CZ20032311A3 - Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti - Google Patents
Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032311A3 CZ20032311A3 CZ20032311A CZ20032311A CZ20032311A3 CZ 20032311 A3 CZ20032311 A3 CZ 20032311A3 CZ 20032311 A CZ20032311 A CZ 20032311A CZ 20032311 A CZ20032311 A CZ 20032311A CZ 20032311 A3 CZ20032311 A3 CZ 20032311A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- anxiety
- carbamate compound
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- -1 Carbamate compound Chemical class 0.000 title claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 3
- 206010000605 Acrophobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050095 Ochlophobia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 2
- 206010002758 Anticipatory anxiety Diseases 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010009244 Claustrophobia Diseases 0.000 claims 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 claims 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010008589 Choking Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká určitých karbamátových sloučenin, konkrétněji určitých halogenovaných 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátů nebo dikarbamátů pro použití v terapeuticky účinném množství pro prevenci nebo léčení úzkosti. Dále se vynález týká použití těchto sloučenin pro výrobu příslušného léčiva.
Dosavadní stav techniky
Úzkost, patřící mezi nejobvyklejší psychiatrické choroby v obecné populaci, představuje skupinu emočních stavů zahrnujících psychofyziologické odezvy na anticipaci nereálného nebo smyšleného nebezpečí které nejsou důsledkem tělesných onemocnění, nadužívání drog nebo jiných psychiatrických stavů (Anxiety OverView, Markét Research Reports; Briley M. a Moret C., Present and Future Anxiolytics, Drugs, 2000, 3(7), 695,699; Stein MB., Neurobiological perspectives on sociál phobia: From affiliation to zoology, Biol.Psychiatry, 1998, 44(12), 1277-1285; Newburn G., Psychiatrie disorders associated with traumatic brain injury. Optimal treatment, CNS Drugs, 1998, 9(6), 441-456; Lidberg L. a sp., Suicide attempts and impulse control disorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally •4 4444 disordered violent offenders, Acta Psychiatr.Scand., 2000, 101(5), 395-402; Van Amenringen M. a sp., Drugs in development for sociál anxiety disorder: more to sociál anxiety than meets the SSRI, Expert Opin.Invest.Drugs, 2000, 9(10), 2215-2231; Zhuang X. a sp., Altered emotional States in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2S), 52S-60S) .
Úzkostné choroby zahrnuji, ale bez omezeni pouze na uvedené choroby, generalizované úzkosti, panické poruchy (zahrnující poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, symptomy anticipující úzkosti, opakující se panické ataky ve spánku (nikoliv noční můry) a úzkostné symptomy (jako je např. dyspnoe, tachykardie, palpitace, bolesti hlavy, závratě, parestezie, pocity škrcení, pocity dušení, nauzea a plynatost) ve spojení s pocity hrozícího ohrožení (tj. s alarmující odezvou), poruchy ovládání impulsívnosti (jako je obsesivní kompulzivní choroba (OCD), bulimie, episodní poruchy chování, trichotilomanie, kompulzivní hráčství a kleptomanie), fóbie (tj. poruchy vykazující přenosy zaměření nezpůsobené zhoršenými kognitivními schopnostmi (sociální fóbie a avoidantní poruchy osobnosti zahrnující jak globální sociální fóbii tak specifickou sociální fóbii, prostou fóbii, agorafobii, apifobii, tropofobii, astrapofobii, triskaidekafobii, blenofobii, thalasofobii, klaustrofobii, spheksofobii, cynofobii, sciofobii, decidofobii, elektrofobii, scholionofobii, eremofobii, pyrofobii, gamofobii, pnigerofobii, ophidiofobii, odynofobii, nyktofobii, ochlofobii, musofobii, keraunofobii, katagelofobii, kakorraphiofobii, hydrofobii, gynofobii, gatofobii, gephyrofobii, akrofobii nebo amathofobii)), posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD), disociativní,stavy (zahrnující amnézii, somnambulismus, poruchy rozštěpení identity nebo ·· depersonalizaci), úzkostné stavy před chirurgickým zákrokem nebo úzkostné stavy po chirurgickém zákroku nebo dalši léčebně nebo psychiatricky indukované úzkostné stavy (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, úzkost následkem traumatu mozku, chronickou bolest nebo jiné stavy při chronických onemocněních).
OCD je jednou z nejběžnějších psychiatrických onemocnění které se vyskytuje u asi 2-3 % populace v USA. Při OCD do vědomí trvale proniká iracionální myšlenka nebo impuls s obsesemi (s konstantně se opakujícími představami) a kompulzemi (s opakovaně se vyskytujícím jednáním). Protože v OCD jsou zejména zahrnuté dysfunkce serotonergního systému, farmakologické intervence jsou zaměřené zejména na použití SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), klomipraminu, MAOI (inhibitory monoaminoxidasy) a klonazepamu. Přibližně 60 % pacientů trpících OCD reaguje na serotonergní léčiva v dávkách ekvivalentních dávkám užívaným pro léčbu deprese jako je tomu v případě aplikace sertralinu, paroxetinu, fluvoxaminu a buspironu. Kromě toho je klinicky prokázané, že epilepsie a OCD spolu souvisí, a to na základě zjištění že abnormální elektrické výboje v nervových buňkách vyskytující se u obou onemocnění je možné regulovat antikonvulzivy s širokým spektrem účinnosti. Například pacienti trpící OCD, stejně tak jako pacienti trpící OCD nereagující na léčení, vykazují klinické zlepšení po léčbě antikonvulzivy jako je karbamazepin a gabapentin (Iwata Y. a sp., Carbamazepine augmentation of clomipramine in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder (krátké sdělení), J.Clinical Psyciatry, 2000, 61(7), 528-529;
Hollander E, Managing aggressive behavior in patients with obsessive-compulsive disorder and borderline personality disorder, J.Clinical Psychiatry, 1999, 60 (Suppl.), 1538-1544;
• · · · · · · ··· • 4 · · · 4 4 4 4 • · · · 4 4 44 4444
Α ®· *44 444 “ ···· · ·4 4444 44 ·
Cora-Locatelli G. a sp., Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder (krátké sděleni), J.Clinical Psychiatry, 1998, 59(9), 480-481; Koopowitz LF. a Berk M., Response of obsessive compulsive disorder to carbamazepin in two patients with comorbid epilepsy, Annals of Clinical Psychiatry, 1997, 9(3), 171-173).
Podle současné National Comorbidity Study (Anxiety
Overwiew, Markét Research Reports, 2001) se sociální fóbie (jak celková tak specifická) vyskytuje u 13,3 % populace a tvoří jednu z nej rozšířenějších a nejméně poznaným formám úzkosti. Sociální fóbie, je-li neléčená, se dostává do spojení s rozsáhlou nemocností a neschopností vedoucím k doživotnímu zhoršení sociálního vývoje a působení v zaměstnání. Při celkové sociální fóbii je významně snížená tolerance na všechny společenské situace, zatímco specifická sociální fóbie je spojená s úzkostí provést výkon nebo s jinak dokonale specifikovanou fóbií. Ačkoliv primární intervence při sociální fóbii souvisí s prostředím, byla prokázaná i účinnost farmakologických intervencí při léčení sociální fóbie. Léčení sociální fóbie může být účinné pomocí MAOI, ale není zcela jasné, zda účinek MAOI spočívá v jejich primárních účincích na sociální fóbii nebo ve zlepšení pozornosti umožňující lepší reakci na vzniklou situci. Předpokládá se, že se sociální fóbií jsou spojené centrální serotonergní dysregulace a abnormality dopaminergní funkce (Stein MB., Neurobiological perspectives on sociál phobia: From affiliation to zoology,
Biol.Psychiatry, 1998, 44(12), 1277-1285). Léčiva povolená v léčebném použití jako je klonazepam a diazepem mohou vést ke zmírnění symptomů, ale mají také vedlejší účinky typické pro benzodiazepinovou skupinu léčiv (tj. sedativní účinek a zhoršení kognitivních a psychomotorických funkcí). Nicméně k hodnocení léčby sociální fóbie byla rovněž použitá • 9
9 9 9 • 9 9 9 9 ·
9 ·· 9 9 9 9 9 •9 9·99 antikonvulziva a byla potvrzená jejich klinická prospěšnost (Jefferson JW., Benzodiazepines and anticonvulsants for sociál phobia (sociál anxiety disorder), J.Clin.Psychiatry, 2001, 62 (Suppl.l), 50-53; Connor KM. a sp., Sociál phobia: issues in assessment and management, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl.6), S6065, diskuse S73-74).
Posttraumatická stresová porucha (PTSD) je definovaná přítomnosti více psychiatrických symptomů projevujících se v odezvě na silně stresující událost a je charakterizovaná znovuprožíváním uvedeného traumatizujícího jevu (jako je např. bojová akce, znásilnění, zneužití v dětském věku, těžké spáleniny a být svědkem sebevraždy) společně se snížením schopnosti reagovat a vyhýbáním se běžným situacím případně spojovaným s prožitým traumatem. Uvedené psychiatrické symptomy zahrnují 3 clusterové korové symptomy: neodbytné myšlenky (tj. zvovuprožívání událostí, návrat prožitků, noční můry atd.), vyhýbavé chování a hyperreakci. Některé z uvedených korových symptomů nelze klinicky rozlišit od senzorických záchvatů při epilepsii nebo jsou jim velice podobné.
Předpokládá se, že bezprostřední příčinou PTSD je akutní psychologický stres vedoucí k fyziologickým hyperreakcím (šokovým reakcím, neodbytným myšlenkám, představám, nadměrné generalizaci souvislostí, problémům se spánkem, nočním můrám, snům s vybavováním stresující události, impulzivitě, obtížím v soustřeďování a k nadměrné ostraživosti).
Klinická zjištění podporují názor, že návraty prožitků v PTSD zahrnují směs abnormálního neuronového výboje s expresí dynamicky nabité příhody Brodsky L., Post traumatic stress • · · • ·· · disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37(1-4), 89-95).
Antikonvulzivní prostředky s širokým spektrem aktivity snižuji počet a intenzitu záchvatů a PTSD symptomů nejpravděpodobněji regulaci průběhu abnormálních výbojů v nervových buňkách (Brodsky L., Post traumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37(1-4), 89-95). Na základě této specifické patofyziologie vztažené na s traumatem-související alterace buzení a paměti se předpokládá, že antikonvulzivní prostředky budou na základě svých účinků působících proti podněcování/ antisenzibilizačních účinků a neurostabilizačních vlastností této skupiny léčiv, účinné při léčení PTSD (Adamec R. a Shallow T., Effects of baseline anxiety on response to kindlind of the right medial amygdaia, Physiol.Behav., 2000, 70(1/2), 67-80; Friedman MJ. , What might the psychobiology of posttraumatic stress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy? J.Clin.Psychiatry, 2000, 61(Suppl.7), 4451; Stam R. a sp., Long-lasting stress sensitisation,
Eur.J.Pharmacol., 2000, 405(1-3), 217-224; Southwick SM., Role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder, Biol.Psychiatry, 1999, 46(9), 1192-1204).
A skutečně, u několika antikonvulziv, jako je karbamazepin, valproát a lamotrigin, byla prokázaná účinnost při aplikaci na PTSD (Hertzberg MA., A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder, Biological Psychiatry, 1999, 45(9), 1226-9; Davidson JR., Biological therapies for posttraumatic stress disorder: an overview, J.Clinical Psychiatry, 1997, 58(Suppl), 929-32; Friedman MJ., Drug treatment for PTSD:.Answers and questions, • · • · ·· • ·
Annals of the New York Academy of Sciences, 1997 (červen 21), 821359-71; Ford N., The use of anticonvulsants in posttraumatic stress disorder: čase study and overview, J.Traumatic Stress, 1996, 9(4), 857-63; Sutherland SM. a Davidson JR., Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder, Psychiatrie Clinics of North America, 1994, 17(2), 409-23; Keck PE. Jr., Valproate and carbamazepine in the treatment of panic and posttraumatic stress disorders, withdrawal States, and behavioral dyscontrol syndromes, J. of Clinical Psychopharmacology, 1992, 12 (1 Suppl), 36S-41S).
Klinicky bylo dále prokázané, že některá antikonvulzivní léčiva (jako je karbamazepin, sodná sůl divalproexu, gabapentin, lamotrigin, topimarát a vigabatrin) jsou účinné při léčeni symptomů PTSD (Berigan TR., Holzgang A., Valproate As An Alternativě in Post-Traumatic Stress: A Čase Report, Military Medicine, 1995, 160(6):318; Berlant J., Topimarate In Chronic Civilian PTSD - An Open-Label Study of a Novel Treatment, International Society for traumatic Stress Studies, Melbourne, Australia, 2000; Brannon N., Labbate L., Huber M., Gabapentin Treatment For Posttraumatic Stress Disorder, Canadian J. Psychiatry, 2000, 45(1):84,- Brodsky L., Doeman AL., Palmer LS., Slade GF., Munasifi FA., Post Traumatic Stress Disorder: An Eclectic Approach, Int.J.Psychosomat., 1990, 37(1-4):89-95,- Clark RD., Divalproex in Posttraumatic Stress Disorder: An Open-Label Clinical Trial, J.Trauma Stress, 1999, 12(2):395-401,- Fesler FA., Valproate in Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder, J.Clin.Psychiatry, 1991, 52(9):361-364,- Hertzberg ΜΑ. , Blutterfield MI., Feldman ME. a sp., A Preliminary Study of Lamotrigine for treatment of Posttraumatic Stress Disorder, Biol.Psychiatry, 1999, 45:12261229; Lipper S., Davidson JRT., Grady TA. a sp., Preliminary Study Of Carbamazepine In Posttraumatic Stress Disorder, • 9 9 · • 9 • 99
9999
9 9 9
Psychosomatics, 1986, 27(12:849-854; Looff D., Grimley P., Kuller F., Martin A., Schonfield L., Carbamazepine for PTSD,
J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry, 1995, 34 ( 6) :703-704; MacLeod AD., Vigabatrin and Posttraumatic Stress Disorder,
J. Clin.Psychopharmacol., 1996, 16(2):190-191; SzymanskiHV., Olympia J., Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder,
Am.J.Psychiatry, 1991, 148(8):1086-1087, Wolf ME., Alavi A., Mosnaim AD., Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam Veterans: Clinical Biol.Psychiatry, 1998, 23:642:644).
Prevalence některé.z forem úzkosti činí do konce života 24,9 %. Tento počet představuje 15 až 20 % všech vyšetřovaných pacientů. Pouze 27 % těchto pacientů se však podrobuje účinné léčbě (National Institute of Mental Health, 2001).
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny jsou popsané v U.S.patentu č.3,265,728 autorů Bossingera a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem), jako prostředky vhodné pro léčení stavů centrálního nervového systému s trankvilizačními, sedativními a svalově-relaxačními účinky, které mají níže uvedený obecný vzorec:
Xkde Ri znamená karbamátovou nebo alkylkarbamátovou skupinu kde alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R3 znamená buď vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku; a X
9999 • 9 9 9 9 9 • 9999 999
9999 9 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, methyl, methoxy, fenyl, nitro a amino.
V U.S.patentu č.3,313,692 autorů Bossingera a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem) je popsaný způsob sedace a svalové relaxace pomocí karbamátů, který zahrnuje podávání sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce:
X
I
Rf—C—W—X
I r2 kde W znamená alifatickou radikál obsahují méně než 4 atomy uhlíku, Ri znamená aromatický radikál, R2 znamená vodík nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku, a X znamená vodík nebo radikál zvolený ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy a alkyl o méně než 4 atomech uhlíku nebo radikál níže uvedeného obecného vzorce:
O
II ; -O-C-B kde B znamená organický aminový radikál tvořený skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující heterocyklyl, ureido, hydrazino a -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylový radikál o méně než 4 atomech uhlíku.
V U.S.patentu č.6,103,759 autorů Choi a sp. (který je včleněný do tohoto popisu odkazem) jsou popsané opticky čisté formy halogen-substituovaných 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátů a dikarbamátů jako účinné prostředky pro léčení a prevenci chorob centrálního nervového systému zahrnujících •· ftft·· ··
• ft • ftft • ftftft konvulze, epilepsii, mrtvici a spasma svalů; a jako prostředky vhodné pro léčení chorob centrálního nervového systému ve formě antikonvulziv, antiepileptik, neuroprotektiv a centrálních myorealaxancií, kde uvedené sloučeniny mají níže uvedené obecné vzorce:
o r3 Jl—N7
s převažujícím obsahem jednoho enantiomeru, kde X znamená substituci fenylového kruhu jedním až pěti atomy halogenu zvolených ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod, a kde Ri, R2, R3, R4, R5 a Rg jsou každý jednotlivě zvolené ze skupiny zahrnující vodík a alkylovou skupinu s přímým a s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku případně substituovanou fenylovou skupinou substituovanou substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkyloxy, amino, nitro a kyan. V uvedeném patentovém spise jsou popsané čisté enantiomery sloučenin znázorněných výše uvedenými obecnými vzorci a směsi těchto enantiomerů s převažujícím obsahem jednoho z enantiomeru; výhodně převažuje jeden z enantiomerů v množství asi 90 % nebo více.
Nebylo dosud popsané, že by halogen-substituované 2-fenyl-1,2-ethandiolkarbamátátové sloučeniny obecného vzorce (I) nebo vzorce (II) byly prostředky vhodné pro prevenci nebo léčení úzkosti. V současně provedených preklinických studiích byly odhalené dosud nerozpoznané farmakologické vlastnosti těchto sloučenin podporující vhodnost sloučeniny obecného φφ ·ΦΦ· • φ • φ φ • ΦΦΦ vzorce (I) nebo obecného vzorce (II) pro prevenci nebo léčení úzkosti. Cílem předloženého vynálezu je nalézt způsob použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (II) pro léčení nebo prevenci úzkosti.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na způsob prevence nebo léčení úzkosti který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) léčenému
X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci~C4alkylovou skupinu; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou (kde fenylová skupina je případně substituovaná substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze.skupiny zahrnující halogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, amino, nitro a kyan) .
4
4 4 ·44·
Jednotlivá provedení vynálezu zahrnují způsob prevence nebo léčení úzkosti který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) subjektu který je potřebné léčit.
Jednotlivá provedení vynálezu dále zahrnují použití sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčení úzkosti postiženého subjektu.
Jednotlivá provedení způsobu podle vynálezu dále zahrnují použití enantiomerů zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) nebo směsi enantiomerů zvolených ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) kde v uvedené směsi jeden enantiomer převažuje. V enantiomerních směsích, kde jeden z enantiomerů zvolených ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) převažuje, výhodně uvedený . jeden enantiomer zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (I) a obecnému vzorci (II) převažuje v rozsahu asi 90 % nebo více. Ještě výhodněji uvedený jeden enatiomer zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (I) a obecnému vzorci (II) převažuje v rozmezí asi 98 % nebo více.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se vztahuje na způsob prevence nebo léčení úzkosti který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) léčenému subjektu:
• 9 · · • 9 9 9 9 • 9 9 · 9999
9 9 9 « ·
(I) \ Z (Π) kde
X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod; a
Rif R2z R3f R4z R5 a Rě každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4alkylovou skupinu; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou (kde fenylová skupina je případně substituovaná substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, amino, nitro a kyan).
Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje použití sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) kde X znamená chlor; výhodné je X v ortho-poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje použití sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) kde Rx, R2, R3,. R4, R5 a R6 výhodně znamenají vodík.
4444 • « · • · • · • · ···· · ** ·« • · » o
4 4 • 4 4 * • · · ·· 4···
4« 9
4 4
4 4 4
4 44444 • 4 4
4
Jedno provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) ve kterém X znamená chlor, nebo použití enantiomerní směsi kde jeden z enantiomerů zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (I) a obecnému vzorci (II) převažuje a ve kterém substituent X znamená chlor; substituent X je výhodně v ortho-poloze fenylového kruhu.
Jedno provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) ve kterém kde Ri,
R2, R3, R4z R5 a Rg výhodně znamenají vodík, nebo použití enantiomerní směsi kde jeden z enantiomerů zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (I) a obecnému vzorci (II) převažuje a ve kterém Ri, R2, R3, R4, R5. a R6 výhodně znamenají vodík.
V enantiomerních směsích ve kterých jeden enantiomer zvolený ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) převažuje, výhodně uvedený jeden enantiomer zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (I) a obecnému vzorci (II) převažuje v rozmezí asi 90 % nebo více. Ještě výhodněji enantiomer zvolený ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) převažuje v rozmezí asi 98 % nebo více.
Jedno provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru zvoleného ze skupiny sloučenin obecného vzorce (Ia) a obecného vzorce (Ha) nebo enantiomerní směsi ve které jeden enantiomer zvolený ze skupiny sloučenin obecného vzorce (Ia) a (Ila) převažuje:
4 4
4 4 4
4
X• 4
4 4 4 • · _ · · 4 4 444 • O-· · 4 4 4 4 444
kde (la) (na)
X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod; a
Ri, R3, R4, Rs a R6 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4alkylovou skupinu; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou (kde fenylová skupina je případně substituovaná substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C4alkyl, Ci~C4alkoxy, amino, nitro a kyan).
Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje použití enantiomeru zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (la) a sloučeninu obecného vzorce (Ha) kde X znamená chlor nebo enantiomerní směsi ve které jeden enantiomer zvolený ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (la) a sloučeninu obecného vzorce (Ha) převažuje a ve kterém X znamená chlor; výhodně je X v ortho-poloze fenylového kruhu.
Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje použití sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) kde Rx, R2, R3, R4, R5 a R6 výhodně znamenají vodík.
Jedno provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití enantiomeru zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (la) a obecného vzorce (Ila) ve kterém kde Ri, • · ·· · · · · · • · 9 9 9 · ·· · · · ·
R2, Ro Rs a R6 výhodně znamenají vodík, nebo použití enantiomerní směsi kde jeden z enantiomerů zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (la) a obecnému vzorci (Ha) převažuje a ve kterém Rx, R2, R3, R4, R5 a Rg výhodně znamenají vodík.
V enantiomerních směsích ve kterých jeden enantiomer zvolený ze skupiny sloučenin obecného vzorce (la) a obecného vzorce (Ha) převažuje, výhodně uvedený jeden enantiomer zvolený ze skupiny odpovídající obecnému vzorci (la) a obecnému vzorci (Ha) převažuje v rozmezí asi 90 % nebo více. Ještě výhodněji enantiomer zvolený ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (la) a obecného vzorce (Ha) převažuje v rozmezí asi 98 % nebo více.
Jedním provedením způsobů podle vynálezu je způsob prevence nebo léčení úzkosti zahrnující podávání terapeuticky účinného množství enantiomeru zvoleného ze skupiny zahrnující sloučeninu vzorce (Ib) a vzorce (lib) nebo enantiomerní směsi, ve které jeden enantiomer zvolený ze skupiny zahrnující sloučeninu vzorce (Ib) a sloučeninu vzorce (lib) převažuje, subjektu který je potrebne léčit
zvolený ze skupiny sloučenin vzo převažuje, výhodně uvedený jeden kterých jeden enantiomer ce (Ib) a vzorce (lib) enantiomer zvolený ze skupiny • · • · · · ····· • · · · · · · · ····· • · ··· · · · • · · · · ··«··· ·· « odpovídající vzorci (Ib) a vzorci (lib) převažuje v rozmezí asi 90 % nebo více. Ještě výhodněji enantiomer zvolený ze skupiny zahrnující sloučeninu vzorce (Ib) a vzorce (lib) převažuje v rozmezí asi 98 % nebo více.
Kromě výše uvedených forem mohou existovat i další krystalické formy a mohou být podle vynálezu použité.
Pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě racemátů, enantiomerů a enantiomerních směsí. Enantiomer karbamátové sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců (I), (II), (Ia) , (Ha), (Ib) a (lib) obsahuje chirální asymetrický atom uhlíku v benzylové poloze, což je alifatický atom uhlíku v poloze navazující na sousedící fenylový kruh (ve strukturních vzorcích je označený hvězdičkou).
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit již dříve popsanými a výše citovanými patenty '728 Bossingera (včleněného do tohoto popisu odkazem), '692 Bossingera (včleněného do tohoto popisu odkazem), a '759 Choia (včleněného do tohoto popisu odkazem).
Předpokládá se, že význam libovolného substituentu nebo proměnné v konkrétní poloze molekuly je nezávislý na významu tohoto substituentu nebo proměnné na jiném místě molekuly. Předpokládá se, že je v možnostech pracovníků zkušených v oboru zvolit substituenty a soustavu substituentů ve sloučeninách podle vynálezu tak, že se získají sloučeniny které jsou chemicky stabilní a které je možné připravit způsoby v oboru obecně známými a způsoby popsanými v této přihlášce.
β A A · A AAA·
A A · · A A · · A··· • · · · · ··· A··· · ·· A··· «· ·
Předložený vynález se vztahuje na způsob prevence nebo léčení úzkosti subjektů které je potřebné léčit. Stavy úzkosti zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, generalizované úzkosti, panické poruchy (zahrnující poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie) včetně anticipující úzkosti, opakující se panické ataky ve spánku (nikoliv noční můry) a úzkostné symptomy (jako je např. dyspnoe, tachykardie, palpitace, bolesti hlavy, závratě, parestezie, pocity škrcení, pocity dušení, nauzea a plynatost) ve spojení s pocity hrozícího ohrožení (tj. s alarmující odezvou), poruchy ovládání impulsívnosti (jako je OCD, bulimie, episodní poruchy chování, trichotilomanie, kompulzivní hráčství a kleptomanie), fóbie (ty poruchy vykazující přenosy zaměření nezpůsobené zhoršenými kognitivními schopnostmi jako je sociální fóbie, globální sociální fóbie, specifická sociální fóbie, prostá fóbie, agorafobie, apifobie, tropofobie, astrapofobie, triskaidekafobie, blenofobie, thalasofobie, klaustrofobie, spheksofobie, cynofobie, sciofobie, decidofobie, elektrofobie, scholionofobie, eremofobie, pyrofobie, gamofobie, pnigerofobie, ophidiofobie, odynofobie, nyktofobie, ochlofobie, musofobie, keraunofobie, katagelofobie, kakorraphiofobie, hydrofobie, gynofobie, gatofobie, gephyrofobie, akrofobie nebo amathofobie), PTSD, disociativní stavy (zahrnující amnézii, somnambulismus, poruchy rozštěpení identity nebo depersonalizaci), úzkostné stavy před chirurgickým zákrokem nebo úzkostné stavy po chirurgickém zákroku nebo další léčebně nebo psychiatricky indukované úzkostné stavy (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené stavy, úzkost následkem traumatu mozku, chronickou bolest nebo jiné stavy při chronických onemocněních).
Příklady provedení vynálezu • · · · • · · · 4 • · · · • · · » · · ·
Příkladem způsobu podle vynálezu je podávání léčenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II) ve farmaceutické kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu zvolenou ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II). Způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje použití sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) pro přípravu léčiva vhodného pro prevenci nebo léčení úzkostí.
Další příklad způsobu podle vynálezu zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeniny obecného vzorce (I) a sloučeniny obecného vzorce (II) nebo farmaceutické kombinace této sloučeniny ve spojení s jedním nebo s více prostředky pro léčení úzkostí.
Sloučeninu zvolenou ze skupiny sloučenin zahrnujících sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II), nebo farmaceutickou kompozici obsahující uvedenou sloučeninu je možné podávat každým obvyklým způsobem podávání zahrnujícím, ale bez omezení pouze na uvedené způsoby podání, podání orální, pulmonální, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intramuskulární (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublingvální, oční, rektální a vaginální. Kromě toho je možné použít podávání přímo do nervového systému jako je, ale bez omezení na uvedené způsoby, podání intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikuiární, intrathekální, intracisternální, intraspinální nebo perispinální způsoby podání prostřednictvím intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katetrů • · • · · · • » · · ·*·*· • · * · « · ·· · · · · o r\ · · · · · · · ·
ZU ···· · ·· ···· ·· · s injektážním zařízením nebo bez něj. Pracovníkům zkušeným v oboru bude zjevné, že ve způsobu podle vynálezu je možné použít každou dávku nebo četnost podávání které vedou k výše uvedenému terapeutickému účinku.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) nebo farmaceutické kompozice obsahující uvedenou sloučeninu se může pohybovat v rozmezí od asi 0,01 mg/kg/dávku do asi 100 mg/kg/dávku.
Výhodně je terapeuticky účinné množství od asi 0,01 mg/kg/dávku do asi 25 mg/kg/dávku. Ještě výhodněji je terapeuticky účinné množství od asi 0,01 mg/kg/dávku do asi 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od asi 0,01 mg/kg/dávku do asi 5 mg/kg/dávku. Proto terapeuticky účinné množství účinné složky obsažené v jednotce jednodávkové lékové formy (např. ve formě tablety, tobolky, prášku, injekce, čípku, čajové lžičky a podobně) popsané v tomto popisu se může pro subjekt o průměrné hmotnosti 70 kg pohybovat od asi 1 mg/den do asi 7000 mg/den.
Dávky léčiva se mohou lišit v závislosti na podmínkách léčby léčených subjektů (zahrnujících faktory související s konkrétním léčeným subjektem zahrnující jeho věk, hmotnost a životosprávu, účinnost přípravku, závažnost chorobného stavu a způsob a dobu podání) a na zvoleném použití konkrétní sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) nebo farmaceutické kompozice obsahující takovou sloučeninu.
Optimální dávkování pracovník zkušený v oboru snadno stanoví a v případě potřeby dávku upraví na vhodnou terapeutickou hladinu. Podávání může být denní nebo • · · 9 · · · • · ♦ · · 9···· • 9 9 9 9 9 •9 9999 99 · v pravidelných intervalech. Výhodně se sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina obecného vzorce (II) nebo farmaceutické kompozice je obsahující podávají orálně nebo parenterálně.
Způsoby podle vynálezu je možné sloučeninu obecného vzorce (I) nebo sloučeninu obecného vzorce, (II) nebo farmaceutické kompozice je obsahující popsané v této přihlášce podávat separátně, v různých časech v průběhu terapie, nebo ve společné terapii v oddělených formách nebo ve společných kombinovaných formách. Výhodně se sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a sloučeninu obecného vzorce (II) nebo farmaceutické kompozice uvedené sloučeniny obsahující podává v jedné denní dávce nebo se celková denní dávka podává prostřednictvím zařízení pro kontinuální podávání nebo se podá ve dvou, třech nebo čtyřech rozdělených denních dávkách. Předpokládá se, že vynález zahrnuje všechny způsoby a režimy kontinuální, simultánní nebo střídavé léčby a podle zvolené léčby je nutné interpretovat i výraz podávání.
Výraz subjekt použitý v tomto popisu znamená živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je předmětem léčení, pozorování nebo testu.
Výraz terapeuticky účinné množství použitý v tomto popisu znamená takové množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického prostředku které vyvolá podle posouzení vědeckého pracovníka, veterinárního nebo humánního lékaře nebo nebo jiného klinického pracovníka biologickou nebo léčivou odezvu v tkáních živočicha nebo člověka, zahrnující zmírnění symptomů choroby nebo poruchy která je léčená.
· · Φ Φ · · · · • · · · · Φ · · Φ · · 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 a
Výraz kompozice použitý v tomto popisu zahrnuje produkt který obsahuje specifikované složky ve specifikovaných množstvích a rovněž každý produkt získaný, přímo nebo nepřímo, z kombinací uvedených specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Při přípravě farmaceutické kompozice podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (II) jako účinná složka dokonale promísí s farmaceuticky přijatelným nosičem způsoby obecně známý ve farmaceutické technologii, kde uvedený nosič může být v různých formách a jeho volba závisí na způsobu podání zvolené lékové formy (např. orálním nebo parenterálním). Vhodné, farmaceuticky přijatelné nosiče jsou v oboru obecně známé. Popisy některých z uvedených farmaceuticky přijatelných nosičů jsou uvedené v práci The Handbook of Pharmaceutical Excipients vydané American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických kompozic a jejich složení jsou popsané ve více publikacích jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2.rozšířené a revidované vydání, Vol.1-3, ed.: Lieberman a sp.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol.1-2, ed.: Avis a sp; Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Vol.1-2, ed.: Lieberman a sp., vydavatel Marcel Dekker, lne.
Výhodně se farmaceutická kompozice podle vynálezu připraví v jednodávkové lékové formě zahrnující tablety, pilulky, kapsle, gelové kapsle, pastilky, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, dávkovaný aerosol ·· · • ♦ · * · · · • · · · · ····< • · · · · e • · · · > « · · · nebo tekutý sprej, kapky, ampule, autoinjekční systémy nebo čípky, pro podání orální, intranasální, sublingvální, nitrooční, transdermální, parenterální, rektální, vaginální, inhalační nebo pro podání insuflácí. Alternativně může být kompozice podle vynálezu ve formě vhodné pro podání jednou týdně nebo jednou měsíčně nebo může být ve formě přípravku pro intramuskulární injekční podání.
Pro přípravu farmaceutické kompozice do tuhé lékové formy pro orální podání jako jsou tablety, pilulky, tobolky, kapsle, gelové kapsle, pastilky, granule nebo prášky (kde každá z uvedených forem může být ve formě přípravku s okamžitým uvolnění, časově oddáleným uvolněním a řízeným uvolňováním), se použijí vhodné nosiče a přísady zahrnující, ale bez omezení jen na uvedené prostředky, ředidla, granulační prostředky, kluzné prostředky, pojivá, maziva, prostředky podporující rozpadavost a podobně. Je-li to žádoucí je možné tablety standardními způsoby opatřit cukerným potahem, potahem z želatiny, filmovým potahem nebo enterosolventním potahem.
Při přípravě tuhé lékové formy se hlavní účinná složka smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem (např. s obvyklými pomocnými prostředky pro přípravu tablet jako jsou ředidla, pojivá, adheziva, prostředky podporující rozpadavost, kluzné prostředky, antiadhezivní prostředky a maziva). K žvýkacím tuhým lékovým formám je možné pro zlepšení chuti těchto orálně podávaných lékových forem přidávat sladidla a aromatizující prostředky. Kromě toho na mohou být přípravky v tuhých, lékových formách obsahovat barviva nebo mohou být opatřené potahy pro snadnou identifikaci nebo z estetických důvodů. Zpracováním farmaceutické účinné složky s uvedenými nosiči se tak připraví přípravek umožňující podání vhodného, přesně • · 9 · 9 ·· ·· 99 9 • · · 9 9 9 · • · 9 *9 99999 • · 9 9 9 9 ·· ··99 <9 9 určeného, množství účinné složky s požadovaným terapeutickým profilem uvolňování účinné složky.
Při přípravě farmaceutické kompozice v tekuté lékové formě určené pro orální, topické nebo parenterální podání je možné použít všechna obvykle používaná farmaceuticky přijatelná média nebo přísady. Jednodávkové tekuté lékové formy jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky, je možné připravit s použitím vhodným nosičů a aditiv zahrnujících, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky, dispergační prostředky, flokulační prostředky, zahušťovací prostředky, prostředky pro úpravu pH (tj. pufry), prostředky pro úpravu osmotického tlaku, barviva, aromatizující prostředky, prostředky korigující vůni, konzervační prostředky (tj. prostředky zamezující růstu mikrobů atd.) a tekutá vehikula. pro jednotlivé tekuté lékové formy není vždy potřebné použít všechny výše uvedené složky. Tekuté lékové formy do kterých mohou být zpracované nové kompozice podle vynálezu a které mohou být určené pro orální nebo injekční podání, zahrnují, ale nejsou omezené jen na uvedené formy, vodné roztoky, vhodně aromatizované sirupy, vodné nebo olejové suspenze a aromatizované emulze připravené s použitím potravinářských olejů jako je bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový nebo arašídový olej, rovněž jako tinktury a podobná farmaceutická vehikula.
Zatímco v předcházejícím popisu jsou popsané hlavní principy předloženého vynálezu, je nutné si uvědomit, že v praxi vynález zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace které jsou v rámci připojených patentových nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY (D (Π) kdeX znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; aRi, R2, R3, R4, R5 a Rg každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku a Ci-C4alkylové skupiny; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je případně substituovaná substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci.-C4alkyl skupiny, Ci-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;pro použití v terapeuticky účinném množství pro prevenci nebo léčení úzkosti.
- 2. Karbamátová sloučenina podle nároku 1, kde X znamená chlor.
- 3. Karbamátová sloučenina podle nároku 1, kde substituce .·· ·· • · · • · · · substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu.
- 4. Karbamátová sloučenina podle nároku 1, kde že Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají vodík.
- 5. Karbamátová sloučenina ve formě enantiomeru zvoleného ze souboru sestávajícího z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I a enantiomerů sloučeniny obecného vzorce II,X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; aRx, K2z ^3/ K4z Rs a Rs každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku a Ci-C4alkylové skupiny; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je případně substituovaná substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-C4alkylskupiny, Ci-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny;nebo ve formě enantiomerní směsi, ve které jeden z takových enantiomerů převažuje, pro použití v terapeuticky účinném množství pro prevenci nebo léčení úzkosti.• · · ·
- 6. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, kde X znamená chlor.
- 7. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, kde substituce substituentem X je v ortho-poloze fenylového kruhu.
- 8. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, kde Rlz R2, R3, R4, R5 a Rs znamenají vodík.
- 9. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 90 % nebo vyšším.
- 10. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 98 % nebo vyšším.
- 11. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, kde enantiomer je zvolen ze souboru sestávajícího z enantiomerů obecného vzorce Ia a Ila kde • · · • · · · • · ·X znamená substituci fenylové skupiny jedním až pěti atomy halogenu zvolenými z fluoru, chloru, bromu a jodu; aRi, R2, R3, R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku a Ci-C4alkylové skupiny; kde Ci-C4alkylová skupina je případně substituovaná fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je případně substituovaná substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, C!-C4alkylskupiny, C!-C4alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
- 12. Karbamátová sloučenina podle nároku 11, chlor.kde X znamená
- 13. Karbamátová substituentem X sloučenina podle nároku 11, kde substituce je v ortho-poloze fenylového kruhu.
- 14. Karbamátová sloučenina podle nároku 11, kde Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají vodík.
- 15. Karbamátová sloučenina podle nároku 11, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 90 % nebo vyšším.
- 16. Karbamátová sloučenina podle nároku 11, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 98 % nebo vyšším.
- 17. Karbamátová sloučenina podle nároku 5, kde enantiomer je zvolen ze souboru sestávajícího z enantiomerů vzorce Ib a lib (Ib) (lib)
- 18. Karbamátová sloučenina podle nároku 17, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 90 % nebo vyšším.
- 19. Karbamátová sloučenina podle nároku 17, ve formě enantiomerní směsi, v níž zvolený enantiomer převažuje v rozsahu asi 98 % nebo vyšším.
- 20. Karbamátová sloučenina podle nároku 1 nebo 5, kde formy úzkosti jsou zvoleny z generálizované úzkosti, panických poruch, poruch řízeni impulzivity, fóbií, posttraumatických stresových poruch, chorob se stavy rozštěpení (zvolených z amnézie, somnambulismu, rozštěpení osobnosti nebo depersonalizace), prechirurgických úzkostných stavů, postchirurgických úzkostných stavů nebo jiných lékařsky nebo psychiatricky indukovaných stavů úzkosti (zvolených z úzkosti následkem traumatického poškození mozku, úzkosti z důvodu choroby provázené chronickou bolestí a úzkosti vyvolané jinými chronickými chorobnými stavy).
- 21. Karbamátová sloučenina podle nároku 20, kde forma úzkosti je zvolena z generalizovanou úzkosti, panické poruchy, poruchy ·· ·· • ♦ · « • · · • · • · · • ··· ·· ···> * · · • ··· řízení impulzivity, fóbie nebo posttraumatické stresové poruchy.
- 22. Karbamátová sloučenina podle nároku 21, kde formou úzkosti je posttraumatické stresová porucha.
- 23. Karbamátová sloučenina podle nároku 21, kde panické poruchy jsou zvoleny z panických poruch s agorafobií nebo bez agorafobie, anticipační úzkosti, opakující se panických ataků ve spánku, úzkostných symptomů (zvolených z dyspnoe, tachykardie, palpitace, bolesti hlavy, závratě, parestezie, pocitu škrcení, pocitu dušení, nauzey nebo plynatosti) nebo pocitu neodvratného ohrožení; a že poruchy ovládání impulsívnosti jsou zvoleny z obsesivní kompulzivní choroby, bulimie, episodní poruchy chování, trichotilomanie, kompulzivní hráčství a kleptomanie; a že fóbie jsou zvoleny ze sociální fóbie, globální sociální fóbie, specifické sociální fóbie, prosté fóbie, agorafobie, apifobie, tropofobie, astrapofobie, triskaidekafobie, blenofobie, thalasofobie, klaustrofobie, spheksofobie, cynofobie, sciofobie, decidofobie, elektrofobie, scholionofobie, eremofobie, pyrofobie, gamofobie, pnigerofobie, ophidiofobie, odynofobie, nyktofobie, ochlofobie, musofobie, keraunofobie, katagelofobie, kakorraphiofobie, hydrofobie, gynofobie, gatofobie, gephyrofobie, akrofobie nebo amathofobie.
- 24. Karbamátová sloučenina podle nároku 23, kde poruchou ovládání impulsívnosti je obsesivní kompulzivní choroba.
- 25. Karbamátová sloučenina podle nároku 1 nebo 5, kde terapeuticky účinné množství je od asi 0,01 mg/kg/dávka do asi 100 mg/kg/dávka.·· • · ····
- 26. Použití karbamátové sloučeniny popsané v některém z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení úzkosti.
- 27. Použití podle nároku 26, kde forma úzkosti je zvolena z poruch uvedených v některém z nároků 20 až 24.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032311A3 true CZ20032311A3 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=23036639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032311A CZ20032311A3 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7078436B2 (cs) |
| EP (1) | EP1399144B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004523554A (cs) |
| KR (1) | KR20030078947A (cs) |
| CN (1) | CN1503665A (cs) |
| AT (1) | ATE324107T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002306567B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207830A (cs) |
| CA (1) | CA2439286A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107468T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032311A3 (cs) |
| DE (1) | DE60210960T2 (cs) |
| DK (1) | DK1399144T3 (cs) |
| ES (1) | ES2262826T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303262A2 (cs) |
| IL (1) | IL157594A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007720A (cs) |
| MY (1) | MY136391A (cs) |
| NO (1) | NO20033800L (cs) |
| NZ (1) | NZ546549A (cs) |
| PL (1) | PL364639A1 (cs) |
| PT (1) | PT1399144E (cs) |
| RS (1) | RS50505B (cs) |
| RU (1) | RU2292881C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002067923A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20032311A3 (cs) * | 2001-02-27 | 2005-02-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti |
| EP1850841A1 (en) * | 2005-01-20 | 2007-11-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods for qt interval control |
| AU2006254899B2 (en) * | 2005-06-08 | 2011-11-24 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Treatment of sleep-wake disorders |
| US20080103127A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Haas Magali | Methods for treating disruptive behavior disorders |
| US8263652B2 (en) | 2007-10-31 | 2012-09-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Stabilized pediatric suspension of carisbamate |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| JP6131341B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-05-17 | バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド | フェニルカルバメート化合物及びこれを含む精神疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝ |
| CN109939092B (zh) * | 2013-03-12 | 2022-03-22 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| US10351519B2 (en) * | 2016-02-29 | 2019-07-16 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| KR102900173B1 (ko) * | 2016-12-14 | 2025-12-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 조현병, 강박장애 및 투렛증후군으로부터 선택되는 정신증 장애의 예방, 경감 또는 치료에 있어서의 카바메이트 화합물의 용도 |
| EP3630072A4 (en) | 2017-06-02 | 2021-03-10 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF EXCESSIVE Drowsiness |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3248418A (en) | 1962-06-26 | 1966-04-26 | Charles D Bossinger | 2-hydroxy-2-phenyl alkyl carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| CN1109880A (zh) * | 1994-02-03 | 1995-10-11 | 合成实验室公司 | 3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用 |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| CZ20032300A3 (cs) | 2001-02-27 | 2005-01-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob |
| CZ20032311A3 (cs) * | 2001-02-27 | 2005-02-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Karbamátová sloučenina a léčivo pro prevenci a léčení úzkosti |
| DE60216457T2 (de) | 2001-02-27 | 2007-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate verbindungen zur behandlung oder verhutung von psychotischen krankheiten |
-
2002
- 2002-02-21 CZ CZ20032311A patent/CZ20032311A3/cs unknown
- 2002-02-21 KR KR10-2003-7011293A patent/KR20030078947A/ko not_active Ceased
- 2002-02-21 PL PL02364639A patent/PL364639A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 AT AT02759750T patent/ATE324107T1/de active
- 2002-02-21 CN CNA028087143A patent/CN1503665A/zh active Pending
- 2002-02-21 NZ NZ546549A patent/NZ546549A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CA CA002439286A patent/CA2439286A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 JP JP2002567290A patent/JP2004523554A/ja active Pending
- 2002-02-21 RS YUP-679/03A patent/RS50505B/sr unknown
- 2002-02-21 IL IL15759402A patent/IL157594A0/xx unknown
- 2002-02-21 DE DE60210960T patent/DE60210960T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 ES ES02759750T patent/ES2262826T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 MX MXPA03007720A patent/MXPA03007720A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 HU HU0303262A patent/HUP0303262A2/hu unknown
- 2002-02-21 EP EP02759750A patent/EP1399144B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128986/14A patent/RU2292881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 US US10/081,713 patent/US7078436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 DK DK02759750T patent/DK1399144T3/da active
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005423 patent/WO2002067923A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 BR BR0207830-9A patent/BR0207830A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 PT PT02759750T patent/PT1399144E/pt unknown
- 2002-02-21 AU AU2002306567A patent/AU2002306567B2/en not_active Ceased
- 2002-02-27 MY MYPI20020693A patent/MY136391A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033800A patent/NO20033800L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-01 US US11/194,251 patent/US20050267203A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100843T patent/CY1107468T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-01 US US12/475,815 patent/US20090234003A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002306567B2 (en) | 2006-08-17 |
| BR0207830A (pt) | 2004-06-22 |
| CY1107468T1 (el) | 2012-12-19 |
| MXPA03007720A (es) | 2004-11-12 |
| EP1399144A1 (en) | 2004-03-24 |
| YU67903A (sh) | 2006-08-17 |
| NO20033800D0 (no) | 2003-08-26 |
| NZ546549A (en) | 2007-11-30 |
| MY136391A (en) | 2008-09-30 |
| US20090234003A1 (en) | 2009-09-17 |
| RS50505B (sr) | 2010-03-02 |
| US20050267203A1 (en) | 2005-12-01 |
| ATE324107T1 (de) | 2006-05-15 |
| CN1503665A (zh) | 2004-06-09 |
| EP1399144B1 (en) | 2006-04-26 |
| US7078436B2 (en) | 2006-07-18 |
| DK1399144T3 (da) | 2006-07-24 |
| PT1399144E (pt) | 2006-07-31 |
| WO2002067923A1 (en) | 2002-09-06 |
| IL157594A0 (en) | 2004-03-28 |
| DE60210960T2 (de) | 2006-11-16 |
| CA2439286A1 (en) | 2002-09-06 |
| US20020143053A1 (en) | 2002-10-03 |
| RU2003128986A (ru) | 2005-03-20 |
| KR20030078947A (ko) | 2003-10-08 |
| ES2262826T3 (es) | 2006-12-01 |
| HK1062270A1 (en) | 2004-10-29 |
| RU2292881C2 (ru) | 2007-02-10 |
| NO20033800L (no) | 2003-09-26 |
| DE60210960D1 (de) | 2006-06-01 |
| JP2004523554A (ja) | 2004-08-05 |
| HUP0303262A2 (hu) | 2004-01-28 |
| PL364639A1 (en) | 2004-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090234003A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| CA2439478C (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| AU2002306567A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| MXPA03007716A (es) | Compuestos de carbamato para su uso en la prevencion o tratamiento de trastornos bipolares. | |
| AU2002242296B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| EP1305082B1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| AU2002354909B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1062270B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| ZA200307472B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders | |
| CA2454049A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain | |
| AU2002354909A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1063288B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain | |
| HK1067305B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders |