CZ20032339A3 - Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032339A3 CZ20032339A3 CZ20032339A CZ20032339A CZ20032339A3 CZ 20032339 A3 CZ20032339 A3 CZ 20032339A3 CZ 20032339 A CZ20032339 A CZ 20032339A CZ 20032339 A CZ20032339 A CZ 20032339A CZ 20032339 A3 CZ20032339 A3 CZ 20032339A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- methyl
- acid
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 title description 11
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 181
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 141
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 65
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 27
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 20
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 12
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=NC=CC=N1 LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)C)=C1 OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- VOBYYKCIUDDOFK-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=CC=NC=1C1(C(=O)O)CCCCC1 VOBYYKCIUDDOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTVZUQVEOQWGMP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylheptanoic acid Chemical compound N1=C(N=CC=C1)C(C(=O)O)CCCCC OTVZUQVEOQWGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSROZMKGWKKLCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 FSROZMKGWKKLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoic acid Chemical compound N1=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DRZWRYBYLHEFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- DSKLYHDHQJANOE-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=N[C]2C=NN=C21 DSKLYHDHQJANOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 abstract 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 175
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 34
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 9
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- FMIQHWRZHPRWOH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CN=CN=C1 FMIQHWRZHPRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 3
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHQTUCWFVOPHAD-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=CC=C1)OC(CCCCCC)=O Chemical compound N1=C(N=CC=C1)OC(CCCCCC)=O MHQTUCWFVOPHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-nitrooxypropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] nitrate Chemical compound OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N butanoate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.CCCC([O-])=O CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATKUJTYQOBXOCW-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=NC=CC=N1 ATKUJTYQOBXOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=CC(CN)=CC=C21 FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFRNFQAFDQIKTD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;pentanoate Chemical compound NCCO.CCCCC(O)=O XFRNFQAFDQIKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWTZVVHICWNRQA-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OC=1C=NC=NC1 Chemical compound C(CC)(=O)OC=1C=NC=NC1 FWTZVVHICWNRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001166 dextrocardia Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QWVUOVZJBNQSNS-UHFFFAOYSA-N (+-)-Tropan-3endo,6exo-diol Natural products C1C(O)CC2C(O)CC1N2C QWVUOVZJBNQSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCN2 VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(N)SC2=C1 KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILQLKFHBZDPZLY-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;2-phenylacetic acid Chemical compound [NH3+]CCO.[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 ILQLKFHBZDPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGCLPOLOCIDHW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;benzoic acid Chemical compound [NH3+]CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WUGCLPOLOCIDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;propanoate Chemical compound NCCO.CCC(O)=O VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)c1ncccn1 ZJDNRQVMZKVDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=NC=CC=N1 YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFSCYMDVCTSRL-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CN=CN=C1 OLFSCYMDVCTSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIUQKSCPNMXLB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CN=CN=C1 SPIUQKSCPNMXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(N)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHZCSYORAJWBN-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3N(C)N=C(C3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)CCC)=C1 GGHZCSYORAJWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQOVFQJAUEWFL-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[(3-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=CC(OC)=C1 UJQOVFQJAUEWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDBGGHRBKVANE-UHFFFAOYSA-N 7-[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DNDBGGHRBKVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASJBRNRXBMIQRY-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)ONCC1=C2C(=CC=C1)OCO2 Chemical compound C(CC)(=O)ONCC1=C2C(=CC=C1)OCO2 ASJBRNRXBMIQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZFLUGJWYESTG-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)CCCCC(=O)O)SC(=C2)CC Chemical compound C(O)CN.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)CCCCC(=O)O)SC(=C2)CC LLZFLUGJWYESTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHQJQZQQQOVKBJ-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=C(N=CC2=C1SC1=C2C=CC=C1)C(C(=O)O)CC Chemical compound Cl.N1=C(N=CC2=C1SC1=C2C=CC=C1)C(C(=O)O)CC IHQJQZQQQOVKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETFWLLMTQVHSE-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=CC=C1)OC(CCCC)=O Chemical compound N1=C(N=CC=C1)OC(CCCC)=O HETFWLLMTQVHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K bis[(4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)oxy]bismuthanyl 4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Bi+3].C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- RGPMIPPONGJXMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.[O-]C(=O)C1CCCCC1 RGPMIPPONGJXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- QXNNLDBVAZUOKT-UHFFFAOYSA-N heptanoate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.CCCCCCC([O-])=O QXNNLDBVAZUOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propanoate Chemical compound N1=C(CCC(=O)OC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl AHMNUIBVCLMADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIXWYBAVPEXBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoate Chemical compound N1=C2C(CCC)=NN(C)C2=C(Cl)N=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VMIXWYBAVPEXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 SCLMBZDOVNJPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CONCC1=CC=CC=C1 QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWVWDWALQVDPR-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-yl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1=NC=CC=N1 NTWVWDWALQVDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEAGKDJAADMBR-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=CN=C1 XEEAGKDJAADMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek obsahující parazolo[4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty
Oblast techniky
Vynález se týká farmaeeutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X skupinu R5 , R6 nebo R”7 monosubsti tuovanou skupinou R8 ,
R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,
R6 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 • · · · až 12 atomy uhlíku.
R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou.
R® skupinu COOH. COOA, C0NH2 , CONHA, CON(A>2 nebo CN.
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce CCHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofle nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-I
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom
Hal, přičemž jeden ze symbolů R1, R2 vždy neznamená atom vodíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-ΟΧ skupinu R5 nebo R6 monosubstituovanou skupinou R7,
R5
R6
R7
Hal lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -C6H4(CH2 >m-, cykloalkylaikylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu COOH, COOA, C0NH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo 2 a a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické ne• · • ····· φ φ ··· φ φ • · · · · · · φ · · φφφφ ·· ·Φ ·· φφ φφ dostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy. alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V obecného vzorce I-II
kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Ha 1, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uh1íku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R4, R5 nebo R6 monosubstituovanou skupinou R7 ,
R4
1ineární 10 atomy mohou být nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 nahrazeny skupinou -CH-CH-,
R5 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R6 skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou,
99999 99 999 9 9
9 9 · 9 9 · 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN.
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání zpflsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické prostředky, obsahující jiné inhibitory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s nitrátem jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo VO 00/15228.
Známá kontraindikace podávání nitrátů současně s PDE V inhibitory při erekční dysfunkci je popsána například ve světovém patentovém spise číslo VO 00/10542. Současně je všqk popsána možnost podávání nitrátů jakožto antiangínových činideljakkoliv se současně používají inhibitory fosfodiesterázy V současně pro ošetřování erekční dysfunkce. Tento patentový spis dále popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují jak nitrát tak inhibitor fosfodiesterázy pro použití při terapii erekční dysfunkce a/nebo při terapii kardiovaskulárních nemocí současně při existenci jiné indikace.
·· ·· ·· ·· • · · · · · · · « · · • ····· · 9 999 9 9 • · ···· 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· ·
Úkolem vynálezu je vyvinout nová medikamenty ve formě farmaceutických prostředků s lepšími vlastnostmi, než mají známé medikamenty, které se používají pro stejný účel.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové prostředky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou farmaceutické prostředky obsahující alespoň jeden shora definovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin a nitrát nebo thienopyrimidin a nitrát.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobře se snášejí. Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou inhibiční aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; a J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I, I-I a I-II se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo V0 93/06104. Afinita sloučenin podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například V.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
99 ··
9··· 9999 99 9 • 99 9999 99 9
99999 99 9 · 9 9 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 9 9
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).
Použití substituovaných pyrazoipyriraidinonfl k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo VO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Účinnost farmaceutických prostředků podle vynálezu zvláště při ošetřování pulmonární hypertenze se může doložit způsobem, který popsal E. Braunwald (Heart Disease 5th edition, VB Saunders Company, 1997, kapitola 6= Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).
Sloučeniny obecného vzorce I, I-I a I-II se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Sloučeniny obecného vzorce I
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II tt 9 99 9
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9 99
R4 kde R3 , R4 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1 , R2, R3 , R4, R5, R6 , R7 , R8 , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku• · ·· ·· ·♦ » · · · * · · · · · · • · · · · ·· 9 « ·
999 99 99 999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 ·· 9 9 9 9 ·· ··· ·
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R8 substituovanou skupinu R5 , R6 nebo R7 .
Symbol R5 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methy1butylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-,
2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethy1butylenová, 1- nebo 2-ethy1butylenová, 1-ethyl-l-methylpropylenová, 1-ethy1-2-methylpropylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou může být jedna skupina CH2 ve skupině R5 nahrazena atomem kyslíku. Především s výhodou znamená R5 skupinu ethylenovou, propy1enovou, butylenovou nebo skupinu CH2-0-CH2Symbol R6 znamená cykloalkylaikylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentyImethylenovou, cyklohexyImethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexy1butylenovou skupinu. Nebo znamená R6 cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je příkladně skupina cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.
·· 99 ·« • 999 9999 99 9 • 99 99 99 99 9
99999 ·· 999 9 9
9 9999 999»
999* 99 99 ·· ·· «· •9 9 9· 9
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo rfizné a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také a1koxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R8 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například skupinu COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2. CON<CH3>2. CONHCH3 nebo CN, avšak zvláště skupinu COOH nebo COOflSkupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišnéVynález se tedy týká zvláště farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve které alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až If, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia X skupinu R5, fenylovou nebo fenyImethy1ovou, která je substituována skupinou COOH, COOft, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a ·· 99 9« ·» • 999 * 9 9 9 99 9 « 9 9 9999 9 9 9
99999 99 9 9 · · 9 • · 9999 9999
9 9 99 9
X skupinu R5 , fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
Ic R1 a R2 R1 a R2
Id R1 a R2 R1 a R2
R3
R4
R8
A
Hal
Ie R1 a R2 R1 a R2
R3
R4
X na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R5, fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-o-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, které jsou monosubstituovány skupinou R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu:
na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-o-, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu -CCHa^-sR8, 4-R8 -cyk lohexy lovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-(R8-methy1)fenylovou;
lf R1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo • ft ftft ftft ftft » · · · · · · · ftft · • · · ««ftft · · ft * ··· · · ftft ftft· · ft ft · ftft·· ftft·· ···· ftft ftft <·· · · v· ♦ ft ·*«·
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-. -O-Ofe-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu -(CH2^2—5R8> přičemž ledna skupina CH2 mflže být nahrazena atomem kyslíku, nebo skupinu 4-R8-cyklohexylovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-CR8methyl)fenylovou a
R8 skupinu COOH nebo COOA.
Vynález se zvláště týká prostředkfl, které obsahují [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylraethoxy]octovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sfll.
Přednost se dává nitrát-flm ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
Obzvláštní přednost se dává nitrátflm ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, isosorbidmononltrát, isosorbiddini trát a glyceroltrinitrát a především pentaerytrity1 tetranitrátu.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými zpflsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se mflže také používat sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
·· ft* • · · · • · ·* • · * · • · · · ·· ·· ·· etti • ft 9 · * · r « ··· • · ft··· ft* ·« · • · · ··· « • ft· · ftft
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III malí R1 , R2. R3 , R4 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyIsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenyIsulfonyloxyskupinu nebo p-tolyIsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakčni směsi neizolují, nýbrž se reakčni směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů cykližací s nitrily a následně reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (podobně jako se popisuje v publikaci Houben-Weyl, E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalic14 • · · ···· ·· · • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· kého kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichloret.han nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykol monomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylácetamid, N-methylpyrroli don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyžuje na skupinu COOH. Esterová skupina se mflže například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýdelňovat. při teplotě v rozmezí O až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidfl získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sfll se zásadou například reakcí ekvivalent15 • · · · ·· ního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se mflže kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jeden nitrát a obsahujících jeden nebo několik exeipientů a/nebo pomocných činidel. Farmaceutické prostředky se připravují zvláště nechemickými způsoby, přičemž se účinné látky převádějí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parénterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parénterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředkůProstředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se také používat jako nasální spreje.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02
- 17 • · 9 9 9 • 9 · 9
19· I dávka pro každného jedaž 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá notlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orá1η í podáván í.
Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků podle vynálezu pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.
Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-ylmethoxy3octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
Zvláště se vynález týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli E7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu,
4 4 4 4 • · ·· ·· 4 · • · · 4 · 4 · • 44444 44 444 4 4 • · · · · · 44·4 ··«· ·♦ 44 44 44 44 pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-lmethyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy3octové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hmotová spektrometrie (MS) : El (elektronový ráz-ionizace) M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchají se 3 g methyl-3-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionátu a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzy1aminu (A) v 50 ml dimethy1formámidu (DMF) při teplotě 60 C po dobu 12 hodin v přítomnosti uhličitanu draselného. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,6 g raethyl-3-[?~(3-ehlor-4-raet·· · · 9 · 99 9999
999 9999 99 9
99999 99 999 9 9 · 9999 9999
9999 99 99 99 99 99 hoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionátu v podobě bezbarvého oleje.
Obobnou reakcí ”A” s methy1-2-[7-ch1oř-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yllacetátem se získá methy1-2-í 7-(3-c h1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1)acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-[7-ehlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1propionátem se získá methyl-3-[7-<3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1)propionát.
Obobnou reakcí A s methy1-4-[7-chlor-l-methyl-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl1butyrátem se získá methy1-4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1)butyrát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-4-[7-ch1or-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y11butyrátem se získá methy1-4-[7-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]butyrát.
Obobnou reakcí A” s methy1-5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11valerátem se získá methy1-5-C 7-(3-c h1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)valerát.
• 9 ·· Μ ·· ·· 999· • 9 9 · · · 9 · · 9 *
9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 99» 9 9
9 9999 9999 • 999 9« «9 99 9 9 99
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-5-17-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-dl pyrimidin-5-yl]valerátera se získá methy1-5-17-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerát.
Obobnou reakcí A s methy1-7-17-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátem se získá methy1-7-17-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)heptanoát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-7-[7-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátem se získá methy1-7-17-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.
Obobnou reakcí A s methy1-2-14-(7-chlor-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-1-yl]acetátem se získá methyl-2-(4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3propy 1-lH-py razolol 4,3-d] pyrimdin-5-yl]cyklohexy1-1-y1)acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methy1end1oxybenzylaminu s methyl-2-[4-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátera se získá methyl-2-(4-17-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy 1-lH-pyrazolo!4,3-d]pyrimidln-5-y1]cyklohexy1-1-ylJacetát.
Obdobnou reakcí benzylaminu s methy1-3-17-chlor-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátem se získá methy1-3-17-benzylamino-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolot4,3-d]21
9· 9 99 9
9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · · · • 999 · 9 99 999 · · • · · · · · ···· ······ ·· ·· · · »· pyrimidin-5-yl]propionát.
s methy1-4-[7-chlor-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrátem se získá methy1-4-[7-benzylamino-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolof4,3-d3pyrimidin-5-y1]butyrát.
s methyl-5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerátem se získá methy1-5-f7-benzylamino-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimldin-5-y13valerát.
Obobnou reakcí A s methy1-4-[7-chlor-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxylátem se získá methy1-4-E 7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimldln-5-y1]cyklohexankarboxylát.
a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu se získá methy1-4-E7-Í3,4-methy1end i oxybenzy1am1no)-1-methy1-3-propy1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxylát.
Příklad 2
Rozpustí se 4,3 g methyl-3-E7-C3-chlor-4-roethoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]pro pionátu ve 30 ml tetrahadrofuranu CTHF), přidá se 10 ml 1O% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá osm hodin při teplotě 60 °C. Po přísadě 10% kyseliny chlorovodíkové se vysrážené krystaly oddělí a překrystalují se z methanolu, čímž se získá 3,7 g kyseliny 3-E7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13propionové o teplotě tání 178 °C.
Odpařením s odpovídajícím množstvím methanolového roztoku • tt · · • tt • · · • tttt • tttt tt · • · • · » tt · tttt • · tt tttt • · tttttt tt • tttt tttt • · tttt ·· tttttttt hydroxidu draselného se získá draselná sfll kyseliny v podobě amorfního prášku.
Obdobnou reakcí esterfl, připravených podle příkladu 1. se získají následující sloučeniny:
kysel i na 2-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propyl -ΙΗ-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 octová, kyšelina 3-[7-< 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl -1H-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-yl]propionové, kysel ina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidln-5-yljmáselná o teplotě tání 152 , kysel ina 4-[7-< 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1o
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3máselná o teplotě tání 172 , kysel ina 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-l-methy1-3-propy1o
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 159 .
ethanolaminová sfll kyseliny 5-[7-<3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13valerové o teplotě tání 160 , kyselina 7-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyI-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 7-[7-<3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-Í4-C7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexyl-1-y1>octová.
kyše1 i na 2-<4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no >-1-methy1-3-pro
ΦΦ φφφφ φφ ·· ΦΦΦ· • φφφ · φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφ Φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ pyl -lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyklohexyl -1-yl )octová, kysel lna 3-17-benzylamino-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová, kysel ina 4-[7-benzylam ino-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazoΙοί 4,3-d]pyrimid in-5-ylImáselná, kysel i na 5 - [7-benzy1am i no-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 185 , kysel ina 4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-y1]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
cyklohexylaminová sfil kyseliny 5-[7-<3-chlor-4-metoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-i sopropy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-dlpyr im idin-5-yl]o valerové o teplotě tání 148 , kyselina 4-C 7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-ethy1o
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 176 , kyšelina 4 - [ 7 - ( 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-ethy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná o teplotě tání 187 , kysel ina 4-17-<3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-1-ethy 1-3-methy 1 o
-lH-pyrazolo£4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná o teplotě tání 206 , kyselina 4-C7-C3,4-methylendioxybenzylamíno)-1-ethy1-3-methylo
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná,o teplotě tání 177 , kyselina 4-[7-benzylamIno-1-methy1-3-ethyl-lH-pyrazolot4,3-d]24
Μ 9···
I 9 9 9 » 9 9 9 • 9 99 » 9 » 9 9
99 ο
pyrimidin-5-y1]máselná ο teplotě tání 208 , kyšelina 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-methy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyi'imidin-5-yl]máselná o teplotě tání 250 , kysel ina 4-17-<3,4-methylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-methy1o
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselná o teplotě tání 225 , kysel ina 4-C7-benzy1amino-1-methy1-3-methyl-lH-pyrazoloo [4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselná o teplotě tání 201 .
kyselina 5-[7-(4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-1Ho pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yllvalerová b teplotě tání 160 .
kyselina 5-[7-(3-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 141 , kyselina 5-17-(4-chlorbenzy1amino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrao zolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová o teplotě tání 148 , kyselina 5-[7-(3-chlorbenzylamino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl1valerová o teplotě tání 151 .
Příklad 3
Směs 1,8 g methy1-4-[7-chlor-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-y1]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlor4-methoxybenzylaminu ve 20 ml H-methylpyrrolidonu se udržuje 4 o
hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs podrobí obvyklému zpracování a získá se 2,2 g methy1-4-17-<3-chlor-4methoxybenzy1am i no-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-dlpyr im i din-5-y11benzoátu.
Obdobně jako podle příkladu 2, se z 1,2 g esteru získá 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[7-<3-chlor-4-methoxybenzyla25
• 4 4 • 4 • 44
4 • 4 4 ·· 44 •4 44·· mi no-1-methy 1-3-propyl -lH-pyrazolot4,3-d] pyr imidi n-5-y 1 ] benzoo ové o teplotě tání 139 .
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (“B) a
3,4-methylendioxybenzylaminu methy1-4-17-(3,4- methylendioxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5 -yllbenzoát a hydrolýzou esteru se získá kyselina 4-17-(3,4-methy 1 erid i oxy benzy 1 am i no ) -1 -methy 1 -3-propy 1 -1 H-py razo lo 14,3 -d]pyrim id in-5-y11 benzoová.
Obdobně se získají další sloučeniny:
glutaminová sfil kyseliny 4-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y11fenyloctové o
o teplotě tání 114 a kysel ina 4-17-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Příklad 4
Jeden ekvivalent kyseliny 3-l7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]pro pionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu se míchají dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-17-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionylchlorid. Produkt se vnese do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-I7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionamid.
Příklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí v acetonitrilu při teplotě 0 C. Přidá se 1 ekvivalent «· ··· · ·· ··
9 9 9 9 · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9
999 99 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
3-I7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionamidu. Směs se míchá dále jednu hodinu. Po obvyklém zpracování se získá 3-17-(3-chlor-4methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyri midin-5-yl]propionitri1.
Příklad 6
Obdobně jako podle přikladl) 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících derivátů chlorpyrimidinu s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:
kyselina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná, kysel ina 3-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionová, kysel ina 5-17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerová, kysel ina 7-17-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo(4,3-d]pyriraidin-5-y1]heptanová, kysel ina 2-(4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohexyl-l-yloctová, kyselina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yllcyklohexankarboxylová, kysel ina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoová, kysel ina 4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenyloctová.
• 9 • 9 999 9
99 99 • 9·· 9999 99 9
999 99 99 99 9
999 99 99 999 9 9
9 9999 9999
999 9 99 99 99 99 99
Obdobně se získají reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:
kysel ina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propyl-1Ho
-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3máselná o teplotě tání 209 , kysel ina 3-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dl pyriiaidin-5-y 13 propionová, kyselina 5-C7-C3,4-dichlorbenzylamíno)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 heptanová, kyselina 2-<4-t7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexy1-1-yl)octová, kyšelina 4-[7-<3,4-dichlorbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl1cyklohexankarboxylová, kyšelina 4-17-(3,4-dichlorbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenyloctová.
Obdobnou reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:
kyselina 4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1ara i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]máselná, kyšelina 3-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 propionová, • Φ ·»*1 ·« ♦ < ·· « · · φ φφφφ · · φ • · « · % »* · φ « • 99999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 kysel ina 5-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1 am i no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-dlpyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-I7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d] pyr imid i n'-5-yl 3 heptanová, kyšelina 2-(4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13cyklohexyl-1-yl)octová, kyšelina 4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyraza1 o 14,3 -d 1pyr imidin-5-yllcyk1ohexankarboxy1ová, kyselina 4-I7-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13benzoová, kyselina 4-17-(3-chior-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolol4,3-dlpyrimidin-5-y13 fenyloctová.
Obdobnou reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:
kyšelina 4-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propy1-lH-pyrazoloI4,3-d]pyrimidin-5-y11máselná, kyselina 3-l7-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-y13 propionové, kyšelina 5-17-(3-chior-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-íH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13valerová, kyšelina 7-17-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanová, kyselina 2-(4-17-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y13 cyklohexyl-l-yl>octová, <♦ ·»«· ·· ♦ » «* » * · · w · · * ·· « • · · ···· · · · • ·*· 9 « · · · · · » » • · »4·« 9 · · 9
9999 99 9* 99 ·· ·· kysel lna 4-[7-<3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová, kysel lna 4-t7-C3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no >-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová.
kysel lna 4-C 7-(3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidin-5-yl]fenyloctová.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá ethanolová sfll kyseliny [7-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3 pyrimidin-5-ylmethoxy]oco tové o teplotě tání 138 C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
·· ·*·· ·<· ···· «· · «·· ···· ·· · • «·· ·· ·« ··· · « • · ···· ···· «··· ·» ·· ·· ·· ··
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a O,1 g benzaIkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením- Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazeliny za aseptických podmínek.
Příklad E= Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F= Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragant-u a barviva.
Příklad G= Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
·· ···· ··· · • · • ♦ · • · · • · · · ·· ··
Příklad Smpule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I 14 g nitrátu v 1O ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I-I
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II-I
II-I) kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikowanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) h2n • · • · • · kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I-I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I-I se převádí na svoji sílí.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I-I, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoholáty .
Jednotlivé symboly R1, R2 , R3, R4, R5 , R6 , R7 X, L a n mají u obecných vzorců I-I, II-I a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R5 nebo R6 .
Symbol R5 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylenová, 133 • · • · ·
-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová , 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethy1-1-methylpropylenová, 1-ethyl-2-methylpropylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexy1methylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu.
Jeden ze symbolfl R1 a R2 znamená s výhodou atom vodíku zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, především však skupinu ethylovou nebo methylovou. Symboly R1 a R2 znamenají také spolu dohromady s výhodou skupinu propy lenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R3 a R4 mohou být stejné nebo rftzné a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butyienovou nebo pentylenovou, dále také ethy1enoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskuplnu. ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3. COOC2H5, CONH2 , C0NCCH3)2, CONHCH3 nebo CN.
• · · · · · ·· • · · · 9 · 99 999 9 9 • 9 9999 9999 • 999 ·· ·· ·« ·· ··
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I-I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia X skupinu R5 nebo R6 , která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;
Ib R1 a R2
R3 a R4
Ic
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4
X n
na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R5 nebo R6, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA;
na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R5 nebo R6, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA a 1 nebo 2;
Id R1 a R2 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku nebo • · • ·
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4 X R5
R7
A
Hal m
n
Ie R1 a R2
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4 X R5
R7
A
Hal m
n spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R5 která je roonosubstituovaná skupinou R7, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a
nebo 2;
na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal nebo skupinu -O-CH2-O-, skupinu R5 která je monosubstituovaná skupinou R7, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a
nebo 2.
Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 5-14-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yllvalerovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.
• · ···· • 9 9··· · · 99# 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 99 99
Přednost se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononítrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
Obzvláštní přednost, se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddini trát a glyceroltrinitrát a především pentaerytrity1 tetran i trátu.
Sloučeniny obecného vzorce I-I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II-I nebo III mají R1 , R2 , R3, R4 , X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I-I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční •· ·· 9 9 99
9 9 9 9 9
99999 99 999 9 9 « · 9999 9999
9*99 99 99 9 9 99 99 směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II-I a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II-I se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.
Reakce sloučenin obecného vzorce II-I se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně o e
-20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 1OO C.
MQže být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglýkoldimethy1ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethyiformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfo38 • ·
4444 •44 4 4 4 4 44 4
444 4444 44 ·
444 44 44 444 4 4
4 4444 4444
4444 44 ·4 ·· 4· 4· xidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 1OO C. Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I-I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I-I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením • · • 9 ··· ·
99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 · • 99999 99 999 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfarainová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, allcyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředkfl obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, alespoň jeden nitrát a alespoň jeden excipient a/nebo pomocné činidlo.
Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou- Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.
Těchto prostředkfl podle vynálezu se mflže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltria40 • 9 »999 ·· · · 99 · 9 • 99 · · * 9 9 9 9 • 99 9 9 ·· 99«
99999 99 9 9 9 9 9 « · 9999 9999
9999 99 »9 99 99 99 cetát, želatina, uhlohydrát-y, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstrikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.
Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou
- 41 99 9« • 9 9 9
9 9
999
9
9999 99
9* ·· 99 9999
9 9 9 9 9 9 · 99 9 9 9
99 999 9 9 • 99 9 9 99 9
99 »9 99 podávají v kombinaci- Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.
Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
Zvláště se vynález týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]va lerové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyk42 • 44 • 4 * 4
4 44 • 4 ··· 4
4 4 • 44
lým způsobem v následujících příkladech znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchá se 1,9 g methy1-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátu [připravitelného cyk1 i zac í methy1-2-am i no-4,5,6,7-tetrahydrobezoth i ofen-3-karboxylátu za použití methy1-3-kyanopropionátu následným chlorováním za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin] a 2,3 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu (A) ve 20 ml N-methylpyrrolidoo nu pět 5 hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědla se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2.6 g methy 1 -3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5 ,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimídin-2-y1jpropionátu v podobě bezbarvého oleje.
Obdobnou reakcí ”A s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklopenten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1jpropionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propi onát;
9«
9 9 9
9 9
9 99
9 • •99 9 9
99
9 9 9 9 9 9
9 9· 9 9 · • 99 999 9 9
9 · · · ·· ·
9· ·9 99
999 9 s methy1-3-(4-chlor-5,6-cyklohepten[13benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;
s methy1-3-(4-chlor-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-ch1or-4-raethoxybenzy1araino>-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;
s methy1-3-(4-chlor-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s methy1-3-(4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13propionát;
s methy1-3-(4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;
s methy1-2-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátem se získá methy1-2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrlmidin-2-yl]acetát;
Obdobnou reakcí 3,4-methylendíoxybenzylaminu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamIno)-5,6,7,844 ·» ·*·· ·♦ «· ·· ·» • · · » ···» ·· · •· · · » «· » · · • ··· » · ·· ··· « · • · · · ♦ · ···· ·«·· »· ·· ·· tetrahydroí1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionát;
s methyl-3-(4-chlor-5,6-cyklopentent1]benzothienol2,3-dl pyrimidin-2-y1jpropionátem se získá methy 1 -3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten11]benzothienol2,3-d]pyrímidin-2-yl]propionát:
s methy1-3-(4-chlor-5,6-cykloheptent í]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát:
s methy1-3-(4-chlor-6-methy1thienof2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no)-6-methy1th i eno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionát:
s methy1-3-(4-chlor-5,6-dimethylthieno12,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methyl-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno12.3- d]pyrimidin-2-y1]propionát;
s methyl-3-(4-chlor-6-ethylthienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12.3- d]pyrimidi n-2-y1]propionát;
s methy1-3-(4,6-dichlorthienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyrimid in-2-y1]propionát;
Obdobnou reakcí A“ s methyl-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]45 « 9 9 9 *9 *9 99 •99« 99*9 99 9 •9« 9 999 99 9
999 99 99 999 9 9 • · 9999 9999
9999 99 99 «· 99 99 pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot13 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-cyklopenten[13 benzothieno[2,3-d3 pyrimidin-2-y 1 )butyrát.em se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[13 benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothienot 2,3-d3 pyrímidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten113 benzothienot2,3-d3 pyrimidin-2-y13 butyrát:
s methy1-4-(4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-dimethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;
s methyl-4-(4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;
s methy1-4-(4,6-chlor-6-chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)buty rátem se získá methyl-4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-6-chlorth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 butyrát;
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu *· ·· 9* ·<
9 9 9 9 9·· «9 »99 9 9 9k · 9 • 9·9 9 9 9 > > » 9 9 • · 9999 99
MM 99 99 99 99 ··«· s methy1-4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroí13 benzothienoí2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1amino)-5,6,7,8tetrahydroí1]benzothienoí2,3-d3 pyrimid in-2-y1)butyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-cyklopentení13 benzothienoí2,3-d3pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-í 4-(3,4-methy1end ioxybenzy1am i no)-5,6-cyk1openten[13 benzothienoí 2,3-d3 pyrimidin-2-y13 butyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-cykloheptenl13 benzothienoí 2,3-dl pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-í4-<3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-cykloheptení13 benzothienoí2,3-dlpyrimidin-2-y13 butyrát;
s methy 1 -4-(4-chlor-6-methy 1 t.hienol2,3-d3 pyr imidin-2-y 1 )butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno12.3- dl pyrimidin-2-yllbutyrát;
s methy1-4-(4-chlor-5,6-dimethy1thienoí2,3-d3 pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6-dimethy1th i eno[2,3-dlpyriraidin-2-yl3butyrát;
s methyl-4-(4-chlor-6-ethylthienoí2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno12.3- dlpyrimid in-2-y13 butyrát;
s methy1-4-(4,6-dichlorthienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-Í4-Í3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d3pyrimidin-2-y13 butyrát.
•ft ftft • · · · • · · ft ftftft ft • · •ftftft ftft •ft ftft • ftft · • · ftft • ftft · • ftft · • ft ftft ftft ftftftft r · · ··· ftftft ft • ftft · • ft ftft
Obdobnou reakcí A s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[13 benzothienot2,3-dl pyrimid in-2-y 1 )valerát.em se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát;
s methy1-5-(4-chlor-5,6-cyklopenten11]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am ino)-5,6-cyklopenten11]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;
s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptent1]benzothieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methyl-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát:
s methy1-5-(4-chlor-6-methy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s methy1-5-(4-chlor-5,6-dimethy1thienoI2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methyl-5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-d i methy1th i eno[2,3-d3 pyrimidin-2-yl]valerát;
s methyl-5-(4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-6-ethy1th i eno12,3-d]pyrimid in-2-y13 valerát;
s methyl-5-(4,6-dichlorthienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-6-chlorth ieno48 • ·
12,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienoC2,3-d] pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot i]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát:
s methy1-5-(4-chlor-5,6-cyklopentenC1]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát; s methy1-5-(4-chlor-5,6-cykloheptenC1]benzothienoC2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothienoC 2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;
s methy1-5-(4-chlor-6-methylthienoC2,3-d]pyrimldin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-C4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i enoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;
s methyl-5-(4-chlor-5,6-dimethylthlenoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrim idin-2-y1]valerát;
s methyl-5-(4-chlor-6-ethylthienoC2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C 4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát;
s methyl-5-(4,6-dichlorthienoC2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá • · • · • · · · • · · ·
9999 9999 99 9 methyl-5-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11valerát.
Obdobnou reakcí A” s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzoth ienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimldin-2-yl)heptanoát;
s methyl-7-(4-chlor-5,6-cyklopentenf11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten11]benzoth i eno 12,3-d]pyrimi d i π-2-y1]heptanoát;
s methy1-7-(4-chlor-5,6-cykloheptent11benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepten[11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát;
s met.hyl-7-(4-chlor-6-methylthienoC2, 3-d3 pyrimidin-2-y 1 )heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát:
s methy1-7-(4-chlor-5,6-dimethyIthienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-d imethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanoát;
s methyl-7-(4-chlor-6-ethylthienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yllheptanoát;
• · · · · · s methy1-7-(4-chlor-6-ch1orthienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E 4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-7-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrof1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-O,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydroC1]benzothleno[2,3-d]pyrimldin-2-y1)heptanoát;
s methy1-7-(4-chlor-5,6-cyklopentent1]benzothienot2,3-d]pyrxmidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-(3,4-methy1end ioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenE1]benzothienoE 2,3-d]pyrimidin-2-y13 heptanoát;
s methyl-7-(4-chlor-5,6-cykloheptenE13benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenE1]benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát;
s methyl-7-(4-chlor-6-methylthienE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methy1-7-E4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] heptanoát.;
s methy 1 -7- (4-ch lor-5,6-diraet.hy 1 th ienoE 2,3-d] pyriraidin-2-y 1 ) heptanoátem se získá methy1-7-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s methy1-7-(4-chlor-6-ethy1thienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno51 • · [2,3-d]pyrlmidln-2-y1]heptanoát;
s methy1-7-(4,6-dichlorthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanoát.
Obdobnou reakcí A” s methyl-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexy1-1-y1]acetátem se získá methy1-2-<4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrot1]benzothienot 2,3-d]pyrimidln-2-y1]cyklohexyl-1-yl)acetát;
s methy1-2-[4-(4-chlor-6-ethy1thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1)cyklohexyl-1-yl]acetátem se získá methy 1 -2-(4- t4-(3-chlor-4-methoxy benzy lamino) -6-et.hylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-y1lacetát;
Obdobnou reakcí 3,4-methy1endioxybenzylaminu s methy1-2-[4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrotllbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexy1-1-y11acetátem se získá methy1-2-(4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrol1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-yl)acetát;
Obdobnou reakci benzylaminu s methyl-3-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot1J benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátem se získá methy1-3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
• · · · · · ·· · · · · • · · · · · ··· ···· ·· · · tt ·· ·· s methy 1 -4- (4-chlor-5,6.7,8-t.etrahydrot 1] benzothienot 2,3-d] pyrimidin-2-y1jbutyrátem se získá methy1-4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot Ubenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3butyrát;
s methyl-5-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-C4-benzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerát;
s methy1-4-C4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-<4-benzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s methy1-5-<4-chlor-6-ethylthienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-C4-benzylamino)-6-ethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerát.
Příklad 2
Rozpustí se 2,2 g methy1-3-t4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát-u ve 20 ml ethy1englykolmonomethy1etheru, přidá se 10 ml 32¾ roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20¾ kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Výsledkem přidání petroletheru jsou 2,0 g 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]proplonové kyseliny o teplotě tání 229 C. Vysrážené krystaly se rozpustí ve 30 ml isopropanol u a přidá se 0,5 g ethanolaminu. Vykrysta1ováním se získá 1,30 g ethanolaminové soli kyseliny 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzoth i eno[2,3-d]pyrio midin-2-yl]propionové o teplotě tání 135 C.
ΦΦ ·φ· · φ φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ ΦΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ
Obdobnými reakcemi esterů uvedených v příkladu 1 se získají následující karboxylové kyseliny:
kyselina 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot 2,3-dlpyrimidin-2-y1]propionová;
kyselina 3-[4-<3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;
kyšelina 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-methy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;
kyšelina 3-14-< 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no) -5,6-d imethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;
kyšelina 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;
kyšelina 3-t4-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orth i eno[2,3-d]pyrimidi n-2-y1]propionová;
ethanol aminová sfll kyseliny 2-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]octové o teplotě tání 126 ;
kyselina 3-t4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionová;
kyselina 3-t4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentent1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová;
kyselina 3-t4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionová;
kyselina 3 -14 - ( 3 ,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-methy1th i eno54 ·· 99 9«
9 9 9 9 9 9
99999 99
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99 [2,3-dlpyrimid xn-2-yl1 propionová;
kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienot 2,3-dlpyrimldin-2-y11propionová:
kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylth ieno12.3- d]pyrimidxn-2-y11propionová;
kyselina 3-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyrimidin-2-y11propionová;
kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno!2,3-dlpyrimidin-2-yl3máselná;
kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten111benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y11máselná;
kysel i na 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten111benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3máselná;
ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 142° ;
kyselina 4-14-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-5,6-methylthieno12.3- d]pyrimidin-2-y11máselná;
ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthienoI2,3-dlpyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 170°;
kyselina 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno12.3- d]pyriraidin-2-y1]máselná;
ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzy1a55 • 4 4444
44 44 44
44·· 4··· 44 4
444 44 44 444 4 4
4 4444 4 4 *4
4444 44 44 44 44 4* miηο)-5,6,7,8~tetrahydro[1]benzothieno£2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselné o teplotě tání 114 :
kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[ 1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;
kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-y1Imáselná;
ethanolaminová sůl kyseliny 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylaraino)-6-methy1thieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné o teplotě tání 170°;
kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná;
kysel ina 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno(2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná;
kyselina 4-(4-(3,4-methylendíoxybenzylamino)-6-chlorthieno(2,3-d]pyrimidin-2-ylImáselná:
kyselina 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová o teplotě tání o °
165 , ethanoamionová sůl o teplotě tání 112 ;
kysel lna 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;
kyselina 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklohepten[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová;
et-hanolamninová sfil kyseliny 5-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová o teplotě tání 156 ;
Φ Φ φφφφ
9» 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 999 · · • · · · · · 9 9 9 9
Φ» Φ Φ · Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ ΦΦ kyselina 5-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamina)-5,6-dimethylthienot 2,3-dlpyrimidin-2-y11valerová, ethanolamninová sfll kyseliny 5-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylani ino)-6-ethylthienot2,3-dlpyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 156°;
kyselina 5-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno[2,3-dlpyrimidin-2-y13valerová;
kyselina 5-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroí1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y13 valerová:
kyselina 5-C4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;
kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerová;
ethanolaminová sfll kyseliny 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 167°;
kyselina 5-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;
kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylkthieno[2,3-d]pyrimidin-2-y13 valerová;
kyselina 5-Í4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno12,3-d]pyrimid in-2-y1]valerová;
ethanolaminová sfll kyseliny 7-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanové o teplotě tání 130 :;
· · » « e *· a* ·* ·* ···« »··· * · · • 999 9 9 9 9 ·«· · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 ti 9 9 99 99 kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopenten[1]benzothienol2,3-dlpyrimidi n-2-y11 heptanová;
kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6-cyk1ohepten[llbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanová;
kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno[2,3-d)pyrim i din-2-y1]heptanová;
kyselina 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethy1th i eno12,3-d]pyr im i d i n-2-y 1 ]heptanová;
kyselina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno12.3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;
kyšelina 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-6-ch1orthieno[2,3-d]pyrimidi n-2-y1]heptanová;
ethanolaminová sůl kyseliny 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro!1)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2o
-y1)heptanové o teplotě tání 137 ;
kyselina 7-14-(3,4-raethylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenol1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;
kyselina 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklohepten11]benzoth i enol2,3-d)pyr i m i d i n-2-y1]heptanová;
kyselina 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthienol2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová;
kyselina 7-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6-dimethy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;
kyselina 7-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-ethy11h i eno58 ·» ·*-·· <99 ·* ?«·* · · · · 4 φ · »4« » » 4W · · · • ··· · ♦ · · » 4 · · 4 ♦ » ···· ·<·· ···· *4 ·· 9» <*» 99 [2,3-d]pyrimi din-2-y11heptanová;
kyšelina 7-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-6-chlorth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11heptanová;
kyselina 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylcyklohexyl)octová;
kyselina 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethy1thieno[2,3-d]pyrimidi n-2-ylcyklohexy1>octová:
kyselina 2-(4-[4-(3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 11 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1cyklohexyl)octová;
ethanolaminové sůl kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové o teplotě tání 126 ;
ethanolaminové sfll kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné o teplotě tání 133°;
ethanolaminové sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrot 1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové o teplotě tání 135°;
ethanolaminové sfll kyseliny 4-(4-benzylamino-6-methylthienoo [2,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné o teplotě tání 165 ;
ethanolaminové sfll kyseliny 5-(4-benzylamino-6-ethylthienoe [2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerové o teplotě tání 162 .
Příklad 3
Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3—chlor-4—methoxy59 • ·· · benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionové a 1,2 ekvivalentů thionylchloridu dvě hodiny s dichlormethanem- Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothienot 2,3-dl pyrimidin-2-yl )propiony lchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku a směs se míchá jednu hodinu, zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 3-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol 2,3-dlpyrimi din-2-y1)propionamid.
Příklad 4
Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu 1 ekvivalent o
oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol13benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl)propionamidu. Směs se míchá jednu hodinu. Obvyklým zpracováním se získá 3-t4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot13 benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)propionnitri 1.
Příklad 5
Obdobně jako podle příkladu 1 a 2 se získají následující sloučeniny:
kyselina 6-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol13benzothienot2,3-d3pyrimidin-2-yl)hexanová o teplotě tání 165°;
ethanolaminová sůl kyseliny 2-t4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)proo píonové o teplotě tání 150 ;
ethanolaminová sůl kyseliny 4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot11benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)60 • ····· · · ··· · • · ···· · · · ···· · · · · ·· ·· ··
2,2-dimethylmáselné kyseliny o teplotě tání 130 :
ethanolaminová sfll kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino) -5 , 6 , 7 ,8-tetrahydrot11benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-yl)o
2,2-dimethylmáselné o teplotě tání 126 ;
kyselina 5-14-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 13benzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerová o teplotě tání 179°:
ethanolaminová sfll kyseliny 5-14-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydroI 13 benzoth i enol 2,3-dl pyrimidin-2-y 1 )valeo rove o teplotě tání 136 ;
ethanolaminová sfll kyseliny 5-l4-(3-chlor-4-isopropyloxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrol1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yDvalerové o teplotě tání 118 ;
ethanolaminová sfll kyseliny 2-14-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6.7,8-tetrahydrot1]benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-y1)o fenyloctové o teplotě tání 119 ;
kyselina 2-14-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot 13 benzoth!enol2, 3-d] pyrimidin-2-y1)fenyloctové o teplotě tání 214 .
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu;
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I-I, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, • ····· 9 9 9 9 9 9
9 9999 999
9999 99 99 99 99 99 lyofi lizu je se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-I a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-I, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E= Tablety
Ze směsi i kg účinné látky obecného vzorce I-I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F= Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které • 4 4 44 4 se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G= Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I: Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-I 14 g nitrátu v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I-II
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-II a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II-II
(II-II) kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III • · ·· ·» · · · · · ·· · • · · · · · · · · · · « · • · ···· ···· ··«· ·· ·· ·· ·· ··
R2 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I-II skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na skupkinu amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo sloučenina obecného vzorce I-II se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I-II, se míní adukty, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I-II v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1 , R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7, X a L mají u obecných vzorců I-II, II-II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
·· · · ftft · · ftft • ftftft ft ftft··· ·· ftftft · · • · · · · · ftftftft •ftftft ·· ftft ftft ftft ftft
Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6 .
1,1-, 1,2- nebo hexylenová, 1-,
Symbol R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10, přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methyIbutylenová,
2,2-d i methy1propy1enová, 1-ethy1propy1enová,
2-, 3- nebo 4- methy1pentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethyIbutylenová, 1- nebo 2-ethyIbutylenová, 1-ethy 1-1-methylpropylenová, 1-ethy1-2-methylpropylenová, 1,1,2nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R4 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R4 skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.
Symbol R5 znamená cyk1oa1ky1a1ky1enovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexy1butylenovou skupinu. Symbol R5 znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku. Cykloalkylovou skupinou je například skupina cyklopentyl ová, cyklohexylová nebo cykloheptylováSymbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu avšak také jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 jsou stejné nebo různé a s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Například jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethy65 • · • · · ·· · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·»·· ·· ·· ·· tt ·· lenoxyskupinu. methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 , C0NCCH3>2, CONHCH3 nebo CN.
Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, jsou tedy na sobě nezávislé.
Vynález se zvláště týká farmaceutických prostředků obsahujících nitrát a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I-II jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť- neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného přičemž však znamená v obecných vzorcích:
skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN:
spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0- a skupinu R4 , fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN;
na sobě nezávisle Η, A, 0A nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá tato skupina substituovaná skupivzorce I-II,
Ia X
Ib R1 a R2
X lc R1 a R2 R1 a R2
X
9999 nou COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA nebo CN;
9 · · · · «9 • 9 9 9 »999 99 9
9 9 99 99 99 9 • 99999 99 999 9 9
9 9999 9999
9999 9 · 99 9 9 99 99
Id R1 a R2 R1 a R2
R7
A
Hal
Ie R1 a R2 R1 a R2
R7
A
Hal na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skup i nou R7;
skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná skupinou R7 ;
skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Vynález se zvláště týká prostředků obsahujících 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí2,3-d]pyrimidxn-2-y13 cyklohexankarboxylovou kyselinu a její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát. Kromě volné kyseliny je výhodná její ethanolaminová sůl.
Přednost se dává nitrátům ze souboru zahrnujícího pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
• · 9 9·· ♦ · · · · · 4 · ·· · • · · · 9 9· · « · • 9 9··· 9 9 · 9 9 « 9 · 9 9 · 9 · · · ·
9999 9· ·· 99 99 99
Obzvláště výhodné nitráty jsou voleny ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, isosorbidmononítrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát a především je výhodný pentaerytrityl tetranitrát.
Sloučeniny obecného vzorce I-II a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II-II nebo III mají R1, R2 , R3, R4, X a n uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I-II se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I-II. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II-II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými • · • φ φφφφ •Φ φφ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ ΦΦΦΦΦ ·Φ φφφ · φ φ φ φφφφ φφφφ • φφφ ·· φφ φφ φφ φφ způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat zpflsoby popsanými v literatuře například z thiofenových derivátů a z esterů alky1enkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou reakcí s oxychloridem fosforečným (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací odpovídajících derivátů tetrahydrobenzothienopyrimidinu nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nitrilů, což je běžné pro přípravu derivátů pyrimidinů (například Houben Weyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II-II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně
O O
-20 až přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo je možné použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petro1ether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethy1ether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli 69 • · ftftftft • · ftft ftft ftft ftftftft ftftftft ftft · • ftftft ftft ftft ftftft « ft • · ftftftft ···· ftftftft ftft ftft ftft ftft ·· don, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethyIsulfoxid (DMSO): nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I-II převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 C. Karboxylové kyseliny se mohou převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny například použitím thionylchloridu a získané chloridy se mohou převádět na karboxamidy. Eliminací vody se z nich o sobě známým způsobem získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I-II se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl za použití zásady, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I-II převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I-II se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením ·· ··· · • · ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9
999 99 99 999 9 ♦ • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny. které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfcínová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuifonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátŮ, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I-II.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I-II a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, alespoň jeden nitrát a alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
Farmaceutické prostředky se vyrábějí zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se účinná látka převádí na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, ben71 *999 «9 99 99
9 9 9 9*99 99 9
999 99 99 99 9
999 99 99 999 9 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 9« «9 zylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy. Mohou se podávat také jako nosní spreje.
Sloučenin podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, na tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání
Vynález se také týká použití farmaceutických prostředků pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokard i á1η í nedostatečnost i.
• 9 · · ·· 99 ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 · · « • · · · · ·· 9 9 · • 999 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 · 9
9999 99 ·9 99 99 99
Vynález se také týká zvláště použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden nitrát pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
Složky nového farmaceutického prostředku se s výhodou podávají v kombinaci. Mohou se však podávat také jednotlivě v tutéž dobu nebo postupně.
Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y11 cyklohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
Zvláště se vynález soupravy (kitu) obsahující oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno 12,3-d 3 pyr imidin-2-yl3 cyk1ohexankarboxylové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky,
9
9999
9· 9 9 9 9
9999 9999 99 9
999 99 99 9 9 9
999 99 99 999 9 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99 jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství ethanol aminové soli 4-[4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)benzothi enol2,3-d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxylové kyseliny a nitrátu v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia- Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Hmotová spektrometrie (MS) = El (elektronový ráz-ionizace) M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)4
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl-3-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionát. [pripravitelný cyklizaci methy 1 -2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobezothiofen-3-karboxylát.u za použití methy 1-3-kyanopropionátu, dehydrogenací použitím síry a následnou chlorací za použití systému oxychlorid fosforečný/dimethylamin] a 3-chlor-4-methoxybenzylamin (A) v N-methylpyrrolidonu se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxy benzy lamino) benzot-h i enot 2,3-d]pyrimidi n-2-y 1) prop i oná tu v podobě bezbarvého oleje.
»» φφφφ φφ φ* φφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φ φφ φφ
Obdobnou reakcí A s methy1-2-(4-chlorbenzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátem se získá methy1-2-[4-C 3-ch1or-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno[2,3-d1 pyrimidin-2-y1]acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-3-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-[4-(3,4-methylendioxybenzylamíno)benzothieno[2,3-d] pyrimidin-2-y1)propionát.
Obdobnou reakcí A“ s methy1-4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3-chior-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-4-(4-chlorbenzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)butyrátem se získá methy1-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-d] pyrimid in-2-y1)butyrát.
Obdobnou reakcí A s methy1-5-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátem se získá methy1-5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothléno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát.
Obdobnou reakcí 3,4-raethy1endioxybenzylaminu
9 *··
99 99 99 • 9 9 9 · · · · »4» ft
9 9 9 9 99 t ft ft • ftftft ftft · » ft 9 ft · t • · · · · 9 9 9 9 9
9999 99 ftft 99 ftft 99 s methyl-5-<4-chlorbenzothienol2,3-dlpyrimidin-2-y1)valerátem se získá methy1-5-E4-C3,4-raethylendioxybenzylamino)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerátObdobnou reakcí A s methy1-7-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylIheptanoátem se získá methy1-7-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)heptanoát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methyl-7-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoátem se získá methyl-7-[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát.
Obdobnou reakcí Pí“ s methyl-2-E4-(4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexyl-1-yl1acetátem se získá methy1-2-C4-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)benzoth ieno12,3-d]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexy1-1-y1> acetát.
Obdobnou reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methy1-2-E4-<4-chlorbenzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-1-yl3acetátem se získá methy1-2-Í4-E4-C3,4-methy1end i oxybenzylamino)benzoth1enoE2,3-d]pyrimidin-2-y11cyklohexyl-1-yllacetát.
Obdobnou reakcí benzylam inu ·· ·· ·< ·· ·· ···· *··* ···« ·· « »· ··, ··· • ♦«· ·· ·· ··« β · • · ·«·· φ··· ftft·· fti- ·< ftft ftft ftft s methy1-3-(4-ehlorbenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionátem se získá methy1-3-(4-benzylaminobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y11propionát;
s methy1-4-(4-ch1orbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátem se získá methy1-4-(4-benzylaminobenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]butyrát;
s methy1-5-(4-ch1orbenzoth i enot 2,3-d]pyr im i d i n-2-y1)va1erátem se získá methy1-5-(4-benzylaminobenzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y11valerát. Obdobnou reakcí A s methy1-4-(4-ch1orbenzothienot2, 3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexankarboxy látem se získá methyl-4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienot2,3-dlpyrimid in-2-yl1cyklohexankarboxylát;
a reakce 3,4-methylendioxybenzylaminu poskytuje methyl-4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d] pyrimid in-2-y11cyklohexankarboxylát.
Příklad 2
Methyl-3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno[2,3-dlpyrimidin-2-y11propionát se rozpustí v ethylenglýkolmonomethyletheru, přidá se 32% roztok hydroxidu sodného a směs se míchá pět hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20% kysliny chlorovodíkové se směs extrahuje dichlormethanem. Přidáním petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl1propionová kyselina o teplotě tání 218 *C.
Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a přidá se ethanolamin. Vykrystalováním se získá ethanolaminová sfll 3-[499 99 99 9999
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ···· ··«· ·· ·4 99 99
4· • · · • · ···« ··
999
-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)henzothieno[2,3-d]pyrimidiη-2 -y1]propionové kyselinyObdobně se získái í následuj ící sloučeniny = kyselina 4-[4-(3-chlor“4-methoxybenzylamino)benzothienoo
12.3- d]pyrimidin-2-yl]máselná o teplotě tání 225 C, a ethanol aminová sfll o teplotě tání 150 C;
kyšelina 5-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamíno)benzoth i enoo
12.3- d]pyrimidin-2-yl]valerová, o teplotě tání 210 C, ethane lam i nová sfll o teplotě tání 141 C;
hydrochlorid kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylaraino)benzothieno[2,3-d)pyrimidin-2-yllmáselné o teplotě tání 245 C.
Obdobně se získají z esterfi uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:
2-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidi n2- y11 octová,
3- 14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)benzoth i enol2,3-d1pyr im i d i n2-y1)prop i onová,
5-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothienol2,3-dl pyrimidin2-y1]valerová,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzothienol2,3-d]pyrimidi n2-y1]heptanová,
7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno12,3-d]pyrimidin2-y1]heptanová,
2-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienol2,3-dlpyrimidin -2-yl]eyklohexy1-1-y1loctová, • · > · • ·· · ·· ··· ·
2- (4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-y11cyklohexy1-1-yl)octová,
3- (4-benzy laminobenzot.hienot2,3-d] pyrimidin-2-y 1 )propionová,
4- (4-benzylaminobenzothienot 2,3-d)pyrim idin-2-yl)máselná,
5- (4-benzylam i nobenzothienot2, 3-d]pyrim idi n-2-y1)valerowá, ethanolaminová sůl kyseliny 4-£4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)benzothienol2,3-d]pyrimidin-2-yl3cyklohexankarboxylové o teplotě tání 167 , ethanolaminová sůl kyseliny 4-14-(3,4-methylendioxybenzylani no) benzothienol 2 ,3-d)pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxylové o teplotě tání 143 .
Příklad 3
Směs 1,5 g methyl-4-(4-chlorbenzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylátu (B), připraveného dehydrogenací odpovídajícího derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenzthienot2,3-d]pyrimidinu sírou, následnou chlorací systémem oxychlorid fosforečný/ dimethylamin a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml No
-methy1pyrrolidonu se udržuje čtyři hodiny na teplotě 110 C. Po vychladnutí se směs zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 2,6 g methyl-4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)113benzothíenot2,3-d]pyrimidin-2-yl3benzoátu o teplotě tání 203 až 204 ’ C.
Obdobně jako podle příkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli kyseliny 4-[4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)113benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové o teplotě tání 189 až 190 *C.
44 4 • 4 4 4 4 4 44 444 4 4
4 4444 4444
4444 44 44 44 44 44
Obdobně jako podle příkladu 1 poskytuje B” a 3,4-methylend i oxybenzylamin methy1-4-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)benzothienoE2,3-d]pyrimidin-2-yl3benzoát a hydrolýzou esteru se získá sodná sfil 4-E4-(3,4-methylendioxybenzylamino)El]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoově kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
ethanolaminová sfil kyseliny 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)! 1] benzothienol 2, 3-d] pyrimidin-2-y1]fenyloctové o teplotě tání 130 °C a ethanolaminová sfil kyseliny 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino) [1]benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1]fenyloctové o teplotě tání 202 °C.
Příklad 4
Míchá se 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3propionové a 1,2 ekvivalenty thionylchloridu dvě hodiny v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothienoí2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionylchlorid. Produkt se převede do vodného amoniaku, směs se míchá jednu hodinu a po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4-met.hoxybenzylamino)benzothienoí 2,3-d] pyr imidin-2-y 1) propi onamid.
Příklad 5
Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformámidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrilu při teplotě O C. Přidá se 1 ekvivalent 3-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno(2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionamidu. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-E4-Í380
9999 99 99 99 99 99
-chlor-4-methoxybenzy lam i no) benzothienot 2,3-dl pyr imidin-2-yl )propionitri 1.
Příklad 6
Reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátů se 3,4-ethy1endioxybenzy1aminem obdobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají následující karboxylové kyseliny:
4- t4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselná,
3- t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionové,
5- t4-(3,4-ethy1end ioxybenzylamino)benzothienot2,3-dl pyrimidin-2-y1]va1erová,
7-14-(3,4-ethy1end i oxybenzylamino)benzoth i eno 12,3-d]pyr i m i d i n-2-y1]heptanová,
2-<4-t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-y1)octová,
4- [4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová,
4-t4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)t1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová o teplotě tání 220 až 230 C (za rozkladu), ethanolaminové sůl kyseliny 4-t4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)tl]benzothienot2,3-d]pyriraidin-2-yl)benzoové o teplotě tání 252°,
4-[4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)t1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.
• 9 99 9 · 9 9 999 9 9
9 9999 9999
9999 99 99 99 99 99
Reakcí se 3,4-dichlorbenzylaminem se získají následující sloučeniny kyselina 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot 2,3-d]pyri midin-2-yl)máselná, kyselina 3-[4-C3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot2,3-d]pyri midin-2-yl]prop i onová, ethanolaminová sfll kyseliny 5-C4-C3,4-dichlorbenzylami no)o benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání 160 , kyselina 7-[4-(3,4-dichlorbenzylamina)benzothienot2,3-d]pyri midin-2-yl]heptanová, kyselina 2-<4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno[2,3-dlpyrimidin-2-yl]cyklohexy1-1-ylloctová, kyselina 4-t4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl1cyklohexankarboxylová, kyselina 4-14-(3,4-dichlorbenzylamino)II]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-y13 benzoová, kyselina 4-t4-(3,4-dichlorbenzylamino)t1]benzothienot2,3-dlpyrimidin-2-y1)fenyloctová.
Obdobně reakcí se 3-clilor-4-ethoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny:
kyšelina 4-14-(3-ch1or-4-ethoxybenzylamino)benzothieno12,3-dl pyrimidin-2-y11máselná, kyselina 3-t4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]prop i onová;
·· ·· ·· ·· • ····· · · ··· · • · · » · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· kyselina 5-[4-(3-chlor~4-ethoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerová, kyšelina 7-14-( 3-ch1or-4-ethoxybenzy1am i no)benzoth ienol2,3-dl pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-<4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzy1amino)benzothieno12.3- d]pyrimid i n-2-y11cyklohexyl-1-y1)octová, kyselina 4-14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexankarboxylová, kyselina 4-14-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)111benzothienoo
12.3- d]pyrimidin-2-y11 benzoová o teplotě tání 185 až 187 , kysel ina 4-[4-(3-chlor-4-et.hoxybenzylamino) 111benzothieno12.3- dlpyrimid in-2-y11fenyloctová,
Obdobně reakcí se 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem se získají následující sloučeniny;
kysel i na 4-(4-(3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)benzoth ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná, kyšelina 3-14-(3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)benzoth i eno[2,3-d]pyrimidin-2-y11propionová;
ethanolaminová sůl kyseliny 5-14-(3-chlor-4-ísopropoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové o teplotě tání o
c, kyšelina 7-14-(3-chlor-4- i sopropoxybenzylamí no)benzoth i eno12.3- d]pyrimidin-2-y11heptanová, kyselina 2-(4-14-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno12.3- d]pyrimidin-2-y11cyklohexy1-1-yl>octová, « · 9 · · 9 •· ·· ·♦ ·« • 9 · · 9 9 9 9 · · 9 • · · 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 99 99· 9 9
9 9999 9999
9999 ·· 99 99 99 99 kysel i na 4 - [4-C 3-ch1or-4-i sopropoxybenzylamí no)benzoth1eno[2,3-d]pyrimi di n-2-y13 cyklohexankarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[1]benzothienoo [2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová o teplotě tání 240 až 241 , kyselina 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)[13 benzothienoL2,3-d]pyrimidi n-2-yl]feny1octová.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A = Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I-II, 100 g nitrátu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B= Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I-II a 20 g nitrátu se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I-II, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje • ··· · · · · · · 9 · · • · ···· ···· «··· ·· ·· ·» ·· ·· se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I-II a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazeliny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F-· Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G-' Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H-' Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I-II a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
*· ·· ·* ·4 • · · · « » · · ♦· « ♦ ····· · · · « · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I-II 14 g nitrátu v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmylová využitelnost
Inhibitor fosfodiesterázy V a alespoň jeden nitrát pro výrobu léčiv pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, chronického plicního obstruktivního onemocnění, hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
Claims (41)
- PATENTOVÉ NÁROKY1- Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce IR4 kde znamenáR1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoray uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo-O-CH2~CH2-O-,R3 a R*4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,X skupinu R5, R6 nebo R7 monosubstituovanou skupinou R8,R5 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo SO skupinou,R6 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou, •9 999999 9 9 ·· 99 • 999 9999 99 9 • 99 9 9 9 9 ·· 9 • «9·9· 99 9«9 9 9 • 9 9999 ·9999999 99 *· 9 · 9« ··R« skupinu COOH, COOA, C0NH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstrukivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáX skupinu R5 , fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA nebo CN.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-0- aX skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA nebo CN.• · tt ·· ·♦ ·»·· · φ * · .♦* *·*< ·: tttt 99 ·9 · · ·· ····
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal neboR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2 -CH2-O- aX skupinu R5, fenylovou nebo fenyImethylovou, která je substituována skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA nebo CN.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 R1 a R2R3R4R8AHal na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl ovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, které jsou monosubstituovány skupinou R8, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznač ující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A, OH, OA nebo Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo • «9· *♦ 999 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 99 99 9 9 99 999 9 9 • · 9 · · · Φ · · * • · · · « · * » ·♦ · *-0-CH2-CH2-Ο-,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, X skupinu (CH2 )2-5R® , ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo skupinu 4-R8-cyklohexylovou, 4-R8-feny1ovou nebo 4-(R®-methy1 ) feny1ovou aR8 skupinu COOH nebo COOA. - 7. Farmaceutický prostředek podle nároku í, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího (a) 5-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no) -1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu, ( b ) 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoovou kysel inu, ( c ) 4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-!-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyriraidin-5-yl]máselnou kyšelinu, (d) 5-17-(benzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu, (e) [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kysel inu.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sfil [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny.
- 9- Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje nitrát volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, Isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.*· *·«♦ · # ♦ · f • · « · · *« ϊ9 9·999 99 · · I ·· ·*»ι
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n βοή] í c í se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát mebo glyceroltrinitrát.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 11, vy znač u jící se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 12 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
- 14. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o14,3-d]pyr imidin-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
- 15. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli [7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3~d]pyr i m i din-5-ylmethoxy]octové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu, pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární- 91 99 ·· 9-9 9* 99 ···· »99» 999· »9 * »99 · 9 9· · · 99 9*9 ·9 9· 9 9 9 « · • 9 · 9 9 9 »9·· »··· 99 »· 9· »♦ ·* nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
- 16. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-ICI-I) kde znamenáR1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A nebo atom Hal, přičemž jeden ze symbolů R1, R2 vždy neznamená atom vodíku, neboR1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku,R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, OH nebo atom Hal neboR3 a R4 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,X skupinu R5 nebo R6 monosubstituovanou skupinou R7 ,RSR6 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny -CH=CH- skupinou nebo skupinu -CeH4<CH2 >m-, cykloalkylalkylenovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,R7 ·· *··· • * alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a1 nebo 2,0, 1, 2 nebo 3 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoň jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamenáX skupinu R5 nebo R6, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku.• · · · 9 ·· · · · » ·«· » · 9 9 ♦ » * · · φ · · t » · » · · ·9999 99 99 99 ·* ·♦R3 aX
- 19. č u ninuR1 aR3 a R3 aX n
- 20. č u ninuR1 aR1 aR3 a R3 a X R5R7AR4 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo-O-CH2-CH2-O- a skupinu R5 nebo R6, která je substituovaná skupinouCOOH nebo COOA.Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná ící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamenáR2 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku,R4 na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal,R4 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-ch2-O-, skupinu R5 nebo R6, která je substituovaná skupinou COOH nebo COOA a 1 nebo 2.Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyzná iící se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeobecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamenáR2 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku neboR2 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,R4 na sobě nezávisle H, A, OA nebo Hal nebo R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, skupinu R5 která je monosubstituovaná skupinou R7, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH nebo COOA, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.• · »· tttttttt * • · · · tt tttttt tt · • · « • tttttt tttt tt* tttt * · tt • tttt ♦ tt tttttttt » tttt tttttt tt · · tt tt « « tttt · · tttt « ♦tt ♦· tttt tttt
Hal atom fluoru, m 1 a n 1 nebo 2- 21. F armaceut1cký rostredek podle nároku 16, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle H, A nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolfl R1 a R2 neznamená atom vodíku, nebo R1 a R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,R3 a R4 na sobě nezávisle Η, A, OA, OH nebo Hal neboR3 a R4 skupinu -O-CH2-O-,X skupinu R5 která je monosubstituovaná skupinou R7 ,R5 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až10 atomy uhlíku nebo skupinu -C6H4-CH2-,R7 skupinu COOH nebo COOA,A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 a η 1 nebo 2 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, v y z n a čující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-I podle nároku 16 ze souboru zahrnu j ícího (a) 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1]benzothieno12,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel lnu, <b) 4-t4-C3,4-metylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3máselnou kysel inu, (c) 7-t4-C3,4-methy1endioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrot1] benzot.hienot2,3-d] pyr imidin-2-y 1] heptanovou kysel inu, (d) 7- t4-(3-chlor-4-met.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrot 1] benzoth i eno 12,3-d]pyr im i d i n-2-y1]heptanovou kyšelinu,99 99999 « 99 9 99 9 9 99 9 9 999 99 • 9 »99 9 9 99 9 99 9 99 99 ·9999 9« *9 999 9 9 9 • 9 999 9 9 99 9 9 ·99 ·9 (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [13 benzothienoí2,3-d3pyrimidin-2-y13valerovou kysel inu, (f) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthienot2,3-d]pyrimidin-2-yl3valerovou kysel inu, (g) 4- [4-<3-chl or-4-methoxy benzy lam ino)-6-met.hy lthienot 2,3-d] pyrimidin-2-yllmáselnou kysel inu, (h) 4-[4-(3,4-metylendioxybenzylamino)-6-methy1thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu,Cl) 2-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-yl3 cyklohexyl-1-yl)octovou kyselinu, (k) 5-[4-(3,4-mety1endioxybenzylamino)-6-methy1th i eno [2,3-d] pyrim idin-2-y13 valerovou kysel inu. - 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sůl 5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydro113 benzothienot 2, 3-d]pyrimidin-2-y13valerové kyselin.
- 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 23, vy značující se tím, že nitrát obsahuje volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát nebo glyceroltrinitrát.
- 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
- 27.Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 26, v y • 99 9 99 9 9 99 9 9 999 99 • 9 ·♦ «· *· • 99* 9 9·· • * 9 » 9 9 99 999 99 99 99 9 9 9 9 99999 99 99 999-99 9 9 značující se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
- 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 27 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti.
- 29. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrof11benzothienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.
- 30. Souprava (kit),vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství ethanolaminové soli 5-[4-(3-chlor-4-roethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny a (b) účinného množství nitrátu.pro ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) a hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti .
- 31. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II (I-II)99 9999 ♦ 9 ♦ ♦ 9e 999 · 9 9 9 * 9 · · 9 A • 99 99 99 99 9 • 999 99 99 999 9 99 9 9999 99999999 99 ·· ·· ♦· 99 kde znamenáR1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo atom Hal, neboR1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo-O-CH2-CH2-O-, skupinu R4, R5 nebo R6 monosubstituovanou skupinou R7R4R5R6R7Hal lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku.skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou, skupinu COOH, COOA, C0NH2 , CONHA, C0N(A)2 nebo CN, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty a alespoří jeden nitrát pro přípravu léčiv pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronického plicního obstruktivního onemocnění (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory důsledkem plicního onemocnění, dextrokardiatické nedostatečnosti, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého střevního syndromu, nádorů, ·« 9*·* tt ·♦ 4» • « <· 9 9 9 · · 9 9 ·9 9* · 9 99 9 9 ·9 9 9999 9 « «99 · · φ · 9 9 9 · 99999999 ·* 99 99 99 99 ledvinové nedostatečnosti a cirhozy jater.
- 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamenáX skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN.
- 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamenáR1, R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,X skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2. CONA2, CONHA nebo CN.
- 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamenáR1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal ,R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-. -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-.X skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2. CONA2. CONHA nebo CN
- 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, v y znáčů j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamenáMM *· ·» «» Φ· ·>*· 9 · · * · · · « Φ Φ 9 9 99 9 9 « • 9 99 9 9 9 9 999 9 « • * ΦΦΦΦ Φ · · ΦR1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2 -CH2 -0-,X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R7,R7 skupinu COOH nebo COOA,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
- 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31, kde znamenáR1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo atom Hal,R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,X skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou, přičemž je každá monosubstituovaná skupinou R7,R7 skupinu COOH nebo COOA,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
- 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce vzorce I-II podle nároku 31 volenou ze souboru zahrnujícího (a) 3-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionovou kysel inu, (b) 4-(4-(3,4-metylendioxybenzylamíno)benzot4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kysel inu,1009« ·<··99 ♦ ·9 9 9 99 9 · • »»· « 99999 999 9 9 9 9 99 9 99> 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 99 99 (c) 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- d]pyrimidin-2-y13heptanovou kysel inu, (d) 7-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzot4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu, (e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kysel lnu, (f) 2-<4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3cyklohexyl-l-yl)octovou kysel inu, (g) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxy1ovou kysel inu, (h) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno12.3- dlpyrimidin-2-y11 benzoovou kysel inu, (i ) 4-14-(3,4-metylendioxybenzylamino)benzot4,51thieno12.3- d]pyrimidin-2-y1]fenyloctovou kysel inu, ( j ) 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno12.3- d]pyrimidin-2-y13 cyklohexankarboxy1ovou kysel inu.
- 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolaminovou sfll kyseliny 4-14-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)benzoth i eno12,3-d]pyrimidin-2-y11cyklohexankarboxylové kyseliny.
- 39. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 38, v y značující se tím, že obsahuje nitrát volený ze souboru zahrnujícího pentaerytrity1 tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
- 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 39, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentaerytrity 1 tetranitrát, isosorbidmononitrát, isosorbiddinitrát nebo glyceroltrinitrát.
- 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 40, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto nitrát pentae101 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· · ··· · · ·* · · · • ··· ·· ·· ··· · · • · ···· ···· ···* ·· ·· ·» ·· ·· rytrityl tetranitrát.
- 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 41, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden excipient a/nebo pomocnou látku.
- 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 31 až 42 pro přípravu medikamentů k ošetřování vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce (CHF), chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), hypertrofie nebo selhání pravé komory srdeční důsledkem plicního onemocnění a/nebo dextrokardiální nedostatečnosti-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001104095 DE10104095A1 (de) | 2001-01-31 | 2001-01-31 | Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate |
| DE2001104096 DE10104096A1 (de) | 2001-01-31 | 2001-01-31 | Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate |
| DE2001104097 DE10104097A1 (de) | 2001-01-31 | 2001-01-31 | Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032339A3 true CZ20032339A3 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=27214255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032339A CZ20032339A3 (cs) | 2001-01-31 | 2001-12-27 | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040077664A1 (cs) |
| EP (1) | EP1355649A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004517940A (cs) |
| KR (1) | KR20030070149A (cs) |
| CN (1) | CN1499969A (cs) |
| AR (1) | AR035741A1 (cs) |
| BR (1) | BR0116849A (cs) |
| CA (1) | CA2436209A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032339A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302987A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006717A (cs) |
| PL (1) | PL362408A1 (cs) |
| SK (1) | SK10762003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002060449A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| ES2317209T3 (es) * | 2004-04-07 | 2009-04-16 | Pfizer Inc. | Pirazolo(4,3-) pirimidinas. |
| WO2006126718A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | ピラゾロピリミジン誘導体 |
| EP1941876A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-09 | Lacer, S.A. | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension |
| JP6042331B2 (ja) | 2010-07-23 | 2016-12-14 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | プロテアソーム活性を向上させる三環系化合物 |
| EP2734530A1 (en) | 2011-07-19 | 2014-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013112706A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
| SE542968C2 (en) | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| US6043252A (en) * | 1997-05-05 | 2000-03-28 | Icos Corporation | Carboline derivatives |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19819023A1 (de) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
2001
- 2001-12-27 CZ CZ20032339A patent/CZ20032339A3/cs unknown
- 2001-12-27 CA CA002436209A patent/CA2436209A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-27 PL PL01362408A patent/PL362408A1/xx unknown
- 2001-12-27 EP EP01988079A patent/EP1355649A2/de not_active Withdrawn
- 2001-12-27 US US10/470,485 patent/US20040077664A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-27 MX MXPA03006717A patent/MXPA03006717A/es unknown
- 2001-12-27 JP JP2002560641A patent/JP2004517940A/ja active Pending
- 2001-12-27 CN CNA018224385A patent/CN1499969A/zh active Pending
- 2001-12-27 KR KR10-2003-7010043A patent/KR20030070149A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-27 WO PCT/EP2001/015324 patent/WO2002060449A2/de not_active Ceased
- 2001-12-27 BR BR0116849-5A patent/BR0116849A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-27 HU HU0302987A patent/HUP0302987A2/hu unknown
- 2001-12-27 SK SK1076-2003A patent/SK10762003A3/sk unknown
-
2002
- 2002-01-30 AR ARP020100323A patent/AR035741A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040077664A1 (en) | 2004-04-22 |
| MXPA03006717A (es) | 2003-10-24 |
| JP2004517940A (ja) | 2004-06-17 |
| WO2002060449A2 (de) | 2002-08-08 |
| WO2002060449A3 (de) | 2003-01-30 |
| SK10762003A3 (sk) | 2004-01-08 |
| HUP0302987A2 (hu) | 2003-12-29 |
| CA2436209A1 (en) | 2002-08-08 |
| EP1355649A2 (de) | 2003-10-29 |
| PL362408A1 (en) | 2004-11-02 |
| AR035741A1 (es) | 2004-07-07 |
| KR20030070149A (ko) | 2003-08-27 |
| BR0116849A (pt) | 2004-02-25 |
| CN1499969A (zh) | 2004-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| US20040034040A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ20014422A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu jako brzdič fosfodiesterázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20003976A3 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| CZ20032350A3 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PYRAZOLO 4,3-d PYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS OR THIENOPYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| CZ2002818A3 (cs) | Pouľití thienopyrimidinů | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu | |
| ZA200306730B (en) | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d] pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates. |