zahrnují například soli s bázemi nebo adiční soli s kyselinami. Může jít například o sůl s anorganickou baží, například sůl s alkalickým kovem, jako sodnou sůl, draselnou sůl a podobně, sůl s kovem alkalických zemin, jako vápenatou sůl nebo horečnatou sůl, dále o amonnou sůl a také o soli s organickými bázemi, například s organickými aminy, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin,
N,N'-dibenzylethylendiamin a podobně. Dále může jít o adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany a podobně nebo o soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, jablečná, vinná, citrónová, fumarová, methansulfonová, benzensulfonová, toluensulfonové a podobně a také o soli s bazickými nebo kyselými aminokyselinami, například s argininem, kyselinou asparagovou, glutamovou a podobně.
Dále budou vysvětleny různé definice, které budou v průběhu přihlášky používány.
4.
Pojem „nižší se týká skupiny, která obsahuje 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, není-li výslovně uvedeno j inak.
Atom halogenu je v průběhu přihlášky atom fluoru, bromu, chloru nebo jodu.
„Styryl, substituovaný halogenem znamená styryl, který nese atom halogenu jako substituent na benzenovém kruhu. Vhodnými příklady těchto skupin mohou být 2 -(2-chlorfenyl)ethenyl, 2 - (3-chlorfenyl)ethenyl,
2-(4-chlorfenyl)ethenyl, 2- (2-bromfenyl)ethenyl,
2-(3-bromfenyl)ethenyl, 2- (4-bromfenyl) ethenyl,
2-(2-fluorfenyl)ethenyl, 2- (3-fluorfenyl)ethenyl,
2-(4-fluorfenyl)ethenyl, a podobně.
„Substituovaná hydroxyskupina znamená skupinu obecného vzorce -Y-R3, kde Y znamená -0- a R3 znamená vhodnou organickou skupinu.
„Substituovaná merkaptoskupina znamená skupinu obecného vzorce -Y-R3, kde Y znamená -S- a R3 znamená vhodnou organickou skupinu.
„Substituovaný sulfonyl znamená skupinu obecného vzorce -Y-R3, kde Y znamená -S02- a R3 znamená vhodnou organickou skupinu.
Příkladem „vhodných organických skupin mohou být nižší alkyl, nižší halogenalkyl, případně substituovaná heterocyklická skupina a případně substituovaný aryl. Každá z heterocyklických nebo arylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem, s výhodou 1 až 3 • · · · · · • · · · · • · · · · • · · ··*
5·· Z substituenty ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, nižší halogenalkyl a podobně.
Ve skupině obecného vzorce -Y-R3 znamená Y s výhodou skupinu -O-.
„Heterocyklická skupina je nasycená nebo nenasycená, heteromonocyklická nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, obsahující heteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík.
Jako vhodné příklady těchto skupin je možno uvést nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, například 4H-1,2,4-triazolyl,
1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, například 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl a podobně, nasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a podobně, nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl a podobně, nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy • · • · · ·
kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, například 1,2,4-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl a podobně, nasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například morfolinyl, sydnonyl, a podobně, nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl a podobně, nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, například 1,2,3-thiadiazolyl,
1.2.4- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, dihydrothiazinyl a podobně, nasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolidinyl a podobně, nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy síry, například thienyl, dihydrodithiinyl, a podobně, nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, imidazothiadiazolyl a podobně, ···· • ·
• · nenasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující atom kyslíku, například furyl a podobně, nasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující atom kyslíku, například tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a podobně, nasycenou 3 až 8-člennou, s výhodou 5 nebo 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, například dihydrooxathiinyl a podobně, nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy síry, například benzothienyl, benzodithiinyl a podobně, nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu, obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy síry, například benzoxathiinyl a podobně.
Výhodnými příklady heterocyklických skupin mohou být nenasycené 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 4 atomy dusíku a nenasycené 5 nebo 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 nebo 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku.
Jako výhodné příklady heterocyklických skupin lze uvést pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyridazinyl a pyrimidinyl, zvláště výhodnými skupinami jsou pyridyl, pyrazinyl a thiazolyl.
Vhodný „aryl obsahuje aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, jako fenyl a naftyl, zvláště výhodný je fenyl.
···· • · · ·
Vhodný „nižší alkyl a také „nižší alkyl v nižší halogenalkylové skupině, zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, terc.pentyl a hexyl, zvláště výhodný je Cl-C4alkyl.
Vhodné „nižší alkoxyskupiny zahrnují alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, i s obut oxyskupina, sek. butoxyskupina, terč . butoxyskupina, pentyloxyskupina, terč.pentyloxyskupina a hexyloxyskupina, zvláště výhodná je Cl-C4alkoxyskupina.
Vhodný „nižší halogenalkyl zahrnuje nižší alkylové skupiny, substituované jedním nebo větším počtem, s výhodou 1 až 3 atomy halogenu, jde tedy o trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl, 2,2,2-trif luormethyl a
3,3,3-trifluorpropyl, zvláště výhodný je nižší trihalogenalkyl.
Vhodnými příklady případně substituovaných heterocyklických skupin mohou být 2-pyridyl, 3-pyridyl,
4- pyridyl, 6-methoxy-2-pyridyl, 6-methyl - 2-pyridyl,
5- chlor-2-pyridyl, 6-chlor-2-pyridyl, 3-chlor-2-pyridyl,
3,5-dichlor-2-pyridyl, 3- (trifluormethyl) -2-pyridyl,
5-(trifluormethyl)-2-pyridyl, 2-pyrazinyl, 5-chlor-2-pyrazinyl, 6-chlor-2-pyrazinyl, 1,3 - thiazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl, 1,3-thiazol-5-yl, 5-methyl-1,3-thiazol-2-yl,
5- chlor-l,3-thiazol-2-yl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl,
6- chlor-3-pyridazinyl, 6-methoxy-3-pyridazinyl, • ·· · ·· · · ·· ····
9» ♦ ·
2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-chlor-4-pyrimidinyl, 6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl,
2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl a podobně.
Vhodnými příklady případně substituovaných arylových skupin mohou být fenyl, 3-chlorfenyl, 2-chlorfenyl,
4-chlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
2-(trifluormethyl)fenyl, 3- (trifluormethyl)fenyl,
4-(trifluormethyl)fenyl a podobně.
Ve vzorci I znamená skupina vzorce
s výhodou
zvláště výhodně
Rz nebo
-N a nejvýhodněji • 4 4 4 4 4« ·· 4 4 · • · · 4 4 4 4 44 • 4 4444 44 • 4 44 444444 4 · 4 4 4 4 4 4
4L«jk 4 4 4 4 4 4 4
Vhodnou ochrannou skupinou na aminoskupině je například acyl a běžně užívané ochranné skupiny, jako mono (nebo di nebo tri) aryl (nižší) alkyl, jde například o mono (nebo di nebo tri) fenyl (nižší) alkyl jako benzyl, trityl a podobně. Vhodnými acylovými skupinami jsou alifatický acyl, jako nižší alkanoyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, jde tedy o formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2dimethylpropanoyl, hexanoyl, trichloracetyl, trifluoracetyl a podobně, dále může jít o nižší alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč . butoxykarbonyl, terč.pentyloxykarbonyl a podobně, o aryl(nižší)alkoxykarbonyl, jako fenyl(nižší)alkoxykarbonyl, například benzyloxykarbonyl a podobně.
Vhodnou ochrannou skupinou na karboxylové skupině je například nižší alkyl, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobně, případně substituovaný fenyl(nižší)alkyl, například mono(nebo di nebo tri)fenyl(nižší)alkyl, popřípadě substituovaný nitroskupinou, jde tedy například o benzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl a pdoboně.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit některým z následujících postupů:
• «fcfcfc • · 9 9 9 9· fcfc 9
9 9 9 9 9 9 9 9
-1 1 · 9 9 9 9 999 9 9 9 9
1· · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 9 99 9 9
Způsob 1
R1—COOH + (II)
nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl nebo reaktivní derivát na aminoskupině nebo sůl
(I) nebo sůl
Způsob 2
R1—CONH XCONH-CH2—COOH
(V) i IV) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl nebo sůl
N
R1-CONH^CONH-CH2—
(I) nebo sůl kde R1, R2 a X mají svrchu uvedený význam.
·· 9 99 9 »999 9 9 · 9 9 9
I · 9 · 9
Výchozí látky je možno připravit pomocí následujících postupů
Způsob A
R4-HN-CH2—COOH +
HN (VI) (V) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl nebo sůl
Λ
RHN-CH
(VII) nebo sůl
odštěpení ochranné skupiny na aminoskupině h2n-ch2-co— n
R2 (VII) nebo sůl (VIII) nebo sůl ·999 i3 :
9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 9 999 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99
(IX) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl (VIII) nebo reaktivní derivát na aminoskupině nebo sůl
nebo sůl
Způsob D odštěpení ochranné skupiny na aminoskupině
nebo sůl
(III) nebo sůl »* · φφ · • Φ ···+*· 9 9
9 · » · · · ·· ·· «· 99
Způsob E
N
R1—COOH
H2N COOR0 (II) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl (XI) nebo reaktivní derivát na aminoskupině nebo sůl
Způsob F
A
R1—CONH 'COOR6 nebo sůl
< O
N r1-conh xcoor (XII) nebo sůl odštěpení ochranné skupiny na karboxylové skupině
< A N
R1—CONH COOH (XIII) nebo sůl (XII)
444«
Způsob G
< Z N XCOOH
R — CONH
15Í
4 · V t 4 e ·
4 4 4
4 444 ·
4 4
44
4444
4 4
4 4
4 4
4 4 «
44
H2N-CH2—COOR7 (XIII) (XIV) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl nebo reaktivní derivát na aminoskr.pině nebo sůl
R1—CONH
N XCONH~CH, —COOR7 (XV) nebo sůl
Způsob H odštěpení ochranné skupiny na karboxylové skupině
R1-CONH/^'CONH-CH2—COOR7
R1
CONH CONH ch2-cooh (XV) (IV)
nebo sůl nebo sůl
H2N-CH2—COOR7 (IX) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl (XIV) nebo reaktivní derivát na aminoskupině nebo sůl
X A N r5-hnAAonh-ch2—COOR7 (XVI) nebo sůl
Způsob J
odštěpení ochranné skupiny na aminoskupině
R5-HN CONH-CHn-COOR7
H2N
X o
N ''CONH-CHCOOR7 (XVI) (XVII) nebo sůl nebo sůl • *
Způsob K
R1—COOH + (II) nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sůl
h2n'/^conh-ch2—COOR7 _>(XVII) nebo reaktivní derivát na aminoskupině nebo sůl
R — C0NH conk-ch2-coor (XV) nebo sůl kde R1, R2 a X mají svrchu uvedený význam,
R4 a R5 znamenají ochrannou skupinu na aminoskupině a
Rs a R7 znamenají ochrannou skupinu na karboxylové skupině.
Svrchu uvedené způsoby výroby sloučenin podle vynálezu budou dále podrobněji popsány.
Způsob 1
Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo její reaktivní derivát na karboxylové • 0 • · 0 0 0 0
0 0 0 0 0 •00000 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 skupině nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem na aminoskupině nebo její solí.
Vhodné reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III zahrnují Schiffovy baze s iminoskupinou nebo její isomer ve formě tautomerního enaminu, vytvořený reakcí sloučeniny obecného vzorce III s karbonylovou sloučeninou, například aldehydem, ketonem a podobně, dále je možno použít silylové deriváty, vytvořené reakcí sloučeniny obecného vzorce III se silylovou sloučeninou, například s N, O-bis(trimethylsilyl)acetamidem,
N-trimethylsilylacetamidem a podobně nebo může j ít o derivát, vytvořený reakcí sloučeniny obecného vzorce III s chloridem fosforitým nebo fosgenem.
Vhodné deriváty sloučeniny obecného vzorce II zahrnují reaktivní halogenidy, anhydridy a aktivované estery.
Vhodným příkladem je chlorid kyseliny, azid kyseliny, směsný anhydrid s jinou kyselinou, například substituovanou kyselinou fosforečnou, jako je kyselina dialkylfosforečná, fenylfosforečná, difenylfosforečná, dibenzylfosforečná, halogenovaná fosforečná kyselina a podobně, dále je možno použít kyselinu dialkylfosforitou, siřičitou, thiosírovou, alkansulfonovou, jako methansulfonovou, ethansulfonovou a podobně, sírovou, alkylkarboxylovou, alifytické karboxylové kyseliny, jako kyselinu pivalovou, pentanovou, isopentanovou, 2-ethylmáselnou, trichloroctovou a podobně a také aromatické karboxylové kyseliny, jako kyselinu benzoovou a podobně'; Použít je možno symetrické anhydridy kyselin, aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem nebo tetrazolem, aktivovaný ester, jako kyanomethylester,
9 methoxymethylester, dimethyliminomethyl[(CH3) 2N+=CH-]ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester,
2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester a podobně nebo ester s N-hydroxysloučeninou, například s
N,N-dimethylhydroxylaminem, l-hydroxy-2-(1H)-pyridonem, N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxybenzotriazolem,
N-hydroxyftalimidem, l-hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazolem a podobně. Tyto reaktivní deriváty je popřípadě možno volit podle typu sloučeniny obecného vzorce II, který má být použit.
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, jako je voda, aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N, N-dimethylformamid, pyridin nebo jakékoliv jiné organické rozpouštědlo, které nepříznivě neovlivní průběh reakce.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce II užije ve volné formě ve tvaru kyseliny nebo ve formě soli, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti běžného kondenzačního činidla, jako je
N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N'-morfolinoethylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N'-(diethylaminocyklohexyl)-karbodiimid,
N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N,N-karbonyl-bis-(2-methylimidazol), pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, ethoxyacetylen, 1-alkoxy-l20 • ·· ·
-chlorethylen, trialkylfosfit, isopropylpolyfosfát, oxychloridfosforitý, chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxalylchlorid, trifenylfosfin, 2-ethyl-7-hydroxy-benzisoxazoliova sůl, 2-ethyl-5- (m-sulfofenyl)isoxazoliumhydroxid jako intramolekulární sůl, 1- (p-chlorbenzensulfonyloxy) -6-chlor-lH-benzotriazol, tak zvané Vilsmeierovo reakční činidlo, připravené reakcí s Ν,Ν-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, oxychloridem fosforečným a podobně.
Reakci je rovněž možno uskutečnit v přítomnosti organické nebo anorganické baze, jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, nižší trialkylamin, pyridin, nižší Nalkylmorfolin, nižší N,N-dialkylbenzylamin a podobně.
Reakční teplota není kritická, reakci je možno provádět za chlazení i zahřívání.
Způsob 2
Sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob A ····
Sloučeninu obecného vzorce VI nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V nebo její solí.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob B
Sloučeninu vzorce VIII nebo její sůl je mošno připravit tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli odstraní ochranná skupina na aminoskupině.
Vhodnými metodami pro tuto eliminaci jsou běžné metody, například hydrolýza, redukce a podobně.
i) Hydrolýza
Hydrolýza se s výhodou uskuteční v přítomnosti baze nebo kyseliny včetně Lewisovy kyseliny.
Vhodné baze zahrnují anorganické i organické baze, například alkalické kovy, jako sodík, draslík a podobně, kovy alkalických zemin, jako hořčík, vápník a podobně, jejich hydroxidy nebo uhličitany nebo hydrogenuhličitany, dále trialkylaminy, jako trimethylamin, triethylamin a podobně, pikolin, 1’; 5-diazabicyklo [4.3.0] non-5-en a podobně.
• · · ·
Vhodné kyseliny zahrnují organické kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, trichloroctová, trifluoroctová a podobně i anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chlorovodík, bromovodík a podobně.
Odštěpení, při němž se užívá Lewisova kyselina, například trihalogenoctová kyselina, jako kyselina trichloroctová, trifluoroctová a podobně se s výhodou uskuteční v přítomnosti činidla, které váže kation, jako je anisol, fenol a podobně. Tato reakce se obvykle provádí v nepřítomnosti rozpouštědla.
Jinak je možno reakci provádět v běžném rozpouštědle, jako je voda, alkohol, například methanol, ethanol, isopropylalkohol a podobně, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo jakékoliv jiné organické rozpouštědlo, které nepříznivě neovlivní průběh reakce, použít je možno také směsi rozpouštědel.
Reakční teplota není kritická, reakci je možno uskutečnit za chlazení i za zahřívání.
ii) Redukce
Redukci je možno uskutečnit běžným způsobem včetně chemické redukce a katalytické redukce.
Vhodným redukčním činidlem pro použití při chemické redukci jsou například hydridy, jako jodovodík, sirovodík, lithiumaluminiumhydrid, hydroborát sodný, kyanohydroborát sodný nebo je možno použít směs kovu, například cínu, • ·· · zinku, železa a podobně nebo sloučeniny kovu, jako chloridu chromítého, octanu chromítého a podobně s organickou nebo anorganickou kyselinou, například s kyselinou mravenčí, octovou, propionovou, trifluoroctovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou a podobně.
Vhodnými katalyzátory pro použití při katalytické redukci jsou běžné katalyzátory, například na bázi platiny, jako je kovová platina, platinová houba, platinová čerň, koloidní platina, oxidy platiny, platinový drát a podobně, katalyzátory na bázi paladia, jako jsou paladiová houba, paladiová čerň, oxidy paladia, paladium na aktivním uhlí, hydroxid paladia na aktivním uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém nebo na uhličitanu barnatém a podobně, katalyzátory na bázi niklu, například redukovaný nikl, oxid nikelnatý, Raneyův nikl a podobně, katalyzátory na bázi kobaltu, jako redukovaný kobalt, Raneyův kobalt a podobně, katalyzátory na bázi železa, jako redukované železo, Raneyovo železo, Ullmanovo železo a podobně.
Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, jako je voda, alkohol, například methanol, ethanol, isopropylalkohol a podobně, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chloroform,
N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo jakékoliv jiné organické rozpouštědlo, které nepříznivě neovlivní průběh reakce, použít je možno také směsi rozpouštědel.
Mimoto v případě, že kyseliny, které mají být použity při chemické redukci, jsou kapalné, je možno je rovněž užít jako rozpouštědlo.
♦ ··· •4 4444
Reakční teplota při redukci není kritická, redukci je možno uskutečnit za chlazení i zahřívání.
Způsob C
Sloučeninu obecného vzorce X nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo její solí.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob D
Sloučeninu vzorce III nebo její sůl je možno připravit tak, že se ze sloučeniny vzorce X nebo její soli odštěpí ochranná skupina na aminoskupině.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako ve způsobu B, včetně reakčních činidel a reakčních podmínek, například použití rozpouštědla, reakční teploty a podobně.
Způsob E
Sloučeninu obecného vzorce XII nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XI nebo její solí.
999· • •9 9 • 9 9
999
9
9
9 9
99
999 9 9
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob F
Sloučeninu vzorce XIII nebo její sůl je možno připravit tak, že se ze sloučeniny vzorce XII nebo její soli odštěpí ochranná skupina na karboxyiové skupině.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako ve způsobu B, včetně reakčních činidel a reakčních podmínek, například použití rozpouštědla, reakční teploty a podobně.
Způsob G
Sloučeninu obecného vzorce XV nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII nebo jejího reaktivního derivátu na karboxyiové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XIV nebo její solí .
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob H
Sloučeninu vzorce IV nebo její sůl je možno připravit tak, že se ze sloučeniny vzorce XV nebo její soli odštěpí ochranná skupina na karboxyiové skupině.
• · • · « ·* · ·· ··· · • · ··· · · • ·
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako ve způsobu B, včetně reakčních činidel a reakčních podmínek, například použití rozpouštědla, reakční teploty a podobně.
Způsob I
Sloučeninu obecného vzorce XVI nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XIV nebo její solí.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Způsob J
Sloučeninu vzorce XVII nebo její sůl je možno připravit tak, že se ze sloučeniny vzorce XVI nebo její soli odštěpí ochranná skupina na aminoskupině.
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako ve způsobu B, včetně reakčních činidel a reakčních podmínek, například použití rozpouštědla, reakční teploty a podobně.
Způsob K
Sloučeninu obecného vzorce XV nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XVII nebo její solí.
99 9 • 9
9 9 ·
• 9 9
99
Reakci je možno uskutečnit obdobným způsobem jako reakci podle způsobu 1, při použití obdobných reakčních podmínek a reakčních činidel, jako je rozpouštědlo, reakční teplota a podobně.
Vhodnými solemi výchozích sloučenin a jejich reaktivních derivátů při provádění způsobů 1, 2 a A až K jsou ty soli, které byly uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny, získané svrchu uvedenými způsoby je možno izolovat a čistit běžnými postupy, jako jsou překrystalování, opakované srážení, chromatografie na sloupci a podobně.
Je nutno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I i meziprodukty mohou zahrnovat 1 nebo větší počet stereoisomerů, přitom může jít o optické isomery a geometrické isomery vzhledem k asymetrickým atomům uhlíku a dvojným vazbám. Všechny takové isomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou také vytvářet solváty, například hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají silný inhibiční účinek na produkci oxidu dusnatého NO.1'
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli s největší pravděpodobností mají inhibiční ·* • 4 4 4 4 · · 4 «* 4 4 4 4 4 4 4
44 44*4·· 4 4 • 44 4 4 444 • 4 ·· 4 4 44 44 φφ 9 99 · účinek na syntetázu oxidu dusného, NOS nebo na produkci tohoto enzymu.
Z uvedených důvodů je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro prevenci a/nebo léčení chorob, zprostředkovaných NO u člověka i u jiných živočichů včetně respiračních onemocnění, jako jsou syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých ARDS a asthma, kardiovaskulární choroby, jako kardiovaskulární ischemie, myokarditis, srdeční selhání, nízký krevní tlak a atheroskleroza, choroby vnitřní sekrece, jako je cukrovka, například cukrovka závislá na inzulínu, komplikace cukrovky, jako diabetická nefropatie, retinopatíe, neuropatie a podobně, dna, ledvinová onemocnění, jako glomerulonephritis a selhání ledvin, gastrointestinální choroby, jako peptický vřed a zánětlivé choroby tračníku, například ulcerativní colitis, chronická colitis a podobně, onemocnění slinivky břišní, jako pancreatitis, onemocnění jater jako hepatitis a jaterní cirhóza, onemocnění kostí nebo kloubů, jako synovitis, arthritis, osteoarthritis nebo osteoporóza, autoimunitní choroby, jako reumatoidní arthritis, systemický lupus erythematosus a roztroušená skleróza, kožní choroby, jako dermatitis a ekzémy, zhoubné nádory, jako pevné nádory a jejich metastázy, odmítnutí transplantátu, šok, například septický šok a podobně, systemický zánětlivý syndrom, který je odpovědí na sepsi, sexuální dysfunkce, například poruchy erekce u mužů nebo poruchy orgasmu žen při deformacích clitoris a podobně.
Součeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno použít také pro prevenci a/nebo léčení nervových chorob, zprostředkovaných působením NO, • 4*4 *4 4··* • e ·« • · 4
4 » • ·44-._
44 4 444« ··· · ·· *4 ·»· 44 včetně chorob centrálního nervového systému, jako jsou poruchy CNS, cerebrovaskulární choroby, jako mozkový infarkt, mozková ischemie, krvácení do mozku a podobně, migréna, Alzheimerova choroba, choroby periferního nervového systému, jako jsou neuritis, bolestivé stavy, jako postherpetická neuralgie, reflexní dystrofie sympatiku RSD, kausalgie, aferentní bolestivý syndrom, neuropatická bolest, allodynie, hyperalgesie a další neurologické poruchy, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální skleróza.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné také pro léčení sexuálních dysfunkční včetně poruch erekce u mužů a poruch orgasmu u žen vzhledem k deformacím clitorisu.
Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vhodné k prevenci a/nebo léčení některých očních onemocnění, zprostředkovaných působením NO, jako jsou choroby spojivek, například zánět spojivek jako alergický zánět spojivek, keratoconjuncitivitis sicca, virový a bakteriální zánět spojivek a podobně, choroby duhovky, například uveitis, jako Behcetova nemoc, Haradova nemoc, sympatetická oftalmie, sarkoidóza, diabetický zánět duhovky a podobně, choroby rohovky, jako tvorba nových cév v rohovce, keratitis, otok rohovky, její zakalení, dystrofie a neuroparalytický zánět rohovky, choroby skléry, jako scleritis, choroby sítnice a sklivce, například diabetická retinopatie, uzávěr-sítnicové tepny nebo žíly, centrální serózní chorioretinopatie, centrální hemoragická chorioretinitis, degenerace žluté skvrny, zejména v souvislosti s věkem, odchlípení sítnice, tvorba pigmentu v ···· ·· ··#«
444 • 4 4« • 4 · · · 4 4 · • 4 4 4 4 «· 4 • 4 4 · 444 444 * • · · 4 #444 • 44 44 «4 sítnici se současnou degenerací, prorůstání cév do žluté skvrny, poruchy žluté skvrny, proliferativní vitreoretinopatie, krvácení do sklivce a zakalení sklivce, choroby čočky, jako je zákal, například senilní zákal, zákal po poranění, při cukrovce, atopický zákal a podobně, glaukom, například primární glaukom s otevřenou nebo uzavřenou odtokovou cestou, glaukom s normálním nitroočním tlakem a glaukom s novotvorbou cév, zvýšený krevní tlak, poruchy zraku, jako tupozrakost, poruchy barevného vidění a šeroslepost, refrakční poruchy, jako astigmatismus, dalekozrakost, krátkozrakost a stařecké poruchy zraku a také poruchy slzotvorného aparátu, jako je syndrom suchého oka, ucpání slzného kanálku a záněty v této oblasti.
Aby bylo možno prokázat použitelnost sloučenin obecného vzorce I, byly některé z těchto látek použity k biologickým pokusům. Jde například o sloučeniny, které budou dále uvedeny.
Zkoumané látky:
Sloučenina (a): 5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid;
Sloučenina (b) : (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyloxy) -1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid,
Sloučenina (c) : 5-chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid,
Sloučenina (d) : 5-chlor-N- [ (1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid,
Sloučenina (e) : (2E)-3- (4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[231
-oxo-2- (4-fenoxy-l-piperidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid,
Sloučenina (f) : 5-chlor-N-[(lS)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluorethoxy) -1-piperidinyl] ethyl Jamino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid,
Sloučenina (g) : (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(lS)-2-{[2-(4- isopropoxy-1-piperidinyl) -2-oxoethyl] amino} -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid.
Test 1: Zkouška na inhibiční účinnost na produkci oxidu dusnatého
Myší buněčná linie makrofágu RAW264.7, American Type Culture Collection, č. TIB71 byla použita k provádění pokusu. Buňky byly pěstovány v lahvích F75 z plastické hmoty pro pěstování kultur při teplotě 3 7 °C 5 % oxidu uhličitého v Eaglově prostředí DMEM v Dulbeccově modifikaci, doplněném L-glutaminem, penicilinem, streptomycinem a 10 % fetálního séra skotu, inaktivovaného působením tepla. Buňky byly vyjmuty z lahví pryžovým nástrojem, pak byly odstředěny a znovu uvedeny do suspenze v prostředí DMEM bez fenolové červeně. Pak byly buňky naočkovány na mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními v množství 105 buněk na vyhloubení, v průběhu 2 hodin buňky přilnuly k vyhloubením. Pak byly odebrány zkušební vzorky a buňky byly předem inkubovány 1 hodinu. Pak byly buňky aktivovány přidáním lipopolysacharidu LPS 1 μg/ml a interferonu gamma, INF γ, 3 jednotky/ml na dobu 18 až 24 hodin. Pak byl přidán stejný objem Griessova reakčního činidla (1 % sulfanilamidu/0,1 %
N-naf tylethylendiamindihydrochloridu/2,5 % H3PO4) a buňky byly inkubovány 10 minut při teplotě místnosti. Pak byla odečtena absorbance při 570 nm při použití odečítacího • · ·· ·· ···· zařízení pro mikrotitrační plotny a bylo měřeno množství NOý při použití NaNO2 jako standardu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Zkoumaná látka (10/6 M) Inhibice (%)
(a) 100
(b) 97,6
(c) 100
(d) 100
(e) 100
(f) 100
(g) 100
Test 2: Ochranný účinek sloučeniny vzorce I v kombinaci s FK506 na krysí srdeční alloštěp
Pokus byl prováděn na krysích samcích kmene Lewis a ACI s hmotností 175 až 2 00 g. Krysy byly anestetizovány pentobarbitalem sodným 50 mg/kg i.p. a pak jim bylo transplantováno srdce (dárce kmene Lewis, recipient ACI) .Pokusné skupiny byly rozděleny na skupiny, jimž byla podávána pouze jedna účinná látka a na skupiny, jimž byla podána kombinace. V jedné skupině byla podávána sloučenina FK506, připravená způsobem podle dokumentu EP 184162 v dávce 0,32 mg/kg. V případě kombinace šlo o sloučeninu FK506 v dávce 0,32 mg/kg a sloučeninu I v dávce 10 mg/kg. Transplantovaná srdce byla sledována denně až do úplného odmítnutí štěpu, při němž došlo k neschopnosti srdečných stahů. Každá účinná látka byla uvedena do suspenze v roztoku methylcelulózy s koncentrací 0,5 % a byla podána žaludeční sondou v objemu 5 ml/kg hmotnosti po dobu 14 dnů.
• ·· · ·· ·· • · · ♦ · · · · • · · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · ·
Bylo prokázáno, že kombinace sloučeniny vzorce I a FK506 dramaticky prodloužila dobu přežívání štěpu.
Uvedené výsledky prokazují účinnost na imunitní systém při odmítnutí transplantátu. Tato účinnost může být značně zvýšena podáním sloučeniny vzorce Iv kombinaci vzhledem k silné inhibiční účinnosti této látky na produkci oxidu dusnatého.
Při léčebném použití je možno sloučeninu obecného vzroce I a její farmaceuticky přijatelné soli použít ve formě běžných farmaceutických prostředků ve směsi s obvyklými farmaceutickými nosiči, může jít například o organické a anorganické pevné nebo kapalné pomocné látky, které jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo zevní podání. Farmaceutický prostředek může mít pevnou formu, může jít například o granulát, kapsle, tablety, dražé, čípky nebo mazání, nebo může jít o kapalné formy, například roztoky, suspenze nebo emulze pro injekční podání, nitrožilní podání, perorální podání, nebo může jít o oční kapky a podobně. V případě potřeby může farmaceutický prostředek obsahovat ještě další pomocné látky, jako stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry nebo jakékoliv další běžně užívané přísady.
Účinná látka se bude obvykle podávat v jednotlivé dávce 0,001 mg/kg až 500 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg až 10 mg/kg 1 až 4krát denně. Svrchu uvedené dávky je však možno zvýšit nebo snížit v závislosti na věku, tělesné hmotností a celkovém stavu nemocného nebo na způsobu podání. Podle vynálezu tvoří jeho součást také farmaceutický prostředek, který obsahuje FK506 a sloučeninu vzorce I nebo její ····
farmaceuticky přijatelnou sůl. Tato kombinace je vhodná jako imunosupresivní prostředek. Zvláště může jít o prostředek pro prevenci nebo léčení odmítnutí transplantovaného orgánu.
V případě, že se sloučenina vzorce I užije v kombinaci s FK506, pohybuje se poměr sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli k FK506 v rozmezí 0,01/1 až 1000/1, s výhodou v rozmezí 1/1 až 100/1.
Dále budou uvedena výhodná provedení sloučenin obecného vzorce I:
(1) Sloučeniny vzorce I, v němž R2 znamená skupinu obecného vzorce -Y-R3, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituovaný aryl a Y znamená -0-, -S- nebo -S02-, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(2) Sloučeniny z odstavce (1) , v nichž R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
(3) Sloučeniny z odstavce (2), v nichž znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, heterocyklickou skupinu, která se volí ze skupiny pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyridazinyl a • ·· · • · · · ··· pyrimidinyl, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(4) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(5) Sloučeniny z odstavce (4), v nichž R2 znamená substituovanou hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(6) Sloučeniny z odstavce (5), v nichž R2 znamená skupinu -0-R3, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituovaný aryl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(7) Sloučeniny z odstavce (6), v nichž R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl, přičemž pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
• · ··· · • · · ······ • · · · · * ·· · · (8) Sloučeniny z odstavce (7) , v nichž R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl, přičemž pyridyl je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
(9) Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená benzofuranyl, substituovaný chlorem nebo styryl, substituovaný chlorem, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
(10) Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená 5-chlor-l-benzofuran-2-yl nebo 2- (4-chlorfenyl)ethenyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady a přípravami, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Benzyl-({(2S)-2 -[(terč.butoxykarbonyl)amino]-3 -(2 -pyridyl)propanoyl}amino)acetát
K roztoku 55,0 g kyseliny (2S)-2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-3-(2-pyridyl)propanové 69,7 g glycinbenzyléstertosylátu a 46,7 ml difenylfosforylazidu v 550 ml N,N-dimethylformamídu se po kapkách přidá k 75,6 ml N,N-diisopropylethylaminu při teplotě 4 °C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a při • ·· · ,
·· · · · · t · · · · * • · · · · · · • · · * « ·· ·· ·· této teplotě se míchá 3 hodiny. Výsledná směs se vlije do 700 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, chlazeného ledem. Pak se směs 2krát extrahuje celkovým množstvím 1,3 litru ethylacetátu a postupně se promývá 2krát 400 ml vody, 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 2krát 300 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 77,4 g výsledného produktu ve formě světle hnědých krystalků. ESI-MS: 414.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48(dd, J=5,2Hz, 1H), 7.82(br,
1H) , 7.60(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.40-7.29(m, 5H) , 7.21(d, J=8Hz, 1H) , 7.14(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.33 (br, 1H) , 5.15(s, 2H) , 4.62(br, 1H) , 4.04(d, J=6Hz, 2H) , 3.36-3.18(m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .
Příprava 2
Benzyl-{ [ (2S) -2-amino-3- (2-pyridyl) propanoyl] aminojacetátdihydrochlorid
K roztoku 73,8 g benzyl-({(2S) -2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-3-(2-pyridyl)propanoyl}amino)acetátu ve 150 ml ethylacetátu se po kapkách přidá 669 ml 4N chlorovodíku v ethylacetátu v průběhu 30 minut při teplotě 10 °C. Pak se směs zředí 300 ml ethylacetátu. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se 700 ml ethylacetátu a suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.31(t, J=6Hz, 1H) , 8.83 (d, J=5Hz, 1H) , 8.70(br, 3H) , 8.40(t, J=8Hz, 1H) , 7.96(d, J=8Hz, 1H) , 7.87(t, J=5Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 5H) , 5.14(s, 2H), 4.53(br, 1H), 4.05(dd, J=18,6Hz, 1H), 3.99(dd,
J=18,6Hz, ΙΗ), 3.64(dd, J=15,5Hz, 1H) , 3.54(dd, J=15,8Hz, 1H) .
Příprava 3
Benzyl-{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino} 3 -(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetát
K roztoku 49,2 g kyseliny 4-chlorskořicové ve 400 ml dichlormethanu se přidá 30,5 ml oxalylchloridu a 1 kapka N,N-dimethylformamidu a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a zbývající chlorid kyseliny se rozpustí v 900 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 104 g benzyl-{[(2S)-2-amino-3-(2-pyridyl) propanoyl] amino}acetátdihydrochloridu při teplotě 10 °C a pak ještě 116 ml triethylaminu v průběhu 40 minut. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této tepotě se míchá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs odpaří do sucha a odparek se postupně promývá 5 x 500 ml vody a 10 x 500 ml směsi tetrahydrofuranu a n-hexanu v poměru 1:2, načež se suší ve vakuu, čímž se získá 115 g produktu ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS: 478.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.27 (t, J=5Hz, 1H), 7.83(d, J=6Hz, 1H), 7.64(td, J=8,2Hz, 1H), 7.57(d, J=16Hz, 1H) , 7.44(d, J=9Hz, 2H) , 7.39-7.28(m, 8H) , 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.47(d, J=16Hz, 1H) , 5.14(s, 2H) , 4.98(app q, J=6Hz, 1H), 4.07(d, J=5Hz, 2H), 3.36(dd, J=15,5Hz, 1H), 3.26(dd, J=15,6Hz, 1H).
Příprava 4
Kyselina { [ (2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl] aminojoctová • · · ·
K suspenzi 10,8 g benzyl-{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4- chlor fenyl) -2-propenoyl] amino}-3- (2-pyridyl) propanoyl ] amino}acetátu ve 200 ml methanolu se přidá 22,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se zpracovává působením 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Výsledná bílá pevná sraženina se odfiltruje, promyje se 150 ml směsi tetrahydrofuranu a hexanu 1:1 a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 8,25 g produktu ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS: 388.2(M+H) ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (br, 1H) , 8.50-8.36 (m, 3H) , 7.68(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.56(d, J=9Hz, 2H) , 7.47(d, J=9Hz, 2H) , 7.34(d, J=16Hz, 1H) , 7.30(d, J=8Hz, 1H) , 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.68(d, J=16Hz, 1H) , 4.96-4.86(m, 1H) , 3.78(dd, J=18,6Hz, 1H), 3.74(dd, J=18,6Hz, 1H), 3.24(dd, J=14,5Hz, 1H) , 2.99(dd, J=14,10Hz, 1H) .
Příprava 5
Benzyl-{[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}acetát
Výsledný produkt se získá z benzyl-{[(2S)-2-amino-3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}acetátu a kyseliny 5-chlor-lbenzofuran-2-karboxylové způsobem podle přípravy 3.
ESI-MS: 492.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70-8.49(m, 2H), 7.52-7.18(m, 10H), 5.16(s, 2H), 4.19-4.03(m, 2H), 3.44(dd, J=15,4Hz, J=15,7Hz, 1H).
3H), 7.71-7.62(m, 5.11-5.02(m, 1H), 1H), 3.35(dd, ···· ♦ · ·9 • · t · · · 9 • · · · · · 9
Příprava 6
Kyselina {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino}-3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octová
Výsledný produkt se získá z benzyl-{[(2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl) propanoyl] amino}acetátu způsobem podle přípravy 4. ESI-MS: 402.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.6(br, 1H) , 9.00(d, J=8Hz,
1H) , 8.49(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.46(t, J=6Hz, 1H) , 7.88(d, J=2Hz, 1H), 7.72(d, J=9Hz, 1H), 7.67(td, J=8,2Hz, 1H),
7.53(d, J=lHz, 1H), 7.48(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.33(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H), 5.04-4.94(m, 1H), 3.80(dd, J=18,6Hz, 1H) , 3.74(dd, J=18,6Hz, 1H) , 3.32 (dd, J=14,4Hz, 1H) , 3.22(dd, J=14,10Hz, 1H) .
Příprava 7
Terč.butyl-4- (1,3-thiazol-2-yloxy) -1-piperidinkarboxylát
K suspenzi 5,67 g hydridu sodíku ve formě přibližně 60% suspenze v oleji se ve 40 ml dimethoxyethenu přidá roztok 23,9 g terč .butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu v 60 ml dimethoxyethanu v průběhu 30 minut a směs se ještě hodinu míchá. Pak se ke směsi přidá 15,0 g 2-bromthiazolu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se výsledná světle hnědá suspenze zředí 300 ml etheru a pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se použije 15% ethylacetát v n-hexynu, čímž se získá 22,1 g produktu ve formě žlutého oleje.
• 9 ι :
•9 999 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
ESI-MS: 285.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.11(d, J=4Hz, 1H), 6.67(d, J=4Hz, 1H), 5.13(septet, J=4Hz, 1H), 3.73(ddd, J=14,7,4Hz, 2H), 3.32(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.88-1.74(m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
Příklad 1 (2E) -3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino) -1-(2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
K roztoku 2,93 g terč.butyl-4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinkarboxylátu ve 12 ml ethylacetátu se po kapkách přidá 4N chlorovodík v 15 ml ethylacetátu při teplotě 10 °C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Pak se směs odpaří a suší ve vakuu. Zbývající žlutá pevná látka se přidá do směsi 4,0 g kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino} -3 - (2 -pyridyl) propanoyl ] aminojoctové,
1,53 g 1-hydroxybenzotriazolu a 2,17 g
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu ve 40 ml N,N-diisopropylethylaminu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 2 hodiny. Výsledná směs se vlije do 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, chlazeného ledem. Směs se 3krát extrahuje ethylacetátem v celkovém množství 400 ml a pak se postupně promývá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 3krát 70 ml vody a 20 ml nasyceného vodného roztoku' chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije 1% methanol v chloroformu, čímž se získá *··· «· ·· ··
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99 • ·· ·
4/57 g produktu jako světle žlutá pevná látka, která se nechá překrystalovat z ethylacetátu.
ESI-MS: 554.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.047.97(m, 1H) , 7.96-7.88(m, 1H) , 7.63(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.60(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=9Hz, 2H) , 7.34(d, J=9Hz,
2H) , 7.25(d, J=8Hz, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.10(d, J=4Hz, 1H) , 6.68(d, J=4Hz, 1H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.255.15(br m, 1H), 5.06-4.99(m, 1H), 4.03(d, J=4Hz, 2H), 3.83 3.52(m, 3H) , 3.43(dd, J=15,5Hz, 1H) , 3.37-3.31(m, 1H) , 3.26(dd, J=15,6Hz, 1H) , 2.08-1.81(m, 4H) .
Příklad 2
5-chlor-N-[(IS)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy) -1-piperidinyl] ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt se získá z terč.butyl-4-(1,3-thiazol -2-yloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové způsobem podle příkladu 1. ESI-MS: 568.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.72 (m, 1H) , 8.62 (d, J=5,2Hz, 1H) , 8.19-8.11(m, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42(s, 1H) , 7.39(dd,
J=9,2Hz, 1H) , 7.27(d, J=8Hz, 1H) , 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.10(d, J=4Hz, 1H) , 6.68(d, J=4Hz, 1H) , 5.25-5.16(m, 1H) ,
5.15-5.07 (τη, 1H) , 4.07(d, J=4Hz, 2H), 3.83-3.53(m, 3H) , 3.48(dd, J=15,5Hz, 1H), 3.40-3.29(m, 2H), 2.08-1.81(m, 4H)
Příprava 8
Terč .butyl-4- (2-pyrazinyloxy) -1-piperidinkarboxylát ·*·· ·· ·· ·· ·«·»*»* β • · · · 9 · 9 9 9 • · · · 999999 9 · • · · · 9 9 9 9 9 ··· · 99 ·· 99 99 ·· ····
K suspenzi 114 mg hydridu sodíku ve formě přibližně 60% suspenze v oleji se v 5 ml dimethylsulfoxidu po kapkách přidá 576 mg terč .butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu. Dojde k tvorbě velkého množství pěny a barva roztoku se změní na světle oranžovou. K roztoku se přidá 377 mg chlorpyrazinu a směs se míchá ještě 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se výsledná směs dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbývající pevná látka se rozetře se směsí ethylacetátu a n-hexanu, čímž se získá 472 mg výsledného produktu ve formě bílých krystalků.
ESI-MS: 280.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=lHz, 1H) , 8.10 (d, J=3Hz, 1H) , 8.05(dd, J=3,lHz, 1H) , 5.20(septet, J=4Hz, 1H) , 3.843.72(m, 2H) , 3.30(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.05-1.93(m, 2H) , 1.81-1.68(m, 2H), 1.48(s, 9H).
Příklad 3 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(1S) -2-oxo-2-({2-oxo-2- [4- (2-yrazinyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1- (2pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2 -pyrazinyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{ [ (2E)-3 - (4-chlorofenyl)-2-propenoyl]amino}-3 - (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 549.4(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.228.20(m, 1H) , 8.13(d, J=3Hz, 1H) , 8.05(dd, J=3,lHz, 1H) ,
4444 *· 44
I 4 4 « • 4 4444
4 4 444 «
4 4
44
8.03-7.88(m, 2H), 7.64(td, J=8,2Hz, lH),.7.61(d, J=16Hz, 1H) , 7.46(d, J=8Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8Hz, 2H) , 7.27(d, J=8Hz 1H) , 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.335.22(m, 1H), 5.07-4.99(m, 1H), 4.05(appd, J=4Hz, 2H),
3.92-3.78(m, 1H), 3.68-3.52(m, 2H) , 3.48-3.22(m, 3H), 2.07 1.92(m, 2H), 1.88-1.78(m, 2H).
Příklad 4
-chlor-N-[(IS)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a. kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 -(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 563.2(M+H) XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.81-8.71(m, 1H), 8.62(dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.22-8.14(m, 2H), 8.13(d, J=3Hz, 1H), 8.05(dd, J=3,lHz, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.49(dd, J=9,lHz, 1H), 7.43(d, J=lHz, 1H),
7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 5.32-5.21(m, 1H) , 5.16-5 .. 06 (m, 1H) , 4.154.00(m, 2H), 3.92-3.76(m, 1H), 3.69-3.54(m, 2H), 3.49(dd, J=15,5Hz, 1H), 3.40-3.28(m, 2H), 2.07-1.90(m, 2H), 1.891.74(m, 2H).
Příprava 9
Terč.butyl-4-(4-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ • φφ ·
ΦΦ φ
φ φ • φ φφφ φ •φ ΦΦΦ· φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ
-piperidinkarboxylátu a 4-chlorpyridinhydrochloridu stejným způsobem jako v přípravě 8.
ESI-MS: 279.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.42(d, J=6Hz, 2H), 6.80(d, J=6Hz, 2H) , 4.58 (septet, J=4Hz, 1H) , 3.69(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 3.37(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.01-1.88(m, 2H) , 1.84-1.69(m,
2H) , 1.47 (s, 9H) .
Příklad 5 (2E)-3 -(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2- [4 - (4 -pyridyloxy) -1-piperidinyl] ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4- (4-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{ [(2E)-3 -(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino}-3 - (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 548.3(M+H)
ANMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.43 (dd,
J=5,2Hz, 2H) , 8.04-7.86(m, 2H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.60(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz,
2H) , 7.26(d, J=8Hz, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.79(dd, J=5,2Hz, 2H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.06-4.98(m, 1H) , 4.704.62(m, 1H) , 4.12-3.96(m, 2H) , 3.84-3.22 (m, 6H) , 1.981.79(m, 4H).
Příklad 6
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4- (4-pyridyloxy)-1-piperidinyl] ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
4444
44 ······· *
4 4444 444
4 44 444444 4 4
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(4-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2- { [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} -3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 562.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.83-8.71(m, 1H), 8.62(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.43(d, J=6Hz, 2H) , 8.22-8.12 (m, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.79(d, J=6Hz, 2H), 5.155.07(m, 1H) , 4.71-4.62(m, 1H) , 4.16-3.99(m, 2H) , 3.833.29(m, 6H), 2.00-1.77(m, 4H).
Příprava 10
Terč.butyl-4 -(3-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 3-fluorpyridinu stejným způsobem j ako v přípravě 8.
ESI-MS: 279.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.33-8.30(m, 1H), 8.22(dd,
J=4,3Hz, 1H), 7.23-7.20(m, 2H), 4.51(septet, J=4Hz, 1H), 3.71(ddd, J=14,7,4Hz, 2H), 3.35(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 2.00 1.88(m, 2H) , 1.83-1.70(m, 2H) , 1.47(s, 9H) .
Příklad 7 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(IS) -2-OXO-2-({2-oxo-2- [4-(3-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
4 ·«·· • 99 ·
9 9 9 • 999 9 9 • 9 ·♦ terč.butyl-4 -(3 a kyseliny { [ (2S)-2·
Výsledný produkt byl získán z pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu -{ [(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 548.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.338.30(m, 1H) , 8.24(dd, J=4,lHz, 1H) , 8.06-7.87(m, 2H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.46(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.29-7.16(m, 5H), 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.06-4.99(m, 1H) , 4.63-4.57(m, 1H) , 4.13-3.97(m, 2H) , 3.81-3.23(m, 6H) , 1.99-1.81(m, 4H).
Příklad 8
5-chlor-N- [ (1S)-2-OXO-2-({2-oxo-2-[4-(3-pyridyloxy) -1-piperidinyl] ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4 - (3 -pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino}-3- (2pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 562.3(M+H) ^H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.83-8.70 (m, 1H) , 8.62 (dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 8.25-8.22(m, 1H), 8.218.10(m, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.30-7.16(m, 4H) , 5.16-5.07(m, 1H) , 4.64-4.55(m, 1H) , 4.15 3.98(m, 2H), 3.80-3.28(m, 6H), 1.98-1.80(m, 4H).
Příprava 11
4444
44 ·· «4444 44 4 • ♦ »444 444
4 4 4 4 444 444 4
44 4 4444 •44 4 44 44 ·4 «4 • 4 4444
Terč .butyl-4- [ (6-methoxy-2-pyridyl)oxy] -1-piperidin -karboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 2-chlor-6-methoxypyridinu stejným způsobem j ako v přípravě 8 .
ESI-MS: 309.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.49(t, J=8Hz, 1H) , 6.29(d, J=8Hz, 2H), 5.17(septet, J=4Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.81-3.70(m,
2H) , 3.31(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.04-1.92(m, 2H) , 1.821.67(m, 2H), 1.47(s, 9H).
Příklad 9 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-[(2-(4-[(6-methoxy-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-methoxy-2-pyridyl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 578.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56 (dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.047.86(m, 2H), 7.63(td, J=8,2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 6.29(d, J=8Hz, 2H) , 5.32-5.20(m, 1H) , 5.06-4.98(m, 1H) , 4.03(appd, J=4Hz 2H) , 3.86(s, 3H) , 3.82-3.21(m, 6H) , 2.02-1.74 (m, 4H) .
Příklad 10
5-chlor-N- [ (1S)-2- [ (2-{4- [ (6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-144 *··«
4 · • · · • ·
• · · · ·» ··
-piperidinyl }-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S) -2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 592.4(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.82-8.71 (m, 1H) , 8.62 (dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.19-8.09(m, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.38(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.27(d, J=8Hz, 1H) , 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.29(d, J=8Hz, 2H), 5.31-5.21(m, 1H), 5.16-5.08(m, 1H),
4.07(app d, J=4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.82-3.44(m, 4H), 3.40-3.28(m, 2H), 2.03-1.70(m, 4H).
Příprava 12
Terč.butyl-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy] -1-piperidin
-karboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 2,5-dichlorpyridin stejným způsobem jako v přípravě 8.
ESI-MS: 313.2(M+H) ^-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=3Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=9,3Hz, 1H), 6.66(d, J=9Hz, 1H), 4.99(br s, 1H), 3.903.10(brm, 4H), 2.10-1.70(br m, 3H), 1.60-1.50(m, 1H),
1.34(br s, 9H).
Příklad 11 (2E) -3-(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-chlor-2• · · · •5*0
-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2 -([(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl) -propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1
ESI-MS 1H-NMR 3H) , 7 1H) , 7 5.10-4
582.3(M+H) (300MHz, CDCls) δ 66-7.41(m, 5H), 7 20-7.14 (m, 1H) , 6 96(m, 2H) , 4.16-3
8.58-8.51(m, 1H), .34(d, J=8Hz, 2H), .69-6.60(m, 1H), 6 .80(m, 2H), 3.77-3
8.10-7.81(m, 7.25(d, J=8Hz, .53-6.44(m, 1H), .20(m, 6H), 2.10
1.50(m, 4H).
Příklad 12
5-chlor-N- [(lS)-2-[(2-{3-[ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2 -pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2 -{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 596.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84-8.69(m, 1H), 8.65-8.58(m,
1H), 8.17-7.97(m, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.56-7.46(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H) , 7.29-7.24(m, 1H) , 7.23-7.16(m, 1H) , 6.70 6.60(m, 1H), 5.15-4.98(m, 2H), 4.20-3.85(m, 2H), 3.763.27(m, 6H), 2.09-1.50(m, 4H).
Příprava 13 • · ·· · ·· · ··· · ·
Terč.butyl-4 -(2-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylát
K roztoku 2,0 g 2-hydroxypyridinu, 5,3 g terč.butyl-4 -hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 8,3 g trifenylfosfinu v 63 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá 5,5 g diethylazodikarboxylátu při teplotě 8 °C a směs se pak míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.16-8.10(m, 1H) , 7.60-7.52(m,
1H), 6.88-6.81(m, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 5.27-5.17(m,
1H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.35-3.23(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.47(s, 9H).
Příklad 13 (2E)-3 -(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2- [4 -(2 -pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2-pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 548(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H), 8.01(d, J=5Hz, 1H), 8.04-7.85(m, 2H), 7.67-7.53(m, 3H), 7.45(d, J=8Hz,
2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.28-7.15(m, 2H), 6.85(dd, J=8,8Hz, 1H), 6.70(d, J=8Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H),
5.34-5.25(m, 1H), 5.06-4.98(m, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.91 3.77(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 3.48-3.20(m, 3H), 2.051.90(m, 2H), 1.86-1.71(m, 2H).
• · · • ·
Příklad 14
5-chlor-N-[(IS)-2-ΟΧΟ-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridyloxy) -1-piperidinyl] ethyljamino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4 - (2 -pyridyloxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{ [(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3 - (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 562(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.71 (m, 1H) , 8.62 (d, J=5Hz,
1H) , 8.16-8.07(m, 2H) , 7.68-7.52(m, 3H) , 7.48(d, J=8Hz,
1H), 7.40(d, J=8Hz, 1H), 7.37(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.307.15(m, 2H), 6.85(dd, J=8,8Hz, 1H), 6.70(d, J=8Hz, 1H),
5.35-5.24(m, 1H) , 5.15-5.07(m, 1H) , 4.09-4.02 (m, 2H) , 3.90 3.71(m, 1H) , 3.67-3.44(m, 3H), 3.39-3.26(m, 2H), 2.051.70(m, 4H).
Příprava 14
Terč .butyl-4- [ (6-methyl-2-pyridyl) oxy] -1-piperidin -karboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a 2-hydroxy-6-methylpyridinu stejným způsobem jako v přípravě 13.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.44(dd, J=8,8Hz, 1H), 6.68(d,
J=8Hz, 1H), 6.49(d, J=8Hz, 1H), 5.26-5.16(m, 1H), 3.823.68(m, 2H) , 3.35-3.24(m, 2H) , 2.42(s, 3H) , 2.02-1.90(m, 2H) , 1.79-1.64 (m, 2H) , 1.47(s, 9H) .
.ř.3
Příklad 15 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(lS)-2-[(2-{4-[(6-methyl-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-1- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-methyl -2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2
- { [ (2E) -3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino} -3- (2-pyridyl) -propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1 ESI-MS: m/z 562(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H), 8.04-7.85(m, 2H), 7.63(dd, J=2,16Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.507.40(m, 3H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.30-7.15(m, 2H), 6.70(d, J=8Hz, 1H) , 6.55-6.45 (τη, 2H) , 5.35-5.25(m, 1H) , 5.074.98 (m, 1H), 4.07-4.00(m, 2H), 3.86-3.72(m, 1H), 3.703.52 (m, 2H), 3.48-3.20(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.01-1.71(m, 4H) .
Příklad 16
5-chlor-N-[(lS)-2-[(2-{4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1- piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2 -pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-methyl -2-pyridyl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2 -{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 576(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.80-8.70 (m, 1H) , 8.62 (d, J=5Hz, 1H), 8.16-8.07(m, 1H), 7.69-7.60(m, 2H), 7.51-7.35(m, 4H), 7.30-7.16(m, 2H) , 6.70(d, J=8Hz, 1H) , 6.49(d, J=8Hz, 1H) , ····
5.35-5.25 (m, 1H) , 5.16-5.06 (τη, 1H) , 4.10-4.02(m, 2H) , 3.85 3.27(m, 6H), 2.41(s, 3H), 2.02-1.70(m, 4H).
Příprava 15
Terč .butyl-4- [ (6-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-piperidin
-karboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 6-chlor-2-hydroxypyridinu stejným způsobem jako v přípravě 13.
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.50(dd, J=8,8Hz, 1H), 6.87(d, J=8Hz, 1H), 6.61(d, J=8Hz, 1H), 5.26-5.15(m, 1H), 3.803.68(m, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 2.03-1.90(m, 2H), 1.781.65(m, 2H), 1.47(s, 9H).
Příklad 17 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-[(2- {4-[(6-chlor-2-pyridyl) oxy] - 1-piperidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor2-pyridyl) oxy] -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2- { [ (2E) -3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino} -3- (2-pyridyl) -propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1 ESI-MS: m/z 582(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56(d, J=5Hz, 1H), 8.04-7.87(m,
2H) , 7.69-7.49(m, 3H) , 7.46(d, J=8Hz, 2H) , 7.36(d, J=8Hz, 2H) , 7.30-7.15(m, 2H) , 6.90(d, J=8Hz, 1H) , 6.64(dd,
J=2,8Hz, 1H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.35-5.25(m, 1H) , 5.074.99(m, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.673.50(m, 2H), 3.49-3.20(m, 3H), 2.06-1.90(m, 2H), 1.871.73(m, 2H) .
····
·· ·· ♦ · · · · ♦ · · · · • · ··· · · • · · ·
Příklad 18
5-chlor-N- [ (1S)-2 - [ (2-{4- [ (6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S) -2 - { [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 596(M+l) XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.80-8.71(m, 1H) , 8.62(d, J=5Hz, 1H) , 8.14(d, J=2Hz, 1H) , 7.69-7.60(m, 2H) , 7.56-7.45(m,
2H) , 7.41(d, J=8Hz, 1H), 7.34(dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.307.16(m, 2H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.67(dd, J=2,8Hz, 1H),
5.35-5.24(m, 1H) , 5.15-5.07(m, 1H) , 4.10-4.03(m, 2H) , 3.89 3.75(m, 1H) , 3.66-3.44 (m, 3H) , 3.40-3.28 (m, 2H) , 2.051.89(m, 2H), 1.86-1.69(m, 2H).
Příprava 16
Terč.butyl-4-{ [5-(trifluormethyl)-2-pyridyl] oxy}-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 5-trifluormethyl-2-hydroxypyridin stejným způsobem jako v přípravě 13.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.40(br s, 1H) , 7.76(dd, J=2,8Hz, 1H) , 6.69(d, J=8Hz, 1H) , 5.33-5.23(m, 1H) , 3.84-3.70(m,
2H) , 3.35-3.23(m, 2H) , 2.05-1.92(m, 2H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.48(s, 9H).
• ·· · • · • ·
• 9 9 9
9 9 ·
9 999
Příklad 19 (2E) - 3- (4--chlorfenyl) -N- [ (1S) -2-oxo-2- { [2-oxo-2- (4- { [5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2propenoyl]amino}-3 -(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 616(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H), 8.40 (br s,
1H) , 8.04-7.95(m, 1H), 7.91(d, J=8Hz, 1H) , 7.77(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.63(dd, J=2,16Hz, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H), 7.45(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.29-7.15(m, 2H), 6.80(dd, J=2,8Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.41-5.30(m, 1H) , 5.06-4.97(m, 1H) , 4.08-4.00(m, 2H) , 3.92-3.20(m, 6H) , 2.06-1.92(m, 2H), 1.86-1.71(m, 2H).
Příklad 20
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2 -{[2-oxo-2 -(4 -{[5 -(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 630 (M+l)'
A-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.75(d, J=8Hz, 1H), 8.62(d, J=5Hz, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.18-8.10(m, 1H), 7.77(dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.69-7.60(m, 2H), 7.49(d, J=8Hz, 1H) , 7.41(d, J=8Hz, • · .1.7
1H) , 7.39(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 2H) , 6.80(dd, J=2,8Hz, 1H) , 5.41-5.30(m, 1H), 5.15-5.07(m, 1H), 4.104.03(m, 2H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.70-3.27(m, 5H), 2.071.91(m, 2H), 1.87-1.72(m, 2H) .
Příprava 17
Terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidin
-karboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a 5-chlor-2-hydroxypyridinu stejným způsobem jako v přípravě 13.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=2Hz, 1H) , 7.51(dd,
J=2,8Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 5.20-5.10(m, 1H), 3.83
3.70(m, 1.64 (m, 2H) , 2H) , 3.33-3.20(m, 2H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.77- 1.47 (s, 9H) .
Příklad 21
(2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (IS)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2{[(2E) -3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1. ESI-MS: m/z 582(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H), 8.05(d, J=2Hz, 1H), 7.98(br s, 1H) , 7.90(d, J=8Hz, 1H) , 7.63(dd, J=2,16Hz, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H), 7.52(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.28-7.14 (τη, 2H) , 6.66(dd, J=2,8Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.27-5.17(m, 1H), 5.06···♦ ·· ·· > · * · » · · · » · · · · ·· ····
4.97(m, 1H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.703.20(m, 5H), 2.03-1.70(m, 4H).
Příklad 22
5-chlor-N- [ (1S)-2-[(2-{4- [ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2 -{ [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 - (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 596(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.75(d, J=8Hz, 1H), 8.62(d, J=5Hz, 1H), 8.17-8.09(m, 1H), 8.05(d, J=2Hz, 1H), 7.69-7.60(m,
2H), 7.52(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.49(d, J=8Hz, 1H), 7.41(d, J=8Hz, 1H), 7.39(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.30-7.17(m, 2H), 6.67(dd, J=2,8Hz, 1H) , 5.27-5.17(m, 1H) , 5.16-5.07(m, 1H) , 4.10-4.02(m, 2H), 3.90-3.76(m, 1H), 3.65-3.43(m, 3H), 3.39 3.26(m, 2H), 2.05-1.87(m, 2H), 1.85-1.70(m, 2H).
Příprava 18
Terč.butyl-4 -fenoxy-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a fenolu stejným způsobem jako v přípravě 13.
^-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20(m, 2H) , 6.98-6.80(m,
3H), 4.50-4.41(m, 1H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.39-3.27(m, 2H), 1.99-1.66(m, 4H), 1.47(s, 9H).
fcfcfcfc • fc · fcfc · • ···
59’
Příklad 23 (2E) -3- (4-chlorfenyl) -N- [ (1S) -2-oxo-2-{ [2-OXO-2- (4-fenoxy-1 -piperidinyl) ethyl ] amino} -1 - (2 -pyridylmethyl) ethyl] -akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-fenoxy-1piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4- chlorf enyl) -2-propenoyl] amino}-3 - (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 547(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) 68.55(d, J=5Hz, 1H), 8.05-7.82(m, 2H) , 7.62(dd, J=2,16Hz, 1H) , 7.60(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.12-7.38(m, 6H) , 6.96(dd, J=8,8Hz, 1H) , 6.90(d, J=8Hz, 2H), 6.49(dd, J=2,16Hz, 1H), 5.06-4.97(m, 1H) , 4.60-4.50 (m, 1H) , 4.06-3.99(m, 2H) , 3.81-3.52(m, 3H) , 3.48-3.20(m, 3H) , 1.90-1.79(m, 4H) .
Příklad 24
5-chlor-N-[(1S)-2-OXO-2-{[2-oxo-2-(4-fenoxy-1-piperidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-fenoxy-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2 -yl) karbonyl] amino} - 3 - (2 -pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESIMS: m/z 561(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.84-8.69(m, 1H), 8.61(d, J=5Hz, 1H), 8.19-8.08(m, 1H), 7.67-7.60(m, 2H), 7.49(d, J=8Hz,
1H) , 7.41(d, J=8Hz, 1H), 7.38(dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.327.15(m, 4H) , 6.96(dd, J=8,8Hz, 1H) , 6.90(d, J=8Hz, 2H) , 5.15-5.06(m, 1H) , 4.61-4.51(m, 1H) , 4.09-4.02 (m, 2H) , 3.80 3.44(m, 4H) , 3.40-3.28(m, 2H) , 1.92-1.80(m, 4H) .
• ·· 4 • 4 ·· » 4 4 <
444·
60·
I · <
> · · « ·· ··
Příprava 19
Terč .butyl-4- (2,2,2-trifluorethoxy) -1-piperidinkarboxylát
K roztoku 30,0 g terč .butyl-4-hydroxy-l-piperidin -karboxylátu, 149 g 2,2,2-trifluorethanolu a 58,6 g trifenylfosfinu ve 450 ml tetrahydrofuranu se pomalu při teplotě 8 °C přidá 38,9 g diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak ještě 8 hodin při teplotě 60 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na surový produkt, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90-3.58 (m, 5H) , 3.20-3.10(m,
2H) , 1.90-1.78(m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H) , 1.46(s, 9H) .
Příklad 25 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2 - [4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1- (2-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S) - 2- { [ (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino} - 3 - (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 553(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H) , 8.05-7.82 (m, 2H) , 7.62(dd, J=2,16Hz, 1H) , 7.60(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.34(d, J=8Hz, 2H) , 7.28-7.13 (m, 2H) , 6.49(dd, J=2,16Hz, 1H) , 5.05-4.95(m, 1H) , 4.10-3.92(m, 2H) , 3.903.63(m, 4H), 3.60-3.35(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 1.881.56(m, 4H).
• ·· ·
99 · · • · · • · · ·
9 ··· · 9 *· 999 9
9 9
9· • · · • · · · ··
Příklad 26
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2- ({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluor -ethoxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4 -(2,2,2 -trifluorethoxy) -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS:
XH-NMR 1H), 8. 1H), 7. 7.16(m, 3.64 (m, 1.58(m, m/z 567(M+l) (300MHz, CDC13) δ 8.83-8.67(m, 1H) , 8.61(d, J=5Hz, 19-8.05(m, 1H) , 7.69-7.59(m, 2H) , 7.49(d, J=8Hz, 40 (d, J=8Hz, 1H), 7.39(dd, J=2,8Hz, 1H), 7.302H), 5.15-5.05(m, 1H), 4.12-3.94(m, 2H), 3.904H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.39-3.17(m, 2H), 1.904H) .
Příprava 20
Terč . butyl -4 -isopropoxy-1 -piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 2-jodopropanu stejným způsobem jako v přípravě 7.
XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.87-3.73(m, 2H) , 3.75-3.65 (m,
1H) , 3.55-3.45(m, 1H), 3.10-2.47(m, 2H) , 1.85-1.40 (m, 4H) , 1.26(s, 9H) , 1.15(d, J=7Hz, 6H) .
Příklad 27 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [ (1S) - 2- { [2 - (4-isopropoxy-1-píperidinyl) -2-oxoethyl] amino}-2-oxo-1- (2.:.6¾ «· • · • · φ · • ·
9
9 ·
• 9
999 9
9 ·· 9999
-pyridylmethyl)ethyl]akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-isopropoxy 1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 513(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(d, J=5Hz, 1H) , 8.01-7.81(m, 2H) , 7.66-7.55 (m, 2H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.14-7.27(m, 2H) , 6.49(dd, J=2,16Hz, 1H) , 5.05-4.97(m
1H) , 4.04-3.96(m, 2H) , 3.90-3.31(m, 6H) , 3.29-3.10(m, 2H) , 1.82-1.45(m,4H) , 1.14(d, J=7Hz, 6H) .
Příklad 28
5-chlor-N-[(1S)-2-{ [2- (4-isopropoxy-l-piperidinyl)-2-oxoethyl]amino}-2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-isopropoxy -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{[(5-chlor-lbenzofuran-2 -yl) karbonyl] amino} - 3 - (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 527(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.83-8.68 (m, 1H) , 8.61 (d, J=5Hz, 1H) , 8.15-8.05(m, 1H) , 7.68-7.60(m, 2H) , 7.48(d, J=8Hz,
1H) , 7.44-7.35(m, 2H) , 7.30-7.15(m, 2H) , 5.15-5.05(m, 1H) , 4.06-4.00 (m, 2H) , 3.89-3.75 (m, 1H) , 3.78-3.28 (m, 6H) , 3.23 3.10(m, 1H), 1.82-1.45(m, 4H), 1.14(d, J=7Hz, 6H).
Příprava 21
Terč. butyl -4 -butoxy-1 -piperidinkarboxylát »« ·»** *
* · · · • · · ·
9 ♦ ···
9 ·
9 9 9
9 9
9 9
9 9
99
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 1-jodobutanu stejným způsobem jako v přípravě 7.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 3.82-3.70 (m, 2H) , 3.48-3.36 (m,
3H) , 3.12-3.00(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H) , 1.46(s, 9H) , 1.601.30(m, 4H), 0.98-0.80(m, 5H).
Příklad 29 (2E)-N-[(IS)-2-{ [2- (4-butoxy-l-piperidinyl)-2-oxoethyl] -amino} -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -3- (4-chlorfenyl) -akrylamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-butoxy-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino}-3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 527(M+l)
GNMR (300MHz, CDC13) δ 8.55 (d, J=5Hz, 1H) , 8.01-7.82 (m,
2H) , 7.62(dd, J=2,16Hz, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.32-7.14(m, 2H), 6.49(dd, J=2,16Hz, 1H) , 5.05-4.95(m, 1H) , 4.05-3.95(m, 2H) , 3.843.69(m, 1H) , 3.59-3.11(m, 8H) , 1.84-1.70(m, 2H) , 1.441.29(m, 4H), 0.91(t, J=7Hz, 3H).
Příklad 30
N- [ (IS)-2- { [2-(4-butoxy-l-piperidinyl)-2-oxoethyl]amino}-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-5-chlor-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-butoxy-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-buto-l* ···· • 4 ····
-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3- (2pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 541(M+l) XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.87-8.55 (m, 2H) , 8.17-8.04(m,
1H) , 7.71-7.59(m, 2H) , 7.51-7.15(m, 5H) , 5.15-5.04(m, 1H) , 4.07-3.99(m, 2H), 3.83-3.69(m, 1H) , 3.60-3.27(m, 7H) , 3.24 3.11(m, 1H), 1.85-1.47(m, 6H), 1.44-1.29(m, 2H), 0.91(t, J=7Hz, 3H).
Příprava 22
Terč.butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl) oxy] -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 2,6-dichlorpyrazinu stejným způsobem jako v přípravě 8.
ESI-MS: 314.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) ,
5.21(septet, J=4Hz, 1H) , 3.82-3.70 (m, 2H) , 3.32(ddd, J=14,9,4Hz, 2H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.82-1.68(m, 2H) ,
1.48(s, 9H).
Příklad 31 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (IS)-2-[(2-{4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3 -(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
• · · · • · • · · ·
ESI-MS: 583.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.16(s,
1H), 8.11(d, J=1.5Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.96-7.89(m, 1H), 7.64(td, J=8,2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.46(d, J-9Hz, 2H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.33-5.22(m, 1H) , 5.074.99(m, 1H), 4.05(app d, J=4Hz, 2H), 3.92-3.76(m, 1H),
3.67-3.51 (m, 2H) , 3.48-3.21(m, 3H) , 2.06-1.92(m, 2H) , 1.88 1.73(m, 2H).
Příklad 32
5-chlor-N-[(1S)-2 - [ (2-{4 - [ (6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S) -2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 597.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.75(m, 1H) , 8.62(dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.20-8.09(m, 3H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2H, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 5.33-5.23(m, 1H) , 5.16-5.07(m, 1H) , 4.07(app d, J=4Hz, 2H) , 3.91-3.76(m, 1H) , 3.67-3.28(m, 5H) , 2.071.91(m, 2H), 1.89-1.72(m, 2H).
Příprava 23
Terč.butyl-4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylát • · a a
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 3,6-dichlorpyridazinu stejným způsobem jako v přípravě 8.
ESI-MS: 314.2(M+H) ^-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=9Hz, 1H) , 6.94 (d, J=9Hz, 1H), 5.44(septet, J=4Hz, 1H), 3.87-3.73(br m, 2H), 3.26(ddd, J=14,9,4Hz, 2H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.83-1.67(m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Příklad 33 (2E)-3- (4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l -(2-pyridylmethyl) ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 583.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51-8.46 (m, 2H) , 8.15-8.08(m,
1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.69(td, J=8,2Hz, 1H), 7.56(d, J=9Hz, 2H), 7.47(d, J=9Hz, 2H), 7.39-7.29(m, 3H), 7.20(dd,
J=8,5Hz, , 1H) t 6.68(d, J=16Hz, 1H), 5.43-5.3: 2(m, 1H), 5
4.90(m, 1H) , 4 .04-3.97(m, 2H), 3.95-3.84(m, 1H), 3.73-
3.62 (m, 1H) , 3 .41-3.22(m, 3H), 3.07-2.96(m, 1H), 2.14-
1.95 (m, 2H) , 1 .80-1.53(m, 2H).
Příklad 34
5-chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2• ·» · ·· ·· • ·
-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid .
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4- [ (6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2 -{ t (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl]amino}-3 - (2· -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 597.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84-8.70(m, 1H), 8.65-8.60(m,
1H) , 7.69-7.61(m, 2H) , 7.52-7.46(m, 1H) , 7.44-7.36(m, 3H) , 7.30-7.25(m, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.97-6.91(m, 1H), 5.545.43(m, 1H), 5.16-5.07(m, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 4.023.89(m, 1H), 3.68-3.56(m, 1H), 3.53-3.26(m, 4H), 2.172.00(m, 2H), 1.89-1.73(m, 2H).
Příprava 24
Terč.butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 3-chlor-6-methoxypyridazinu stejným způsobem jako v přípravě 7.
ESI-MS: 310.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.96-6.88 (m, 2H) , 5.31 (tt,
J=8,4Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.89-3.75(br m, 2H), 3.22(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 2.13-2.01(m, 2H), 1.81-1.66(m, 2H),
1.47 (s, 9H) .
Příklad 35 (2E)-3- (4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid • · · ·
Výsledný produkt byl získán z terc.butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy] -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 579.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.067.84(m, 2H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.61 (d, J=16Hz, 1H) , 7.46(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.26(d, J=8Hz, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.97-6.86(m, 2H) , 6.50(d, J=16Hz,
1H) , 5.42-5.31(m, 1H) , 5.06-4.98 (m, 1H) , 4.06-3.89 (m, 3H) , 4.04(s, 3H) , 3.66-3.56(m, 1H) , 3.51-3.36(m, 2H) , 3.353.20(m, 2H) , 2.16-2.00(m, 2H) , 1.87-1.72 (m, 2H) .
Příklad 36
5-chlor-N- [ (1S) -2- [ (2-{4- [ (6-methoxy-3-pyridazinyl) oxy] -1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino] -2-oxo-l-(2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl) oxy] -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 593.2(M+H) ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.81-8.71 (m, 1H) , 8.62(dd,
J=5,2Hz, 1H) , 8.20-8.10(m, 2H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd,
J=8,5Hz, 1H) , 6.97-6.87(m, 2H) , 5.42-5.32 (m, 1H) , 5.165.08(m, 1H) , 4.07(app d, J=4Hz, 2H) , 4.04(s, 3H) , 4.01• ·
3.90(m, 1H) , 3.67-3.57(m, 1H) , 3.53-3.25(m, 4H) , 2.172.00(m, 2H) , 1.87-1.73(m, 2H).
Příprava 25
Terč .butyl-4 - [ (3-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 2,3-dichlorpyridinu stejným způsobem j ako v přípravě 7.
ESI-MS: 313.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.02(dd, J=5,2Hz, 1H), 7.63(dd, J=8,2Hz, 1H) , 6.83(dd, J=8,5Hz, 1H) , 5.32(tt, J=8,4Hz, 1H) , 3.71(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 3.41(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 2.021.89(m, 2H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.48(s, 9H).
Příklad 37 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [ (1S) -2 - [ (2-{4- [ (3-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(3-chlor-2-pyridyl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2- { [(2E) -3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 582.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.067.86(m, 3H), 7.68-7.57(m, 3H), 7.46(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.29-7.23(m, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.85(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.44-5.34(m,
1H) , 5.08-4.99(m, 1H) , 4.14-3.95(m, 2H) , 3.85-3.54 (m, 3H) , 3.49-3.20(m, 3H) , 2.01-1.80(m, 4H) .
Příklad 38
5-chlor-N-[(1S)-2- [ (2-{4- [ (3-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-piperidinyl }-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1 -benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-píperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2 -{ [(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 -(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 596.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.86-8.71(m, 1H), 8.63(dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.21-8.09(m, 1H), 8.02(dd, J=5,2Hz, 1H), 7.70-7.60(m, 3H), 7.50(d, J=9Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.40(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.86(dd, J=8,5Hz, 1H), 5.44-5.36(m, 1H), 5.17-5.08(m, 1H), 4.15-4.00(m, 2H) , 3.85-3.56(m, 3H) , 3.55-3.28(m, 3H) , 2.001.81(m, 2H), 1.65-1.56(m, 2H).
Příprava 26
Terč.butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl) oxy] -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a 4,6-dichlorpyrimidinu stejným způsobem j ako v přípravě 7.
ESI-MS: 314.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.31 (tt, J=8,4Hz, 1H), 3.84-3.70(m, 2H), 3.29(ddd, J=14,8,4Hz, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.81-1.66(m, 2H), 1.47(s, 9H).
• · · ·
• · ♦· ·
Příklad 39 (2E)-3- (4-chlorfenyl)-N-[(lS)-2-[(2-{4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 583.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.05-7.99(m, 1H), 7.96-7.89(m, 1H), 7.64(td, J=8,2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.46(d, J=9Hz, 2H), 7.96-7.89(m, 1H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.46(d, J=9Hz, 2H) , 7.35(d, J=9Hz, 2H) , 7.26(d, J=8Hz, 1H) , 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.76(app d, J=2Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 5.07-4.98(m, 1H), 4.05(d, J=4Hz, 2H), 3.93-3.77(m, 1H), 3.65-3.47(m, 2H), 3.47-3.21(m, 3H), 2.071.91(m, 2H), 1.87-1.71(m, 2H).
Příklad 40
5-chlor-N-[(IS)-2-[(2-{4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl) ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 597.1(M+H) • · • ·
1H) , 8.63 (dd, 1H), 7.66(td,
X-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.81-8.74 (m,
J=5,2Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.17(br s,
J=8,2Hz, 1H) , 7.66(d, J=2Hz, 1H) , 7.50(d, J=9Hz, 1H) ,
7.43 (s, 1H) , 7.40(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.29(d, J=8Hz, 1H) ,
1H) , 6.77(appd, J=2Hz, 1H) , 5.44-5.33(m, 1H) , 4.09(appd, 2H) , 3.92-3.78 (m, 1H) , 3.41-3.29(m, 2H) , 2.08-1.92(m, 2H) , 1.887.22(dd, J=8,5Hz, 1H) , 5.16-5.08(m, 3.67-3.44(m, 3H), 1.72(m, 2H).
Příprava 27
Terc .butyl-4- { [6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinolu stejným způsobem jako v přípravě 13.
ESI-MS: 348.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H) , 7.06(s, 1H) , 5.39(tt, J=8,4Hz, 1H) , 3.85-3.72 (m, 2H) , 3.30(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.08-1.95 (m, 2H) , 1.84-1.68(m, 2H) , 1.48(s, 9H) .
Příklad 41 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(IS) -2-OXO-2- { [2-OXO-2-(4-{ [6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl] oxy}-1-piperidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [6 - (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1, • 000* ·· ·
73·
0· • 0 0 0
0 0 ·
0 00 0
0 · • 0 0·
0000 0 0 ·
ESI-MS: 1H-NMR 1H), 8. 1H), 7. J=9Hz,
7.07(s, 4.98(m, 3.50(m, 1.74 (m,
617.1(M+H) (300MHz, CDC13) δ 8.86(s, 1H) , 8.57 (dd, J=5,2Hz, 08-8.01(m, 1H) , 7.98-7.89 (m, 1H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 61 (d, J=16Hz, 1H) , 7.46(d, J=9Hz, 2H) , 7.35(d,
2H) , 7 . 27 (d, J=8Hz, 1H) , 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H) ,
1H) , 6 ,50(d, J=16Hz, 1H) , 5.51-5.41(m, 1H) , 5.06
1H) , 4 .05(d, J=4Hz, 2H) , 3.96-3.80(m, 1H) , 3 . 68-
2H) , 3 .50-3.21(m, 3H) , 2.10-1.95(m, 2H) , 1 . 90-
2H)
Příklad 42
5-chlor-N- [ (1S) -2-oxo-2 - { [2-oxo-2 - (4- { [6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-piperidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [6- (trif luormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3 - (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 631.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H) , 8.84-8.75(m, 1H) , 8.63(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.20(br s, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz,
1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(dd, J=9,lHz, 1H) , 7.43 (d, J=lHz, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.28(d, J=8Hz, 1H) , 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.07(s, 1H) , 5.52-5.41(m, 1H) , 5.165.07(m, 1H) , 4.09(appd, J=4Hz, 2H) , 3.95-3.80(m, 1H) ,
3.69-3.45(m, 3H) , 3.42-3.30(m, 2H) , 2.11-1.95(m, 2H) , 1.901.75(m, 2H).
Příprava 28
Terč .butyl-4- { [2- (trif luormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1• 4« 4
99 ► 9 9 9
I 4 4 9 » 4 44 4
74,
-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 4-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pyrimidinu stejným způsobem jako v přípravě 13.
ESI-MS: 348.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J=6Hz, 1H) , 6.86(d, J=6Hz, 1H) , 5.39(tt, J=8,4Hz, 1H) , 3.83-3.71(m, 2H) , 3.33(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.08-1.96(m, 2H) , 1.84-1.68(m, 2H) ,
1.48 (s, 9H) .
Příklad 43
5-chlor-N- [ (1S) -2-oxo-2-{ [2-oxo-2- (4-{ [2- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-piperidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [2- (trif luormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2-{ [(5-chlor-l-benzofuran-2yl) karbonyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 631.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.84-8.74(m, 1H) , 8.63(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.58(d, J=6Hz, 1H) , 8.24-8.14(m, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.43(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.28(d, J=8Hz, 1H) , 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.87(d, J=6Hz, 1H) , 5.515.41(m, 1H) , 5.16-5.08(m, 1H) , 4.08(appd, 2H) , 3.943.80(m, 1H), 3.68-3.44(m, 3H), 3.44-3.29(m, 2H), 2.111.95(m, 2H) , 1.90-1.74 (m, 2H) .
Příprava 29 ·♦·· '« ····
Terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a 5-chlor-2-pyrazinolu stejným způsobem jako v přípravě 13. 5-chlor-2-pyrazinol byl připraven způsobem podle publikace J. Org. Chem. 29, 24912492 (1964) .
ESI-MS: 314.2(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07(d, J=lHz, 1H), 7.99(d, J=lHz, 1H) , 5.14(tt, J=8,4Hz, 1H) , 3.83-3.70(m, 2H) , 3.29(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.03-1.91(m, 2H) , 1.66-1.80(m, 2H) ,
1.48 (s, 9H) .
Příklad 44
5-chlor-N- [(lS)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2 -pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl]amino}-3-(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 597.1(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.82-8.72(m, 1H), 8.62(dd,
J=5,2Hz, 1H) , 8.21-8.13(m, 1H) , 8.06(s, 1H) , 7.99(s, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.27(d, J=8Hz,
1H), 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H), 5.26-5.16(m, 1H), 5.15-5.07(m, 1H), 4.08(appd, 2H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.67-3.43(m, 3H), 3.40-3.28(m, 2H) , 2.06-1.90(m, 2H) , 1.87-1.71 (m, 2H) .
76.
• o·· ·· · ·· 44*4 • •4 4
Příprava 30
2-Bromo-5-methyl-1,3-thiazol
K roztoku 11,7 g 2-amino-5-methyl-1,3 - thiazolu ve 200 ml acetonitrilu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C celkem 8,33 ml terč.butylnitritu a pak ještě 5 g bromidu mědhatého v průběhu 5 minut. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se směs odpaří a odparek se dělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,24 g produktu ve formě oleje.
ESI-MS: 177.8(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.25 (s, 1H) , 2.44 (s, 3H) .
Příprava 31
Terč . butyl-4 - [ (5 - methyl -1,3 - thiazol-2 - yl) oxy] -1 -piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1piperidinkarboxylátu a 2-bromo-5-methyl-1,3-thiazolu stejným způsobem jako v přípravě 7.
ESI-MS: 299.3(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.74(s, 1H) , 5.06(tt, J=8,4Hz,
1H) , 3.78-3.66(m, 2H) , 3.30(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.31(s,
3H) , 2.06-1.95(m, 2H) , 1.85-1.72 (m, 2H) , 1.47(s, 9H) .
Příklad 45 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [(lS)-2-[(2-{4-[ (5-methyl-l, 3* *9 · • ·
9· ····
77.
» 9
9 9
-thiazol-2-yl) oxy] -1-piperidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[ (5-methyl -1,3-thiazol-2-yl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3 - (4-chlorfenyl) -2 -propenoyl] amino} - 3 - (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 568.2(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.047.97(m, 1H) , 7.96-7.87(m, 1H) , 7.63(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.61(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.34(d, J=8Hz,
2H) , 7.25(d, J=8Hz, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.73(app s
1H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.13(br s, 1H) , 5.06-4.98(m, 1H) 4.03(appd, J=4Hz, 2H) , 3.83-3.49 (m, 3H) , 3.43(dd, J=15,5Hz, 1H) , 3.37-3.20(m, 2H) , 2.31(d, J=lHz, 3H) , 2.051.79(m, 4H).
Příklad 46
5-chlor-N- [ (1S) -2 - [ (2-{4 - [ (5-methyl-1,3- thiazol- 2-yl) oxy] -1-piperidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-methyl -1,3-thiazol-2-yl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S) -2- { [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} -3- (2 pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 582.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.73 (m, 1H) , 8.63 (dd,
J=5,2Hz, 1H) , 8.19-8.11(m, 1H) , 7.66(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.66(d, J=2Hz, 1H) , 7.50(d, J=9Hz, 1H) , 7.43(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.21(dd,
9999 • * *
·· 9999 • · · * ί ί *· • 9 999 9 9 · · • · 9 9 · · *
99 ♦· «*
J=8,5Hz, 1Η) , 7.43(s, 1Η) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.28(d, J=8Hz, 1H) , 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.75-6.71(m, 1H) , 5.195.07(m, 2H) , 4.07(app d, J=4Hz, 2H) , 3.81-3.44(m, 4H) , 3.39-3.27(m, 2H) , 2.31(d, J=lHz, 3H) , 2.07-1.78(m, 4H) .
Příprava 32
Terč .butyl-4 - [ (5-chlor-1,3-thiazol-2-yl) oxy] -1-piperidinkarboxylát
K roztoku 8,0 g terč .butyl-4-[ (1,3-thiazol-2-yl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu v 80 ml kyseliny octové se po kapkách přidá 4,5 g N-chlorsukcínimidu. Směs se zahřeje na 60 až 70 °C a míchá se 5 hodin. Výsledná směs se vlije do směsi 8 0 g ledu a 80 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se alkalyzuje IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se použije 9% ethylacetát v n-hexanu, čímž se získá 5,56 g produktu ve formě bílých krystalů.
ESI-MS: 319.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.93(s, 1H) , 5.11 (tt, J=8,4Hz,
1H) , 3.79-3.63 (m, 2H) , 3.31(ddd, J=14,8,4Hz, 2H) , 2.071.94(m, 2H), 1.87-1.72(m, 2H), 1.47(s, 9H).
Příklad 47 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [(lS)-2-[(2-{4-[(5-chlor-l,3-thiazol-2-yl) oxy] -1-piperidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor« ··** ·· ··*·
-1,3-thiazol-2-yl) oxy] -1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2- { [(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 588.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.067.98(m, 1H), 7.95-7.88(m, 1H), 7.63(td, J=8,2Hz, 1H),
7.61(d, J=16Hz, 1H) , 7.46(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz,
2H) , 7.25(d, J=8Hz, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.92 (s,
1H) , 6.50(d, J=16Hz, 1H) , 5.23-5.13(m, 1H) , 5.05-4.97(m,
1H) , 4.03(app d, J=4Hz, 2H) , 3.83-3.49 (m, 3H) , 3.48-3.20(m 3H) , 2.06-1.78 (m, 4H) .
Příklad 48
5-chlor-N- [ (1S)-2 - [ (2-{4- [ (5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1 -piperidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor-1,3-thiazol-2-yl) oxy]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2- { [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl]amino}-3- (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 602.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.81-8.73(m, 1H) , 8.63(dd,
J=5,2Hz, 1H) , 8.21-8.13(m, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 6.92(s, 1H) , 5.23-5.06(m, 2H) , 4.06(appd, J=4Hz, 2H), 3.81-3.43(m, 4H), 3.40-3.27(m, 2H), 2.061.78(m, 4H).
·« fc··· fc fcfcfcfc ·· fc · · • fcfc · • · fc fcfcfc · • fc · • fc fcfc • · • · fc · • fcfc fc • fc ··
Příprava 33
Terč.butyl-(3R) - 3- [ (5-chlor-2-pyridyl)oxy] -1-pyrrolidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylátu a 2,5-dichlorpyridinu stejným způsobem jako v přípravě 7.
ESI-MS: 299.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1H) , 7.53(d, J=9Hz, 1H) , 6.69(d, J=9Hz, 1H), 5.49(br s, 1H), 3.71-3.40(m, 4H),
2.14(br s, 2H) , 1.47(s, 9H) .
Příklad 49 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-chlor-2-pyridyl) oxy] -1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2 -pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-[(5-chlor-2-pyridyl) oxy]-1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [(2E)-3- (4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 568.1(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58-8.53 (m, 1H) , 8.08-8.05 (m,
1H) , 8.03-7.98(m, 1H) , 7.90-7.83(m, 1H) , 7.66-7.50(m, 3H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.34(d, J=8Hz, 2H) , 7.28-7.22(m, 1H) , 7.21-7.14(m, 1H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.49(d, J=16Hz, 1H), 5.58-5.49(m, 1H), 5.06-4.97(m, 1H), 3.99(d, J=4Hz, 1H), 3.91(d, J=4Hz, 1H), 3.83-3.51(m, 4H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 2.34-2.06(m, 2H).
Příklad 50 • · · ·
5-chlor-N-[(lS)-2-[(2-{ (3R) - 3- [ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terc.butyl-(3R)-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [(5-chlor-1-benzofuran-2-yl) karbonyl]amino}-3-(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v přikladu 1.
ESI-MS: 582.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.75-8.69(m, 1H), 8.69-8.65(m,
1H), 8.21-8.14(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.57-7.45(m, 2H) , 7.43-7.35(m, 2H) , 7.30-7.16(m, 2H) , 6.69 6.62(m, 1H), 5.58-5.49(m, 1H), 5.15-5.06(m, 1H), 4.02(d, J=4Hz, 1H), 3.94(d, J=4Hz, 1H), 3.84-3.28(m, 6H), 2.352.07(m, 2H).
Příprava 34
Terč.butyl-(3S)-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3S)-3 -hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylátu a 5-chlor-2-pyridinolu stejným způsobem jako v přípravě 13.
ESI-MS: 299.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1H) , 7.53(d, J=9Hz, 1H) , 6.68(d, J=9Hz, 1H), 5.48(br s, 1H), 3.69-3.42(m, 4H),
2.14(br s, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
Příklad 51 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (IS)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2 • · · · • · ·· · · • ·
-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3S)-3-[ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 568.2(M+H)
tt NMR (3 00MHz, CDC13) δ 8.60-8.51(m, 1H) , 8.11-7.95(m,
2H) , 7. 93-7.84(m, 1H), 7.68-7.40(m, 5H) , 7.39-7.12(m, 4H) ,
6.70-6. 61(m, 1H), 6.55 -6.43(m, 1H), 5.59-5.47(m, 1H), 5.07
4.95(m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.86-3.18(m, 6H), 2.38-
2.02 (m, 2H) .
Příklad . 52
5-chlor-N-[(1S)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3S)-3-[ (5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 582.2(M+H) XH-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.77-8.71(m, 1H), 8.64-8.59(m,
1H), 8.21-8.12(m, 1H), 8.08-8.04(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.56-7.45(m, 2H), 7.41(s, 1H) , 7.38(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.30 7.23(m, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.65(d, J=9Hz, 1H), 5.585.49(m, 1H) , 5.15-5.07(m, 1H) , 4.02(d, J=4Hz, 1H) , 3.94(d, J=4Hz, 1H), 3.84-3.42(m, 5H), 3.33(dd, J=15,6Hz, 1H), 2.36 2.07(m, 2H).
• ·
Příprava 35
Terč.butyl-(3R)-3-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy] -1-pyrrolidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinkarboxylátu a 2,6-dichlorpyrazinu stejným způsobem jako v přípravě 7.
ANMR (300MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.54 (br s, 1H) , 3.73-3.43(m, 4H) , 2.26-2.12(m, 2H) , 1.48(s, 9H) .
Příklad 53 (2E) - 3- (4-chlor fenyl) -N-[(lS)-2-[(2-{ (3R) -3- [ (6 -chlor -2-pyrazinyl) oxy] -1-pyrrolidinyl} -2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3 - [ (6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 569.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59-8.53(m, 1H), 8.22-8.00(m,
3H) , 7.91-7.84(m, 1H) , 7.67-7.56(m, 2H) , 7.46(d, J=8Hz,
2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.22-7.14(m,
1H) , 6.49(d, J=16Hz, 1H) , 5.65-5.53(m, 1H) , 5.07-4.97(m,
1H), 4.02(d, J=4Hz, 1H), 3.94(d, J=4Hz, 1H), 3.88-3.54(m, 4H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.31-3.21(m, 1H), 2.39-2.12(m, 2H).
Příklad 54
5-chlor-N-[(1S)-2-[(2- { (3R) - 3-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1 -pyrrolidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) • · · ··· · • · · ·· ··
-ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-[ (6-chlor-2-pyrazinyl) oxy] -1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S) - 2- { [ (5-chlor-1-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3- (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 583.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.68-8.60 (m, 2H) , 8.36-8.28(m,
1H) , 8.21-8.10(m, 2H) , 7.77-7.69(m, 1H) , 7.65-7.63(m, 1H) , 7.50-7.45 (m, 1H) , 7.42-7.24 (m, 4H) , 5.65-5.54(m, 1H) , 5.20
5.11(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.883.58(m, 4H) , 3.51-3.44(m, 2H) , 2.38-2.10(m, 2H) .
Příprava 36
Terč .butyl - (3R) - 3- [ (5-methyl-1,3-thiazol-2-yl) oxy] -1-pyrrolidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinkarboxylátu a 2-bromo-5-methyl-1,3 -thiazolu stejným způsobem jako v přípravě 7.
ESI-MS: 285.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 6.75(s, 1H) , 5.46-5.40 (m, 1H) , 3.77-3.38(m, 4H) , 2.31(s, 3H) , 2.40-2.00(m, 2H) , 1.47(s, 9H) .
Příklad 55 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N-[(IS)-2-[ (2-{ (3R) -3-[(5-methyl-1,3 - thiazol-2-yl) oxy] -1-pyrrolidinyl} - 2-oxoethyl) amino] -2-oxo -1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-[(5• 99 ·
-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy] -1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3- (4-chlorfenyl)-2-propenoyl ] amino} - 3 - (2 -pyridyl) propanoyl ] amino} octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 554.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.58-8.52 (m, 1H) , 8.06-7.95(m,
1H) , 7.93-7.80 (m, 1H) , 7.67-7.55(m, 2H) , 7.45(d, J=8Hz,
2H) , 7.34(d, J=8Hz, 2H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 7.21-7.14(m,
1H) , 6.74(s, 1H) , 6.49(d, J=16Hz, 1H) , 5.53-5.43 (m, 1H) ,
5.06-4.97(m, 1H) , 4.01-3.90 (τη, 2H) , 3.79-3.19(m, 6H) , 2.33 2.03 (m, 5H) .
Příklad 56
5-chlor-N- [ (1S) -2- [ (2-{ (3R) -3- [ (5-methyl-1,3-thiazol-2 -yl) oxy] -1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2- pyridyl methyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-(3R)-3-[(5-methyl -1,3 - thiazol -2 -yl) oxy] -1-pyrrolidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 568.KM+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.77-8.67 (m, 1H) , 8.64-8.59 (m, 1H) , 8.23-8.13(m, 1H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.64(d, J=2Hz, 1H), 7.48(d, J=9Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.30-7.24 (m, 1H) , 7.23-7.16(m, 1H) , 6.766.71(m, 1H), 5.53-5.43(m, 1H), 5.15-5.07(m, 1H), 4.053.99(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.79-3.28(m, 6H), 2.332.05(m, 5H).
Příprava 37 • * • ·
Terč .butyl-3- { [6- (trif luormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-azetidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-hydroxy-1-azetidinkarboxylátu a 6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinolu stejným způsobem jako v přípravě 13.
ESI-MS: 320.2 (M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.87(s, 1H) , 7.14(s, 1H) , 5.44(tt, J=7,4Hz, 1H) , 4.37(dd, J=10,7Hz, 2H) , 4.01(dd, J=10,4Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Příklad 57 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [ (1S) -2-oxo-2- { [2-oxo-2- (3- { [6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl]oxy}-1-azetidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-{ [6- (trif luormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-azetidinkarboxylátu a kyseliny {[ (2S)-2-{[ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 589.2(M+H) ^H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H) , 8.55 (dd, J=5,2Hz,
1H) , 8.06(br s, 1H) , 7.91-7.84(m, 1H) , 7.64(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.59(d, J=16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.26(d, J=8Hz, 1H) , 7.19(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.15(s, 1H), 6.48(d, J=16Hz, 1H), 5.57-5.47(m, 1H), 5.054.96(m, 1H), 4.64-4.42(m, 2H), 4.24-4.06(m, 2H), 3.89(app d, J=4Hz, 2H) , 3.41(dd, J=15,5Hz, 1H) , 3.26(dd, J=15,6Hz,
1H) .
• · « · • · · · • · ·· · • · · ·· · ·
Příklad 58
5-chlor-Ν-[(1S)-2-ΟΧΟ-2-{ [2-oxo-2-(4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl] oxy} -1-azetidinyl) ethyl] amino} -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-3-{[6- (trifluormethyl) -4-pyrimidinyl] oxy} -1-azetidinkarboxylátu a kyseliny { [(2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl] amino} - 3- (2-pyridyl) propanoyl] amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 603.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H) , 8.74-8.67(m, 1H) , 8.61(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.26(br s, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz,
1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.41(s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.21(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.15(s, 1H) , 5.58-5.48(m, 1H) , 5.14-5.05(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 4.52-4.43(m, 1H), 4.25-4.06(m, 2H), 3.89(app d, J=4Hz, 2H), 3.47(dd, J=15,4Hz, 1H), 3.33(dd, J=15,7Hz, 1H).
Příprava 38
3,5-Dichlor-2-(4-piperidinyloxy)pyridindihydrochlorid
K roztoku 0,5 g terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu, 0,41 g 3,5-dichlor-2-pyridonu a 0,98 g trifenylfosfinu v tetrahydrofuranu se při teplotě 8 °C pomalu přidá 0,65 g diethylazodikarboxylátu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu na surový produkt.
K roztoku surového produktu v 5 ml methanolu se přidá 6,2 ml 4N chlorovodíku v ethylacetátu při teplotě 8 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se
9· 9
·· ·· odpaří ve vakuu. Pevný odparek se promyje ethylacetátem, čímž se získá 585 mg produktu.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.99(d, J=2Hz, 1H) , 7.68(d, J=2Hz, 1H) , 5.45-5.37(m, 1H) , 3.45-3.29 (m, 4H) , 2.44-2.13(m, 4H) .
Příklad 59 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (IS)-2-[(2-{4-[(3,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl) amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Ke směsi 0,19 g kyseliny { [ (2S)-2-{ [(2E)-3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino}-3- (2-pyridyl) propanoyl] aminojoctové, 0,16 g 3,5-dichlor-2-(4-piperidinyloxy)pyridindihydrochloridu, 0,084 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,11 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu ve 2,5 ml N,N-dimethylformamidu se po kapkách přidá při teplotě 8 °C celkem 0,27 ml
N,N-diisopropylethylaminu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 6 hodin. Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá 231 mg produktu.
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
3H), 7.70-7.57(m, 3H)
2H) , 7.30-7.15(m, 2H)
1H) , 5.07-4.98(m, 1H)
2.00- -1.79(m, 4H).
δ 8.61-8.53(m, 1H),
7.45(d, J=8Hz, 2H) 6.51(dd, J=2,15Hz, 4.13-3.95(m, 2H),
8.07-7.85 (m, , 7.35(d, J=8Hz,
1H) , 5.38-5.28 (m, 3.85-3.20(m, 6H) ,
ESI-MS: m/z 616(M+l) • ·· · ··
Příklad 60
5-chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4- [ (3,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z 3,5-dichlor-2-(4 -piperidinyloxy)pyridindihydrochloridu a kyseliny { [ (2S)-2 { [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: m/z 630(M+l) “H-NMR (3 00MHz, CDCls) δ 8.85-8.70(m, 1H) , 8.67-8.59(m,
1H), 8.22-8.10(m, 1H), 7.96(d, J=2Hz, 1H), 7.70-7.60(m,
3H), 7.49(d, J=8Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(dd, J=8,2Hz,
1H), 7.32-7.16(m, 2H), 5.39-5.28(m, 1H), 5.17-5.06(m, 1H), 4.15-3.98(m, 2H), 3.83-3.28(m, 6H), 2.01-1.79(m, 4H).
Příprava 39
Terč.butyl-4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 3-(trifluormethyl)-2-hydroxypyridinu stejným způsobem jako v přípravě 13. 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.33-8.24(m, 1H) , 7.90-7.81(m,
1H), 6.99-6.90(m, 1H), 5.48-5.33(m, 1H), 3.63-3.44(m, 4H), 1.99-1.77(m, 4H), 1.47(s, 9H).
Příklad 61 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{ [3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2·· ···· ·*· * ........
-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [3 -(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3 -(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 616(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.59-8.53(m, 1H), 8.30-8.25(m,
1H), 8.06-7.83(m, 3H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.45(d, J=8Hz,
2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.29-7.14(m, 2H), 7.00-6.93(m,
1H), 6.50(dd, J-15,3Hz, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 5.06-4.98(m 1H), 4.14-3.90(m, 3H), 3.60-3.35(m, 4H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.00-1.79(m, 4H) .
Příklad 62
5-chlor-N- [ (1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4- { [3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-{ [3- (trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 -(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 630(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) 6 8.85-8.67(m, 1H), 8.62(d, J=5Hz,
1H), 8.28(d, J=5Hz, 1H), 8.20-8.07(m, 1H), 7.86(d, J=8Hz, 1H) , 7.69-7.59(m, 2H) , 7.49(d, J=8Hz, 1H) , 7.42(s, 1H) , 7.38(dd, J=8,2Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 2H), 7.00-6.92(m, 1H), 5.50(brs, 1H), 5.16-5.05(m, 1H), 4.16-3.89(m, 3H), 3.613.27(m, 5H), 2.00-1.79(m, 4H).
·· ·44 4
44· ·
Příprava 40
4-(4-Fluorofenoxy)piperidin
K roztoku 2,0 g terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu, 1,1 g 4-fluorfenolu a 3,9 g trifenylfosfinu v tetrahydrofuranu se při teplotě 8 °C pomalu přidá 2,6 g diethylazodikarboxylátu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt.
K roztoku surového produktu v 5 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu se přidá 25 ml 4N chlorovodíku v ethylacetátu při teplotě 8 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,08 g produktu.
Příklad 63 (2E)-3- (4-chlorfenyl)-N-[(1S) -2-({2-[4-(4-fluorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z 4-(4-fluorfenoxy)piperidinu a kyseliny {[(2S)-2-{ [ (2E)-3- (4chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3 -(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59. ESI-MS: m/z 565(Μ+Ϊ) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60-8.53(m, 1H) , 8.07-7.85(2H, m) , 7.68-7.56(m, 2H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz,
2H) , 7.31-7.15(m, 2H) , 7.04-6.93 (m, 2H) , 6.90-6.80(m, 2H) , ·♦·· • · · · 44·· • 4 4 4 ·
444 · ·· ·*
6.50(dd, J=15,2Hz, 1H) , 5.06-4.97(m, 1H) , 4.50-4.40(m, 1H) 4.11-3.95(m, 2H) , 3.79-3.20(m, 6H) , 1.94-1.75(m, 4H) .
Příklad 64
5-chlor-N- [ (IS)-2-({2-[4-(4 - fluorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-l-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z 4-(4-fluorfenoxy)piperidinu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 -(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: m/z 579(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.70(m, 1H), 8.67-8.60(m,
1H), 8.22-8.09(m, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.49(d, J=8Hz,
1H) , 7.42(s, 1H) , 7.39(dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.32-7.16(m, 2H) , 7.04-6.92(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.16-5.06(m, 1H), 4.51 4.40(m, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 3.75-3.44(m, 4H), 3.403.26(m, 2H), 1.95-1.73(m, 4H).
Příprava 41
4-[4-(Trifluormethyl)fenoxy]piperidinhydrochlorid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 4-(trifluormethyl)fenolu stejným způsobem jako v přípravě 38.
1H-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ 7.67(d, J=8Hz, 2H) , 7.19(d, J=8Hz, 2H) , 4.85-4.737 (m, 1H) , 3.29-3.00(m, 4H) , 2.202.05(m, 2H), 1.98-1.78(m, 2H).
Příklad 65 ·· 4·44
4·
4 4
4
4
444 *
4
4 (2E) - 3-(4-chlorfenyl)-Ν- [ (1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4- [4-(trifluormethyl)fenoxy]-1-piperidinyl}ethyl)amino]-1- (2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]piperidinhydrochloridu a kyseliny { [(2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl ] amino} - 3 - (2 -pyridyl) propanoyl ] amino} octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: m/z 615(M+l)
A-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60-8.53 (m, 1H) , 8.10-7.85 (m,
2H) , 7.68-7.51(m, 4H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.30-7.15(m, 2H) , 6.95(d, J=8Hz, 2H) , 6.50(dd, J=15,2Hz, 1H), 5.07-4.97(m, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.093.97(m, 2H), 3.86-3.20(m, 6H), 1.99-1.78(m, 4H).
Příklad 66
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4-[4- (trifluormethyl)fenoxy]-1-piperidinyl}ethyl)amino]-1- (2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]piperidinhydrochloridu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl) karbonyl ] amino} - 3 - (2 -pyridyl) propanoyl ] amino}.octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: m/z 629(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.85-8.71(m, 1H) , 8.66-8.59(m,
1H) , 8.24-8.10(m, 1H) , 7.70-7.60(m, 2H) , 7.55(d, J=8Hz,
2H) , 7.50(d, J=8Hz, 1H) , 7.43(s, 1H) , 7.39(dd, J=8,2Hz,
1H) , 7.33-7.16(m, 2H) , 6.95(d, J=8Hz, 2H) , 5.16-5.06(m,
1H) , 4.69-4.59(m, 1H) , 4.15-3.97(m, 2H), 3.87-3.29(m, 6H) 2.00-1.77(m, 4H).
Příprava 42
Terč .butyl-4- (4-chlorfenoxy) -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu a 4-chlorfenolu stejným způsobem jako v přípravě 13.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 7.31-7.14 (m, 2H) , 6.74-6.60(m,
2H) , 4.47-4.36(m, 1H) , 3.75-3.61(m, 2H) , 3.40-3.26(m, 2H) , 1.97-1.84(m, 2H) , 1.80-1.66(m, 2H) , 1.47(s, 9H) .
Příklad 67 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [ (1S) -2 - ({2 - [4 - (4-chlorfenoxy) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl}amino) -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4- (4-chlorfenoxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2- { [ (2E) -3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino} -3- (2-pyridyl) -propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1 ESI-MS: m/z 581(M+l) XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.60-8.51(m, 1H) , 8.09-7.84(m,
2H), 7.68-7.55(m, 2H), 7.45(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz,
2H), 7.30-7.14(m, 4H), 6.83(d, J=8Hz, 2H), 6.50(d, J=15Hz,
1H) , 5.05-4.97(m/ 1H) , 4.55-4.45(m, 1H) , 4.11-3.94 (τη, 2H) ,
3.80-3.20(m, 6H) , 1.91-1.73(m, 4H) .
Příklad 68
5-chlor-N- [ (1S) -2- ((2- [4- (4-chlorfenoxy) -1-piperidinyl] -2- oxoethyl} amino) - 2-oxo-l - (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid •9 9999 • *· 9
Výsledný produkt byl získán z terc.butyl-4-(4-chlorfenoxy)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl] amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: m/z 595(M+l) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.70 (m, 1H) , 8.65-8.60(m,
1H) , 8.23-8.10(m, 1H) , 7.70-7.60(m, 2H), 7.50(d, J=8Hz,
1H), 7.42(S, 1H), 7.39(dd, J=8,2Hz, 1H), 7.17-7.31(m, 4H), 6.88(d, J=8Hz, 2H) , 5.15-5.06(m, 1H) , 4.55-4.46(m, 1H) , 4.15-3.97(m, 2H), 3.29-3.28(m, 6H), 1.95-1.74(m, 4H).
Příprava 43
Terč.butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidinkarboxylát
K suspenzi 390 mg hydridu sodíku ve formě 60% suspenze v oleji ve 4 ml dimethoxyethanu se při teplotě 0 °C přidá roztok 1,05 g 2-pyridinthiolu v 6 ml dimethoxyethanu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 2,74 g terč.butyl-4-brom-1-piperidinkarboxylátu a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se výsledná suspenze zředí etherem a zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití 14% ethylacetátu v n-hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS: 295.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.42(dd, J=5,2Hz, 1H), 7.47(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.16(d, J=8Hz, 1H) , 6.99(dd, J=8,5Hz, 1H) ,
4.06-3.83(m, 3H) , 3.16-3.02(m, 2H) , 2.12-2.00(m, 2H) , 1.711.56(m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
«··<
»»··
Příklad 69 (2E) -3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2 -pyridylthio)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2- { [ (2E) -3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 564.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.55(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.41(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.02-7.96(m, 1H), 7.95-7.88(m, 1H), 7.63(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.61(d, J=16Hz, 1H) , 7.52-7.42 (m, 3H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18(dd, J=8,5Hz,
1H), 7.15(d, J=8Hz, 1H), 7.00(dd, J=8,5Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.06-4.97(m, 1H), 4.26-4.04(m, 2H), 4.02(app d, J=4Hz, 2H) , 3.70-3.59(m, 1H) , 3.43(dd, J=15,5Hz, 1H) ,
3.30-3.10(m, 3H), 2.19-2.02(m, 2H), 1.73-1.54(m, 2H).
Příklad 70
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2 -({2-oxo-2 - [4 -(2-pyridylthio) -1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 578.1(M+H) • e ··»« ···* 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.73(m, 1H) , 8.62(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.41(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.18-8.10 (τη, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.51-7.44 (τη, 2H) , 7.42(s, 1H) , 7.38(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.15(d, J=8Hz, 1H), 6.99(dd, J=8,5Hz, 1H) , 5.15-5.06(m, 1H), 4.25-4.00(m, 4H), 3.713.59(m, 1H), 3.49(dd, J=15,5Hz, 1H), 3.38-3.09(m, 3H), 2.19-2.01(m, 2H), 1.73-1.52(m, 2H).
Příklad 71 (2E)-3 -(4-chlorfenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2 -({2-oxo-2 - [4 - (2-pyridylsulfonyl)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z 2-(4-piperidinylsulfonyl)pyridinhydrochloridu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3 - (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 596.2(M+H) XH-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.75-8.80(m, 1H) , 8.58-8.52 (m,
1H), 8.12-7.82(m, 4H), 7.68-7.55(m, 3H), 7.45(d, J=8Hz,
2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.28-7.15(m, 2H), 6.54-6.44(m,
1H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.68-4.56(m, 1H), 3.99(appd, J=4Hz, 2H), 3.88-3.67(m, 2H), 3.47-3.35(m, 1H), 3.29-3.19(m, 1H), 3.11-2.97(m, 1H), 2.74-2.61(m, 1H), 2.12-1.90(m, 2H), 1.861.68(m, 2H).
Příklad 72
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridylsulfonyl)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid » v • · *>· • · · ·«· · · • e ·· a kyseliny
Výsledný produkt byl získán z 2-(4-piperidinylsulfonyl)pyridinhydrochloridu {[(2S)-2-[(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 578.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.85-8.57(m, 3H) , 8.23-7.95(m,
3H), 7.69-7.55(m, 3H), 7.49(d, J=9Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(dd, J=9,2Hz, 1H), 7.29-7.16(m, 2H), 3.52-3.42(m, 1H),
3.37-3.26(m, 1H), 3.12-2.99(m, 1H), 2.74-2.61(m, 1H), 2.13 1.91(m, 2H), 1.88-1.65(m, 2H).
Příprava 44
Terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio] -1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-mercapto-1 -piperidinkarboxylátu a 2,5-dichlorpyridinu stejným způsobem jako v přípravě 7.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.38(dd, J=2,lHz, 1H), 7.45(dd, J=8,2Hz, 1H) , 7.10(dd, J=8,lHz, 1H) , 4.01-3.85(m, 3H) , 3.14-3.00(m, 2H) , 2.10-1.98(m, 2H) , 1.70-1.58(m, 2H) ,
1.46 (s, 9H) .
Příklad 73 (2E) - 3-(4-chlorfenyl)-N-[(lS)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2 -pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny • · • ·
{ [(2S)-2 -{ [(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl] amino}-3-(2 -pyridyl)propanoyl}amino]octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 598.1(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.37(d, J=2Hz, 1H), 8.03-7.97(m, 1H), 7.95-7.89(m, 1H), 7.63(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.61(d, J=16Hz, 1H) , 7.49-7.42 (m, 3H) , 7.35(d, J=8Hz, 2H) , 7.28-7.23(m, 1H) , 7.18(dd, J=8,5Hz,
1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.06-4.97(m,
1H) , 4.27-4.14(m, 1H) , 4.10-3.97(m, 3H) , 3.70-3.58(m, 1H) , 3.43(dd, J=15,5Hz, 1H), 3.30-3.07(m, 3H), 2.17-2.00(m, 2H) 1.72-1.54(m, 2H).
Příklad 74
5-chlor-N-[(IS)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l- (2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-chlor-l-benzofuran-2-yl) karbonyl]amino}-3- (2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 612.1(M+H) 1H~NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.73 (m, 1H) , 8.62 (dd,
J=5,2Hz, 1H) , 8.37(d, J=2Hz, 1H) , 8.19-8.12(m, 1H) , 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.52-7.35(m,
4H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 5.15-5.07(m, 1H), 4.26-4.14(m, 1H), 4.103.97(m, 3H) , 3.71-3.60(m, 1H) , 3.49(dd, J=15,4Hz, 1H) ,
3.38-3.07(m, 3H) , 2.18-2.01(m, 2H) , 1.72-1.53 (m, 2H) .
• ·
100 • · · · · · · • · · » · ·· · • ······· • ·· ······ · ·
Příklad 75 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-ΟΧΟ-2-({2-oxo-2- [4- (4-pyridylthio)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z
-(4-piperidinylthio)pyridindihydrochloridu a kyseliny { [ (2S) -2- { [ (2E) -3- (4-chlorfenyl) -2-propenoyl] amino} -3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 564.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.56(dd, J=5,2Hz, 1H), 8.45(d, J=6Hz, 2H), 8.08-7.88(m, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H),
7.62(d, J=16Hz, 1H) , 7.47(d, J=8Hz, 2H) , 7.36(d, J=8Hz,
2H) , 7.29-7.24(m, 1H) , 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H) , 7.15(d, J=6Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 5.06-4.97(m, 1H), 4.274.13(m, 1H) , 4.03(appd, J=4Hz, 2H) , 3.75-3.52(m, 2H) , 3.49-3.39(m, 1H) , 3.31-3.11(m, 3H) , 2.14-2.01(m, 2H) , 1.72 1.55(m, 2H).
Příklad 76
5-chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4- (4-pyridylthio)-1-piperidinyl] ethyl}amino) -1- (2-pyridylmethyl) ethyl] -1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z 4-(4-piperidinylthio)pyridindihydrochloridu a kyseliny { [(2S)-2-{ [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3 -(2 -pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 578.1(M+H) ^•H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.82-8.72 (m, 1H) , 8.62 (dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.44(d, J=6Hz, 2H) , 8.22-8.12(m, 1H) ,
7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H) , 7.49(d, J=9Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.39(dd, J=9,2Hz, 1H) , 7.27(d, J=8Hz,
1H), 7.20(dd, J=8,5Hz, 1H), 7.14(d, J=6Hz, 1H), 5.145.06(m, 1H), 4.25-4.12(m, 1H), 4.05(app d, J=4Hz, 2H), 3.75-3.43(m, 3H) , 3.38-3.10(m, 3H) , 2.14-2.01(m, 2H) , 1.73 1.55(m, 2H).
Příprava 45
Terč.butyl-4-[(4-chlorfenyl)thio]-1-piperidinkarboxylát
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4-bromo-1-piperidinkarboxylátu a 4-chlorbenzenethiolu stejným způsobem jako v přípravě 7.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.24(m, 4H) , 4.07-3.84(m,
2H), 3.23-3.10(m, 1H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.61-1.30(m, 11H).
Příklad 77 (2E) - 3- (4-chlorfenyl) -N- [(lS)-2-[(2-{4-[(4-chlorfenyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l -(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4 -[(4 chlorfenyl)thio]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 597.2(M+H) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55(dd, J=5,2Hz, 1H) , 8.037.85(m, 2H) , 7.63(td, J=8,2Hz, 1H) , 7.60(d, 16Hz, 1H) , 7.45(d, J=8Hz, 2H), 7.37-7.22(m, 7H), 7.18(dd, J=8,5Hz,
1H), 6.49(d, J=16Hz, 1H), 5.04-4.96(m, 1H), 4.30-4.16(m,
1H), 3.99(app d, d=4Hz, 2H), 3.71-3.59(m, 1H), 3.47-3.37(m
102
1H) , 3.29-3.16(m, 2H) , 3.15-2.91(m, 2H) , 2.00-1.88(m, 2H) ,
1.59-1.42(m, 2H).
Příklad 78
5-chlor-N-[(lS)-2-[(2-{4-[ (4-chlorfenyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl) amino] -2-oxo-l- (2-pyridylmethyl) ethyl] - l-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z terč.butyl-4- [ (4-chlorfenyl)thio]-1-piperidinkarboxylátu a kyseliny {[(2S)-2-{ [(5-chlor-l-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 1.
ESI-MS: 611.KM+H) 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ 8.80-8.71(m, 1H) , 8.61(dd,
J=5,2Hz, 1H), 8.18-8.08(m, 1H), 7.65(td, J=8,2Hz, 1H), 7.65(d, J=2Hz, 1H), 7.48(d, J=9Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.407.15(m, 7H) , 5.13-5.04(m, 1H) , 4.29-4.17(m, 1H) , 4.02(app d, J=4Hz, 2H), 3.71-3.60(m, 1H), 3.48(dd, J=15,4Hz, 1H),
3.38-3.16(m, 2H) , 3.16-2.92(m, 2H) , 2.01-1.87(m, 2H) , 1.631.41(m, 2H).
Příklad 79 (2E)-3-(4-chlorfenyl)-N- [ (1S)-2-[(2-{4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
Výsledný produkt byl získán z
4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]piperidinhydrochloridu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (2E)-3-(4-chlorfenyl)-2-propenoyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 629.1(M+H) • ·· · • 9
103
4 4 444444 4 4
44 1h-nmr 2H) , 7 2H) , 7 1Η) , 5 2Η) , 3 3.16-2
1.49(m, 2H).
(3 00MHz, CDC13) δ 82-7.74(m, 2Η), 7 35 (d, J=8Hz, 2H) , 03-4.93(m, 1H), 4 86-3.75 (m, 1H) , 3 90(m, 2H), 2.65-2
8.57-8.51(m, 1H), .67-7.52(m, 4H), 7
7.28-7.13(m, 2H) , .71-4.57(m, 1H), 3 .46-3.34(m, 1H), 3 .50(m, 1H) , 2.15-1
8.05-7.83(m, .45(d, J=8Hz,
6.53-6.43(m, .98(app d, J=4Hz, .29-3.19 (m, 1H) , .95(m, 2H), 1.69Příklad 80
5-chlor-N-[(lS)-2-[(2-{4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-l-(2 -pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-karboxamid
Výsledný produkt byl získán z
4-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]piperidinhydrochloridu a kyseliny { [ (2S)-2-{ [ (5-chlor-1-benzofuran-2-yl)karbonyl]amino}-3- (2-pyridyl)propanoyl]amino}octové stejným způsobem jako v příkladu 59.
ESI-MS: 643 . 1(M+H)
1H-NMR (3 00M: Hz, CDC13) δ 8 . 83-8 . 67 (m, 1H) , 8.63- 8.56(m,
1H), 8. 22-8 . 09(m, 1H), 7. 82-7 . 74 (m, 2: Η) , 7.69-7 . 34(m, 7H) ,
7.29-7. 15 (m, 2H), 5.13-5. 03 (m, 1H) , 4 . 70 -4.58 (m , 1H), 4.09
3.91(m, 2H) , 3.88-3.75(m, 1H) , 3.52-3 .40 (m, 1H) , 3.37-
3.25(m, 1H) , 3.17-2.91 (m, 2H) , 2.65-2 . 50 (m, 1H) , 2.15-
1.96(m, 2H) , 1.68-1.47(m, 2H) .
Zastupuj e:

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· · ·· « • · · · · < • · · · · · · /*/ MM- MM
    1. Peptidové sloučeniny obecného vzorce I
    R — CONH CONH-CH2—C0“N (I) kde
    R1 znamená benzofuranyl, substituovaný halogenem nebo styryl, substituovaný halogenem,
    R2 znamená substituovanou hydroxyskupinu, substituovanou merkapto skupinu nebo substituovaný sulfonyl a X znamená nebo jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  2. 2. Peptidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená skupinu obecného vzorce -Y-R3, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituovaný aryl ’á Y znamená -0-, -S- nebo -S02-, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  3. 3 .
    Peptidové sloučeniny podle nároku 2, obecného ···· ·· ···· • · · ···· ·· · • 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 999 999 999 · iης ·· ·· 99999 □-V J 999 9 99 99 ·· ·· vzorce I, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu nebo nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  4. 4. Peptidové sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, heterocyklickou skupinu, která se volí ze skupiny pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyridazinyl a pyrimidinyl, přičemž tato heterocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  5. 5. Peptidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X znamená skupinu jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  6. 6. Peptidové sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R2 znamená substituovanou hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  7. 7. Peptidové sloučeniny podle nároku 6, obecného ·**· • 9
    99 ···· ·· ······· · • · * · · · · · · • · · · ······ · · vzorce I, kde R2 znamená skupinu -0-R3, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituovaný aryl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  8. 8. Peptidové sloučeniny podle nároku 7, obecného vzorce I, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl, přičemž pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  9. 9. Peptidové sloučeniny podle nároku 8, obecného vzorce I, kde R3 znamená nižší alkyl, nižší halogenalkyl, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl nebo fenyl, přičemž pyridyl je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu a nižší halogenalkyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  10. 10. Peptidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 znamená benzofuranyl, substituovaný chlorem nebo styryl, substituovaný chlorem, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  11. 11. Peptidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 znamená 5-chlor-l-benzofuran-2-yl nebo 2-(4-chlorfenyl)ethenyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    • ♦« · ·· ··· ·
    107 • · · · · » · · • *······ • ·· ······ · · • · · · · · · ·
    9 9 99 99 99 99
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje peptidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  13. 13. Použití peptidových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí k léčebným účelům.
  14. 14. Použití peptidových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení chorob, zprostředkovaných NO.
  15. 15. Použití peptidových sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení chorob, zprostředkovaných NO, včetně respiračních onemocnění, jako jsou syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých ARDS a asthma, kardiovaskulární choroby, jako kardiovaskulární ischemie, myokarditis, srdeční selhání, nízký krevní tlak a atheroskleroza, choroby vnitřní sekrece, jako je cukrovka, například cukrovka závislá na inzulínu, komplikace cukrovky, jako diabetická nefropatie, retinopatíe, neuropatie a podobně, dna, ledvinová onemocnění, jako glomerulonephritis a selhání ledvin, gastrointestinální choroby, jako peptický vřed a zánětlivé choroby tračníku, například ulcerativní colitis, chronická colitis a podobně, onemocnění slinivky břišní, jako pancreatitis, onemocnění jater jako hepatitis a jaterní cirhóza, onemocnění kostí nebo kloubů, jako synovitis, arthritis, osteoarthritis nebo osteoporóza, autoimunitní choroby, jako reumatoidní arthritis, systemický lupus erythematosus a roztroušená skleróza, • · · ··*«· · * · · · · ·« ······· · • · · φ · · · · · • · ········· ·
    Ί Π£ ·· ·· ····♦
    -*-νο ··· · ·· ·· ·· ·· kožní choroby, jako dermatitis a ekzémy, zhoubné nádory, jako pevné nádory a jejich metastázy, odmítnutí transplantátu, šok, například septický šok a podobně, systemicky zánětlivý syndrom, který je odpovědí na sepsi, poruchy CNS, cerebrovaskulární choroby, jako mozkový infarkt, mozková ischemie, krvácení do mozku a podobně, migréna, Alzheimerova choroba, choroby periferního nervového systému, jako jsou neuritis, bolestivé stavy, jako postherpetická neuralgie, reflexní dystrofie sympatiku RSD, kausalgie, aferentní bolestivý syndrom, neuropatická bolest, allodynie, hyperalgesie a další neurologické poruchy, Parkinsonova nemoc a amyotrofická laterální skleróza, sexuální dysfunkce, například poruchy erekce u mužů nebo poruchy orgasmu žen při deformacích clitoris, zánět spojivek jako alergický zánět spojivek, keratoconjuncitivitis sicca, virový a bakteriální zánět spojivek a podobně, choroby duhovky, například uveitis, jako Behcetova nemoc, Haradova nemoc, sympatetická oftalmie, sarkoidóza, diabetický zánět duhovky a podobně, choroby rohovky, jako tvorba nových cév v rohovce, keratitis, otok rohovky, její zakalení, dystrofie a neuroparalytický zánět rohovky, choroby skléry, jako scleritis, choroby sítnice a sklivce, například diabetická retinopatie, uzávěr sítnicové tepny nebo žíly, centrální serózní chorioretinopatie, centrální hemoragická chorioretinitis, degenerace žluté skvrny, zejména v souvislosti s věkem, odchlípení sítnice, tvorba pigmentu v sítnici se současnou degenerací, prorůstání cév do žluté skvrny, poruchy žluté skvrny, proliferativní vitreoretinopatie, krvácení do sklivce a zakalení sklivce, choroby čočky, jako je zákal, například senilní zákal, zákal po poranění, při cukrovce, atopický zákal a podobně, glaukom, například primární glaukom s otevřenou nebo • 444
    44 44»·
    109 • * 4 · • 4 4 · 4 4 4
    4«·· · · · •4 444444 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    44 44 44 44 uzavřenou odtokovou cestou, glaukom s normálním nitroočním tlakem a glaukom s novotvorbou cév, zvýšený krevní tlak, poruchy zraku, jako tupozrakost, poruchy barevného vidění a šeroslepost, refrakční poruchy, jako astigmatismus, dalekozrakost, krátkozrakost a stařecké poruchy zraku a také poruchy slzotvorného aparátu, jako je syndrom suchého oka, ucpání slzného kanálku a záněty v této oblasti.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci FK506 a peptidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Použití farmaceutického prostředku, obsahujícího FK506 a peptidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako imunosupresivního prostředku.
  18. 18. Použití farmaceutického prostředku, obsahujícího FK506 a peptidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro prevenci nebo léčení odmítnutí transplantovaného orgánu.
CZ20032101A 2001-01-02 2001-12-18 Peptidové sloučeniny CZ20032101A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPR2371A AUPR237101A0 (en) 2001-01-02 2001-01-02 Peptide compounds
AUPR7506A AUPR750601A0 (en) 2001-09-05 2001-09-05 Peptide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032101A3 true CZ20032101A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=25646554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032101A CZ20032101A3 (cs) 2001-01-02 2001-12-18 Peptidové sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7129243B2 (cs)
EP (1) EP1347990B1 (cs)
JP (1) JP4032179B2 (cs)
KR (1) KR20030066745A (cs)
CN (1) CN1531546A (cs)
AR (1) AR034012A1 (cs)
AT (1) ATE375360T1 (cs)
BR (1) BR0116778A (cs)
CA (1) CA2433582C (cs)
CZ (1) CZ20032101A3 (cs)
DE (1) DE60130922T2 (cs)
ES (1) ES2291275T3 (cs)
HU (1) HUP0302535A3 (cs)
IL (1) IL156711A0 (cs)
MX (1) MXPA03005994A (cs)
NO (1) NO20032963L (cs)
NZ (1) NZ527189A (cs)
PL (1) PL366425A1 (cs)
RU (1) RU2281955C2 (cs)
WO (1) WO2002055541A2 (cs)
ZA (1) ZA200305888B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061519A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7803375B2 (en) 2005-02-23 2010-09-28 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
WO2007019427A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
EP1927353B1 (en) * 2005-08-24 2011-11-23 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for corneal diseases
HU0800031D0 (en) * 2008-01-16 2008-03-28 Biotech Hungary Kutato Es Fejl Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same
PH12014500106A1 (en) 2011-08-02 2019-03-22 Astellas Pharma Inc Method for treating cancer by combined use of drugs
US20220348563A1 (en) * 2019-09-13 2022-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kdm inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1996016981A2 (en) * 1994-12-02 1996-06-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
WO1997045425A1 (en) 1996-05-27 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
AUPQ386899A0 (en) 1999-11-04 1999-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2281955C2 (ru) 2006-08-20
CN1531546A (zh) 2004-09-22
US20040097425A1 (en) 2004-05-20
US7129243B2 (en) 2006-10-31
HUP0302535A3 (en) 2007-05-29
ZA200305888B (en) 2005-01-26
RU2003124057A (ru) 2005-01-20
CA2433582C (en) 2012-04-24
PL366425A1 (en) 2005-01-24
KR20030066745A (ko) 2003-08-09
CA2433582A1 (en) 2002-07-18
NO20032963D0 (no) 2003-06-27
ES2291275T3 (es) 2008-03-01
ATE375360T1 (de) 2007-10-15
NZ527189A (en) 2005-01-28
HUP0302535A2 (hu) 2003-11-28
BR0116778A (pt) 2004-02-17
DE60130922T2 (de) 2008-02-07
MXPA03005994A (es) 2003-09-10
IL156711A0 (en) 2004-01-04
EP1347990A2 (en) 2003-10-01
AR034012A1 (es) 2004-01-21
EP1347990B1 (en) 2007-10-10
JP4032179B2 (ja) 2008-01-16
WO2002055541A3 (en) 2003-08-07
WO2002055541A2 (en) 2002-07-18
NO20032963L (no) 2003-09-02
JP2004517877A (ja) 2004-06-17
DE60130922D1 (de) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10392375B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
BG102948A (bg) Пиразинони като инхибитори на тромбин
US20020119992A1 (en) Thrombin inhibitors
KR20070007346A (ko) ＴＡＦＩａ 억제제로서의 이미다졸 유도체
CZ20032101A3 (cs) Peptidové sloučeniny
MX2010010504A (es) Derivado de hidroxi-quinoxalin-carboxamida.
AU2002255775B2 (en) Substituted N-arylsulfonyl-proline derivatives as potent cell adhesion inhibitors
CN118666808A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用
US12428403B2 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as SSTR4 agonists
AU2002255775A1 (en) Substituted N-arylsulfonyl-proline derivatives as potent cell adhesion inhibitors
JP2004526733A6 (ja) 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6462050B1 (en) Thrombin inhibitors
JP2008538563A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト
US7026324B2 (en) Thrombin inhibitors
JP3700854B2 (ja) 線維化抑制剤
AU2002222675A1 (en) Peptides having inhibiting activity on the production of nitric oxide
JP2003513104A (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有する置換ジペプチド
JP2011088888A (ja) ヒドロキシキノキサリンカルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
AU9583998A (en) Thrombin inhibitors
HK1101823B (en) Imidazole derivatives used as tafia inhibitors
JPWO2000078747A1 (ja) アシルヒドラジン誘導体、その製造法及び用途
AU2002253897A1 (en) Thrombin inhibitors
JPWO1999032459A1 (ja) キマーゼ阻害剤