CZ20032251A3 - Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů - Google Patents

Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032251A3
CZ20032251A3 CZ20032251A CZ20032251A CZ20032251A3 CZ 20032251 A3 CZ20032251 A3 CZ 20032251A3 CZ 20032251 A CZ20032251 A CZ 20032251A CZ 20032251 A CZ20032251 A CZ 20032251A CZ 20032251 A3 CZ20032251 A3 CZ 20032251A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
reaction
cyclopropyl
acid
fluorophenyl
quinoline
Prior art date
Application number
CZ20032251A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305024B6 (cs
Inventor
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Naoko Okada
Takashi Harada
Akira Nakamura
Hiroyuki Oda
Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Original Assignee
Nissan Chemical Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries filed Critical Nissan Chemical Industries
Publication of CZ20032251A3 publication Critical patent/CZ20032251A3/cs
Publication of CZ305024B6 publication Critical patent/CZ305024B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vyznačuje způsobem výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu, který je významný jako meziprodukt prostředku pro snižování hladiny cholesterolu (inhibitorů HMG-CoA reduktasy). Zvláště se vyznačuje způsobem výroby 2-cyklopropyl-4-(4 ’ -fluorfenyl)chinolin-3 -karboxaldehydu.
Dosavadní stav techniky
Jako způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu popisují JP-A-1-279866, EP-A304063 a U.S.P. 5011930 proces, který se vyznačuje reakcí 2-amino-4’-fluobenzofenonu s ethyl-isobutyrylacetátem za vzniku derivátu chinolinkarboxylátu, kterýžto redukován diisobutylaluminiumhydridem poskytne derivát chinolinmethanolu, jehož další oxidací pyridiniumchlorochromátem se získá požadovaný derivát chinolinkarboxaldehydu. Tento způsob výroby však zahrnuje velké množství reakčních kroků a není výhodný jako průmyslový výrobní proces.
Předkládaný vynález se vyznačuje tím, že předkládá způsob, umožňující výrobu 2cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu níže uvedeného vzorce pomocí průmyslově výhodného jednoduchého procesu.
CHO
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se vyznačuje způsobem výroby 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu, který obsahuje reakci 3-cyklopropyl-3oxopropannitrilu s 2-amino-4’-fluorbezofenonem za vzniku 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu a následnou redukci, s výhodou v přítomnosti kyseliny. Ve výrobním procesu se s výhodou používá jako kyseliny organické sulfonové kyseliny.
Předkládaný vynález se dále vyznačuje způsobem výroby 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu, který obsahuje redukci 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu. Tento 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3karbonitril je novou látkou, kterou lze získat například reakcí 3-cyklopropyl-3oxopropannitrilu s 2-amino-4’-fluorbezofenonem, s výhodou v přítomnosti kyseliny.
Způsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu podle
(X): Cyklizace, (Y): Redukce
Nyní bude každá z reakcí uvedených v tomto reakčním schématu vysvětlena.
(A) Reakční krok cyklizace
Reakční krok cyklizace podle vynálezu se vyznačuje reakcí 3-cyklopropyl-3oxopropannitrilu vzorce (1) s 2-amino-4’-fluorbenzofenonem vzorce (2) s výhodou prováděnou v přítomnosti kyseliny za vzniku derivátu chinolinkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu] vzorce (3).
Příklady kyselin s výhodou použitých při tomto reakčním kroku cyklizace zahrnují organické sulfonové kyseliny jako methansulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, p-brombenzensulfonovou kyselinu a p-toluensulfonovou kyselinu; anorganické kyseliny jako kyselinu fosforečnou, kyselinu pyrofosforečnou, kyselinu polyfosforečnou, kyselinu sírovou a kyselinu chlorovodíkovou; a halogenované organické karboxylové kyseliny jako monochloroctovou kyselinu, dichloroctovou kyselinu a trifluoroctovou kyselinu. Zvláště výhodná je organická sulfonová kyselina.
Množství kyseliny použité v reakčním kroku cyklizace je s výhodou od 0.1 do 5.0 mol, s větší výhodou od 0.5 do 4.0 mol a se zvláštní výhodou od 1.0 do 3.0 mol na 1 mol 2amino-4 ’ -fluorbenzofenonu.
Použité množství 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu je s výhodou od 0.8 do 2.0 mol, s větší výhodou od 1.0 do 1.5 mol na 1 mol 2-amino-4’-fluorbenzofenonu.
Reakční krok cyklizace podle vynálezu se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Při použití rozpouštědla není jeho druh nijak omezen, pokud neinhibuje reakci. Příklady rozpouštědel, která mohou být použita, zahrnují alifatické uhlovodíky jako pentan, hexan, heptan, 2-methylbutan, 2-methylpentan, 2-methylhexan, cyklopentan, cyklohexan a cykloheptan; halogenované alifatické uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform a dichlorethan; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen a mesitylen; halogenované aromatické uhlovodíky jako chlorbenzen a dichlorbenzen; ethery jako diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol, isopropylalkohol, 2-butylalkohol a t-butylalkohol; a organické karboxylové kyseliny jako octovou kyselinu a propionovou kyselinu.
Množství použitého rozpouštědla je s výhodou od 2 do 50 hmotn. dílu, s větší výhodou od 3 do 10 hmotn. dílu na 1 hmotn. díl 2-amino-4’-fluorbenzofenonu. Tato rozpouštědla mohou být použita buď samostatně nebo ve směsích obsahujících nejméně 2 rozpouštědla.
• · · · · ·
Reakční krok cyklizace podle vynálezu se s výhodou provádí reakcí 2-amino-4’fluorbenzofenonu s 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilem v kapalné fázi, s výhodou v přítomnosti kyseliny. Například se provádí třeba smícháním kyseliny, 3-cyklopropyl-3oxopropannitrilu, 2-amino-4’-fluorbenzofenonu a rozpouštědla s následným mícháním při zahřívání v atmosféře dusíku, za normálního tlaku, za vyššího tlaku či za nižšího tlaku.
V takovém případě je reakční teplota s výhodou od 50 do 160°C, s větší výhodou od 70 do 140°C. Dále může být cyklizační reakce prováděna podle potřeby za odstraňování vody, která se tvoří během reakce. 2-Amino-4’-fluorbenzofenon se může do reakčního systému dodat v takové formě, že vytvoří s výše uvedenou kyselinou sůl (například se může použít 2-amino4 ’ -fluorbenzofenon-methansulfonát.
Derivát chinolinkarbonitrilu [2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitril] výše uvedeného vzorce (3), který se získá reakčním krokem cyklizace, je novou látkou a může být isolován běžnou separační / čistící metodou, například destilací, rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografií po ukončení popsané reakce.
(B) Reakční krok redukce
Reakční krok redukce použitý v předkládaném vynálezu je redukcí derivátu chinolinkarbonitrilu vzorce (3), čímž se získá derivát chinolinkarboxyaldehydu vzorce (4).
Reakční krok redukce se provádí použitím obecného redukčního postupu, při němž se kyanoskupina převádí na formylovou skupinu. Například se může použít redukce aluminiumhydridovou látkou (třeba diisobutylaluminiumhydridem), redukce vodíkem, mravenčí kyselinou nebo amoniumformiátem v přítomnosti Raneyova niklu, redukce chloridem cínitým nebo redukce vodíkem v přítomnosti paladia. S výhodou se používá redukce diisobutylaluminiumhydridem (od tohoto místa označovanou jako redukční reakce (a)), redukce mravenčí kyselinou v přítomnosti Raneyova niklu (od tohoto místa označovanou
jako redukční reakce (b)) nebo redukce vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu (od tohoto místa označovanou jako redukční reakce (c)).
(1) Redukční reakce (a): Redukce diisobutylaluminiumhydridem
Množství diisobutylaluminiumhydridu použité v redukční reakci (a) je s výhodou od 0.5 do 5.0 mol, s větší výhodou od 0.9 do 1.5 mol, na 1 mol derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukční reakce (a) se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Použité rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a jeho příklady zahrnují aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen; a ethery jako diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan. S výhodou se používá aromatický uhlovodík, s větší výhodou toluen.
Množství použitého rozpouštědla je s výhodou od 2 do 50 hmotn. dílu, s větší výhodou od 3 do 20 hmotn. dílu na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu. Rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo ve směsích minimálně dvou rozpouštědel.
Redukční reakce (a) se provádí s výhodou reakcí diisobutylaluminiumhydridu s derivátem chinolinkarbonitrilu v kapalné fázi. Například se provádí smíšením diisobutylaluminiumhydridu, derivátu chinolinkarbonitrilu a rozpouštědla s výhodou za chlazení a v atmosféře inertního plynu, za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku.
V takovém případě je reakčni teplota s výhodou od -50 do 60°C, s větší výhodou od -20 do
40°C.
(2) Redukční reakce (b): Redukce mravenčí kyselinou v přítomnosti Raneyova niklu
Raneyův nikl se v redukční reakci (b) používá jako slitina obsahující jako hlavní složky nikl a hliník, přičemž obsah niklu tvoří s výhodou od 10 do 90 hmotn. %, s větší výhodou od 40 do 80 hmotn. %. Obvykle se používá pěnový Raneyův nikl, avšak může se použít i Raney nikl předem ošetřený různými způsoby nebo stabilizovaný Raneyův nikl. Dále
se může použít i takové slitiny Raneyova niklu, která obsahuje kov jako kobalt, železo, olovo, chrom, titan, molybden, vanad, mangan, cín či wolfram.
Množství použitého Raneyova nikluje s výhodou od 0.30 do 2 hmotn. dílu, s větší výhodou od 0.30 do 1.2 hmotn. dílu, počítáno na atom niklu, na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu.
Mravenčí kyselina použitá v redukční reakci (b) může být samotná mravenčí kyselina, avšak s výhodou se reakce provádí v přítomnosti mravenčí kyseliny a vody v množství od 0.25 do 1 obj. dílu na 1 obj. díl mravenčí kyseliny.
Množství použité mravenčí kyseliny je s výhodou od 0.25 do 50 hmotn. dílů, s větší výhodou od 1 do 40 hmotn. dílů na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukční reakce (b) se provádí v přítomnosti rozpouštědla jiného než mravenčí kyselina a voda. Rozpouštědlo, které lze použít, není nijak limitováno, pokud neinhibuje reakci a jeho příklady zahrnují amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropylalkohol a t-butylalkohol; alifatické uhlovodíky jako pentan a cyklohexan; aromatické uhlovodíky jako toluen a xylen; a organické karboxylové kyseliny jako octovou kyselinu a propionovou kyselinu.
Množství použitého rozpouštědla je s výhodou od 0 do 60 hmotn. dílů, s větší výhodou od 0 do 10 hmotn. dílů na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu. Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo ve směsích alespoň dvou rozpouštědel.
Redukční reakce (b) se s výhodou provádí reakcí mravenčí kyseliny a vody s derivátem chinolinkarbonitrilu v kapalné fázi v přítomnosti Raneyova niklu. Například se provádí smíšením Raneyova niklu, derivátu chinolinkarbonitrilu, mravenčí kyseliny a vody, následným mícháním při zahřívání v atmosféře inertního plynu, za normálního tlaku a za zvýšeného tlaku. V takovém případě je reakční teplota s výhodou od 20 do 110°C, s větší výhodou od 30 do 80°C.
Dále se může podle potřeby do reakčního systému přidat anorganická báze, organická báze, sůl platiny, sůl olova nebo sůl kadmia, pro zvýšení reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst“ (publikováno společností Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str. 123-147, HU 45958],
Derivát chinolinkarboxaldehydu jako konečný produkt se oddělí a čistí obecným způsobem jako destilací, rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografií po ukončení reakce.
(3) Redukční reakce (c): Redukce vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu.
Raneyův nikl se v redukční reakci (c) používá jako slitina obsahující jako hlavní složky nikl a hliník, přičemž obsah nikluje s výhodou od 10 do 90 hmotn. %, s větší výhodou od 40 do 80 hmotn. %. Obvykle se používá pěnový Raneyův nikl, avšak může se použít i Raneyův nikl předem ošetřený různými způsoby nebo stabilizovaný Raneyův nikl. Dále se může použít i takové slitiny Raneyova niklu, která obsahuje kov jako kobalt, železo, olovo, chrom, titan, molybden, vanad, mangan, cín či wolfram.
Množství použitého Raneyova nikluje s výhodou od 0.001 do 2 hmotn. dílů, s větší výhodou od 0.01 do 1.2 hmotn. dílů, počítáno na atom niklu, na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukční reakce (c) se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny a například je možno použít kyselinu sírovou, methansulfonovou kyselinu, octovou kyselinu nebo trifluoroctovou kyselinu. Použité množství je s výhodou od 1 do 10 mol, s větší výhodou od 1.5 do 5 mol, na mol derivátu chinolinkarbonitrilu.
Redukční reakce (c) se provádí v rozpouštědle. Použití rozpouštědla není nijak omezeno, pokud neinhibuje reakci a jeho příklady zahrnují vodu; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropylalkohol a t-butylalkohol; amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid; alifatické uhlovodíky jako pentan a cyklohexan; aromatické uhlovodíky jako toluen a xylen;
karboxylové kyseliny jako mravenčí kyselinu, octovou kyselinu a propionovou kyselinu; a ethery jako diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Množství použitého rozpouštědla je s výhodou od 1 do 50 hmotn. dílů, s větší výhodou od 2 do 20 hmotn. dílů na 1 hmotn. díl derivátu chinolinkarbonitrilu. Tato rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo ve směsi alespoň dvou rozpouštědel.
Redukční reakce (c) se s výhodou provádí reakcí vodíku s derivátem chinolinkarbonitrilu v kapalné fázi v přítomnosti Raneyova niklu. Například se provádí smíšením Raneyova niklu, derivátu chinolinkarbonitrilu a rozpouštědla, následným mícháním při zahřívání, v atmosféře vodíku, (který může být naředěn inertním plynem), za tlaku od 0.1 do 5 MPa, v uzavřeném reakčním systému nebo za cirkulace vodíku. V takovém případě je reakční teplota s výhodou od 10 do 100°C, s větší výhodou od 20 do 70°C.
Podle potřeby se může do reakčního systému přidat anorganická báze, organická báze, sůl platiny, sůl olova nebo sůl kadmia, pro zvýšení reaktivity [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, „Raney catalyst“ (publikováno společností Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), str.
123-147, HU 45958].
Derivát chinolinkarboxaldehydu jako konečný produkt se oddělí a čistí obecným způsobem jako destilací, rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografií po ukončení reakce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 200 mL, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a azeotropickým nástavcem, se dá 80 mL toluenu, 20 mL cyklohexanu do atmosféry dusíku a k tomu se za míchání přidá 2.94 g (30.6 mmol) methansulfonové kyseliny, 3.50 g (32.1 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 6.59 g (30.6 mmol) 2-amino-4’fluorbenzofenonu. Poté se zvýší teplota a reakce se provádí při teplotě od 90 do 95°C po dobu
hodin, dokud dochází k destilaci tvořící se vody. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 100 mL vody a 5.5 mL (44.0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 8 mol / L, aby se reakční kapalina stala bázickou. Získaná reakční kapalina se dvakrát vytřepe 200 mL ethylacetátu, poté se oddělí organická vrstva a přidají se 2 g bezvodého síranu hořečnatého, 2 g silikagelu a 2 g aktivního uhlí, načež se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Po odfiltrování se filtrát zakoncentruje za sníženého tlaku a získá se 8.45 g 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu jako světle žluté pevné látky o čistotě 99% (plocha procent podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišivostí) (výtěžek: 95%).
Fyzikální vlastnosti získaného 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu byly:
Bod tání: 161.0-161.5°C.
Elementární analýza: uhlík 79.17%, vodík 4.54%, dusík 9.76% [Teoretický výpočet (C19H13N2F): uhlík 79.15%, vodík 4.54%, dusík 9.72%]
CI-MS (m/e): 289 (M+l)
IR (KBr, cm'1): 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769 ’Η-NMR (CDCI3, δ (ppm)): 1.71-1.24 (2H,m), 1.37-1.43 (2H,m), 2.66-2.72 (lH,m), 7.25-7.32 (2H,m), 7.41-7.49 (3H,m), 7.58 (lH,d,J=6.8Hz), 7.72-7.79 (lH,m), 7.99 (lH,d,J=8.5Hz).
Příklad 2
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 10 mL, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a azeotropickým nástavcem, se dá 5 mL diisopropyletheru do atmosféry dusíku a k tomu se za míchání a při pokojové teplotě přidá 0.82 g (4.6 mmol) kyseliny pyrofosforečné, 0.29 g (2.5 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 0.50 g (2.3 mmol) 299 9999 9 99 ·· ···· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
.............
amino-4’-fluorbenzofenonu. Poté se zvýší teplota na 70°C a reakce probíhá po dobu 3 hodin, dokud dochází k destilaci tvořící se vody. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu a analyzuje se kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza), načež se získá 0.60 g (výtěžek: 91%) 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
Příklad 3
Reakce se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 2 s tou výjimkou, že rozpouštědlem je dichlorethan a reakční teplota a reakční doba se změní na 70°C po 3 hodiny a 90°C po 3 hodiny. Tím se získá 0.54 g (výtěžek: 82%) 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
Příklad 4
Reakce se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 2 s tou výjimkou, že kyselinou je monochloroctová kyselina a reakční doba se změní na 9 hodin. Tím se získá 0.40 g (výtěžek: 60%) 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
Příklad 5
Reakce se provádí stejným způsobem jako v Příkladu 2 s tou výjimkou, že množství kyseliny je změněno na 0.22 g (2.3 mmol) 96 hmotn. % kyseliny sírové a jako rozpouštědlo se použije 2-butanol. Tím se získá 0.49 g (výtěžek: 75%) 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
• ft ftftftft • ft ftftftft • ft · ······ · • ftft ft····· • ft ftft ft····· · • ftftft ftftft ftftftft
.......*.....
Příklad 6
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 50 mL, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a azeotropickým nástavcem, se dá v atmosféře dusíku 0.72 g (6.6 mmol)
3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 1.92 g (6.0 mmol) 2-amino-4’-fluorbenzofenonmethansulfonátu o čistotě 97.3% a 10 mL toluenu a reakce se provádí při 80°C po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu, přidá se k ní 7.0 mL (7.0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/L, aby se reakční směs stala bázickou, načež následuje oddělení kapalin a získaná organická vrstva se analyzuje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza) a získá se 1.70 g (výtěžek: 98%) 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
Příklad 7
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 300 mL, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a azeotropickým nástavcem, se dá v atmosféře dusíku 11.6 g (106.6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 31.0 g (96.9 mmol) 2-amino-4’-fluorbenzofenonmethansulfonátu o čistotě 97.3% a 121 mL toluenu a reakce se provádí za tlaku 0.04 MPa při 80°C po dobu 2 hodin, přičemž se destilací odstraňuje vznikající voda. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu, přidá se k ní 60 mL vody a 13.3 mL (106.4 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 8 mol/L, aby se reakční kapalina stala bázickou, načež následuje oddělení kapalin a získaná organická vrstva se analyzuje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza) a získá se 27.9 g (výtěžek: 99%) 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu.
• · ···· • · · ·····♦ · ··· ······ • β ·· ······ · • · · · · · · ···· ** ** **· ** ** *e
Příklad 8
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 50 mL, opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a azeotropickým nástavcem, se vnese v atmosféře dusíku 10.72 g (6.6 mmol) 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilu a 1.92 g (6.0 mmol) 2-amino-4’-fluorbenzofenonmethansulfonátu o čistotě 97.3% a 10 mL toluenu a reakce se provádí při 110°C po dobu 2 hodin, přičemž se destilací odstraňuje vznikající voda. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu, přidá se k ní 7.0 mL (7.0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/L, aby se reakční kapalina stala bázickou, načež následuje oddělení kapalin a získaná organická vrstva se analyzuje kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza) a získá se 1.57 g (výtěžek: 91%) 2cyklopropyl-4-(4 ’ -fluorfenyl)chinolin-3 -karbonitrilu.
Příklad 9
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 50 mL, opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se vnese v atmosféře argonu 0.29 g (1.0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu, připraveného podle Příkladu 1 a 2.5 mL toluenu a ochladí se na -10°C v ledové lázni. Poté při udržování teploty kapaliny od -10 do 0°C se přidá po kapkách 0.68 mL (1.0 mmol) roztoku diisobutylaluminiumhydridu o koncentraci 1.5 mol/L, v toluenu. Po ukončení přikapávání se zvýší teplota na pokojovou, načež se směs 1 hodinu míchá. Po ukončení reakce se přidá 1 mL methanolu, aby se směs stala kapalnou, míchá se 10 minut a pak se přidá 15 mL kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 mol/L, kvůli neutralizaci. Poté se reakční kapalina zakoncentruje za sníženého tlaku, přidá se 15 mL vody a vytřepe se třikrát 30 mL chloroformu. Poté se oddělí a shromáždí organická vrstva, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zakoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 0.30 g 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu jako žluté pevné látky • · 9 99 9 ·· ····
9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99 o čistotě 99% (plocha procent podle kapalinové chromatografie s vysokou rozlišivostí) (výtěžek: 88%).
Fyzikální vlastnosti získaného 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3karboxaldehydu byly:
CI-MS (m/e): 292 (M+l) 'H-NMR (CDCb, δ (ppm)): 1.07-1.13 (2H,m), 1.36-1.58 (2H,m), 3.19-3.24 (lH,m), 7.23-7.72 (6H,m), 7.73-7.77 (lH,m), 7.97 (lH,d,J=8.7Hz), 10.07 (lH,s).
Příklad 10
Do skleněné baňky o vnitřním objemu 5 mL, opatřené míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou se dá v atmosféře dusíku 500 mg (1.7 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4’fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu, připraveného podle Příkladu 1, 5.0 mL vodného roztoku mravenčí kyseliny, 95 obj. %, a 750 mg (6.4 mmol podle atomu niklu) hydratovaného pěnového Raneyova niklu (vyrobeného společností Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.,
NDHT-90 (obsah niklu: 50 hmotn. %)) a reakce se provádí při 40°C po dobu 7 hodin. Po ukončení reakce se reakční kapalina ochladí na pokojovou teplotu, katalyzátor se zfiltruje přes celit a reakční kapalina se zakoncentruje. K získanému koncentrátu se poté přidá 5 mL kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 mol/L, načež se provede vytřepání dvakrát 50 mL toluenu. Organická vrstva se oddělí a analyzuje pomocí kapalinové chromatografie s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza) a získá se 218 mg (výtěžek: 43 %) 2-cyklopropyl-4(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu.
Příklad 11
Do polykarbonátového autoklávu o vnitřním objemu 100 mL, vybaveném míchadlem, se dá 300 mg (1.0 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu, ·· »<···
I · · » · 4 · · připraveného podle Příkladu 1, 526 mg (5.2 mmol) kyseliny sírové o koncentraci 97 hmotn. %, 150 mg (1.3 mmol na atom niklu) hydratovaného pěnového Raneyova niklu (vyrobeného společností Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (obsah niklu: 50 hmotn. %)) a 15 mL ethanolu a reakce se provádí za tlaku vodíku od 0.2 do 0.4 MPa za pokojové teploty po dobu 2 hodin. Získaná reakční kapalina byla analyzována kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišivostí (zcela kvantitativní analýza) a získá se 105 mg (výtěžek: 36%) 2cyklopropyl-4-(4 ’ -fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu.
Průmyslová využitelnost
Podle vynálezu se derivát chinolinkarboxaldehydu získá ve vysokém výtěžku při použití jednoduše dostupné sloučeniny a jednoduchým postupem. Proto je postup výroby chinolinkarboxaldehydu podle vynálezu průmyslově výhodný.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu, vyznačující se t í m, že 3-cyklopropyl-3-oxopropannitrilreaguje s2-amino-4’fluorbenzofenonem, čímž se získá 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitril a ten se redukuje.
  2. 2. Způsob výroby podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že 3-cyklopropyl-3oxopropannitril reaguje s 2-amino-4’-fluorbenzofenonem v přítomnosti kyseliny.
  3. 3. Způsob výroby podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako kyselina používá organická sulfonová kyselina.
  4. 4. Způsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karboxaldehydu, vyznačující se tím, že se redukuje 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3karbonitril.
  5. 5. 2-Cyklopropyl-4-(4 ’ -fluorfenyl)chinolin-3 -karbonitril.
  6. 6. Způsob výroby 2-cyklopropyl-4-(4’-fluorfenyl)chinolin-3-karbonitrilu, vyznačující se t í m, že 3-cyklopropyl-3-oxopropannitril reaguje s 2-amino-4’-fluorbenzofenonem.
  7. 7. Způsob výroby podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že 3-cyklopropyl-3oxopropannitril reaguje s 2-amino-4’-fluorbenzofenonem v přítomnosti kyseliny.
  8. 8. Způsob výroby podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako kyselina používá organická sulfonová kyselina.
CZ2003-2251A 2001-02-14 2002-02-14 Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů CZ305024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001036357 2001-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032251A3 true CZ20032251A3 (cs) 2003-12-17
CZ305024B6 CZ305024B6 (cs) 2015-04-01

Family

ID=18899637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-2251A CZ305024B6 (cs) 2001-02-14 2002-02-14 Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6841681B2 (cs)
EP (1) EP1361215B1 (cs)
JP (1) JP4321065B2 (cs)
KR (1) KR100714735B1 (cs)
CN (1) CN1237053C (cs)
AT (1) ATE550325T1 (cs)
AU (1) AU2002232190B2 (cs)
CA (1) CA2437954C (cs)
CY (1) CY1112599T1 (cs)
CZ (1) CZ305024B6 (cs)
DK (1) DK1361215T3 (cs)
ES (1) ES2383667T3 (cs)
HU (1) HU230371B1 (cs)
IL (2) IL157342A0 (cs)
MX (1) MXPA03007233A (cs)
NO (1) NO326000B1 (cs)
NZ (1) NZ527552A (cs)
PT (1) PT1361215E (cs)
RU (1) RU2264391C2 (cs)
SI (1) SI1361215T1 (cs)
SK (1) SK287721B6 (cs)
TW (1) TWI309644B (cs)
UA (1) UA75113C2 (cs)
WO (1) WO2002064569A1 (cs)
ZA (1) ZA200306225B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4590749B2 (ja) * 2001-02-14 2010-12-01 宇部興産株式会社 キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
CN102442997B (zh) * 2010-10-12 2015-04-08 上海医药工业研究院 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用
CN103204807B (zh) * 2013-04-08 2015-12-23 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法
CN103508949B (zh) * 2013-10-22 2015-12-09 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JPH0340632A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Canon Inc ターミナルアダプタ装置
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JP3130342B2 (ja) * 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
JP4281248B2 (ja) * 1998-07-23 2009-06-17 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造法及び中間体

Also Published As

Publication number Publication date
NO326000B1 (no) 2008-09-01
KR100714735B1 (ko) 2007-05-07
JPWO2002064569A1 (ja) 2004-06-10
CN1491215A (zh) 2004-04-21
NO20033592D0 (no) 2003-08-13
HU230371B1 (hu) 2016-03-29
HUP0303846A3 (en) 2013-06-28
SK11132003A3 (sk) 2004-02-03
SI1361215T1 (sl) 2012-05-31
EP1361215B1 (en) 2012-03-21
US6841681B2 (en) 2005-01-11
KR20030071892A (ko) 2003-09-06
UA75113C2 (uk) 2006-03-15
IL157342A0 (en) 2004-02-19
RU2264391C2 (ru) 2005-11-20
NZ527552A (en) 2005-08-26
US20040077866A1 (en) 2004-04-22
EP1361215A4 (en) 2004-03-17
JP4321065B2 (ja) 2009-08-26
EP1361215A1 (en) 2003-11-12
CN1237053C (zh) 2006-01-18
CZ305024B6 (cs) 2015-04-01
WO2002064569A1 (en) 2002-08-22
CA2437954C (en) 2009-07-28
ES2383667T3 (es) 2012-06-25
ZA200306225B (en) 2004-08-12
RU2003127743A (ru) 2005-03-20
CA2437954A1 (en) 2002-08-22
HUP0303846A2 (hu) 2004-03-29
AU2002232190B2 (en) 2006-07-13
IL157342A (en) 2009-08-03
ATE550325T1 (de) 2012-04-15
SK287721B6 (en) 2011-07-06
NO20033592L (no) 2003-10-06
MXPA03007233A (es) 2005-07-01
DK1361215T3 (da) 2012-06-11
TWI309644B (cs) 2009-05-11
PT1361215E (pt) 2012-04-12
CY1112599T1 (el) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6156925A (en) Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
CZ20032251A3 (cs) Způsob výroby derivátů chinolinkarboxaldehydu a jeho meziproduktů
AU777959B2 (en) Process for preparing quinolylacrylonitrile and intermediates therefor
JP2007501771A (ja) ２ｈ−クロメン類の新規製造方法
JP4609610B2 (ja) ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法
EP1661894A1 (en) Process for production of 4-aminotetrahydropyrans and salts thereof with acids, intermediates for the process, and process for production thereof
JPH09169733A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
JP4083842B2 (ja) Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法
AU2002241271B2 (en) Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
JP4667589B2 (ja) ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法
CA2398138C (en) Process for the preparation of quinolylpropenal
JP4267107B2 (ja) ピリジン誘導体およびその製造方法
JP4590749B2 (ja) キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製法
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
JP4306213B2 (ja) ６，７−メチレンジオキシクマリンの製造法
WO1999043650A2 (en) Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives
JP2002053552A (ja) ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法
PL119592B1 (en) Process for preparing derivatives of cis-3-n,n-dialkylaminomethyl-2-phenyldicyclo/2,2,2/octanestil-2-fenildvuciklo 2,2,2 oktanov
JPH07133270A (ja) クロマン誘導体およびその製法
JPH07126260A (ja) ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法
JPH0460116B2 (cs)
JP2001199963A (ja) キノリルプロペナールの製造法
BG60588B1 (en) Method for the preparation of quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160214