CZ20032132A3 - Adiční soli terbinafinu s kyselinou jablečnou, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Adiční soli terbinafinu s kyselinou jablečnou, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20032132A3
CZ20032132A3 CZ20032132A CZ20032132A CZ20032132A3 CZ 20032132 A3 CZ20032132 A3 CZ 20032132A3 CZ 20032132 A CZ20032132 A CZ 20032132A CZ 20032132 A CZ20032132 A CZ 20032132A CZ 20032132 A3 CZ20032132 A3 CZ 20032132A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
terbinafine
malic acid
salt
present
Prior art date
Application number
CZ20032132A
Other languages
English (en)
Inventor
Danielle Giron
Jean-Louis Reber
Stefan Hirsch
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032132A3 publication Critical patent/CZ20032132A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká adičních solí allylaminových antimykotik. Jedná se o soli sloučeniny vzorce I (I) s kyselinou jablečnou, tj. o (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naftylmethyl)hept-2-en-4-inyl-l-amin ve formě adiční soli s kyselinou jablečnou, dále zvaný stručně „sloučenina(y) podle předkládaného vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové a lepší farmaceutické soli známých sloučenin vzorce I.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se vyskytuje v racemické nebo enanciomerní formě. Je v podobě malátové či hydrogenmalátové, výhodně hydrogenmalátové, adiční soli s kyselinou. Část kyseliny jablečné je výhodně v racemické DL-(±)a L-(-)-, zejména L-(-)-enanciomerní formě. Obzvláště výhodné jsou tak DL-(±)- a L-(-)-, zejména L-(-)-hydrogenmaláty.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje polymorfismus. Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu v libovolné poplymorfní formě, např. formě A či formě B L-(-)-hydrogenmalátu, jak je popsáno níže.
Předkládaný vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I ve formě volné báze s příslušnou formou kyseliny jablečné a izolaci vzniklé soli z reakční směsi.
Způsob podle předkládaného vynálezu lze provádět běžným způsobem, např. reakcí ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropanol, ethylester kyseliny octové, isopropylacetát, cyklopentanon, n-butanol nebo ethylformiát.
Sloučeniny vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou a jejich použití jako antimykotik, např. při léčení mykózy způsobené dermatofytovou infekcí, jsou známé mj . z EP 24687 a jeho ekvivalentů. Je dostupná ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou pod obchodním názvem Lamisil®, s generickým názvem terbinafin. V literatuře, např. EP 515310A1, byly, ve vztahu k farmaceutickým kompozicím pro topickou aplikaci na kůži, zmíněny také dvě další solné formy - laktát a askorbát.
Terbinafin je orálně a topicky účinné antimykotické činidlo. Je účinný v rámci širokého spektra mykotických onemocnění, což zahrnuje mj . mykotické sinusitidové infekce a onychomykózy. Zejména ho lze použít proti dermatofytům, infekčním houbám, které napadají mrtvé tkáně kůže nebo jejích útvarů, jako jsou stratům corneum, nehty a vlasy. Tato nehtová houba se usídlí v nehtovém lůžku, chráněna tvrdým vnějším nehtem. Jakmile se tedy infekce usadí pod nehtem, poskytuje houbě nehet samotný ochranné prostředí, které jí umožňuje růst. Účinky těchto hub na nehty mohou být nevzhledné, závažně ztěžují péči o nohy, mají škodlivý vliv na celkovou kvalitu života pacienta a pocit zdraví a narušují pacientovu schopnost pracovat. Pokud zůstanou neošetřovány, mohou houby permanentně deformovat nehty palců a vést k bolestem při chůzi. Dále mohou houby způsobovat pukliny kůže podporující bakteriální infekce. V důsledku těchto infekcí může docházet u lidí trpících • · · · • ·
diabetem k závažným komplikacím, jako je syndrom diabetické nohy, což zahrnuje komplikace související s primárním onemocněním, např. gangrénu, které mohou být v zásadě život ohrožující nebo mohou vyžadovat amputaci. Další vysoce rizikové podskupiny pacientů zahrnují pacienty nakažené virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), pacienty se syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) a pacienty s dalšími typy imunosuprese (např. příjemci transplantátů a pacienti dlouhodobě léčení kortikosteroidy). Zvýšená prevalence onychomykózy se vyskytuje ve stáří (až 30 % ve věku 60) . K houbám, které se běžně účastní na onychomykózách, patří Microsporum, Trichophyton, jako je Trichophyton rubrum či Trichophyton mentagrophytes, a Epidermophyton, jako je Epidermophyton floccosum. O onychomykóze je napříč lékařskými obory dobře známo, že je jak obtížně diagnostikovatelná, tak obtížně ošetřovatelná, zejména u starších pacientů.
Terbinafin lze také použít k léčení onychomykózy nehtů palců a nehtů prstů (např. Tinea unguinum) způsobené dermatofyty. Terbinafin ovšem umožnil léčbu Tinea unguinum způsobené houbou Trichophyton. Například se uvádí, že by se léčení nehtů palce mělo vyhnout dříve používanému standardu, griseofulvinu, neboť je zapotřebí 1 až 2 roků léčení, rekurence onemocnění je obvyklá a úplné vyléčení nepravděpodobné.
Při orálním užívání při onychomykóze se normálně podává terbinafin-hydrochlorid v podobě tablety s bezprostředním uvolňováním obsahující 250 mg terbinafinu, a to jednou denně. Taková tableta, prodávaná pod obchodním názvem Lamisil® uvolňuje terbinafin v rozsahu 80 % během 30 minutového období, stanoveno pomocí standardní studie rozpouštění in vitro, např. při pH 3 za použití lopatkové metody. Léčba terbinafinem je žádoucí během 12 týdnů. Progres jeho klinické účinnosti je vidět na růstu zdravého nehtu, odlučování a nahrazování nemocného nevzhledného nehtu obsahujícího zbytky tkáně a mrtvé ···· • ·
- 4 houby. K vytvoření úplně nového nehtu palce je nutno přibližně 10 měsíců.
Přestože se terbinafin obecně považuje za stejně bezpečný jako libovolné předepisované léčivo, byly již popsány
Bylo popsáno mnoho gastrointestinální abdominální bolest, nežádoucí jevy spojené s jeho užíváním, nežádoucích jevů, např. bolesti hlavy, symptomy (což zahrnuje průjem, dyspepsii, nevolnost a nadýmání), abnormality jaterních testů, např. abnormality enzymů, dermatologické symptomy, jako je svědění, kopřivka a vyrážky, a poruchy chuti, např. ztráta chuti. Nežádoucí jevy jsou obecně mírné a přechodné. K dalším nežádoucím jevům patří symptomatická idiosynkratická hepatobiliární dysfunkce (např. cholestatická hepatitida), reakce, jako je trombocytopenie.
závažné kožní neutropenie a účinkům mohou čočky a sítnice, anafylaxi, únava,
Stevens-Johnsonův syndrom,
K ještě dalším nežádoucím patřit poruchy vidění, jako jsou změny oční a rovněž tak alergické reakce zahrnující zvracení, arthralgii, myalgii a ztrátu ochlupení (vlasů). Terbinafin je silný inhibitor CYP2D6 a může způsobovat klinicky významné interakce, pokud se podává sepolečně se substráty této isoformy, jako jsou nortriptylin, desipramin, perfenazin, metoprolol, encainid a propafenon. Níže jsou všechny tyto jevy a libovolný z těchto jevů stručně označovány jako nežádoucí jevy (účinky).
Farmakokinetické a biofarmaceutické vlastnosti terbinafin— hydrochloridu jsou známé. Je dobře absorbován. U lidských během 1 až 2 činící 250 mg (dále Cmax) jedinců se terbinafinu koncentrace léčiva přibližně 20 hodin po podání jediné dávky vrcholové plazmatické přibližně 1,3 pg/ml (s 1,6 pg/ml). Plocha pod obj evuj í ve výši odchylkou, např. 0,9 až křivkou během 24 hodin (dále AUC) činí přibližně 4,7 6 μρ.ΐη/ιηΐ. Pokud se terbinafin podává se stravou bohatou na tuky, činí zvýšení AUC 42 %. U pacientů s poškozením ledvin (např.
s hodnotou clearance kreatininu > 50 ml/min) nebo cirhózou jater, se clearance terbinafinu snižuje přibližně o 50 %. V ustáleném stavu, např. pokud jsou minima a vrcholy po několikadenním dávkování konstantní, je v porovnání s jedinou dávkou Cmax o 25 % vyšší a AUC se zvyšuje o faktor 2,5. Toto je v souladu s účinným poločasem terbinafinu ve výši přibližně 36 hodin.
Farmakokinetické a absorpční vlastnosti byly popsány např. v J. Faergemann a kol., Acta Derm. Venereol. (Stockh.) 77, (1997), 74 až 76. Místo absorpce terbinafinu však není známé a není k dispozici žádná klinicky prokázaná korelace účinku s farmakokinetickým profilem, takže není žádné racionální východisko pro vývoj farmaceutických forem obsahujících terbinafin s lepšími terapeutickými účinky.
Navzdory velmi důležitému přínosu, který terbinafin znamenal, stal se popsaný výskyt nežádoucích nepříznivých jevů překážkou jeho širšího orálního použití či aplikace. Konkrétní potíže vyskytující se ve vztahu k orálnímu dávkování terbinafin-hydrochloridu nevyhnutelně vedly k omezením při použití terbinafinové terapie k léčení relativně méně závažných či ohrožujících chorobných stavů, např. Tinea pedis.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že soli sloučeniny vzorce I s kyselinou jablečnou vykazují obzvláště výhodné farmakokinetické vlastnosti, a dále bylo zjištěno, že vykazují jedinečnou kombinaci výhodných formulačních vlastností, které je činí obzvláště vhodnými pro přípravu farmaceutických kompozic terbinafinu, přizpůsobených pro systémové či místní podávání.
Variabilita farmakologických parametrů je tak při systémovém použití malátové soli sloučeniny vzorce I významně nižší než u známých solí nebo volné báze, např. hydrochloridu.
• · · · • ·
Toto se ukázalo mj . v rámci farmakokinetické studie na zvířatech, která zahrnovala 7 bíglů o hmotnosti přibližně 10 kg, stáří přibližně 5 let, při orálním podávání kapslí připravených smícháním účinné látky v podobě soli terbinafinu [hydrochlorid či L-(-)-hydrogenmalát; ekvivalent 62,5 mg báze na kapsli] s laktózou v hmotnostním poměru 1:1 a naplněním do vhodných tvrdých želatinových kapslí (s podobnou distribucí velikosti částic pro obě soli).
Bylo zjištěno, že variabilita plazmatické expozice terbinafinu mezi zvířaty (vyjádřeno pomocí variačního koeficientu [dále CV] plochy pod křivkou [AUV]) je značně snížená v případě podávání L-(-)-hydrogenmalátové soli terbinafinu, konkrétně na 30 %, v porovnání s 39 % u hydrochloridu. Střední hodnoty AUC takto získané činily 392, respektive 348, ng.h/ml, a ukazují dokonce lehké zvýšení absolutní plazmatické expozice u hydrogenmalátové soli.
Střední hodnoty Cmax takto získané činily 134, respektive 146, ng/ml u L-(-)-hydrogenmalátové soli, respektive hydrochloridu, s příslušnými hodnotami CV 26 %, respektive 47 %, což dále ukazuje sníženou variabilitu farmakokinetických parametrů v případě použití malátové soli.
Z tohoto lze usuzovat, že se u lidských jedinců dosáhne podobně snížené variability farmakokinetických parametrů, a tak lze očekávat i stabilnější účinnost léčby terbinafinem při antimykotických indikacích, i při velmi vysokém dávkování, zejména při orálním podávání, např. při orálním léčení onychomykózy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze dále použít topicky, např. na nehtu, jak je patrné například z následující in vitro penetrační/permeační analýzy:
• · • ·
Lidské kadaverní nehty palce se použijí ve Franzově komoře (obr. 1) modifikované pro přijetí kadaverních lidských nehtů palců tím, že má pár flexibilních kruhů zhotovených ze silikonového elastomeru (PDMS) s dobrými těsnícími vlastnostmi pro dostatečné upevnění tvrdých nehtů, za použití kapalinového scintilačního načítání (LSC)(pikogramový limit detekce) ke změření zvýšení radioaktivity v akceptorovém oddílu. Každé měření se provede třikrát. 90 náhodně zvolených nehtů se na dobu 72 hodin vystaví roztoku 100 μΐ 14C-označeného terbinafin-hydrochloridu či L-(-)-hydrogenmalátu (forma A) [25 pBq/ml; 1 % účinného produktu; 5 % 1,2-propylenglykolu; 2 % Cetomacrogol-1000® (polyoxyethylenglykol-1000-monoacetylether) ; 25 % ethanolu 94%; 67 % destilované vody] (hmotn./hmotn.). Každá plocha nehtu vystavená přípravku má v průměru 9 mm (přibližně 64 mm2). Expozice se provádí za okluzivních (komora uzavřená vůči vzduchu) a non-okluzivních (komora otevřená vůči vzduchu) podmínek.
Radioaktivně značený produkt je detekovatelný v pufrem naplněné receptorové komoře od přibližně 8 h inkubace. Jeho koncentrace v receptorové komoře se, jak se stanoví pomocí LSC, zvyšuje s inkubační dobou a koncentrací aplikovaného přípravku. Celkem se paralelně použije 24 penetračních komor. Každý přípravek se měří třikrát.
Výsledky jsou patrné na obr. 2: jak za okluzivních (černé body), tak za non-okluzivních (černé čtverce) podmínek, se při 72 h pozoruje podstatná permeace (přibližně 63 ng, respektive 41 ng).
Dále bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu překvapivě vykazují výhodné formulační vlastnosti. Tvoří krystaly snadněji než hydrochlorid nebo volná báze. Dále krystaly např. L-(-)-hydrogenmalátové soli vykazují různé polymorfní formy. Polymorfy mají různou míru rozpustnosti, chování při mletí a stabilitu, např. v galenických formách, v « · φφφφ
Φ Φ Φ
φφφ • Φ Φ nichž je farmaceuticky účinná sloučenina v pevné formě, jako jsou tablety nebo suspenze, a ovlivňují biologickou dostupnost. Překvapivá existence polymorfismu je proto výhodná s ohledem na lepší zpracovatelnost, jako u obzvláště termodynamicky stabilního polymorfu, v přípravcích se sloučeninou v pevné formě, např. tabletách či suspenzích, nebo u polymorfu s obzvláště rozpustností, v přípravcích vysokou mírou rozpouštění či s rozpuštěnou sloučeninou, např. lacích na nehty. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto lépe zpracovatelné např. pro tabletové přípravky v průmyslovém měřítku; mají také výhodné penetrační/permeační vlastnosti, a lze je proto snadno formulovat do podoby topických forem, jako jsou laky na nehty. Dále vykazují dobrou rozpustnost ve vodě a mnohých organických rozpouštědlech, tj . nezbytný předpoklad pro dobrou biologickou dostupnost: tak při 25 °C činí rozpustnost L-(-)-hydrogenmalátu až přibližně 12 až 15 mg/ml ve vodě a > 30 mg/ml v ethylacetátu, oproti 6,7 mg/ml ve vodě a 0,7 mg/ml v ethylacetátu u hydrochloridu. Dále jsou non-hygroskopické, a tak poskytují stabilní přípravky za minimalizace rizika vnitřního chemického rozpadu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují jedinečnou kombinaci dobré zpracovatelnosti, dobré rozpustnosti a nehygroskopičnosti, což je činí pozoruhodně vhodnými pro přípravu farmaceutických kompozic terbinafinu.
Předkládaný vynález dále poskytuje:
- farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem či ředidlem;
- farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli jiné než formě adiční soli s kyselinou jablečnou, vždy připravené ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu;
• · · · • · předkládaného předkládaného • · · « · · > · φ » φφφφ sloučeninu podle léčivo;
sloučeninu podle přípravě léčiva; sloučeninu podle vynálezu vynálezu vynálezu pro použití jako pro použití při připravenou vždy předkládaného způsobem definovaným výše;
sloučeninu vzorce I ve formě volné báze nebo formě soli jiné než formě adiční soli s kyselinou jablečnou, připravenou vždy ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu;
použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení, např. orální, onemocnění vnímavých na terapii sloučeninou vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli, jako jsou mykotická onemocnění;
způsob přípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje smíchání sloučeniny podle předkládaného vynálezu dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem či ředidlem; a způsob profylaktické či kurativní terapie onemocnění, jako je mykotická sinusitidová onychomykóza, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu jedinci, který takovou terapii vyžaduje.
mykotických infekce či
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu se výhodně připravují v jednotkové dávkovači formě, např. naplněním do kapslových pouzder, např. pouzder měkkých či tvrdých kapslí, nebo tabletováním nebo některým jiným tvarovacím způsobem. Tak budou jednotkové dávkové formy vhodné pro podávání jednou nebo dvakrát denně, např. v závislosti na konkrétním účelu terapie, fázi terapie, atd. vhodné obsahovat polovinu zamýšlené celkové denní dávky. Tyto kompozice lze podávat dvakrát až třikrát týdně. Výhodně se kompozice podávají jednou denně.
Množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu se bude samozřejmě měnit např. v závislosti na tom, v jakém rozsahu • · · ·
- 10 jsou přítomny jiné složky, na způsobu podávání a požadované terapii. Obecně však bude přítomna v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,1 vztaženo k celkové hmotnosti % do přibližně 35 % hmotn., kompozice. Celková denní dávka účinné sloučeniny (vyjádřená v ekvivalentu volné báze) činí například od přibližně 50 mg do přibližně 500 mg denně, např. 250 mg denně, nebo 400 mg nebo 600 mg nebo 700 mg denně, vhodně podávaných například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně. Jednotkové dávkovači formy obsahují např. od přibližně 12,5 mg do přibližně 800 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu (vyjádřeno v ekvivalentu volné báze) ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem či ředidlem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat způsobem podobným známým standardům pro použití v těchto indikacích.
Lze je smíchat s běžnými, chemoterapeuticky přijatelnými nosiči či ředidly a popřípadě dalšími pomocnými látkami, a podávat např. orálně, např. ve formě přípravků, jako jsou tablety a kapsle. Výhodné tabletové přípravky obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu, kompresní prostředek, jako je mikrokrystalická celulóza, přísadu dodávající tabletě lesku, jako je bezvodý dibazický fosforečnan vápenatý, desintegrační činidlo, jako je sodná sůl glykolátu škrobu, a lubrikant, jako je stearát hořečnatý. Výhodný kapslový přípravek obsahuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu, inertní ředidlo, sušené desintegrační činidlo a lubrikant, jak je popsán výše.
Alternativně je lze podávat topicky, například ve formě přípravků, jako jsou lotia, roztoky, masti nebo krémy, jako jsou laky na nehty, nebo parenterálně či intravenózně. Koncentrace účinné látky se bude samozřejmě v závislosti na použité sloučenině podle měnit, např. předkládaného ·♦·· ♦ ·· vynálezu, požadované terapii a povaze použité formy nebo přípravku. Obecně se např. u topických přípravků dosáhne uspokojivých výsledků v koncentracích od přibližně 0,1 % do přibližně 10 %, výhodně od přibližně 0,5 % do přibližně 2 %, zejména přibližně 1 % hmotn.
Předkládaný vynález tak poskytuje také nové terbinafinové kompozice obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které čelí komplikacím terbinafinové terapie nebo podstatně snižují komplikace terbinafinové terapie, s nimiž se bylo nutno doposud střetávat. Zejména mohou obsahovat terbinafin v dostatečně vysokých a konstantních koncentracích pro umožnění vhodného orálního podávání jednou za den, za současného dosažení lepší bezpečnosti a snášenlivosti, pokud jde o méně nežádoucích jevů.
Předkládaný vynález tak umožňuje snížení doby terbinafinového léčení potřebného k dosažení účinné terapie, snížení doby vystavení terbinafinu zlepšení celkového bezpečnostního profilu. Dále umožňuje užší standardizaci, a rovněž tak optimalizaci daných požadavků na denní dávku u jednotlivých jedinců užívajících terbinafinovou terapii, a rovněž tak u skupin pacientů podstupujících ekvivalentní terapii. Užší standardizací terapeutických režimů u jednotlivých pacientů, lze omezit parametry dávkování u konkrétních skupin pacientů, a rovněž tak požadavky na monitorování, a tak podstatně snížit náklady léčby.
Další farmakokinetické vlastnosti farmaceutických kompozic obsahujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze stanovovat v rámci standardních farmakologických studií (studií biologické dostupnosti) na zvířatech či lidech. Jednu standardní farmakologickou studii lze například provést na zdravých, nekouřících dobrovolnících mužského či ženského pohlaví ve věku mezi 18 a 45 roky pohybujících se v rozmezí 20 % ideální tělesné hmotnosti. Studií může být jednodávkové • ♦ * · ·
- 12 ·· »«»· • « • ···
9 99 křížová aplikace. Jedinci jsou na 24 hodin hospitalizováni. Krevní vzorky se odebírají 1, 2, 4, 8, 16, 32 a 72 hodin po podání farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a testují se na terbinafin. Krevní či plazmatické hladiny terbinafinu lze stanovit běžným způsobem, např. pomocí analytických technik HPLC/UV nebo LC-MS. Bezpečnost se posuzuje podle standardního kontrolního seznamu založeného na symptomech nežádoucích jevů po 1 týdnu. Dávka soli terbinafinu výhodně činí 400, 600 nebo 700 až 800 mg ekvivalentu báze denně. Bezpečnost terbinafinu je při těchto dávkách během krátké doby trvání léčby značná. Orální kompozice podle vynálezu výhodně vykazují Cmax ve výši 100 až 200 %, např. 100 až 150 %, Cmax vykazující 250mg tablety terbinafin-hydrochloridu s bezprostředním uvolňováním, např. podávaných v podobě jedné dávky nebo/a v ustáleném stavu, např. jednou denně po dobu 7 dní.
Farmakokinetické studie koncentrace léčiva v kůži a nehtu lze provést na stejných principech, jako jsou popsány u výše uvedených standardních farmakologických studií. Klinickou studii lze například provést denním dávkováním kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu během třítýdenního terapeutického období.
Tablety obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít při stejných indikacích jako u známých tablet terbinafin-hydrochloridu s bezprostředním uvolňováním. Užitečnost sloučenin podle předkládaného vynálezu lze pozorovat v rámci standardních klinických studií či na standardních živočišných modelech. Lze například zjistit dávky kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, jejichž výsledkem jsou AUC plazmatických hladin terbinafinu ekvivalentní AUC plazmatických hladin, jejichž výsledkem je terapeutický účinek známých orálních dávkovačích forem, např. tablet, terbinafin-hydrochloridu. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jsou
99 9
- 13 ·· ·♦♦· • * • ···
obzvláště a překvapivě dobře snášené, s ohledem na nežádoucí jevy zmíněné výše, vyvolávají méně nežádoucích jevů, pokud jsou podávány s CYP2D6 substráty, jako je nortriptylin, desipramin, perfenazin, metoprolol, encainid a propafenon.
Randomizovanou dvojitě slepou studii s pozitivní kontrolou a placebovou kontrolou lze provést např. u jedinců s onychomykózou nehtu palce potvrzenou mikroskopicky a kultivačně. Léčba se provádí po dobu 12 týdnů. Ke zjištění nepřítomnosti nežádoucích jevů lze provést klinické studie u několika set pacientů. Terapeutickou účinnost však lze ukázat již při studiích s 25 pacienty ve věku přes 12 let. Bezpečnost se hodnotí pomocí zprávy o nežádoucích jevech o klinickém vzhledu a známkách života. Účinnost se stanovuje pomocí mikroskopického vyšetření, kultivačními metodami a vizuálním pohledem na příznaky a symptomy. Účinnost je vidět u pacientů s mykózami popsanými výše, zejména Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes a Epidermophyton floccosum. Pacienti zahrnují pacienty s predispozičními faktory, jako je porušený krevní oběh, periferní neuropathie, diabetes mellitus, poškození z opakovaného menšího traumatu a omezené imunitní defekty, a rovněž tak AIDS. Pacienti trpí (i) distální laterální subunguální onychomykózou začínající na hyponychiu rozprostírající se proximálně k nehtovému lůžku a matrix, (ii) proximální subunguální onychomykózou, při níž houba infikuje kutikulu a eponychium, dosáhne matrix, kde .se uzavírá do hmoty nehtového plátu, (iii) celkovou dystrofickou onychomykózou a (iv) superficiální bílou onychomykózou. Pokud je to žádoucí, lze běžnými způsoby nebo jak je popsáno zde hodnotit plazmatické koncentrace terbinafinu. Koncentrace terbinafinu v nehtu lze hodnotit ustřižením nehtu následovaným analýzou.
Popis vyobrazení
Obr. 1: Schématické zobrazení Franzovy komory.
99 9 *
• ♦ • 9
9 • 9 9
9 9 99
9 9
9 9
999 • * • ♦ · • 99
9 9
9 9
Obr. 2: Penetrační/permeační analýza: množství získané v receptorové komoře (v ng) proti času (v hodinách) s 1% roztokem L-(-)-hydrogenmalátu:
černé čtverce: non-okluzní podmínky; černé body: okluzní podmínky.
Obr. 3: rentgenové práškové difrakční spektrum polymorfní formy A terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (příklady 1 až 3) .
Obr. 4: rentgenové práškové difrakční spektrum polymorfní formy B terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (příklad 2).
Obr. 5: rentgenové práškové difrakční spektrum terbinafin-D-(+)-hydrogenmalátu (příklad 4).
Obr. 6: rentgenové práškové difrakční spektrum terbinafinDL-(±)-hydrogenmalátu (příklad 5).
Na obrázcích 3 až 6: cps ~ intenzita signálu (počet za sekundu); Deg. = úhel difrakce (stupně).
Následující příklady provedení vynálezu dále ilustrují předkládaný vynález. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia, m.p. = teplota tání.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terbinafin-L-(-)-hydrogenmalát (polymorfní forma A)
15,54 g (53, 32 mmol) terbinafinové báze a 6,79 g (50,65 mmol) L-(-)-kyseliny jablečné se rozpustí ve 125 ml ethylacetátu při 60 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a probíhá ··♦· ♦ · · · ·· *♦ pomalá krystalizace. Po 2 hodinách stání při 4 °C precipituje pouze málo krystalů. Směs se poté míchá při 0 °C. Po 8 hodinách míchání se hustá suspenze zředí 50 ml ethylacetátu. Směs se zfiltruje. Filtrace je velmi pomalá. Koláč se promyje 60 ml ethylacetátu při 0 °C a suší při 50 °C/10 mbar po dobu 20 hodin. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě A (jemný bílý prášek; teplota tání ~96 °C; rozpustnost při 25 °C: v ethanolu, směsi ethan/voda 2:8 obj./obj. a ethylacetátu > 30'mg/ml; ve vodě ~12 mg/ml).
Elementární analýza:
Vypočtená: 70,57 % C; 7,34 % H; 3,29 % N; 18,80 % O
Zjištěná: 70,35 % C; 7,39 % H; 3,13 % N; 18,94 % O
Rentgenové práškové difrakční spektrum: viz obr. 3.
Příklad 2
Terbinafin-L-(-)-hydrogenmalát (polymorfní forma B)
200,0 g (686,2 mmol) terbinafinové báze a 92,02 g L-(-)-kyseliny jablečné se rozpustí v 1500 ml ethylacetátu při 60 °C. Čirý roztok se poté ponechá pomalu ochladit. Při 32 °C se přidá 29,2 g očkovacích krystalů formy B terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (získaných, jak se popisuje níže) a suspenze se po dobu 20 hodin míchá při pokojové teplotě (20 až 25 °C) . Směs se poté během 2 hodin ochladí na 3 °C a míchá se při této teplotě po dobu 4 hodin. Vzniklý precipitát se filtruje. Krystaly se suší při 50 °C a 10 mbar po dobu 20 hodin. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě B (bílý prášek; teplota tání ~96 °C; rozpustnost při 25 °C ve vodě: 15 mg/ml; [ot]20 při 365 nm = +7,2° v methanolu)(jako kontrola pozitivní rotační hodnoty se rozpustí 100 mg získané soli ve 2 ml methylenchloridu, přidají se 3 ml 0,2N NaOH a stanoví se rotační hodnota vodné fáze obsahující volnou L-(-)-kyselinu jablečnou: oc20 = -0,134 ° při 546 nm) .
♦ *
0 0
0
00«
0
Elementární analýza:
Vypočtená: 70,57 % C; 7,34 % H; 3,29 % N; 18,80 % 0 Zjištěná: 70,54 % C; 7,37 % H; 3,26 % N; 18,75 % O
Rentgenové práškové difrakční spektrum: viz obr. 4.
Očkovací krystaly formy B se získají následovně:
19,57 g terbinafinové báze a 8,55 g L-(-)-kyseliny jablečné se rozpustí ve 160 ml ethylacetátu při 50 °C, roztok se poté během 1 hodiny ochladí na 25 °C a naočkuje 5 mg krystalů terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (forma A) získaných, jak se popisuje v příkladu 1; výsledná směs se ponechá stát bez míchání přes noc po 18 hodin, poté se pomalu míchá při pokojové teplotě; výsledná gelatinózní směs se ohřeje na 50 °C a výsledný čirý roztok se poté ochladí na 25 °C a opět se naočkuje, a to 10 mg krystalů terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu formy A; směs se ponechá 3 dny v klidu bez míchání při pokojové teplotě. Výsledná směs se poté opět jemně míchá a pomalu dochází ke krystalizací. Po 24 hodinách dalšího míchání při pokojové teplotě se směs míchá 3 hodiny při 3 °C, filtruje se a suší. Získá se krystalická forma B terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu .
Příklad 3
Terbinafin-L-(-)-hydrogenmalát (polymorfní forma A)
400,0 g (1,3725 mol) terbinafinové báze a 180,34 g (1,3450 mol) L-(-)-kyseliny jablečné se rozpustí ve 3200 ml isopropanolu při 35 °C. Roztok se během 45 minut ochladí na 25 °C a osadí 5,72 g formy A terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (získané, jak se popisuje v příkladu 1). Po 27 hodinách míchání při pokojové teplotě se hustá suspenze filtruje. Filtrace je pomalá. Krystaly se promyjí 500 ml isopropanolu a v · • · ***· φ · · « · ···
• 9 · * · « suší při 50 °C/15 mbar po dobu 24 hodin. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě A (jemný bílý prášek; teplota tání ~96 °C; rozpustnost při 25 °C: v ethanolu > 50 mg/ml; ethylacetátu > 30 mg/ml; ve vodě ~12 mg/ml).
Elementární analýza:
Vypočtená: 70,57 % C; 7,34 % H; 3,29 % N; 18,80 % 0
Zjištěná: 70,47 % C; 7,12 % H; 3,40 % N; 18,60 % O
Rentgenové práškové difrakční spektrum: viz obr. 3.
Příklad 4
Terbinafin-D-(+)-hydrogenmalát (polymorfní forma A)
8,70 g (29,8 mmol) terbinafinové báze a 4,00 g (29,8 mmol) D-(+)-kyseliny jablečné se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu při 50 °C. Čirý roztok se ponechá pomalu ochladit a při 25 °C se přidá 254 mg očkovacích krystalů terbinafin-D-(+)-hydrogenmalátu (získaných, jak se popisuje níže). Probíhá pomalá krystalizace a směs se míchá po dobu 63 hodin při pokojové teplotě (20 až 25 °C). Hustá suspenze se filtruje. Filtrace je velmi pomalá. Filtrační koláč se promyje 20 ml ethylacetátu a suší při 50 °C/10 mbar po dobu 20 hodin. Získá se sloučenina uvedená v názvu (teplota tání ~96 °C; rozpustnost při 25 °C ve vodě: ~7 mg/ml, supersaturace; [a]20 při 365 nm = -7° v methanolu)(jako kontrola negativní rotační hodnoty se rozpustí 100 mg získané soli ve 2 ml methylen-chloridu, přidají se 3 ml 0,2N NaOH a stanoví se rotační hodnota vodné fáze obsahující volnou D-(+)-kyselinu jablečnou: a20 = +0,137° při 546 nm).
Elementární analýza:
Vypočtená: 70,57 % C; 7,34 % H; 3,29 % N; 18,80 % O
Zjištěná: 70,42 % C; 7,45 % H; 3,20 % N; 18,92 % O
Rentgenové práškové difrakční spektrum: viz obr. 5.
9· 4499
I 9 4 , > 9 9 4
49
Očkovací krystaly formy B se získají následovně:
4,35 g terbinafinové báze a 2,00 g D-(+)-kyseliny jablečné se rozpustí v 35 ml isopropanolu při 80 °C. Roztok se během 30 minut ochladí na 25 °C a naočkuje 20 mg krystalů terbinafin-DL-(±)-hydrogenmalátu (získaných, jak se popisuje v příkladu 5). Dochází k velmi pomalému krystalizačnímu procesu. Po dvou dnech míchání při pokojové teplotě precipituje malé množství krystalů. Suspenze se filtruje a koláč se promyje 5 ml isopropanolu. Krystaly se suší při 50 °C/10 mbar po dobu 20 hodin. Získá se krystalický terbinafin-D-(+)-hydrogenmalát.
Příklad 5
Terbinafin-DL-(±)-hydrogenmalát
Suspenze 8,70 g (29,8 mmol) terbinaf inové báze a 4,00 g (29,8 mmol) DL-kyseliny jablečné v přibližně 70 ml isopropanolu se zahřeje na 80 °C a získá se čirý roztok. Roztok se ponechá pomalu ochladit. Při 25 °C se přidá 10 mg terbinafin-L-(-)-hydrogenmalátu (polymorfní formy A, získané, jak se popisuje v příkladu 1). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 hodin. Výsledný precipitát se filtruje a filtrační koláč se promyje 30 ml isopropanolu. Krystaly se suší při 50 °C/10 mbar po dobu 20 hodin. Získá se sloučenina uvedená v názvu (bílý prášek; teplota tání -107 °C; rozpustnost při 25 °C: v ethanolu > 50 mg/ml; ethylacetátu -17 mg/ml; ve vodě -7 mg/ml).
Elementární analýza:
Vypočtená: 70,57 % C; 7,34 % H; 3,29 % N; 18,80 % O
Zjištěná: 70,49 % C; 7,36 % H; 3,16 % N; 18,82 % 0
Rentgenové práškové difrakční spektrum: viz obr. 6.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    99 ·«·· • « *
    9 · ··· « * · « · · • · · 4*
    1. Sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou jablečnou.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 ve formě L-(-)-hydrogenmalátu.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s vhodnou formou kyseliny jablečné a z reakční směsi se izoluje vzniklá sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem či ředidlem.
  5. 5. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli jiné než formě adiční soli s kyselinou jablečnou, vždy připravenou ze sloučeniny podle nároku 1.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 pro použití pro přípravu léčiva.
    9999
  8. 8. Sloučenina vzorce I ve formě volné báze nebo formě soli jiné než formě adiční soli s kyselinou jablečnou, připravená vždy ze sloučeniny podle nároku 1.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění vnímavých na terapii sloučeninou vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli.
  10. 10. Způsob profylaktické či kurativní terapie mykotických onemocnění, jako je mykotická sinusitidová infekce či onychomykóza, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 jedinci, který takovou terapii vyžaduje.
CZ20032132A 2001-02-07 2002-02-06 Adiční soli terbinafinu s kyselinou jablečnou, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20032132A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103046.9A GB0103046D0 (en) 2001-02-07 2001-02-07 Organic Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032132A3 true CZ20032132A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=9908301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032132A CZ20032132A3 (cs) 2001-02-07 2002-02-06 Adiční soli terbinafinu s kyselinou jablečnou, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20040147603A1 (cs)
EP (1) EP1370513B1 (cs)
JP (1) JP4078206B2 (cs)
KR (2) KR20080041756A (cs)
CN (1) CN1216034C (cs)
AT (1) ATE294154T1 (cs)
AU (1) AU2002238534C1 (cs)
BR (1) BR0207077A (cs)
CA (1) CA2437592A1 (cs)
CZ (1) CZ20032132A3 (cs)
DE (1) DE60203890T2 (cs)
DK (1) DK1370513T3 (cs)
EC (1) ECSP034713A (cs)
ES (1) ES2240698T3 (cs)
GB (1) GB0103046D0 (cs)
HU (1) HUP0303174A3 (cs)
IL (2) IL157241A0 (cs)
MX (1) MXPA03007072A (cs)
NO (1) NO20033473L (cs)
NZ (1) NZ527300A (cs)
PL (1) PL204812B1 (cs)
PT (1) PT1370513E (cs)
RU (1) RU2289570C2 (cs)
SI (1) SI1370513T1 (cs)
SK (1) SK9992003A3 (cs)
WO (1) WO2002070455A1 (cs)
ZA (1) ZA200306029B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209339A1 (en) * 2002-07-02 2005-09-22 Ercem Atillasoy Methods for the treatment of sinusitis
GB0503942D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Novartis Ag Purification process
RU2286144C2 (ru) * 2004-12-02 2006-10-27 Государственное научное учреждение Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Сибирского отделения Россельхозакадемии (ГНУ ИЭВСиДВ СО РАСХН) Способ лечения микроспории кошек
WO2007104474A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Antifungal compositions comprising (1) a salt of terbinafine with malic acid and (2) malic acid
KR20090031726A (ko) * 2006-06-14 2009-03-27 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 국소용 조성물
RU2350343C1 (ru) * 2007-08-13 2009-03-27 Государственное научное учреждение Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Сибирского отделения Россельхозакадемии (ГНУ ИЭВС и ДВ СО Россельхозакадемии) Способ лечения микроспории кошек
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
CN106106449A (zh) * 2016-06-21 2016-11-16 广西中烟工业有限责任公司 特比萘芬制剂及其在提高烟叶角鲨烯含量中的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507755A (en) * 1967-10-17 1970-04-21 Bayer Ag Process for the purification of acrylonitrile by distillation with side stream withdrawal and decantation
US4276125A (en) 1979-02-02 1981-06-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Process for purification of crude olefinically unsaturated nitrile and condenser useful for same process
US4269667A (en) 1979-08-02 1981-05-26 Standard Oil Company Acrylonitrile purification by extractive distillation
DE3069633D1 (en) * 1979-08-22 1984-12-20 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
KR850001603B1 (ko) 1980-12-03 1985-10-24 아사히 가세이 고오교오 가부시기가이샤 불포화 니트릴의 제조법
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
NZ227042A (en) * 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
US6005001A (en) 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
HU219480B (hu) 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
DE4400770C1 (de) * 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
NZ280065A (en) * 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives
AU6677698A (en) * 1997-03-31 1998-10-22 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Solvent system for enhanced penetration of pharmaceutical compounds
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
WO1999049895A2 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Johnson And Johnson Consumer Companies, Inc. Method for increasing the permeability of horny human tissue
AU758679B2 (en) * 1998-07-24 2003-03-27 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
JP2000053681A (ja) 1998-08-10 2000-02-22 Sankyo Co Ltd 三環性複素環化合物を含有する抗菌剤
AU6360499A (en) * 1999-10-22 2001-04-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof
GB0014448D0 (en) 2000-06-13 2000-08-09 Novartis Ag Organic compounds
JP4899139B2 (ja) 2000-08-10 2012-03-21 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
JP4803511B2 (ja) 2000-08-25 2011-10-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
JP2002068975A (ja) 2000-08-25 2002-03-08 Pola Chem Ind Inc 抗真菌医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL157241A0 (en) 2004-02-19
JP2004523567A (ja) 2004-08-05
US20070088084A1 (en) 2007-04-19
ECSP034713A (es) 2003-09-24
DE60203890T2 (de) 2006-01-19
US7488759B2 (en) 2009-02-10
BR0207077A (pt) 2004-01-20
RU2003126176A (ru) 2005-03-10
PL362554A1 (en) 2004-11-02
ATE294154T1 (de) 2005-05-15
HK1060876A1 (en) 2004-08-27
DE60203890D1 (de) 2005-06-02
CN1216034C (zh) 2005-08-24
CA2437592A1 (en) 2002-09-12
GB0103046D0 (en) 2001-03-21
US20040147603A1 (en) 2004-07-29
ZA200306029B (en) 2004-06-28
JP4078206B2 (ja) 2008-04-23
IL157241A (en) 2009-06-15
PL204812B1 (pl) 2010-02-26
NZ527300A (en) 2005-02-25
WO2002070455A1 (en) 2002-09-12
ES2240698T3 (es) 2005-10-16
NO20033473L (no) 2003-09-17
KR100859609B1 (ko) 2008-09-23
AU2002238534C1 (en) 2006-04-13
CN1491206A (zh) 2004-04-21
DK1370513T3 (da) 2005-08-01
EP1370513B1 (en) 2005-04-27
KR20080041756A (ko) 2008-05-13
HUP0303174A2 (hu) 2003-12-29
RU2289570C2 (ru) 2006-12-20
SK9992003A3 (en) 2004-01-08
AU2002238534B2 (en) 2005-09-29
PT1370513E (pt) 2005-08-31
KR20030077606A (ko) 2003-10-01
MXPA03007072A (es) 2003-11-18
NO20033473D0 (no) 2003-08-05
SI1370513T1 (en) 2005-10-31
EP1370513A1 (en) 2003-12-17
HUP0303174A3 (en) 2008-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8017598B2 (en) Compositions of R(+) and S(−) pramipexole and methods of using the same
ES2644934T3 (es) Nuevas estrategias terapéuticas para tratar la enfermedad de Parkinson
EP1411921B1 (en) Pharmaceutical compositions containing terbinafine and use thereof
EP2497472A1 (en) Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of Parkinson's disease and their pharmaceutical compositions
US20110301234A1 (en) Formulations of ladostigil tartrate
CZ20032132A3 (cs) Adiční soli terbinafinu s kyselinou jablečnou, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU2002238534A1 (en) Malic acid addition salts of terbinafine
HK1060876B (en) Malic acid addition salts of terbinafine
Niladri et al. Formulation development and evaluation of terbinafine using quality by design approach.
US20050013858A1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing terbinafine
HK1170420A (en) Therapeutically effective amounts of r(+) and s(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease