CZ20032224A3

CZ20032224A3 - 2-thio-substituted imidazole derivatives and the use thereof in the pharmaceutical industry

Info

Publication number: CZ20032224A3
Application number: CZ20032224A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Laufer; Dunja Kotschenreuther; Philipp Merckle; Karola Tollmann; Hans-Günter Striegel
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 2001-02-19
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2004-06-16
Also published as: JP2004521913A; CN1511149A; HUP0303155A2; CN1291984C; AU2002247726C1; SK10242003A3; PT1362045E; US7253191B2; AU2002247726B2; RU2284326C2; HUP0303155A3; IS6914A; PL367397A1; KR100642231B1; DE50201565D1; CA2453078A1; ES2233808T3; EP1362045A2; ATE282605T1; WO2002066458A3

Description

Vynález se vztahuje na 2-thio-substituované imidazolové deriváty mající imunomodulační účinky a inhibiční účinky na uvolňování cytokinů, na farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny a na jejich použití ve farmacii.

Dosavadní stav techniky

V oboru jsou již známé farmakologicky aktivní imidazolové sloučeniny mající protizánětlivé vlastnosti.

Mezi jinými sloučeninami byly podrobněji zkoumané sloučeniny obsahující 4,5-di(hetero)arylimidazolové skupiny a byly popsané jejich různé farmaceutické vlastnosti. Známé jsou rovněž sloučeniny substituované v poloze 2-. V U.S.patentu č.4,585,771 jsou popsané 4,5-difenylimidazolové deriváty které jsou substituované v poloze 2- skupinou ze skupiny zahrnující pyrrolyl, indolyl, imidazolyl a thiazolyl, a které mají protizánětlivé a antialergické účinky.

V U.S.patentech č.4,528,298 a 4,402,960 jsou popsané 4,5-di(hetero)arylimidazolové deriváty které jsou substituované v poloze 2- přes thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu skupinou ze skupiny zahrnující fenyl, pyridyl, N- oxopyridyl, pyrimidyl, thiazolyl a thienyl, kde uvedené sloučeniny mají protizánětlivé a antialergické účinky.

V U.S. patentech č.4,461,770 a 4,584,310 jsou popsané 4-(5-aryl)-5-(4-heteroaryl)imidazolové deriváty které jsou ·· ···· substituované v poloze 2- přes thioskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu nesubstituovanou alifatickou uhlovodíkovou skupinou, kde uvedené sloučeniny mají mezi jinými vlastnostmi protizánětlivé vlastnosti.

V DE 198 42 833 jsou popsané 4-heteroaryl-5-fenylimida.zolové deriváty substituované v poloze 2- fenylalkylthioskupinou. Popsané sloučeniny máji protizánětlivé účinky a jsou inhibitory uvolňováni cytokinů. Ve WO 99/03837 a WO 93/14081 jsou popsané 2-substituované imidazoly které inhibují syntézu více protizánětlivých cytokinů. Sloučeniny popsané ve WO 93/14081 obsahují v poloze 2-, přes atom síry připojený fosfor obsahující substituent nebo arylový nebo heteroarylový substituent. Ve WO 91/10662 jsou popsané imidazolové deriváty inhibující acyl-CoA; cholesterol-0-acyl-transferasu a váží tromboxan TxA₂. Ve WO 95/00501 jsou popsané imidazolové deriváty které je možné použít jako inhibitory cykloxidasy. Imidazolové deriváty popsané v DE 28 23 197 A mají protizánětlivé, antialergické a imunostimulační účinky.

V J.Med.Chem., 1996,39, 3927-37 jsou popsané sloučeniny mající inhibiční účinek na 5-lipoxidasu a cykloxidasu, a

2-(4-methylsulfinylfenyl)-4-(4-fluorfenyl-5-(pyridin-4-yl)imidazol vykazující rovněž cytokin-inhibující účinek.

Bylo zjištěno, že dosud známé sloučeniny j-sou nestabilní, je obtížné je připravit, nebo mají nízkou účinnost.

Přes skutečnost, že již byla popsaná řada sloučenin tohoto typu, stále přetrvává potřeba sloučenin majících protizánětlivé účinky a inhibujících uvolňování cytokinů.

Cílem vynálezu je poskytnout sloučeniny s výše uvedenými • · · · · · • · účinky.

Překvapivě bylo zjištěno/ že některé 2-substituované imidazolové deriváty poskytují stabilní sloučeniny, které je možné snadno připravit a které mají vysokou imunomodulační aktivitu a/nebo inhibiční aktivitu na uvolňování cytokinů.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje 2-thio-substituované imidazolové deriváty obecného vzorce (I)

kde

R¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

Ci-Cgalkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo Ci-Xalkoxyskupinami nebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, O a S,

C2-Cgalkenyl,

C3-C6cykloalkyl, aryl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný • · · · • · · ·

jedním nebo více atomy halogenu nebo Ci-C₄alkylsulfanylovou skupinou, amino-Ci-C₄alkyl, kde aminová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma Ci~C₄alkýlovými skupinami, aminoaryl,. kde aminová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami, aryl-Ci-C₄alkyl nebo aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2, 3, nebo 4 Ci~C₄alkylovými skupinami, arylovou skupinou nebo aryl-Ci~C₄alkylovou skupinou,

R² znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

H,

Ci-C6alkyl, fenyl-Ci~C₄alkyl, kde fenylová skupina může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl, a Ci-C₄alkylsulfonyl,

C2~C6alkenyl,

C2~C6alkenyl který je substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo fenylovými skupinami, kde fenylová skupina může být nezávisle substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkýlovými skupinami nebo atomy halogenu,

C₂-C6alkynyl,

C₂-C6alkynyl který je substituovaný fenylovou skupinou která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,

Ci-C₆alkyl který je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S,

Ci~C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl, a Ci~C₄alkylsulfonyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl, a

Ci-C₄alkylsulfonyl, nebo

R¹ a R² společně tvoří -CH₂CH₂- nebo -CH₂CH₂CH₂-, jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnujícíCiCgalkyl, amino, Ci-C₄alkylamino, di-Ci-C₄alkylamino, • · · · · · fenyl-Ci-C4alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R⁵. znamená Ci-C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy a halogen, nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H, Ci-C4alkylovou nebo benzylovou skupinu, a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná atomem halogenu, přičemž pouze jedna ze skupin R³a R⁴ může znamenat Ci-Cgalkylovou skupinu, s tou výhradou, že jestliže R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aryl-Ci-C₅alkyl nebo amino-Ci-C₆alkyl, R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylsulfonyl- nebo alkylsulf inylaryl-Ci-C₅alkyl, a jejich optické isomery a fyziologicky přijatelné sole.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých

R¹ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo nearomatickou heterocyklickou skupinou, C2~Cgalkenylovou skupinu, C₃-Cgcykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo Ci-C4alkylsulfanylovou skupinou, amino-Ci-C4alkylovou skupinu ve které aminoskupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo více Ci-C₄alkylovými skupinami, aminoarylovou skupinu ve které aminoskupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo více Ci-C4alkylovými skupinami,arylCi~C4alkylovou skupinu nebo aromatickou nebo nearomatickou

heterocyklickou skupinu o 5 nebo β atomech v kruhu a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 Ci~C₄alkylovými skupinami, arylovou nebo aryl-Ci-C₄alkylovou skupinou,

R² znamená H, Ci-Cgalkylovou skupinu, fenyl-C₁-C₄alkylovou skupinu kde fenylová skupina může substituovaná jednou nebo dvěma· skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl,

Ci-C₄alkylsulfinyl a Ci~C₄alkylsulfonyl,

C2-C6alkenylovou skupinu, C₂-C₆alkenylovou skupinu která 'je substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo fenylovými skupinami, kde fenylová skupina může být nezávisle substituovaná jednou nebo dvěma Ci~C₄alkylovými skupinami nebo atomy halogenu, C2-C_salkynylovou skupinu, C₂-C6alkynylovou skupinu která je substituovaná fenylovou skupinou, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami nebo atomy halogenu, Ci-C₆alkylovou skupinu která je substituovaná nearomatickou heterocyklickou o 5 nebo 6 atomech v kruhu a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, amino, Ci-C4alkylamino, di-Ci-C4alkylamino, fenylCi-C4alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R⁵ znamená Ci-C4alkylovou

skupinu, fenylovou skupinu která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy a halogen, nebo

C3-Cgcykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H,

Ci~C4alkylovou nebo benzylovou skupinu, a druhá ze skupin R³a R⁴ znamená Ci-C₆alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná atomem halogenu, přičemž pouze jedna ze skupin R³ a R⁴ může znamenat Ci-Cgalkylovou skupinu.

Jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahuji asymetrická centra, vynález zahrnuje jak racemáty tak optické isomery (enantiomery, diastereomery).

Výraz alkyl (rovněž ve spojeni s dalšími skupinami jako fenylalkyl, alkylsulfonýl atd.) zahrnuje alkylové skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem obsahující výhodně 1 až 6 nebo 1 až 14 atomů uhlíku jako jsou skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl a isopropyl, butyl, isobutyl a terc-butyl, sek-butyl, pentyl a hexyl.

Výraz aryl zahrnuje aromatické kruhové systémy jako jsou skupiny zahrnující fenyl a naftyl.

Výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu, zejména znamená atom fluoru nebo atom chloru.

C3-C₆cykloalkylové skupiny znamenají skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl a zejména cyklopentyl a cyklohexyl.

Nearomatické heterocyklické skupiny mohou být nasycené nebo nenasycené. Výhodné skupiny zahrnují piperidyl, •

• ·

piperazinyl, pyranyl, morfolinyl nebo pyrrolidinyl, kde piperidylová skupina může být substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 Ci-C₄alkylovými skupinami, zejména methylovými skupinami.

Výhodné aromatické heterocyklické.skupiny zahrnuji pyridyl, zejména 3- nebo 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, thienyl nebo thiazolyl. Uvedené heterocyklické skupiny, zejména pyridyl, mohou být substituované jak je popsané výše. Pyridylová skupina je substituovaná zejména v poloze 2-.

Fenyl-Ci~C₄alkyl znamená zejména benzylovou nebo fenethylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnuji sloučeniny, ve kterých jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci~ C4alkylovou skupinu nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-C4alkylovou skupinu nebo pyridylovou nebo substituovanou pyridylovou skupinu s tou výhradou, že obě uvedené skupiny současně neznamenají Ci~C₄alkylovou skupinu.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená halogenem substituovanou, zejména 4-substituovanou fenylovou skupinu a R⁴ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou pyridylovou skupinu, zejména 4-pyridyl nebo substituovaný 4-pyridyl'.

V dalším, zvláště výhodném provedení skupina R³ v obecném vzorci (I) znamená 4-fluorfenyl a R⁴ znamená 4-pyridylovou nebo substituovanou pyridylovou skupinu.

Jestliže R¹ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu která je ·· ···· nesubštituovaná nebo je substituovaná nearomatickou heterocyklíckou skupinou, uvedená substituční skupina výhodně obsahuje nejméně jeden atom dusíku a je připojená k alkylové skupině přes uvedený atom dusíku.

Jestliže R¹ znamená aromatickou nebo nearomatickou heterocyklíckou skupinu, výhodné je když tato skupina je připojená k imidazolové skupině přes atom uhlíku.

R¹ výhodně znamená Ci-C₃alkylovou skupinu, C₃-C₆cykloalkylovou skupinu výhodně cyklopropyl, nebo nasycenou heterocyklíckou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy uhlíku, zvláště piperidyl nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperídinyl. Zvláště výhodné jsou skupiny zahrnující'piperidyl nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl, které jsou připojené v poloze 4- k atomu dusíku imidazolové sloučeniny.

R² výhodně znamená Ci~C3alkylovou skupinu (methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl) nebo fenyl-Ci~C4alkyl, zejména benzyl který může být substituovaný jak je popsané výše. Zejména výhodné je, když R² znamená Ci~C3alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl nebo Ci-C₄alkylsulfonyl, zejména v poloze 4-,

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R⁴ znamená pyridylovou skupinu, zejména 4-pyridylovou skupinu která je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující amino, Ci-C4alkylamino a R⁵COR⁶-, kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše, R¹ znamená Ci-C3alkylovou skupinu a R² znamená Ci-C₃alkylovou skupinu.

Fyziologicky přijatelnou solí podle vynálezu může být ·· ···· · · ·· ···· • · · ···· ·· · ··· ·· ··· ·· ·· · · · · · · · · · · · · ····

-*· ·· ·· ··· ··· *· ·· adiční sůl s kyselinou nebo s baží. Adiční soli sloučenin podle vynálezu mohou být soli s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo soli s organickými kyselinami jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina glukonová a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu ve kterých R² neznamená H se připraví dvojstupňovým způsobem. V prvním stupni se nejprve připraví substituovaný imidazol-2-thion (R²=H). Získaný produkt se pak v druhém stupni podrobí reakci k zavedení požadovaného substituentu.

1) Příprava imidazol-2-thionu

Příprava imidazol-2-thionu je možná dvěma způsoby. Tyto dva způsoby jsou znázorněné na příkladech s použitím sloučenin kde R³ znamená 4-fluorfenylovou skupinu R⁴ znamená

4-pyridylovou skupinu. Sloučeniny ve kterých R³ a R⁴ mají jiný význam je možné připravit analogickým způsobem.

Varianta 1.

Příprava substituovaných imidazol-2-thionů se provede způsobem znázorněným v reakčním schématu 1 s použitím ethylisonikotinátu a 4-fluorfenylacetonitrilu jako výchozích složek.

Výchozí složky se převedou kondenzační reakcí s. použitím kovového sodíku v alkoholu, například v ethanolu, na 2-kyan-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon (sloučenina (1)). Kyanová skupina se pak odstraní hydrolýzou, například s ·· ·· ·# ·· ···· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · ·

ΙΟ ·· ········ ···· * · ···· ·· ·· ··· ··· ·· ·· kyselinou bromovodíkovou a dekarboxylací, a získá se tak 2—(4— fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon (sloučenina (2)). V dalším stupni se provede nitrosace sloučeniny (2) v poloze 2- s použitím například dusitanů jako je dusitan sodný nebo isoamylnitrit. Tímto způsobem se připraví oxim sloučeniny vzorce (3), 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanu.

Výše uvedený meziprodukt se cyklizuje reakcí s iminem obecného vzorce H2C=NR¹ použitým ve formě 1,3,5trisubstituovaného hexahydro-1,3, 5-triazinu, v alkoholovém rozpouštědle jako je ethanol při zvýšené teplotě (50-90 °C) na imidazolový derivát obecného vzorce (4), substituovaný 5-(4fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-N-oxid obsahující substituent R¹ na atomu dusíku v poloze 3-. N-oxid imidazolu obecného, vzorce (4) se pak nechá reagovat s 2,2,4,4-tetramethyl-3-thiocyklobutanonem v chlorovaném rozpouštědle a získá se tak odpovídající 3-substituovaný 5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina obecného vzorce (I) ve které R² znamená H).

• «

Schéma 1:

(1)

Varianta 2

Způsobem popsaným ve variantě 1 (schéma 1, stupně 1 až 3) se nejprve připraví oxim sloučeniny obecného vzorce (3),

2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanu. S použitím takto připravené výchozí složky se způsobem znázorněným ve schématu 2 připraví substituované imidazol-2-thiony.

Schéma 2

Způsob přípravy thionů podle vynálezu (varianta 2)

(5)

(7) • · · · • · • · · · « · * • · ·

Podle schématu 2 se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethan nechá reagovat se zvoleným aminem obecného vzorce NH2R¹. a formaldehydem kde uvedená reakce vede k uzavření kruhu a přípravě sloučeniny obecného vzorce (6), tj. 1-substituovaného 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-onu. Získaný produkt se nechá reagovat s přebytkem oxych.loridu fosforečného a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (7), tj. 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-chlorid. Výše uvedená sloučenina se podrobí reakci s 4-chlorbenzylthiolem v polárním aprotickém rozpouštědle při zvýšené teplotě (100-150 °C) a získá se tak odpovídající 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina obecného vzorce (5) ) .

2) Příprava 2-thioimidazolů

Zavedením substituentu na atom síry v poloze 2- thionů (5) připravených variantou 1 nebo variantou 2 se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu ve kterých R² má jiný význam než H. Uvedenou substituci lze provést známými způsoby zahrnujícími nukleofilní substituční reakci použitou pro přípravu některých sloučenin ve způsobu znázorněném ve schématu 3. V tomto způsobu přípravy sloučenina obecného vzorce (5) reaguj-e s R²-X v inertním polárním rozpouštědle jako je alkohol. X znamená snadno odštěpitelnou skupinu jako je halogen, zejména Cl, Br, I, a methylsulfonyl, tosyl atd.

2-thioimidazolové sloučeniny, ve kterých atom síry v poloze 2- je substituovaný vinylovou skupinou se připraví nukleofilní adicí sloučeniny obecného vzorce (5) na trojnou vazbu. K přípravě uvedených sloučenin se sloučenina obecného vzorce (5) nechá reagovat s baží, například s alkoxidem • · · · alkalického kovu -v odpovídajícím alkoholu a následně s přebytkem sloučeniny obsahují trojnou vazbu.

Odpovídající bisarylthioethery se připraví z 3substituovaného 2-chlor-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu (sloučenina obecného vzorce (7) znázorněná na schématu 2). Sloučeniny obecného vzorce (7) se pak nechají reagovat s dvěma ekvivalenty vhodného thiofenolu v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, kde uvedenou reakcí se připraví sloučenina obecného vzorce (12).

Odpovídající polohově ísomerní sloučeniny se připraví způsobem znázorněným na schématu 5. Sloučeniny obecného vzorce (15) se připraví -způsobem analogickým způsobu znázorněnému na schématu 1 reakcí 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanonu (připraví se analogickým způsobem popsaným ve schématu 1) s vhodnými iminy. Sloučeninu vzorce (13) je možné připravit způsobem popsaným ve WO 93/14081.

Schéma 3:

3. Substituce síry

(5) (8)

Schéma 4: Bisarylthiethery

(7) (12)

Schéma 5

Polohově isomerní thiony

(13)

O

Připravené sloučeniny se mohou podrobit dalším reakcím znázorněným ve schématu 3.

Imidazolthioly obsahující Ci-C₄alkylovou skupinu v poloze 4- se připraví z odpovídajících a-hydroxyiminoethanonů (sloučenina 17/19 v níže uvedeném schématu 6) způsobem analogickým způsobům popsaným ve schématech 1 a 2.

• · · ·

Schéma β

4-methylimidazolthiony

Připravené sloučeniny se mohou podrobit dalším reakcím znázorněným ve schématech 3 a 4. Odpovídající polohově isomerní sloučeniny je možné připravit způsobem znázorněným ve schématu 5.

Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující Ci-C^alkylsulfanylovou skupinu je možné oxidovat známými způsoby vhodným oxidačním prostředkem jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová, peroxid vodíku, benzoylperoxid atd., a připravit tak odpovídající Ci-C₄alkylsulfinylové nebo Ci-C₄alkylsulfonylové sloučeniny jak je znázorněné na schématu 7.

• · · · · ·

Sloučeniny ve kterých R⁴ znamená amino- nebo amidosubstituovanou heterocyklickou skupinu zejména pyridylovou skupinu je možné připravit způsobem znázorněným na¹ schématu 8, kde uvedený způsob přípravy je znázorněný s použitím 2substítuovaných pyridinových sloučenin jako příkladem (sloučeniny ve kterých R⁴ znamená alkylem substituovanou heterocyklickou skupinu se připraví způsoby popsanými výše s použitím vhodně substituovaných výchozích složek):

Schéma 8

(CDI = karbonyldimidazol)

(29)

(35)

• · ··· · • · · • · · • · · • · · · • · ··

Na aminovou skupinu výchozí složky, 2-amino-gama-pikolin (24) , se zavede chránící skupina, například acetylová skupina prostřednictvím acetanhydridu. Methylová skupina sloučeniny (25) se pak oxiduje na karboxylovou skupinu s použitím například manganistanu draselného ve vodném prostředí při teplotě od 20 do 90 °C.

Reakcí připravené pyridinkarboxylové kyseliny (26) s 4-fluorfenylacetonitrilem se získá sloučenina (27) a pak se nitrilová skupina odstraní způsobem popsaným ve variantě 1. Tento způsobe vede i k odstranění acetylové skupiny na aminové skupině pyridinové sloučeniny a získá se tak sloučenina (28).

V dalším stupni se na aminová skupinu znovu chrání například zavedením acetylové skupiny pomocí acetanhydridu. Získaná sloučenina (29) se způsobem popsaným ve variantě 1 nebo 2 (na schématu 8 je znázorněné použití varianty 1) převede na thionovou sloučeninu (32). Do této sloučeniny se pak způsobem znázorněným ve schématech 3, 4 a 7 zavede požadovaná skupina R².

K zavedení požadovaného substituentu na pyridylovou skupinu se nejprve hydrolýzou odstraní acetylová skupina, například hydrolýzou s použitím vodné kyseliny, a získá se tak amin (35). Acylový radikál se pak zavede acylací, zvláště s použitím odpovídajícího chloridu kyseliny R⁵COC1 v inertním rozpouštědle jako je ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v chlorovaném uhlovodíku jako je například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan atd. Acylace se obvykle provede v přítomnosti baze, například triethylaminu, přinejmenším v ekvimolárním množství.

·· «··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ···· • · · • · ·

Při přípravě substituovaných aminových sloučenin se sloučenina (35) nechá reagovat s jedním nebo s dvěma molárními ekvivalenty alkylbromidu nebo fenylalkylbromidu v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, v přítomnosti baze jako je hydrid sodný kde uvedenými reakcemi se připraví sloučeniny (37) nebo (38). Alternativně je možné redukcí amidových sloučenin (34) nebo (36) hydridem lithno-hlinitým například v tetrahydrofuranu připravit sloučeninu (39).

Jak in vitro tak in vivo mají sloučeniny podle vynálezu imunomodulační účinky a inhibiční účinky na uvolňování cytokinů. Cytokiny jsou proteiny jako je TNF-α a IL-β které mají významnou úlohu v různých zánětlivých chorobách. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy na základě jejích inhibičních účinků na uvolňování cytokinů vhodné k léčení chorob spojených s poruchami imunitního systému. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení autoimunitních chorob, rakoviny, revmatoidní artritidy, dny, septického šoku, osteoporózy, neuropatických bolestí, šíření HIV, HIV· demence, virové myokarditidy, insulin dependentního diabetů, onemocnění periodontu, restenózy, alopecie, deplece T-lymfocytů související s infekcí HIV nebo AIDS, psoriázy, akutní pankreatidy, rejekcí při alogenních transplantacích, alergické pneumonie, arteriosklerózy, roztroušené sklerózy, kachexie, Alzheimerovy choroby, mrtvice, jiné cévní mozkové příhody, proktokolitidy, Crohnovy nemoci, zánětlivého onemocnění střev (IBD), ischémie, kongestivního srdečního selhání, pulmonální fibrózy, hepatitidy, glioblastomu, syndromu Guillain-Barre, systémového lupus erythematodes, syndromu dechové tísně dospělých (ARDS) a syndromu dechové tísně.

Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat buď jako jednotlivé terapeutické účinné sloučeniny nebo ve směsi s • · · · · · • ·

dalšími terapeuticky účinnými sloučeninami..Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat samotné; nicméně obecně se zpracují a podávají ve formě farmaceutických kompozic, tj. ve formě směsí účinných sloučenin s vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu je možné podávat orálně nebo parenterálně; výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají v lékových formách pro orální podání.

Druh farmaceutické kompozice nebo druh použitého nosiče nebo ředidla závisí na požadovaném způsobu podání. Kompozice určené pro orální podání mohou být ve formě tablet nebo tobolek a mohou obsahovat obvyklé přísady zahrnující pojivá (například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (například laktosu, sacharosu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycerol), kluzné prostředky (například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), prsotředky podporující rozpadavost (například škrob), nebo smáčecí prostředky (například natrium-laurylsulfát). Tekuté přípravky určené pro orální podání mohou být ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, tinktur nebo sprejů a podobně. Uvedené kompozice mohou být rovněž ve formě suchých prášků, které se pomocí vody nebo jiného vhodného nosiče rekonstituji. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat další obvykle používané přísady zahrnující například suspendační prostředky, aromatizující přísady, ředidla nebo emulgační přísady. Pro parenterální podání je možné použít roztoky nebo suspenze připravené s použitím obvyklých farmaceutických nosičů.

Sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu se podávají savcům (člověku nebo jinému živočichovi) v denní dávce od • · · · ft · · • · * ::.:

·· · · asi 0,5 mg do 100 mg na jeden kg tělesné hmotnosti. Tuto dávku je možné podávat v jedné dávce nebo více rozdělených dávkách. Spektrum účinnosti sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů uvolňování cytokinů bylo hodnocené níže uvedeným způsobem hodnocení popsaným v práci C.Donata a S.Laufera v

Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem., 333, Suppl.l, 1-40, 2000.

In vitro test na vzorcích plné lidské krve

Ke vzorkům plné lidské krve s kalium-EDTA (po 400 pL) se přidá zkoušená sloučenina a vzorky se preinkubují v C0₂inkubátoru (5 % CO₂; 95 % vzduchu o 100% vlhkosti) 15 minut při 37 °C. Pak se vzorky stimulují 1 pg/ml LPS (E.coli 026:B6) při 37 °C po 4 hodiny v CO₂ inkubátoru (5 % CO₂; 95 % vzduchu o 100% vlhkosti). Reakce se ukončí umístěním vzorků do ledu, přídavkem DPBS pufru a následným odstředěním po 15 minut při 1000*g. Množství IL-lfi a TNFcx v supernatantní plasmě se pak stanoví metodou ELISA.

In vitro test s použitím PBMC

Použijí se monocyty (PBMC) získané z plné lidské krve s kalium-EDTA v ředění 1:3, které se izolují odstředěním buněk podle hustoty (HisopaqueR-1.077). Pak se buňky dvakrát promyjí DPBS pufrem, resuspendují se v makrofágovém médiu SFM a počet buněk se upraví na 1.10⁶ bunšk/ml.

Získaná suspenze PBMC (vždy o objemu 390 pl) obsahující hodnocenou substanci se preinkubuje v CO₂ inkubátoru (5 % CO₂; 95 % vzduchu o 100% vlhkosti) 15 minut při 37 °C. Pak se vzorky stimulují 1 pg/ml LPS (E.coli 026:B6) při 37 °C po 4 hodiny v CO₂ inkubátoru (5 % CO₂; 95 % vzduchu o 100% vlhkosti) . Reakce se ukončí umístěním vzorků do ledu,

· ·

9· ·

9 9 9 *9 přídavkem DPBS pufru a následným odstředěním po 12 minut při 15 880*g. Množství IL-Ιβ a TNFa v supernatantní plasmě se pak stanoví metodou ELISA.

Výsledky výše uvedených in vitro stanovení jsou uvedené níže v tabulkách 1 a 2.

99

Tabulka

ro CSX τ- ι -J

i 3.6

1.3

2.4

2.2

! 5.4

1

2.3

O V“

1.8

8.0

CM

1.6

1

«Γ a LL z 1-

o

T“ ’φ

i 32

46%

33

s* I

37

1 20 i

lO V“

42%

19%

45

1

s 44 Φ >N : >φ i •P .K._

36

V“ V“*

31/22

LO V

O)

33

r-.

00

oo

CO v

iO

co

22

£>' 2

4-pyridyl

4-pyridyi

4-pyridyl

1 4-pyridyl |

4-pyridyl

R3

& Φ 1 LL 1

4-F- fenyl

H >1 a φ Ή LL 1 Xf

H a φ <w 1 LL 4

HJ & φ 1 LL 1 «t

•rH & Φ (y. 1 LL 1 N-

rd Φι (4 Φ <H LL 1

H !>< β Φ >W 1 LL 1 Xf

r4 & Φ LL 4

& Φ LL I St

4-F-fenyl

H & Φ <w 1 LL Xť

4-F- fenyl

R2

X

v— X

co X o

^sH^z0

h- X cc o 1 c:

r* X co O

| cyklohexyl

cyklopropyl

fenyl

[benzyl

4-dimethylaminofeny1

3-pyridyl

> JZ S— Φ O c E co -C «4-» 1 'O

2,2,6,6-tetramethylpiperidin- 4-yl

dimethylaminopropyl

>M CM

V“

OJ

co

LO

co

r-

00

σ>

O T“

V

CM v—

co v-

tt ····

00 τ~

•

44%

7.3

5.8

1

| 0.45 |

0.36

0.34

1.0

0.85

1

0.95

0.65

CO v

cg

4.7

1.6

0.72

5.3

li.5

1

CO T“

1.3

0.36

co V

100

1

34%

49%

00 co

1

I 2.5 |

1.3

v* T“

2.7

co T“

i

T“ τφ

29

62

22

35% 1

24

6.8

53

Γ 2.7 1

1

co

3.4

O T“

-

38

co

00

28

to T“

co

CM v

co

n-

v— V“

co

24

20

CM v

co

O

co

b-

27

-

CM v

W

CM

co

IO

4-pyridyl

[ 4-pyridyl |

4-pyridyl

>, TJ CL 1 t·

4-pyridyl

4-pyridyl |

4-pyridyl

I 4-pyridyl

4-pyridyl

> TJ •c CO. 1 Ν’

4-pyridyl

Ή & - <D (Η 1 Μ- ι xř

4-F-fenyl j

H & Φ «Η 1 ll 1

rM & Φ 1 LL 4

rH & 0) li 4

4-F-fenyl

4-F-fenyl |

H & <D LL 1

rd & Φ *H LL i τφ

H >1 c Φ Ή LL 1 3“

r4 & Φ 4-1 1 Ο- Ι

s- Φ «Η 1 LL 4

Ή & Φ LL 1 Tt

4-F-fenyl

H β Φ LL 1 Tt

r-f & Φ <H 1 LL 4

4-F-fenyl

H & Φ 4-1 1 LL 4

4-F- fenyl

H & Φ 1 LL 4

4-F-fenyl

H & Φ 4-1 1 LL 4

H & Φ 1 LL 1 Tt

r-l >í ¹β Φ «Η i LL 1 Τ’

r4 & Φ «Η 1 LL 4

4-F-|fenyl

H & Φ 4-1 1 LL 4

4-F-fenyl

r-l β Φ 4-1 I LL 1 Τ'

X

CO X o

CO X O

^εΗ0

CO X O

co X o

CO X O

N? c φ JO CM o c/) 1 co X o 1

benzyl

4-CI-benzyl

c Φ JO 1 co X o 1 T-

N C Φ JO ώ n X o 1 N

>> N C Φ JO 1 O co co X o ( Tt

& C Φ JO CM O cz) fo X o 1 Tt

4-CI-benzyl

N C Φ JO O co 1 co X o 1

'i 8 v X o II X o CM X o 1

<3 : 1 — X « X ŽJ Oh 9«S

& Φ 4+ X O II X o 1 CM X o

ČT -c Φ JO CM O cz) 1 co X o 1 T

C Φ JO CM o cz) Jo X o 1 sj-

N C Φ JO CM o CZ) ío X o 4

benzyl

Η g Μ 8 a rl Η 0 ' «Η Μ 0 & 1

a CJ Q) M-l >, C φ □ tn >, -C o E 1 M

N-morfolinoethyl

3-hydroxypropyl

1 -benzylpiperidin-4-yl

allyl

co X o

h- X co o 1 C

cyklopropyl

H $ Φ 0 β •rl H 0 m M g 1 53

H £ 8 M & β rl r-| 0 4-1 M g 1 %

2,2,6,6-tetramethylpiperidin- 4-yl

1 -benzylpiperidin-4-yl

^SH^ZO

X co O c

X co o 1 C

N. ZE co o 1 c

K X co o c

r- X co O C

h* X co o 1 c

ř*. X co o .JL

h- X co O

cyklopropyl

r-l CL 0 M 8 H Aí 8

cyklohexyl

fenyl

benzyl

r-4 Φ 0 β rl r-l 0 <H 0 f a

Μ T“

LO V“

CO V“

r^-

00

σ> τ—

|20 I

CN

22

23

24

25

26

27

28

29

30

V“ CO

32

33

34

135 1

CD CO

37

38 |

39

40

T~*

42

• · · · · · ·· ····

·»

68Ό

1.4

2.4

Ζ8Ό

n. V“

V“

1

O X“

3.3

2.5

1 0-72 |

LO V“

O) V“

1 28 1

16%

-

5.4

CM τ—

CM

CM V“

28

1 22 1

1

x—

29

68

| 6.2

O) x—

34%

1 32%

83

1

25

X— co

y

05

26

O t—

20

co

20

26

25

22

to V

iO

b-

IO

m

4-pyridyi

4-pyridyl |

4-pyridyl

4-pyridyl |

4-pyridyl

| 4-pyridyl

4-pyridyl

co X o

4-F-fenyl

rd 2 φ (Η LL- I y

4-F-fenyl |

4-F-fenyl Ί

4-F- fenyl

«rd & Φ 1 U_ 1 y

4-F- fenyl

hí & φ lw 1 u_ 1 y

4-F- fenyl

rd Φ 1 UL t xr

1 4-F-fenyl

di 8! Φ ‘Hi 1 LU 1 Tj-

co X o

rd Φ ΨΙ LL 1 y

4-pyridyl

>. Ό >> CL 1 y

benzyl

>> Ν C 0) η 04 Ο ω 1 CO I Ο 1 y

Ν C Φ XI 1 Ο ω Μ I ο 1

benzyl

rd Φ 0 β H H 0 <H M 0 e 1 Bl co X o

i—1 & Φ 5 Φ rd 6 Φ n •rl 0 m T. O

H & Φ X +5 Φ H b β Φ 1 w ď 0 0- X co O 1 c

cvklooroDvl cis-fenylethenyl1

-CHBr-CHBr-fenyl

fenyl

rd b β © 1 o 1 Tt

H Φ ώ ‘<o X o ý

rd & Φ 1 o co ίο X o y

rd & «2 CM O ω 1 co X o 1

X

Η 8 Η & •γΙ γΗ 0 Ή Μ 0 6 I 53

Η 8· Μ 8* α •Η Η 0 Ή Μ §

b & H & β ‘Η rd 0 «H Μ 0 6 I

2,2,6,6-tetrametnyipiperidin- 4-yl

r- X CO O > 1 C

b- X CO O 1 C

b- X co o i c

b- X CO O 1 C

b. X m O » c

b- X co o 1 c

4-F- fenyl

XJ > a 1 CO

b» X co o 1 C

H § ®i 0 tí\ •rlí rd; 0 ΨΙ n 0 s 1 »

ΓΟ Φ

|44 I

i Sb

46

47

148 .1

49

50

X— LO

52

53

54

155 1

56

LO

158 I

59

60

>Φ β

0)

X ο φ >« >

ο

Η

Ο.

<Α° χ

φ >Ν χ ** Ο | i ο *4 ο

ιο rd ϋ φ — ο

CD -Ω • ·

Tabulka

CO CO. v— -J

ZOO

0.12

1 0.46

1

0.27

| 0.44 1

1

CO O Ó

0.01

0.05

0.15

0.62

*? LL. H H

0.87

0.49

in M·

1

I

co CM

| 0.64 |

1

0.39

0.13

0.35

0.41

03 CM

R2

CO X o

co X o

CO X O

co X o

^cH0

co X a

CO X o

co X o

co X o H

co X o

CO X o

co X o

4-methylsulfinylbenzyl

>- ££

o I o o o 1

co X o o o 1

co X υ o o 1

co X o o o 1

CO X o o o 1

X 1

-p-methoxybenzoyl

-CO- eyklopropy

-CO- cyklopenty

N CD 1

-1-fenylethyl1

^sH^z0-

m X CM O

X CM O 1

co X o o o 1

V x

co X o

ť- X co O

2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl

H S*¹ £ 8· d H 0 M 0 g £

3-hydroxypropyl

co X o

co X υ

CO X o

co X o

CO X υ

CO X o

h- X co o

2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl

8· M 8- ti d lď 0 «Η M g 1 55

>d PM

co

CM CO

CO co

M^- CO

LO CO

co co

r^· co

co co

03 CD

o b-

V“ h-

co h-

't h-

IO h-

CD r-

c) IC₅₀[gmol x Γ] Bz = benzyl • · · ·

Podrobněji jsou sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy popsané pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

a) 2-kyan-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethan

Ke kovovému sodíku (13,7 g/0,7 mol) se po kapkách přidá 250 ml suchého ethanolu. Pak se po kapkách přidá ethylisonikotinát (75,8 g/0,5 mol) a 4-fluorfenylacetonitril (67,6 g/0,5 mol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 15 minut. Po ochlazení se ke směsi přidá 600 ml destilované vody. Pak se směs pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (HC1) okyselí na pH 1 přičemž se ve formě žluté sraženiny vysráží požadovaná sloučenina, 2-kyan-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethan. Sraženina se odfiltruje, promyje se destilovanou vodou a vysuší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným (P2O5) . Výtěžek je 85,0 g (62 %).

b) 2-(4-fluofenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon

2-kyan-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethan (40,6 g/0,15 mol) připravený podle příkladu la se suspenduje v 300 ml 48% kyseliny bromovodíkové (HBr) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se hodnota pH směsi upraví na 9 vodným amoniakem. Uvedenou úpravou pH se vysráží titulní sloučenina která se odfiltruje, promyje se destilovanou vodou a vysuší se za sníženého tlaku nad P2O5.

·· ····

Výtěžek je 25,6 g (80 %).

c) 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon

15,0 g (0,07 mol) 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)ethanonu který byl připravený způsobem podle příkladu lb se rozpustí v 70 ml. ledové kyseliny octové. Pak se k vsádce pomalu po kapkách přidá roztok 4,8 g (0,07 mol) NaNO₂ v 11 ml vody a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Za 3 hodiny se přidá 400 ml destilované vody a směs se míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny. Přitom se vysráží titulní sloučenina (3). Vysrážená sloučenina se odfiltruje, promyje se destilovanou vodou a vysuší se za sníženého nad P₂Os. Výtěžek je 15,2 g (90 %).

d) 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(4-pyridyl)imidazol-N-oxid

2,0 g 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanonu připraveného způsobem popsaným v výše příkladu lc a dvojnásobek ekvivalentního množství 1,3,5-trimethylhexahydro-1,3,5-triazinu se rozpustí v suchém ethanolu a reakční směs se zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se ethanol odstraní na rotační vakuové odparce. Po přídavku diethyletheru ke směsi se solidifikací vytvoří jemný olej ovitý zbytek. Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek je 82 %.

e) 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion

0,5 g 5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-3-methylimidazol-a.N-oxidu připraveného způsobem popsaným v výše příkladu ld se rozpustí v 20 ml CHCI3 a reakční směs se ochladí v ledové • · · · • · · · ·· ·· lázni. Pak se k počáteční vsádce po kapkách přidá ekvimolární roztok 2,2, 4,4-tetramethyl-3-thioncyklobutanonu v CHCI3 a směs se míchá v ledové lázni 30 minut. Pak se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní na rotační vakuové odparce a tuhý zbytek se trituruje s diethyletherem. Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek je 98 %.

IR: 1/lambda (cm'¹ ) = 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832 NMR (d₆-DMSO, ppm): 12,95 (bs, 1H), 8,69-8,66 (m, 2H) ,

7,45- 7,42 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 4H), 3,39 (s, 3H).

Příklad 2 l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

a) l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-on

Nejprve se způsobem popsaným v příkladu 1, stupních (a) až (c), připraví 2-(4-fluofenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanon. 4,0 uvedeného iminoethanonu se potom zahřívá při teplotě zpětného s ekvimolárním množstvím ethylaminu a s ekvimolárním množstvím formaldehydu (36% vodný roztok). Po ochlazení se reakční směs zneutralizuje vodným amoniakem a směs se třikrát extrahuje CH2CI2. Organické podíly se spojí a vysuší se Na2SO₄. Potom se sušící prostředek odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce. Přídavkem diethyleteru dojde k solidifikaci a vytvoří se jemný olej ovitý zbytek. Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek je 63 %.

b) 2-chlor-l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol

K 2,0 g l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2• · • ·

-onu se přidá 35 ml POCI3 a reakční směs se zahřívá 9 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se většina přebytečného POCI3 oddestiluje a ke zbytku se opatrně přidá destilovaná voda. Pak se směs zneutralizuje 20% NaOH přičemž se vysráží titulní sloučenina. Sraženina se odfiltruje a vysuší se nad P₂O₅ za sníženého tlaku. Výtěžek: 81 %.

c) l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion

V 10 ml DMF se suspenduje NaH (4,5 ekv.) a pomalu po kapkách se přidá 4-chlorbenzylthiol (4,5 ekv.). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Pak se přidají 2,0 g 2-chlor-l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazolu připraveného ve výše uvedeném stupni. Směs se pak zahřívá 10 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se ke směsi přidá destilovaná voda, hodnota pH se pomocí koncentrované HC1 upraví na 1 a směs se šestkrát promyje diethyletherem. Neutralizací vodné fáze 20% NaOH se vysráží titulní sloučenina. Sraženina se odfiltruje a vysuší se nad P2O5 za sníženého tlaku. 'Produkt se přečistí rékrystalizací. Výtěžek:

%.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814 NMR (CDCI3, ppm): 12,63 (bs, 1H), 8,74-8,72 (m, 2H) ,

7,27-7, 17 .(m, 4H) , 7,0-6,90 (m, 2H) , 4,08 (q, 2H, J=7,l Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,1 Hz).

Příklad 3A

4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

Použije se způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-a-hydroxyimino• · · • · · • · · · ·· ···· ethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1, 3,5-tripropylhexahydro-l,3,5-triazinu. Výtěžek je v rozmezí 60-91' %.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2932, 1586, 1500, 1221, 831, 814 ^XH NMR (CDC1₃, ppm): 12,47 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H) ,

7,26-7, 13 (m, 4H), 7,0-6,96 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, J=7,8 Hz), 1,65 (m, 2H) , 0,82 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 3B

4- (4-f luorfenyl) -l-propyl-5- (4-pyridyl) -2-t,hioimidazol

Alternativně se k přípravě titulní sloučeniny použije způsob popsaný v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvivalentním množstvím propylaminu. Výtěžek je v rozmezí 32-72 %.

Příklad 4

4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvimolárním množstvím isopropylaminu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 3040, 1584, 1500, 1230, 841, 819 *Η NMR (CDCI3, ppm): 11,73 (bs, 1H), 8,76-8,74 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H) , 7,0-6,92 (m, 2H) , 4,89 (m,

1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).

Příklad 5 l-cyklohexyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol ·· ···* ·· ····

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvimolárním množstvím cyklohexylaminu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842 ^XH NMR (CDC1₃, ppm): 11,32 (bs, 1H), 8,76-8,73 (m, 2H) , 7,30-7, 31 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 4,60-4,25 (m, 1H), 2,0-2,18 (m, 10H).

Příklad 6

1- cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny použije se způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se

2- (4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm⁴) = 3013, 1515, 1499, 1487, 1223, 830,

685.

NMR (CDCI3, ppm): 12,76 (bs, 1H) , 8,68-8,65 (m, 2H) ,

7,26-7, 19 (m, 4H), 7,07-6,99 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H).

Příklad 7

4-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s • · · · · · • · · · * * on · * · · · · · · j y ···· ·· · „ • · ·· · · · · » · * · ekvimolárním množstvím anilinu.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825 ^XH NMR (CDCis, ppm): 11,58 (bs, 1H) , 8,48-8,41 (m, 2H) ,

7,78-6,' 74 (m, 11Ή) .

Příklad 8 l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-1- (4-pyridyl) -oc-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvimolárním množstvím benzylaminu.

IR: 1/lambda (cm^-1). = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837,

816.

¹HNMR (CDC1₃, ppm): 12,88 (bs, 1H), 8,56-8,53 (m, 2H) , 7,27-6, 90 (m, 11Ή), 5,28 (s, 2H).

Příklad 9

1-dimethylaminofenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2- thioimidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-l-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvimolárním množstvím 4-dimethylaminobenzylaminu.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835,

816.

¹HNMR (d₆-DMSO, ppm): 13,05 (bs, 1H), 8,43-8,41 (m, 2H) , 7,37- 7,03 (m, 8H) , 6, 98-6, 60 (m, 2H) , 2,89 (s, 6H) .

·· ···9 • · · · · ·

9 9 9 • 9 9

9 9

9 · · • ♦ · · • · · ·

9 9 9

9 9 ·

99

Příklad 10

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-2- thioimidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 s tím, že ve stupni (a) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)- -hydroxyiminoethanon nechá reagovat s ekvimolárním množstvím 3-pyridylaminu.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708.

’Ή NMR (d₆-DMSO, ppm): 13,34 (bs, 1H), 8,54-8,45 (m, 4H) , 7,76- 7,75 (m, 1H), 7,40-7,13 (m, 7H).

Příklad 11 l-dimethylaminoethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2- (4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(2-dimethylaminoethyl)hexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815.

^:H NMR (CDCls, ppm): 8,74-8,72 (m, 2H) , 7,30-7,17 (m, 4H) , 7,04-6,94 (m, 2H), 4,13 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,11 (s, 6H).

Příklad 12

4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob · * · · · · · · ♦·· : ϊ ·: :

• « · · · · ·· ·· ·« ··· ··· ·· popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se

2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 2,2,6,6-tetramethyl-4-methylenaminopiperidinu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838,

815.

Příklad 13

1- dimethylaminopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se

2- (4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(2-dimethylaminopropyl)hexahydro-1,3,5-triazinu..

Příklad 14

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-N-morfolinopropyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm¹) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, ppm): 12,11 (bs, 1H) , 8,75-8,71 (m, 2H) ,

7,26-7,18 (m, 4H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,613,57 (m, 4H), 2, 32-2,23 (m, 6H), 1,86-1,75 (m, 2H).

• · · · · ·

Příklad 15

4-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylsulfanylfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě, titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(4-methylsulfanylfenyl)hexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817.

¹HNMR (CDC1₃, ppm): 12,43 (bs, 1H) , 8,47-8,44 (m, 2H) , 7,32-7,12 (m, 6H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) .

Příklad 16

4-(4-fluorfenyl)-1-N-morfolinoethyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(N-morfolinoethyl)hexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2813,

835.

¹H. NMR (d_s-DMSO) : 12,91 (bs, 7,46 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 4H, J=3,8 Hz).

1599, 1508, 1232, 1117, 850,

1H), 8,71-8,68 (m, 2H) , 7,494,04 (t, 2H, J= Hz) , 2,16 (t,

Příklad 17

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5-(4-pyridyl)• · · · · · » • · · ·· • · · ·

- · · · · · · · · · · ·· ·· ···

-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridyl)-α-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5-tri(3-hydroxypropyl)hexahydro-1,3,5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061,

838.

¹HNMR (dg-DMSO, ppm): 12,98 (s, 1H), 8,71-8,68 (m, 2H) , 7,47-7, 44 (m, 2H), 7,29-7,12 (m, 4H), 4,47-4,43 (bs, 1H) , 3,97 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,27 (t, 4H, J=6,2 Hz), 1,68-1,54 (m, 2H) .

Příklad 18

1-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2- (4-f luorfenyl) -1- (4-pyridyl) -ct-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1-benzyl-4-methylenaminopiperidinu.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741.

^TH NMR (d₆-DMSO) : 12,93 (s, 1H) , 8,73-8,70 (m, 2H), 7,507,47 (m, 2H), 7,29-7,11 (m, 9H), 3,96-4,12 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H) , 2,31-2,18 (m, 2H), 1, 93-1,64 (m, 4H) .

Příklad 19 l-allyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol • · · ·

K přípravě titulní sloučeniny se použije způsob popsaný v příkladu 1 s tím, že ve stupni (d) se 2- (4-fluorfenyl) -1- (4-pyridyl) -oc-hydroxyiminoethanon nechá reagovat s dvojnásobkem ekvivalentního množství 1,3,5tri (p'rop-2-en-l-yl) hexahydro-1,3, 5-triazinu.

IR: 1/lambda (cm’¹) = 2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817.

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 12,49 (bs, 1H) , 8,72-8,65 (m, 2H) , 7,29-7,22 (m, 4H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,00-5,81 (m, 1H), 5,255, 19 (m, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 2H).

Příklad 20

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-2-methylthio-5-(4-pyridyl)imidazol

a) 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina (5) podle schématu 1) se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím, že přidaný imin je

1,3,5-trimethylhexahydro-l,3,5-triazin.

b) K zavedení methylové skupiny na atom síry se 0,7 g získané thionové sloučeniny suspenduje v ochranné atmosféře v 20 ml suchého ethanolu a pak se přidá ekvimolární množství dimethyl-sulfátu nebo methyljodidu. Přidá se Na₂CC>3 v množství na špičce špachtle a reakčni směs se pak zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se anorganické soli odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří v rotační vakuové odparce. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci.

Výtěžek je 43 %.

, IR: 1/lambda (cm¹) = 1603, 1510, 1220, 1160, 850, 830,

814.

♦ · • · ¹H NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36 (m,

2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).

Příklad 21

4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije 1,3,5-tripropylhexahydro-l,3,5-triazin.

	IR: 1/lambda	(cm^-1) - 2929, 1601,	1511, 1221,	849, 829,
816.	^XH NMR (CDCI3,	ppm): 8,71-8,68 (m	, 2H), 7,41-7	, 34 (m,
2H) ,	7,26-7,23 (m,	2H), 6, 96-6, 87 (m,	2H), 3,79 (t	, 2H, J=7,7
Hz) ,	2,74 (s, 3H) ,	1,64-1,52 (m, 2H) ,	0,80 (t, 3H,	J=7,4 Hz).

Příklad 22 l-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-l,3,5-triazin.

NMR (CDCI3, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,41-7,34 (m,

2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,98-6, 90 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, ÍH) , 2,74 (s, 3H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,70-0,66 (m, 2H)

Příklad 23

4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-l-N-morfolinoethyl-5-(4-pyridyl)imidazol »· · · · · • · · • · · * • · · · ·· ··

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije 1,3,5-tri(N-morfólino)ethylhexahydro1,3,5-triazinethanamin.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2852, 1600, 1509, 1215, 1114, 871, 841, 813.

^XH NMR . (CDC1₃, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H) , 7,41-7,34 (m,

2H)	, 7,30	(m,	2H), 6,96-6,87	(m, 2H), 3,96 (t, 3H, J=7,0 Hz),
3,	60 (t,	4H,	J=4,6 Hz), 2,74	(s, 3H) , 2,46 (t, 2H, J=7,0
Hz)	, 2,32	(t,	4H, J=4,7 Hz).

Příklad 24

4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-l-N-morfolinopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije 1,3,5-tri(3-N-morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2814, 1509, 1219, 1114, 842.

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,41-7,36 (m,

2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 2H), 3,98-90 (m, 2H), 3, 64-3,59 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 6H), 1,77-1,68 (m, 2H) .

Příklad 25

4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-5-(4-pyridyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým •9 9999

způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije 2,2,6,6-tetramethyl-4-methylenaminopiperidin.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2968, 1600, 1509, 1343, 1229, 1033, 835, 813.

¹H NMR (CDCls, ppm): 8,73-8,70 (m, 2H), 7,37-7,22 (m,

4H), 6, 94-6, 86 (m, 2H), 4,41-4,28 (m, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,052, 04 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,16, 1,04 (2s, 12H).

Příklad 26 l-benzylpiperidin-4yl-4-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 20. K cyklizaci imidazolové sloučeniny se použije l-benzyl-4-methylenaminopiperidin.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2929, 2809, 1602, 1509, 1220, 1158, 840, 828, 814, 743, 701.

^XH NMR (d₆-DMSO, ppm): 8,72-8,59 (m, 2H), 7,41-7,38 (m,

4H), 7,30-7,21 (m, 7H), 7,09-7,0 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 1Ή) , 3,40 (s, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,42-2,22 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 4H).

Příklad 27 l-ethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-5-(4-pyridyl)imidazol

a) Způsobem popsaným v příkladu 2 se s použitím ethylaminu jako aminové sloučeniny připraví 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina 5 podle schématu 2).

b) K benzylaci síry se 0,4 g získané thionové sloučeniny (5) suspenduje v 15 ml suchého ethanolu v atmosféře ochranného plynu a přidá se ekvimolární množství 4-methylsulfonylbenzylchloridu. Přidá se Na₂CC>3 v množství na špičce špachtle a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se Na₂CO3 odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce. Surový produkt (titulní sloučenina, sloučenina 9 podle schématu 3.2) se přečistí chromatografií na sloupci.

Výtěžek: 55 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1510, 1304, 1149, 841, 766.

^ΤΗ NMR (CDC1₃, ppm): 8,71-8,69 (m, 2H) , 7,91-7,87 (m,

2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,26-7,21- (m, 2H) , 6, 98-6,91 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,73 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,05 (S, 3H), 1,07 (t, 3H, J=7,2 Hz).

Příklad 28

2-benzylthio-4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

a) Způsobem popsaným v příkladu 1 se s použitím 1,3,5tripropylhexahydro-1,3,5-triazinu jako iminové sloučeniny připraví 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thíon (sloučenina 5 podle schématu 1).

b) benzylace atomu síry se provede benzylchloridem způsobem popsaným v příkladu 27, stupni (b).

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1602, 1510, 1220, 851, 815, 695.

^XH NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H) , 7,43-7,26 (m,

6H),7,19-7,16 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H),

• · · • · · · • · · · • · · ·

3,56 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,42-1,30 (m, 2H), 0,66 (t, 3H, J=7,4 Hz) .

Příklad 29

2-(4-chlorbenzyl)thio-4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím rozdílem, že k benzylaci se použije 4chlorbenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2972, 1602, 1509, 1343, 1222, 1092, 844, 828, 816, 743, 698.

H NMR (CDC1₃, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7, 41-7,34 (m,

2H), 7,27-7,26 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6, 98-6, 89 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,45-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J=7,4 Hz) .

Příklad 30

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylbenzyl)thio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím rozdílem, že k benzylaci se použije 4methylbenzylchlorid.

	IR: 1/lambda	(cm^-1)	= 2927, 1603, 1510, 1222, 849,	831,
815.	^XH NMR (CDCI3,	ppm)	: 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7,36	(m,
2H) ,	7,23-7,09 (m,	6H) ,	6,98-6,89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H	), 3,59
(t,	2H, J=7,7 Hz),	2,34	(s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,	67 (t,
3H,	J=7,4 Hz).

• · · ·

Příklad 31

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthio)benzylthio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 s tím, že ve stupni (a) se použije propylamin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-methylthiobenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2922, 1602, 1508, 1405, 1222, 848,

814 .

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H) , 7,42-7,35 (m,

2H), 7,24-7,15 (m, 6H) , 6, 98-6, 89 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J=7,4 Hz) .

Příklad 32

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfiny1)benzylthio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 31 s tím rozdílem, že k benzylaci ve stupni (b) se použije 4-methylsulfinylbenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm¹) = 2959, 1602, 1509, 1407, 1221, 1089,

1048, 842, 816.

’Ή NMR (CDCI3, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,63-7,51 (m,

4H), 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,21-7,18 (m, 2H), 6, 98-6, 90 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,42-1,35 (m, 2H)., 0,69 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 33

4- (4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 31 s tím rozdílem, že k benzylaci ve stupni (b) se použije 4-methylsulfonylbenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 1509, 1306, 1219, 1510, 964, 844, 768, 744.

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,70-8,68 (m, 2H), 7,91-7,87 (m,

2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,0-6,92 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,05 (s, 3H) , 1,48-1,37 (m, 2H), 0,71 (t, 3H, J=7,5 Hz).

Příklad 34

2-(4-chlorbenzyl)thio-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 s tím, že ve stupni (a) se použije isopropylamin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-chlorbenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 1509, 1222, 1092, 850, 815.

NMR (CDCI3, ppm): 8,73-8,71 (m, 2H) , 7,38-7,21 (m,

8H), 6,97-6,88 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) .

Příklad 35

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-l-isopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 s tím, že ve stupni (a) se použije isopropylamin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-methylsulfonylbenzylchlorid.

·· ···· ·· ····

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1510, 1306, 1219, 1149, 843, 766,

744 .

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,72-8,69 (m, 2H), 7,92-7,88 (m,

2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,254, 18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,39, 1,35 (2s, 6H).

Příklad 36 l-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-2-(1-fenylpropynyl)thio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím, že ve stupni (a) se použije 1,3,5tricyklopropylhexahydro-1,3,5-triazin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 1-fenylpropynylchlorid.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1603, 1509, 1388, 1221, 842, 816, 753, 688.

¹HNMR (CDCI3, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H) , 7,44-7,22 (m, 9H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,75-0,69 (m, 2H).

Příklad 37 l-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-2-(1-(4-chlor)fenylpropenyl)thio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 s tím rozdílem, že k benzylaci ve stupni (b) se použije 1-(4-chlorfenyl)prop-l-enylchlorid.

^ΧΗ NMR (CDCI3, ppm): 8,64-8,61 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,0-6,91 (m,2H), 6,60 (d, 1H, J=15,7 Hz), 6,48-6,37 (m, 1H), 4,11 (d, 2H, J=6,5Hz), 3,12-3,0 (m, 1H), 0,94-0,90 (m, 2H), 0,68-0,64 (m, 2H).

• · · · • · » · ·· ···

Příklad 38 l-cyklopropyl-4-fenyl-2-(1-(4-fluorfenylpropenyl)thio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 s tím rozdílem, že k benzylaci ve stupni (b) se použije 1-fenylprop-l-enylchlorid.

	IR: 1/lambda	(cm^-1)	= 3025, 1599, 1509, 1384, 1219, 963,
838,	824, 815, 750	, 692
	^ΧΗ NMR (CDC1₃,	ppm)	: 8,64-8,61 (m, 2H), 7, 44-7,28 (m,
7H) ,	7,23-7,20 (m,	2H) ,	7,02-6,92 (m, 2H) , 6,65 (d, 2H, J=15,8
Hz) ,	6,51-6,40 (m,	1H) ,	4,13 (d, 2H, J=6,7 Hz), 3,11-3,04 (m,
1H) ,	0,95-0,88 (m,	2H) ,	0,71-0,65 (m, 2H) .

Příklad 39 l-cyklohexyl-4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27 s tím, že ve stupni (a) se použije cyklohexylamin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-methylsulfonylbenzylchlorid.

763.	IR	: 1/lambda	(cm¹)	= 2930, 1599,	1509, 1304, 1149, 838,
	^XH	NMR (CDCI3,	ppm)	: 8,73-8,70 (m,	2H), 7,92-7,88 (m,
2H) ,	7,	67-7,63 (m,	2H) ,	7,34-7,21 (m,	4H), 6,97-6,88 (m, 2H),

4, 64' (s, 2H) , 3,73-3,71 (m, 1H) , 2,10-1,62 (m, 10H) .

Příklad 40

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-1-fenyl• · *· · · · · • 9

-5- (4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 39 s tím rozdílem, že použitý amin ve stupni (a) je anilin.

'IR: 1/lambda (cm^-1) = 1598, 1510, 1408, 1303, 1149, 1090, 840, 765, 694.

^TH NMR (CDC1₃, ppm): 8,41-8,38 (m, 2H) , 7,89-7,85 (m,

2H), 7,61-7,38 (m, 7H), 7,07-6,92 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,04 (s, 3H) .

Příklad 41 l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-5- (4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 39 s tím rozdílem, že použitý imin ve stupni (a) je benzylamin.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 1600, 1509, 1304, 1220, 1147, 1090, 843, 767, 725.

^XH NMR (CDCI3, ppm): 8,57-8,54 (m, 2H) , 7,90-7,85 (m,

2H), 7, 58-7,54 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,26-7,23 (m_z 3H) , 7, 08-6, 97 (m, 4H) , 6, 80-6,79 (m, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 4,47 (s, 2H), 3,05 (s, 3H).

Příklad 42

2-benzylthio-4-(4-fluorfenyl)-1-N-morfolinoethyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v c · ·· ···· • · * • 9 · • · 9 ·

Φ · 4 · ·· příkladu 27 s tím, že ve stupni (a) se použije

N-morfolinoethylamin a ve stupni (b) se k benzylaci použije benzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2802, 1603, 1510, 1219, 1116, 870, 836, 814, 712, 695.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H), 7,44-7, 37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6, 99-6, 90 (m, 2H) , 4, 37 (s, 2H), 3,80-3,54 (m, 6H), 2,24-2,17 (m, 6H) .

Příklad 43

2-benzylthio-4-(4-fluorfenyl)-l-N-morfolinopropyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím rozdílem, že přidaný imin ve stupni (a) je

1,3,5-tri(3-N- morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin.

IR: 1/lambda (cm⁴) = 2814, 1602, 1509, 1460, 1218, 1114, 970, 842, 812, 696.

NMR (CDCI3, ppm): 8,70-8,67 (m, 2H), 7,43-7, 26 (m,

7H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,39 (s, 2H) , 3,743, 56. (m, 6H), 2,19-2,06 (m, 6H) , 1,55-1,36 (m, 2H) . .

Příklad 44

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonyl)benzylthio-l-N-morfolinoethyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím, že ve stupni (a) se použije 1,3,5-tri(3-Nmorfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-methylsulfonylbenzylchlorid.

·· ···· » · » · · » · 9 » · « » • e · «IR: 1/lambda (cm^-1) = 2924, 1600, 1510, 1302, 1147, 1115, 839, 765.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H) , 7,91-7,87 (m,

2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6, 99-6, 90 (m, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 3,77 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,633, 58 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 6H), 1,60-1,41 (m, 2H) .

Příklad 45

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím, že ve stupni (a) se použije 1,3,5-tri(3—N— morfolinopropyl)hexahydro-1,3,5-triazin a ve stupni (b) se k benzylaci použije 4-methylsulfinylbenzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2956, 1601, 1509, 1406, 1220, 1115, 1047, 837, 815. · ¹H NMR (CDCI3, ppm): 8,71-8,68 (m, 2H) , 7,63-7,50 (m,

4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6, 98-90 (m, 2H) , 4,47 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,20-2,09 (m, 6H), 1,60-1,42 (m, 2H).

Příklad 46

2-benzylthio-4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 28 s tím, že ve stupni (a) se použije 2,2,6,6tetramethyl-4- methylenaminopiperidin a ve

* 4.

stupni (b) se k benzylaci použije benzylchlorid.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2739, 1602, 1510, 1390, 1354, 1224, 1158,' 840, 700.

Příklad 47

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-2-N-morfolinoethylthio-5-(4-pyridyl)imldazol

a) Způsobem popsaným v příkladu 1 se s použitím

1,3,5-.trimethylhexahydro-1,3,5-triazinu jako iminové sloučeniny připraví 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina (5) podle schématu 1).

b) K zavedení substituentu na atom síry se 0,4 g získané thionové sloučeniny (5) suspenduje v 20 ml suchého ethanolu v atmosféře ochranného plynu a přidá se ekvimolární množství

N-(2-chlorethyl)morfolinu. Přidá se Na₂CO3 v množství na špičce špachtle a obdobné množství Nal a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se soli odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce. Surový produkt (titulní sloučenina, sloučenina 10 podle schématu 3) se přečistí chromatografií na sloupci.

Výtěžek: 72 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2930, 2806, 1602, 1508, 1218, 1131, 1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814.

³Η NMR (CDC1₃, ppm): 8,70- 8, 67 (m, 2H) , 7,41-7,34 (m,

2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 2H), 3,69 (t, 4H, J=6,9 Hz), 2,79 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,52 (t, 4H, J=4,6 Hz).

Příklad 48 • «I • · ··· ·

··· ·· ·· l-cis-fenylethenylthio-4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(4-pyridyl)imidazol

a) Způsobem popsaným v příkladu 1 se s použitím

1,3,5- trimethylhexahydro-1,3,5-triazinu jako iminové sloučeniny připraví 1-substituovaný 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion (sloučenina (5) podle schématu 1).

b) K 0,1 g kovového sodíku se pak po kapkách přidá suchý ethanol. Potom se se přidá 1,2 g sloučeniny (5) připravené ve stupni (a) a desetinásobný přebytek fenylacetylenu. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se směs vlije do ledu a extrahuje se třikrát petroletherem. Organické podíly se spojí. Při zahušťování organické fáze na rotační vakuové odparce se vysráží titulní sloučenina (sloučenina (11) podle schématu 3).

Výtěžek: 27 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 3380, 1600, 1513, 1226, 842.

1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814.

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,72- 8,69. (m, 2H) , 7,52-7,23 (m,

9H) , 6, 99-6,90 (m, 3H) , 6,74 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,52 (s, 3H)

Příklad 49 l-cis-fenylethenylthio-4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 48 s tím, že přidaný imín ve stupni (a) je 1,3,5-tripropylhexahydro-l,3,5-triazin.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1596, 1217, 776, 682.

• · · · · · ¹HNMR (CDC1₃, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,25 (m,

9H) , 7,02-6, 89 (m, 3H) , 6,73 (d, 1H, J=10,7 Hz), 3,86 (t, 2H,

J=7,7 Hz), 1,66-1,51 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 50

1- cis-fenylethenylthio-l-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5- (4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 48 s tím, že přidaný imin ve stupni (a) je 1,3,5-tricyklopropylhexahydro-l,3,5-triazin.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 1596, 1509, 1385, 1217, 832, 785,

686.

¹HNMR (CDCI3, ppm): 8,67-8,64 (m, 2H) , 7,54-7,26 (m,

10H), 7,0-6,92 (m, 2H), 6,76 (d, 1H, J=10,8 Hz), 3,17-3,13 (m, 1H), 1,0-0,96 (m, 2H) , 0,72-0, 68 (m, 2H) .

Příklad 51

2- (1,2-dibrom-2-fenylethyl)thio-4-(4-fluorfenyl)-1-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

0,4 g produktu připraveného podle příkladu 49 (sloučenina (11) podle schématu 3) se rozpustí v CH2CI2 a pomalu po kapkách se přidá ekvimolární množství bromu v CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a opakovaně se promyje vodným roztokem thiosíranu sodného. Organická fáze se vysuší Na₂SO₄, sušící prostředek se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní v rotační vakuové odparce.

Výtěžek: 98 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2963, 1631, 1603, 1513, 1224, 1158, »·

840, '815, 697.

^XH NMR (CDC1₃, ppm): 8,74-8,72 (m, 2H) , 7,59-7,25 (m,

9H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J=7,2 Hz), 5,74 (d, 1H, J=7,1 Hz), 3,89-3,85 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J=7,3 Hz).

Bisarylthioether

Příklad 52

4- (4-fluorfenyl)-2-fenylthio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 2 s tím, že obdobně jako v příkladu 3B se jako amin použije propýlamin, připraví 2-chlor-l-propyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (sloučenina (7) podle schématu 4).

b) Připravená imidazolová sloučenina (7) se pak převede na bisarylthioether následujícím způsobem. NaH (2 ekv.) se suspenduje v 10 ml suchého DMF a pomalu po kapkách se přidá thiofenol (2 ekv.). Reakční směs se pak míchá 45 minut při teplotě místnosti a pak se přidají 0,3 g sloučeniny (4). Získaná směs se zahřívá 5,5 h při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se ke směsi přidá destilovaná voda, pH se upraví koncentrovanou HCl na 1 a směs se šestkrát promyje diethyletherem. Pak se směs neutralizuje 20% NaOH přičemž se vysráží titulní sloučenina (sloučenina (12) podle schématu 4) Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P₂O₅.

Výtěžek: 70 %.

IR: 1/lambda (cm’¹) = 1509, 1226, 847, 729, 685.

¹HNMR (CDCI3, ppm): 8,75-8,72 (m, 2H) , 7,45-7,26 (m, • · · · · ·

9H) , 6, 98-6, 89 (m, 2Η), 3, 95-3,87 (m, 2Η), 1,49-1, 34 (m, 2Η) ,

Ο, 71 (t, 3Η, J=7,4 Hz).

Příklad 53

2-(4-chlorfenyl)thio-4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina.se připraví způsobem popsaným v příkladu 52 s tím rozdílem, že ve stupni (b) se použije 4chlorthiofenol.

IR: 1/lambda (cm'¹) = 2958, 1601, 1511, 1473, 1226, 1090, 1013, 854, 824.

^XH NMR (d₆-DMSO, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,49-7,32 (m,

8H), 7,14-7,05 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,59 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 54

4-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfanyl)fenylsulfanyl-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 52 s tím rozdílem, že ve stupni (b) se použije 4- methylsulfanylthiofenol.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2961, 1602, 1510, 1478, 1226, 1103, 851, 796.

¹H NMR (CDC1₃, ppm): 8,74-8,71 (m, 2H), 7,43-7,17 (m,

8H), 6, 97-6, 88 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,47 (s, 3H) , 1,50-1,38 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 55

4-(4-fluorfenyl)-2-[(4-methylsulfinyl)fenyl]thio-l-propyl« · • · • ·

-5-(4-pyridyl)imidazol

0,4 g produktu připraveného způsobem podle příkladu 54 se rozpustí v 10 ml CH2CI2 a přidá se 0,9 ekvivalentu kyseliny m- chlorperoxybenzoové. Směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přečistí se chromatografií na sloupci.

Výtěžek: 73 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 1602, 1510, 1226, 1056, 814, 699.

¹HNMR (CDCI3, ppm) : 8,77-8,74 (m, 2H) , 7,61-7,57 (m,

2H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,98-6, 90 (m, 2H) , 3,92 (t, 2H, J=7,.7 Hz), 2,72 (s, 3H) , 1, 49-1,45 (m, 2H) ,

0,72 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 56

4- (4-fluorfenyl)-2-[(4-methylsulfonyl)fenyl]thio-l-propyl-5-(4-pyridyl)imidazol

0,4 g produktu připraveného způsobem podle příkladu 54 se rozpustí v 10 ml CH2CI2 a přidá se 2,5 ekvivalentu kyseliny m- chlorperoxybenzoové. Směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku míchá 3 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přečistí se chromatografií na sloupci.

Výtěžek: 67 %.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2967, 1604, 1510, 1226, 1153, 1094, 1078, 954, 815, 771.

^ΤΗ NMR (CDCI3, ppm): 8, 79-8,76 (m, 2H) , 7,88-7, 83 (m,

2H), 7,45-7,27 (m, 6H), 6,99-6,90 (m, 2H), 3,92 (t, 2H,

J=7,7· Hz) , 3,04 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H) , 0,73 (t, 3H, • · • ·

J=7,4 Hz) .

4-methylimidazolthioly

Příklad 57

1-(4-fluorfenyl)-4-methyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thiol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 1 z odpovídajícího a-hydroxyiminoethanonu (sloučenina (17) podle schématu 6).

IR: 1/lambda (cm^-1) = 3039, 1591, 1516, 1372, 849, 823,

780.

^XH NMR (dg-DMSO, ppm): 12,76 (bs, 1H), 8,47-8,44 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,03-7,0 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).

Příklad 58

1-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l-(3-pyridyl)imidazol-2-thiol

Titulní sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu podle příkladu 2 z odpovídajícího cc-hydroxyiminoethanonu (sloučenina (19) podle schématu 6).

IR: 1/lambda (cm'¹) = 3035, 1515, 1482, 1430, 1367, 1227, 844, 815, 711.

¹H NMR (d₆-DMSO, ppm): 12,67 (bs, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H) , 8,48-8,47 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,16 7, 12 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).

Polohově isomerní thioly

Příklad 59

5-(4-fluorfenyl)-l-propyl-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thiol

a) 1-(4-fluorfenyl-2-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanon

2,2 g (0,01 mol) 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)ethanonu (sloučenina (13) podle schématu 5) se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové. Pak se pomalu po kapkách přidá roztok 0,7 g (0, 01 mol) NaNO₂ v 1 ml vody a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak se přidá 50 ml destilované vody a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Vysrážená sloučenina (14), 1—(4— fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanon, se odfiltruje, promyje se destilovanou vodou a vysuší se za sníženého tlaku nad P2O5.

Výtěžek: 2,0 g (80 %).

b) 4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(4-pyridyl)imidazol-2-thion

0,5 g sloučeniny (14) a dvojnásobek ekvivalentního množství 1,3,5-trimethylhexahydro-l,3,5-triazinu se rozpustí v 20 ml suchého ethanolu a zahřívá se při teplotě zpětného toku 24 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní na rotační vakuové odparce. Zbytek se vyjme do 20 ml CHC1₃, ochladí se v ledové lázni a pomalu za míchání se přidá 2,2,4,4-tetramethyl-3-thionocyklobutanon. Pak se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 1 hodinu.. Potom se rozpouštědlo odstraní v rotační vakuové odparce a získaný olejový zbytek se nechá ztuhnout přídavkem diethyletheru. Sraženina (15) se odfiltruje a přečistí se rekrystalizací.

Výtěžek: 15 %.

·..··..* .:. .:· ·· ·

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2727, 1604, 1397, 1223, 833, 817. ^XH NMR (CDC1₃, ppm): 12,03 (bs, 1H) , 8,50-8,47 (m, 2H) ,

7,39-7,20 (m, 4H), 7,10-7,07 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J=7,4 Hz).

Příklad 60

5-(4-fluorfenyl)-1-N-morfolinoethyl-4-(4-pyridyl)imidazol-2-thiol

Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu podle příkladu 59 s tím rozdílem, že ve stupni (b) se použije N-methylen-(N-morfolino)ethanamin.

IR: 1/lambda (cm^-1) = 2803, 1605, ^XH NMR (dg-DMSO, ppm): 13,09 (bs, 7,63-7,56 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H) ,	1220, 1118, 849, 833.
1H), 8,44- 7,14-7,11 Hz), 2,42	8,41 (m, 2H), (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,8
(t, 2H, Hz), 2,	J=6,8 Hz), 3,44 (t, 4H,	J=4,5
14 (t,	4H, J=4,4 Hz).
Příklad	61 až	65

(Čísla sloučenin odpovídají číslům podle schématu 8)

a). 2-acetamido-4-methylpyridin (25)

K 200,0 g 2-aminopikolinu v 400 ml acetanhydridu se přidá 100 mg 4-dimethylaminopyridinu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 5 hodin. Po ochlazení se přebytek acetanhydridu oddestiluje, zbytek se vlije do ledu a směs se zneutralizuje vodným roztokem amoniaku. Vzniklá sraženina (25) se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P₂O₅.

Výtěžek: 209,0 g (75 %).

·· ···· • · · • · · • · · ·

·..··..*

b) Kyselina '2-acetamidopyridin-4-karboxylová

214,0 g sloučeniny (25) se za míchání postupně vnese do vodného roztoku 160 g manganistanu draselného (o teplotě 50 °C). Pak se postupně během jedné hodiny přidá dalších 360 g manganistanu draselného. Teplota reakční směsi by v této fázi neměla překročit 90 °C. Směs se pak míchá další 1,5 hodiny, zfiltruje se za horka a hodnota pH filtrátu se pomocí koncentrované HCI upraví na 3-4. Vzniklá sraženina (26) se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P2O5.

Výtěžek: 108,0 g (42 %)

c) 2-kyan-2-(4-fluorfenyl)-1-(2-ačetamido-4-pyridyl)ethanon (27)

18,0 g sloučeniny (26) se vyjme do 50 ml absolutního dimethylformamidu (DMF), přidá se 17,0 g karbonyldiimidazolu (CDI) a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 14,9 g 4-fluoracetonitrilu a 14,6 g kalium-terc-butoxidu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 120 °C. Po ochlazení sesměs míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se k roztoku přidá led a směs se zneutralizuje koncentrovanou HCI. Vzniklá sraženina (27) se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P2O5.

Výtěžek: 18,-1 g (65 %).

d) 2-(4-fluorfenyl)-1-(2-amino-4-pyridyl)ethanon (28)

K 27,9 g sloučeniny (27) se přidá 150 ml 48% kyseliny bromovodíkové a směs se mírně vaří 30 hodin. Po ochlazení se • · ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • β *·· • · • · · • · • · · ·· ·· ·· ·· směs vlije do ledu a zneutralizuje se koncentrovaným amoniakem. Vzniklá sraženina (28) se vysuší sáním, opakovaně se promyje petroletherem a chladným diethyletherem a vysuší se.

Výtěžek: 11,7 g (55 %).

e) 2-(4-fluorfenyl)-1-(2-acetamido-4-pyridyl)ethanon (29)

Ve 100 ml acetanhydridu se suspenduje 12,0 g sloučeniny (28),· přidá se v množství na špičce špachtle 4-dimethylaminopyridin a reakční směs se·zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se většina přebytku acetanhydridu oddestiluje, zbytek se hydrolyzuje s hodnota pH směsi se upraví na 7 pomocí koncentrovaného amoniaku. Vzniklá čirá sraženina (29) se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P₂O₅.

Výtěžek: 13,5 g (94 %).

f) 2-(4-fluorfenyl)-1-(2-acetamido-4-pyridyl)-a-hydroxyiminoethanon (3)

K roztoku 2,1 g methoxidu sodného (30% roztoku v methanolu) se přidá 30 ml methanolu a získaná směs se přidá k roztoku 1,2 g isoamylnitritu v 20 ml methanolu. Pak se za míchání po malých podílech přidají 3,0 g sloučeniny (29) a směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, tuhý zbytek se vyjme do vody a hodnota pH se upraví 10% HC1 na 7. Vzniklá čirá sraženina (30) .se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku nad P2O5.

Výtěžek: 1,8 g (54 %).

• « • · · · • · · 1 ·

g) Příprava sloučenin (31):

Sloučenina (30) a dvojnásobné množství vhodného triazinu se rozpustí absolutním ethanolu a zahřívá se při teplotě zpětného toku až do úplné konverze vstupní složky. Po ochlazení se ethanol odpaří na rotační vakuové odparce. Jemný olejovitý zbytek po přídavku diethyletheru solidifikuje. Sražená sloučenina (31) se odfiltruje á vysuší se za sníženého tlaku.

Výtěžky: R1 = -CH₃: 74 %

Rl = -C₃H₇: 62 %

Rl = 2, 2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl: 81 % Rl = N-morfolinopropyl-: 72 %

Rl = 3-hydroxypropyl-: 56 %

h) Příprava sloučenin (32):

Sloučenina (31) se rozpustí v CHCI3 a reakční směs se ochladí v ledové lázni. Pak se ke vsádce pomalu po kapkách přidá roztok ekvimolárního množství 2,2,4, 4-tetramethylcyklobutanu-3-thioxobutanonu v CHC1₃ a směs se míchá v ledové lázni 30 minut. Potom se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní na rotační vakuové odparce a tuhý zbytek se trituruje s diethyletherem. Sraženina (32) se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. ^z

Výtěžky: Rl = -CH₃: 96 %

Rl = -C₃H₇: 74

O.

o

Rl = 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl: 61 % Rl = N-morfolinopropyl-: 82 % • ♦ «1 · · · ft ft · · ·« ft ♦ ft · • I * · ft ft · · ft · ·' ♦ · · · ft · • · ft ft · · ·

-ft · · · · • · ft ft ft ft ft ft ft • · · · « • C ft <<»

R1 - 3-hydroxypropyl-: 71 %

i) Příprava sloučenin (33):

Sloučenina (32) se v atmosféře ochranného plynu suspenduje v absolutním ethanolu a přidá se ekvimolární množství methyljodidu. Pak se přidá Na₂CO₃ v množství na špičce špachtle a reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného toku až do úplné konverze výchozí složky. Po ochlazení se anorganické sole odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce. Surový produkt (33) se přečistí chromatografií na sloupci.

Příklad 61

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

R1 = -CH₃: výtěžek 63 %.

	NMR	(CDCI3, ppm) : 8,75	(bs,	1H), 8,26-8,24 (m,	2H) ,	7,46-
7,39	(m,	2H) , 6,97-6,88 (m,	3H) ,	3,53 (s, 3H) , 2,71	(s,	3H) ,
2,23	(s,	3H) .
	IR	(1/cm): 1669, 1607,	1543	, 1505, 1416, 1268,	1218	, 843.

Příklad 62

4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

R1 = -C3H7: výtěžek 28 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,28-8,25 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H) ,

6,96-6, 88 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=7,4 Hz).

IR (1/cm): 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845.

tt · · 9 · · • ·; β · e • * · * · · • · * · « ·

Už ··· »<· «re

Příklad 63

4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

R1 = 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl: výtěžek 23 %.

NMR (CDC1₃ , ppm): 10,62 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0, 93 (s, 6H), 0,78 (s, 6H). IR (1/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838.

Příklad 64

4-(4-fluorfenyl)-1-[3-(N-morfolino)propyl]-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

R1 = N-morfolinopropyl-: výtěžek 52 %.

NMR (CDCI3, ppm): 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,08-3,92 (m, 6H), 3,17-3,00 (m, 6H) , 2,74 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).

Příklad 65

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-5-(2-acetamido-4-pyrídyl)-2-methylthioimidazol

RÍ = 3-hydroxypropyl-: výtěžek 32 %.

NMR (CDCI3, ppm): 8,69 (bs, 1H) , 8,23-8,19 (m, 2H) , 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J=7,9 Hz), 3, 70 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H).

Příklad 66

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-amino-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol *

• I • 4 «44 · • · · 4 · ·

4 « · «

4 4

V· 4·

Sloučenina připravená podle příkladu 61 se rozpustí v 10% HC1 a zahřívá se při teplotě zpětného toku 14 hodin. Po ochlazení se směs zneutralizuje 20% NaOH. Vzniklá čirá sraženina se odfiltruje a vysuší se nad P₂Os za sníženého tlaku.

Výtěžek: 82 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,16-8,13 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H) ,

6, 98-6, 89 (m, 2H) , 6, 60-6, 57 (m, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4,60 (bs, 2H), 3, 46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). IR (1/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814.

Příklad 67 až 69

Sloučenina podle příkladu 66 se rozpustí v absolutním tetrahydrofuranu (THF) a přidá se l,2násobné množství triethylaminu. Pak se reakční směs ochladí v ledové lázni. Pak se po kapkách za míchání přidá l,2násobné množství chloridu kyseliny a v míchání se pokračuje dokud reakční směs obsahuje výchozí složku. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se vysuší do sucha. Přečištění surového produktu se provede chromatografií na sloupci.

Příklad 67

4-(-fluorfenyl)-l-methyl-5-[2-(4-methoxybenzamido)-4-pyridyl]-2-methylthioimidazol

IR (1/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759.

9 99 9 9

Příklad 68

4-(-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-cyklopropanamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 24 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,67-8,62 (s, 1H), 7,63-7,38 (m, 3H) , 6, 98-6,85 (m, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,05-1, 98 (m, 1H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 2H).

Příkl.ad 69

4-(-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-cyklopentylamido-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 53 %.

NMR (CDCI3, ppm): 8,28-8,22 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 2H) ,

6,97-6, 87 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) , 1,97-1, 67 (m, 8H) .

Příklad 70 až 72

K suspenzi 1,2 ekvivalentu NaH v DMF se pomalu přidá sloučenina podle příkladu (66) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá ekvimolární množství benzylbromidu nebo fenylethylbromidu a směs se zahřívá tak dlouho dokud obsahuje výchozí složku. Pak se reakční směs zředí vodou a vzniklá sraženina se odfiltruje. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci.

Příklad 70

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-benzylamino-4-pyridyl)• · 9 9 9 9

9999 · 9999 99 9

999 9 · «99

-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 13 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,12-8,16 (m, 3H), 7,47-7,26 (m, 7H) , 6,95-6, 86 (m, 2H) , 6, 53-6, 50 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,30 (bs, 1H), 4,47 (d, 2H, J=5,8 Hz), 3,32 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) .

IR (1/cm): 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698.

Příklad 71

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-[2-(2-fenylethyl)amino-4-pyridyl]-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 54 %.

NMR (CDCI3, ppm): 8,12-8,10 (m, 1H), 7,41-7,19 (m, 7H) , 6,92-6, 84 (m, 2H) , 6, 46-6,43 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 5,18 (d, 1H, J=6,3 Hz), 4,63-4,57 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

IR (1/cm): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701.

Jestliže se použije 2,5násobné množství benzylbromidu dojde k disubstituci atomu dusíku (13).

Příklad 72

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-dibenzylamino-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 81 %.

	NMR (	CDC1	3, ppm) : 8,27-8,24
6, 95-	-6,86	(m,	2H), 6,51-6,48 (m,
4H) ,	3,17	(s,	3H), 2,66 (s, 3H).
1219,	840,	831	, 734, 702.

(m, 1H), 7,45-7,19 (m, 12H), 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,80 (s, IR (1/cm): 1598, 1496, 1427,

• * • •	• 9	99 9 9 • •	9 « 9	« · •	♦ 9	999 9 • •
9 9	• •
•	9	a ·	•	•	9	•	• ·
• ·		a 9	• 9 9	• A ·	9 *		• ·

Příklad 73 až 75

Sloučenina podle příkladu 61, 62 nebo 63 se rozpustí v THF a za míchání se přidá destinásobný přebytek LiAlH₄. Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny. Po ochlazení se pomalu přidá voda. Směs se pak opakovaně extrahuje CH₂C1₂ a spojené organické fáze se vysuší Na₂SO₄. Sušící prostředek se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci.

Příklad 73

4-(4-fluorfenyl)-l-methyl-5-(2-ethylamino-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 70 %.

NMR	(CDCI3, ppm)	: 8,17-8,15	(m, 1H), 7,53-7,46	(m, 2H),
6,98-6,89	(m,	2H), 6,	52-6,49 (m,	1H), 6,27-6,26 (m,	1H), 4,59
(t, 1H, J	= 6, 0	Hz), 3,	47 (s, 3H),	3,29-3,23 (m, 2H),	2,70 (s,
3H), 1,23	(t,	3H, J-7	,1 Hz).
IR (	1 / cm)	: 3235,	1604, 1562,	1506, 1435, 1221,	844, 806.

Příklad 74

4-(4-fluorfenyl)-l-propyl-5-(2-ethylamino-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 25 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,17-8,14 (m, 1H) , 7,51-7,43 (m, 2H) ,

6,98-6,87 (m, 2H) , 6, 53-6, 50 (m, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 4,61 (t, 1H, J-2,8 Hz), 3,79 (t, 2H, 7,7 Hz), 3,28-3,22 (m, 2H),2,71 (s, 3H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J=7,2 Hz), 0,83 ft · (t, 3H, J=7,4 Hz) .

IR (1/cm): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813.

Příklad 75

4-(4-fluorfenyl)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5-(2-ethylamino-4-pyridyl)-2-methylthioimidazol

Výtěžek: 52 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,10-8,07 (m, 2H) , 7,47-7,40 (m, 2H) ,

7,12-7,03 (m, 2H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 2H) ,

1,59-1,52 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 9H), 0,90 (s, 6H).

IR (1/cm): 3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849,

812.

Příklad 76

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-N-morfolinopropyl)-5-(2-acetamido-4-pyridyl)-2-(4-methylsulfinylbenzyl)thioimidazol

4-(4-fluorfenyl)-1-(3-N-morfolinopropyl)-5-(2-acetamido-4-pyridyl)imidazol-2-thion se v atmosféře ochranného plynu suspenduje v absolutním ethanolu a přidá se ekvivalentní, množství 4-methylsulfinylbenzylchloridu. Pak se v množství na špičce špachtle přidá Na₂CO3 a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dokud nedojde k úplné konverzi výchozí složky. Po ochlazení se anorganické soli odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci.

Výtěžek: 27 %.

NMR (CDC1₃, ppm): 8,67 (bs, 1H) , 8,28-8,25 (m, 2H) , 8,12 • · · · • · · fc

(s, 1H) , (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H) , 6, 98-6, 86 (m,

3H), 4,45 (s, 2H), 3,81-3,65 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 6H), 2,22 (s,-_:'.3H), .1, 85-1,73 (m, 2H) .

Způsobem popsaným výše byly připravené níže uvedené sloučeniny:

Příklad	R¹	R^
77	cycIo-CeHu	ch₃
78	-(OH₂)₂-N(CH₃)₂	ch₃
79	-(CH₂)₃-OH	ch₃
80	-(CH₂)₃-OCH₃	ch₃
81	ch₃	-(CH₂)₂ s ch₃
82	ch₃	-(ch₂)₂ so ch₃
83	cycIo-CeHu	CH₂-Ph-4-SO CH₃
84	cycIo-CeHu	CH₂-Ph-4-SCH₃

• · « •	» · · ·	• • · •	• • · •	• 9 • •	•	• · · · • •
• ♦	• •
*	•	a *	•	a	•	•	• ·
* ·		• ·	• · ·	• · ·	• ·		• ·

SCH₃

Příklad	R1	R7	R8
85	HsQ CH₃-ζ NH	coch₃	H
86	^CH3 ^^CH3	c₂h₅	H
87	TI-C3H7	H	H
88	ch₃	benzyl	benzyl

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 2-thio-substituovaný imidazolový derivát obecného vzorce (I) ' kde

R¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

Ci-Cgalkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo Ci-C₄álkoxyskupinami nebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, O a S,

C2~C6alkenyl,

C₃-C6cykloalkyl, aryl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo Ci~C₄alkylsulf anylovou skupinou, amino-Ci-C₄alkyl, kde aminová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami, aminoaryl, kde aminová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami, aryl-Ci-C4alkyl nebo aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, 2, 3, nebo 4 Ci-C₄alkylovými skupinami, arylovou skupinou nebo aryl-Ci~C₄alkylovou skupinou,

O/·

R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

H,

Ci-Cgalkyl, fenyl-Ci-C₄alkyl, kde fenylová skupina může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci~C₄alkylsulfinyl, a Ci-C₄alkylsulfonyl,

C2-C6alkenyl,

C2-Cgalkenyl který je substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo fenylovými skupinami, kde fenylová skupina může být nezávisle substituovaná jednou nebo dvěma Ci~C₄alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,

C₂-C₆alkynyl, tt · 9· 9 • •tt • 9 · · 9 • 9 9 9 » · 9 9 9

2,2,6,6- tetramethylpiperidinyl.

2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R¹· znamená Cg-Cgalkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami nebo nearomatickou heterocyklickou skupinou, C2~Cgalkenylovou skupinu, C3-Cgcykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo Ci-C₄alkylsulfanylovou skupinou, amino-Ci-C₄alkylovou'skupinu ve které aminoskupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo více Ci-C₄alkylovými skupinami, aminoarylovou skupinu ve které aminoskupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo více Ci-C₄alkylovými skupinami, aryl-Ci-C₄alkylovou skupinu nebo aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 atomech v kruhu a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je ······ · · ·*···· ·· · · · ·· · · * • · · · · · · ·

3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2, kde jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená halogenem substituovanou fenylovou skupinu a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená pyridylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C_ealkyl, amino, Ci-C₄álkylamino, di-Ci~C₄alkylamino, fenyl-Ci-C₄alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R5 znamená Ci-C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl, Ci~C4alkoxy a halogen, nebo C3-Cgcykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H, Ci~C4alkylovou nebo benzylovou skupinu.

4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 3, kde jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená 4-fluorfenylovou skupinu a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená 4-pyridylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C₆alkyl, amino,

Ci~C₄alkylamino, di-Ci-C₄alkylamino, fenyl-Ci~C₄alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R⁵ znamená Ci~C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy a halogen, nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H, Ci-C4alkylovou nebo benzylovou skupinu.

5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R⁴ znamená pyridylovou skupinu substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující amino, Ci-C₄alkylamino, fenyl-Ci-C₄alkylamino nebo R⁵CONR⁶-, kde R⁵ a R⁶mají význam uvedený v nároku 1.

β.

Sloučenina podle nároku 5, kde R⁴ znamená 4-pyridylovou skupinu substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující amino, Ci-C₄alkylamino, fenyl- Ci-C₄alkylamino nebo R⁵CONR⁶-, kde R⁵ a R⁶ mají' význam uvedený v nároku 1.

7. Sloučenina podle nároku 8, kde R⁴ znamená 4-pyridylovou skupinu substituovanou fenyl-C₁-C₄alkylaminovou skupinou.

8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C₃alkyl, C₃-C8cykloalkyl nebo

9. Sloučenina podle nároku 8, kde R¹ znamená Ci~C₃alkylovou skupinu nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidinylovou skupinu.

9 9 9 9 9 · ·«·· ·· ·· ··· ··· ·· *· substituovaná 1, 2, 3 nebo 4 Ci-C4alkylovými skupinami, arylovou nebo aryl-Ci-C₄alkylovou skupinou,

R² znamená H, Ci-Cgalkylovou skupinu, fenyl-Ci-C4alkylovou skupinu kde fenylová skupina může substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl,

Ci-C4alkylsulfinyl a Ci-C4alkylsulfonyl, C₂-C6alkenylovou skupinu, C2-Cgalkenylovou skupinu která je substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu a/nebo fenylovými skupinami, kde fenylová skupina může být nezávisle substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,

C₂-C6alkynylovou skupinu, C₂-C_salkynylovou skupinu která je substituovaná fenylovou skupinou, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo dvěma. C₁-C4alkylovými skupinami nebo atomy halogenu, , Ci-C₆alkylovou skupinu která je substituovaná nearomatickou heterocyklickou skupinou o 5 nebo 6 atomech v kruhu a obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, a druhá ze skupin R³a R⁴ znamená Ci-C₆alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná atomem halogenu, přičemž pouze jedna ze skupin R³ a R⁴ může znamenat Ci-Cgalkylovou skupinu, nebo optický isomer nebo fyziologicky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.

• · · · · ·

9 9 9 9 9 • «99 99 99

C₂-C₆alkynyl který je substituovaný fenylovou skupinou která může být nesubstituovaná nebo může být susbtituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,

Ci~C₆alkyl který je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, O a S,

Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl, a Ci-C₄alkylsulfonyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl·, Ci-C₄alkylsuifinyl, a

Ci~C₄alkylsulfonyl, nebo

R¹ a R¹ společně tvoří -CH2CH2- nebo -CH₂CH₂CH₂-, jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Cy-Cgalkylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, O a S, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, amino, Ci-C4alkylamino, di-C1-C4alkylamino, fenylCi-C4alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R⁵ znamená Ci-C4alkylovou skupinu, fenylovou skupinu která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, Ci-C₄alkoxy a halogen, nebo

C3~C6cykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H, Ci-C₄alkylovou nebo benzylovou skupinu, a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená Cq-Cgalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná atomem halogenu, přičemž pouze jedna ze skupin R³a R⁴ mů-že znamenat CJ-Cgalkylovou skupinu, s tou výhradou, že jestliže R¹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující aryl-Ci-C₅alkyl nebo amino-Ci-Cgalkyl kde aminová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami, R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkylsulfonyl- nebo alkylsulfinylaryl-Ci-Čsalkyl, nebo optický isomer nebo fyziologicky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.

10. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R² znamená Ci-C₃alkylovou skupinu nebo fenyl- Ci~C₄alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je substituovaná skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Cj-C₄alkylsulfanyl, Ci~C₄alkylsulf inyl a Ci~C₄alkylsulfonyl.

11. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 1-dimethylaminoethyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol, 1-dimethylaminopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2-thioimidazol, nebo l-methyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[2-(1-ethylamino)pyrid-4-yl)-2-thioimidazol.

12. Sloučenina obecného vzorce (I), kde

R¹ znamená Ci~C₆alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo dvěma • · · · · · hydroxylovými skupinami nebo Ci-C₄alkoxyskupinami nebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, C₃-C6cykloalkylovou skupinu, nebo aromatickou nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1, '2, 3, nebo 4 Ci-C₄alkylovými skupinami, arylovou skupinou nebo aryl-Ci-C₄alkylovou skupinou,

R² znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující:

H, Ci-Cgalkyl, fenýl-Ci-C₄alkyl, kde fenylová skupina může být substituovaná jednou nébo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny ze skupiny zahrnující C₁-C₄alkyi, halogen, Ci~C₄alkylsulfanyl, Ci~C₄alkylsulfinyl a

Ci-C₄alkylsulfonyl, fenyl, Ci-C₆alkyl který je substituovaný nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemné nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S, Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci~C₄alkylsulfinyl, nebo Ci~C₄alkylsulfonyl, nebo fenyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C₄alkyl, halogen, Ci-C₄alkylsulfanyl, Ci-C₄alkylsulfinyl, a Ci-C₄alkylsulfonyl, jedna ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-Cgalkylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhů a 1 nebo 2 heteroatomy vzájemně nezávisle zvolené ze skupiný zahrnující N, 0 a S, kde uvedená aromatická heterocyklická skupina je substituovaná 1 nebo 2 skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující • · ······ • · · · 4 · 4 • · · · · • 4 4 4 4 · • 4 4 4 · 4 • 44 444 44 44

Cý-Cgalkyl, amino, Ci-C₄alkylamino, di- Ci-C₄alkylamino, fenyl-Ci-C₄alkylamino a R⁵CONR⁶-, kde R⁵ znamená Ci~C₄alkylovou skupinu, fenylovou skupinu která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vzájemně nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C₄alkyl, Cx-C₄alkoxy a halogen, nebo

C3~C6cykloalkylovou skupinu, a R⁶ znamená H, Ci-C₄alkylovou nebo benzylovou skupinu, a druhá ze skupin R³ a R⁴ znamená Ci-Csalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná atomem halogenu, přičemž pouze jedna ze skupin R³a R⁴ může znamenat Cx-C6alkylovou skupinu, nebo optický isomer nebo fyziologicky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.

13. Sloučenina podle nároku 12, kde R¹ má význam uvedený v nároku 8 nebo 9.

14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12 a 13, kde R² má význam uvedený v nároku 10.

15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12 až 14, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v kterémkoli z nároků 3 až 7.

16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, a je-li to vhodné, ve spojení s jedním nebo s více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo přísadami.

17. Použití alespoň jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení ·· ·· chorob'spojených .s poruchami imunitního systému.

18. Způsob léčení chorob spojených s poruchami imunitního systému vyznačující se tím, že pacientovi kterého je potřebné léčit se podává takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, které je dostatečné k vyvolání imunomodulačního účinku a/nebo k inhibici uvolňování cytokinů.