CZ20032341A3 - Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti - Google Patents

Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti Download PDF

Info

Publication number
CZ20032341A3
CZ20032341A3 CZ20032341A CZ20032341A CZ20032341A3 CZ 20032341 A3 CZ20032341 A3 CZ 20032341A3 CZ 20032341 A CZ20032341 A CZ 20032341A CZ 20032341 A CZ20032341 A CZ 20032341A CZ 20032341 A3 CZ20032341 A3 CZ 20032341A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
branched
straight
group
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ20032341A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas P. Blackburn
Michael Konkel
Lakmal W. Boteju
Ian Jamin Talisman
John M. Wetzel
Mathivanan Packiarajan
Heidi Chen
Hermo Jimenez
Bharat Lagu
Kitae Lim
Stewart Noble
Original Assignee
Synaptic Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharmaceutical Corporation filed Critical Synaptic Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ20032341A3 publication Critical patent/CZ20032341A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti
Oblast techniky
Deprese je nej častější duševní poruchou. Často však není diagnostikována a léčena, což u osob depresí trpících často vede k rozvoji základního onemocnění a ke zhoršení jejich psychosociálních funkcí. Deprese je charakterizována zejména smutkem, zploštělostí, ztrátou prožívání, anhedonií (neschopností radovat se), plačtivostí, agitovaností nebo psychomotorickým zpomalením a pocity viny a zbytečnosti; v závažných případech může vyústit v sebevraždu nebo se mohou objevit halucinace a bludy.
Dosavadní stav techniky
Depresi lze v zásadě zařadit pod diagnózu bipolární poruchy, která se vyznačuje výraznými změnami nálady; pod diagnózu velké depresivní poruchy, charakterizované závažnými depresivními příznaky, ovšem s absencí manických fází; a pod diagnózu hůře rozpoznatelných, mírnějších forem bipolární či velké depresivní poruchy, které poněkud vybočují mimo specifická diagnostická kritéria. Jedná se např. o dysthymii (dříve nazývanou depresivní neuróza). Symptomatologie deprese a její diagnostická kritéria jsou popsána v Diagnostickém a statistickém manuálu Americké psychiatrické asociace (DSM-IV, 1994). Přestože mnoho pacientů prodělá za celý život jedinou epizodu velké depresivní poruchy, může se tato porucha opakovat. Tato rekurentní čili návratná forma se často nazývá unipolámí depresivní poruchou.
Jakýsi „temný“ projev depresivních pacientů je často doprovázen výrazným motorickým zpomalením s hlubokým spánkem, nechutí k jídlu a sebevražednými myšlenkami. Depresivní porucha se často projevuje ve formě těžce úzkostného stavu a ve formě agitovanosti.
Dosud však není známo, do jaké míry se cerebrální mechanismy při úzkosti a při depresi shodují a do jaké se liší. Nicméně pouhá skutečnost, že při
9
9
9 9 9 9 · φ€· « ·· 999 9 úzkosti i při depresi se uplatňují do jisté míry shodné systémy neurotransmiterů, ještě nemusí znamenat, že jsou uvedené cerebrální mechanismy identické. U většiny lidí jsou ale jak při epizodě deprese, tak při epizodě úzkosti naplněna kritéria pro diagnózu ještě alespoň jedné další duševní poruchy. Nicméně zdaleka nej častější současně se vyskytující poruchou (komorbiditou) je při depresi úzkost a při úzkosti deprese. Proto se v klinické praxi jak pro léčbu deprese, tak pro léčbu úzkosti často používají antidepresiva, např. SSRI.
Základní klinické symptomy úzkostných poruch zahrnují různé kombinace psychických a somatických projevů úzkosti, jež nejsou důsledkem reálné hrozby a jež se manifestují ve formě atak (panická porucha - PD) nebo ve formě trvalého stavu (generalizovaná úzkostná porucha - GAD). Současně se při úzkostných poruchách mohou vyskytovat některé další neurotické symptomy (obsedantní nebo hysterické), které však nikdy v klinickém obraze nedominují.
Patofyziologie deprese
Teorie popisující patofyziologii deprese čerpají z několika výzkumných obsahově odlišných linií: 1) teorie změn hladiny monoaminových neurotransmiterů; 2) teorie endokrinní dysbalance; a 3) teorie plynoucí z neurofyziologických studií spánkových poruch.
Pro teorii opírající se o roli neurotransmiterů, zejména monoaminů typu serotonin, noradrenalin a dopamin, svědčí úspěchy při léčbě deprese pomocí příslušných farmakologických prostředků. Mnohá tricyklická antidepresiva (TCA), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory monoaminoxidázy (IMAO), úspěšné při léčbě deprese, zvyšují dostupnost katecholaminů (noradrenalinu a dopaminu) a indolaminů (serotoninu) v centrálním nervovém systému. Klinická úspěšnost těchto farmakologických prostředků svědčí ve prospěch katecholamin-indolaminové • tttttt v
• tttttttt hypotézy deprese. Tato teorie předpokládá, že určitá hladina aminů a/nebo určitá citlivost receptorů vůči katecholaminům vede k normální náladě. Naopak, necitlivost receptorů, deplece monoaminů, jejich zhoršené uvolňování, snížená syntéza či snížená kumulace vede k rozvoji deprese.
Současná léčba deprese
Na základě katecholamin-indolaminové hypotézy deprese byla vyvinuta celá řada farmakologických prostředků. Tyto prostředky určené k léčbě deprese zahrnují IMAO, atypická antipsychotika, lithium, TCA a SSRI. K léčbě farmakoresistentních forem deprese se však používá řada jiných preparátů, nepatřících primárně do skupiny antidepresiv - např. antiepileptika.
Skutečnost, že tricyklická antidepresiva mají při léčbě deprese zhruba srovnatelnou účinnost jako SSRI, svědčí pro katecholamin-indolaminovou hypotézu deprese. SSRI však ve většině případů nahradila TCA, jež mají závažné vedlejší příznaky a při jejichž aplikaci je nutno kontrolovat EKG a sledovat plazmatickou hladinu účinné látky. Přestože SSRI představují ve srovnání sjinými antidepresivy značný pokrok, nejsou prosta klinických problémů. Tyto klinické problémy představuje ve většině případů nežádoucí vliv na sexuální funkce, přičemž se jedná zejména o anorgasmii a zpožděnou ejakulaci. Dalšími, celkem běžnými vedlejšími příznaky jsou poruchy spánku, zívání, změny hmotnosti, sebevražedné myšlenky a pseudoextrapyramidové vedlejší příznaky - např. pseudodystonie. Z uvedených skutečností tedy vyplývá klinická potřeba nových antidepresiv, která by neměla nežádoucí vedlejší příznaky, jež mají stávající antidepresiva, a která by byla podstatně účinnější.
Φ φ φ φ φφφφ • φ φ φφφφ φφφ· φ φ φ φ
Současná léčba úzkosti
V současné době existuje řada přímých důkazů účinnosti SSRI při léčbě depresivních a úzkostných poruch.
Všechny současné SSRI, schválené pro prodej v USA, vykazují dostatečnou účinnost při léčbě nejméně jedné úzkostné poruchy, např. obsedantní kompulzivní poruchy (OCD) a generalizované úzkostné poruchy (GAD). Pro léčbu panické poruchy (PD) je indikováno použití sloučenin paroxetinu a sertralinu.
Vzhledem kvýše uvedeným skutečnostem týkajícím se účinnosti a vedlejších účinků SSRI a vzhledem ke skutečnosti, že převažuje léčba benzodiazapiny, je zřejmé, že v současné době přetrvává potřeba nových přístupů k léčbě úzkosti a deprese.
Podstata vynálezu
GAL3 receptor a mechanismus jeho působení při depresi a úzkosti
Vynález se opírá o zjištění, že mRNA pro GAL3 receptor je lokalizována v těch oblastech mozku potkanů, která jsou odpovědná za nálady a emoce (viz MPP č. 98/15570, zveřejněná 16.4.1998). Přítomnost mRNA podporuje expresi GAL3 receptoru v těchto oblastech, ve kterých se navíc nachází i protein pro uvedený receptor (viz tabulka 11).
Daná zjištění vedla k hypotéze, že GAL3 receptor může sehrávat určitou roli při regulování činnosti katecholaminových a indolaminových neuronů v CNS. Je známo, že galanin hyperpolarizuje neurony, včetně neuronů monoaminergických (Seutin a kol., 1989), a že má inhibiční účinky na 5-HT neurony (Xu a kol., 1998) a dopaminové neurony (Gopalan a kol., 1993; De Weille a kol., 1989; Jansson a kol., 1989; Nordstrom a kol., 1987; Weiss a kol., • · · ·
1998). Na základě těchto skutečností byla provedena řada behaviorálních testů in vivo, kterými se ověřovaly antidepresivní vlastnosti selektivních antagonistů GAL3 receptorů. Pro vyhodnocení vhodnosti použití selektivních antagonistů GAL3 receptorů při léčbě deprese a úzkosti byly provedeny testy vynuceného plavání potkanů a testy sociální interakce potkanů. Tyto modelové testy dostatečně ukazují výhodnost použití sloučenin podle vynálezu při léčbě deprese a úzkosti.
Test vynuceného plavání potkanů (FST)
Test vynuceného plavání potkanů (FST) je behaviorálním screeningovým testem zjišťujícím antidepresivní účinek sloučenin (Porsolt a kol., 1977, 1978; Porsolt, 1981). Vzhledem ke spolehlivosti testu, jeho snadné proveditelnosti a citlivosti k účinkům některých hlavních skupin antidepresiv, včetně TCA a MAOI, a vybraných atypických antidepresiv, je tento test často využíván. Navíc je FST test pro antidepresiva poměrně selektivní, neboť pouze malá skupina psychoaktivních léčiv vyvolává při tomto testu obdobné způsoby chování.
Při FST potkanů jsou zvířata delší dobu umístěna ve válci s vodou, a to bez možnosti úniku. U zvířat dochází k typickým projevům chování, jakými jsou imobilita, lezení, plavání a ponořování, přičemž po několika minutách začíná převládat imobilita. Až doposud byla tudíž po podání testované sloučeniny zjišťována a vyhodnocována pouze imobilita. Tato metoda však nezohledňovala další aktivní projevy chování, ke kterým může po podání potenciálních antidepresiv docházet. Určitá skupina antidepresiv tedy vyvolávala během FST charakteristické změny chování. Protože však tato antidepresiva měla velmi malý vliv na imobilitu, nebyly tyto změny chování dále zkoumány a antidepresivní účinek řady testovaných sloučenin tak nebyl vůbec zaznamenán.
• · · · • · • · · · a • · · · « · · · · · • · · · · · • · · · ·· ··· a
V poslední době však byly zavedeny testovací postupy, jimiž se při FST kromě imobility zjišťují i další projevy aktivního chování potkanů, mezi které patří plavání, lezení a ponořování (Detke akol., 1995; Lucki, 1997; Page a kol., 1999; Reneric a Lucki, 1998). Tyto upravené testovací postupy prokázaly, že SSRI, např. fluoxetin, paroxetin a sertralin, významně snižují imobilitu a prodlužují dobu plavání (Detke a kol., 1995; Page a kol., 1999). Naproti tomu, selektivní inhibitory zpětného vychytávání norepinfrinu (NE) podporují lezení, ale nemají vliv na dobu plavání (Detke a kol., 1995; Page a kol., 1999).
Test sociální interakce potkanů (SIT)
Byla provedena řada testů, jimiž se zjišťovaly anxiolytické účinky testované sloučeniny. Při těchto zátěžových pokusech nebyla pokusným zvířatům podávána potrava ani voda, zvířata byla trestána nebo byla zjišťována míra jejich schopnosti dokončit prováděnou činnost (viz Filé a kol., 1980; Filé, 1985; Rodgers a kol., 1997; Treit, 1985). Pokud byla zvířata již dříve vystavena těmto zátěžovým testům, jejich nejistota a úzkost byla nižší. Obecně lze říci, že tyto způsoby testování postrádají etologickou platnost.
Jedním z testů, založeným na nepodmíněné reakci a nezahrnujícím trestání či deprivaci, je test sociální interakce (SIT) (Filé a Hyde, 1978, 1979). Při tomto testu jsou potkani nejprve odděleni a poté jsou spolu s jinými potkany obdobné hmotnosti umístěni do pro ně známého, tlumeně osvětleného testovacího prostoru. Hlavním anxiogenním stimulem v těchto podmínkách je právě kontakt s neznámými potkany, což má za následek nepodmíněnou reakci na potenciální hrozbu. Po podání farmakologických přípravků se sledují následující projevy aktivní sociální interakce: vzájemné očichávání, čištění, kousání, strkání, zápasení, pronásledování a vzájemné přelézání a podlézání. Při tomto testu byla testována řada psychoaktivních léčiv, přičemž bylo prokázáno, že pomocí testu sociální interakce lze rozlišit anxiolytická činidla od činidel
4 4 4 ·· · •4 4 444 444 • 4 4 444· 4 444
4 444 4 4 4 · 4·· 'Ί 444·····
I 4444 44444 44 · antidepresivních, antipsychotických, analeptických a sedativních (Filé, 1985;
Guy a Gardner, 1985). Tímto testem lze kromě non-benzodiazepinů, včetně paroxetinu a dalších SSRI (Lightowler a kol., 1994), zjišťovat anxiolytická činidla, jakými jsou benzodiazepiny (Filé a Hyde, 1978; Filé a Hyde, 1979; Filé, 1980). Konečně, pomocí testu sociální interakce lze zjišťovat anxiogenní činidla, včetně agonistů inverzního benzodiazepinového receptoru (Filé a kol.,
1982; Filé a Pellow, 1983; Filé a Pellow, 1984; Filé, 1985).
Při jednom provedení podle tohoto vynálezu je popsána syntéza nových pyrimidinů, které se ve srovnání s ostatními klonovanými lidskými receptory spřaženými s G-proteinem při testování in vitro selektivně váží na klonovaný lidský GAL3 receptor. V dalším provedení podle tohoto vynálezu je popsána syntéza indolonů, které se ve srovnání s ostatními klonovanými lidskými receptory spřaženými s G-proteinem při testování in vitro selektivně váží na klonovaný lidský GAL3 receptor. Dále byly uvedené testy receptorů in vitro prováděny za použití různých linií buněčných kultur, přičemž všechny byly transfektovány pouze jedním receptorem galaninového typu a obsahovaly tak pouze tento typ receptoru.
Z níže uvedených skutečností týkajících se vazebnosti bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny, které jsou specifické pro lidský GAL3 receptor a mají vazebnou afinitu desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se dané sloučeniny váží na lidský GAL1 receptor, jsou účinné při modelových testech deprese a úzkosti u zvířat. Lze tedy předpokládat i účinnost těchto sloučenin u člověka. Výsledky tudíž ukazují, že antagonisté GAL3 receptoru, které mohou být zařazeni mezi neutrální antagonisty, inverzní agonisty nebo allosterické modulátory, poskytují nový přístup k léčbě depresivních poruch a/nebo úzkosti.
• · · » * · · • 9 · » »
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
R přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž Xje skupinaNRnRi2;
nebo
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž R12 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
• · · · · · · · · • 99 9 9 9 * 999· · ···
přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qj je
přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R44 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R]5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m~Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, • · · · • φ φφφ skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, přímá nebo rozvětvená C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)raCH3;
přičemž Rí8 je přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Cóalkylová skupina;
přičemž R20 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž R22 je nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
• · · · ···· * ♦ • · přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
nebo
R
··*· ·
9
9 9
9 9 9
9 999 • 99 přičemž RH je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Rj2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž R!3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4R15,
nebo
přičemž RH je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina;
přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr
C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)ra-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Rj7 je nezávisle atom vodíku, skupina -OR21, skupina -OCOR21, skupina -COR2i, skupina -NCOR21, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR21, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Cóalkylová skupina;
přičemž R2o je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR21, skupina -COR2i, skupina -NCOR21, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR21, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová
9 *·«·
9999
9 9 99·
9 9 9 9
999
99· skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2nebo ··»· • · · · · · • · · • · ···
9 ♦ *» · • ♦ · • · · · • 4 444 přičemž Rj3 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qi je
přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4R!5, ·· φ · φ
φ φ
φφ
φφ φφφφ • φ φ • · φφφ • φ ♦ φ φ φ φφ φφφ nebo φ φ φ φφφ φ φφ· φ φ
přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C299 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 999 9 9 999 1O ·*·«····· ··· · ·· ··· ·· ·
C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2!, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR21, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Cejalkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
··«« ·· ♦ »*· ·· · « · 4 · 4 • 4 ··· 4 4 · · • 4 « 4 4 4 4 ···
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
Y Ν' 'N přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2nebo
přičemž Rt3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina neboCiC6alkylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R45, přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž R)5 je skupina (C(R19)2)m-N(Rié)2;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
9999 *99
9 » 9 99· 9 9 9 9
9 99 9 999 9999
99999999
ZU 999 9 99 99* 99 9 přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C)-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý RJ7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rí9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Céalkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7aíkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec • * · · ·» ··*· • 9 9 • · · · 9
9 9 · • · ·
• · 999 • 99
9 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
nebo
ie 'R přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž R)2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
»· · ·
• 9 ·*·* *» ♦ • » « · · « • · ··· · · · · « « ♦ · · · ♦·· « · · · · · • · ··· ·· · přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ric>)-Z;
přičemž Qj je
přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR^Rn,
-N
U nebo ftftft
«·> ftftft* ftft ft • · * ftftft • · ftftft · ftftft • ftft ftftft » ftftft· ftft «ftftft • ft ftftft ftft ft
přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-Céalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina ~COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)„-O-(CH2)mCH3;
přičemž R]8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
4
4 4
4 4 4
4 4»>·
4 4
4 • 444 ♦ ·
4
444 4
444· • 4 • 444
4
4 4 • 4 444 přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR21, skupina -COR2i, skupina -NCOR21, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR21, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiCé)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2R16;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
···· ·· ···· ·· · • · · · · · • · · · ··· · · · · • · ··· · · · · ··· ·· · · ···· ··· · ·· ··· ·· ·
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž R]2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo ary l(CrC6)alky lová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2R16;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž Rp je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR21, skupina -OCOR21, skupina -COR21, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR21, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cp
4 4 · 4 • 4 4444 4
4 · 4 4 4
4 4 4
Cvpolyfiuoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CpC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cp Cóalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2Í)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cp C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• 9 9999 99 9
9 9 9 9 ·
9999 9 999
9 999 9999
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
přičemž Rn je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Rj9)-Z;
přičemž Qi je přičemž Q2 je
• ·
9 9 • 999 přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-^cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
-N \
nebo
přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
• · · · · ·· ···· ·· · • · · · · · · · · tt tt ····· tt··· • · tttt · ··· tttttttt • tttttt tttt··· ·· přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)nr(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRió, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CjC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Rj7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2I, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Céalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, • · · · • · skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
x.
H • · · ·
· ···· ·· · • · · 4 · · • · · · · · 4 4 4 *4 4 444 4444 • 4 4 4 4 4 • 4 44» ·· · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2nebo
přičemž Rj3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-Cgalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Ri5 je skupina (C(R19)2)m-N(Ri6)2;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CjC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý R]7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5• « · · • *· · «««V·· ttt 9 99 999 »ι
C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R49 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Céalkylová skupina;
přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Céjalkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od O do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo eťhoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Rj2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přiěemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qi je
přičemž Q2 je
9 ·· · přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
nebo přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)rn-CH3; • ·· · oz #···»·
JO «·· · ·· ·*· ·' přičemž Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina -OCOR21, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně; přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2R16;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4Cycyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
N nebo
R
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž R]2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
9 • « · 9 99 9
nebo přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
• φφφ φφ φφφφ φφφ « φ ΦΦΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ □ Ο ΦΦΦΦΦΦΦΦ
-2-7 φφφ · φφ φφφ φφ · přičemž Z je C3-C10cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cp C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R21)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cp C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)in--CH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CpC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cp Cealkylová skupina;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2j)2, skupina -CON(R2J)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R23 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá • · *
9 9 9
• · • ·· · nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé ěíslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo •N
9 9 9 9 9 9
9 · 999 9 9 · 9 · « 9 9999 999 • 9 9 9 9 9 9
99999 99 * přičemž R13 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qi je
přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
p • *»· • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9·· 9 9 9 9
9 » 9 9 9999 99« «· 99 9999 ·φ· · 99 999 99 «
přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý R]7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
9999
1 111 111 · · 999 · 9 9 9
9 99 9 9999999
99 9999
999 9 99 999 99 9 přičemž je přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R)9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr Cvalkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9·»·
9999
9 • * · 9
9 9 4
9
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
>
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je skupina (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina,
4 4.4 ·· 9 · 4 4 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9999
99 9999
444 * ·· 4·« 44 4 přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cj-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce
• * ·«*· · · · ·· · · e · · · · • · · Φ ·· · · · Φ · • 9 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 ·· * 99 · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnR12;
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž RJ2 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Rn je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qi je
ft·»· • ft ftftftft ft · ftftft ft přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
nebo
»»»· • 4 ··<· »· 4 • 44 ♦ · 4
4 ··· 4 ♦ · 4 *4- 4 4 4 4 ·»4 • · ♦ 4 4 4
4« 444 4 4 9» přičemž R44 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Rp je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž RJ7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Céalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová ··¥ · ·» ···· 9· · · t · • · · · ··* • · ♦ · · · • · · » · «·· · ·· ··· · · ♦ · · · « · ··· • · 9 ·· · skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce
H ·»·· ·· · · · · ··· • · · · ··· · · · · • · ··· · · · · ···
CA ········ w»V ··· · ·· ··· ·· · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž R]2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
nebo
9 9 9· přičemž RM je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CpCgalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž R]5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-Cgcykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(R]7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CjC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Céjalkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo • · · · • · · · · · =0
přičemž RB je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová· skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
přičemž Qi je
přičemž Q2je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykíoalkyiová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Rí5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina • ···· · · · ·· · · · ·· · · · · · • · ····· · · · · • · ··· ······· ec ·· ······ ··· · ·· ··· ·· ·
CON(R21)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci~C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCgalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina,.nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiCéjalkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
I *999 99 9
9 9 9 9 · · 9 9 999
999 9999
9 9 9 9 přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce *•13 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž Xje skupinaN(CH3)2nebo
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, přičemž RM je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Rj5 je skupina (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2;
• · 9 9999 9 999 • « 999 9999 9999 ·· ····.·· jz ··· · ·· ··· ·· · přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Rr, je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR21, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2j)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C]-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m~ CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCóalkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Có)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• 999
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR.4, skupina -N(R4)2, skupina -CONCR^ nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3j Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená C[-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Cr
C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo «« ··»· «
·*·♦ • · »·* heteroarylovou skupinou, heteroarylové skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A' je
přičemž Q3je
přičemž Q4je
m • ft ···· • · • ftftft ft • ftftft • ft ft ft · • · ftftft · • · • · • ftftft • ft ft « ftft • · · · • ft ftfttft • ftft • ft · přičemž Q5je
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR6 nebo arylová skupina;
přičemž Rg je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý RJ7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina • · • · ·
CON(R2i)2 nebo skupina -COOR21, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom • · · · « • · · • · · · · • · bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Qó je
R22
R22 přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3• · φ φφφφ
C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
O
o přičemž A' je cr2r3 nebo • · · · • · £4 ······ přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina N02 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -N02, skupina -CN, skupina -0R6, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
přičemž R$ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
·· · • · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · • · · · · přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SRt, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A'je
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6;
přičemž tricyklická arylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo skupina nebo akridinová skupina; přičemž Q6 je více kruhů heteroarylových; karbazolová
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
Ti ·· · · · · · · · * · · « · • ··· · · · · • » · · · ··· přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylové skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3) Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylové skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3 je
přičemž Q4je
m • ··· • « • 4 » · · · přičemž Q5je
přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr Cvalkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2])2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
4444 • 4 4 44 4 4 4 4 přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
···· • · ♦ · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · •· ··· ·· · • · • · · * ··· přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -Ν(ϊ<4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3) Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(CiCójalkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A'je
1
11 • 1 · · · 1 1 1111
1111 i
• ·9 ·
1111 • · 1111 přičemž Q3je
přičemž Q4je
přičemž Q5je
přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina;
φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φφ · ♦ ΦΦΦ •Φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C,C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2j)2, skupina CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina ”C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
·»··
·· přičemž Z je C3-Cj0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž R]6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Qó je přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
····
9 9 999
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -Ν(Ι<4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
<444 ·««· ·
44·· · · * • 4 4 · ··· · · · · 4 4 4 4 4 4 · 4 · ·♦* ·» · 4 44·· přičemž A' je o
Rs
R!
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORf„ arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR6 nebo arylová skupina;
přičemž R$ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
9999 «· ··«· ftft · · ftftft ftftft • · · ftftftft ftftftft ft · ftftft ftftftft ftftft • ft ·· ftftftft ftftft ft ftft ftftft ftft ·
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rj je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
·· ··· ···· ·· ···· • · • ··» «
• · · · • · · tt ··· ·· * • v · • · · · <· · · ··· • · · tt I» přičemž A' je
nebo _
-(CH2)--r4 .
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Qf,;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
přičemž Q6je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · · ·
Vynález se dále týká způsobu léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SRt, skupina -OCORt, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yj, Y2, Y3 a Y4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR17)-(CHRi7)n-Z;
• · • · · · · · · · • · · · • · · · · · · · · • · * · · · · · · • · · · · · ····· · · 9 přičemž Q3je
přičemž Q4je přičemž Qsje
přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-^monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
• · · · · přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2} je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
• · ·· ···* ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · · • ····· ·· · přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR», skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3j Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina, heteroary l(Cr C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A'je
n nebo (CH,)
2' n
-R, přičemž Q3je
přičemž Q4je
přičemž Q5je
přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina -Ν^)2, skupina— ORÓ nebo arylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkyíová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C,C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -CÓR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina • · · · • · · · · · * · · · • · · • · ·» ·· ·
CON(R2i)2 nebo skupina -COOR21, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRig, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom • ···* · · ···· ·· · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · · 9 · · ···< · · «· · · · · bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tri cyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C386
C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A'je 0 o
n
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
• 9 • 9 ·
9 »9 9
9 · 9
9 9 9
9 99 9 přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORó, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORé nebo arylová skupina;
přičemž R$ je přímá nebo rozvětvená Cj-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom ·· · • « * • · · * • · · · · · • ♦ · · • · ···· • · · chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A'je o
n
Rn nebo
CR,R, přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Qó;
• ···· ·· 4·*· ·· 4 • · 4 4 · 4 «4* • · · 4 4·· « ··« • · ·· 4 · ♦ · « ·· · «>« · · · ·*· ·« přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
přičemž Q6je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo pólyfluoralkyl ová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, ··♦« •· ···· ·· · ·· · · · · ·«« • ♦ 9 9 ·*· 9 9 · · • 9 99 9 · · 9 9999
ΛΛ ···*♦·♦♦
9U 999 9 99 999 99 9 skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COQR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3 a Y4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3> Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3je
přičemž Q4je
Ř20
R • · • ··· přičemž Q5je
'P u
přičemž každý R47 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7aíkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-
C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená C i^alkylová skupina; přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
·* » · ► 44 · 4 • 4 • 444
4 ·
444 přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRj6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cj-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce
• · · • · · · • · ♦ ··♦ přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CpC6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3; Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Cp C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A'je
O o
cr2r3
přičemž Q3je
• 999· ·* 9999 99 9
9« « 999 999 • 9 9 9 99« 9 9 9 9 • 9 99 9 999 99999
99 9999 • 99 9 99 999 99 9 přičemž Q4je přičemž Q5je
přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR$, arylová nebo heteroarylová skupina;
««·· ·* ··»· *« A ·· ···· · » · • · 9 · ··· « · · · * · · · * ♦ · · 9 ·«·A ·♦· · ·* ··· ♦· ♦ přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORg nebo arylová skupina;
přičemž Ró je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRj6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
• ftftft • * ftftftft • ft · ftftft ftftft • · ftft ftftft · ftftft • · ftftft ftftftft ftftft • · ftft ftftftft ftftft · ftft ftftft ftft · přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4~C7cyklická etherová skupina, C4Cvcyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
O R2
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce ·♦ tttttt· • tttt • tttttttt tt · • · * tt ·««
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Q-C-zalkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SRt, skupina -OCORt, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3 a Y4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rt je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
9·99 «999 ·9 9
9 9 · 9 ·
9 111 9 9*9
9 999 9999
9 «999
999 99 9 přičemž A'je o
Rn
CR2R3 nebo , , _
-(ch2)—-— r4 .
přičemž R] a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORg, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORe nebo arylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• 999« • 9 9999 9» 9
• 9 • 9 9 9 9 9
• 9 • • ··» • • • ·
• 9 9 9 9 < • 9 9 999
• 9 * ·· 999 99 9
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -ORg, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rj je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A'je o
n ···· ·· ·
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
přičemž Q6je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce
• · · · • · · ·
• · • · · ·
101 přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3) Q4, Q5, arylová skupina substituovaná ary lovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3je
přičemž Q4je
m ' *
102
···· · · ···· ·· · • · · · · « · • · ···· · ··· • ·· · · · · ···· přičemž Q5je přičemž každý R47 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CpC^monoťluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2Í, skupina -NCOR2b skupina -N(R2j)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci^alkylová skupina; přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
• · • · · • · · ·
103 přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby deprese, který zahrnuje podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptorů, přičemž (a) antagonista GAL3 receptorů se váže na lidský GAL3 receptor, přičemž jeho vazebná afinita je nejméně desetkrát vyšší než vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor;
(b) (1) antagonista GAL3 receptorů neinhibuje účinnost centrální mononaminoxidázy A více než z 50 % při koncentraci 10 pm; a (2) antagonista GAL3 receptorů neinhibuje účinnost centrální
104
999 • I • 9
9« • ··« mononaminoxidázy B více než z 50 % při koncentraci 10 pm;
(c) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidksý GAL3 receptor, přičemž vazebná afinita je nejméně desetkrát vyšší než vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Vynález se týká způsobu léčby úzkosti, který zahrnuje podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptoru, přičemž (a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor, přičemž jeho vazebná afinita je nejméně desetkrát vyšší než vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor;
(b) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor, přičemž vazebná afinita je nejméně desetkrát vyšší než vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Stručný popis obrázků
Obr. 1: Výsledky testu vynuceného plavání potkanů (Imobilita: skupina navzájem známých potkanů)
Skupině navzájem známých potkanů je intraperitoneálně (n = 5 pro každé testované množství) podáno vehikulum (V) a testovaná sloučenina (F10 = fluoxetin v množství 10 mg/kg ip; Cl, C3, CIO nebo C30 = sloučenina z příkladu 92 v množství 1,3, 10 nebo 30 mg/kg ip). Jednu hodinu po podání se pro každé množství testované sloučeniny provádí pětiminutový test vynuceného plavání potkanů. Chování potkanů se sleduje v pětisekundových intervalech do chvíle, kdy se zvířata stanou imobilními. Do grafu se jako průměrná hodnota +/S.E.M zanese počet zaznamenaných pětisekundových intervalů, kdy byla zvířata mobilní. Významné snížení imobility bylo zjištěno u potkanů, kterým byl podán fluoxetin v množství 10 mg/kg, nebo sloučenina z příkladu 92 v množství 3 a 10
105
mg/kg, ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keuls).
Obr. 2: Výsledky testu vynuceného plavání potkanů (Lezení: skupina navzájem známých potkanů)
Skupině navzájem známých potkanů je intraperitoneálně (n = 5 pro každé testované množství) podáno vehikulum (V) a testovaná sloučenina (F10 = fluoxetin v množství 10 mg/kg ip; Cl, C3, CIO nebo C30 = sloučenina z příkladu 92 v množství 1,3, 10 nebo 30 mg/kg ip). Jednu hodinu po podání se pro každé množství testované sloučeniny provádí pětiminutový test vynuceného plavání potkanů. Chování potkanů se sleduje v pětisekundových intervalech do chvíle, kdy se zvířata stanou imobilními. Do grafu se jako průměrná hodnota +/S.E.M zanese počet zaznamenaných pětisekundových intervalů, kdy byla zvířata mobilní. Významně se zvýšilo lezení u potkanů, kterým byla podána sloučenina z příkladu 92 v množství 10 mg/kg, nikoli však v množství 30 mg/kg ip, ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keuls).
Obr. 3: Výsledky testu vynuceného plavání potkanů (Plavání: skupina navzájem známých potkanů)
Skupině navzájem známých potkanů je intraperitoneálně (n = 5 pro každé testované množství) podáno vehikulum (V) a testovaná sloučenina (F10 = fluoxetin v množství 10 mg/kg ip; Cl, C3, CIO nebo C30 = sloučenina z příkladu 92 v množství 1,3, 10 nebo 30 mg/kg ip). Jednu hodinu po podání se pro každé množství testované sloučeniny provádí pětiminutový test vynuceného plavání potkanů. Chování potkanů se sleduje v pětisekundových intervalech do chvíle, kdy se zvířata stanou imobilními. Do grafu se jako průměrná hodnota +/S.E.M zanese počet zaznamenaných pětisekundových intervalů, kdy byla zvířata • 9999 99 ···· 99 · ·· · 999 9«·
9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 999 9999
106
9999 99999 99 9 mobilní. Významně se zvýšilo plavání u potkanů, kterým byl podán fluoxetin v množství 10 mg/kg ip, nebo sloučenina z příkladu 92 v množství 30 mg/kg, ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keuls).
Obr.4: Výsledky testu sociální interakce (Sociální interakce: skupina navzájem neznámých potkanů)
Skupině navzájem neznámých potkanů je intraperitoneálně (n = 5 pro každé testované množství) podáno vehikulum (V) a testovaná sloučenina (CLD 5 = chlordiazepoxid v množství 5 mg/kg ip; CIO, C30 nebo C100 = sloučenina z příkladu 92 v množství 10, 30 nebo 100 mg/kg ip). Jednu hodinu po podání sepro každé množství provádí patnáctiminutový test sociální interakce navzájem neznámých potkanů. Pro každé množství dané látky se zaznamenává doba, po kterou byli potkani v sociální interakci. Tato doba se zanese se do grafu jako průměrná hodnota +/- S.E.M. Významné zvýšení sociální interakce bylo zjištěno u potkanů, kterým byl podán chlordiazepoxid v množství 5 mg/kg ip, nebo sloučenina z příkladu 92 v množství 10 mg/kg (p < 0,05) a 30 mg/kg (p < 0,01). Po zvýšení dávky sloučeniny z příkladu 92 na množství 100 mg/kg byla doba sociální interakce mnohem kratší než po podání chlordiazepoxidu v množství 5 mg/kg nebo sloučeniny z příkladu 92 v množství 30 mg/kg ip (p < 0,01). Ve všech případech byly výsledky vyhodnocovány pomocí analýzy ANOVA a Student-Newman-Keuls.
Obr. 5: Výsledky analýzy Western Blot
Pro stanovení specificky anti-GAL3 antiséra byly membrány, připravené z COS-7 buněk přechodně transfektovaných GAL3 potkaním rekombinantem (Borowsky a kol., 1999) (dráha 2) nebo nepravě transfektovaných (pouze
107 • φφφφ · · · · · · φ φ · ·· · · · · · · · • · · · φφφ · · · · • · ·· · · · · φφφφ φ φ φ · φφφφ • · · · · · · · · ·· φ vektory) (dráha 3), naneseny na SDS-PAGE gel a označeny pomocí polyklonálních protilátek GAL3 receptoru. Dráha 1 odpovídá indikátoru molekulové hmotnosti. Anti-GAL3 antisérum označovalo proteiny v membráně pouze z potkaních GAL3-transfekto váných buněk (dráha 2); nej výraznější pruh byl zjištěn u molekulární hmotnosti přibližně 56 kDa (poněkud vyšší hodnota než pro aminokyseliny - 40,4 kDa). Zřetelně vysoká molekulová hmotnost zjištěná u potkaního GAL3 receptoru velmi pravděpodobně odráží posttranslační procesy, např. glykosylaci; potkaní GAL3 receptor obsahuje mnohočetná N-koncová glykosylační místa (Smith a kol., 1998). GAL3 antisérum označilo i další látky o vyšších i nižších molekulových hmotnostech, které jsou považovány za proteinové shluky C-koncových fragmentů, jelikož nebyly pozorovány v nepravě transfektovaných buňkách.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2;
R přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qj nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(RJ9)-Z;
přičemž Qi je
·· · • · ·
109 přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
nebo
110 ···· ·« · • · · * ♦ • ·♦· · · · · • · · · · ··· • 9 9 9 9 ··· ·« 9 přičemž Rh je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Rj7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2Í)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci~C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Cóalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CtC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, ·« 9999 99 «
9 9 9 9« * · 9 9999 9 999 • · 99 9 999 99*99
111 ·· 999999
J I 1 9999 99999 99 9 skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Cgjalkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7 cyklická etherová skupina, C4C7 cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
····
112
4· 9999 99 9 • 9 9 9 9 9 9
99 999 · 999 « 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRjiRi2;
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina, aryl(CiC6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4Ri5,
·· ···· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ····· ····· ·· ·
113 přičemž R)4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)ra-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCóalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová • ···
114 skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cp C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo r17
115
-N /= K17 :O přičemž Ri3 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová, Qi nebo Q2 ; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Rj9)-Z;
přičemž Q] je
přičemž Q2 je
přičemž každý J je nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NRfi přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15
116
nebo
přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R,9)2)m-Z;
přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(R17)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina,
117 • · tttt · · ·· · • · · · · · · • tt tttttttt · tttttt • tttttt tt··· tttttt • tttt tttttttt • ····· ·· · přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3); přičemž každý RJ7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž RJ8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Céalkylová skupina;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Cg)alkylová skupina;
• · ···· · · • · · • · · · · • · · ·
118 přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se týká způsobu léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž použitá sloučenina má strukturní vzorec x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
·· 9·»·
119
9 9 9
999 9 999
999 9999
9 9 9
999 99 9 přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina, aryl(CiC6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4R15 přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri5 je skupina (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Rr, je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCéalkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkyiová skupina;
120 • 999 9 9 ···· 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 · 9999 9 9 « 9
9 · 9 99« 99·· « 9 9 9 9 9 9 • 99999 99 · přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „bicyklický alkylový kruhový systém“ zahrnuje např. bicyklo[2,2,l]heptanovou skupinu, bicyklo[3,l,l]heptanovou skupinu a bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu. Bicyklický alkylový kruhový systém může být dále substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Cr Cvalkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R2i)2, skupinu -OR2b skupinu -COR2b skupinu CO2R2b skupinu -CON(R2i)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cyklohexylová skupina“ zahrnuje cyklohexylové skupiny, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny
121 • · ·· · • · · • · · • · · · • · · · · • · · ·· 9 obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Cr C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C3C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3-C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylové skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -€ON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, theinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
« · 4 · 4 4 4 4 4 • 4 · ···· · 4 « 4 · · · · 4 · · · 4 · 4 ing 44 4 · 4 4 4 4 iZZ 4444 4 4 44· ·· *
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo[2, l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu.
Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou
123 ·* 9999 ·· 9
9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 · · 9 • 999 9999 999
9 9 9 9 9 9 • 99999 99 9 nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4. skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení kteréhokoliv ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení kteréhokoliv ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu podávána perorálně.
Při j ednom provedení podle vynálezu j e X
nebo r17
N--R.
Ú7
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina NRnRi2 a Ru je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina podle vynálezu strukturní vzorec
124 φφ φφφφ φφ φ • φ * φφφ φ φφφφ φ φ · φ • φ φ φφφ φ φ·· φ φ φφφφ φ φ φφφ φφ * ν13
Η
Při jednom provedení podle vynálezu je R13 bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je RJ4 atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina podle vynálezu zvolena z množiny obsahující
•o.
4
4 4
4 4 4
4 4 4444
4 4
4 • ••4
126
4« 4444
4·
4 444 • 44 4
4 4
444
• 9 · 9
9999
9
4444
128 ···· 44 4 · · 4 4 4
4 444 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 444
4 4 4 4 4
444 44 4
Při jednom provedení podle vynálezu je Y
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NR16.
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri6 skupina (CH2)m-Z.
Při jednom provedení podle vynálezu je Z arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina podle vynález zvolena z množiny obsahující
N.
N
131 • 999 99 · • · 9 9 • 99 · 999 •99 9999«
9 9 9 •99 99 «
Při jednom obsahující:
provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny
· · * « 9999 • •r· ·· ··»·> 9 · • 99·
133 ···· • 4 4444 ·· · · 4 · · · · · • · 4 4 444 4 4 4 4
4 4 9 4 4444 999
44 4444
444 4 4· 444 44 4
Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
R
/
N
Rl7
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NRi6Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
N
134
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina vzorec
Při jednom obsahující:
provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny
·· · • · • · · ι
135
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
o· • ··· • «
136
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina N(CH3)2. Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri3 arylová skupina substituovaná přímou Ci-Cioalkylovou skupinou.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčení pacientovy úzkosti, přičemž sloučenina má strukturní vzorec
· ·
· · • 9 9 9
9 9 9 9
137
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2,
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina, Q! nebo Q2;
138 • · • · · • ·· · přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-Ci0alkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(R]9)-Z; přičemž Qi je
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
-N U
nebo
t • · · · • ·
139
přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R,9)2)m-Z;
přičemž Rj5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý R37 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR21, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
140 .:. : ·..· ...
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CjC6alkylová skupina;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR21, skupina -OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2j)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přiěemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(R]7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
···· ·· ·
141
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčení pacientovy úzkosti, přičemž sloučenina má strukturní vzorec
R přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž Xje skupina NRnR12,
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Rj2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina, aryl(CiCé)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15,
A A A A
přičemž R44 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, CrCecykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2], skupina OCOR2b skupina -~COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cj-C-ymonofluoralkylová skupina, přímá nebo • 4··
4444 rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená CpCéalkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R!9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr Cóalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2Í je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Có)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
/ přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• ··· • · ·· · ·
144
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčení pacientovy úzkosti, přičemž sloučenina má strukturní vzorec
X
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
N /=0 K17 přičemž R13 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-Ci0alkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(Ri9)-Z; přičemž QJe
9 9
9 9 9
9 9*9
9 9
9
145 přičemž Q2 je
·· ···· 9 9 9 • 9 99*
9 9 <
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
nebo φ φ φφφ φ φφφφ • φ
146 ···· φφφ · φφ φφφφ φ φ · φφφ· · φ φ φ · φ φ · φφ φφφ přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž RJ9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, ···· ·· 9999 • · 9 9 9999
147 skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčení pacientovy úzkosti, přičemž sloučenina má strukturní vzorec
X
H
148 ·< ♦ · »·· přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
přičemž R43 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina, aryl(CiCe)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4Ri5;
přičemž Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Rj5 je skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2; přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2í)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2·**· • 9 9999
C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCóalkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Ce)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „bicyklický alkylový kruhový systém“ zahrnuje např. bicyklo[2,2,l]heptanovou skupinu, bicyklo[3,l,l]heptanovou skupinu a bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu. Bicyklický alkylový kruhový systém může být dále substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CiC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R2i)2, skupinu -OR2!, skupinu -COR2i, skupinu CO2R2b skupinu -CON(R2i)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkylové skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo ·
• 9 ·«··
150
9999 • 9 · • · ··· · · ·
9 ·
9 9 9 9
999 9 9 rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CiC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci~ C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cyklohexylová skupina“ zahrnuje cyklohexylové skupiny, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CiC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C3C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3-C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(Ri)2, skupinu -OR4, skupinu COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3~ C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkyiovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu 4
151 ··· · ·· ··· ··
N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, theinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo [2, l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3·· · · · · · · · • · ····« · · · · φ φ · φ ® ······· , φ φ ···*··
152 ···· ····· ·· ·
C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4; skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu podávána perorálně.
• 9 · 99··
153 ·· ·
Při jednom provedení podle vynálezu je X r17 a7
Rr
-N
V nebo
-N ] vy
R,.
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina NRuRn a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina podle vynálezu strukturní vzorec
H
Při jednom provedení podle vynálezu je Rj3 bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je Ru atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina podle vynálezu zvolena z množiny obsahující • · · · • · · · • ·
• · · · * · • · · • · · · ·
• · · · • · · ·
• · · · · • · • · • ft « · ·
157
• · · • ftft • · « · • · · ftft·· • ftft • ft ·
158
9 99 9 9 ·9 9
9 9 9 9 9
9999 9 999
9 999 99··
9 9 9 9 9
999 99 ·
Při jednom provedení podle vynálezu je Y
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NR16.
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri6 skupina (CH2)m-Z.
Při jednom provedení podle vynálezu je Z arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina podle vynález zvolena z množiny obsahující
4 4 4 · 4 4
159
* 4 4 4· · · · • 4 · • 4 4 * 4 · 4
44444
160 · * · · · » · * ♦ · »* · ·· 9 · · * ♦ ♦ * « · ♦<·»·· ···« • · «· · 9 9 9 · · · · · ·· 9 9 9 9 9 9
99 9 99999 99 «
Ν
161 tt ···· ·» ·♦·· ·· · tttt · tttttt tttttt • tt tttttt·· tttttttt • · ·· · tt·· ···· • · ·· tttt·· tttt·· tttt tttt · tttt *
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
'Nilu..' ·· ftft·· ft · • «·· ftft · ft ftft ft ftftft ftft ftftftft·
• 4
163 • 4 ····
4·
4 4 44 • 4 »·
4
4 4
4 4 4
4 44 4
4 4 ·
Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
R
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NR16.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
N,
N
N
164
999 9 ·♦ 9 99 * 99 9 • 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 999 9999 • · 9 9 9 9 •9 ··« 9· 9
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina vzorec
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
Cl
Cl
• · ftftft
165 *» ·♦ • ft ♦ ftft ft ftftft ft ♦ * • · · ft « ftft • ftft ftftft • ftft ftft ft ft t ft « · ftftft ftft ft
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
Ό'
-9 9 «
«99 • · »9
166 ·· 9-99 9 99 9
9 9 9 9 9 . » ··» ♦ ·« « • · ♦ ♦ · · ··· « * · · » * »» ··· .· *
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina N(CH3)2. Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri3 arylová skupina substituovaná přímou Ci-Cioalkylovou skupinou.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
V
• • 9
167
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce x
H
9 9 4 9· • »♦ 9 9 9
99 9
9-9 • 9 9 9 9
999 9 9 farmaceuticky přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2,
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina ~(CH2)m-Z;
168
9 9 99 9 9 999 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99 9 přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-CiOalkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(RJ9)-Z; přičemž Qi je
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15, • tt · ·
přičemž Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý R]7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci~C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5♦ ftft·
C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená C]-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina ~C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
• φ · · · ’
171 ··· · ·♦ ··· ·* přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRi 1R12,
přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž R12 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
přičemž Rn je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
172 ·«·<· ♦♦ «»»· • · · · · · ·
4 4444 4 4*4
4 4 4 4 4 4 4·*· • 4 4 4 4 4 4
4 ·« 44« 44 ♦
přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Rn)2 nebo skupina-NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Q-C-yalkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cj-
9 • 9 «Α ··»· • 9 9 9 9 999 9 9 9 9
173 • 9 9·9
C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý RJ7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CfC6)alkylová skupina;
174 ftft ftftftft ft ftft • ftftft* • ftft · ftft · • ft · · · • ft ft ft · · • ftftft • ftftft· ftftft • ft ft přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce farmaceuticky
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo r17
-N F=
YjZT k17 =0 přičemž RJ3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Ch nebo Q2;
175 ·;<· «··» ·· ··*# 9
9 9 9 9 9 9 • · * ··» · · · ♦ • · · · 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 • 99 999 99 9 přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-Ci0alkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(RJ9)-Z; přičemž Qije
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
'p ·· ···· • ···· ·· · • · • · · • · ··· 9
176
• · · • · ··· • · · • 9 · ·· ··· • 9 9 • · · • 9 · · • · · ··· • · · ·· 9 přičemž Ry je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrQalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRig, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Rj6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR21, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m~Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
• · · ·· · · · · ··· • · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ····
-ι *7*7 ·· ······ přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž RJ9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• ···
178 • · · • · · · • ··· · ··· • · · · · • · ··· ·· ·
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce x
R přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X j e skupina N(CH3)2 nebo
přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15;
přičemž Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž Rj5 je skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
• · • · · • ··· • · · ·
179 přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý RJ7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R21)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr CĎalkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „bicyklický alkylový kruhový systém“ zahrnuje např. bicyklo[2,2,l]heptanovou skupinu, bicyklo[3,l,l]heptanovou skupinu a bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu. Bicyklický alkylový kruhový systém může být dále substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny
180 obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CjC7alky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluor alky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R2i)2, skupinu -OR2b skupinu -COR2b skupinu CO2R2b skupinu -CON(R2i)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkylové skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cf· C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cyklohexylová skupina“ zahrnuje cyklohexylové skupiny, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CfC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C3C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3-C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -Ν^)2, skupinu OR4, skupinu COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
181 ·· ··· · ·· 9 • 9 9999 99»
9 9 999» »999
9 99 9 999 9999
9 9 9999
9999 99 99· 99 9
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, theinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b] furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo[2,l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu,
182 • ···· ·· 9999 99 · ·· 9 · 9 · 9*9
9 99999 9999
9 «9 9 999 9999
9· 9999 «99 9 99999 99 9 pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímoů nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4 skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
183 ·· ···· · · · * · · ♦ · « · · · · · · · • ♦ · 9 · · · · · • · e · · • · a · · · · ·
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jedno provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu podávána perorálně.
Při jednom provedení podle vynálezu je X
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina NRnRi2 a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina podle vynálezu strukturní vzorec v12
N.
H
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri3 bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je R44 atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení podle vynálezu je Y
184 • * · · · · · · · • · · · · · • · · · · · » · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · a · · β · * · · ·
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NRi6.
Při jednom provedení podle vynálezu je R46 skupina (CH2)m-Z.
Při jednom provedení podle vynálezu je Z arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NRi6.
A A ·
A * 4 A
A AAA*
AAA • A 9
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
···· • A
A A » AAA*
185 ·
·
A · • ·· · « A AAA
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny • •ftft • ftftft
186 obsahující:
• ft • ftftft ftft · · » ftft · • ftft ft ftftft • ftftftft* • ftft ft· ft
< 9 ♦ 9 9 9
9 9 9 999 • 999 ·
187 ···· • 9 • 99·
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina N(CH3)2. Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je R]3 arylová skupina substituovaná přímou Ci-Cioalkylovou skupinou.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
'N
188
Vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce
9999
9 9 9 ♦ · • · · • · 9 · • ftft··
9 9
9» 9 x
H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NRnRi2,
nebo přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž R!2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
·« · · přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-Cjoalkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(Ri9)-Z; přičemž Qj je
»n
R přičemž Q2 je
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
A A A a é · • aaa
A A A A A
AAA • A A
nebo přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R,9)2)m-Z;
přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina, skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Rj7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci~C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5φφφφ
9999
9
9 9 9 9 9
Φ ·φ· · Φ · Φ « φ · 9·9 ΦΦΦΦ
Φ · ΦΦΦΦ
ΦΦ ·♦· ΦΦ ·
C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CiCe)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přiěemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Rj7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
192 * · • · « • ··· • « přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce
přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina NR11R12,
r17 přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
9 9
9 9
9 9 9 · »··
9 9
9 • · · · » · • · · • · »·· • · 9 9
9 9
9 99 9
193 ···· přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4R15,
přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
····
194 *« ♦ ♦·· ·· · • · · · · · · • · · ··♦ * 9 9 9
9 9 9 999 9999 • 9 9 9 9 9 9
99 999 99 · přičemž každý R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C6alkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cp C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CjCé)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
195 • e · • · · 4 · · • 4 ··· · · · ·
4 · 4 4 4 · 44 4 • 4 4 4 4 4
44444 44 4 *♦ 4«·4 přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce x
H' přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
přičemž R!3 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-C10alkylovou skupinu, arylovu skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu N(Ri9)-Z;
196 ··* · 9 » • 999 9 ·
,.· • 9 9 · · ♦ • · · · · • 9 9 ·
přičemž Qi je
přičemž Q2 je
přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2, nebo skupina NR4;
přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž Y je skupina NR14R15,
• 99« ·· 9 9 4 9 9 9 9 • · · 4 99 · 9 999
9 999 9999 999 1Λ_ 99 999999
197 999 · *· *·· »· · přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)qO-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z; přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Rj7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2!, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cy C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Cj-C6alkylová skupina, skupina -(CH2)mZ nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiCgalkylová skupina;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová
4 »
4*44 • 4 44*4 444
4 ·· 444 4 4 4 4
4 44 4 444 44444 íno 44 44 4444
1^0 Λ44 4 ·· 444 44 4 skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -0R2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od O do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od O do 2 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce x
H • 99 9
199 ··«· 99 9 • 9 · 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 9 9
999 999 9 999 • 9 9 9 · 9 9 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo
přičemž R!3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4Ri5, přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
přičemž R15 je skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3);
přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina y OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2J)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2····
200 • e ···· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · ···· ··· • · · · · · ·
C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)mCH3;
přičemž R49 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CiC6alkylová skupina;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Cr Cójalkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „bicyklický alkylový kruhový systém“ zahrnuje např. bicyklo[2,2,l]heptanovou skupinu, bicyklo[3,l,l]heptanovou skupinu a bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu. Bicyklický alkylový kruhový systém může být dále substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Cr C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R2i)2, skupinu -OR2b skupinu -COR2b skupinu CO2R2b skupinu -CON(R2i)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo
201 .:. : .....
rozvětvenou Ci-C7alky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7monofluoralky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7poíyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cyklohexylová skupina“ zahrnuje cyklohexylové skupiny, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Cr C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cj-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2C7alkinylovou skupinu, C3-C7cykloalkylovou skupinu, C3r C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3-C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu -N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu ···· ·· · ··· ·· · • · · · · · ·
9 9 999 · ··· • 99 9 999 9999
202
99 9 9 9 999 99 ·
N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, theinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu’, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo [b] thiazolyl ovou skupinu, imidazo[2,l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3203 • ·
C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4 skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomerně a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomerně a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení podle vynálezu je X
N nebo
N
• 9
9 9 ·
204 ··· · .......
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina NRnR12 a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu má sloučenina podle vynálezu strukturní vzorec
N
H
Při jednom provedení podle vynálezu je R13 bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je Ri4 atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení podle vynálezu je Y
* ·
205
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NR^.
Při jednom provedení podle vynálezu je Rj6 skupina (CH2)m-Z.
Při jednom provedení podle vynálezu je Z arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je U skupina NRie.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
• · · · • · • · · ·
206 • · · • · ··· • · · · • · · • · ·· · ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
• · · φ φ φ • · φ · φ φ φ φφφφ φφφ
ΦΦ 9 • φ φ · ·· 9999 φφ ·
207 ··· φ • · φφ φ
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
'0'
9
208
9« 9999
9 9 9 9
9 9 9999
9 9 · · ·
9 9 9 9
999 9 99999
9 9
9 9 9
9 9··
Při jednom provedení podle vynálezu je X skupina N(CH3)2. Při jednom provedení podle vynálezu je Y skupina
Při jednom provedení podle vynálezu je Rj3 arylová skupina substituovaná přímou Cj-Cioalkylovou skupinou.
Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina zvolena z množiny obsahující:
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič.
9999 • 9 ··· · • 9 9 • 9 · ·♦
9 9 9
209
99 9
9
9 9
9 9 9
9 999 • 99
9
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici vyrobenou sloučením terapeuticky účinného množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález zahrnuje způsob přípravy farmaceutické kompozice, který zahrnuje sloučení terapeuticky účinného množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy deprese.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy úzkosti.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí a úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zdě uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy deprese a úzkosti.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy deprese; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
···· ·· ··· · ·· ·
210 přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo pólyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -ORb skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCORzt, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3i Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Cr C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A' je o
o cr2r3
211 φφφφ
Φφ ··»· φφ φ • φ φφφ • φφφ φ · φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ přičemž Q3je
přičemž Q4je přičemž Q5je
přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR6, arylová nebo heteroarylová skupina;
• ♦ • · 9
4) 9999
9··9
212 ···· 9 9
9 9
999 9 • 9 9 9
9 9 «99 •9999 99 9 přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
přičemž Ró je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
···· • · · · ··· · · · · φ · · · · »6·· ·>· • · · * ····
213 ............
ί přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
214
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NC0R4, skupina -Ν^)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
215 přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkyIová skupina;
přičemž A' je
Rn
CR„R, nebo '(CH,)
2' n přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CbC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR6, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Cj-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORÓ nebo arylová skupina;
přičemž Rg je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny
216
• ···
obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3♦
C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COORt, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rt je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová
217
skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A' je
přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný kruhový aromatický systém, ve kterém jeden nebo více kruhů jsou heteroarylová skupina; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
přičemž Qó je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
218
A · A A ·· ···· A A · • A A A A A AAA • · AAA A AAA
AAAAA AA A
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy deprese; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
219 • ··· • 1 • · · přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR]7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3je přičemž Q4je
přičemž Q5je
Ř17 přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5• ···· tt 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 · · 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9999
220
9999 99999 99 9
C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
>
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri65 přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová ·· ·♦♦· »· 9
9 9 9 9
999 9 999 • 9 · · · 9 9 9
221
999 99 9 skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CjC7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C399 9999
222
9 9999 9 9 9 9 • 999 9999 999 · 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9
C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu-CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomy kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b] furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo [2, l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-nafíyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou
223 ftft ft • ftftft • ftftft • ftft • ftft · ftft ftftft • ft · ft · · • ftftft ft ftftftft ftftft • · ·
Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4í skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
224 ·· ···· ·« · ·· ···· ··· • · · · 999 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9
999 * ·· ··· 99 9
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy deprese; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž R24 je každý nezávisle jeden nebo více ze substituentů zvolených z množiny obsahující atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu CF3, skupinu OCH3 a skupinu NO2;
přičemž R25 je methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, fenylová skupina a fenylová skupina případně substituovaná atomem fluoru, atomem chlóru, atomem bromu, skupinou CF3 nebo skupinou NO2;
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý Z-iminový izomer nebo čistý Z-alkenový izomer. Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý E-iminový izomer nebo čistý E-alkenový izomer.
Při jednom provedení vynálezu je sloučenina podle vynálezu podávána perorálně.
Při jednom provedení vynálezu má sloučenina strukturní vzorec
225 ·· ···· ·· · • · · » '· · · · • * · ··· · · · 9 • · · · · ♦ · ···· • · · · · · 4 • · ·· ··· ·· ·
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -OR4, skupina -N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2; přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina CF3 nebo fenylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(CjC6)alkylová skupina; a t
přičemž A'je
Ra
CR2R3
Při jednom provedení je B heteroarylová skupina. Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je B fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CF3, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
Při jednom provedení je A arylová skupina. Při jednom provedení je A heteroarylová skupina.
226 ·· ···· • 9 • ··· • 9 1 • 9 4 tt 999 ·
• 9 · • · · 9 • · 9 9 ·
9 9
9· 9
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
o
Cl
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
9«·· ····
9 9 999
227 • 99
9 «9 · · · • · 999 • 9 9
9
'N
Ό ··· · • » · ·« ·
Při jednom provedení A představuje skupinu A', přičemž A je ··· ·
9999
9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 9
229 ··· · ........
Při jednom provedení je sloučenina
s
Při jednom provedení je B skupina Q6.
Při jednom provedení je A arylová skupina.
Při jednom provedení má sloučenina strukturní vzorec:
R22
Ό
ΦΦ φ • φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
230
φφφφ *φ »φ«· φ φ • ···
Při j ednom provedení j e B arylová skupina.
Při jednom provedení je A skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy úzkosti; přičemž daná sloučenina
rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3231 · • ΦΦΦ
ΦΦ ···· ·Φ φ • φφφ · φ · • · · φφφ φ · · φ • ··· φφφφφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φφφ φφ ·
C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -CORg, skupina NCOR4, skupina -N(Rg)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3i Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(CjCé)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A' je
Rt
n cr2r3 <™2>„ • · · ·· ·
232 přičemž Q3je
přičemž Q4je přičemž Q5je
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR6, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORÓ nebo arylová skupina;
• · • · ·
233
přičemž Rg je tvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová
skupina;
přičemž každý atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-
C7alkylová ski;; ozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina,
přímá nebo roz uoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená
C2-C7alkenylov ;bo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-
C7cykloalkeny3 ina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-
(CH2)m-CH3;
přičemž R2o je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-
C7alkylová skup hlová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá
nebo rozvětvená íebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová
skupina, C5-C7CV pina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu,
atom jódu, skup? -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -
OCOR2i, skupin na -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina -
CON(R2i)2 nebo 2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo
dvě skupiny R atomech uhlíku mohou společně tvořit
methylendioxysk
přičemž R2i je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cí-
C7alkylová skup lová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá
nebo rozvětvená íebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová
skupina, C5-C7 kupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová
skupina;
přičemž každý rz do 4 včetně;
přičemž každý; □ 4 včetně;
přičemž p je ce’: ;tně;
přičemž U je ; a -NR16, atom síry, skupina -C(Rj7)2 nebo
skupina -NSG..
pncemz Z je C kupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-
C7cyklická thic /lová skupina nebo heteroarylová skupina;
234 přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C1-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr
C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methcxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená CrC4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
235
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebó rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N^^, skupina -CONÍR^ nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cř C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(C!-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryŘCi-Cójalkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
• · · • · · ·
·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · ·
236 přičemž A' je
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr Cyalkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR<s, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR6 nebo arylová skupina;
přičemž Ró je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
237 • · · ·
·· ··
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkostí; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR;, skupina -OCOR4, skupina -CORb skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR;, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rt je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-Cé)alkylová skupina;
• · · · • · · ·
přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný kruhový aromatický systém, ve kterém jeden nebo více kruhů jsou heteroarylová skupina; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
přičemž Qg je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinné při léčbě pacientovy úzkosti; přičemž daná sloučenina
239
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR}, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R} je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR}7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3 je
240 • ···· ·· · · * · ·· tt tttt · · · · · « · • tt tttt tttt · tttttttt • · ·· · ··· tttttttt • tt tttt tttttttt • tttttt tttt··· tttt * přičemž Q4je přičemž Q5je
přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-Ó(CH2)m-CH3;
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
» 9999 • 9 9 999
9999 ·· · • 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9 přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(RÍ7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přiěemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž R}6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými · 4 ·· · 4 4 · 9 9 9
44 44* 4, 444
4 44 4 444 444«
4 4 4 9 9 9 9 z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CiC7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CrC7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, ·· ·« pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo[2,l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ···* z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR4 skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání takového množství kterékoli ze zde uvedených sloučenin, které je účinně při léčbě pacientovy úzkosti; přičemž daná sloučenina má strukturní vzorec
přičemž R24 je každý nezávisle jeden nebo více ze substituentů zvolených z množiny obsahující atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu CF3, skupinu OCH3 a skupinu NO2;
přičemž R25 je methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, fenylová skupina a fenylová skupina případně substituovaná atomem fluoru, atomem chlóru, atomem bromu, skupinou CF3 nebo skupinou NO2;
·· · · 4 4
999
245 ··
444
9
4 4
4 4 4
4 ···
4.4 4
4
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý Z-iminový izomer nebo čistý Z-alkenový izomer. Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý E-iminový izomer nebo čistý E-alkenový izomer.
Při jednom provedení vynálezu má sloučenina strukturní vzorec
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina CF3) atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina-01¾, skupina-N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2; přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci,C7alkylová skupina, skupina CF3 nebo fenylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Cr C6)alkylová skupina; a přičemž A'je
Při jednom provedení je B heteroarylová skupina. Při jednom provedení je B arylová skupina.
246 ··· * *· *·· ··
Při jednom provedení je B fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CF3, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
Při jednom provedení je A arylová skupina. Při jednom provedení je A heteroarylová skupina.
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
rvci • w ··· · • « • ··· ····
247 ·· · • · · • · ♦ · • · ···· • · · ·· ·
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
F
Ό ·►·· ····
·· · «· · ♦ · ♦ · ♦ · • · · · ··· · · · · • · ·· · · t · · ♦·· · « · · · · · » ·
• ft • ••ft
•ft ···· • ftft ft «ftft* • ft · ftft · ftft · • · · • ftftft • · · ftftft ftftft • ft ·
Při jednom provedení A představuje skupinu A', přičemž A je
R, cr2r3
Při jednom provedení je sloučenina
Při jednom provedení je B skupina Qg.
Při jednom provedení je A arylová skupina.
Při jednom provedení má sloučenina strukturní vzorec:
N
Ό
250
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
« 9 9 9 9 ·· · ♦
9 9 « · 9 ·
9 9 • 99 9 99
9999 • · • 999
99« • 9 ·
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9 »9 9
Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je A skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce:
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom
251 chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž Rj je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C<5)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3) Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(CiC6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A' je
nebo •-(CH2)~přičemž Q3je
U
252 • ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · ··· • · · · · · · ···· • · · · · · · · ···· přičemž Q4je
přičemž Q5je
přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinaNO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR6, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina -Ν^)2, skupina -ORÓ nebo arylová skupina;
přičemž R6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý R]7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CfC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5253 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 · 9 9 · 9 *
9 9 9999 9 999 • 9 99 9 999 9999
C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Rj6 je přímá nebo rozvětvená Cj-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
254 • ···· ·· ···· ·· * ·· · · · · ··· • · · ···· · · · · • · · · · · · · ····· přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
R22 3n > R22 přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceutický přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce:
• · · · · · · · · · · • · ·· · ··· ···· • · · · · · · ·
255 ··’ * ·* ··* *· přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -CORg, skupina NCORg, skupina -N(Rg)2, skupina -CON(Rg)2 nebo skupina -COORg, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A' je
nebo
-(CH2)---·. ==^-r4 přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
• · · · • ·
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -OR<5 nebo arylová skupina;
přičemž Ré je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky
rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina ·· · • «
257 ·· ··· ·
NCOR4, skupina -ΝζΚ^, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(C!-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryŘCj-Céjalkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A'je
Rn
CR2R3 nebo
-(ch2)--==-r4 přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný kruhový aromatický systém, ve kterém jeden nebo více kruhů jsou heteroarylová skupina; karbazolová skupina nebo akridinová skupina;
258 • · φ φ φ ·· · φ φ φ ♦ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ • φφφ • φφ φ přičemž Qó je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce:
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
• •ftft • ft · · · 9 ftftft, ft 9 ft 9 999 9 9*99 9 99 9 ftftft · ftftft · • · 9 · · · · ·
259 ·** * ** ”· * přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr
C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž Q3je • ft ····
přičemž Q4je
přičemž Q5je
R-j?
• « · · ·· · · · · ··· • · · · ··♦ · · · · * · · · · ··· ····· • · · · · · « ·
260 .........
přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně; přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně; ' přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Rj6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
9 · 9 ·· ···· ··« • · · · 999 9 9 9 9 • · 999 9999 999 • · · ♦ 9999
261 ..........* přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci.C7monofluoralky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou CjC7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylové skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu
NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou ·· · « ·· · · · ♦ ··· • · · · ··· · · · · • · *· · · · · ···· • · · · · · · ·
262 ............
nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovoú skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, třiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo[2,l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické %
zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými φφφ· ·· φφφφ φφ · • · φ · φ • φφφ · · φ • φφφ φ · φ φ φ · φφ φφφ φφ z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, · C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SR4, skupinu -OCOR^ skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomerně a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomerně a diastereomemě čistá.
264
Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý Z-iminový izomer nebo čistý Z-alkenový izomer. Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý E-iminový izomer nebo čistý E-alkenový izomer.
Při jednom provedení je sloučenina podávána perorálně.
Při jednom provedení vynálezu má sloučenina strukturní vzorec:
• ·
9 9 «9«
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina CF3) atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -OR4, skupina nebo skupina -CON(R4)2;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina CF3 nebo fenylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Cr Cé)alkylová skupina; a přičemž A'je
Při jednom provedení je B heteroarylová skupina. Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je B fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty
265 »· «··· « • · « 4 tf « « « · ··· · · · « • · · · 9 9 ···« > » · » · · »· ·»· ·· « zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CF3, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
Při jednom provedení A je arylová skupina. Při jednom provedení je A heteroarylová skupina.
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
O
N
Cl
1/
Cl
Cl
Při jednom provedení je B skupina Q6,
Při jednom provedení je A arylová skupina.
Při jednom provedení má sloučenina strukturní vzorec:
r22
Ό • · · · . · · • · · ··« · · · · • ··· ···« ···
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
• ···· ·· ····
Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je A skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce:
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom • ···· ·· ···· 9 · · • 9 9 999 999
9 9 9999 9 999
9 99 9 999 9999
26Ί chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž A je A', Q3j Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Cr C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
přičemž A'je
přičemž Q3je
268 • ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · ·
9 9 9··· · 99* · · 9 · · · · ···· • 9 ·· · · · ·
99·· ····· · · · přičemž Q4je přičemž Q5je
přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORg, arylová nebo heteroarylová skupina;
přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -N(R4)2, skupina -ORÓ nebo arylová skupina;
přičemž Rg je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci~C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
269
přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2!)2, skupina CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-Cé)alkylová skupina;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Cj-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina
270
substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Q6 je
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina; a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3• ·
271 • · · · · · • · • 4» · · • · · · ···· • · · · · • · ··· · · ·
C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Cr C6)alkylová skupina;
přičemž R) a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina NO2 nebo skupina -CN;
přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina;
• A přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -Ν^)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález zahrnuje sloučeninu strukturního vzorce:
' Jl B ' / N
í T J \=O
N
3 T \
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý A nezávisle atom vodíku, přímá nebo
rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -COR4, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3 a Y4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
273 « ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · t ·
9 9 9 999 9999 • * · · · · · · · · · · ·· · · 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(CrC6)alkylová skupina;
přičemž A je
přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6;
přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
přičemž Qó je
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
274 ·· · · tt · • tttt • tttttt ·· ···
Vynález zahrnuje sloučeninu struktruního vzorce:
B
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -OCOR4, skupina -CORj, skupina NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina -CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová *
nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr
C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
přičemž A je Q3> Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo «· heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
275 • ftftft • ft 999 · • · · ♦ 9 99· • · · • · ft ·· ftftft • ftft • ··· • ft · · · ··· ·· · přičemž Q3je
přičemž Q4je
přičemž Q5je
přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá
4« 4 4 •4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 444 4 4 4 4 • 4 444 «444 444 ·4 44 4444
276 ··· · ·· ··· ·· · nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
přičemž R2Í je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(R17)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; přičemž Rió je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové
277 • ···· ·· 9··· 99 9
9 999 999
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9999
99 9 ^999 ·9·9 9 9··· ·· » vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
a přičemž vynález zahrnuje i její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz „cykloalkylová skupina“ zahrnuje C3-C7cykloalkylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebp rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Cr C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcyklóalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „cykloalkenylová skupina“ zahrnuje C5-C7cykloalkenylové zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4, skupinu -CON(R4)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
278 • 4444 44 444« «4 · »· 4 4 4 4 4*4
4 4 4 44« 4 4 4 4
4 444 4444 44«
44 4444 • 444 «4444 44 4
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje pěti- nebo šestičlenné nenasycené kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triaziny lovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat jeden nebo více heteroatomů, např. atom kyslíku, síry a dusíku. Heteroarylové skupiny například zahrnují indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzo[b]thiazolylovou skupinu, imidazo [2, l-b]thiazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pterinidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, ftalimidylovou skupinu a 2,1,3-benzothiazolylovou skupinu.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje tyto výše uvedené chemické zbytky, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou C]-C7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralky lovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3·· « • ·
279 ·«·· ·· · · · · · • · · · ··· · · · · • · ·· · · · · ····< • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ·
C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(Rg)2, skupinu -OR4, skupinu -CORg, skupinu NCORg, skupinu CO2Rg, skupinu -CON(Rg)2 nebo skupinu (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Výraz „heteroarylová skupina“ dále zahrnuje N-oxidy těch uvedených chemických zbytků, které obsahují nejméně jeden atom dusíku.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu. Výraz „arylová skupina“ dále zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupinu NO2, skupinu CN, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7monofluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7polyfluoralkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou C2-C7alkinylovou skupinu, C3C7cykloalkylovou skupinu, C3-C7monofluorcykloalkylovou skupinu, C3C7polyfluorcykloalkylovou skupinu, C5-C7cykloalkenylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -SRg, skupinu -OCORg, skupinu -CORg, skupinu NCORg, skupinu CO2Rg, skupinu -CON(Rg)2 nebo skupinu (CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Při jednom provedení kteréhokoli ze zde popsaných postupů je sloučenina podle vynálezu enantiomemě a diastereomemě čistá. Při jednom provedení podle vynálezu je sloučenina enantiomemě a diastereomemě čistá.
Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý Z-iminový izomer nebo čistý Z-alkenový izomer. Při jednom provedení vynálezu je sloučenina čistý E-iminový izomer nebo čistý E-alkenový izomer.
Při jednom provedení je sloučenina podávána perorálně.
280
Při jednom provedení vvnálezu má sloučenina strukturní vzorec
B
9999 ·· · ··· · * · ♦ 9 99 999 9999 • 9 99 9 999 9999
99 9999 • 999 99999 9« 9
přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -OR4, skupina -N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2; přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina CF3 nebo fenylová skupina;
přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Cr C6)alkylová skupina; a přičemž A'je
Při jednom provedení je B heteroarylová skupina.
Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je B fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu CF3, přímou nebo rozvětvenou Ci-C7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
281
Při jednom provedení A je arylová skupina. Při jednom provedení je A heteroarylová skupina.
Při jednom provedení je sloučenina zvolena z množiny obsahující
9944 44 « • · · 9 4 4 • · 499 9 9 4 4
4· 4 949 4441 ► · 494
Při jednom provedení je B skupina Q6.
Při jednom provedení je A arylová skupina.
Při jednom provedení má sloučenina strukturní vzorec:
.o.
·· « • · * • · · · • · ·»· • · · ·· ·
282
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
···· ·· ···· • · • >··
Při jednom provedení je B arylová skupina.
Při jednom provedení je A skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
Při jednom provedení má daná sloučenina strukturní vzorec:
Při jednom provedení je sloučenina čistý Z-iminový izomer.
Při jednom provedení je sloučenina čistý E-iminový izomer.
♦
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství kterékoli z výše uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici vzniklou sloučením terapeuticky účinného množství kterékoli z výše uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče.
283 ···· ·· ···· «· · ·· · · · · ··· • · · · ··· · · · · • · · · · ···· ··· • · · · ···· ··· » 4« ··· ·9 4
Vynález zahrnuje způsob přípravy farmaceutické kompozice popisující sloučení terpaeuticky účinného množství kterékoli z výše uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí, který zahrnuje podávání takového množství kterékoli zvýše uvedených sloučenin, které je účinné pro léčbu pacienta trpícího úzkostí.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství kterékoli zvýše uvedených sloučenin, které je účinné pro léčbu pacienta trpícího úzkostí.
Vynález zahrnuje způsob léčby pacienta trpícího depresí a úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství kterékoli zvýše uvedených sloučenin, které je účinné pro léčbu pacienta tipícího depresí a úzkostí.
Vynález zahrnuje čistý stereoizomer každé popsané sloučeniny. Tyto stereoizomery zahrnují enantiomery, diastereomery nebo alkenové či iminové izomery v konfiguraci E/Z. Vynález dále zahrnuje stereoizomemí směsi, včetně racemických směsí, diastereoizomemí směsi nebo E/Z izomemí směsi. Stereoizomery mohou být syntetizovány v čisté formě (Nógrádi, M., Stereoselective Synthesis, díl 3-5, 1983, Academie Press, vydavatel Morrison, J.) nebo mohou být získány řadou postupů, např. krystalizací a chromatografickými technikami (Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons; Asymmetric Synthesis, dil 2, 1983, Academie Press, vydavatel Morrison, J.)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být navíc přítomny jako enantiomery, diastereomery, isomery nebo dvě či váce sloučenin podle vynálezu mohou tvořit racemickou nebo diastereomemí směs.
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodně čistotu 80 %, výhodněji čistotu 90 %, nejvýhodněji čistotu 95 %.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné soli a komplexy všech popsaných sloučenin. Kyseliny a zásady, ze kterých jsou tyto soli připraveny, • 9 9 · · ·
284 zahrnují, kromě jiných, níže uvedené sloučeniny. Kyseliny zahrnují, kromě jiných, následující anorganické kyseliny: kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu boritou. Kyseliny zahrnují, kromě jiných, následující organické kyseliny: kyselinu octovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou a kyselinu mandlovou. Zásady zahrnují, kromě jiných, amoniak, methylamin, ethylamin, propýlamin, dimethylamin, diethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylendiamin, hydroxyethylamin, morfolin, piperazin a guanidin. Vynález dále zahrnuje hydráty a polymorfy.
Vynález dále zahrnuje proléčiva sloučenin podle vynálezu. Tato proléčiva mohou být obecně funkčními deriváty sloučenin podle vynálezu, které lze snadno převést in vivo na požadovanou sloučeninu. Proto výraz „podávání“ zahrnuje léčbu různých onemocnění nejen pomocí konkrétně popsané sloučeniny, ale i pomocí sloučeniny, která sice není konkrétně popsána, ze které však konkrétní sloučenina vzniká in vivo až po podání pacientovi. Běžné postupy pro výběr a přípravu vhodných proléčiv jsou popsány např. v Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Vynález dále zahrnuje metabolity sloučenin podle vynálezu. Metabolity zahrnují aktivní sloučeniny vznikající po uvedení sloučenin podle vynálezu do biologického prostředí.
Výraz „vazebná afinita“ vyjadřuje koncentraci sloučeniny potřebné k obsazení jedné poloviny vazebných míst na receptorech, což je možno detekovat pomocí vázaných radioligandů. Hodnota koncentrace pro vazebnou afinitu může být vyjádřena konstantou inhibice K; nebo konstantou disociace KD.
Výraz „selektivita vazebné afinity“ vyjadřuje schopnost chemické sloučeniny navzájem oddělit dva receptory. Například sloučenina vykazující
285 • · • · · ·
vyšší selektivitu pro receptor A oproti receptoru B, se bude vázat na receptor A při nižší hodnotě koncentrace, než jaká je potřebná pro vazbu na receptor B.
Proto výraz „se váže na GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než“ jmenovaný receptor znamená, že vazebná afinita GAL3 receptoru je nejméně desetktrát vyšší než vazebná afinita jmenovaného v
receptoru. Číselná hodnota konstant vyjadřujících vazebnou afinitu (tj. Ki nebo KD) je tak nejméně desetkrát nižší.
Vynález se dále týká způsobu léčby deprese, který zahrnuje podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptoru, přičemž:
(a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL 1 receptor;
(b) (1) antagonista GAL3 receptoru neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy A z více než 50 %; a (2) antagonista GAL3 receptoru neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 50 %; a (c) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Vynález se dále týká způsobu léčby úzkosti, který zahrnuje podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptoru, přičemž:
(a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor; a • · · · · · ·· ·
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 999 9 9 99
286 (b) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Při některých provedeních podle vynálezu se antagonista GAL3 receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně třicetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se antagonista GAL3 receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně padesátkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se antagonista GAL3 receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně stokrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se antagonista GAL3 receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně dvěstěkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ byl definován výše.
Výraz „antagonista“ znamená sloučeninu, která se váže na receptor v přítomnosti agonisty, přičemž současně snižuje účinnost tohoto receptoru.
V případě receptoru spřaženého s G-proteinem může být aktivace měřena za použití vhodného systému druhých poslů, který je vázán na receptor v buňce nebo tkáni, ve které je receptor přítomen. Mezi známé specifické systémy druhých poslů patří adenylátcykláza, intracelulámí pohyb vápennatých iontů, aktivace iontového kanálu, guanylátcykláza, hydrolýza inositolfosfolipidu a aktivace MAP kinázy. Výraz „agonista“ znamená sloučeninu, která se váže na receptor a zvyšuje jeho aktivitu v porovnání s aktiyitou receptoru v nepřítomnosti jakéhokoli agonisty. Způsoby provedení testů systému druhých poslů jsou popsány v MPP č. 97/46250 a v MPP č. 98/15570.
« ·
287 ···« • · • · · ·
V případě, že je receptor účinný v nepřítomnosti agonisty (základní účinnost receptorů), může mít antagonista úlohu inverzního agonisty nebo allosterického modulátoru (na rozdíl od neutrálního antagonisty) a potlačovat signály receptorů nezávisle na agonistovi (Lutz a Kenakin, 1999). Výraz „antagonistické sloučeniny“ tudíž zahrnuje 1) neutrální antagonisty (blokující účinek agonistů, ale neovlivňující základní účinnost receptorů); 2) inverzní agonisty (blokující účinek agonistů i základní účinnost receptorů stabilizací neaktivní konformace receptorů); a 3) allosterické modulátory (blokující účinek <
agonistů v omezené míře a blokující základní účinnost receptorů allosterickou modulací). Pravděpodobnost, že antagonista je neutrální a má tak „nulovou účinnost“ je relativně nízká. Důvodem je skutečnost, že by takový antagonista musel mít shodnou afinitu pro různé terciární konformace receptorů. V roce
1996 proto Kenakin navrhl, že „rozvoj citlivých systémů testování pro detekci inverzních agonistů povede k novému zařazení mnohých léčiv. Řada antagonistů dříve řazených mezi neutrální může být ve skutečnosti inverzními agonisty“ (Kenakin, 1996). Nejnovější studie dříve známých farmakologických činidel nyní opravdu potvrzují existenci inverzních agonistů pro řadu receptorů, včetně « např. histaminu, 5HTiA, 5HT2C, cannabinoidu, dopaminu, kalcitoninu a lidských formylpeptidových receptorů (de Ligt a kol., 2000; Herrick-Davis a kol., 2000; Bakker a kol., 2000). V případě receptorů 5HT2C klinicky účinná atypická antipsychotika, např. sertindol, clozapin, olanzapin, ziprasidon, risperidon, zotepin, tiospiron, fluperlapin a tenilapin, vykazovala značnou opačnou účinnost, zatímco typická antipsychotika, např. chlorpromazin, thioridazin, spiperon a thiothixen byla zařazena mezi neutrální antagonisty (Herrick-Davis a kol., 2000). V případě histaminu Hi bylo zjištěno, že terapeuticky užívaná antialergika cetrisin, loratadin a epinastin jsou inverzními agonisty. Tato zjištění pouze potvrzují skutečnost, že mnohé sloučeniny, dříve považované za neutrální antagonisty, musí být na základě testování základní účinnosti receptorů zařazeny mezi inverzní agonisty (de Ligt a kol., 2000).
288
Antagonista GAL3 receptoru účinný při léčbě deprese je podle tohoto vynálezu takový antagonista, který a) se váže na GAL3 receptor a b) vykazuje antidepresivní účinek při testu vynuceného plavání potkanů. Antagonista GAL3 receptoru, používaný pro léčbu úzkosti, je navíc takový antagonista, který a) se váže na GAL3 receptor a b) vykazuje anxiolytický účinek při testu sociální interakce potkanů. Antagonista GAL3 receptoru podle vynálezu, používaný pro léčbu deprese a úzkosti, je takový antagonista, který a) se váže na GAL3 receptor, b) vykazuje antidepresivní účinek při testu vynuceného plavání potkanů a c) vykazuje anxiolytický účinek při testu sociální interakce potkanů.
Pro účely testování sloučenin z hlediska jejich selektivního vázání na lidský GAL3 receptor byly použity klonované cDNA kódující lidský i potkaní GAL1 a GAL2 receptor. Klonování a testovací metody pro lidské a potkaní GAL1 receptory jsou uvedeny vMPP č. 95/22608. Klonování a testovací metody pro lidské a potkaní GAL2 receptory jsou uvedeny v MPP č. 97/26853.
Vynález zahrnuje způsob určování vazebné afinity antagonisty GAL3 receptoru, přičemž tento antagonista je rozpuštěn ve „vhodném rozpouštědle“. Výraz „vhodné rozpouštědlo“ označuje takové rozpouštědlo, které umožňuje stanovení vazebné afinity antagonisty GAL3 receptoru na lidský GAL3 receptor při koncentracích nižších než 1 μΜ, výhodně méně než 100 nM. Mezi taková rozpoštědla patří například DMSO, ethanol, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo voda. Pro indolony je výhodným rozpouštědlem 3% DMSO (konečná koncentrace). Pro pyrimidiny je výhodným rozpouštědlem 1% ethanol/0,09% kyselina polypuronová F-127 (konečná koncentrace). Pro ostatní sloučeniny je výhodným rozpouštědlem takové rozpouštědlo, které umožňuje stanovit vazebnou afinitu antagonisty GAL3 receptoru při nejnižší koncentraci. Jakmile je pro testování afinity lidského GAL3 receptoru zvoleno vhodné rozpouštědlo, použije se toto rozpouštědlo i při testování vazebné afinity GAL1 receptoru, serotoninu, norepinefrinu a dopaminu. Při testování centrální monoaminoxidázy je jako rozpouštědlo použit 0,4% DMSO. <
289 > · · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · • · · · · * • · · « ·ι» • · · ·
I·· ·· ·
Při určitých provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně třicetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně padesátkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
Při některých provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně stokrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně dvěstěkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z lidských receptorů 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F, 5HT2A, 5HT6 a 5HT7, a potkaní receptor 5HT2C.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptorů také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský histamin Hi receptor.
• · · • · • · • · • ·
290
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptoru také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský dopamin Di, D2, D3, D4 a D5.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptoru také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský ajA adrenoceptor, lidský aiB adrenoceptor a lidský aiD adrenoceptor.
Při dalším provedení podle vynálezu se výše uvedený antagonista receptoru také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský a2A adrenoceptor, lidský a2B adrenoceptor a lidský a2C adrenoceptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptoru také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HT4 receptor.
Při dalších provedeních podle vynálezu se výše uvedený antagonista GAL3 receptoru také váže na lidský GAL3 receptor s vazebnou afinitou nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HTiA receptor.
Při některých provedeních neinhibuje antagonista receptoru účinnost centrální monoaminoxidázy z více než 30 %. Při dalších provedeních neinhibuje antagonista receptoru účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 30 %. Při dalších provedeních neinhibuje antagonista receptoru účinnost centrální monoaminoxidázy A zvíce než 15 %. Při dalších provedeních neinhibuje •í antagonista receptoru účinnost centrální monoaminoxidázy B zvíce než 15 %. Při dalších provedeních neinhibuje antagonista receptoru účinnost centrální monoaminoxidázy A a/nebo centrální monoaminoxidázy B z více než 10 %.
9
9 9
9 9 9 9 • ·
291
9999 99
9 9 • 9 ·9 · • 9 9 9
9 9
999 99
Vazebná afinita sloučenin k různým receptorům byla zjišťována za použití kultivačních buněčných linií, které jsou zvoleny tak, že obsahují zkoumaný receptor. Buněčné linie byly připraveny transfekcí klonované cDNA nebo klonované genomové DNA nebo struktur obsahujících genomovou DNA i cDNA, které kódují receptory, jak je popsáno níže. Vazebné interakce mezi sloučeninami a různými přenašeči a enzymy byly zjišťovány za použití tkáňových preparátů a specifických testů, které jsou rovněž popsány níže.
Všechny zde uvedené klonované receptory, jako trvale transfektované buněčné linie, byly připraveny v souladu s Budapešťskou smlouvou o mezinárodním uznávání uložení mikroorganismů pro účely patentového řízení a ve spolupráci s „American Type Culture Collection“ (ATCC) (Americká sbírka typů tkáňových kultur), 10801 University Blvd., Manassas, Virginia, 201102209. Konkrétně byla jednotlivým deponátům přidělena následující kódová označení ATCC:
• 292 ··«· ·« ··♦· ·· • » · · · • · ♦ ··· · • · · · · · · « · · · · • · · · · · · «· ·
deponáty ATTC
Označení Receptor kód ATTC Datum uložení
lidský GAL1 CRL-1650
(CH0)hGalR2- 264 lidský GAL2 CRL 12379 07/22/1997
L-hGalR3-228 lidský GAL3 CRL-12373 07/01/1997
5HT1A-3 lidský 5-HTiA CRL 11889 05/11/1995
Ltk-11 lidský 5-HTib (dříve lidský 5- HT1D2) CRL 10422 04/17/1990
Ltk-8-30-84 lidský 5-HT1D (dříve lidský 5-HT1D1) CRL 10421 04/17/1990
5HT1E-7 Lidský 5-HT1E CRL 10913 11/06/1991
L-5-HT1f Lidský 5-HTiF CRL 10957 12/27/1991
L-NGC-5HT2 Lidský 5-HT2A (dříve lidský 5-HT2) CRL 10287 10/31/1989
PSr-lc Potkaní 5-HT2c (dříve potkani 5HT1C) 67636
PBluescript- hSlO Lidský 5-HT4 75392 12/22/1992
L-5HT-4B Lidský 5-HT7 (dříve lidský 5-HT4B) CRL 11166 10/20/1992
L-ctic Lidský tti A CRL 11140 09/25/1992
L-ocib Lidský ais CRL 11139 09/25/1992
L-aiA Lidský am (dříve lidský alA) CRL 11138 09/25/1992
L-a2A Lidský a2A CRL 11180 11/06/1992
L-NGC-a2B Lidský a2B CRL 10275 10/25/1989
L-a2c Lidský a2C CRL 11181 11/06/1992
PDopDrGL- 30 Lidský D5 (dříve lidský D18) 40839 07/10/1990
PCEXV-Hi Lidský Hi 75346 11/06/1992
Receptory 5-HTjc, 5-HT1Di, 5-HTiD2, 5-HT4b a 5-HT2 byly přejmenovány na 5>HT2C , 5-HTjd, 5-HTib, 5-HT7 resp. 5-HT2A výborem „Serotonin Receptor Nomenclature Committee“, podřízeným mezinárodní organizaci IUPHAR (International Union of Pharmacology).
Lidský ctíc, lidský aiA a lidský Dip byly přejmenovány na lidský α!Α, lidský aiD, resp. lidský D5.
Následující sekvence receptorů jsou uloženy v databázi GenBank DNA, vedenou Národním centrem pro biotechnologii (Bethesda, MD).
ftft ftftft· ·· · • ftftft • ftft · ftftft • · ft , ft ftftft • ft ft * • ftft ftft ft
GenBank
Označení Receptor GenBank č.
Lidská mRNA pro D-l receptor Lidský Di (dříve lidský Dl„) X58987
Lidská mRNA pro dopaminový receptor D2 (DRD2) kompletní kodóny Lidský D2 M29066
Potkaní mRNA pro dopaminový D3 receptor Potkaní D3 X53944
Lidská sekvence genu (D4.4) dopaminového D4 receptoru (DRD4) Lidský D4 L12397
Lidský Dia receptor byl přejmenován na lidský Di receptor.
Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Při jednom provedení se množství sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 800 mg. Při dalším provedení se množství sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 500 mg. Při dalším provedení se množství sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 0,01 mg do aši 250 mg. Při dalším provedení se množství sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 60 mg. Při dalším provedení se množství sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 1 mg do asi 20 mg. Při dalším provedení podle vynálezu je nosič kapalný a kompozice je ve formě roztoku. Při dalším provedení podle vynálezu je nosič pevný a kompozice je ve formě prášku nebo tablety. Při dalším provedení podle vynálezu je nosič gel a kompozice je ve formě kapsle nebo čípku.
Vynález zahrnuje farmaceutickou kompozici vyrobenou sloučením terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu s farmaceuticky přijatelného nosiče.
tttt · • tt tttttttt
294 • · • tt· tt • tttt tttttt tt · tttttt · tttttt • · tttttt ····· • · tttttttt ·· ··· tttt ·
Vynález zahrnuje způsob přípravy farmaceutické kompozice vyrobené sloučením terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená jakékoli množství sloučeniny, které po podání pacientovi trpícímu onemocněním, proti kterému je sloučenina účinná, vyvolává redukci, remisi nebo regresi jeho onemocnění. Výraz „pacient“ přitom označuje obratlovce, savce nebo člověka.
Vynález se týká způsobu léčby pacienta trpícího depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese. Vynález se týká způsobu léčby pacienta trpícího úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti. Vynález se týká způsobu léčby pacienta trpícího depresí a úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese a úzkosti.
Vynález zahrnuje použití jakékoliv popsané chemické sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice, účinné pro léčbu abnormality. Vynález zahrnuje použití chemické sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice, účinné pro léčbu abnormality, přičemž projev této abnormality je zmírněn snížením aktivity lidského GAL3 receptoru. Při jednom provedení podle vynálezu je abnormalitou deprese. Při dalším provedení podle vynálezu je abnormalitou úzkost. Při dalším provedení podle vynálezu jsou abnormalitami deprese a úzkost.
Při jednom provedení podle vynálezu je chemickou sloučeninou antagonista GAL3 receptoru, přičemž:
(a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor;
φφφφ φ* φφφφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ · φφ φ φφφ φφφφ
295 ··· · ·· ··· ·· ♦ (b) (1) antagonista GAL3 receptoru neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy A z více než 50 %; a (2) antagonista GAL3 receptoru neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 50 %; a (c) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Při jednom provedení podle vynálezu je chemickou sloučeninou antagonista GAL3 receptoru, přičemž:
(a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor; a (b) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ znamená jakýkoli v oboru známý farmaceutický nosič, který se používá pro přípravu farmaceutických kompozic.
Úřad pro potraviny a léčiva Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb Spojených států amerických vydal 24. prosince 1997 směrnici „Nečistoty Q3C: zbytková rozpouštědla“. Ve směrnici jsou s ohledem na bezpečnost pacientů doporučena přijatelná množství zbytkových rozpouštědel ve farmaceutických přípravcích. V uvedené směrnici je rovněž doporučeno používání méně toxických rozpouštědel při výrobě složek léčiv a dávkovačích forem. Tabulka 1 této směrnice shrnuje „rozpouštědla třídy 1“. Ve směrnici se poté uvádí, že by rozpouštědla třídy 1 neměla být použita při výrobě složek léčiv, vehikul a konečných farmaceutických produktů, pokud nemůže být jejich použití významně ospravedlněno při zvážení poměru možných rizik k možné
296 ·· · · 9 • 9 • · · • 9 99 prospěšnosti. Ve směrnici se dále uvádí, že by mělo být za účelem ochrany pacientů před možnými nežádoucími účinky omezeno použití rozpouštědel třídy
2. Jako rozpouštědla třídy 1 jsou ve směrnici označeny následující sloučeniny: benzen, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1-dichlorethen a 1,1,1trichlorethan. Jako rozpouštědla třídy 2 jsou ve směrnici označeny následující sloučeniny: acetonitril, chlorbenzen, chloroform, cyklohexan, 1,2-dichlorethen, dichlormethan, 1,2-dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethylacetamid, N,Ndimethylformamid, 1,4-dioxan, 2-ethoxyethanol, ethylenglykol, formamid, hexan, methanol, 2-methoxyethanol, methylbutylketon, methylcyklohexan, Nmethylpyrrolidon, nitromethan, pyridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2trichlorethen a xylen. Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“ nezahrnuje v případě tohoto vynálezu rozpouštědla třídy 1, ani rozpouštědla třídy 2.
Při jednom provedení tohoto vynálezu může být farmaceutický nosič kapalný a farmaceutická kompozice ve formě roztoku. Při dalším provedení podle vynálezu je nosič pevný a kompozice je ve formě prášku nebo tablety. Při dalším provedení podle vynálezu je nosičem gel a kompozice je ve formě čípku nebo krému. Při dalším provedení podle vynálezu je sloučenina podle vynálezu součástí farmaceuticky přijatelné transdermální náplasti. Konečně při dalším provedení podle vynálezu je sloučenina podávána pacientovi ve formě spreje nebo inhalačního prostředku.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou rovněž působit jako endogenní nosiče (tj. nutritivní nebo mikronutritivní nosiče), ochucovadla, maziva, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, činidla zvyšující kluzkost, pomocné látky pro lisování tablet, pojivá nebo činidla dezintegrující tabletu; pevný nosič může být rovněž zapouzdřující látkou. V prášcích je nosičem jemně rozdružená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozdruženou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána s nosičem, který má příslušné vlastnosti nezbytné při lisování tablet a který může být vylisován do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují
9 • · ·
999
9
297 ··»· až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují např. fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, polyvinylpyrrolidin, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, tinktur a aerosolových přípravků se používají kapalné nosiče. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, např. ve vodě, organickém rozpouštědle či v jejich směsi nebo ve farmaceuticky přijatelných olejích či tucích. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné farmaceutické přísady, např. solubilizátory, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační prostředky, suspendační činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmoregulátory. Vhodnými kapalnými nosiči pro perorální a parenterální podávání jsou voda (částečně obsahující výše uvedené přísady, tj. deriváty celulózy, výhodně roztok natriumkarboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně monohydroxyalkoholů a polyhydroxyalkoholů, tj. glykolů) i jejich; deriváty a oleje (tj. fřakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podání mohou být nosičem také estery mastných kyselin, např. ethyloleát nebo isopropylmyristát. V případě sterilních kompozic v kapalné formě pro parenterální podání je výhodné použití sterilních kapalných nosičů. Kapalný nosič pro aerosolové přípravky může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný farmaceuticky přijatelný hnací plyn.
Kapalné farmaceutické kompozice, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, mohou být užity injekčně, tj. formou např. intramuskulární, intratekální, epidurální, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou být též podávány intravenózně. Sloučeniny mohou být připraveny ve formě sterilní pevné kompozice, která může být v době podání rozpuštěna nebo suspendována ve vodě, fyziologickém roztoku nebo jiném vhodném sterilním injekčním médiu. Nosiče zahrnují nezbytná inertní pojivá, suspendační činidla, maziva, ochucovadla, sladidla, konzervační činidla, barviva a činidla pro potahování.
9999 • · ·· 99
298 ·· ···
Sloučenina může být podávána perorálně ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahující další rozpuštěné látky nebo suspendační činidla (pro zajištění izotonického roztoku např. dostatečné množství fyziologického roztoku nebo glukózy), soli žlučových kyselin, arabskou gumu, želatinu, sorbitolový monooleát, polysorbát 80 (estery mastných kyselin sorbitolu a jejich anhydridy kopolymerizované s ethylenoxidem) apod.
Sloučenina může být dále podávána perorálně ve formě kapalné i pevné kompozice. Kompozice vhodné pro perorální podávání zahrnují pevné formy, např. pilulky, kapsle, granule, tablety a prášky, a kapalné formy, např. roztoky, sirupy, tinktury a suspenze. Lékové formy používané pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.
Optimální dávkování určuje lékař, přičemž dávkování závisí na charakteru a účinku podávané sloučeniny, dále na způsobu podávání a na stupni zlepšování pacientova zdravotního stavu. Dalšími faktory, ovlivňujícími dávkování, jsou věk pacienta, jeho hmotnost, pohlaví, výživa a doba podávání.
Vynález bude v následující části popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Experimentální část
1. Syntéza chemických sloučenin
V následující části jsou uvedeny příklady přípravy sloučenin podle vynálezu.
Obecné postupy: Všechny reakce byly prováděny pod atmosférou argonu. Nezředěné reaktanty nebo reaktanty ve vhodném rozpouštědle byly převáděny do reakční nádoby injekčně nebo kanylou. Bezvodá rozpouštědla byla ·»»· »·«··· 44 4
4 4 4 · «49 * 4 4 ··· 4 4 4 4 • · · · · 9 4 4 4 ·« 4
OQQ · 4 »44444
944 9 44 994 44 4 zakoupena od společnosti Aldrich Chemical Company a nebyla před použitím dále upravována. Názvy příkladů popsané ve vynálezu byly vytvořeny za použití softwaru ACD/Name Program (verze 4.01, Advanced Chemistry Development lne., Toronto, Ontario, M5H2L3, Kanada). Pokud není uvedeno jinak, byla spektra ’H NMR a 13C NMR zaznamenávána při frekvenci 300 MHz (GEQE Plus) nebo při frekvenci 400 MHz (Broker Avance) v CDC13 jako rozpouštědle a t, tetramethylsilanu jako inetmím standardu. Chemické posuny (δ) jsou vyjádřeny v ppm, interakční konstanty (J) jsou vyjádřeny v Hz a multiplicita signálů je popsána následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, kvintet, sextet, septet, br = broad, m = multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů. Elementární analýzy byly prováděny společností Robertson Microlit
Laboratories lne. Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra získána za použití elektrospray ionizace (ESI, Micromass Platform II), přičemž se zaznamenává MET. Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na skleněných deskách, na kterých je předem nanesen silikagel 60 F254 (0,25 mm, ♦
EM Separations Tech.). Preparativní chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na skleněných deskách, na kterých je předem nanesen silikagel GF (2 mm, Analtech). Mžiková sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu Merck 60 (230-400 mesh). Teploty tání (t.t.) byly odečítány v otevřených kapilárách na přístroji Mel-Temp a nebyly dále upravovány.
V další části jsou použity následující zkratky: HOAc, kyselina octová; DIPEA, diisopropylethylamin; DMF, Λζ/V-dimethylformamid; EtOAc, ethylacetát; MeOH, methanol; TEA, triethylamin; THF, tetrahydrofuran. Pokud není uvedeno jinak, všechny poměry rozpouštědel jsou vyjádřeny jako obj ./obj.
A . Obecné postupy přípravy pyrimidinů
Sloučeniny podle vynálezu byly připravovány postupnou substitucí tří atomů chlóru v 2,4,6-trichlorpyrimidinu aminoskupinami. Bylo zjištěno, že φφ φ φ φ «<
300 ···· φ
φφφ φ •φ «φφφ φ φ φ φφφ t φ φ · φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ některé aminy (tj. aniliny) selektivně substituují chlor v 2,4,6-trichlorpyrimidinu v poloze 2, zatímco jiné aminy (např. piperidin) selektivně substituují chlor v
2.4.6- trichlorpyrimidinu přednostně v polohách 4 a 6 (polohy 4 a 6 jsou přitom chemicky ekvivalentní). Některé aminy nereagují selektivně ani v poloze 2, ani v poloze 4 trichlorpyrimidinu. Bylo rovněž zjištěno, že pokud je pyrimidin substituován aminem (nesubstituovaným, mono- nebo disubstituovaným) v poloze 4 nebo 6, pak se další amin (mono- nebo disubstituovaný) substituuje v poloze 2 pyrimidinů. Proto byly za účelem získání sloučeniny podle vynálezu použity různé způsoby přípravy. Následující způsoby přípravy představují takové postupy, které jsou výhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Postup A
4.6- Dichlor-N-fenyl-2-pyrimidinamin:
K roztoku anilinu (2,8 ml, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (25 ml) se po kapkách přidává roztok 2,4,6-trichlorpyrimidinu (5,5 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Přidá se ΛζΑ-diisopropylethylamin (5,2 ml) a roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a surová látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 3% ethylacetát v hexanu, poté 15% ethylacetát v hexanu). Eluční činidlo se odstraní za vzniku
4.6- dichlor-N-fenyl-2-pyrimidinaminu (1,11 g, 4,6 mmol, 15%, Rf = 0,4 v 3% ethylacetátu v hexanu).
Postup B
4.6- Dichlor-A-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyrimidinamin
Roztok 2,4,6-trichlorpyrimidinu (5,00 g), 3,4-dichloranilinu (4,45 g, 1 ekv.) v 1,4-dioxanu (20 ml) a N, A-diisopropylethylaminu (10 ml) se po dobu 3 hodin zahřívá za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní a surová látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: cyklohexan - ethylacetát/cyklohexan, 1:9). Eluční
301
činidlo se odstraní za vzniku 4,6-dichlor-JV-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyrimidinaminu (1,83 g, 58%, Rf = 0,39 ve směsi ethylacetát/cyklohexan, 2:3).
Postup C
6-Chlor-V/,V/-dimethyl-7V2-fenyl-2,4-pyrimidindiamin
K roztoku 4,6-dichlor-V-fenyl-2-pyrimidinaminu (0,715 g, 2,97 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a Λζ/V-diisopropylethylaminu (0,52 ml) se přidá dimethylamin v tetrahydrofuranu (2M, 15 ml). Vzniklá směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a surová látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 1:9). Eluční činidlo se odstraní za vzniku 6-chlor-7\^,A^-dimethyl-/V2-fenyl-2,4pyrimidindiaminu (0,592 g, 2, 39 mmol, 80%, Rf = 0,3).
Postup D
2,4-Díchlor-6-( 1 -piperidinyl)pyrimidin
Směs 2,4,6-trichlorpyrimidinu (5,0 g, 27 mmol) a piperidinu (2,3 g, 27 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a Λζ/V-diisopropylethylaminu (3,5 g, 27 mmol) se po dobu 24 míchá při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a surová látka se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan-ethylacetát/hexan, 1:4). Eluční činidlo se odstraní za vzniku 2,4-dichlor6-(l-piperidinyl)pyrimidinu (3,67 g, 15, 8 mmol, 59%, Rf = 0,58 v ethylacetátu/hexanu, 1:4).
Postup E
4-chlor-6-( 1-piperidiny 1)-2-(4-[3-(trifhiormethy l)-2-pyridiny 1]-1piperazinyl} pyrimidin
Směs 2,4-dichlor-6-(l-piperidinyl)pyrimidinu (100 mg, 0,43 mmol) a 1[3-(trifluormethyl)pyrid-2-yl]piperazinu (119 mg, 0,52 mmol) v chlorbenzenu (1 ml) se zahřívá v uzavřené zkumavce po dobu 24 hodin na teplotu 140°C.
4 4
4
4444
Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 9:1) za vzniku 4-chlor-6-(l-piperidinyl)-2-{4-[3(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-l-piperazinyl}pyrimidinu ve formě pevné látky (79 mg, 0,19 mmol, 44 %).
Postup F
N-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidiny l)-2- {4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1 piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Směs 4-chlor-6-(l -piperidinyl)-2- {4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1 piperazinylJpyrimidinu (75,0 mg, 0,176 mmol), p-toluidinu (23,1 mg, 0, 216 mmol), l,r-(bisdifenylfosfmo)-l,r-binaftolu (8,4 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipalladia(0) (8,2 mg) a tercbutoxidu sodného (86,4 mg) v suchém toluenu (1 ml) se zahřívá po dobu 90 minut v uzavřené zkumavce na teplotu 90°C. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 4:1) za vzniku N-(4-methylfenyl)-6-(lpiperidinyl)-2- {4-[3 -(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl} -4pyrimidinaminu ve formě pevné látky (59,5 mg, 0,119 mmol, 68 %, Rf = 0,4).
Postup G
7V2-ethyl-/V2-[2-(lH-3-indolyl)ethyl]-/V4-(4-methylfenyl)-6-piperidino-2,4pyrímidindiamin
Směs N- [4-chlor-6-( 1 -piperidiny l)-2-pyrimidinyl] -7V-eťhyl-/V- [2-( 1Hindol-3-yl)ethyl]aminu (33,4 mg, 0,087 mmol) a p-toluidinu (47 mg, 0, 43 mmol) se pod atmosférou argonu zahřívá po dobu 12 hodin v uzavřené zkumavce na teplotu 160°C. Surový materiál přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 4:1) za vzniku N -ethyl-ZV -[2-(lH-3-indolyl)ethyl]/V4-(4-methylfenyl)-6-piperidino-2,4-pyrimidindiaminu ve formě pevné látky (15 mg, 0,033 mmol, 38 %, Rf = 0,37).
• · · • ···
303
Postup Η
2,6-Dichlor-7V,jV-dimethyl-4-pyrimidinamin
K roztoku 2,6-dichlor-4-pyrimidinaminu (0,40 g, 0,95 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá hydrid sodný (0,13 g, 0,79 mmol). Po deseti minutách míchání ustane tvorba plyn, přidá se methyljodid (0,06 mi, 0,95 mmol) a vzniklý roztok se po dobu 3 hodin míchá při okolní teplotě. Roztok se prudce ochladí přidáním směsi vodného roztoku chloridu amonného a uhličitanu amonného. Roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a vzniklý surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií nad silikagelem (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 2:1) za vzniku požadované sloučeniny ve formě bílého prášku (70 mg, 0,36 mmol, 46 %, Rf = 0,55).
Postup I
Y-ethyl-2-(l/7-indol-3-yl)ethanamin
Stupeň 1:
K míchanému roztoku triptaminu (1,60 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidává anhydrid kyseliny octové (1,02 g) a směs se zahřeje na okolní teplotu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo odstraní a pevný podíl absorbuje v ethylacetátu. Roztok se přefiltruje přes silikagel a rozpouštědlo se odstraní za vzniku W-[2-(lH-indol-3yl)ethylacetyltriptaminacetamidu (1,65 g, 100 %).
Stupeň 2:
K míchanému roztoku JV-[2-(lH-indol-3-yl)ethylacetyltriptaminacetamidu (2,02 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidává lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (ÍM, 30 ml). Roztok se poté přes • · · · • · · ·
304 noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu
0°C a velmi opatrně se po kapkách přidává voda. Bílý pevný produkt se přefiltruje a propláchne směsi ether/methanol (9:1, 2 x 25 ml). Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za vzniku V-ethyl-2-(17/-indol-3-yl)ethanaminu ve fromě světle žlutého viskózního olejovitého produktu (1,75 g, 93 %).
Postup J
4-chlor-JV- [2-( 1H-3 -indol-3 -yl)-1 -methylethy 1] -6-( 1 -piperidinyl)-2pyrimidinamin
Po dobu 16 hodin se směs 2,4-dichlor-6-(l-piperidinyl)pyrimidinu (80 mg, 0,34 mmol), a-methyltriptaminu (59 mg, 0,34 mmol) a uhličitanu draselného (47 mg, 0,34 mmol) v chlorbenzenu (lml) zahřívá v uzavřené zkumavce na teplotu 150°C. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál přečistí preparatviní TLC (eluční soustava: cyklohexan/ethylacetát, 4:1) za vzniku 4chlor-/V-[2-( 1 H-3 -indol-3 -yl)-1 -methylethyl]-6-( 1 -piperidinyl)-2pyrimidinaminu ve fromě pevného produktu (64,5 mg, 51 %, Rf = 0,19). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,29 (br s, 1H) 7,68 (brd, 1H)
7,32 (d, 1H, J = 7,8) 7,16 (t, 1H, J = 7,8) 7,12 (t, 1H, J = 7,8) 6,95 (d, 1H,J = 2,1) 5,87 (s, 1H)
4,89 (brd, 1H, J = 8,1)
4,36 (sextet, 1H, J = 6,6)
3,58 - 3,50 (m, 4H)
3,07 (dd, 1H,J=14,4; 5,1)
2,83 (dd, 1H,J= 14,1; 7,2)
1,70- 1,55 (m, 6H)
1,16 (d, 3H, J = 6,6)
Postup K
7V-(4-methylfenyl)-2-( 1 -piperaziny 1)-6-( 1 -piperidinyl)-4-pyrimidinamm • 9
Při teplotě 70°C se za použití 10% palladia na uhlí po dobu 3 hodin míchá roztok 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-/V-(4-methylfenyl)-2-( 1 -piperazinyl)-6-( 1 piperidinyl)-4-pyrimidinaminu (0,40 g, 0,90 mmol) a mravenčanu amonného (0,28 g, 4,5 mmol) v methanolu. Roztok se ochladí a přefiltruje přes vrstvu cellitu. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku požadovaného pevného produktu (0,21 g, 0,60 mmol, 66 %).
Postup L
JV-(4-methylfenyl)-2- [4-(3 -methyl-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] -6-( 1 -piperidiny 1)4-pyrimidinamin
Směs 7V-(4-methylfenyl)-2-( 1 -piperazinyl)-6-( 1 -piperidinyl)-4pyrimidinaminu (100 mg, 0,284 mmol), 2-brom-3-methylpyridinu (54 mg, 0,312 mmol), l,r-(bisdifenylfosfino)-l,r-binaftolu (13 mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (13 mg) a terc.butoxidu sodného (136 mg) v suchém toluenu (4 ml) se po dobu 2 hodin zahřívá v uzavřené zkumavce na teplotu 90°C. Reakční směs se prudce ochladí vodou a roztok se 3x extrahuje ethylacetátem. Surový materiál se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 2:1) za vzniku V-(4-methylfenyl)-2-[4-(3-methyl-2pyridinyl)-l-piperazinyl]-6-(l-piperidinyl)-4-pyrimidinaminu ve formě pevného produktu (17,1 mg, 0,038 mmol, 14 %, Rf = 0,46).
Postup M
4,6-Dichlor-2- {4- [3 -(trifluormethyl)-2-pyridinyl] -1 -piperazinyl} pyrimidin
2,4-Dichlor-6-{4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-l-piperazinyl}pyrimidin
Roztok 4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-l-piperazinu (127 mg, 0,66 mmol), 2,4,6-trichlorpyrimidinu (100 mg, 0,55 mmol) a N,Ndiisopropylethylaminu (95 pL) v tetrahydrofuranu (1 ml) se po dobu 15 minut • · · ·
306 · · .....
míchá při teplotě 0°C. Po této době již nelze pomocí TLC detekovat výchozí látky. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 1:4). Dva pásy se odstraní za vzniku 4,6dichlor-2-{4-[3-(trifhiormethyl)-2-pyridinyl]-l-piperazinyl}pyrimidinu (41,7 mg, 0,110 mmol), 17 %, Rf = 0,41) a 2,4-dichlor-6-{4-[3-(trifluormethyl)-2pyridinyl]-l-piperazinyl}pyrimidinu (162 mg, 0,429 mmol, 65 %, Rf = 0,10).
Postup N
4-{ 4-[4-Chlor-6-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl} fenol
K míchanému roztoku 4-N,N-dimethylamino-2,6-dichlorpyrimidinu (2,00 g, 0,0104 mol) a 4-(l-piperazinyl)fenolu (2,23 g, 0,0125 mol) v THF (50 ml) se pod atmosférou argonu a při okolní teplotě přidá DIPEA (4,535 g, 0,0260 mol). Výsledná směs se po dobu 48 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na okolní teplotu, prudce ochladí vodou (100 ml), zahustí za sníženého tlaku a surový produkt znovu rozpustí v EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou (2x100 ml), solankou (2x100 ml) a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 1:9) za vzniku požadovaného produktu (2,77 g, 80 %).
Postup O
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,11 g, 2,79 mmol) vbezvodém THF (2 ml) se při okolní teplotě přidá roztok p-toluidinu (0,2 g, 1,87 mmol) v THF (2 ml). Výsledná směs se po dobu 15 minut zahřívá pod atmosférou argonu na teplotu 40°C a poté se ochladí na okolní teplotu. Ke směsi se přidá 6chlorpyrimidin (0,34 g, 1,03 mmol) v THF (25 ml) a výsledná směs se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se poté ochladí na okolní teplotu a poté prudce ochladí přidáním 2 kapek nasyceného chloridu amonného. Surový produkt se zahustí za sníženého tlaku a znovu • 9 · · • 9··
307 rozpustí v EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem kyseliny citrónové (2x100 ml), vodou (2x100 ml) a solankou (2x100 ml).
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexany, 1:4) za vzniku požadovaného produktu (0,23 g, 55
%).
Postup P
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-7V4-(3,4-dichlorfenyl)-7V5,7V6-dimethyl-4,6pyrimidindiamin
K roztoku A-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6-chlor-4-pyrimidinyl]-A)Adimethylaminu (0,331 g, 0,997 mmol) a 3,4-dichloranilinu (0,178 g, 1,10 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá terc.butoxid draselný (1,6 mmol, IM v 2-methyl-2propanolu). Následně se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (40 g, 0,04 mmol) a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (44 mg, 0,070 mmol). Vzniklá směs se po dobu 7 hodin míchá při teplotě 110°C. Výsledná směs se ochaldí na okolní teplotu a zahustí za sníženého tlaku. Pevný podíl se sloučí s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, vakuově zahustí a přečistí preparativní TLC (eluční soustava hexan/ethylacetát) za vzniku požadovaného produktu (300 mg, 65%).
Postup Q
N-[2-(4-benzyl-1 -piperaziny l)-6-chlor-4-pyrimidinyl]-N,NK roztoku N-(2,6-dichlor-4-pyrimidinyl)-N,N-dimethylaminu (5,70 g, 29, 6 mmol) a benzylpiperazinu (6,00 g, 34,0 mmol) vm-xylenu (15 ml) se po kapkách přidává DIPEA (5,00 g, 40, 0 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě 130°C, ochladí se na okolní teplotu, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem
9 99
9 9·· 99 9
9 9·· 999
9 9 9 · 9 9 9 999
9 99 9 999 99999
308 *· ·· 9999
999 9 99 999 99 9 sodným a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (ekluční soustava: ethylacetát/hexan, 1.3) za vzniku požadované sloučeniny (6,8 g, 20 mmol, 67 %).
Postup R
7V4j/\Č-dimethyl-/V6-(4-methylfenyl)-A2-(2-fenylethyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Směs /V-[4-(dimethylamino)-6-(4toluidino)-2-pyrimidinyl]-2fenylacetamidu (60 mg, 0,166 mmol) a LAH (1 ml, IM v THF) v THF (10 ml) se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Surový produkt se vakuově zahustí, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50ml). Organická . vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (30 mg, 52 %).
Postup S
N-[4-(dimethylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-2-fenylacetamid
Směs 7V4!Ar/-dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-A2-(2-fenylethyl)-2,4,6pyrimidintriaminu (122 mg, 0,50 mmol), fenylacetylchloridu (84 mg, 0,55 mmol) a triethylaminu (100 mg, 1,00 mmol) v dichlormethanu se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Surový produkt se vakuově zahustí, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (60 mg, 33 %).
Postup T
309 • · · · · · ·· · ♦ · · · · · tttttt tt · tttt ··· · tttttt • · tttttt ···· ··· • tt ·· tttttttt • ••tt ····· tttt ·
Směs N4-(3 -methoxyphenyl)-N6,N6-dimethyl-2- [4-(2-thienylcarbonyl)-1 piperazinyl]-4,6-pyrimidindiaminu (28 mg, 0,06 mmol) a LAH (300 μΐ, IM, 0,3 mmol) v THF (10 ml) se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Surová látka se vakuově zahustí a poté sloučí s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahuje s EtOAc (3 x 50 ml). Organická vrstva se promaje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahutí. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční činidlo: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (20 mg, 39 %).
Postup U
2-[4-(3-methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-N4-(3-methoxyfenyl)-N6,N6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Roztok N4-(3-methoxyphenyl)-N6,N6-dimethyl-2-(l-piperazinyl)-4,6pyrimidindiaminu (36 mg, 0,1 mmol), DIPEA (52 mg, 0,4 mmol) a 1(chlormethyl)-3-methoxybenzenu (20 mg, 0,13 mmol) v 5 ml dioxanu se po dobu 16 hodin míchá při teplotě 100°C. Surový produkt se vakuově zahustí a poté sloučí s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahuje s CH2C12 (3 x 50 ml). Organická vrstva se promaje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným a vakuově zahutí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (32 mg, 70 %).
Postup V
6-chlor-(4-methylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
Směs 4,6-dichlor-2-pyrimidinaminu (1,64 g, 0,01 mol), p-toluidinu (1,07 g, 0,01 mol) v dioxanu (2 ml) se po dobu 30 minut zahřívá v uzavřené zkumavce na teplotu 140°C. K surovému produktu se poté přidá NaOH (50 ml, 2M) a směs se extrahuje s CH2C12 (3 x 50 ml). Organická vrstva se promaje solankou (2 x ···· ftft · · · · · · · ft · · · · · · · · · · • · ftftft ···· ··«
310 : ·.»·...· ·..· :
100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahutí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo:
hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (2 g, 78 %).
Postup W
N4-(3-methoxyphenyl)~N6,N6-dimethyl-2-[4-(2-thienylcarbonyl)- 1-piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Směs kyseliny 2-thiofenkarboxylové (15 mg, 0,12 mmol), DIPEA (129 mg, 1,00 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N,Ntetramethyluroniumhexafluorfosfát (44 mg, 0,12 mmol) v DMF (5 ml) se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě. Poté se ktéto směsi přidá N4-(3methoxyphenyl)-N6,N6-dimethyl-2-( 1 -piperazinyl)-4,6-pyrimidindiamin (36 mg, 0,10 mmol) a vzniklá směs se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Surový produkt se vakuově zahustí, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (25 mg, 57 %).
Postup Y
2-[4-(4-bromfenyl)-1 -piprazinyl]-//-(3-methoxy fenyl)-?/,TV6-dimethyl 4,6pyrimidindiamin
Směs N4-(3-methoxyphenyl)-N6,N6-dimethyl-2-(l-piperazinyl)-4,6pyrimidindiaminu (36 mg, 0,10 mmol) a l-brom-4-fluorbenzenu (20 mg, 0,13 mmol) se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 100°C. Surový produkt se rozpustí v CH2CI2 (0,5 ml) a přečistí preparativní TLC za použití 5% methanolu v ethylacetátu za vzniku požadovaného produktu (20 mg, 40 %).
····
311 ·· ·*·· ·· · • · · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · » · · ·«· • · · 9 9··
99 ·«· ·· ·
Postup Z
2-[4-(2-methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-//,7V^-dimethyl-2V6-(4-methylfenyl)- 4,6pyrimidindiamin
Směs //,A^-dimethyl-//-(4-methylfenyl)-2-( 1 -piperazinyl)-4,6pyrimidindiaminu (30 mg, 0,086 mmol), l-(chlormethyl)-2-methoxybenzenu (17 mg, 0,1 mmol) a triethylaminu (200 mg, 2 mmol) v DMF (1 ml) se po dobu 12 minut mirovlnnně zahřívá na teplotu 200°C. Surový produkt se sloučí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (10 mg, 27 %).
Postup AA //-(3 -methoxyphenyl)-//, ?/-dimethyl-2- [4-(2-thienylkarbonyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Roztok //-(3 -methoxyphenyl)-?/,7/-dimethyl-2-( 1 -piperazinyl)—4,6pyrimidindiaminu (33 mg, 0,1 mmol), 2-thiofenkarbonylchloridu (20 mg, 0,14 mmol) a triethylaminu (40 mg, 0,4 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Surový produkt se vakuově zahustí, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku světlečerveného olej ovitého produktu (35 mg, 80 %).
Postup BB
N4, N4-dimethyl-// -(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin • · · · ςιο · « «···· J ··· · ·· ··· ··
Při teplotě 170°C se po dobu 16 hodin zahřívá směs ó-chlor-zV4-^methylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminu (1,5 g, ' 6,4 mmol), N,Ndimethylaminhydrochloridu (0,56 g, 7 mmol) a triethylaminu (1,4 g, 14 mmol) v DMF (2 ml). Produkt se odfiltruje, k organické vrstvě se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu (0,6 g, 40 %).
Postup CC
7V-(4-methylfenyl-2-[4-( 1 -oxido-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-6-( 1 -piperidinyl)-4pyrimidinamin
K roztoku N-(4-methylfeny 1)-6-( 1 -piperidinyl)-2-[4-(2-piridinyl)-1 piperazinyl]-4-pyrimidinaminu (150 mg, 0,300 mmol) v CH2C12 se při teplotě 0°C přidá roztok kyseliny 3-chlorperbenzoové (450 mg, 2,6 mmol) a 30% peroxidu vodíku (0,1 ml) v CH2C12 (2 ml). Vzniklá směs se postupně zahřívá na okolní teplotu a míchá se po dobu 24 hodin. K surovému produktu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50ml). Sloučené organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a vakuově zahustí. Poté se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:3) za vzniku požadovaného produktu.
Piperaziny, které nebyly komerčně dostupné, byly připraveny výše uvedenými postupy (Ennis a Ghazal, 1992).
Následující příklady popisují sloučeniny podle vynálezu. Bylyf použity výše uvedené postupy A až BB, přičemž jakékoliv odlišnosti jsou uvedeny v kulatých závorkách.
313
Příklad 1
7V2-Cyklohexyl-7V2-methyl-V4-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D a G (při substituci cyklohexylaminem) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,22 (d, 2H, J = 7,8) 5,29 (s, 1H)
3,55-3,44 (m, 5H) 2,33 (s, 3H)
7,12 (d, 2H, J = 7,8)
4,43 (bs, 1H)
3,01 (s, 3H)
2,00 - 1,05 (m, 16H)
Příklad 2
V2-Cyklohexyl-jV2-(2-methoxy ethy l)-A^-(4-methylfeny 1)-6-( 1-piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, J (130°C) a F (2 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,25 (d, 2H, J = 8,l)
6,17 (brs, 1H)
7,10 (d, 2H, J = 8,1)
5,31 (s, 1H)
4,58-4,43 (m, 1H)
3,52-3,48 (m, 4H)
2,31 (s, 3H)
3,61-3,57 (m, 4H) 3,39 (s, 3H)
1,70-1,50 (m, 7H)
1,19- 1,05 (m, 1H)
1,83 - 1,75 (m, 4H)
1,43-1,37 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
424 (Mrf)
Příklad 3
N4-(4-methy lfenyl)-?/2-fenyl-6-(l -piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
314
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A,B (při substituci anilinem) a
E (100°C, při substituci piperidinem).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum ···· · · · · · · ·· · • · · · · · · • · ···· · · · · • ·· · ··· · · · · · (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,58 (d, 2H, J = 8,7)
7,19 (d, 2H, J = 8,7)
6,95 (t, 1H,J = 7,8)
6,48 (br s, 1H)
3,56- 3,46 (m,4H)
1,67-1,52 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 360 (MH)
7,26 (t, 2H, J = 7,8) 7,15 (d, 2H, J = 7,8) 6,82 (br s , 1H)
5,49 (s, 1H)
2,34 (s, 3H)
Příklad 4
N2, A4-Di(4-methylfenyl)-6-piperidino-2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D a G (100°C, 12 hodin, při substituci p-toluidinem na uhlíku C2 a C4 pyrimidinu).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,47 (d, 2H, J = 8,7)
7,15 (d,2H,J = 8,7)
6,79 (br s, 1H)
5,52 (s, 1H)
2,36 (s, 3H)
1,69-1,53 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 374 (MH4-)
7,20 (d, 2H, J = 7,8) 7,10 (d, 2H,J = 8,3) 6,46 (br s, 1H)
3,51 (t, 4H, J = 4,6) 2,31 (s, 3H)
Příklad 5
A2-(4-chlorfenyl)-A4-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
315
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, G (při substituci 4chloranilinem) a G (3,5 hodiny).
• · · · · · • ·
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,79 (br s, 1H)
7,54 (d, 2H, J = 8,3)
5.36 (s, 1H)
2.36 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
393 (MH*· s 35C1)
395 (MH+ s 37C1)
7,72 (br s, 1H) 7,28-7,17 (m, 6H) 3,61-3,46 (m, 4H) 1,76- 1,53 (m, 6H)
Příklad 6
7V2-methyl-7V4-(4-methylfenyl)-/V2-fenyl-6-(l-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, G (140°C, 90 minut, při substituci anilinem) a G (3,5 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,42-7,33 (m, 4H)
7,18-7,14 (překrývání t při 7,16 a d při 7,15, 3H)
7,07 (d, 2H, J = 7,8)
5,41 (s, 1H)
3,50 - 3,42 (m, 4H)
1,68-1,50 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 374 (MH+)
6,25 (br s, ÍH) 3,54 (s, 3H) 2,33 (s, 3H)
Příklad 7
7V2-Methyl-/V2,JV4-di(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
316
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, G (180°C, 10 hodin, při substituci N-methyl-p-toluidinem) a G (140°C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,27 - 7,04 (m, 8H)
5,38 (s, IH)
3,48-3,41 (m, 4H)
2,31 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 388 (MEf)
6,19 (brs, IH)
3,52 (s, 3H)
2,38 (s, 3H)
1,67- 1,49 (m, 6H)
Příklad 8
N2- [2-(5 -methyl-177-3 -indolyl)ethyl] -TV4-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, J a G (160°C, 12 hodin). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,05 (br s, IH)
7,23 (d, IH, J = 8,4)
7,10 (d, 2H, J = 8,4)
6,98 (s, IH)
5,37 (s, IH)
3,70 (q, 2H, J = 7,1) 3,02 (t, 2H, J = 7,l)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 441 (MEf)
7.43 (s, IH)
7,15 (d, 2H, J = 8,4) 7,00 (d, IH, J = 8,4)
6.43 (br s, IH)
4,86 (brt, IH, J = 7,l) 3,52-3,43 (m,4H) 2,46 (s, 3H)
1,67-1,49 (m, 6H)
Příklad 9 /V2-[2-(5-methoxy-177-3-indolyl)ethyl]-/V4-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin »· · · · • · · » · · · • · · · · I
317
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 36 hodin) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,00 (br s, 1H)
7,12 (d, 2H, J = 8,4)
6.85 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6)
5,36 (s, 1H)
3.85 (s, 3H)
3,55 -3,45 (m, 4H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 457 (MH4)
7,15 (d, 2H, J = 8,4) 7,08-7,04 (m, 3H) 6,48 (br s, 1H)
4,96 (br s, 1H) 3,72-3,67 (m, 2H) 3,02 (t, 2H, J = 6,9) 1,68- 1,49 (m, 6H)
Příklad 10
7V2-[2-(l/7-3-indolyl)ethyl]-7V4-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (100°C) a G (150°C) 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,34 (brs, 1H)
7,31 (d, 1H, J = 7,8)
6,94 (s, 1H)
5,36 (s, 1H)
3,68 (dt, 2H, J = 6,3; 6,9) 3,01 (t, 2H, J = 6,9)
1,65-1,48 (m,6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 427 (Mlť)
7,63 (d, 1H, J = 7,8) 7,23 - 7,09 (m, 6H) 6,60 (br s, 1H)
4,95 (t, 1H, J = 6,3) 3,48 - 3,44 (m, 4H) 2,31 (s, 3H)
Příklad 11
ŤV2-[2-(17/-3-indolyl)ethyl]-7V2-methyl-N4-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)318
2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 4 hodiny) a F (12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,02 (br s, 1H)
7,36 (d, 1H, J = 7,8)
7,26 (t, 1H, J = 7,8)
7,03 (s, 1H)
5,35 (s, 1H)
3,56- 3,46 (m, 4H)
3,09 (t, 2H, J = 7,8)
1,70- 1,52 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 441 (MH4)
7,71 (d, 1H, J = 7,8) 7,22 (d, 2H, J = 7,8) 7,17-7,09 (m, 3H) 6,40 (br s, 1H)
3,91 (t, 2H, J = 7,8) 3,16 (s, 3H)
2,33 (s, 3H)
Příklad 12
7V2-[2-(177-indol-3-yl)ethyl]- N2-methyl-/V4-fenethyl-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin) a G. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,00 (br s, 1H)
7,34 (t, ,2H, J = 7,8)
7,08 (t, 1H, J = 7,8)
4,95 (s, 1H)
3.88 (t, 2H, J = 7,8)
3,12 (s,3H)
2.89 (t, 2H, J = 7,8 Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
455 (MH+)
7,71 (d, 1H, J = 7,8) 7,24-7,15 (m, 5H) 6,98 (s, 12H)
4,39 (br s, 1H) 3,57-3,48 (m, 6H) 3,05 (t, 2H, J = 7,8) 1,68- 1,53 (m, 6H)
319
Příklad 13
N2-[2-(1/T-indol-3 -y l)ethyl] - 2V2-methy 1 -TV4-(2-naftyl)-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a E (160°C, 12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,95 (br s, 1H)
7,78-7,75 (m, 3H) 7,46-7,41 (m, 2H)
7,20 (t, 1H, J = 7,8)
7,01 (s, 1H)
5,45 (s, 1H)
3,56- 3,49 (m,4H)
3,11 (t,2H, J = 7,8)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 477 (MH+)
7,92 (s, 1H)
7,72 (d, 1H,J=1,8) 7,37 (d, 2H, J = 8,4) 7,11 (t, 1H, J = 7,8) 6,42 (br s, 1H)
3,95 (t, 2H, J = 7,8) 3,19 (s,3H)
1,62-1,59 (m, 6H)
Příklad 14
7V4-(3-fluorfenyl)- ŤV2-[2-( 177-indol-3-yl)ethyl]-/V2-methyl-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,97 (br s, 1H) 7,71 (d, 1H., J = 7,8)
7,41 (dt, 1H, J = 9,6; 1,0) 7,34 (d, 1H, J = 7,8)
7,22 - 7,0 (m, 4H)
7,02 - 7,00 (překrývání s při 7,02 a d při 7,01; 2H)
7,01 (s,lH) 6,33 (brs, 1H)
5,34 (s, 1H) 3,90 (t, 2H, J = 7,8)
3,58 - 3,50 (m, 4H) 3,16 (s,3H)
3,08 (t, 2H, J = 7,8) 1,70 - 1,54 (m, 6H)
9
320
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 445 (MH)
Příklad 15 /^-(3,4-difluorfenyl)-/V2-[2-( l//-indol-3-yl)ethyl]-/V2-methyl-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty Ó)
7,99 (br s, 1H)
7,51 (ddd, 1H, J = 9,5; 7,8; 2,3)
7,19 (t, 1H, J = 7,8)
7,07-6,90 (m, 3H)
6,22 (br s, 1H)
3,89 (t, 2H, J = 7,8)
3,15 (s,3H)
1,68- 1,53 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 463 (MH*)
7,68 (d, 1H, J = 7,8) 7,35 (d, 1H, J = 7,8) 7,11 (t, 1H, J = 7,8) 7,01 (s, 1H)
5,23 (s, 1H)
3,57-3,49 (m, 4H) 3,07 (t, 2H, J = 7,8)
Příklad 16
N4-(3-chlorfenyl-4-methylfenyl)-7V2-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-/V2-methyl-6-(lpiperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,96 (br s, 1H)
7,51 (s, 1H)
7,69 (d, 1H, J = 7,5)
7,36 (d, 1H, J = 7,8)
321
7,19 (t, 1H, J = 7,8) 7,01 (s, 1H)
5,29 (s, 1H)
3,53-3,48 (m,4H) 3,07 (t, 2H, J = 7,8)
1,70- 1,55 (rn, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 475 (MH)
7,14-7,06 (m, 3H) 6,18 (brs, 1H)
3,89 (t, 2H, J = 7,8) 3,13 (s, 3H)
2,31 (s, 3H)
Příklad 17 /V2-[2-(17/-indol-3-yl)ethyl]-/V4-(3-methoxyfenyl)-N2-methyl-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,02 (brs, 1H)
7,34 (d, 1H, J = 8,3)
7,01 (s, 1H)
6,57 (dd, 1H, J = 8,3; 2,4)
5,42 (s, 1H)
3,76 (s, 3H)
3,16 (s, 3H)
1,70-1,53 (m,6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 457 (MH)
7,71 (d, 1H, J = 7,8) 7,25-7,04 (m,4H) 6,89 (d, 1H, J = 7,8) 6,30 (br s, 1H)
3,91 (t, 2H, J = 7,7) 3,57-3,49 (m,4H) 3,08 (t, 2H, J = 7,7)
Příklad 18
Ň2-ethyl-/V2-[2-(177-indol-3-yl)ethyl]-/V4-4-methylfenyl-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
322 ··»· ···
7,08 (d, 2H, J = 7,8) 6,19 (brs, 1H)
3,82 (t, 2H, J = 7,9) 3,55-3,45 (m,4H) 2,30 (s,6H)
1,18 (t,3H, J = 7,1)
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,97 (br s, 1H) 7,71 (d, 1H, J = 7,8)
7,35 (d,lH, J = 7,8)
7,25 - 7,16 (překrývání d při 7,23 a t při 7,22; 3H)
7,14 (t, 1H, J = 7,8)
7,02 (s, 1H)
5,34 (s, 1H)
3,61 (q, 2H, J = 7,1)
3,08 (t, 2H, J = 7,9)
1,68- 1,50 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 455 (Mtť)
Přiklad 19
N2- [2-( 177-indol-3 -yl)ethyl] -jV2-(2-methoxyethyl)-N4-(4-methylfenyl)-6-( 1 piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N-methyltryptaminem) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
7,96 (br s, 1H)
7.35 (d, 1H, J = 7,8) 7,02 (s, 1H)
5.35 (s, 1H)
3,74 (t, 2H, J = 6,0)
3,57-3,46 (m, 4H)
3,12-3,07 (m,2H)
1,70- 1,58 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 485 (Mtf)
7,72 (d, 1H, J = 7,5)
7,27 - 7,07 (m, 6H)
6,19 (brs, 1H)
3,88 (dd, 2H, J = 9,9; 5,4) 3,60 (dd, 2H, J= 10,5; 4,8) 3,34 (s, 3H)
2,32 (s, 6H)
323
Příklad 20
7V2-[2-(lH-3-indolyl)-l-methylethyl]-7V4-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, J a G.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCls, hodnoty δ)
8,10 (br s, 1H)
7,36 (d, 1H, J = 8,1)
6,60 (br s, 1H)
4,89 (br s, 1H)
3,55 - 3,45 (m, 4H)
2,84 (dd, 1H, J= 14,1; 7,5)
1,62-1,50 (m, 6H)
7,70 (d, 1H, J = 7,8)
7,19 - 6,98 (m, 7H)
5,35 (s, 1H)
4,44-4,36 (m, 1H)
3,14 (dd, 1H, J = 14,1; 5,1)
2,33 (s, 3H)
1,18 (d, 3H, J = 6,6)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 441 (MH)
Příklad 21
N2- [2-( 177-indol-3-yl)-1 -methylethyl]-7V2-methyl-7V4-(4-methylfenyl)-6-( 1 piperidinyl)-2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci N, «-dimethyltryptaminem) a G.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCls, hodnoty δ)
7,92 (br s, 1H)
7.34 (d, 12H, J = 7,8)
7,03 (s, 1H)
5.34 (s, 1H)
3,11-3,05 (m, 1H)
2,90 (dd, 1H, J= 14,7; 7,5)
1,65 - 1,49 (m, 6H)
7,73 (d, 1H, J = 7,8) 7,19-7,09 (m, 6H) 6,17 (br s, 1H)
3,51 -3,44 (m, 5H) 3,02 (s, 2H)
2,32 (s, 3H)
1,18 (d, 3H, J = 6,6)
324 ····
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 455 (MH*)
Příklad 22
7V2-methyl-jV4-(4-methylfenyl)-/v2-fenethyÍ-6-( 1 -piperidinyl)2,4-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin, při substituci na uhlíku C2 pyrimidinu) a G.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
422 (MH*)
Přiklad 23
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny l)-jV-(4-methy lfeny 1)-6-( 1 -piperidinyl)4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, I (140°C, přes noc, při substituci N-benzylpiperazinem) a F (2 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum
7.18 (d, ÍH, J = 7,8)
6.18 (brs, ÍH) 3,93-3,87 (m,4H) 3,55 (s, 2H)
2,49 (t,4H,J = 5,0) 1,66—1,49 (m, 6H)
Příklad 24 (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38 - 7,26 (m, 5H)
7,12 (d, ÍH, J = 7,8)
5,34 (s, ÍH)
3,77 (t, 4H, J = 5,0)
3,48-3,42 (m, 4H)
2,31 (s, 3H)
Eímotnostní spektrometrie ESI, m/z
443 (MH4)
325 « 9999 99 9999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 • · 4 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 9 9 9 9
N-(4-methylfenyl)-2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)-6-( 1 -piperidinyl)-4-pyrimidinamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (16 hodin, při substituci
4-fenylpiperidinem) a F (1 hodina).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,34 - 7,24 (m, 5H) 7,19 (d, 2H, J = 7,8)
7,19 (d, 2H, J = 7,8) 6,22 (br s, 1H)
5,36 (s, 1H)
4.89 (d, s jemným rozštěpením, 2H, J = 13,0)
3,52 - 5,42 (m, 4H) 2,86 (dt, 2H, J = 1,0; 13,0)
2.73 (tt, 1H, J=ll,6; 1,5) 2,32 (s, 3H)
1.89 (d, s jemným rozštěpením, 2H, J = 12,0)
1.74 (ddd, 2H, J = 13,0; 12,0; 1,5) 1,67 - 1,52 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
428 (ΜΗ*)
Příklad 25
N-(4-Methylfenyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)-6-(l-piperidinyl)~4-pyrimidinamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, G (180°C, 2,5 hodiny, při substituci N-fenylpiperazinem) a G (140°C, přes noc).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,28 (t, 2H, J = 7,8)
7,13 (d, 2H, J = 7,8)
6,89 (t, 1H, J = 7,8)
5,38 (s, 1H)
3,54 - 3,44 (m, 4H)
2,34 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
429 (MH+)
7,19 (d, 2H, J = 7,8) 6,99 (d, 2H, J = 7,8)
6.23 (br s, 1H)
3,91 (t, 2H, J = 4,6)
3.23 (t, 2H, J = 4,6) 1,71-1,51 (m, 6H)
326
9999 ·· · • * • 9 • 9
999 ·
9999 • · · • · ··· • · · · 9 • 9 999 • 9 «· • 9 · • 9 9 9 «9 9 999
9 9
9
Příklad 26
2-[4-(2-Ethylfenyl)-l-piperazinyl]-7V-(4-methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (120°C) a F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,28 (d, ÍH, J = 7,8)
6,37 (br s, ÍH)
3.98- 3,90 (m, 4H)
2.99- 2,92 (m,4H)
2,35 (s, 3H)
1,31 (t, 3H, J = 8,3) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
457 (Mtf)
7,24- 7,08 (m, 7H) 5,41 (s, ÍH)
3,53-3,47 (m, 4H) 2,80 (q, 2H, J = 8,3) 1,69-1,54 (m, 6H)
Příklad 27
2-[4-(2,6-dimethylfenyl)-1 -piperazinyl]-7V-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)· 4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (120°C) a F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
7.15 (d, 2H,J = 7,8) 6,30 (br s, ÍH)
3,88 (t, 4H, J = 4,6)
3.15 (t, 4H, J = 4,6) 2,34 (s, 3H)
Příklad 28 (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,22 (d, 2H, J = 7,8) 7,05 - 7,95 (m, 3H)
5,39 (s, ÍH)
3,53 - 3,47 (m, 4H)
2,37 (s, 6H)
1,68- 1,53 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
457 (MH4)
327
Ν- {2- [4-(2,4-Dimethoxy feny l)piperazinyl] -6-( 1 -piperidiny l)-4-pyrimidinyl} -N(4-methylfenyl)amin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (150°C, 16 hodin) a F (5 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,18 (d, 2H, J = 8,1)
6,88 (d, 1H,J = 9,O)
6,43 (dd, 1H, J = 8,7; 2,4)
5,36 (s, 1H)
3,87 (s, 3H)
3,52-3,44 (m,4H)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 488 (MET)
7,12 (d, 2H, J = 8,1) 6,50 (d, 1H, J = 2,4) 6,23 (br s, 1H)
3,94 (t, 4H, J = 7,5) 3,79 (s, 3H)
3,03 (t, 4H, J = 7,5) 1,65 - 1,52 (m, 6H)
Příklad 29
ŤV-(4-Methylfeny 1)-6-( 1 -piperidinyl)-2- { 4- [3 -(trifluormethyl)feny 1] -1 piperazinyl]} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (120°C, 16 hodin) a F ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,36 (t, 1H, J = 7,8)
6.25 (br s, 1H)
4,93 (t,4H,J = 4,6)
3.26 (t, 4H, J = 4,6)
1,66 - 1,52 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 497 (MH+)
7,20 - 7,09 (m, 7H) 5,37 (s, 1H)
3,52-3,45 (m, 4H) 2,34 (s, 3H)
Příklad 30 • · • · · • · · · ·
328
JV-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)-2-[4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl] 4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, G (120°C, 12 hodin, při substituci N-pyrid-2-ylpiperazinem) a G(140°C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,22 (dd, 1H, J = 4,4; 1,5)
7,20 (d, 2H, J = 8,l)
6,69 (d, 1H, J = 7,8)
6,26 (br s, 1H)
3,89 (t, 4H, J = 4,8)
3,55-3,45 (m, 4H)
1,70-1,52 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 430 (MH*)
7,50 (dd, 1H, J = 7,8; 1,5) 7,13 (d, 2H,J = 8,1)
6,63 (t, 1H, J = 7,8)
5,38 (s, 1H)
3,62 (t, 4H, J = 4,8)
2,33 (s, 3H)
Příklad 31
7V-(4-methylfenyl)-2- [4-(3 -methyl-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 6-( 1 -piperidinyl)-4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)- N-(4 methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)-4-pyrimidinaminu postupy K a L. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8.19 (dd, 1H, J = 4,4; 2,2)
7.19 (d, 2H, J = 8,1)
6,85 (dd, 1H, J = 7,8; 4,4) 5,38 (s,lH)
3,53 -3,48 (m, 4H)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 444 (Mřť)
7,42 (dd, 1H, J = 7,8;2,2) 7,12 (d, 2HJ = 8,1)
6,20 (br s, 1H)
3,93 -3,87 (m, 4H)
3,24-3,18 (m, 4H) 1,67-1,53 (m, 6H)
329 • ··
Příklad 32
7V-(4-Methylfenyl)-6-(l-piperidinyl)-2-{4-[4-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (16 hodin) a F.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
498 (MlT)
Příklad 33
7V-(4-Methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)-2- {4-[6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl] 1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (16 hodin) a F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,56 (d, 1H, J = 8,1)
7,14 (d, 2H, J = 8,4)
6,80 (d, 1H, J = 8,7)
5,37 (s, 1H)
3,69-3,66 (m,4H)
2,34 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 498 (ΜΗ)
7,19 (d, 2H, J = 8,4) 6,94 (d, 1H, J = 7,2) 6,23 (br s, 1H) 3,90-3,87 (m, 4H) 3,50 -4,46 (m, 4H) 1,67- 1,53 (m, 6H)
Příklad 34
7V-(4-Methylfeny 1)-6-( 1 -piperidinyl)-2- { 4- [3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (16 hodin) a F. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
330 • · ····· · · • · « · · » · · · • · · · 9 · · • «· · · * · 9 9 9 9 (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,43 (dd, 1H,J = 4,4; 2,2)
7,19 (d, 2H, J = 8,1)
6,99 (dd, 1H, J = 7,8; 4,4)
5,37 (s, 1H)
3,53 - 3,48 (m, 4H)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 498 (MH*)
7,87 (dd, 1H, J = 7,8; 2,2) 7,13 (d, 2H,J = 8,1)
6,23 (br s, 1H)
3,89 (t, 4H, J = 4,8)
3,36 (t, 4H, J = 4,8)
1,67- 1,53 (m, 6H)
Příklad 35
7V-Cyklohexyl-6-( 1 -piperidinyl)-2- {4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Μ, E (120°C, při adici piperidinu) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,43 (d, 1H, J = 5,6)
6,95 (dd, 1H,J = 7,4; 5,6)
4,34 (br s, 1H)
3,55 - 3,38 (m, 5H)
2,02 (dd, 2H, J = 12,0; 1,4)
1,69-1,52 (m,6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 490 (MH+)
7.84 (d, 1H, J = 7,4) 4,95 (s, 1H)
3.84 (t, 4H, J = 5,1) 3,34 (t,4H, J = 5,1) 1,79-1,71 (m, 2H) 1,44 - 1,10 (m, 6H)
Příklad 36 /V-Bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-6-(l-piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluormethyl)-2pyridinyl] -1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Μ, E (120°C, při adici piperidinu) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,42 (d, 1H, J = 5,6)
6,95 (dd, 1H, J = 7,4; 5,6)
4,37 (br s, 1H)
3,57-3,47 (m, 4H)
2,25 (br s, 2H)
1,67 - 1,42 (m, 9H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 502 (MH1’)
7,86 (d, 1H, J = 7,4)
4,95 (s, 1H)
3,84 (t,4H,J = 5,1) 3,40-3,31 (m, 5H)
1,78 (ddd, 2H, J=13,0;4,6;l,4) 1,25-1,12 (m,4H)
Příklad 37 /V-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-4pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,G (120°C, 12 hodin, při substituci N-pyrimid-2ylpiperazinem) a G (150°C, 24 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8.33 (d, 2H, J = 4,9)
7,13 (d, 2H,J = 7,8)
6,23 (br s, 1H)
3,97-3,82 (m, 8H)
2.34 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 431 (ΜΗ*·)
7,19 (d, 2H, J = 7,8) 6,50 (t, 1H, J = 7,8) 5,37 (s, 1H)
3,56-3,44 (m, 4H) 1,70- 1,53 (m, 6H)
Příklad 38
7V-(4-Methy lfeny 1)-6-( l-piperidinyl)-2-(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinamin • « «
332
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,G (120°C, 3 hodiny, při substituci pyrrolidinem) a G (140°C, 12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • · · · · · * · • ··· (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,20 (d, 2H, J = 7,8)
6,39 (br s, 1H)
3,56 (t, 4H, J = 5,6)
2,33 (s, 3H)
1,67- 1,50 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 338 (MH+)
7,11 (d, 2H, J = 7,8)
5,34 (s, 1H)
3,53-3,44 (m, 4H)
1,91 (kvintet, 4H, J=5,6)
Příklad 39
7V-[2-(2,3-Dihydro- 177-indol-1 -yl)-6-( 1 -piperidinyl)-4-pyrimidinyl]-M(4 methylfenyl)amín
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (16 hodin) a F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,13 (d, 1H,J = 7,8)
6,86 (t, 1H, J = 7,8)
5,49 (s, 1H)
3,59-3,53 (m, 4H)
2,35 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 386 (MH)
7,28-7,15 (m, 6H) 6,31 (brs, 1H)
4,22 (t, 4H, J = 8,3) 3,13 (t,4H,J = 8,3) 1,70- 1,55 (m,6H)
Příklad 40
TV-(4-Methylfenyl)-7V- [6-( 1 -piperidinyl)-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolinyl)-4pyrimidinyl]amin
9 • 9 · · .· i
333
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,G (180°C, 3 hodiny, při substituci 1,2,3,4-tetrahydrochinolinem) a G (140°C, 12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,87 (d, 1H, J = 7,8)
7,15- 7,07 (m, 4H)
6,33 (br s, 1H)
4,04 (t, 2H, J = 6,0)
2,79 (t, 2H, J = 6,0)
1,98 (pentet, 2H, J = 6,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 400 (MH*)
7,19 (d, 2H, J = 7,8) 6,93 (t, 1H,J = 7,8) 5,49 (s, 1H) 3,54-3,44 (m, 4H) 2,34 (s, 3H) 1,69-1,52 (m, 6H)
Příklad 41
V-(4-Methylfenyl)-W-[6-(l-piperidinyl)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl) 4-pyrimidinyl] amin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,G (180°C, 3 hodiny, při substituci 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem) a G (140°C, 12 hodin). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,56 (d, 1H, J = 7,8)
6,37 (br s, 1H)
4,89 (s, 2H)
3,58 - 3,44 (m, 4H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 400 (MH+)
7,26-7,06 (m, 7H) 5,35 (s, 1H)
4,00 (t,2H, J = 6,0) 2,91 (t, 2H, J = 6,0) 1,68-1,47 (m, 6H)
Příklad 42 • · · · ·
334
V-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2-(17/)-isochinolinyl)-6-(l-piperidinyl)-4pyrimidinyl]-7V-(4-methylfenyl)amin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (160°C,12 hodin) a F (5 hodin).
/ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,19 (d, 2H, J = 7,8)
6,70 (s, 1H)
6,25 (br s, 1H)
4,82 (s, 2H)
3,89 (s, 3H)
3,58 - 3,44 (m, 4H)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 460 (MET)
7,13 (d, 2H, J = 7,8) 6,64 (s, 1H)
5,36 (s, 1H)
4,01 (t, 2H, J = 5,9) 3,87 (s, 3H)
2,84 (t, 2H, J = 5,9) 1,68- 1,52 (m, 6H)
Příklad 43
N- [2-(2,3 -Dihydro-( 17/)-benzo [DE]isochinolin-2-yl)-6-( 1 -piperidinyl)-4pyrimidinyl]-/V-(4-methylfenyl)amin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (160°C,12 hodin) a G. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
436 (MH+)
Příklad 44
4-F enyl-1 - [4-( 1 -piperidiny l)-6-(4-toluidin)-2-pyrimidiny 1] -4-piperidinol Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (23 hodin) a F.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,51 (d, 2H, J = 7,5)
7,36 (t, 2H, J = 7,8)
335
7,26 (t, lH + CHCb, J == 7,8)
7,12 (d, 2H, J = 8,4)
5,36 (s, IH)
3,50-3,45 (m, 4H)
2,33 (s, 3H)
1,78 (/br d, 2H, J = 13,5) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
444 (MH+)
7.19 (d, 2H, J = 8,4)
6.20 (br s, IH)
4,67 (brd, 2H,J=13,5) 4,67 (brt, 2H,J=13,1) 2,10 (dt, 2H, J = 4,2; 12,6) 1,65 - 1,53 (m, 6H)
Příklad 45
N2,7V2-Bis-(2-methoxyethyl)-7V4-(4-methylfenyl)-6-( 1 -piperidinyl)-2,4~ pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,G (140°C, 2 hodiny, při substituci bis(methoxyethyl)aminem) a G (140°C, 1,5 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7.20 (d, 2H, J = 7,8)
6.20 (br s, IH)
3,77 (t, 4H, J = 6,2) 3,47-3,40 (m, 4H)
1,64-1,49 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 400 (MDET)
7,10 (d, 2H, J = 7,8) 5,33 (s, IH)
3,59 (t,4H,J = 6,3) 3,36 (s, 6H)
Příklad 46
2V-(4-Methylfenyl)-2-(3-fenyl-4-morfolinyl)-6-(l-piperidinyl)-4-pyrimidinamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (16 hodin) a F (1 hodina).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,51 (d, 2H, J = 7,8) 7,31 (t, 2H, J = 7,8)
7,23 (t, IH, J = 7,8) 7,15 (d, 2H, J = 7,8)
336
7,10 (d, 2H, J = 7,8)
5,84 (d, 1H,J=1,O)
4,51-4,42 (m, 2H)
3,66 (dt, 1H, J= 1,0; 11,5)
3,24 (dt, 1H, J=l,5; 11,5)
1,64-1,47 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 430 (MH+)
6,22 (br s, 1H)
5,36 (s, 1H)
3,94 (m, 2H) 3,49-3,43 (m, 4H) 2,32 (s, 3H)
Příklad 47 jV-(4-Methylfenyl)-2-(2-fenyl-4-morfolinyl)-6-(l-piperidinyl)-4-pyrimidinamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (14 hodin) a F (100°C, 2 hodiny).
1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,46 (d, 2H, J = 7,8)
7,34 (t, 1H, J = 7,8)
7,13 (d,2H,J = 8,4) 5,38 (s, 1H)
4,58-4,5 l(m, 1H)
3,80 (dt, 1H, J = 2,7; 11,7)
3,10 (dt, 1H, J = 2,1; 12,8)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 430 (MH4-)
7,38 (t, 2H, J = 7,8)
7.18 (d, 2H, J = 8,7)
6.19 (brs, 1H)
4,70 (brd, 1H, J= 12,6) 4,11 (dd, 1H, J = 10,2; 2,4) 3,50-3,43 (m, 4H)
2,89 (dt, 1H, J= 13,2; 10,2) 1,66- 1,50 (m, 6H)
Příklad 48
2V-(4-Methylfenyl)-2-[(2«S’,37?)-3-methyl-2-fenylmorfolinyl]-6-(l-piperidinyl)-4pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E (120°C) a F (1 hodina).
♦ · • · « • ···
337 ·· · ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,42 (d, 2H, J = 7,8)
7,27 (t, 1H, J = 7,8)
7.14 (d, 2H,J = 7,8)
5,39 (s, 1H)
4,77 (d, 1H, J = 1,5)
4.15 (dd, 1H, J = 8,3; 1,5)
3,53 -3,45 (m, 4H)
2,33 (s, 3H)
0,90 (d, 3H, J = 8,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 444 (MH*)
7.39 (t, 2H, J = 7,8)
7,20 (d, 2H, J = 7,8)
6.25 (br s, 1H)
4,99-4,90 (m, 1H)
4.39 (dd, 1H, J = 13,0; 1,5) 3,80 (dt, 1H, J = 3,7; 11,6)
3.26 (dt, 1H, J = 3,7; 15,0) 1,67-1,52 (m, 6H)
Příklad 49
2-[(2Á,3A)-3-(methoxymethyl)-2-fenylmorfolinyl]-7V-(4-methylfenyl)-6-(l piperidinyl)-4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D,E a F (3 hodiny). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,59 (d, 2H, J = 7,8)
7.27 - 7,20 (m, 3H)
6,31 (brs, 1H)
5,35 (dd, 1H, J = 9,3;2,7)
4.28 (d s rozštěpením, 1H, J
3,58-3,46 (m, 6H)
3,27-3,15 (m, 1H)
1,69-1,50 (m, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 473 (MH*)
7.31 (t, 2H, J = 7,8) 7,13 (d, 2H, J = 7,8) 5,84 (d, 1H,J=1,O) 5,11 (s, 1H)
13,0) 4,01 (t, 1H,J = 9,0) 3,40 (s, 3H)
2.31 (s, 3H)
Příklad 50 • ·
9 9
999
338
Ν4, Λ^-Dimethyl-A2, A^-difenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, přes noc).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • · · · · · • · · ♦ * · · ♦ · · • · ♦ » «
9 99 9 «9 (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,68 (d, 2H, J = 7,8)
7,11-7,04 (m, 1H)
6,75 (br s, 1H)
5,45 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 306 (MH1)
7.38 - 7,27 (m, 6H) 6,95 (t, 1H, J = 7,8)
6.38 (br s, 1H)
3,06 (s, 6H)
Příklad 51
TV4, A4-Dimethyl-A6-(2-methylfenyl)-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, přes noc) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,36 (d, 2H, J = 7,5)
7,31-7,24 (m, 3H)
7,11 (t, 1H, J = 7,4)
6,73 (br s, 1H)
5,16 (s, 1H)
2,29 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 320 (MH4)
7,43 (d, 1H, J = 7,5) 7,21 (d, 1H, J = 7,8) 6,96 (t, 1H, J = 7,7) 6,12 (brs, 1H)
3,01 (s, 6H)
Příklad 52
A4, A4-Dimethyl-A6-(3-methylfenyl)-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, přes noc).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,63 (d, 2H, J = 7,8)
7,29 (t, 2H, J - 7,8)
339 ·· * ♦ 9 4
4 4 ·
9 4449
7,21 (d, 1H, J = 8,1)
6,97 (d, 1H, J = 8,1)
6,78 (brs, 1H)
5,54 (s, 1H)
2,35 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 320 (MH)
7,16-7,11 (m, 2H) 6,91 (d, 1H, J = 7,5) 6,38 (br s, 1H)
3,05 (s, 6H)
Příklad 53
N4, #-Dimethyl-#-(3-methylfenyl)-yV2-(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (přes noc).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,50 (d, 2H, J = 7,8)
6,90 (d, 1H, J = 7,5)
6,54 (br s, 1H)
3,05 (s, 6H)
2,31 (s,3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 334 (MH)
7,25-7,08 (m, 5H) 6,86 (br s, 1H)
5,44 (s, 1H)
2,34 (s, 3H)
Příklad 54
TV4,7V4-Dimethyl-T/6-(4-methylfenyl)-7V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, přes noc) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
7,63 (d, 2H, J = 7,8)
7,21 (d, 2H, J = 7,8)
6,96 (t, 1H, J = 7,5)
6,29 (br s, 1H)
3,04 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 320 (MH)
7,28 (t, 2H, J = 7,5) 7,15 (d, 2H, J = 8,l) 6,71 (brs, 1H)
5,39 (s, 1H)
2,34 (s, 3H)
340
Příklad 55
V2-(3,4-Dichlorfenyl)-/V4,/V4-dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy B, C a G (180°C, 3 hodiny) ^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum
9 9 99*
9 9 9 9· • 9 • 99 9 999
9*9 • 9 9 9 9
9* 99* 9* * (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,04 (d, 1H,J = 2,1)
7,24 (dd, ÍH, J = 7,8; 2,1)
7,15 (d, 2H, J = 8,7)
6,59 (br s, ÍH)
3,04 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
388 (MH*s 35C1, 35C1)
390 (MH s 35C1,37C1)
392 (MH* s 37C1,37C1)
7,27 (d, ÍH, J = 7,8) 7,19 (d, 2H, J = 8,7) 7,01 (br s, ÍH)
5,39 (s, ÍH)
2,35 (s, 3H)
Příklad 56
TV4, A^-Dimethyl-V2, V6-bis(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy B, C a G (180°C, 3 hodiny)
ÍH-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,49 (d, 2H, J = 8,7)
7,14 (d, 2H, J = 8,4)
6,73 (br s, ÍH)
5,37 (s, ÍH)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 334 (MH+)
7,19 (d,2H,J = 8,4) 7,08 (d, 2H, J = 8,4) 6,39 (br s, ÍH)
3,02 (s, 6H)
Příklad 57 /^-(S-Fluorfenyl)-?/6,7V6-dimethyl-V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin • 4 · 4
341
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, přes noc).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
4 4 44 4 · · «
4 4 4 4 4
4444 4 444 » 4 4 4 4 4 4 «44 • 4 4 4 4 «
44« «4 4
7,62 (d, 2H, J = 7,8) 7,01 (t, 1H, J = 7,4)
6,38 (brs, 1H)
3,07 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 324 (MH+)
7,34 - 7,23 (m, 5H) 6,77 (br s, 1H)
5,43 (s, 1H)
Příklad 58
2V2-(4-Chlorfenyl)-7V6, A6-dimethyl-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, přes noc) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,60 (d, 2H, J = 7,5)
6,96 (t, 1H, J = 7,5)
6,34 (br s, 1H)
3,04 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
340 (MH+s^Cl)
342 (Mřť s 37C1)
7,32-7,26 (m, 6H) 6,77 (br s, 1H)
5,34 (s, 1H)
Příklad 59
7V4-(4-Bromfenyl)-/V6,7V6-dimethyl-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, přes noc).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,59 (d, 2H, J - 8,5)
7,31-7,22 (m, 4H)
6,92 (br s, 1H)
7,42 (d, 2H, J = 8,5)
6,98 (t, 1H, J = 7,2)
6,48 (br s, 1H) • · • ··♦
342 ·· · ···· »· · * · · · 9
9 999
5,35 (s, 1Η) 3,05 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
384 (Mrfs 79Br)
386 (MH s 81Br)
Příklad 60 /^-(3,4-Dichlorfenyl)-7V6,7V6-dimethyl-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (přidáno 0,5 ml diisopropylethylaminu, 150°C, přes noc). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,61 (d s s ve středu, 3H, J = 7,8)
7,29 (d, 1H, J = 8,7)
6,98 (t, 1H, J = 7,8)
6,33 (br s, 1H)
3,07 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
7,34 (d, 2H, J = 7,8)
7,17 (dd, 1H, J = 8,7; 2,6) 6,80 (br s, 1H)
5,33 (s, 1H)
373 (MH)
Příklad 61
ŤV4-(4-Chlor-3-methy Ifeny lj-TV6, ŤV6-dimethyl-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, 1 hodina).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,61 (dd, 2H, J = 7,4; 0,9)
7,19 (d, 1H, J = 2,4)
6,97 (t, 1H, J = 7,4)
6,44 (br s, 1H)
3,05 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 454 (Mfťs 35C1)
7,30- 7,25 (m, 3H)
7,12 (dd, 1H, J = 8,5; 2,4) 6,88 (br s, 1H)
5.35 (s, 1H)
2.35 (s, 3H) • 4 « · ·
343 • 4 • 444
4 • 4 4
4 4 4
4#··
4 4
4
456 (ΜΗ4 s 37C1)
Příklad 62 //-(3-Chlor~4-methy Ifenyl)-#, #-dimethyl-A2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a F (100°C, 3 hodiny). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,63 (d, 2H, J = 7,8)
7,30 (t, 2H, J = 7,8)
7,09 (dd, 1H,J = 7,8; 1,8)
6,67 (br s, 2H)
3,07 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 454 (MH*s35Cl)
456 (ΜΗ4 s 37C1)
7,41 (d, 1H, J= 1,8) 7,18 (d, 1H, J = 7,8) 6,98 (t, 1H, J = 7,8) 5,35 (s, 1H)
2,37 (s, 3H)
Příklad 63 /V4-(4-terc.Butylfenyl)-/V6, TV6-dimethyl-7V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, 5 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,2 (d, 2H, J = 7,5)
7.29 (d, 2H, J = 7,5) 6,95 (t, 1H, J = 7,4)
6.30 (br s, 1H)
3,05 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 362 (MH4)
7,36 (d, 2H, J = 8,7) 7,25 (t, 2H, J = 8,7) 6,69 (br s, 1H)
5,44 (s, 1H)
1,33 (s, 9H) • 9
344
Příklad 64
TV4, TV4-Dimethyl-TV6-(4-fenoxyfenyl)-7V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, 2 hodiny) ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum » ···· • 9 • ··« • · • · 9 • 9 999 • · 9 • 9 9
9 9 9
9 999
9 9 • 9 9 (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,61 (d, 2H, J = 7,8)
7,37 - 7,24 (m, 3H)
7,08 - 7,04 (m, 3H)
6,74 (br s, ÍH)
6,43 (br s, ÍH)
3,03 (s,6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 398 (MH*)
7,35 (t, 2H, J - 7,8)
7,12 (t, 2H, J = 7,8)
6,98 (t, ÍH, J = 8,1) 6,71(dd, ÍH, J = 7,8; 2,0) 5,41 (s, ÍH)
Příklad 65
TV4, TV4-Dimethyl-TV6-(2-naftyl)-TV2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, 2 hodiny) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,81 (s, ÍH)
7,75 (d, 2H, J = 7,8)
7,49- 7,37 (m, 3H)
6,98 (t, 1H,J = 8,1)
6,59 (br s, ÍH)
3,06 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 456 (MH4-)
7,70 (d, ÍH, J = 7,5) 7,65 (d, 2H, J = 7,5) 7,29 (t, 2H, J = 7,5) 6,85 (br s, ÍH)
5,51 (s, ÍH)
Příklad 66
TV4-Cyklohexyl-TV6,TV6-dimethyl-TV2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C, 2 dny).
9
9·
999
9 ·*·· • 9 9
345 • 9 · 99
9 9 * 9 9 9 9
9
9
99· 'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,62 (d, 2H, J = 8,1)
6,92 (t, 1H, J=8,l)
4,96 (s, 1H)
3,53- 3,44 (m, 1H)
2,09- 1,99 (m, 2H)
1,44-1,11 (m,4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 312 (MET)
7,26 (t, 2H, J = 8,l) 6,64 (br s, 1H)
4,39 (br d, 1H, J = 8,1) 3,05 (s, 6H)
1,80- 1,55 (m, 4H)
Příklad 67
TV4,7V4-Dimethyl-/V6-(4-methylcyklohexyl)-Ar2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, přes noc).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 326 (MH1)
Příklad 68
A4-(4-terc.Butylcyklohexyl)-/V6jV6-dimethyl-ŤV2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (150°C, přes noc) 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
7,26 (t,2H,J = 7,7) 6,61 (brs, 1H)
4,32 (br d, 1H, J = 8,4)
3,06 (s, 6H)
1,29-1,20 (m, 1H)
0,87 (s, 9H) (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,62 (d, 2H, J = 8,4)
6,92 (t, 1H, J = 7,1)
4,96 (s, 1H)
3,46-3,37 (m, 1H)
1,88- 1,80 (m, 2H)
1,19-0,97 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
368 (MET)
346 /V4-Bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-7V6,/V6-dimethyl-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (140°C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum ·«·· *9 ·♦♦· 99 9 • · · e · · • 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 • 9 999 99 9
Příklad 69 (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,62 (d, 2H, J = 7,8)
6,92 (t, 1H, J = 7,2)
4,94 (s, 1H)
3,45-3,37 (m, 1H)
2,33-2,27 (m, 1H)
1,56-1,42 (m, 2H) 0,91-0,85 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 324 (MET)
7,26 (t, 2H, J - 8,0)
6,62 (br s, 1H)
4,42 (br d, 1H, J = 5,4)
3,06 (s, 6H)
1,82 (dd, 1H, J = 12,3; 6,0) 1,30-1,14 (m, 5H)
Příklad 70
TV4,7V4-Dimethyl-Ar2-fenyl-V6-( 1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (přes noc). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,62 (d, 2H, J = 7,8)
6,93 (t, 1H, J = 7,7)
4,95 (s, 1H)
3,94-3,84 (m, 1H)
2.45- 2,34 (m, 1H)
1.46- 1,32 (m, 1H)
0,99 (s, 3H)
0,89 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 366 (MEÚ)
7,26 (t, 2H, J = 7,8) 6,87 (br s, 1H)
4,80 (br d, 1H, J = 6,9)
3,06 (s, 6H)
1,82-1,62 (m, 3H)
1,29- 1,16 (m, 2H)
0,90 (s, 3H)
347
AAA A
AA · • A A • A A · • A · AA * • A A • A A
Příklad 71
N4. Λ^-Dimethyl-TV2-fenyl-/V6-[(2Á,3S)-3,6,6-trimethylbicyklo[3,1,1 ]hept-2-yl]
2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, C a G (5 hodin). 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,64 (d, 2H, J = 8,l)
6,92 (t, 1H, J = 7,4)
4,99 (s, 1H)
4,05 -3,91 (m, 1H)
3,72-2,62 (m, 1H) 2,00- 1,45 (m, 5H)
1,16 (d, 3H, J = 7,8)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z •366 (MH+)
7,26 (t, 2H, J = 8,1) 6,72 (br s, 1H)
4,47 (br d, 1H, J = 8,4) 3,06 (s, 6H)
2,46-2,36 (m, 1H) 1,25 (s, 3H)
1,10 (s, 3H)
Příklad 72
N2, TV4, Λ^-Trimethyl-TV2,7V6-bis(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (150°C, 16 hodin) a F (5 hodin).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,26 (d, 2H, J = 8,1) 7,04 (d, 2H, J = 8,l)
5.29 (s, 1H)
2,94 (s, 6H)
2.29 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
348 (MH1-)
7,15 (br d, 4H, J ~ 8)
6,19 (brs, 1H)
3,50 (s, 3H)
2,36 (s, 3H) φ φ φφφ
348 ·· ···· ·· • · · · > » ·φφ φ φ φ φ φφφ φ < φ φ φφ φφφ φφ
Příklad 73 jV2-Cyklohexyl-TV2, Ν4,7V4-trimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin . Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (150°C, 12 hodin) a F (5 hodin).
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
7.25 (d, 2H, J = 8,4)
6.26 (br s, 1H)
4,66-4,52 (m, 1H)
2,99 (s, 6H)
1,87-1,64 (m, 5H)
1,22-1,06 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 340 (MH)
7,10 (d, 2H, J = 8,l) 5,22 (s, 1H)
3,01 (s, 3H)
2,32 (s, 3H)
1,52- 1,35 (m,4H)
Příklad 74
7V2-Cyklohexyl-/V2-(2-methoxyethyl)- TV4,7V4-dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H, J (přes noc) a F (2 hodiny). ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
7.28 (d, 2H, J = 8,l)
6.29 (br s, 1H)
4,60 - 4,50 (m, 1H)
3,39 (s, 3H)
2,31 (s, 3H)
1,73 - 1,63 (m, 1H)
1,19-1,05 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 384 (MH+)
7,11 (d, 2H, J = 8,l) 5,22 (s, 1H)
3,64-3,55 (m, 4H) 2,99 (s, 6H)
1,83 - 1,75 (m, 4H) 1,52- 1,38 (m, 4H) ···· ·· *
349
4 ··· · • r ···· 4 4 · • 4 444
4 4 • * 4 *4 ···
9 -4 • 4 4 • 4 4 4 · »·*
4« • 4 4
Příklad 75
2-(2J3-Dihydro-177-indol-l-yl)-7V4,7V4-dimethyl-;V6-(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, 16 hodin) a F (2 hodiny).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,37 (d, 1H, J = 7,8)
7,20-7,11 (m, 4H)
6,31 (brs, 1H)
4,24 (t, 4H, J = 8,3) 3,07 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 346 (MH1-)
7,26 (d, 2H, J = 7,8) 6,86 (t, 1H, J = 7,8) 5,39 (s, 1H)
3,15 (t,4H,J = 8,3) 2,35 (s, 3H)
Příklad 76
AZ-p-Q/í-S-indolyljethyip/V4,7V4-dimethyl-/V6-(4-methylfenyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H, J a G. ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
7,65 (d, 12H, J = 7,8) 7,21 - 7,09 (m, 6H) 6,52 (brs, 1H)
4,95 (br d, 1H, J = 7,2) 3,06 (t, 2H, J = 7,8) 2,32 (s, 3H) (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,19 (brs, 1H)
7,36 (d, 1H, J = 7,8) 7,04 (s, 1H)
5,28 (s, 1H)
3,72 (q, 2H, J = 7,2)
2,99 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
387 (MH)
350 φ ···· ·· ···· ·· * ·· · · · · ··· • · · · ··· · · · · • · ··· · · · · ···· • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
Příklad 77
N2- [2-( 1 //-indol-3 -yl)ethyl] -N2, TV4, 7V4-trimethyl-/V6-(4-methy lfenyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H, J a G nebo F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,14 (brs, 1H)
7,32 (d, 1H, J = 7,8)
7,17 (t, 1H, J = 7,2)
7,08 (d, 2H, J = 7,8)
6,36 (br s, 1H)
3,90 (t, 2H, J = 7,8)
3,07 (t, 2H, J = 7,8)
2,30 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 401 (MFÚ)
7,70 (d, 1H, J = 7,8) 7,22 (d, 2H, J = 7,8) 7,12 (t, 1H, J = 7,2)
6.98 (s, 1H)
5,25 (s, 1H)
3,14 (s, 3H)
2.99 (s, 6H)
Příklad 78
ŤV4-(3,4-Dichlorfenyl)-7V2-[2-(177-3-indolyl)ethyl]-/V2, /V6, //-trimethyl
2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H, J a G. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,00 (br s, 1H)
7,68 (d, 1H, J = 7,8) 7,24-7,15 (m, 3H)
7,00 (s, 1H)
5,15 (s, 1H)
3,14 (s, 3H)
3,03 (s, 6H)
7,75 (s, 1H)
7,35 (d, 1H, J = 7,8)
7,10 (t, 1H, J = 7,2)
6,23 (br s, 1H)
3,90 (t, 2H, J = 7,8)
3,08 (t, 2H, J = 7,8)
351
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 455 (MH+s 35C1)
457 (MH+s 37C1)
Příklad 79 /V2-[2-(17ř-indol-3-yl)ethyl]-A2, TV4,7V4-trimethyl-(2-naftyl)-6-(l-piperidinyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 28 hodin) a G. ^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,18 (brs, 1H)
7.90 - 7,03 (m, 10H)
6,84 (br s, 1H)
3.90 (t, 2H, J = 7,8)
3,07 (t, 2H, J = 7,8)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 437 (MH4)
7,92 (s, 1H)
6.95 (s, 1H) 5,34 (s, 1H) 3,17 (s, 3H)
2.96 (s, 6H)
Příklad 80 l-[4-(Dimethylamino)-6-(4-toluidin)-2-pyrimidinyl]-4-fenyl-4-piperidinol
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, 10 hodin) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,43 (d, 2H, J = 7,8)
7,27-7,21 (m, 3H)
6,24 (br s, 1H)
5,28 (s, 1H)
4,03 (t, 2H, J = 5,6)
2,66-2,58 (m, 2H)
7,35 (t, 2H, J = 7,8)
7,14 (d, 2H, J = 7,8)
6,18 (brs, 1H)
4,43-4,37 (m, 2H)
3,06-2,97 (m s s při 3,03; 8H)
2,34 (s, 3H)
352
Příklad 81
7V4,7V4-Dimethyl-?/6-(4-methylfenyl)-2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, 16 hodin) a F (4 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,34-7,18 (m, 7H)
6,25 (br, s, 1H)
4,94 (d, 2H, J = 13,0)
2,87 (dt, 2H, J= l,0;13,0)
2,32 (s, 3H)
1,72 (ddd, 2H, J = 13,0; 12,0; 1,5) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
388 (MH*)
7,13 (d, 2H, J = 7,8)
5,28 (s, 1H)
3,01 (s, 6H)
2,74 (tt, 1H, J = 11,6;1,5) 1,90 (d, 2H, J = 12,0)
Příklad 82
ŤV4,/V4-Dimethyl-?/-(4-methylfenyl)-2-(3-fenyl-4-morfolinyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, 20 hodin) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,51 (d, 2H, J = 7,8)
7,23 (t, 1H, J = 7,8)
7,09 (d, 2H, J = 7,8)
5,88 (d, 2H, J=l,0)
4,49 (t, 2H, J = 13,2)
3,66 (dt, 1H, J = l,0;ll,5)
7,32 (t, 2H, J = 7,8)
7,17 (d, 2H, J = 7,8)
6,25 (br s, 1H)
5,27 (s, 1H)
3,94 (m, 2H)
3,24 (dt, 1H, J= 1,5; 11,5) • · · 9 · · ·
353
2,32 (s, 3H)
· · · · ·
99999
9 9
2,97 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 390 (MEf)
Příklad 83
V4,JV4-Dimethyl-JV6-(4-methylfenyl)-2-(2-fenyl-4-morfolinyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, 20 hodin) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,47 (d, 2H, J = 7,8)
7.33 (t, 1H, J = 7,8)
7,11 (d,2H, J = 7,8)
5,29 (s, 1H)
4,59-4,51 (m,2H)
3,80 (dt, 1H, J = 1,0; 11,9)
2,98 (s, 6H)
2.33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 390 (MH+)
7,38 (t,2H, J = 7,8)
7,19 (d, 2H, J = 7,8)
6,22 (br s, 1H)
4,74 (dd, 1H,J=13,2;1,O) 4,16-4,08 (m, 1H)
3,11 (dt, 1H,J=1,5;12,4) 2,90 (dd, 1H, J=10,6; 11,9)
Příklad 84
7V4,7V4-Dimethyl-7V6-(4-methy lfenyl)-2- { 4- [(4-methylfenyl)sulfony 1] 1 -piperazinyl} -4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (150°C, přes noc) a F (3 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,65 (d, 2H, J = 8,3)
7,15 (d, 2H, J = 8,4)
7,31 (d, 2H, J = 8,3)
7,11 (d, 2H, J = 7,2)
9 • 9
354
6,20 (br s, IH)
3,87 (t, 4H, J = 4,2)
2,95 (s, 6H)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 467 (MH+)
5,22 (s, IH)
3,02 (t, 4H, J = 4,2) 2,43 (s,3H)
Příklad 85
7V4,/V4-Dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2-[4-(2-methylfenyl)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin) a F (12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,23-7,10 (m, 6H)
6,28 (br s, IH)
3.95- 3,86 (m, 2H)
2.96- 2,92 (m,4H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 403 (ΜΗ1-)
7,02-6,96 (m, 2H) 5,28 (s, IH)
2,99 (s, 6H)
2,36 (s, 3H)
Příklad 86
7V4,7V4-Dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2- [4-(3 -methylfenyí)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 12 hodin) a F (12 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,19 (d, 2H, J = 7,8)
7,17 (t, IH, J = 7,8)
355
7,11 (d, 1H, J = 7,8)
6,89 (d, 1H, J = 7,8)
6,33 (br s, 1H)
3,93 (t, 4H, J = 5,1) 3,01 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 403 (MH)
6,91 (s, 1H)
6,69 d, 1H, J = 7,8) 5,29 (s, 1H)
3,22 (t, 4H, J = 5,1) 2,33 (s, 6H)
Příklad 87
7V4,7V4-Dimethyl-ŤV6-(4-methylfenyl)-2-[4-(4-methylfenyl)1 -piperaziny 1] -4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E (160°C, 36 hodin) a F (8 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,19 (d, 2H, J = 9,0)
7,10 (d,2H,J = 9,0)
6,24 (br s, 1H)
3,93 (t, 4H, J = 4,8)
3,00 (s, 6H)
2,28 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 403 (MH1-)
7,16 (d, 2H, J = 8,7) 6,90 (d, 2H, J = 8,4) 5,27 (s, 1H)
3,18 (t, 4H, J = 5,1) 2,33 (s, 3H)
Příklad 88
7V4,/V4-Dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2-{4-[3-(trifíuormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl} -4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Η, E (16 hodin) a F. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,57 (dd, 1H, J = 4,4; 2,2)
7,87 (dd, 1H, J = 7,8; 2,2)
7,13 (d,2H,J = 8,1)
7,87 (dd, 1H, J = 7,8; 2,2)
7,20 (d, 2H, J = 8,l)
6,98 (dd, 1H, J = 7,8; 4,4)
356
6,24 (br s, 1H)
3,90 (t, 4H, J-4,8) 3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 458 (MH*)
5,28 (s, 1H)
3,36 (t, 4H, J = 4,8) 2,32 (s, 3H)
Příklad 89
A-(4-methylfenyl)-2-(l-piperidinyl)-6-{4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy Μ, E (120°C, při adici piperidinu) a F.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,43 (dd, 1H,J = 4,4; 2,2)
7,19 (d, 2H,J = 8,1)
6,99 (dd, 1H, J = 7,8;4,4)
5,35 (s, 1H)
3,62 (t, 4H, J = 4,8)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 498 (MH*)
7,87 (dd, 1H, J = 7,8; 2,2) 7,12 (d, 2H, J= 8,1)
6,28 (br s, 1H)
3,77-3,72 (m, 4H)
3,33 (t, 4H, J = 4,8)
1,69 -1,52 (m, 6H)
Příklad 90
6-[2-(methoxymethyl)-1 -piperidinyl]-/V-(4-methylfenyl)-2-{ 4-[3 (trifluormethy l)-2-pyri diny 1 ] -1 -piperazinyl} -4-pyrimidinamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, J (90°C, přes noc) a F (2 hodiny).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
8,44 (dd, 1H, J = 4,4; 2,2)
7,20 (d, 2H, J = 8,1)
6,99 (dd, 1H, J = 7,8; 4,4)
7,88 (dd, 1H, J = 7,8; 2,2)
7,12 (d, 2H, J = 8,1)
6,23 (br s, 1H)
357
5,38 (s, 1H)
4,68-4,54 (m, 1H) 3,90 (t, 4H, J = 4,8) 3,44-3,35 (m, 5H) 2,81 (t, 1H,J = 12,O) 1,93- 1,86 (m, 1H) 1,29 -1,25 (m, ΠΪ)
4,15-4,03 (m, 1H) 3,57 (t, 1H, J = 9,7) 3,34 (s, 3H),
0,91-0,86 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
542 (MH)
Příklad 115
7^-(3 -(Benzyloxy)fenyl]-7V6ýV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
8,23-8,19 (m, 1H)
7,43 - 7,20 (m,7H)
6,88 (d, 1H, J = 8,0)
6,69-6,63 (m, 2H) 5,03 (s, 2H)
7,52 (dt, 1H, J=l,9; 7,2) 6,96 (s, 1H)
6,80 (d, 1H, J = 8,l)
5,34 (s, lH)
4,03 - 3,97 (m, 4H)
3,02 (s, 6H)
3,66 (t, 4H, J = 5,2)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 482 (MH)
Příklad 116
4- {4-[4-(Dimethylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl} fenol
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
358 • · · · ♦ · ·· · • · · · · · · • · ···· · ·· · • · · · ♦ · · · »··« • · · · · · · • ····· ·· · (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
10,04 (s, 1H)
6,85 - 6,79 (m, 4H)
5,22 (s, 1H)
3,05 (t, 4H, J = 5,0)
2,34 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie FIA, m/z 405 (Mtf)
7,19-7,14 (m, 4H) 5,31 (s, 1H)
3,96 (t, 4H,J = 5,1) 3,03 (s, 6FI)
Příklad 117 /V4-[4-(Benzyloxy)fenyl]-/V6;7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,21 (dd, 1H, J = 1,9; 5,6)
7,24-7,16 (m, 2H)
6.69 - 6,64 (m, 2H)
5,05 (s, 1H)
3.69 (t,4H, J = 5,1) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
482 (MH4)
7,55-7,27 (m, 7H) 7,04-6,91 (m, 2H) 5,06 (s, 2H)
4,08 - 3,97 (m, 4H) 3,03 (s, 6H)
Příklad 118
A4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-A6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin ·· * • ·
359 »·9· • · · · · • · · · · · · · · · • · > · · · · ··· • · · · ♦ · «· ··· ·· ·
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,24 - 8,18 (m, 1H)
6,92 (d, ÍH, J= 1,9) 6,74-6,54 (m, 3H)
5,95 (s, 2H)
3,89 (t, 4H, J = 5,1)
2,99 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 420 (MH*)
7,48 (dt, ÍH, J=l,9; 8,1) 6,75 (d, ÍH, J = 8,2)
6,41 (br s, ÍH)
5,16 (s, ÍH)
3,60 (t,4H,J = 5,3)
Příklad 119
A4-(2,3-Dihydro-l,4-Benzodioxin-6-yl)-/V6!/V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,18 (m, ÍH)
6.89 (d, ÍH, J = 2,2)
6,76 (d, ÍH, J = 2,4)
6,62 (dd, ÍH, J = 4,6; 7,0)
5,21 (s, ÍH)
3.89 (t, 4H, J = 5,1)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 434 (MH*)
7,49 (dt, ÍH, J = 2,1; 7,1) 6,81 (d, ÍH, J = 8,6)
6,68 (d, ÍH, J = 8,5)
6,18 (br s, ÍH) 4,33-4,15 (m, 4H)
3,61 (t, 4H,J = 5,1) ·»·· • · • ··· « 9 ·· • · · 9 ·99
360
999 9
Příklad 120
7V4-(4-Isochinolinyl)-7V6ÚV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,93 (d, 1H, J=l,5)
8,27-8,19 (m, 1H)
7,70 (d, 1H,J = 7,8)
7,51-7,45 (m, 2H)
6,68 (d, 1H, J = 8,6)
5,29 (s, 1H)
3,63 (t, 4H, J = 5,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 427 (MH)
8,31 (d, 1H, J = 2,6)
8,01 (d, 1H, J = 8,2) 7,59-7,52 (m, 1H)
6,78 (br s, 1H)
6,63 (dd, 1H,J = 5,O; 7,1) 3,94 (t,4H,J = 5,0)
3,01 (s, 6H)
Příklad 121 /V4-(4-Cyklohexylfenyl)-/V6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,25-8,19 (m, 1H)
7,22 (d, 2H, J = 6,4)
6,68 (d, 1H, J = 8,6)
6,21 (br s, 1H)
7,49 (dt, 1H,J = 2,O; 6,9)
7,16 (d, 2H, J = 8,2)
6,66 - 6,60 (m, 1H)
6,30 (s, 1H) • *
361
·· · • 9 9
9 9 9 • · ··«
9 9
3,99-3,91 (m, 4H) 3,02 (s, 6H)
1,92-1,79 (m, 4H)
1,31 -1,19 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 458 (MH)
3,63 (t, 4H, J - 5,2) 2,53-2,42 (m, 1H) 1,48- 1,32 (m, 4H)
Příklad 122
7V4,/V4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)~ 1 -piperazinyl]-A/6-(5,6,7,8-tetrahydro-1 naftalinyl)-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,20 (dd, 1H, J= 1,3; 4,9)
7,17 (d, 1H, J = 7,5)
6,94 (d, 1H, J = 7,7)
5,06 (s, 1H)
3,66 (t, 4H, J = 5,3)
2,79 (t, 2H, J = 6,0)
1,88-1,67 (m,4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
7,50 (dt, 1H, J = 2,2; 6,8) 7,09 (t, 1H, J = 7,6) 6,73-6,62 (m, 2H)
4,08 - 3,93 (m, 4H)
3,00 (s, 6H)
2,72 (t, 2H, J = 5,9)
NH (1H, nenaměřeno)
430 (MH)
Příklad 123
7^-(2,3-Dihydro- l/T-inden-S-yl)-?/6,/'/6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
362
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání • 9*9 9 9 ·· · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 999
999 9999 999
9 9 9 9 9 9
99 999 99 9 po dobu 3 hodin), N a O.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,20 (d, ÍH, J = 4,8)
7,19 (d, ÍH, J = 7,6)
7,04 (dd, ÍH, J = 1,7; 7,7)
5,23 (s, ÍH)
3,68 (t, 4H, J = 5,9)
2,89 (t, 4H, J = 7,8)
NH (ÍH, nenaměřeno)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 416 (MH)
7,51 (dt, ÍH, J= 1,8; 6,9) 7,14 (s, ÍH)
6,73-6,61 (m, 2H) 4,09-3,24 (m, 4H)
3,04 (s, 6H)
2,16-2,01 (m,2H)
Příklad 124
7^-(3,4-Dichlorfenyl)-TV6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,31-8,20 (m, ÍH)
7,61 -7,44 (m, ÍH)
7,26-7,11 (m, ÍH)
6,42 (br s, ÍH)
3,98-3,82 (m, 4H)
3,02 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
444 (MH s 35C1)
446 (MH s 35C1,37C1)
448 (MH s 37C1,37C1)
7.79 - 7,69 (m, ÍH) 7,42 - 7,28 (m, ÍH)
6.79 - 6,61 (m, 2H) 5,22 (s, ÍH)
3,65-3,56 (m, 4H)
4* ·
4 4
4 4 4 * 4*44
4*4 »4 4
4444
363 • ··«· ·· 4
4
4*4 4 4
44* ·
4 4
4 444
4 4 4 *4 4
444
Příklad 125
7V4,7V4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-/V6-(5,6,7,8-tetrahydro-1 naftalinyl)-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, míchání po dobu 3,5 hodiny při teplotě -78°C, zahřátí na teplotu 0°C, míchání po dobu 3 hodin), N a O.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,59 (br s, 1H)
7,86 (s, 1H)
6,65 (t, 2H, J = 5,0)
3,96 (t,4H,J = 5,5)
3,03 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 444 (MH+)
8,24-8,18 (m, 1H) 7,78 - 7,22 (m, 4H) 5,22 (s, 1H)
3,64 (t, 4H, J = 5,2)
Příklad 126
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-//- [3 -(dimethylamino)fenyl]/V6,/V6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 95°C, 16 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,52-7,37 (m, 7H)
7,14 (dd, 1H, J= 1,5; 8,2)
4.36 (s, 2H)
3.36 (s, 4H)
3,05 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 432 (MH')
7,25 (t, 1H, J = 2,0)
7,05 (dd, 1H, J = 2,5; 8,2) 3,98 (br s, 4H)
3,11 (s, 6H)
2,60 (s, 1H)
364
Příklad 127
2-(4-Benzyl-1 -piperazinylj-AÚ/V^dimethyl7V6-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (130°C, 13 hodin), Q a A ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
8,12 (s, 1H)
7,52-7,38 (m, 6H)
4,58 (s, 1H)
3,79-3,42 (m, 4H)
3,09 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 460 (MH)
7,87 (d, 1H, J = 8,8) 3,56 (s, 1H)
4,30 (s, 2H) 3,22-2,91 (m, 4H) 2,98 (s, 3H)
Příklad 128
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-A4-cykloheptyl-7V6,7V6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (140°C, toluen, 6 hodin), Q a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
7,20-7,09 (m, 5H)
4,18 (brs, 1H)
3,52 (s, 2H)
2,46 (t,4H, J = 5,1) 1,87- 1,68 (m, 11H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 409 (Mlť)
4,78 (s, 1H)
3,74 (t, 4H, J = 5,2) 2,99 (s, 6H)
2,03 - 1,92 (m, 2H)
Příklad 129
4- {[2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl] amino} 2-chlorbenzonitril • ·
365
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 95°C, 16 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
7,88 (d, 1H, J = 3,1)
7,42 - 7,22 (m, 6H)
5,20 (s, 1H)
3,55 (s, 2H)
2,51 (t, 4H, J = 5,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 448(MH+s35C1)
450 (MH4 s 37C1)
7,48 (d, 1H, J = 8,5) 6,45 (s, 1H)
3,79 (t, 4H, J = 5,2) 3,02 (s, 6H)
Příklad 130
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-#,//-dimethyl-#(1,3,3-trimethylbicyklo[2,2, l]hept-2-yl)-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 95°C, 16 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCb, hodnoty δ)
7,38 - 7,21 (m, 6H)
3,79-3,69 (m,4H)
3.46 (s, 1H)
2.46 (t, 4H, J = 5,1)
1,69- 1,62 (m, 2H)
1,20 (d, 1H, J = 10,2)
1,14 (s,3H)
0,79 (s,3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH4)
4,87 (s, 1H)
3,53 (s, 2H)
2,98 (s, 6H)
1,71 (s, 1H)
1,48- 1,35 (m, 2H) 1,19-1,02 (m, 1H) 1,07 (s, 3H)
366
Příklad 131
2- {4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-1 -piperazinyl}-A?4,2V4-dimethyl-ŤV6-(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
!H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,44 (d, 2H, J = 7,1)
7.29 (d, 1H, J = 7,1)
6,58-6,52 (m, 2H)
5.29 (s, 1H)
5,03 (s, 2H)
3,28-3,15 (m, 4H)
2.30 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 495 (MH4)
7,36 (t, 2H, J = 7,0) 7,22 - 7,04 (m, 5H) 4,48 (d, 1H, J = 7,2) 5,21 (s, 1H)
3,89-3,80 (m,4H) 3,00 (s, 6H)
Příklad 132
A4/V4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl-7V6-(3-chinolinyl)-4,6pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8.93 (d, 1H, J = 2,6)
8,26-8,18 (m, 1H)
7,71 (d, 1H, J = 7,7)
7,53 - 7,46 (m, 2H)
6,64 (dd, 1H, J = 4,9; 7,1)
3.94 (t, 4H, J = 4,9)
3,03 (s, 6H)
8,31 (d, 1H, J = 2,5)
8,02 (d, 1H, J = 8,2)
7,57 (dt, 1H, J=l,5; 5,3) 6,68 (d, 1H, J = 8,6)
5,30 (d, 2H, J = 3,7)
3,64 (t, 4H, J = 5,4)
367
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
427 (MH4)
Příklad 133
TV4-[4-Brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-TV6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-lpiperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,23-8,19 (m, 1H)
7,57 (d, 1H, J = 8,7)
7,39 (d, 1H, J = 5,2)
6,64 (t, 1H, J = 5,0)
5,19 (s, 1H)
8,17 (d, 1H, J = 2,3) 7,53- 7,47 (m, 1H) 6,69 (d, 1H, J = 8,7) 6,27 (s, 1H)
3,94-3,87 (m, 4H) 3,04 (s, 6H)
3,65-3,59 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
522 (MH4 s 79Br)
524 (MH4 s 81Br)
Příklad 134
TV4- {3 -Chlor-4-[(3 -trifluormethyl)sulfanyl] fenyl} -A^,T\^-dimethyl-2- [4-(2pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,23-8,19 (m, 1H)
7,61 (d, 1H, J = 8,5)
7,30-7,20 (m, 1H)
7,91 (d, 1H, J = 2,3)
7,50 (dt, 1H, J = 2,1; 8,5)
6,70 (d, 1H, J = 9,1)
368
6.64 (dd, 1H, J = 4,7; 7,1)
5,26 (s, 1H)
3.64 (t, 4H, J = 5,0) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
51O(MH+s35Cl)
512 (MET s 37C1)
6,35 (br s, 1H)
3,92 (t, 4H, J = 5,6) 3,06 (s, 6H)
Příklad 135 lT-(3-ethoxyfenyl)-/V6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,28-8,19 (m, 1H)
7,19 (t, 1H, J = 8,1)
6,85 (d, 1H, J = 8,2)
6,63-6,56 (m, 1H)
5,36 (s, 1H)
3,91 (t,4H,J = 5,3)
3,02 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 420 (MH+)
7,50 (dt, 1H,J = 2,1;6,9) 6,96 (t, 1H, J = 2,1)
6,68 (d, 1H, J = 8,6)
6,35 (br s, 1H)
4,09-3,98 (m,2H)
3,61 (t, 4H, J = 5,1)
1,39 (t, 3H, J = 5,7)
Příklad 136
JV4-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-/V6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)l-piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ) • ·
369
8,23-8,15 (m, 1H)
7,50 (dt, 1H, J = 2,0; 8,8)
6,69 (d, 1H, J = 8,6)
6,28 (s, 1H)
3,91 (t, 4H, J = 5,0)
3,04 (s, 6Ή)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 478 (MEÚs 35C1)
480(^8¾)
8,15 (d, 1H,J = 2,1)
7,42 - 7,33 (m, 2H)
6,64 (dd, 1H, J = 4,8; 6,3) 5,18 (s, 1H)
3,62 (t, 4H, J = 5,l)
Příklad 137
7V4-(2-adamantyl)-2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-//6,A^-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 90°C), Q a A ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,39-7,21 (m, 5H)
4,72 (br s, 1H)
3,52 (s, 2H)
2,46 (t,4H,J = 5,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 433 (MET)
4,83 (s, 1H)
3,74 (m, 3H)
2,98 (s, 6H) 2,05-1,53 (m, 13H)
Příklad 138
N*-( 1 -Noradamantyl)-2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-//6,//-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 90°C), Q a A. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38-7,20 (m, 5H)
4,97 (s, 1H)
370
4,67 (br s, IH)
3,52 (s, 2H)
2,46 (t, 4H, J = 5,2)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 447 (MH4·)
3,74 (s, 4H)
2,99 (s, 6H) 2,32-1,51 (m, 15H)
Přiklad 139
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-Y4,Y4-dimethyl-Y6-[( 1 S,2Á,3Á,5Y)2,6,6-trimethylbicyklo[3,l, l]hept-3-yl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 150°C, 4 hodiny), Q (bez příměsí, 130°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38-7,21 (m, 5H)
4,35 (br s, IH)
3,53 (s, 2H)
2,66-2,56 (m, IH) 2,41-2,33 (m, IH)
1,83 (t, IH, J = 5,8)
1,23 (s, 3H)
1,05 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH1-)
4,86 (s, IH)
3,75 (t, 4H, J = 4,6) 2,99 (s, 6H)
2,47 (t, 4H, J = 4,5) 1,98-1,92 (m, IH) 1,68-1,60 (m, 2H) 1,14 (d, 3H, J = 7,6) 0,92 (d, 2H)
Příklad 140
2-[4-(5-Brom-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-A4,7V4-dimethyl-7V6--(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem Y (DMF).
^d-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
371
8.21 (d, 1H, J = 2,6)
7,19 (d, 2H, J = 8,5)
6.21 (s, 1H)
3,88 (t, 4H, J = 5,0) 3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 468 (Míťs 79Br)
470 (MH^ s 81Br)
7,53 (dd, 1H,J = 2,6; 8,8) 7,12 (d, 2H, J = 8,5)
5,28 (s, 1H)
3,58 (t, 4H, J = 5,2)
2,33 (s, 3H)
Příklad 141
6- {4- [4-(dimethylamino)-6-(4-toludino)-2-pyrimidyl] 1 -piperazinyl} nikotinamid
Požadovaná sloučenina se připraví postupem Y (DMF). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,13 (s, 1H)
7.17 (d, 2H, J = 8,5)
6.18 (brs, 1H)
3,82 (t, 2H, J = 5,1)
3,60 (t,2H,J = 5,1)
2,99 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 433 (MH*)
7,30 - 7,25 (m, 4H) 7,13 (d, 2H, J = 8,6) 5,28 (s, 1H)
3,79 (t, 2H, J = 5,3) 3,41 (t, 2H, J = 5,3) 2,33 (s, 3H)
Příklad 142
2-[4-(3-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-/V4,A4-dimethyl-?/6-(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem Z (DIPEA). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
372
7,22 (d, 1H, J = 6,8)
7,10 (d, 2H, J = 8,2)
6,92 (d, 1H, J = 2,4)
6,18 (br s, 1H)
3,82 (s,3H)
3,52 (s, 2H)
2,49 (t,4H, J = 5,1)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 433 (Mrf)
7,17 (d, 2H, J = 8,3)
6,93 (d, 1H, J = 2,3)
6,80 (dd, 1H,J = 2,O; 7,6) 5,25 (s, 1H)
3,78 (t,4H, J = 5,1)
2,97 (s, 6H)
2,31 (s, 3H)
Příklad 143
2-[4-(5-Brom-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-//-(3-methoxy feny 1)#,#-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem Y. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,21 (d, 1H, J = 2,4)
7,20 (t, 1H, J = 8,l)
6,85 (dd, 1H, J = 2,0;8,0)
6,29 (s, 1H)
3,89 (t, 4H, J = 5,1)
3,58 (t, 4H, J = 4,9)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 484 (MH+ s 79Br)
486 (MH* s 81Br)
7,53 (dd, 1H, J = 2,5; 9,2) 7,00 (t, 1H, J = 2,0) 6,62-6,54 (m, 2H)
5,36 (s, 1H)
3,80 (s, 3H)
3,02 (s, 6H)
Příklad 144 //-(3 -methoxyfenyl)-7V6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinylmethyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem X.
373 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8.61- 8,54 (m, 1H) 7,45 (d, 1H, J = 7,8) 7,00 (t, 1Ή, J = 2,5)
6.61- 6,54 (m, 1H) 5,33 (s, 1H)
7,66 (dt, 1H, J = 1,8; 7,8)
7,23-7,14 (m, 2H) 6,87-6,78 (m, 1H) 6,26 (br s, 1H)
3,78 (s, 3H) 2,99 (s, 6H)
3,82 (t, 4H, J = 5,0) 3,70 (s, 2H)
2,56 (t, 4H, J = 5,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 420 (MH*)
Příklad 145
2-[4-(Cyklohexy Imethy 1)-1 -piperazinyl]-/V4-(3-methoxyfenyl)/V6ÚV6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem T. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,21 (t, 1H, J = 8,2) 6,85 (d, 1H,J = 8,2) 6,32 (s, 1H)
7,00 - 6,95 (m, 1H) 6,59 (d, 1H, J = 7,7) 5,36 (s, 1H)
3,82-3,71 (m,4H) 3,69-3,62 (m, 2H) 3,01 (s, 6H)
3,79 (s, 3H)
1,87- 1,48 (m, 8H) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
3,58-3,50 (m, 2H) 2,54-2,45 (m, 1H) 1,45 - 1,29 (m, 4H)
425 (MH*)
Příklad 146
A4-(3-methoxyfenyl)-/V6,/V6-dimethyl-2-[4-(3-thienylmethyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin ♦ · • · · tttt • ·
374
Požadovaná sloučenina se připraví postupem T (redukce, 4 hodiny) a W.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,27 (dd, 1H, J = 3,2;5,1)
7,16-7,11 (m, 1H)
7,00 (t, 1H, J = 2,3)
6,57 (dd, 1H, J = 2,5;8,2)
5,33 (s, 1H)
3,78 (s, 3H)
2,99 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 425 (MH4)
7,19 (t, 1H, J = 8,0)
7,08 (dd, 1H, J= 1,3;4,9) 6,82 (dd, 1H, J = 2,0;8,3) 6,25 (s, 1H)
3,79 (t, 4H, J = 5,5)
3,57 (s, 2H)
2,48 (t, 4H, J = 5,2)
Příklad 147
N4-(3 -methoxyfenyl)-A6rA6-dimethyl-2- [4-(4-pyridinylmethyl)-1 -piperazinyl ] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem T (acylace DIPEA). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,55 (dd, 2H,J=1,5; 5,8)
7,19 (t, 1H, J = 8,3)
6,83 (dd, 1H, J = 1,5; 7,8)
6,28 (br s, 1H)
3,80 (t, 4H, J = 5,2)
3,54 (s, 2H)
2,49 (t, 4H, J = 5,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
7,31 (d, 2H, J = 6,8)
6,99 (t, 1H, J = 2,1)
6,58 (dd, 1H, J = 2,0; 7,8) 5,34 (s, 1H)
3,78 (s, 3H)
3,00 (s, 6H)
420 (MH4)
Příklad 148
375
2-[4-(3-Methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-TV4-(3-methoxy feny 1)-7/6,//-dimethy 14,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem S.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum >· · (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,22 (d, 1H, J = 7,8)
6.99 (t, H,J = 2,1)
6,86 - 6,78 (m, 2H)
6,29 (br s, 1H)
3,82 (s, 3H)
3,77 (s, 3H)
2.99 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH)
7,17 (t, 1H, J = 8,2) 6,95 - 6,84 (m, 2H) 6,59-6,55 (m, 1H) 5,32 (s, 1H)
3,79 (t, 4H, J = 5,l) 3,52 (s, 2H)
2,49 (t, 4H, J = 5,1)
Příklad 149
TV2-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-TV4/V4-dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2,4,6pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy F (dioxan, terc.butoxid draselný, 120°C, 16 hodin), Q (toluen, TEA, 120°C) a A (CH2C12, Δ, TEA). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,22 (t, 1H,J = 7,9)
7,22 (d, 2H, J = 8,3)
6,82 - 6,74 (m, 2H)
5,28 (s, 1H)
3,80 (s, 3H)
2,99 (s, 6H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 378 (MH+)
7,18 (d, 2H, J = 8,4) 6,84 (d, 1H, J = 7,6) 6,28 (br s, 1H)
4,77 (s, 1H)
3,63 (q, 2H, J = 6,7) 2,89 (t, 2H, J = 7,4)
376
Příklad 150
N2- [2-(2-Methoxyfenyl)ethyl] -7V4,//4-dimethyl-//6-(4-methy lfeny 1)2,4,6-pyrimidíntriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy F (dioxan, terc.butoxid draselný, 140°C, 16 hodin), Q (toluen) a A (CH2CI2, Δ, TEA).
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,23 - 7,12 (m, 4H)
6,89 (d, 1H, J = 7,8)
6,61 (d, 1H, J = 8,0)
5,25 (s, 1H)
3,60 (q, 2H, J = 7,1)
2,93 (t, 2H, J = 7,6)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 378 (ΜΗ*)
7,12 (d, 2H, J = 8,1) 6,89 (d, 1H, J = 7,6) 6,50 (br s, 1H)
3,84 (s, 3H)
3,00 (s, 6H)
2,33 (s, 3H)
Příklad 151
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-//4-^ ,4-dichlorfenyl)-//6,//6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 140°C, 6 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,65 (d, 1H, J = 2,5)
7,29-7,22 (m, 2H)
6,19 (br s, 1H)
3,78 (t, 4H, J = 5,0)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
457 (Mřť s 35C1)
459 (MEÉ s 35C1,37C1)
461 (MH+s37Cl, 37C1)
7,35-7,30 (m, 4H)
7,13 (dd, 1H, J=l,5; 8,5) 5,21 (s, 1H)
3,55 (s, 2H)
2,49 (t, 4H? J = 5,0) • · • 9
377 ·· · ·
4 4
9 4 • · · · • · ··· • · · • · ·
Příklad 152
7V4-[4-(Benzyloxy)cyklohexyl]-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2V6,TV6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (16 hodin), Q a A. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,42-7,18 (m, 10H)
4,61 (d, 1H,J=11,8)
4,59 (br s, 1H)
3,53 (s, 2H)
2,95 (s, 6H)
2,19-2,11 (m, 1H)
1,79-1,56 (m, 3H)
1,40-1,21 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 501 (MET)
4,94 (s, 1H)
4,51 (d, 1H, J= 11,8) 3,75 (t, 4H, J = 5,0)
3,31 (dt, 1H, J = 5,3; 8,3) 2,46 (t, 4H, J = 5,0) 2,07-1,98 (m, 1H) 1,53-1,41 (m, 1H)
Příklad 153
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-A4,A4-dimethyl-A6-[(\R,2R,AK)~
1,7,7-trimethylbicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (90°C, 16 hodin), Q a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,44 - 7,22 (m, 6H) 4,36 (d, 1H, J = 7,0) 3,53 (s,2H)
2,46 (t, 4H, J = 5,1) 1,78- 1,52 (m, 4H)
0,97 (s, 3H)
0,83 (s, 3H)
4,81 (s, 1H)
3,74 (s, 4H)
2,98 (s, 6H)
1,84 (dd, 1H, J = 8,9; 12,9)
1,29 - 1,1 l(m,2H)
0,89 (s, 3H)
4444 ·· 4 4
378
4 4 4 · · 4 • 4 4 4 4 4 4 444
444 4444 444
4 4 4 4 4 4
44444 44 4
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH4)
Příklad 154 #,#-Dimethyl-#-(4-methylfenyl)-2-[4-(tetrahydro-2-furanylmethyl)1 -piperazinyl] -4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, P (16 hodin) a Q (dioxan, 120°C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,17 (d, 2H, J = 8,4)
6,22 (br s, 1H)
4,12-4,03 (m, 1H)
3,80 (t, 4H,J = 5,1)
2,98 (s, 6H)
2.56- 2,40 (m, 2H) 2,05 - 1,96 (m, 1H)
1.57- 1,45 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
397 (MH)
7,11 (d, 2H, J = 8,0) 5,29 (s, 1H)
3,91 (q, 1H, J = 6,7) 3,76 (q, 1H, J = 7,5) 2,57 (t, 4H, J = 5,0) 2,32 (s, 3H)
1,94-1,80 (m, 2H)
Příklad 155
2-{[2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]amino}fenol Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 120°C, 40 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38 - 7,29 (m, 4H) 7,28 - 7,26 (m, 1H)
7,13 (t, 1H, J = 8,0) 6,84 (t, 1H, J = 2,8) ·· ···· ·· • · « • · · · · • · · · • · · · ·· ··· ·· • >
• · « • ····
379
6,48 (ddd, 1H, J=0,7; 2,1;8,0)
5,32 (s, 1H)
3,55 (s, 2H)
2,99 (s, 6H)
6,80 (ddd, 1Η, J = 0,7; 2,0; 7,9)
6,32 (br s, 1H)
3,79 (t, 4H, J = 5,0)
3.49 (s, 1H)
2.50 (t, 4H, J = 5,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
405 (MH)
Příklad 156
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-7V4-(4-fluorfenyl)-7V6,ŤV6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, terc.butoxid sodný, 120°C, 16 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,37-7,30 (m, 4H)
6,99 (t, 2H, J = 8,6)
5,13 (s, 1H)
3,54 (s, 2H)
2,48 (t, 4H, J = 4,9)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 407 (MH)
7,29 - 7,21 (m, 3H) 6,14 (brs, 1H)
3,77 (t, 4H, J = 4,9) 2,97 (s, 6H)
Příklad 157
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny 1)-7/^,7/4-dimethyl-7/6-(4-methylcyklohexyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, terc.butoxid sodný, 120°C, 16 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
380
4,82 (d, ÍH, J = 4,9)
3,53 (s, 2H)
2,46 (t, 4H, J =4,5)
1,29-0,97 (m,2H)
• ···· ·· • 9 9 9 9 9 • •99 9 999 9 · «· * 9 9 · 9 9 9 • • 9 ····
·· 9 9 • 9 9 9
999 9 ·!? 999 ·· «
7,35-7,10 (m, 6H) 3,81-3,61 (m, 5H)
2,99 (s, 6H)
1,79- 1,46 (m, 7H) 0,90 (d, 3H, J = 6,6)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 409 (MH*)
Příklad 158
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny l)-A4-[4-(dimethy lamino)fenyl]A6TV6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, terc.butoxid sodný, 120°C, 16 hodin), Q (bez příměsí, 130°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,39- 7,22 (m, 5H)
6,71 (d, 2H,J = 8,8) 5,08 (s, ÍH)
3,54 (s, 2H)
2,93 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 432 (MET*)
7,14 (d, 2H, J = 8,4) 6,04 (br s, ÍH) 3,85-3,74 (m, 4H) 2,94 (s, 6H)
2,48 (t, 4H, J = 5,1)
Příklad 159 /V4,/V4-dimethyl-/V6-(4-methylfenyl)-2-[4-(2-fenylethyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem S (toluen, 120°C). ’Η-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,34 - 7,20 (m, 5H)
7,18 (d, 2H, J = 8,5) • · · · • · ·
381
7,12 (d, 2Η, J = 8,5)
5,26 (s, 1H)
2,99 (s, 6H) 2,68-2,63 (m, 2H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 417 (MH*·)
6,21 (br s, 1H) 3,88-3,79 (m, 4H) 2,90-2,83 (m, 2H) 2,60 (t, 4H, J = 4,4)
Příklad 160
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny l)-A^-(3-chlorfeny l)-//,TV6-dimethy 14,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, terc.butoxid sodný, 120°C, 40 hodin), Q (dioxan, 120°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,48 (t, 1H, J=l,9)
7,20-7,11 (m, 2H)
6,28 (br s, 1H)
3,79 (t, 4H, J = 5,0)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 423 (MH4-s 35C1)
425 (ΜΗ s 37C1)
7,38 - 7,23 (m, 5H)
6,95 (ddd, 1H, J=l,2;l,9;7,6) 5,24 (s, 1H)
3,54 (s, 2H)
2,49 (t, 4H, J = 5,0)
Příklad 161 jV2//,A4-Trimethyl-/V6-(4-methylfenyl)-A2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy F (dioxan, terc.butoxid draselný, 140°C, 16 hodin), Q a A (CH2C12, Δ, TEA).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • · ··· ·
382 «·· · ·»
(400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,54 (ddd, 1H,J=1,2; 2,1; 5,3)
7,23 (d, 2H, J = 8,6)
7,14-7,09 (m, ÍH)
6,29 (br s, ÍH)
3,93 (dd, 2H, J = 5,9; 7,8)
3,08 (s, 3H)
2,32 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 363 (MH)
7,57 (dt, 1H,J=1,7; 7,6) 7,18 (d, ÍH, J = 7,0)
7.10 (d, 2H, J = 7,7)
5,24 (s, lil)
3.11 (dd, 2H, J = 6,0; 7,7) 3,00 (s, 6H)
Příklad 162
T\r/,7V4-Dimethyl-TV6-(4-methylfenyl)-TV2-(3-fenylpropyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy R, S a V.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,25 (d, 2H, J = 7,7)
7,11 (d, 2H,J = 8,1)
5,27 (s, ÍH)
3,41 (dd, 2H, J = 7,0; 12,9)
2,70 (t,2H,J = 7,7)
1,91 (t, 2H, J = 7,5)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 362 (MH)
7,22-7,14 (m, 5H) 6,41 (br s, ÍH)
4,76 (t, ÍH, J = 5,7) 2,96 (s, 6H)
2,31 (s, 3H)
Příklad 163
2-(4-Cyklohexyl-l-piperazinyl)-TV4-(3-methoxyfenyl)-TV6,TV6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (16 hodin), Q (dioxan, 120°C)aA.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
383 • ···· ·· ···· ·· · • · · · · · 9 « · • · · · · · · 9 9 9 9
9 99 9 999 9999 (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,11 (t, 1H, J = 8,3) 6,78-6,73 (m, 1H)
6,39 (br s, 1H)
3,71 (s, 6H)
2.55 (t, 4H, J = 5,1) 1,87- 1,79 (m, 2H)
1.56 (d, 1H, J= 12,4) 1,08 - 0,97 (m,lH)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 411 (MH+)
6.92 (t, 1H, J = 2,4) 6,53-6,48 (m, 1H) 3,72 (t, 4H, J = 5,0)
2.92 (s, 6H)
2,28-2,18 (m, 1H) 1,77-1,68 (m, 2H) 1,24-1,08 (m, 4H)
Příklad 164
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny 1)-//-(3-fluorfenyl)-?/6,A^-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (140°C, 4 hodiny), Q (bez příměsí, 130°C)aA.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,37-7,31 (m, 5H)
6,98 (ddd, 1H, J = 0,7;2,0;8,l)
6,30 (br s, 1H)
3,79 (t,4H,J = 5,1)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 407 (MH)
7,28-7,17 (m, 2H)
6,67 (ddt, 1H, J = 0,9;2,0;8,l) 5,27 (s, 1H)
3,55 (s, 2H)
2,50 (t, 4H, J = 5,0)
Příklad 165 /V4-(3-Methoxyfenyl)-7V6ýV6-dimethyl-2-[4-(2-thienylmethyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem T.
384 'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,24 (dd, 1H, J= 1,2;5,2) 6,99 (t, 1H, J = 2,0)
6,25 (br s, 1H)
3,81 (t, 4H, J = 5,2) 3,76 (s, 2H)
7,19 (t, 1H, J = 8,1)
6,96 - 6,91 (m, 2H) 6,57(dd, IH, J = 2,0,8,2)
5,33 (s,lH) 3S78 (s, 3H)
2,99 (s, 6H)
2,53 (t,4H,J = 5,1)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
425 (MH+)
Příklad 166
2-[4-(2-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl)-/V4-(3-methoxyfenyl)-/V6,A6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem P (redukce, 3 hodiny). 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,40 (dd, 1H,J=1,6;7,6)
7,19 (t, 1H, J = 8,3)
6,95 (dt, 1H,J=1,O;7,3)
6.82 (ddd, 1H, J = l,0;2,0;8,2)
6,26 (br s, 1H)
3.82 (s, 3H)
3,78 (s, 3H)
2,99 (s, 6H)
7,23 (dd, 1H, J=l,2;7,6)
7,01 (t, 1H, J = 1,9)
6,87 (dd, 1H, J = 1,1;8,3)
6,57 (ddd, 1H, J = 0,7;2,5;8,2 5,32 (s, 1H)
3,81 (t, 4H, J = 5,l)
3,62 (s, 2H)
2,55 (t, 4H, J = 5,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
449 (MH+)
Příklad 167
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-/V4,V4-dimethyl-/V6-[(lÁ,2,S)l,7,7-trimethylbicyklo[2,2,l]hept-2-yl]-4,6-pyrimidindiamin • · · · · · '
385
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 120°C, 16 hodin), Q (bez příměsí, 130°C) a A.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (40Q MHz, CDCh, hodnoty δ)
7,37-7,22 (m, 5H)
4,51 (brs, 1H)
3,53 (s, 2H)
2,47 (t,4H, J = 4,7)
1,76-1,68 (m,4H)
1,41-1,31 (m, 2H)
0,88 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH4)
4,82 (s, 1H)
3,74 (m, 4H)
2,97 (s, 6H)
2,39-2,30 (m, 1H) 1,66 (t, 1H, J = 4,7) 0,96 (s, 3H)
0,86 (s, 3H)
Příklad 168
A4-(2-Adamantyl)-2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)7V6;7V6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (90°C, toluen), Q a A ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,39-7,21 (m, 5H)
4,72 (br s, 1H)
3,52 (s, 2H)
2,46 (t, 4H, J = 5,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 447 (MH4)
4,83 (s, 1H)
3,74 (m, 5H)
2,98 (s, 6H)
2,05 - 1,53 (m, 14H)
Příklad 169
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7/-(4-terc.butylcyklohexyl)-#,/V6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
386 * ···· ·· ···· ·· 9 «· « · · · · · · • * ····· · · · · • · · · · ··· ···· • · · e ····· · · ·
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 16 hodin), Q (bez příměsí, 130°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,36 - 7,22 (m, 5H)
3,74 (t, 4H, J = 4,7)
3,33 (s, 1H)
2,46 (t, 4H,J = 4,7)
0,86 (s, 9H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 451 (MH4)
4,82 (s, 1H)
3,53 (s,2H)
2,98 (s, 6H) 1,15-0,91 (m, 9H)
Příklad 170
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7V4-cyklooktyl-/V6,7V6-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (16 hodin), Q a A.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,39-7,21 (m,5H)
4,34 (s, 1H)
3,53 (s, 2H)
2,40 (t, 4H, J = 4,6)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 423(MH+)
4,79 (s,lH)
3,74 (t,4H,J = 4,7) 2,99 (s, 6H)
1,93 - 1,49 (m, 15H)
Příklad 171
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-A4-(4-chlorfenyl)-/V6,A6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (140°C), Q (bez příměsí, 130°C)aA.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum
387
9 9 9 9
9999 * 99
999 9 94 (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38-7,22 (m, 9H)
5,21 (s, 1H)
3,55 (s, 2H)
2,49 (t, 4H,J = 5,1)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
423 (MH+ s 35C1)
425 (MET s 37C1)
6,31 (brs, 1H)
3,78 (t, 4H,J = 5,lHz) 2,99 (s, 6H)
Příklad 172
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-//4-^ -chlor-4-methylfenyl)-A/6,A/6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (toluen, 120°C, 16 hodin), Q (bez příměsí, 130°C) a A.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,43 (d, 1H, J = 2,l) 7,07 (d, 1H, J = 2,1) 6,02 (s, 1H)
3,78 (t, 4H, J = 5,6)
2,99 (s, 6H)
2,31 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
437 (ΜΗ1- s 35C1)
439 (MEÚ s 37C1)
7,38-7,09 (m, 5H) 7,05 (d, 1H, J = 2,6) 5,21 (s, 1H)
3,54 (s, 2H)
2,49 (t,4H,J = 5,0)
Příklad 173
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-//,//4-dimethyl-A6-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyi)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy P (16 hodin), Q a A. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
388 • ···· ·· ···· ·· · · · · · · ··« • » · · · · · · · · * • · · · · · · · ···· (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,41-7,04 (m, 9H)
4,91 (s, 1H)
3,53 (s, 2H)
2,99 (s, 6H)
2,49 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 443 (MH*)
4,99 (s, 1H)
3,74 (m, 4H)
3,47 (m, 1H) 2,90-2,69 (m, 2H) 2,09-1,71 (m, 4H)
Příklad 174
7V4,/V4-Dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2-[4-(2-thienylmethyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem X (NaBH(OAc)3, CH2CI2, molekulární síta).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,17 (d, 2H, J = 8,3) 7,03-6,94 (m, 3H)
4,85 (s, 1H)
3.77 (s, 2H)
2,62 - 2,53 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 409 (MH*)
7,15-7,09 (m, 2H) 5,22 (br s, 1H) 3,86-3,79 (m, 4H) 2,98 (s, 6H)
2,32 (s, 3H)
Příklad 175
2- [4-(2-Methoxybenzyl)- 1-piperaziny lj-TV4,//-dimethy l-A6-(4-methy lfeny 1)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem Z.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ) • · ·
389
7,40 (dd, IH, J = 1,6;7,5)
7.17 (d, 2H, J = 8,4)
6,94 (t, IH, J = 7,5)
6.17 (brs, IH)
3,82 (s, 3H)
3,62 (s, 2H)
2,55 (t, 4H, J = 5,0) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
433 (MH4)
7.23 (dt, IH, J= 1,4;7,6) 7,10 (d, 2H, J = 8,3)
6,87 (d, IH, J = 7,6)
5.24 (s, IH)
3,79 (t, 4H, J = 5,0)
2,97 (s,6H)
2,31 (s, 3H)
Příklad 176
A2-(2-Anilinethyl)-7V4,/V4-dimethyl-jV6-(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Požadovaná sloučenina se připraví postupy A, Q (toluen, 100°C) a F (terc.butoxid draselný, 110°C, 16 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,19-7,10 (m, 6H)
6,59 (dd, 2H, J = 0,8;8,4)
5,28 (s, IH)
3,66 (q, 2H, J = 6,0)
3,37 (t, 2H,J = 6,0)
2,33 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 363 (MH4)
6,67 (dt, IH, J = 0,8;7,3) 6,31 (brs, IH)
4,99 (s, IH)
3,49 (s, IH)
3,00 (s, 6H)
Příklad 177
A4-(3-Methoxyfenyl)-7V2,/V6,/V6-dimethyl-A2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]2,4,6-pyrimidintriamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy F (dioxan, 140°C, 15 hodin), A (dichlormethan, Δ, TEA) a Q (toluen, TEA, Δ, 40 hodin).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
390 ···· (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,55 (d, 1H,J = 4,7) 7,25-7,16 (m, 2H) 6,89 (d, 1H, J = 8,1)
6,30 (brs, 1H)
7,58 (t, 1H, J = 7,4) 7,15-7,06 (m, 2H) 6,57 (d, 1H, J = 6,7) 5,31 (s, 1H)
3,95 (t, 2H, J = 6,4) 3,18-3,06 (m, 5H)
3,78 (s, 3H) 3,02 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
379 (MH*)
Příklad 178
7V4-(4-Cyklohexylfenyl)-/V6,/V6-dimethyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NHHCl, -78°C, 3,5 hodin, zahřívání z teploty -78°C na teplotu 0°C a míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
9,90 (br s, 1H)
8,09-8,06 (m, 1H) 7,20-7,18 (m, 4H) 3,99 (t, 4H, J = 5,3) 3,04 (s, 6H)
8,19-8,16 (m, 1H) 7,89-7,85 (m, 1H) 5,28 (s, 1H)
1,91-1,71 (m,4H) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
3,73 (t, 4H, J = 5,3) 2,53-2,44 (m, 1H) 1,46-1,71 (m, 6H)
459 (MH*)
Příklad 179
A4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-#,/V6-dimethyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]-4,6pyrimidindiamin
391
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, ΕίβΝ, Me2NHHCl,
-78°C, 3,5 hodin, zahřívání z teploty -78°C na teplotu 0°C a míchání po dobu 3 hodin), N a O.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
4444
4 4 ♦ 4 999
9 9 9
4 4 • 4 4 4 • 4 444 (400 MHz, CDCb, hodnoty δ) 9,82(br s, 1H)
8,09-8,06 (m, 1H)
7,45 - 7,29 (m, 9H)
5,05 (s, 2H)
3,74 (t, 4H, J = 5,0)
8,17-8,15 (m, 1H)
7,89 (d, 1H, J = 2,8)
5,32 (s, 1H)
4,03 ((t, 4H, J = 5,6)
3,05 (s, 6H)
Příklad 180 #-(2,3-Dihydro-177-inden-5-yl)-##-dimethyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-lpiperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, -78°C, 3,5 hodin, zahřívání z teploty -78°C na teplotu 0°C a míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
10,01 (br s, 1H) 8,10-8,97 (m, 1H)
7,19 (d, 1H,J = 6,3) 7,04 (d, 1H,J = 7,6) 4,03 (t, 4H, J = 5,2)
3,05 (s, 6H)
2,14-2,04 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 417 (MH4)
8,16 (s, 1H)
7,91 - 7,87 (m, 1H) 7,13 (s, 1H)
5,23 (s, 1H)
3,74 (t, 4H, J = 5,l) 2,89 (t, 2H, J = 6,9) ·· ···« ► · · » · 999
392 ·« · • · ♦ • · ♦ · • 4 999 ·· ♦
Příklad 181
7V4,7V4-Dimethyl-JV6-(4-methylfenyl)-2-[4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postunv A ÍCH?C1?, Et3N, Me2NHHCl, -78°C, 3,5 hodin, zahřívání z teploty -78°C na teplotu 0°C a míchání po dobu 3 hodin), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
10,01 (s, 1H)
8,12-8,09 (m, 1H)
7.18 (d, 2H, J = 8,6)
5.19 (s, 1H)
3,77 (t, 4H,J = 5,1)
2,99 (br s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 391 (MET)
8,17 (s, 1H)
7,90 (d, 1H, J = 2,6) 7,16 (d, 2H, J = 8,1) 4,18-4,02 (m, 4H) 3,20 (br s, 3H)
2,35 (s, 3H)
Příklad 183 #-(3,4-Dimethylfenyl)-#,#-dimethyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]-4,6pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, -78°C, 3,5 hodin, zahřívání z teploty -78°C na teplotu 0°C a míchání po dobu 3 hodin), N a O.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
8,16 (d, 1H, J= 1,3)
7,88 (d, 1H, J = 2,5)
7,08 - 7,00 (m, 2H)
4,00 (t, 4H, J = 5,l)
3,03 (s, 6H) (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,75 (br s, 1H)
8,08 (dd, 1H, J= 1,5;2,8)
7,10 (d, 1H, J = 7,8)
5,26 (s, 1H)
3,72 (t, 4H, J = 5,0)
2,24 (s, 6H)
393 ·· ···· ·« · • · · · · « · • · · ··· · · · · • · · · · · ···· • · · · · · ·· ··· ·· ·
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 405 (MH)
Příklad 184
-[2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-6-(4-toluidino)-4-pyrimidÍnyl]-4-piperidinon
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, -78°C, 4 hodiny),
N (24 hodin) a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,38-7,30 (m, 5H)
6,24 (s, 1H)
3,84-3,75 (m, 8H)
2,54- 2,43 (m, 8H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 457 (MH)
7,19-7,10 (m, 4H) 5,40 (s, 1H)
3,56 (s, 2H)
2,32 (s, 3H)
Příklad 185
7V4,7V4-Dimethyl-yV6-(2-propylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,22-8,18 (m, 1H)
7,25 - 7,07 (m, 3H)
6,04 (s, 1H)
3,91 (m, 4H)
2,96 (s,6H)
1,62 (m, 2H)
7,56 - 7,40 (m, 2H) 6,75 - 6,60 (m, 2H) 5,04 (s, 1H)
3,62 (m, 4H)
2,60 (t, 2H, J = 7,5)
0,96 (t, 3H, J - 8,8)
394 • tt « • tttt tt tttttt • tttttttt • · · ·· *
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 418 (MH)
Příklad 186
TV4-(2-Benzylfenyl)-TV6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyI)-l-piperazinyÍ]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,20-8,18 (m, 1H) 7,34-7,04 (m, 9H)
5.99 (br s, 1H)
3.99 (s, 2H)
3,66-3,57 (m,4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 466 (MH)
7,54-7,45 (m, 1H) 6,73-6,59 (m, 2H) 5,01 (s, 1H)
3,93 - 3,83 (m, 4H) 2,96 (s, 6H)
Příklad 187
TV4-(4-Hexylfenyl)-/V6,A6-dimethyl-2- [4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
460 (MH)
Příklad 188
395
7V4-(4-Benzylfenyl)-A6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-4,6pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum
Φ· φφφφ φ* « φ φ φφφ φφφφ φ φφφ • φφφφ φφφ * φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,22-8,18 (m, 1H)
7,32-7,09 (m, 9H)
6,65-6,59 (m, 1H)
5,29 (s, 1H)
3,91-3,83 (m, 4H) 3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 466 (MH4)
7,52 - 7,45 (m, 1H) 6,78 (d, 1H, J = 9,2) 6,24 (br s, 1H)
3,96 (s, 2H) 3,63-3,55 (m, 4H)
Příklad 189
A4-(4-Heptylfenyl)-A6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,25-8,18 (m, 1H)
7,38-7,08 (m, 4H)
6,26 (br s, 1H)
3,95-3,85 (m, 4H) 3,00 (s, 6H)
1,84-1,51 (m, 4H)
0,93 -0,82 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 474 (MH4)
7,57-7,44 (m, 1H) 6,75-6,57 (m, 2H) 5,29 (s, 1H)
3,71-3,56 (m, 4H) 2,57 (t, 2H, J = 5,2) 1,40-1,16 (m, 6H)
396 • 9
4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
’Η-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCb, hodnoty δ)
8,25-8,19 (m, ÍH)
7,55-7,44 (m, ÍH)
7,14-7,02 (m, 2H)
6,18 (brs, ÍH)
8,25-8,19 (m, ÍH) 7,13-7,23 (m, 1H) 6,73-6,59 (m, 2H) 5,29 (s, ÍH)
3,67-3,55 (m, 4H) 2,24 (s, 3H)
3,95-3,85 (m,4H) 3,00 (s, 6H)
2,23 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
404 (MH*)
Příklad 191
A4-(3-Isopropylfenyl)-A6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
’Η-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,25-8,19 (m, ÍH) 7,31-7,21 (m, 2H) 6,95 - 6,88 (m, ÍH) 6,29 (br s, ÍH)
7,54-7,45 (m, ÍH) 7,13-7,08 (m, ÍH) 6,74 - 6,60 (m, 2H) 5,37- 5,34 (m, ÍH) 3,68-3,57 (m, 4H) 2,95-2,85 (m, ÍH)
3,96-3,87 (m, 4H)
3,00 (s, 6H)
397
9·· • 9 9999 99 9
9999 999
9 9 9999 9 999
9 99 9 9 9 9 9999
99 9999
999 9 99 999 99 9
1,36-1,19 (m, 6Η) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
418 (MET)
Příklad 192
Α^,Λ^-Dimethy l-A^-^-okty lfeny l)-2- [4-(2-pyridiny 1)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,55-7,44 (m, 1H)
6,76- 6,59 (m, 2H)
5,29 (s, 1H)
3,69-3,56 (m,4H)
2,57 (t, 2H, J = 5,l)
1,41-1,08 (m, 8H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 488 (Mrf)
7,37-7,07 (m, 4H) 6,28 (br s, 1H) 3,96- 3,86 (m, 4H) 3,00 (s, 6H) 1,74-1,51 (m, 4H) 0,93 - 0,82 (m, 3H)
Příklad 193
A4-(3-Jodfenyl)-A6Á/6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
8,01-7,93 (m, 1H)
7,39 - 7,29 (m, 1H)
6,78 - 6,56 (m, 2H) (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,29-8,18 (m, 1H)
7,56-7,45 (m, 1H)
7,11 -6,95 (m, 2H) •9 9999
398
9999
9 9
9 99
9
9
99
9
9 9
9 9 9
999 9 999
9 9 9
9
6,42 - 6,25 (m, ÍH)
3,95-3,85 (m, 4H) 3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
5,34 (s, ÍH)
3,65-3,56 (m, 4H)
JUi li VilJ. i
Příklad 194
7V4-(4-Chlorfenyl)-7V6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8.28 (s, ÍH)
7,35 - 7,24 (m, 2H)
6,76-6,57 (m,2H)
5.29 (s, ÍH)
3,67-3,57 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 410 (MH)
7,53 - 7,42 (m, ÍH) 7,11- 6,95 (m, 2H) 6,21 (s, ÍH)
3,97- 3,86 (m,4H) 3,00 (s, 6H)
Příklad 195
ŤV5-(2-Chlorfenyl)-A4,A4-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,5-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
1 H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,50 - 8,10 (m, 2H) 7,55 - 7,12 (m, 4H)
7,05 - 6,90 (m, 2H) 6,61 (s, 1H)
399
• 44 44 • 4 4 4 9 4 44 4
• 4 4 9 4 4 9 4
• · 9 4 9 4 4 4 4 9 4
• · 4 4 4 4 4 4 4 494
·· 4 4 4 444 99 4
5,31 (s, 1H)
3,65-3,54 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 410 (MET)
3,95-3,85 (m,4H) 3,00 (s, 6H)
Příklad 196 //-(3,4-Difluorfenyl)-/V6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,31 (s, 1H)
6,68- 6,54 (m, 2H)
5,27 (s, 1H)
3,63-3,51 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 412 (MH*)
7,59-6,95 (m, 4H) 6,29 (s, 1H)
3,94-3,82 (m, 4H) 3,01 (s, 6H)
Příklad 197
TV4- [3 -Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl] -7V6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,58-7,11 (m, 3H)
6,34 (s, 1H)
3,96-3,88 (m, 4H)
8,26-8,18 (m, 1H)
6,77- 6,38 (m,3H)
5,25 (s, 1H)
400
3,85 (s, 3H) 3,69-3,55 (m, 4H)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
474 (ΜΗ) ···· ·« ···· ftft ft • e · · 9 9 9
9 9 ftftft 9 9 9 9
999 9999 999
9 9 9 9 9 9 ft ftft ··· ·«' ·
Příklad 198 /V4,/V4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-//6-^,3,4-trifluorfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,26-8,18 (m, 1H)
6,77- 6,38 (m, 2H)
5,25 (s, 1H)
3,85 (s, 3H)
3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 430 (MH+)
7,58-7,11 (m, 3H) 6,34 (s, 1H) 3,96-3,88 (m,4H) 3,69-3,55 (m, 4H)
Příklad 199 //4-(4-Brom-2-fluorfenyl)-//6,/V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,61-7,01 (m, 4H)
6,34 (br s, 1H)
3,95 -3,85 (m, 4H)
8,27-8,17 (m, 1H)
6,75 - 6,57 (m, 2H)
5,23 (s, 1H)
401
3,00 (s, 6H) ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· • ·· · ··· ···· ···· ····· ·· ·
3,68-3,59 (m, 4H) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
472 (MH4)
Příklad 200
2V4-(4-Fluor-3-methylfenyl)-2V6,2V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,27-8,17 (m, 1H)
7,21-6,89 (m, 3H)
6,24 (br s, 1H)
3,95-3,84 (m,4H) 3,00 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 408 (MH4)
7,56-7,47 (m, 1H) 6,75-6,58 (m, 2H) 5,18 (s, 1H)
3,69-3,55 (m, 4H) 2,25 (s, 3H)
Příklad 201
2^-(2,5-Dimethoxyfenyl)-2V6,2V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
7,96-7,86 (m, 1H)
6,93 - 6,42 (m, 5H)
4,01 -3,90 (m, 4H)
3,79 (s, 3H) (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,27-8,16 (m, 1H)
7,56-7,43 (m, 1H)
5,31 (s, 1H)
3,84 (s, 3H)
402
3,70 - 3,54 (m, 4H) 3,04 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
436 (MH4)
Příklad 202
7^-(3,5 -Dimethoxy fenylj-ŤV6,7V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,26-8,17 (m, 1H)
6,73-6,58 (m, 2H)
6,23 (br s, 1H)
3,98-3,88 (m,4H) 3,62-3,58 (m,4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 436 (MH4)
7,55-7,44 (m, 1H) 6,59-6,53 (m, 2H) 5,37 (s, 1H)
3,77 (s, 6H)
3,01 (s, 6H)
Příklad 203
A4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-2-[4-(3-bromfenyl)-l-piperazinyl]-/V6,/V6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N (TEA) a O.
^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,55-6,26 (m, 14H)
5,06 (s, 2H)
3,21-3,14 (m, 4H)
5,29 (s, 1H)
3,97-3,82 (m, 4H)
3,01 (s, 6H) • · • · · • · · 4
403
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 560 (MH*)
Příklad 204 /V4-(2-Brom-4-methylfenyl)-A6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyrídinyl)-l-piperazinyi]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,26-8,16 (m, 1H)
7,52-7,44 (m, 1H)
7,08 (d, 1H,J = 8,5)
6,47 (br s, 1H)
3,90 (t,4H,J = 6,3)
3,01 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 468 (MH*)
7,81 (d, 1H, J = 8,8) 7,38 (d, 1H, J = 8,5). 6,72 (m, 2H)
5,24 (s, 1H)
3,61 (t, 4H, J = 6,4) 2,28 (s, 3H)
Příklad 205 /V4-(2,4-dichlorfenyl)-/V6^V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
8,21 (d, 1H, J = 9,2)
7,38-7,16 (m, 2H)
6,57 (br s, 1H) (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,25-8,17 (m, 1H)
7,49 (t, 1H, J = 9,0)
6,71-6,59 (m, 2H)
404
5,25 (s, 1H)
3,65-3,55 (m, 4H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 444 (MH)
3,93-2,85 (m, 4H) 3,03 (s, 6H)
Příklad 206 //-(3 -Fluorfenyl)-//6 ,//6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodiny při teplotě -78°C, poté 3-4 hodiny při teplotě 0°C), N a O.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,25 - 6,39 (m, 9H) 5,30 (s, 1H)
3,97 - 3,85 (m, 4H) 3,74 - 3,58 (m, 4H)
3,01 (s, 6H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
394 (MH)
Příklad 207 //4,TV4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-TV6-[3-(trifluormethoxy)fenyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O. >
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
460 (MH)
405
Příklad 208
7/^-(2,5-Dichlorfenyl)-TV6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
445 (MH+)
Příklad 209
TV4,TV4-Dimethyl-TV6-(4-propylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-l -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
418 (MH*)
Příklad 210
TV4ÚV4-Dimethyl-TV6-(4-pentylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
446 (MH*) '
Příklad 211
N^-sek. Butylfenyl)-TV6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]• 9 9 9
406
4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
432 (MEÚ) ·· 999 9 9 9 9 • · · · 9 9
9999 9 999
9 999 9999
Příklad 212 /V4-(2-řerc.Butylfenyl)-/V6^6-diinethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 -4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
432 (MEÚ)
Příklad 213 /V4-(2,5-Dimethylfenyl)-A6,/V6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodiin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
404 (MEÚ)
Příklad 214
A4-(3,5-Dimethylfenyl)-7V6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin • · • · ft ·<
407
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
404 (MH*)
Příklad 215 //-(2,3 -Dimethy lfeny 1)-//,//-dimethy l-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
404 (MH*)
Příklad 216 //-(3 -Benzylfenyl)-//,//-dimethy 1-2- [4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
466 (MH*)
Příklad 217 //-(4-Brom-2-chlorfenyl)-//,//-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
408 ·· ··· · • · · • · · · · · ·'·· • · ····· · · · · • · · · · · · · · · · · ·· · · · · · * ···· · · · · · · · ·
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 489 (MH)
Příklad 218 #-(2,3-Díchlorfenyl)-Y,Y-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
445 (MH)
Příklad 219
7V4,A4-Dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-/V6~(2,4,5-trifluorfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
430 (MH)
Příklad 220
A4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)-/V6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
440 (MH) φφ φφφφ φ φ • φ
409 φφφφ φ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ
Příklad 221
Ν4,7V4-Dimethyl-2-[4-(2-pyri dinyl)-l-piperazinyl]-JV6-(3,4,5-trifluorfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
430 (MH)
Příklad 222
7V4-(2-chlor-5-fluorfenyl)-A6ýV6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
428 (MH)
Příklad 223
A4-(2-chlor-4-methylfenyl)-7V6,A6-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2C12, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
424 (MH)
Příklad 224 #-(3-chlorfenyl)-#,#-dimethyl-2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]410
4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A (CH2CI2, TEA, 3-4 hodin při teplotě -78°C, poté 3 4 hodin při teplotě 0°C), N a O.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
410 (MH4)
4444 ·· 4444 ·· Μ • 4 4 444 »44
4 4 4 »44 4 4 4 4
4 444 4*44 444
44 4444
444 4 44 444 44 4
Příklad 225
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-#-[3-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl]#,#-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O (toluen, při teplotě 75°C), Q (toluen, při teplotě 120°C)aA.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 487 (MH4)
Příklad 226
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-#-[2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl]#\#-dimethyl-4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O, Q (dioxan, při teplotě 120°C) a A. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
487 (MH4)
Příklad 227
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-#-(2,5-dimethoxyfenyl)-#,#-dirnethyl4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O, Q (dioxan, při teplotě 120°C) a A.
411
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 449 (MH)
Příklad 228
TV4-^ -(Benzyloxy)fenyl]-2-(4-benzyl-1 -piperazinylj-A^A^-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O, Q (toluen, při teplotě 120°C) a A. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
495 (MH*)
Příklad 229
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-/V4,7V4-dimethyl-7V6-[4-(trifluormethyl)fenyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy P (toluen, při teplotě 105°C), Q (toluen, při teplotě 120°C)aA.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 457 (MH*)
Příklad 230
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-7V4úV4-dimethyl-7V6-(2,3,4-trichlorfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O (při teplotě 60°C), Q (toluen, při teplotě 120°C) a A. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
492 (MH*)
9 • 9 • 9
412 • 9 9 · ·
9999 9 999
999 9999
9 9 9 · •99 9 9 ·
Příklad 231
2-[4-(2-Furylmethyl)~ 1 -piperazinyl]-/0,/0-dímethyl-/V6-(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy R (16 hod), P (terc.butoxid sodný, toluen, při teplotě 120°C), N (TEA, toluen, reflux) a A.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
393 (MH*)
Příklad 232
A2-[2-(4-Metboxyfenyl)ethyl]-A4TV4“dimethyl-/V6-(4-methylfenyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Příprava postupy V, R a S (DIEA, DMAP).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
378 (MH*)
Příklad 233 /0-(3 -Methoxy fenyl)-/0,/0-dimethyl-2-[4-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-1 piperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A, P (16 hod) a Q (dioxan, při teplotě 120°C). Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
413 (MH*)
Příklad 235
2-[4-(4-Methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]~/0,/0-dimethyl-/0-(4-methylfenyl)4,6-pyrimi dindiamin
Příprava postupem Z.
• · · · · · • · · · · · ·
413
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 433 (MH4)
Příklad 237
7V4,7V4-Dimethyl-A6-(4-methylfenyl)-A2-[2-(2-thienyl)ethyl]2,4,6-pyrimidintriamin
Příprava postupy R, S a V.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
354 (MH4)
Příklad 238
A4,7V4-Dimethyl-7V6-(4-methylfenyl)-2-[4-(3 -thienylmethyl)-1 -piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy AA, T (2 hod) a W.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
409 (MH4)
Příklad 239
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny lj-A^-dimethyl- [4-chlor-2-(trifluormethy l)fenyl] A^,A^-dimethyl-4,6-pyrimídindiamin
Příprava postupy O (při teplotě 100°C, 40 hod), Q (toluen, při teplotě 120°C)aA.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 491 (MH4)
414
Příklad 240 //-(3-Brom-4-methylfeny 1)-//,//-dimethyl-2- [4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O (při teplotě 80°C), Q (toluen, při teplotě 120°C) a A.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
469 (MH)
Příklad 241
2- {4- [4-(Dimethylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyridmidinyl]1 -piperazinyl} nikotinnitril
Příprava postupy O, Q (toluen, při teplotě 120°C) a A.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
415 (MH)
Příklad 242 ////-Dimethyl-//-[4-methyl-3-(2-pyridinylamin)fenyl]-2-[4-(2-pyridinyl)-lpiperazinyl]-4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy P (toluen), Q (při teplotě 120°C) a A.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
482 (MH)
Příklad 243
A4-(3-Bromfenyl)-TV6,TV6-dimethyl-2-[4-(2-piperidinyl)-l-piperazinyl]4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy O (při teplotě 85°C), Q (toluen, při teplotě 120°C) a A. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
455 (MH) • · 1 • · · I
415
Příklad 244
2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7V4-[2-chlor-4-(3-fluormethyl)fenyl]-#,#-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy P (16 hod, toluen), Q (toluen, při teplotě 120°C) a A. Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
491 (MH)
Příklad 245 #-(3 -Methoxy fenyl)-#,#-dimethyl-2- [4-(2-piperidinyl)-1 -piperazinyl] 4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
406 (MH4)
Příklad 246 #-(3-Methoxyfenyl)-#,#-dimethyl-2- {4-[2-(trifluormethyl)fenyl]1 -piperazinyl} -4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
473 (MH)
Příklad 247 #-(3-Methoxyfenyl)-#,#-dimethyl-#-(2-fenylethyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Příprava postupy A, N a P.
416
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 364 (MH4)
Příklad 248
A2,A4,A4-Trimethyl-A6-(4-methylfenyl)-A2-(2-fenylethyl)2,4,6-pyrimidintriamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
401 (MH4}
Příklad 249
A-(4-Methylfenyl)-2~ {4-[ 1 -oxido-3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]1 -piperazinyl )-6-(1 -piperidinyl)-4-pyrimidinamin
Příprava postupy CC.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
514 (MH4)
Příklad 250
A4,A4-Dimethyl-/V6-(4-methylfenyl)-A2-(2-fenylethyl)-2,4,6-pyrimidintriamin Příprava postupy R a S.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 348 (MH)
Příklad 251
ŤV4-(3-Methoxyfenyl)-A2,/V<5,7V6-Trimethyl-7V2-(2-fenylethyl)• · • ·
417
2,4,6-pyrimidintriamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 378 (MHti)
Příklad 252
2-(4-Benzyl-1 -piperaziny 1)-7^-(3 -methoxyfenylj-V6 TV6-dimethyl4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
419 (MH*)
Příklad 253
2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-?/4,7V4-dimethyl-A6-(4-methylfenyl)4,6-pyrimidindiamin
Příprava postupy A, N a P.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
403 (MH*)
Výše uvedené příklady 1-90 a 115-253 mají pouze ilustrativní charakter a popisují postupy syntézy pyrimidinových derivátů. Další deriváty mohou být získány postupy znázorněnými v reakčních schématech l-5b. Substituenty v reakčních schématech 1 -5b jsou detailně popsány níže.
Při výše uvedených syntetických postupech přípravy pyrimidinových derivátů je v některých případech nutno pro některé substituenty, např. aminoskupiny, amidové skupiny, karboxylové kyseliny a hydroxylové skupiny,
418 • · 9 * · 9 · « · · 9 · ♦
9 9 «
použít chránící skupiny a následně je odstranit. Způsoby použití chránících skupin a jejich odstranění jsou v obosu dobře známy a jsou popsány např. v Green, T.W. a Wuts, P.G.M., Protection Groups in Organic Synthesis, Ί. Vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991.
φφφφ
419
Φ Φ φφφφ φφ φ • φφφ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ φ φφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ • φ φ · φ φ φφ *
Reakční schéma 1
Syntéza substituovaných triaminopyrimidinů
R.
R
RNH,
NH
ws
X = odstupující skupina, např. halogen OTf nebo Ots
Reakční schéma 2
Alternativní způsob syntézy substituovaných triaminopyrimidinů
NH,
X Ν X
1. NaH
2. R-X
R-x A N
N
R
NH
RNH,
X = odstupující skupina, např. halogen OTf nebo OTs
9 • · ·
9·· *
9
420
Reakční schéma 3
Alternativní způsob syntézy substituovaných triaminopyrimidinů
X = odstupující skupina, např. halogen OTf nebo OTs
Případně
SCS5
Reakční schéma 4
Syntéza morfolinových meziproduktů
OH. OH
NaH oi LiAlH4
R
H
O.
Ν'
H • · · ·
421
9 ·9 · · · · · tt · · 9 9 9 9 9
9 9 · ··· · · · · • 9 9« 9 ··· 99···
9 9 9··· «999 9 · 9 9 9 9· ·
Reakční schéma 5
Syntéza N-alkylaminových meziproduktů o
EtOCHO ||
RNH, -- RNH-CR nebo Rcoci ·
Li
Á1H4
RNHCH2R
Reakční schéma 5 a
Syntéza triaminopyrimidinů z 2-amidopyrimidinů
HZ
•R
LíA1H4
R
I · · · 9 • · • · · 9 • 9
9 9 ···
422
Reakční schéma 5b
Substituce na piperazinovém zbytku 2-(piperazin-l-yl)pyrimidinu • ·· · terc.butoxid sodný BINAP
se
HŇ.
X je odstupující skupina, např. halogen nebo tosylát; HATU je O-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát; BINAP je 2,2'-bis(difenylfosfíno)-l,rbinaftyl.
w w » w ♦ · ► · · > ftft·· • · • · « • ··<
423
Radioligandová vazba pyrimidinů na klonované galaninové receptory
Vazebné vlastnosti pyrimidinů podle vynálezu byly určovány na klonovaných lidských galaninových receptorech GAL1, GAL2 a GAL3, přičemž byly použity zde popsané postupy.
ftftft*
Výsledky testu radioligandové vazby
Za použití klonovaných lidských galaninových receptorů byly testovány pyrimidiny popsané v příkladech 1-90 a 115-253. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou ke GAL3 receptoru selektivní. Vazebné afinity sloučenin z příkladů 1-90 a 115-253 jsou uvedeny v tabulkách l-3a.
424
Tabulka 1 • 4 4444 • · · · · 4 • · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 444 • * 4 4 4 4 ·· ··· 44 4
1 Substituce Ki (nM)
(Příklad R1 R2. GalRl GalR2 GalR3
I. 1 a. 1 .JG 668 188 35
2 a„ GG 2818 562' 26
3 G. GG >5000 >5000 163
4 Ό. -θ' >5000 >5000 627
5 aTk .JG >5000 >5000 345
6 G. .. 1 Ú z í X >5000 2157 248
7 A GG 1107 775 177
' 8 H GG >5000 795 264
9 — 0 NH QG K hnO^ >5000 2110 568
··♦· • · ·«· ♦ • «
Substituce . Ki (nM)
Example R1 R2 GalRl GalR2 GalR3
IQ N-^ H .θ' >5000 865' 100
11 H JX >5000 681 91
12 H HN^xO >5000 1995 322
• 13 ·. ' H -X» 2065 . 1413 81
14 H A >5000 1336 54
.15 Iť^ 2 / i 2 X 2427 624 73
16 jj >5000 . >5000 33
.17 ,6 >5000 2089 87
• · ···*
426
Tabulka 1 (pokr.) • ··· ·· ·«··
Substituce Ki (nM)
Příklad R1 R2 GalRl i GalR2 GalR3
18 H 3589 543 40
19 0 z X >5000 1771 79
20 H jr >5000 >5000 164
21 H . .sr 4786 1096 49
22 Qí— jr 442 176 \ 28'
23 >5000 >5000 60
24 ač·' „jy >5000 3961 210
25 : O-θ .Cf >5000 1497 548
1 26 Ó~Gn 33 >5000 4 04 9 85
427
9999 ···
Tabulka 1 (pokr.)
Substituce 1 Ki (nM)
Příklad R1 R2 GalRl GalR2 GalR3
27 φυ- . yy 2692 ' 272 63
28 yy >5000 >5000 270 ;
í 29 c\ Ó~O yy 716 359 46
30 €X> .xy >5000 2613 197
31 ' K-TV \_/ ja >5000 3402 174
32 c\ A-A jy >5000 1860 145
33 c\ /Λ z~\ C=Z”N\_r jy >5000 >5000 181
34 ,cf> \=/ vy yy 912 168 23
. 35 a fy/A \=N~ X—/ 111
36 A A Λ HN 442 90 93
428
9999
4444
9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 · 4 4 4
9 99 4 444 4444
44 4444
444 4 44 444 44 4
Tabulka 1 (pokr.)
ubstitution Ki (χιΜ)
Příklad R1 R2 GalRl GalR2 GalR3
37 . /r~ Ν Γ~~\ Χ)—Ν N • ..-θ' >5000 903 343
38 . o ..-σ 2901 . 516 320
39 Qr ..-σ >5000 >5000 128
40 % Jď >5000 2623 164
41 ·. oo § ζ X 2131 840 151
42 COO >5000 1137 275
43 ,β- >5000 >5000 107
44 Oo HO .θ' >5000 • 1023 133
45 \ O M ...θ' >5000 >5000 505
429 φφφφ φφ φφφφ ·· · • φφφ φφφ ♦ · · ··· · φφφ • · · · φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φφφ φφ ♦
Tabulka 1 (pokr.)
R2
Substituce Ki • (nM)
Příklad Rl R2 GalRl GalR2 GalR3
46 § v „θ' >5000 >5000 577
47 . θγ' p .θ' >5000 3012 115
48 >5000 4233 120
49 o z o / >5000 3273 . 211
·· ···· • · * • · ··· • · · • · · ·· ···
430
Tabulka 2 • ···· ·· · • · • · · • · ··· *» » · « • · · · • · ····· λ · · ·· ·
N
Substituce Ki (nM)
Příklad R1 R2 GalRl GalR2 GalR3
50 G. >5000 >5000 699
51 G. 70 >5000 >5000 987
52 X ji >5000 >5000 570
53 X ji >5000 >5000 980
54 X GG >5000 >5000 132
-1 55 x. ..X >5000 >5000 48
56 X. .X >5000 >5000 794
57 G. hnXXf >5000 >5000 360
58 X >5000 >5000 783
59 o. JT >5000 >5000 566
60 0., „,x: >5000 >5000 86
• · ·
431
Tabulka 2 (pokr.)
Příklad Substituce Ki (nM)
RI R2 GalRl GalR2 GalR3
61 a. JX >5000 >5000 7 53
62 a. H^C, >5000 >5000 736
63 CL. >5000 >5000 ' 731
.64 ' a. >5000 >5000 572
65 a. „„xo >5000 >5000 329
66. a.. >5000 >5000 699
67 a. ..θ' >5000 >5000 752
•68 a. ΗΝ^^ >5000' 2155 164
69 a. „N/^ >5000 >5000 417'
70 a. HN— >5000 944 476
• · · ·
432
Tabulka 2 (pokr.)
Substituce Ki (nM)
Příklad R1 R2 GalRl GalR2 GalR3
• 71 a. >5000 944 72
72 A jy >5000 2083 132
73 a, yy >5000 1550 124
74 a yy 2291 468 47
75 Υ 1462 2458 144
76 N-^ H yy 3802 1657 392
77 yy 3802 709 79
78 . N-^ H yy. 4942 1862 41
• · · «
433
R1
Tabulka 2 (pokr.)
R2
Substituce Ki (nM)
Přiklaď. i R1 R2 GalRl GalR2 GalR3.
79 . xo 3802 1656 190
80 O ·. HO .jr >5000 2478 615
i 81 · X' >5000 4789 160
82 Ph . Λ z X >5000 >5000 232
83 T? „xy >5000 >5000 160
84 -o-i-o χ· >5000 >5000 261
85 ó~o z X >5000 4228 72
86 ^o .x >5000 >5000 227
87 · O-0 yy >5000- 4617 157
88 cřo x< 2188 355 39
• · · ·
434
Tabulka 3 • φ φ · · · · » φ φφφφ φ φφφ φ φφ φ φφφ φφφφ φ · φ · · · · • φ · φ · · φφ ·
R2
Substituce Ki (ηΜ)
Příklad X .R1 R2 R3 GalRl GalR2 GalR3
89 Η Ο ζύ, φ· mXX 1122 1274 105
. 90 Η tfo ζΧ^°χ „„XX >5000 2460 105
• · · · • · ·· · 4 4 4
4 4 4444
4 4 4 4 4
435 Tabulka 3 a « 4 4 4 4 44
Příklad Strukura Ki (nM) Gal 3
115 l 9 mXÓ 13
116 N ll XX# Q 479
117 x n Q^ 61
118 N ν #ν°Ί <>á9/X ° O 508
• 9
436
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9999 9 999
9 99 9 999 9999
99 9999
999 99999 99 9
Tabulka 3 a
119 ii J L lf J σ 540
120 A vS ViAV G^ · ' . 664
121 ji J L G^ 21
! 122 V nY Vil • li T L H rV Yn. 65
123 ' V''' nY —\ ji J LIL) gm 61
437 • ···· 9 · ···· ·· 9 • 9 · ··· 9 a · • 9 · · · · » 1 111
9 99 9 999 99999 ···· · · ··· 99 9
Tabulka 3 a
124 Cl 36
O A V A A A N N A Cl
V cf3
125 íPv O iA A A ' 75
AN
126 A A (A· 3 99
127 nA A/ A II —N 255
11
I
128 A r nA ίΑιΑ ‘nA ’ 249 .
AX J
Ά
129 Q nA yA νΆ A 'Cl 405
• · • · · ·
438 Tabulka 3 a • · · · • < · • * · · ·
í 130 N^l 100
i 131 Ór ΠΓ Π r Of 20
: 132 Ns^N ú N ó 618
133 . X CF3 n Áj Br • ' ^νΑΑν-'Κ'1 kt/N 60
134 . Cl nAi ^γ80Ρ3 PnAAA> 25
• · · ·
439
Tabulka 3 a
9 9 9 9 ·
9 9 99 9 999
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9 999 99 9
135 XNX 0^. N Hl ΓΪ1 100
! 136 i ,A Cly-ycf3 ['^'nAAA? fť^ • 25
137 • n r A A 124
138' Y N Ί 52'
139 'N' N l Π '- Mk/O H ... 47
140 X N Ί frN^ bA^n .. . ..... 169
• · · φ
Tabulka 3 a
Φ φφφ
440
141 AAA jfYNA haAa 0 509
142 1 ÓaO^n^ 28
ί 143 XNX (A Αώ .A 144
144 o Aa V<\J 529
145 q^qaXCV' .155
146 €LOÁX),, 72
• · · · ··♦·
441
Tabulka 3 a • · • · ♦ • · • 499
9 9 ♦ · · • · · · • 4 4444 • 94
9
147 vk ,Α PA1 N 640
A-/ II Ά<
θ'
148 P -N-„J 'N' 0 276
• 149 1 ču Ρ A A z N N N A ΊΓ 138*
í .1 XNX
150 cc nP /P k y' 180
Cl
151 ' A nA r A JJ < N N N 5 XI 11
Y
152 A a 172
- |l Ji -NP
153 Π N i K ρ 55
kk\_/ N-P - H
• tttttt tt «
442
Tabulka 3 a • 4 94 44 4 4 4
4 4 4 4 4
4 444 9 4 9 4
499 4 9 4 4 4444
4 4 4 9 4
944 44 ·
154 441
i 155 1 1 o N Ί 111 Lj) 0'''/Ί<'Ί<:Ύ 316
156 r^\ *í 1 r^TT^F 61
157 Χ|ψ OuO 273
158 . F 1 /ίΓΥΝ< O,0A·' 941
159 x Ί i ΓΤ 180
9999
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
443
Tabulka 3 a
9999
9 9
9 9 99
9 9
9 9
9 99 9
160 0 Cl A 26
'Ν'
161 o N 1 XX 114
162 A ,xr 42
Y 0
163 YiAnY A 5Ó0
v
o
Y
164 A, ν'Υ A 60
. AfA
165 N^S 139* '
<x YA N ^Ay
·· 4···
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
4
444
Tabulka 3 a ·»»·
4 4
4 44« • 4 4 4 • 4 4 • 4 44 4
166 ''rH 263
167 50
í 168 íXG 50
169 x lA. ’ 77
170 ’ N A ( [/γΑϊΛΑ—' yjy/Ny 91
171 A yvc' jl y x j |1 f N N N ^\ 25
445 ·*··
9 9
9 9 9 9 • · 9 • 9 9
999
9 · · • · « 9 • · · »99 « · 9 ·· 9
Tabulka 3a
172 2 0
173 117
174 CLOnA^n^ 325*
175 o^q^Xxx 56
176 0-n^nX^nXX 608
177 ζν.Α.ώ ι· . · 142
·*·· • · • · · #
446
Tabulka 3 a ft · • · · · ftftft ft ftft ··· · · · · • · · · ··« · ··· • ftft ft · « · • · ·· ftftft ·· ft
447
Tabulka 3 a
99 9 9 999 9 9 · 9 • · · 9 9 9 9 • 9 9 999 · · · · • 9 · · 9 9 9 9 9999 • · 9 9 9 9 9 • 9 99 999 99 9
448
Tabulka 3 a • ···· ·· ··*· ·· * • O · ♦ · · 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
•β 90·· ··
450
Tabulka 3 a • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· • · · • · · · • · · ···· • 9 · • 9 ·
199 ťixx k/N 199
200 nX fjfF ^ιΑνΑΑ-1 V 311
201 X ó ' r^N^N rr° Xn 566
202 N ii iii r^ww fY'^ VN 740
203 'Ν'' Ο^Υ5%1 νΑ Λ μ Ο Br - 52
449
Tabulka 3 a
44*4 4* »44« 44 4
4 494 444
4 4 44·· 4 449 • 4 444 4444 4444
44 4444
444 4 44 444 44 4
194 A ^yci V ··· 24 8
195 N ll fAl ,^-νΑΑν-^υ χγΝΆ α 388
196 ΆΤ f e AJi ix 443
197 n· 0x A lil f^N^N'^'N^A^'CF3 AJ 666
198. AZ F. N il Y/ ' 560
♦ · · · • · • · · ·
451
Tabulka 3 a
204 Y ΒΎΥ γίΥ 269
205 Λ Υτα f J Y-N 193
; 206 γ F N 1) Ml YNj 454
207 XN^ OCF3 νΛ ιϊΐ r'XX <S,AJ Y-N . 58
208 Ύ Ά ΎΊ fYJ V 120
• · · · • · • · · · ·· ·
452
Tabulka 3 a / ·*”:·: ::·:· : ·.. ... ·· ·
209 N H 205
; 2.10 x VN 58
211 • ^NX · , N ll l JI L JI k^N 58
212 N h Al rYO 4- AN 231.
213 N Η ΎΊ ab 165
• · · · • · • · · ·
453
Tabulka 3 a • · · · · · · • · ···· · ··· • · · · « · · ·♦·· • · · · · · ····· ·· ·
214 ι N ll (li 676
2.15 ί P \ f=2 /Z-Q. Q t) 450
216 ί 1 r° N H lil fr^ ΑχΝ 50
1 217 I rA 0ΙγγΒΓ rrN^ . 190
218 Ά Cl A c,rS 616
454
Tabulka 3a
219 A FnF 558
220 Y <1 λΧ°ΧΧ Y-N 708
j 221 1 XN^ F N ii ΓιΓΡ |'z^NXSjX^N'''^''T Y-N 213
222 ^NX A ΎΊ λ 1 L JI ^N''NW'Z'^'F rYN^ Y-N 847
223 XN Avv l h L II .559
• · · · • · • · · · • · • · • · · ·
455
Tabulka 3 a • · ···
224 Cl N 1) Π řbr 218
' 225 ''-.,'-' N CF3 66
226 xtT cf3 OJŤ'·! 72
227 X'M/ Λ o O Γ^Ν^Ν^Ν'''^χΊ3'Χ 600
228 32
229 a Δ rr TT f N 37
• · · · • · · ·
456
Tabulka 3 a
230 i NA N-^l A/' C? ('VIÁnÁVi Cl 52
231 i cv#-^ 136
I ! 232 VvAxr 155*
; 233 Ά''' cO ν^Ί A ςΑθΛ 869
235 tA Ν|”ι ΑΆ 114*
237 xrA <fX . íS XT 404*
238 331*
• · · · • · ···· • ·
457 • · · · • · · · · · • ···· · ··· • · · · · · · · · • · » · · · ·· ··· ·· ·
Tabulka 3 a
39 Ά O. CF3 59
240 XA Λ Γ^Ν^ν^Ν'^Α^'Βγ prA A>n 77
' 241 AA /Ϊ lil fVNx> ' \^N 261
242 A νί ť^í''' CA 6 166
243 AA Ni Γ^Ν^Ν^Ν'^^Βγ ΑΝ'··; A^n ' 46
244 rA „A ^G\/CF3 Q anAAn-^ CJ • 55
458
4444 44 4·44 44 · • 4 4 4 4 4 4
4 4444 4 444
444 *444 4444
4 4 4 4 4 4
4 44 444 44 4
Tabulka 3 a
245 ί N 1 XL G~J 537
1 246 1 j F jí JL jl JL F--F σ·^ 270
i ' 247 Ol aXjOl 195
248 1 33
24 9 0 N N XJX jí jl jl ji cf3 íV° LNk>- 386
250 d-jXxx 119
• ·
459 ··«·
999 9 • 9 9 • 9 9 9·
9 ♦ • · ♦ • · · · · • 9 9
9 9 9
99999
Tabulka 3 a
251 Ά θ' AA · AA 1 54
252 Y cA Ί i lil AA 88
253 na zv x A JL ji AA 49
• · • · ·
460 ···· ···
B. Obecné postupy přípravy indolonů
Obecný postup syntézy iminoisatinů
Vhodně substituovaný isatin (10 mg až 10 g) se převede do baňky, přidá se příslušný anilin (1,0 - 1, lekv.) a směs se míchá dokud není homogenní. Směs se poté po dobu 2-7 hodin zahřívá na teplotu 110°C a poté se ochladí. Pevné složky se krystalizují z horkého methanolu a přefiltrují za vzniku požadovaných produktů (obvykle jako neoddělitelná směs E/Z izomerů, přičemž izomery E a Z mohou jeden v druhý navzájem přecházet).
Postup A
-(3-thienyl)- l//-indol-2,3-dion
Ke směsi l//-indol-2,3-dionu (15,0 g, 0,102 mol), octanu měďnatého (46,0 g, 0,255 mol) a kyseliny 3-thienylborité (19,6 g, 0,153 mol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá triethylamin (56,9 ml, 0,408 mol). Reakční směs se přes noc míchá, přefiltruje přes vrstvu celitu, propláchne směsí ethylacetát/hexan (1:1, 300 ml) a vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (1,1 g, 50 %).
Postup B (3£)-3-[(4-methylfenyl)imino]-l-(3-thienyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
K roztoku p-toluidinu (19 mg, 0,18 mmol) ve směsi 1% HOAc/MeOH (8 ml) se přidá roztok l-(3-thienyl)-177-indol-2,3-dionu (20 mg, 0,087 mmol) ve směsi 1% HOAc/MeOH (8 ml). Reakční směs se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě, poté se po dobu 1 hodiny zahřívá na teplotu 50°C a následně se vakuově zahustí. Pevný podíl se přečistí preparativní TLC na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexany, 3:7, 0,1 % TEA) za vzniku požadované sloučeniny (14 mg, 50 %).
·*··
461 ··· · ·· ···
Postup C (3 Z)-1 -feny 1-3 - {[4-(3 -thienyl)fenyl] imino} -1,3 -dihydro-2/7-indol-2-on
Po dobu 24 hodin se na teplotu 60°C zahřívá směs (3Z)-3-[(4bromfenyl)immo].-l-fenyl-l,3-dihydra-2H-indol-2-onu (50,0 mg, 0,133 mmol), kyseliny thiofen-3-borité (26,0 mg, 0,199 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (31,0 mg, 0,0268 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 100 μΐ). Surový produkt se vakuově zahustí, pevný podíl se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 ml) a zahustí. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: 10% methanol v trichlormethanu) za vzniku požadované sloučeniny (18 mg, 35 %).
Postup D (3Z)-5-brom-3 - {[3 -(trifluormethyl)fenyl]imino} -1,3 -dihydro-2//-indol-2-on
Směs 5-brom-lH-indol-2,3-dionu (1,0 g, 0,442 mmol) a 3trifluormethylanilinu (0,993 g, 6,2 mmol) v roztoku 1% kyseliny octové v methanolu se po dobu 12 hodin míchá při teplotě 50°C. Surový produkt se vakuově zahustí za vzniku požadované surové sloučeniny (640 mg, 40 %).
Postup E (3Z)-5-brom-1 -fenyl-3- {[3-(trifluormethyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-277-indol2-on
Směs (3Z)-5 -brom-3 - {[3 -(trifluormethyl)fenyl] imino} -1,3 -dihydro-277indol-2-onu (100 mg, 0,272 mmol), octanu měďnatého (54 mg, 0,33 mmol), triethylaminu (82,8 mg, 0,817 mmol) a kyseliny benzenborité (40 mg, 0,325 mmol) v 5 ml dichlormethanu se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě. Surová směs se vakuově zahustí a přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7, 1% triethylamin) za vzniku požadované sloučeniny (22mg, 20 %).
· • 9
9999
462
9999
9 9 · • 9 9 9 9 9 · · · • 9 9 · ♦ · · ···
9 9 9 9 · •9999 · · *
Postup F (3 Z)-1,5-difenyl-3 - {[3-(trifluormethyl)fenyl]imino} -1,3-dihydro-277-indol-2-on
Směs (3Z)-5-brom-1 -fenyl-3- {[3-(trifluormethyl)fenyl)imino]-1,3dihydro-2H-indol-2-onu (22 mg, 0,05 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)pAlladia (Q) (12,0 mg, 0,01 mmol), kyseliny benzenborité (10 mg, 0,08 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml)a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 100 μΐ) se po dobu 24 hodin zahřívá na teplotu 67°C. Surový produkt se vakuově zahustí, pevný podíl se extrahuje dichlormethanem (3x1 ml), zahustí a přečistí preparativní TLC (eluční soustava: 10% methanol v trichlormethanu) za vzniku požadované sloučeniny (4 mg, 18 %).
Postup G
Ethyl-5-[(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)methyl]-2-furoát
Směs ethy 1-5-(chlormethyl)-2-furoátu (148 mg, 1,01 mmol) v dioxanu (15 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě 0°C přidá ke směsi hydridu sodného (48 mg, 1,20 mmol) v dioxanu (10 ml). Směs se po dobu 1 hodinu míchá při okolní teplotě, zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na okolní teplotu a poté vakuově zahustí. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7) za vzniku požadované sloučeniny (56 mg, 19 %).
Postup H
Ethyl-5-[((3Z)-2-oxo-3-{[3-(trifluormethyl)fenyl]imino}-2,3-dihydro-l//-indoll-yl)methyl]-2-furoát
Směs ethyl-5-[(2,3-dioxo-2,3-dihydro- ΙΗ-indol-1 -yl)methyl]-2-furoátu (60 mg, 0,200 mmol) a 3-trifluormethylanilinu (32 mg, 0,200 mmol) se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 140°C. Pevný podíl se rozpustí v trichlormethanu (1
9999
9
9 9
9999
9 <
• 9
463 •9 9999 • 9 9 999 ··· ml) a přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 6:4) za vzniku požadované sloučeniny (20 mg, 23 %).
Postup I
6-methoxy-1 -fenyl- l//-indol-2,3-dion
K roztoku oxylylchloridu (728 g, 5,75 mmol) se přidá roztok N-(3methoxyfenyl)-N-fenylaminu (1,14 g, 5,72 mmol) v etheru (3 ml) a směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí na okolní teplotu, zahustí do sucha a znovu rozpustí v nitrobenzenu (35 ml). Roztok se přidá k roztoku chloridu hlinitého v nitrobenzenu (0,762 g, 5, 72 mmol) a vzniklá směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 70°C. Surový produkt se vakuově zahustí a přečistí sloupcovou cheomatografií (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 1:1) za vzniku požadované sloučeniny (60 mg, 50 %).
Postup J (32)-1 -(4-bromfenyl)-3 - {[3 -(trifhiormethyl)fenyl]imino } -1,3 -dihy dro-2/7-indol2-on
Při okolní teplotě se po dobu 12 hodin míchá roztok (3Z)-3-{[3(trifluormethyl)fenyl]imino}-1,3-dihy dro-2//-indol-2-onu (100 mg, 0,344 mmol), octanu měďnatého (93 mg, 0,516 mmol), triethylaminu (105 mg, 1,03 mmol) a kyseliny 4-brombenzenborité (104 mg, 0,516 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Surová směs se vakuově zahustí a přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7, 1% triethylamin) za vzniku požadované sloučeniny (65 mg, 42 %).
Postup K
Roztok (3 Z)-1 -(4-bromfenyl)-3- {[3-(trifluormethyl)fenyl]imino} -1,3dihydro-2//-indol-2-onu (30 mg, 0,068 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia • ·
464 ··« · ···· ·· ···· « · • ··· • Φ « • · • · · • ··· • · · »« · (0) (16,0 mg, 0,014 mmol), kyseliny benzenborité (13 mg, 0,101 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodného roztoku uhličitanu sodného (0,45M, 300 μΐ) se po dobu 40 hodin zahřívá na teplotu 67°C. Surový produkt se vakuově zahustí, pevný podíl se extrahuje dichlormethanem (3 x 1 ml), zahustí a přečistí preparativní TLC (eluční soustava: 10% methanol v trichlormethanu) za vzniku požadované sloučeniny (5 mg, 16 %).
Sloučeniny z příkladů 92-107 včetně byly zakoupeny od společnosti Bionet Research Ltd., 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Comwall, PL32 9QZ, Velká Británie. Tyto sloučeniny mohou být rovněž syntetizovány výše uvedenými postupy.
Příklad 91
3-[(2-Mehoxyfenyl)amino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 92 l-Fenyl-3-[[3-(trifluormethyl)fenyl]imino]-l,3-dihydro-2//-indol-2-on
Příklad 93
- [(3 -Methylfenyl)imino] -1 -fenyl-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Příklad 94
3-[(3-Chlorfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 95
-Fenyl-3-[[4-(trifluormethyl)fenyl]imino]-1,3-dihydro-277-indol-2-on • · ·
465
Příklad 96
- [(4-Methylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 97
3-[(4-Chlorfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Příklad 98
3-[(4-Bromfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-27/-indol-2-on
Příklad 99
3-[(4-Fluorfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Příklad 100
3-[(4-Fenoxyfenyl)imino]-l-fenyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 101
3-[(4-Ethoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 102
3-[(4-Methoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 103
3-[(3,5-Dichlorfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2F/-indol-2-on
Příklad 104
3-[(3,5-Dimethylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on • · • ftftft ft ftft
466
Příklad 105
1-Allyl-3-[(3,4-Dichlorfenyl)imino]-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Příklad 106 l-Allyl-3-[(3,5-dichlorfenyl)imino]-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Příklad 107
3-[(4-Bromfenyl)imino]-l-isopropyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Následující postupy popisují syntézu sloučenin podle vynálezu (znázorněnou v reakčních schématech 6 a 7). Substituované isatiny pro syntézu sloučenin podle vynálezu mohou být případně získány postupy popsanými v následujících publikacích: Garden, S.J.; Da Silva, L.E.; Pinto, A.C.; Synthetic Communications, 1998, 28, 1679-1689.
Coppola, G.M.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249.
Hess, B.A. Jr.; Corbino, S.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 161. Brynat, W.M. III; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M.E.; Stammbach,C.; Synthetic Communications, 1993, 23, 1617-1625.
Příklad 108
- [(5 -Chlor-2-thienyl)methyl]-3 - {[3 -(trifluormethyl)feny 1] imino} 1,3-dihydro-2//~indol-2-on
Směs l-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-277-indol-2,3-onu (25 mg, 0,09 mmol) (příprava viz níže) a 3-trifluormethylanilinu (11,3 μΐ, 0,09 mmol) se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 140°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7) za vzniku požadované sloučeniny (23 mg, 0,05 mmol, 61 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
467 • 999
(400 MHz, CDC13, hodnoty δ, hlavní izomer)
7,57 (t, J = 7,7; 1H) 7,53 (t, J = 7,8; 1H)
7,33 (t, J = 7,8; 1H) 7,28 (s, 1H)
7,19 (d, J = 7,6; 2H) 6,94 - 6,72 (m, 4H)
6,56 (d, J = 7,7; 1H) 5,02 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 421 (MH*) l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-277-indol-2,3-dion
Roztok isatinu (125 mg, 0,85 mmol) v bezvodém dioxanu (10 ml) se při teplotě 0°C pod atmosférou argonu po kapkách přidává k roztoku hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 24 mg, 0,62 mmol) v bezvodém dioxanu (10 ml). Směs se po dobu 5 minut míchá a poté se kní po kapkách přidává 2-chlor-5-(chlormethyl)thiofen (0,12 ml, 1,02 mmol) v dioxanu (10 ml). Reakční směs se po dobu 16 hodin pod atmosférou argonu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté vakuově zahustí. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: methanol/chloroform, 1:24) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (53 mg, 0,19 mmol, 22 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,62 (d, J = 7,4; 1H)
7,14 (t, J = 7,7; 1H)
6.90 (d, J = 3,2; 1H)
4.90 (s, 2H)
7,56 (t, J = 7,8; 1H) 6,94 (d, J = 8,0; 1H) 6,78 (d,J = 3,7; 1H)
Příklad 109 l-(3-Thienyl)-3-{[3-(trifluormethyl)fenyl]imino}-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Směs 1-(3-thienyl)-277-indol-2,3-dionu (25 mg, 0,11 mmol) (příprava viz níže) a 3-trifluormethylanilinu (14 μΐ, 0,11 mmol) se po dobu 2 hodin zahřívá na • · · ·
468 teplotu 140°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (7,3 mg, 0,02 mmol, 22 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
6,94 (d, J = 8,0; 1H) 6,78 (d, J = 3,7; 1H)
7,62 -7,19 (m, 9H) 6,90 (d, J = 3,2; 1H)
4,90 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
373 (MH*)
-(3 -Thienyl)-277-indol-2,3 -dion
Po dobu 2 hodin se na teplotu varu pod zpětným chladičem zahřívá monohydrát octanu měďnatého (4,25 g, 23,4 mmol) v acetanhydridu (30 ml). Směs se přefiltruje a promyje bezvodým etherem (500 ml). Pevný produkt se vakuově suší po dobu 16 hodin při teplotě 55°C. Pod atmosférou argonu se ke směsi octanu měďnatého (62 mg, 0,34 mmol), isatinu (50 mg, 0,34 mmol) a kyseliny thiofen-3-borité (87 mg, 0,68 mmol) přidá dichlormethan (1 ml) a poté triethylamin (0,10 ml, 0,68 mmol). Vzniklý roztok se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. K reakční směsi se poté přidá 0,10 mmol octanu měďnatého, 0,10 mmol kyseliny 3-thiofenborité a 1 kapka triethylaminu, načež se směs po dobu 6 hodin zahřívá na teplotu 50°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: methanol/chloroform, 3:97) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (25 mg, 0,11 mmol, 33 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,58 (t, J = 7,8; 1H)
7,48 (s, 1H)
7,18 (t, J = 7,51; 1H)
7,70 (d, J = 7,5; 1H)
7,50 (d, J = 5,1; 1H)
7,24 (d, J = 5,1; 1H)
7,05 (d, J = 8,0; 1H) • · · ·
469 • · · · · · • · • · · · · · • · · · · · • · · · • ·· ···
Příklad 110
2-Methyl-5-[(2-oxo~ 1 -fenyl-1,2-dihydro-37/-indol-3-yliden)amino]277-isoindol-1,3-(2//)-dion
Směs 1-fenylisatinu (50 mg, 0,22 mmol) a 4-amino-N-methylftalimidu (40 mg, 0,22 mmol) se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 215°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 3:7) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (8 mg, 0,02 mmol, 10%).
'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,88 (d, J = 7,8; 1H)
7,51 (t, J = 7,5; 1H)
7,02 (t, J = 8,0; 1H)
6,58 (dm, J = 7,5; 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 382 (MH4)
7,83 - 7,80 (m, 1H) 7,47-7,18 (m, 6H) 6,91-6,79 (m, 2H) 3,22 (s, 3H)
Příklad 111
- [(5 -Chlor-1 -benzothien-3 -yl)methyl]-3 - {[3 -(trifluormethy l)fenyl] amino} 1,3 -dihydro-2J7-indol-2-on
Směs l-[(5-chlor-l-benzothien-3-yl)methyl]-2//-indol-2,3-dionu (50 mg, 0,15 mmol) (příprava viz níže) a 3-trifluormethylanilinu (0,020 ml, 0,15 mmol) se po odbu 2 hodin zahřívá na teplotu 140°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 1:3) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (13 mg, 0,030 mmol, 18 %).
k-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
470
7,80 (d, J = 8,6; 1H)
7,52 (d, J = 8,1; 1H)
7,38 (dd, J = 8,6; 1,9; 1H)
7,98 (d, J = 2,0; 1H)
7,58 (t, J = 7,7; 1H)
7,43 (s, 1H)
7,13 (překrývání singlet a dt, J = 1,2; 7,8; 2H)
7,24 (d, J = 7,8; 1H)
6,77 (t, J = 7,7; 1H)
5,20 (s, 2H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 417(MH+s35C1)
473 (MH4 s 37C1)
-[(5-Chlor-1 -benzothien-3-yl)methyl]-277-indol-2,3-dion
K roztoku hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 25 mg,
0,62 mmol) v bezvodém dioxanu (10 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě 0°C po kapkách přidává roztok isatinu (125 mg, 0,85 mmol) v bezvodém dioxanu (10 ml). Směs se po dobu 5 minut míchá a poté se kní po kapkách přidává roztok 3-(brommethyl)-5-chlorbenzo[b]thiofenu (267 mg, 1,02 mmol) v dioxanu (10 ml). Reakční směs se po dobu 16 hodin pod atmosférou argonu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vakuově zahustí. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: methanol/chloroform, 1:24) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (125 mg, 0,38 mmol, 45 %).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,89 (s, 1H)
7,65 (d, J = 7,5; 1H) 7,42 (s, 1H)
7,14 (t, J = 7,5; 1H) 5,13 (s, 2H)
7,79 (d, J = 8,5; 1H)
7,54 (t, J = 8,0; 1H)
7,38 (d, J = 8,5; 1H)
6,88 (d, J = 7,8; 1H)
Příklad 112
3-(l/7-indol-5-ylimino)- 1-fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on • 4
471
1-fenylisatin (51,8 mg, 0,23 mmol) a 5-aminoindol (31 mg, 0,23 mmol) se smísí a tato směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 140°C. Surová látka se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 6:4) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (10,8 mg, 14 %). 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,28 (s, 1H)
7,49-7,40 (m, 6H)
7,03 (dd, J = 8,5; 1,7; 1H)
6,83 (d, J = 8,0; 1H)
6,59 (s, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 338 (MH*-)
7,57 (t, J - 7,7; 2H) 7,29 - 7,23 (m, 1H) 6,98 (d, J = 7,6; 1H) 6,74 (d, J = 7,6; 1H)
Příklad 113
- [(6-Chlor-3 -pyridinyl)amino] -1 -fenyl-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
1-fenylisatin (23,0 mg, 0,10 mmol) a 5-amino-2-chlorpyridin (12,8 mg,
0,10 mmol) se smísí a tato směs se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 140°C. Vzniklý surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční Soustava: ethylacetát/hexan, 2:8) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (19,7 mg, 59 %).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,15 (d, J = 8; 1H) 7,6 - 7,2 (m, 9H)
6,85 - 6,75 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 334 (MH*·)
Příklad 114
3-[(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]-l-fenyl-l ,3-dihydro-2/7-indol-2-on
472 ···. ····· ··
1-fenylisatin (69,7 mg, 0,31 mmol) a 5-amino-2-methylbenzothiazol (52,2
St mg, 0,31 mmol) se smísí a tato směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 140°C. Surový produkt se přečistí preparativní TLC (eluční soustava: ethylacetát/hexan, 6:4) za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (36,9 mg, 32,3 %).
A-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,9-6,7 (m, 12H) 2,9 (s, 3H)
Příklad 254 (3Z)-3-[(3,4-Dichlorfenyl)imino]-l-(2-pyridinylmethyl)1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H a K (při substituci 2pikolylchloridu).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,51-8,46 (m, ÍH)
7,64 (d, ÍH, J = 7,1)
7,28 (d, ÍH, J = 4,1)
6,58 - 6,53 (m, ÍH)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 381 (MH+)
7,87-7,78 (m, ÍH) 7,53-7,31 (m, 5H) 7,12 (d, 1H,J = 8,1) 5,51 (s, 2H)
Příklad 255 (3Z)-3-[(3,4-Dichlorfenyl)imino]-l-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]1,3-dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (mikrovlnné zahřívání). 1 H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
473 ·· ♦··
7,63 (d, 1H,J = 9,1)
7,28 (d, 1H, J = 2,1)
6,88 (dt, 1H,J = 8,O; 2,1)
6,72-6,70 (m, 1H)
2,50 (s, 3H)
7,46 (dt, 1H, J = 8,1; 2,0) 7,02 (d, 1H, J = 2,0)
6,74 - 6,72 (m, 3H)
5,53 (s, 2H)
2,24 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 399 (MH4)
Příklad 256 (3Z)-3-[(3,4-Dichlorfenyl)imino] -1 -[3-(trifluormethyl)fenyl] 1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B. ^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,90 - 7,87 (m, 1H)
7,67 (d, 1H, J = 8)
7,33 (d, 1H,J = 2)
7,83 - 7,79 (m, 1H) 7,46 - 7,40 (m, 1H) 7,08 - 7,05 (m, 1H)
6,96-6,80 (m,5H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
435 (MH4)
Příklad 257 (3Z)-1 -(3,5 -Dichlorfenyl)-3 - [(3,4-dichlorfenyl)imino] 1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B. ^-Nukleární magnetickorezonančni spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,79 (d, 1H, J = 6,0)
7,59 - 7,45 (m, 1H)
7,32 (dt, 1H, J = 8,0; 2,1)
6,97 (dd, 1H,J = 8,O; 2,1)
7,93 (d, 1H,J = 8,1)
7,72 - 7,68 (m, 1H)
7,46 (d, 1H, J = 8,1)
7,23 (d, 1H,J = 2,5)
474
6,85-6,81(m, 1H)
AA AAAA
6,92 - 6,87 (m, 1H) Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
435 (MH*)
Příklad 258 (3Z)-3-[(3,4-Dichlorfenyl)imino]-6-methoxy-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy K,L a B. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,69-7,54 (m, 1H)
7,29 (d, 1H, J = 2,0)
7,12 (d, 1H, J = 8,0)
6,78 (d, 1H, J = 8)
6,55 (dd, 2H, J - 8,1; 2,5)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 398 (MH)
7,53- 7,38 (m, 3H)
7,17 (d, 1H, J = 8,1)
6,84 (d, 1H, J = 2,5)
6,6 (dd, 2H, J = 8,0; 2,0)
Příklad 259 (3Z)-3 - [(3,4-Chlor-3 -methylfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)1,3-dihydro-2J7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C). ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,69 - 7,62 (m, 2H)
7,47 (s,lH)
7,3 (dd, 1H,J = 5,O; 1,6) 6,93-6,86 (m, 1H)
6,56 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 353 (MH+)
7,49 (s, 1H)
7,41 (dt, 1H, J = 7,1; 1,6) 7,05-6,97 (m, 1H)
6,77 (m, 1H)
2,53 (s, 3H)
Příklad 260 • · • · · • ····
475 (3Z)-3-(2-Naftylimino)-l-(3-thienyl)-l,3-dihydro-27f-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • ···· ·» ···· 99 ·· 9 9 9 9 9
9 99999 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99 (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,15 (d, 1H, J = 9,l)
7,89-7,80 (m, 1H)
7,71-7,47 (m, 4H)
7,33 (d, 1H,J = 5,2) 7,00 (d, 1H, J = 8,0)
6,67 (d, 1H, J= 7,9)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 355 (MH)
8,06-7,99 (m, 1H) 7,78-7,71 (m, 1H) 7,41-7,35 (m, 1H) 7,28 (d, 1H, J = 6,8,1) 6,76 (t, 1H, J = 7,8)
Příklad 261 (3Z)-3-[(4-Chlorfenyl)imino]-1 -(3-thíenyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,69-7,56 (m, 2H)
7,41 (dt, 1H, J = 8;2)
7,11-6,99 (m, 3H)
6,77-6,73 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 339 (MH)
7,54-7,48 (m, 1H) 7,32-7,28 (m, 1H) 6,89 (dt, 1H, J = 8) 6,66-6,33 (m, 1H)
Příklad 262 (3Z)-3-[(4-Jodfenyl)imino]-l-(3-thienyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,79-7,74 (m, 2H)
7,35 (dt, 1H,J = 8,O; 1,2)
6,98 (d, 1H, J = 8,0)
7,53 - 7,48 (m, 2H)
7,29 - 7,24(m, 1H)
6,89-6,75 (m, 4H)
476 tt· tttttttt • tttt • tttttttt • · · • tt tttttt
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 431 (MET)
Příklad 263 (3Z)-3 - [(4-Methylfenyl)imino]-1 -(3 -thienyl)-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,52 - 7,44 (m, 2H) 7,35 - 7,22 (m, 4H)
6,99 - 6,93 (m, 3H) 6,87 - 6,78 (m, 2H)
2,42 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 319 (MH)
Příklad 264 (3Z)-3-[(3,5-Difluorfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH)
ÍH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCls, hodnoty δ)
7,54-7,16 (m, 4H)
6,89 (dt, 1H, J = 7,7; 1,1)
6,71 (tt, 1H, J = 9,3; 2,3)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 341 (MH)
6,99 (dt, 1H, J = 8,2; 0,8) 6,76 (d, 1H, J = 7,5) 6,64- 6,57 (m, 2H)
Příklad 265 (3Z)-3 -([ 1,1 '-Bifenyl] -4-ylimino)-1 -(3 -thienyl)-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
»···
477 • 9 9··· ► 9 · » 9 999
I 9 ·
9 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,73-7,12 (m, 13H)
6,89 (d, 1H, J= 8,0)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 381 (MH+)
6,99 (d, 1H, J = 8,0)
6,82 (dt, 1H, J = 7,6; 1,0)
Příklad 266
Ethy 1-3 - {[(3 Z)-2-oxo-1 -(3 -thienyl)-1,2-dihydro-377-indol-3 yliden] amino} benzoát
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,96 (d, 1H, J = 7,4)
6,98 (d, 1H,J = 8,O)
6,63 (d, 1H,J = 7,8)
1,43 - 1,33 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 377 (MET)
7,75-7,17 (m, 6H) 6,87-6,78 (m, 2H) 4,45- 4,32 (m, 2H)
Příklad 267 (32)-3 - [(6-Chlor-3 -pyridinyl)imino] -1 -(3 -thienyl)-1,3 -dihy dro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
8,21-6,81(m, 10H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
340,13 (Mrf)
478 • ••Φ «· »·· · ·· *
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 ····
S 9 9 9 9 9
999 99 9
Příklad 268 (3Z)-3-[(4-Fenoxyfenyl)imino]-l-(3-thienyl)-l,3-dihydro-27/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDCls, hodnoty δ)
7,85-6,70 (m, 16H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
397 (MH4)
Příklad 269 (3Z)-3-[(4-Bromfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a H.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,82-6,55 (m, 11H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
383 (MH4)
Příklad 270 (3Z)-3-[(3-Chlorfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-2Z7-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a H.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCI3, hodnoty δ)
7,55-6,50 (m, 11H)
479 • ···· ** ···· ··> * aa ··»· a*· • a a aaaa a aaa a · aaa aaaa aaaa a a a a aaaa aar a aa aaa aa a
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 339 (MH)
Příklad 271 (32)-3 - [(3 -Methylfeny l)imino] -1 -(3 -thienyl)-1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
7,67 - 6,78 (m, 11H) 2,39 (s, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
319 (Mrf)
Příklad 272 (32)-3 -[(3,4-Dichlorfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-277-mdol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (1% HOAc v MeOH).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDCIs, hodnoty δ)
7,82 - 6,80 (m, 1 OH)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
373 (MH)
Příklad 273 (32)-1 -(2-Pyridiny Imethy l)-3- {[3-(trifluormethyl)fenyl]imino} -1,3-dihydro27/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
382 (MH)
Příklad 274
480 (3Z)-3-[(3,5-Dichlorfenyl)imino]-(2-pyridinylmethyl)-l,3-dihydro2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
382 (MH4)
Příklad 275 (3Z)-l-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-3-{[3-(trifluormethyl)fenyl]imino}1,3 -dihydro-277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
400 (MH4)
Příklad 276 (3Z)-3-[(3,4-Difluorfenyl)imino]-1 -(3-pyridinylmethyl)-1,3-dihydro2//~indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
350 (MH4)
Příklad 277 (3Z)-l-(3-Pyridinylmethyl)-3-{[3-(trifluormethyl)fenyl]imino}-l,3-dihydro277-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
382 (MH4)
Příklad 278 (3Z)-3-[(3,4-Difluorfenyl)imino]-1 -(2-pyridinylmethyl)-1,3-dihydro• · • · · • · · · · • · • · ·
481
2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 350 (MH*)
Příklad 279 (3 Z)-3- [(3,5 -Dichlorfeny l)imino]-l -(3 -pyridiny lmethyl)-1,3-dihydro2Z/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 384 (MH*)
Příklad 280 (3Z)-3 - [(3,5-Dichlorfenyl)imino] -1 - [(3,5 -dimethyl-4-isoxazolyl)fenyl] 1,3-dihydro-2Z/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 402 (MH*)
Příklad 281 (3Z)-3-[(9-Ethyl-9//-karbazol-3-yl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupem H.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
8,28 - 6,66 (m, 16H)
1,55- 1,44 (m, 3H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 416 (MH*)
4,47-4,35 (m, 2H)
482
Příklad 282 (3 Z)-1 -Feny 1-3-(5-chinolinylimino)-1,3-dihydro-2//-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem H.
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum • ···· ·· · ··· · 4 4 • · · 4 4 4 · · 4 • « · ···· · 4 4 · • · 44 4 444 4444
4444 44444 44 · (400 MHz, CDC13, hodnoty δ)
9,38-9,32 (m, 1H) 8,01-6,62 (m, 12H)
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
350 (MH*)
8,55 - 8,50 (m, 1H) 6,43-6,35 (m, 1H)
Příklad 283 (3Z)-3-[(4-Jodfenyl)imino]-l-fenyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 425 (MH*)
Příklad 285 (3Z)-3-[(3,4-Difluorfenyl)immo]-l-fenyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 335 (MH*)
Příklad 286
483 (3Z)-3-[(2-Chlor-4-methylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-27/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
347 (MH* s 35C1)
349 (MH* s 37C1)
Příklad 287 (3Z)-3-[(2,4-Dimethoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
359 (MH*)
Příklad 288
-{[(3Z)-2-Oxo-1 -fenyl-1,2-dihydro-3H-indol-3-yliden]amino} benzonitril
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
324 (Mlť)
Příklad 289 (3Z)-3-{[2-Methyl-5-(trifluormethyl)fenyl]imino} -1 -fenyl-1,3-dihydro27/-indol-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
381 (MH*) • ·· ·
484 • · · · ·· ···· · · • · · · · • 9 99·· *
9 9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 * · ····· ·· ·
Příklad 290 (3Z)-3 -[(4-Chlor-3 -methylfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-2//-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 353 (MH)
Příklad 290 (32)-3 -[(4-Chlor-3 -methylfenyl)imino]-1 -(3 -thienyl)-1,3-dihydro-2/f-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 353 (MH)
Příklad 291 (32)-3-(6-Chinolinylimino)-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-27/-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 356 (MH)
Příklad 292 (32)-3-[(4-Chlorfenyl)imino]-1 -(3-thienyl)-1,3-dihydro-2T7-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 339 (MH)
Příklad 295 (32)-3 - [(3 -Isopropylfenyl)imino] -1 -(3 -thienyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
485 • · · · · · · · · * · · · · ft··· · ··· • · · · ···· • · · · ft ····· ·· ·
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 347 (MH+)
Příklad 296 (32)-3-[(4-Cyklohexylfenyl)imino]-1 -(3 -thienyl)-1,3 -dihydro-277-indol-2-on Požadovaná sloučenina se připraví postupy A a B (80°C).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 387 (MH*)
Příklad 297 (4- {[(3Z)-2-Oxo-1 -fenyl-1,2-dihydro-377-indol-3-yliden]amino } fenyl)acetonitrií Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 339 (MH*)
Příklad 298 (3Z)-3-[(2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupem B (0,1% HOAc, 80°C, 92 hodin, 4 ekv. RNH2, molekulární síta 3Á).
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
379 (MH*)
Příklad 299 (32)-3- (l,3-Benzothiazol-6-ylimino)-l-fenyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on. Požadovaná sloučenina se připraví postupem H..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 356 (MH*)
486
Příklad 300 (3 Z)-1 -Tetrahydro-277-pyran-4-yl-3 {[3-(trifluoromethyl)fenyl] imino}-1,3dihydro-277-indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy G a H..
Hmotnostní spektrometrie ESI'; m/z
375 (MH*) • · 9 · · · · 9 9 9 • · · tt·* ···· • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
Příklad 301 (3Z)-3- (l,3-Benzothiazol-6-ylimino)-l-fenyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on. Požadovaná sloučenina se připraví postupem H..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 356 (MH*)
Příklad 302 (3Z)-3- [(3-Chlorofenyl)imino]-6-methoxy-l-fenyl-l,3-dihydro-277-indol-2-on. Požadovaná sloučenina se připraví postupy I a H..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 363 (MH*)
Příklad 303 (3Z)-6- Methoxy-l-fenyl-3-{ [3-(trifluoromethyl)fenyl]imino}-l ,3-dihydro-277indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy I a H..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
397 (MH*) • 9
9 ·
999
487
Příklad 304 (3Z)-6-Methoxy-1 -fenyl-3- {[3-(trifluoromethyl)fenyl]imino} -1,3-dihydro-2/7indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H a C..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
397 (MH4)
Příklad 305 (3Z)-1 -Fenyl-3- {[3-(trifluoromethyl)[ 1,1 -bifenyl]-4-yl]imino} -1,3-dihydro-277indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H a C..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
443 (MH4)
Příklad 306 (3Z)-1 -F enyl-3 - {[3 -pyridiny l)fenyl] imino } -1,3-dihy dro-277-indol-2-on. Požadovaná sloučenina se připraví postupy H a C..
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 376 (MH4)
Příklad 307 (3Z)-3-[(3-Bromofenyl)imino]-l-fenyl-l,3-dihydro-27/-indol-2-on. Požadovaná sloučenina se přiípraví postupem B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z 378 (MH4)
488
9 9 999 99 · ♦ · · · 9 • 99 9 · 999
999 9999 * 9 9 9 9
99999 99 9
Příklad 308 (3Z)-l,5-Difenyl-3-{[3-(trifluorometyl)fenyl]imino}-l,3-dihydro-27í-indol-2-ort.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy D, E a F.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
443(MH)
Příklad 309 (3 Z)-1 - [ 1,1 '-Bifenyl]-4-yl-3 - {[3-(trifluoromethyl)fenyl] imino} -1,3-dihydro-2Hindol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H (6 ekv. anilinu), J a K Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
443(MH+)
Příklad 310 (3 Z)-1 -(4-Hydroxyfenyl)-3- {[3-(trifluorometyl)fenyl]imino} -1,3-dihydro-2/7indol-2-on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H (6 ekv. anilinu) a E Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
383(ΜΗ)
Příklad 311 (3Z)-3-[(3,4-Dichlofenyl)imino]-l-(3-pyridinylmetyl)-l,3-dihydro-277-indol-2on.
Požadovaná sloučenina se připraví postupy H (75°C, 2 hodiny), K (3pikolylchlorid) a B.
Hmotnostní spektrometrie ESI, m/z
383(MH} ····
489 • · · · • 4 • 4 ► ·· · * 4 ··· • 4 · «4 ·
Výše uvedené příklady 91-114 a 254-311 mají pouze ilustrativní charakter a popisují syntézu indolonových derivátů. Další deriváty mohou být získány za použití postupů znázorněných v reakčních schématech 6a, 7a a 8-10. Substituenty v reakčních schématech 6a, 7a a 8-10 jsou detailně popsány níže.
Při přípravě indolonových derivátů je v případě některých substituentů, např. aminoskupiny, amidoskupiny, karboxylové kyseliny a hydroxylové skupiny, nezbytné použití chránící skupiny a její následné odstranění. Způsoby připojení chránící skupiny a jejího následného odstranění jsou v oboru dobře známy, viz např. Green, T.W. a Wuts, P.G.M., Protection Groups in Organic Synthesis, 2. Vydání, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Reakční schéma 6a
Reakční schéma 7a
a Yi, Y2, Y3, Y4, A a B mají výše uvedený význam. X je odstupující skupina, např. Cl, Br, I nebo
OTs. R je kyselina boritá nebo dialkylboritanová skupina.
• · · · ♦ · « · • ·· ·
490
Reakční schéma 8a Syntéza isatinů
Yi, Y2, Y3, Y4, A a B mají výše uvedený význam. X je odstupující skupina, např. Cl, Br, I nebo OTs. R je kyselina boritá nebo dialkylboritanová skupina.
Reakční schéma 9a
Syntéza substituovaných imidoindolonů
Báze (např. NaH nebo K2CO3), R-X nebo pro A=arylová nebo heteroarylová skupina: A-B(OH)2, Cu(Oac)2, Et3N
Báze (např. NaH nebo K2CO3), R-X nebo pro A=arylová nebo heteroarylová skupina: A-B(OH)2, Cu(Oac)2, Et3N
X je odstupující skupina, např. atom halogenu nebo tosylátová skupina.
a Yi, Y2, Y3, Y4, A a B mají výše uvedený význam. X je odstupující skupina, např. Cl, Br, I nebo OTs. R je kyselina boritá nebo dialkylboritanová skupina.
• tttt tt tttttt tt tt tttttttt •tttt tttt ·
491 · · · • · · · · • tt • ·· · • tt tt • · tttttt
Reakční schéma 10a
Syntéza imidoindolonů substituovaných arylovou nebo heteroarylovou skupinou
Ar = arylová nebo heteroarylová skupina a Yb Y2, Y3, Y4, A a B mají výše uvedený význam. X je odstupující skupina, např. Cl, Br, I nebo OTs. R je kyselina boritánebo dialkylboritanová skupina.
•9 9999 99 9 • · 9 999 999 · 9 9 999 9 9 9 9
9 999 9999999 ·· 99 9 9 9 ·
492 ·** * ·· ·♦· ·* *
Radioligandová vazba indolonů na klonovaných galaninových rcceptorcch
Vazebné vlastnosti indolonů podle vynálezu na klonovaných lidských galaninových receptorech GAL1, GAL2 a GAL3 byly vyhodnoceny níže uvedenými postupy.
Výsledky testu vazby radioligandu
Indolony popsané v příkladech 91-114 a 254-311 byly testovány za použití klonovaných lidských galaninových receptorů. Bylo zjištěno, že sloučeniny jsou selektivní pro GAL3 receptor. Vazebné afinity sloučenin z příkladů 91 -114 a 254-311 j sou uvedeny v tabulkách 4 a 4a.
• tt tttttttt
493 tttt··
tt ··· • tttt tt tttttt tt · tttttt • · · • tt ·
Tabulka 4
Vazebné afinity indolonů na galaninových receptorech
Substituce Ki (nM)
Př. R1 R2 R3 R4 R5 GalRl GalR2 GalR3
91 fenyl. sk. methoxysk. H H H >10000 >10000 527
92 fenyl. sk. H cf3 H H >10000 >10000 38
93 fenyl. sk. H methyl.sk H H >10000 >10000 171
94 fenyl. sk. H Cl H H >10000 >10000 49
95 fenyl. sk. H H CF3 H >10000 >10000 29
96 fenyl. sk. H H methyl.sk. H >10000 >10000 111
97 fenyl. sk. H H Cl H >10000 >10000 51
98 fenyl. sk. H H Br H >10000 >10000 38
99 fenyl. sk. H H F H >10000 >10000 229
100 fenyl. sk. H H fenoxysk. H >10000 >10000 90
101 fenyl. sk. H H ethoxysk. H >10000 >10000 305
102 fenyl. sk. H H methoxysk. H >10000 >10000 429
103 fenyl. sk. H Cl H Cl >10000 >10000 68
104 fenyl. sk. H methyl.sk H methyl.sk >10000 >10000 143
105 allyl. sk. H Cl Cl H >10000 >10000 97
106 allyl. sk. H Cl H Cl >10000 >10000 62
107 isopropyl. sk. H H Br H >10000 >10000 126
• Φφφ φ
494
Tabulka 4a •φ φφφφ < φ φ φ φφφφ φφφ φ φ · φ φ· φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ • · φφφφ • φ φ φφ >
Příklad Struktura Ki (nM) Gal 3
108 n-Q oY A 84
109 fY>° CFa ós 103
110 pYA & 138
111 . «Ό, ιΡτ>=° CF3 AA .. jfy ciAA 1178
♦ 9 9999 • 9
495
Tabulka 4a ·*·· • 9 9 9 9 9 9 • 99999 »999 • 9· 9 999 99999
9 9 9 9 9 9
99 999 99 9
112 N Y 2324
’ 113 b 136
j 114 Č) 569
254 1 i Cl d 64
255 Cl ci j vs y-N 49
496
Tabulka 4a ·*·· ··
256 Cl Ol· 18
257 Cl XíAn CXcí Cl 33
258 -0XXh° . ó 67
259 «A“ & 55
497
Tabulka 4a
9999 ·| 9999 99 9 • · · 9 9 9 9
9 9999 9 999 • ··· · * · 9 999 • · · 9 9 9 9
99 999 99 9
260 Ox ’ 0 60
261 n YZY Cú“ <3 34
í 262 ζ) 46
263 Ol· 0 136
264 F rr$Y .—-X- 27
«·««
498
Tabulka 4a ·· ···· • · • ··· • · * • · · • · » · • · ··«« • · · ·· ·
499
Tabulka 4a ···· ·· ··· • · · • · ftftft
9 ·
9 · • ft ftftft ·· ft • 9 9 ft ft » • · 4 ···« ••ft ftft ·
270 ,-Q oj“ <Čs 42
271 114
272 Cl N jj 26
273 o#' O : 202
274 Cl jyv· C1 uj 174
ϊ ·« ♦
·· »
• · • · · • ···· * ·
500 .: ···:
• · • · · • · ··· » ···· • ··· • · • · ···
Tabulka 4a
275 nX) a#· \=N 595 .
276 cA' 'Ό 192
277 N-C^ ZV? CFs 198
278 A 9 2vV \7 340
279 Cl A ρΛ0 Cl 81
501
Tabulka 4a • · · · · · · • · · · · • * · · · · · · • · · · ····· • · · · · ··· ·· ·
A A A A
502
Tabulka 4a • · · · · A • Α·Α· A A A ·
A A AAA AAAAA
A A AAA·
AAAAA AA *
286 Cl .-O- OT b 38
287 / Cd» b 260
288 Qjbd ó 39.
, 289 ó · 59
290 fy® N -VJ/ b s 55
• * · • ·
503
Tabulka 4a
4444 • 4 4444 4 444 « 44 4 444 44444
4 4 4 4 4 4
44444 44 ·
291 Ϊ/ O 271
292 o T o i 34 '
295 frťX { JL >=ο z 242
296 Ol· ·· . J 82
297 ó ' .. 226
• · · · · 4 » 4 ·
I 4 4 · · • ·
4 4
4 4 4 4
504
Tabulka 4a
298 G/g Ó 22
299 ctí- ó 377
300 CFs tí 742
301 j í χΛ-ν Ó ' 875
i 1 1 : 3.02 ítí-o \7 o / 150 ’
• · · · • · • · · · • ·
505
Tabulka 4a • · · · · · · • · · · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ····· · · 9
303 A A xoaXa° 6 214
304 Ó ' 728
305 πΑ=θ^ε 3'' ó 638
306 uq-An . ó 160
307 rQ, íTl>=o Br ó 41
506
Tabulka 4a • · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · ···
507 • · · ···♦ • · ·
Perorální kompozice
Podle jednoho provedení obsahuje perorální kompozice sloučeniny podle vynálezu 100 mg jedné z výše uvedených sloučenin podle vynálezu společně s dostatečným množstvím jemně rozdružené laktózy, čímž je zajištěno celkové množství 580 až 590 mg náplně tvrdé gelové kapsle velikosti O.
I. Modely in-vivo
A. Materiál a metody
1. Test vynuceného plavání
Postup použitý v této studii je obdobný postupu dříve popsanému v Porsolt a kol., (1978), přičemž hloubka vody je rozdílná (30 cm). Větší hloubka vody při tomto provedení zabraňuje potkanům, aby se končetinami dotýkali dna válce. Jednotlivé testy plavání se provádějí tak, že potkani jsou samostatně umístěni do válců z plexiskla (výška 46 cm, průměr 20 cm) naplněných 30 centimetry vody o teplotě 23-25°C (v případě testu prováděného Porsoltem a kol. byla hloubka vody pouze 15 cm; viz rovněž Detke a kol., 1995). V době mezi 12.00 a 18.00 se vždy provedou dva testy: 24 hodin po prvním patnáctiminutovém testuje proveden druhý, pětiminutový test, přičemž léčivo je zvířeti podáno 60 minut před pětiminutovým testem. Všechny další testy se provádějí v době mezi 13.00 a 17.00. Po ukončení všech testů se potkani osuší papírovými utěrkami a umístí na 15 minut do vyhřívaných klecí. Poté se přemístí zpět do chovných klecí. Průběh všech testů je pro účely následného vyhodnocení zaznamenáván barevnou videokamerou značky Panasonic.
Zvířata
Veškeré pokusy jsou prováděny se samci potkanů kmene Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY). Potkani jsou umístěni do klecí v párech, přičemž je dodržován dvanáctihodinový cyklus světlo - tma. Po dobu pěti dnů před ·«·· • ·
508 ··· · ..... ·· provedením behaviorálních testů jsou zvířata každý den pět minut v tělesném kontaktu s laborantem.
Výsledky behaviorálních testů
Při pětiminutovém testu jsou v pětisekundových intervalech zaznamenávány následující projevy chování potkanů:
1. Imobilita - potkan se pasivně vznáší ve vodě a vykonává pouze pohyby potřebné k udržení hlavy nad hladinou;
2. Lezení - potkan ve vodě aktivně pohybuje předními končetinami, které jsou většinou namířeny proti stěně válce;
3. Plavání - potkan aktivně plave, přičemž tento pohyb neslouží pouze k udržení hlavy nad hladinou; a
4. Ponořování - celé tělo potkana se aktivně ponořuje pod hladinu.
Veškeré kvantitativní testy jsou prováděny jedním laborantem, který není seznámen se způsobem testování. Tato osoba je rovněž přítomna po celou dobu provádění testů.
Podávání léčiv
Náhodně vybraným zvířatům se 30 minut před začátkem pětiminutového testu intraperitoneálně podá jednorázová dávka sloučeniny z příkladu 92 (1, 3, 10 nebo 30 mg/kg, rozpuštěné ve 100% DMSO), fluoxetinu (10 mg/kg, rozpuštěného v destilované vodě) nebo vehikula (rovnovážné směsi DMSO a destilované vody). Všechny injekce se aplikují tuberkulinovou stříkačkou o objemu 1 cm3 s kalibrovanou jehlou (26, 3/8) (Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ). Objem aplikované dávky je lml/kg.
V další sérii pokusů se 60 minut před začátkem pětiminutového testu náhodně vybraným zvířatům perorálně podá jednorázová dávka jednoho • ··
509 z následujících preparátů: sloučenina z příkladu 151 (1, 3 nebo 10 mg/kg), fluoxetin (5 nebo 10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% N,Ndimethylacetamidu). Látky se rozpustí ve 100% N,N-dimethylacetamidu.
o
Všechny dávky se aplikují 1 cm tuberkulinovými stříkačkami opatřenými 7,6 cm dlouhými zahnutými nerez jehlami, používanými k výživě žaludeční sondou.
i
Objem aplikované dávky je 1 ml/kg.
V další sérii pokusů se 60 minut před začátkem pětiminutového testu náhodně vybraným zvířatům podá jednorázová perorální dávka jednoho z následujících preparátů: sloučenina z příkladu 103 (3, 10 a 30 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% N,N-dimethylacetamidu); nebo se 24 hodin před začátkem pětiminutového testu podá sloučenina z příkladu 272 (3 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% Ν,Ν-dimethylacetamidu); nebo se 60 minut před začátkem pětiminutového testu podá sloučenina z příkladu 98(3, 10a30 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% Ν,Ν-dimethylacetamidu); nebo se 60 minut před začátkem pětiminutového testu podá sloučenina z příkladu 34 (0,3; 1; 3 a 10 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% rozotku dimethylacetamidu); nebo se 60 minut před začátkem pětiminutového testu podá sloučenina z příkladu 49 (3, 10 a 30 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% Ν,Ν-dimethylacetamidu); nebo se 60 minut před začátkem pětiminutového testu podá sloučenina z příkladu 22 (3, 10 a 30 mg/kg), fluoxetin (10 mg/kg) nebo vehikulum (1 ml/kg 100% Ν,Νdimethylacetamidu). Sloučeniny se rozpustí ve 100% Ν,Ν-dimethylacetamidu. Všechny dávky se aplikují 1 cm3 tuberkulinovými stříkačkami opatřenými 7,6 cm dlouhými zahnutými nerez jehlami, používanými k výživě žaludeční sondou. Objem dávky je 1 ml/kg.
Při pozitivním kontrolním testu vynuceného plavání se zjišťoval účinek fluoxetinu v množství 5 nebo 10 mg/kg.
510 ·
4444
4 4 4 4 «
444« 4 444
4 444 44444 • 4 4 4 4 »
Analýza získaných údajů
Údaje získané při testu vynuceného plavání (imobilita, plavání, lezení, ponořování) se podrobí následujícím testům: namátkovému jednocestnému ANOVA testu a testům provedeným post hoc, a to za použití testu StudentNewman-Keuls. Údaje se analyzují pomocí GBSTAT programu, verze 6,5 (Dynamic Microsystems, lne., Silver Spring, MD, 1997). Veškeré údaje jsou uváděny jako střední hodnoty ± S.E.M.
2. Test sociální interakce (SIT)
Potkani se po dobu 5 dní aklimatizují v chovných klecích a následujících 5 dní před testováním jsou drženi odděleně. Každý den jsou zvířata na pět minut v tělesném kontaktu s laborantem. Uspořádání a provedení testu sociální interakce popsal Kennett a kol., 1997. V den testu se vyberou navzájem si neznámí potkani obdobné hmotnosti (± 5 %). Těmto potkanům je aplikován shodný preparát a poté se zvířata umístí zpět do svých chovných klecí. Zvířata se náhodně rozdělí do pěti testovacích skupin, přičemž v každé skupině je 5 párů zvířat. Zvířatům se intreaperitoneálně podá jeden z následujících preparátů: sloučenina z příkladu 92 (10, 30 nebo 100 mg/kg), vehikulum (1 mg/kg) nebo chlordiazepoxid (5 mg/kg). Daná dávka je aplikována hodinu před začátkem testu. Následně se potkani na 15 minut umístí do bílých testovacích boxů z plexiskla (54 x 37 x 26 cm) rozdělených na 24 stejných čtverců. Klimatizační jednotka vytváří v místnosti zvukové pozadí a udržuje v ní teplotu asi 23°C. Všechny testy jsou nahrávány na 30 minutovou videokazetu značky TDK nebo Sony pomocí přenosné videokamery značky JVC (model GR-SZ1, Elmwood Park, NJ). Všechny dílčí testy se provádějí mezi 13:00 a 16:30. Aktivní sociální interakce, definovaná jako vzájemné očichávání, čištění, kousání, strkání, zápasení, pronásledování a vzájemné přelézání a podlézání, se měří stopkami (Sportsline model č. 226, přesnost 1/100 sec.). Při testu se také měří, kolikrát se zvíře postaví na zadní končetiny, kolikrát se čistí (lízání, kousání^ škrábání těla), • · · ·
511 kolikrát si předními končetinami opakovaně čistí tvář a dále se měří množství přeběhnutých čtverců. Pasivní sociální interakce (zvířata leží buď vedle sebe nebo na sobě) se nevyhodnocuje. Veškeré typy chování později vyhodnotí osoba, která není obeznámena s preparáty dříve aplikovanými každému z testovaných párů potkanů. Po ukončení každého dílčího testu se box důkladně vyčistí vlhkými papírovými utěrkami.
Zvířata
Potkani (samci, albíni) kmene Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY) se v párech umístí do klecí s volným přístupem k potravě a vodě, přičemž se dodržuje dvanáctihodinový cyklus světlo - tma (světla se rozsvěcí v 7:00).
Podávání léčiv
Sloučenina z příkladu 92 se rozpustí v 100% DMSO (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Dále se v destilované (2x) vodě rozpustí chlordiazepoxid (zakoupený od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Vehikulum je složeno z 50% DMSO (obj./obj.). Všechny roztoky daného léčiva se připraví 10 minut před aplikací injekce a poté se nepoužité roztoky znehodnotí.
Sloučenina z příkladu 34 se rozpustí v 5% kyselině mléčné, obj./obj. Vehikulum je složeno ze 100% dimethylacetamidu (DMA) použitého pro přípravu všech roztoků léčiv. Všechny roztoky jednotlivých léčiv se každý den připravují čerstvé a veškeré nepoužité roztoky se v daný testovací den znehodnotí. Objem podávaného roztoku léku je 1 ml/kg.
Analýza získaných údajů
Údaje získané při testu sociální interakce (čas vzájemného kontaktu mezi zvířaty, postavení se na zadní končetiny a počet přeběhnutých čtverců) se podrobí namátkovým testům: jednocestnému testu ANOVA a testům r
provedeným post hoc, a to za použití testu Student-Newman-Keuls. Údaje se ··«· ···· podrobí testu normality (Shapiro-Wilkův test). Údaje se analyzují pomocí GBSTAT programu, verze 6,5 (Dynamic Microsystems, lne., Silver Spring, MD, 1997). Veškeré údaje jsou uváděny jako střední hodnoty ± S.E.M.
B. Výsledky
1. Test vynuceného plavání
A. Účinek vehikula, fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 92 na imobilitu, frekvenci lezení a dobu plavání při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala signifikantní účinek preparátu [F(4,45) 12,1, p < 0,0001] na imobilitu. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázová intraperitoneální injekční dávka fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně snižuje imobilitu na hodnotu 21,0 ± 0,9 (hodnota Student-NewmanKeuls je 36,5, p < 0,01) ve srovnání s kontrolními testy, při nichž bylo použito vehikulum (tabulka 5, obr. 1). Z analýzy dále vyplývá, že jednorázová intraperitoneální injekční dávka sloučeniny z příkladu 92 (buď 3 nebo 10 mg/kg) významně snižuje imobilitu (24 ± 1,1 resp. 24 ± 0,8 na každou dávku) ve srovnání s kontrolními testy, při nichž bylo použito vehikulum 30 ± 1,2 (hodnoty Student-Newman-Keuls jsou 16,8, resp. 15,7) (tabulka 5, obr. 1). Sloučenina z příkladu 92, aplikovaná v dávce 30 mg/kg intraperitoneální injekcí, nevykázala žádné signifikantní účinky na imobilitu (tabulka 5, obr. 1).
Lezení
Statistická analýza výsledků lezení prokázala signifikantní účinek preparátu na frekvenci lezení [F(4,45) = 4,4, p = 0,004]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázová intraperitoneální injekční dávka fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně neovlivňuje frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo aplikováno vehikulum (tabulka 5, obr.
··*· • · ·· · · · ·
513 ··· · ·· ··<· ·· *
2). Naopak, jednorázová injekční dávka sloučeniny z příkladu 92 v množství lOmg/kg vykázala významný nárůst frekvence lezení (16,8 ± 0,6), (hodnota Student-Newman-Keuls je 11,6, p < 0,01) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo aplikováno vehikulum (12 ± 0,8). Sloučenina z příkladu 92 dávkovaná v množství 1, 3 a 30 mg/kg frekvenci lezení významně neovlivnila.
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala signifikantní účinek preparátu na dobu plavání [F(4,45) = 6,6, p = 0,0001] (tabulka 5, obr. 3). Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázová intraperitoneální injekční dávka fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně prodlužuje dobu plavání (25 ± 1,2) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo aplikováno vehikulum (18 ± 1) (hodnota Student-Newman-Keuls je 19,9, p < 0,01). Naopak, jednorázová intraperitoneální injekční dávka v množství 1, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 neovlivňuje dobu plavání (20 ± 1,1, 21 ± 0,9, 18 ± 0,9) (tabulka 5, obr. 3). (Avšak sloučenina z příkladu 92 dávkovaná intraperitoneálně v množství 30 mg/kg u potkanů významně prodloužila dobu plavání, ve srovnání s intraperitoneální aplikací fluoxetinu v množství 10 mg/kg (27 ± 2,5, 25 ± 1,2, tabulka 5, obr. 3).
Ponořování
Ponořování potkanů bylo při tomto testu pozorováno jen velmi zřídka, a to jak po aplikaci jednorázové injekční dávky vehikula (0,1 ± 0,1, jedenkrát se ponořilo jedno zvíře), tak po aplikaci fluoxetinu (0,1 ± 0,1, jedenkrát se ponořilo jedno zvíře z deseti), sloučeniny z příkladu 92 v dávce 1 mg/kg (0,6 ± 0,2; počet ponoření u 5 zvířat: 2, 1, 1, 1 a 1), sloučeniny z příkladu 92 v množství 3 mg/kg (0,6 ± 0,3; počet ponoření u 3 zvířat: 3, 2 a 1) či sloučeniny z příkladu 92 v množství 10 mg/kg (0,5 ± 0,5; poznámka: pouze jedno zvíře se ponořilo, a to 5x). Po intraperitoneální aplikaci sloučeniny z příkladu 92 v množství 30 mg/kg bylo zkoumané chování pozorováno u dvou zvířat (střední hodnota = 0,2 ± 0,2).
• ·
514 • ·
Zvýše uvedeného vyplývá, že nebyl pozorován žádný signifikantní vliv aplikace léčiva na schopnost potkanů se ponořovat [F(4,45) = 0,77, p = 0,55].
Tabulka 5
V tabulce jsou shrnuty účinky jednorázové injekční aplikace vehikula, fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 92 na imobilitu, lezení a plavání potkanů při testu vynuceného plavání.
Léčivo Dávka (mg/kg) imobilita Lezení Plavání
Vehikulum - 30 ±1,2 12 ±0,8 18± 1
Fluoxetin 10 21±0,9a 14,3 ± 0,9 25 ± l,2b
Příklad 92 1 28 ±1,0 11,7 ± 1,1 20 ± 1,1
Příklad 92 3 24 ± l,la 14,6 ±1,5 21 ±0,9
Příklad 92 10 24±0,8a 16,8 ± 0,6c 18 ±0,9
Příklad 92 30 25 ± 3,5 8,6 ± 1,7 27 ± 2,5d
Každá hodnota představuje střední hodnotu počtů projevů zkoumaného chování zjišťovaných v pětisekundových intervalech ± S.E.M. při pětiminutovém pozorování.
a hodnota významně nižší než hodnota naměřená při testu imobility pro vehikulum, p < 0,01, test ANOVA a Student-Newman-Keuls v
hodnota významně vyšší než hodnota naměřená při testu plavání pro vehikulum a pro sloučeninu z příkladu 92 v dávce 1, 3 a 10 mg/kg, p < 0,01, test ANOVA a Student-Newman-Keuls c hodnota významně vyšší než hodnota naměřená při testu lezení pro vehikulum a pro sloučeninu z příkladu 92 v dávce 1, 3 a 30 mg/kg, p < 0,01, test ANOVA a Student-Newman-Keuls d hodnota významně vyšší než hodnota naměřená při testu plavání pro vehikulum a pro sloučeninu z příkladu 92 v dávce 1, 3 a 10 mg/kg, p < 0,01, test ANOVA a Student-Newman-Keuls.
- - - ·· ··»»J10 ··· · ·· ·*· ·· ’
Z výsledků testu vynuceného plavání vyplývá, že při upravené verzi Luckiho testu vynuceného plavání se po podání jednorázové injekce fluoxetinu v množství 10 mg/kg u samců potkanů kmene Sprague-Dawley výrazně snížila imobilita a prodloužila se doba plavání. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky uvedenými v předešlých studiích, při nichž byl používán Luckiho test (Detke a kol., 1999; Kirby a Lucki, 1997; Lucki, 1997; Page a kol., 1999; Reneric a Lucki, 1998). Výsledky zjištěné po aplikaci fluoxetinu rovněž odpovídají výsledkům zjištěným po aplikaci jiných SSRI. (Detke a kol., 1995). Z toho vyplývá, že upravená verze Luckiho testu vynuceného plavání může být výhodně použita při zjišťování antidepresivního účinku SSRI, např. fluoxetinu.
Je zajímavé, že intraperitoneální dávky sloučeniny z příkladu 92 v množství 3 a 10 mg/kg významně snížily imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Dané snížení imobility se přitom výrazně neliší od snížení imobility po aplikaci fluoxetinu. Zvýše uvedeného vyplývá, že sloučenina z příkladu '92 vykazuje obdobný antidepresivní účinek jako fluoxetin.
Jednorázová intraperitoneální dávka sloučeniny z příkladu 92 v množství 1, 3 a 10 mg/kg signifikantně neovlivňuje dobu plavání, a to na rozdíl od účinku fluoxetinu, který dobu plavání po intraperitoneálním podání dávky 10 mg/kg prodlužuje. Je známo, že sloučeniny, které selektivně inhibují zpětné vychytávání serotoninu, výrazně prodlužují dobu plavání, avšak nezvyšují frekvenci lezení, zatímco selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu výrazně zvyšují frekvenci lezení, avšak neprodlužují dobu plavání (Reneric a Lucki, 1998). Výše uvedené výsledky tak poukazují na skutečnost, že sloučenina z příkladu 92 vykazuje v závislosti na testované dávce obdobné účinky jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a noradrenalinu.
Konečně, jak již dříve uvedl Lucki, ponořování pod hladinu je u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo fluoxetin, pozorováno jen zřídka (1 ponoření
516 jednoho potkana v každé skupině). Sloučenina z příkladu 92, testovaná ve všech uvedených dávkách, taktéž nevykazuje významný účinek na ponořování pod hladinu. Je možné předpokládat, že antidepresíva toto chování nevyvolávají.
Závěrem lze shrnout, že ve srovnání s výsledky, zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum, sloučenina z příkladu 92 v dávkách 3 a 10 mg/kg významně snižuje jejich imobilitu a v dávce 10 mg/kg významně zvyšuje frekvenci lezení. Intraperitoneální podání sloučeniny z příkladu 92 v dávce 30 mg/kg významně prodlužuje dobu plavání, což je srovnatelné s účinkem antidepresíva fluoxetinu, čímž je tím potvrzen antidepresivní účinek sloučeniny z příkladu 92.
B. Účinek sloučeniny z příkladu 151, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání a frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala signifikantní účinek preparátu na imobilitu [F(5,46) = 3,5, p = 0,0095]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v dávce 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Fisherova LSD hodnota 2,9) ve srovnání s kontrolními testy provedenými po aplikaci vehikula (tabulka 5). Naopak, jednorázové perorální podání 5 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje imobilitu v porovnání s výsledky, zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum.
Jednorázové perorální podání 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 významně neovliňuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými po aplikaci vehikula (tabulka 5a). Naopak, jednorázové perorální podání buď 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 významně snižuje imobilitu v porovnání s výsledky zjištěnými po aplikaci vehikula (Fisherova LSD hodnota 2,8 resp. 2,6) či s výsledky zjištěnými po aplikaci 5 mg/kg fluoxetinu (Fisherova LSD • · · ·
517 hodnota 2,6 resp. 2,4). Po podání 10 mg/kg fluoxetinu a 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 nebyl pozorován významný rozdíl ve snížení imobility.
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala signifikantní účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(5,46) = 5,5, p = 0,0005]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (hodnota Student-Newman-Keuls je 16,8) (tabulka 5a). Naopak, jednorázové perorální podání 5 mg/kg fluoxetinu neovlivňuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum.
Jednorázové perorální podání 1, 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 významně prodlužuje dobu plavání (hodnoty Student-Newman-Keuls jsou 6,9; 14,8 resp. 13,4) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Doba, po kterou zvířata plavala, se u jednotlivých dávek sloučeniny z příkladu 151 významně neliší. Dávky 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 značně prodlužují dobu plavání, a to na rozdíl od zvířat, kterým bylo perorálně podáno 5 mg/kg fluoxetinu. Doba, po kterou zvířata plavala, se mezi zvířaty, jimž bylo podáno 10 mg/kg fluoxetinu, a těmi, jimž byla podána sloučenina z příkladu 151, významně neliší.
Lezení
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 1, 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 nebo 5 či 10 mg/kg fluoxetinu významně nemění frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(5,46) = 0,81, p = 0,55) (tabulka 5a).
518
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 1, 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 nebo 5 či 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování zvířat pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(5,46) = 0,36, p = 0,87) (tabulka 5a).
Tabulka 5 a
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 1, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151 a 5 a 10 mg/kg fluoxetinu, přičemž se sleduje imobilita, lezení, plavání a ponořování potkanů pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 46 ± 1,8 2,7 ± 0,7 11,4 ±1,2 0,4 ± 0,4
1 mg/kg př. 151 41 ±2,0 2,3 ± 0,6 16,8 ± l,4d 0,2 ± 0,2
3 mg/kg př. 151 38±2,0a 2,4 ± 0,5 19,5 ± 1,5e 0,3 ± 0,2
10 mg/kg př. 151 39 ± l,8y 2,2 ± 0,5 18,9 ± l,5e 0,3 ± 0,2
5 mg/kg fluox 45 ± 1,3C 1,2 ±0,4 13,9 ±1,0 0,0 ± 0,0
10 mg/kg fluox' 38 ± 2,3a 2,0 ± 0,6 19,8 ± l,8e 0,6 ± 0,6
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Z každé léčebné skupiny bylo testováno všech 8-9 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 151 = sloučenina z příkladu 151.
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu. a významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01), ANOVA a Fisherův chráněný t test b významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,05), ANOVA a Fisherův chráněný t test
AAAA
AA A··· AAA • A AAAAA AAAA
A A A · · AAAA AAAA
ΠΛ AA ·· AAAA
519 AAA A AA AAA AA A c významně vyšší hodnota než pro 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu I5l a 10 mg/kg fluoxetinu, ANOVA a ANOVA a Fisherův chráněný t test. d významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,05) a 5 mg/kg fluoxetinu (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
e významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01) a 5 mg/kg fluoxetinu (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
Výsledky této studie dokládají, že jednorázové perorální podání sloučeniny z příkladu 151 v dávkách 1, 3 a 10 mg/kg významně prodlužuje dobu plavání. Nebyl zjištěn významný rozdíl v prodloužení této doby mezi jednotlivými dávkami, ačkoli dávka 1 mg/kg prodlužuje dobu plavání méně než dávky 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151, které naopak významně snižují imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum. Proto se zdá, že jednorázové perorální podání buď 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 151, na rozdíl od dávky 1 mg/kg, vykazuje u samců potkanů kmene Sprague-Dawley, podrobených testu vynuceného plavání, mnohem vyšší antidepresivní účinek. Z výsledků dále vyplývá, že sloučenina z příkladu 151 mění dobu plavání a ovlivňuje imobilitu podobnou měrou, jakou vykazuje perorální podávání 10 mg/kg fluoxetinu. Předpokládá se tedy, že sloučenina z příkladu 151 ovlivňuje chování při testu vynuceného plavání obdobným způsobem, jako 10 mg/kg fluoxetinu.
Jednorázové perorální podání 5 mg/kg fluoxetinu nijak významně nemění imobilitu ani dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Vzhledem k těmto zjištěním a vzhledem k údajům, dokládajícím, že 10 mg/kg fluoxetinu vykazuje při testu vynuceného plavání významný účinek na imobilitu a dobu plavání, je možno předpokládat, že prahová dávka fluoxetinu je větší než 5, ale menší než 10 mg/kg. To odpovídá i údajům zjištěným ex vivo, které dokládají, • · · ·
9· 9999 99
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9999 <999
9 99 9 999 9999 __Λ 99 99 9999
520 «··* ····· ·· · že k inhibici vychytávání 5-HT v CNS z 50 % je potřebná perorální dávka 7 mg/kg fluoxetinu (Leonard, 1996).
Výsledky této studie tedy prokazují, že jednorázová perorální dávka sloučeniny z příkladu 151 (zvláště v dávkách 3 a 10 mg/kg) ovlivňuje chování potkanů při testu vynuceného plavání podobně jako jiná antidepresíva.
C. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 103, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [F(4,40) = 6,3, p = 0,0005]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v dávce 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 8,3) ve srovnání s kontrolními testy provedenými po aplikaci vehikula (tabulka 5b). Snížení imobility vyvolané po aplikaci fluoxetinu je významně vyšší než po perorálním podání sloučeniny z příkladu 103 v dávkách 3 nebo 10 mg/kg (Student-Newman-Keuls hodnoty 9,1 resp. 6,1).
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 významně neovliňuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula. Avšak podání dávky 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 vyvolává signifikantní snížení imobility (Student-Newman-Keuls hodnota 13,9) ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula. Dále je snížení imobility vyvolané dávkou 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 signifikantně větší než po podání dávek 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 (Student-Newman-Keuls hodnoty 14,4 resp. 10,6). Po podání fluoxetinu a dávky 30 mg/kg sloučeniny • · 4 4
521
4 4
4 4 «
4 4··
4 ·
4 4 z příkladu 103 nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v účinku těchto prepaprátů na imobilitu.
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala význačný účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(4,40) = 9,2, p = 0,0001]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v dávce 10 mg/kg významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo perorálně 3 či 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 (Student-Newman-Keuls hodnoty jsou 14,9,
15,3 resp. 11,6) (tabulka 5b).
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 významně nemění dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo 3 či 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 (Student-Newman-Keuls hodnoty 18; 18,6 resp. 14,5).
Lezení
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(4,40) = 1,2, p = 0,31) (tabulka 5b).
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 nebo 10 mg/kg fluoxetinu
522 signifikantně nemění frekvenci ponořování zvířat pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(4,40) = 1,1, p = 0,36) (tabulka 5b).
Tabulka 5b
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a 3, 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 44 ±1,7 2,9 ± 0,7 13,1 ±1,2 0,4 ± 0,2
3 mg/kg př. 103 44 ±2,7 2,8 ± 0,6 13,2 ±1,9 0,5 ± 0,4
10 mg/kg př. 103 42 ± 2,2 3,5 ± 0,6 14,3 ± 1,6 0,4 ± 0,2
30 mg/kg př. 103 32 ± l,8a 4,8 ± 0,7 22,7 ± l,lc 1,1 ±0,5
10 mg/kg fluox 34±2,3b 3,8 ± 0,8 21,8 ± 1,4C 0,1 ±0,1
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Z každé léčebné skupiny bylo testováno všech 8-10 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 103 = sloučenina z příkladu 103.
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu. a významně nižší hodnota než pro vehikulum, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test b významně nižší hodnota než pro vehikulum 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103, (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně vyšší hodnota než pro vehikulum, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test • 9 · ·
523 ·· 99 99 • Φ φ • φ · φ φ φφφ· φ ΦΦ· φ φφφ φφφφ
Z výsledků této studie vyplývá, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu samcům potkanů signifikantně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu při testu vynuceného plavání, ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Tyto změny odpovídají změnám vyvolaným podáním 10 mg/kg fluoxetinu, jak bylo uvedeno výše. Naopak, frekvence lezení a ponořování se pod hladinu není perorálním podáním 10 mg/kg fluoxetinu ovlivněna.
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 samcům potkanů nijak významně neovlivňuje imobilitu, dobu plavání a frekvenci lezení či ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání. Z toho vyplývá, že tyto perorálně podané dávky sloučeniny z příkladu 103 nevykazují při daném testu antidepresivní účinek. Naopak, jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 významně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum, nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 103. Avšak perorální dávka 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 nijak významně nemění frekvenci ponořování pod hladinu či frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Prodloužení doby plavání vyvolané perorálním podáním 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 je srovnatelné s účinkem 10 mg/kg fluoxetinu.
Z uvedených výsledků vyplývá, že jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 103 (jednu hodinu před posledním testem plavání.) prodlužuje při testu vynuceného plavání dobu plavání a snižuje imobilitu, z čehož vyplývá, že sloučenina z příkladu 103 má antidepresivní účinek.
• ftftft ft • ft • ftft • ftftft • · ftftftft ftft · • ftftft · • ftftft • ftftftft «· ftft* ftft *
524
D. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 272, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [F(2,27) = 5,2, p = 0,0126]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 významně snižuje imobilitu (hodnoty Student-Newman-Keuls 5,4, resp. 9,8) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (tabulka 5c). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi snížením imobility vyvolaným fluoxetinem a snížením imobility vyvolaným 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 (Student-Newman-Keuls hodnota 0,53).
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala významný účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(2,27) = 9,9, p = 0,0007]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 272 významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnoty jsou 11,9, resp. 17,5) (tabulka 5c). Doba, po kterou zvířata plavala, se mezi zvířaty, kterým bylo podáno 10 mg/kg fluoxetinu a těmi, kterým byly podány 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 (StudentNewman-Keuls hodnota 0,42), se signifikantně neliší.
Lezení
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 nebo 10 mg/kg fluoxetinu nijak významně neovlivňuje frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(2,27) = 1,8, p = 0,19) (tabulka 5c).
525 ·♦··♦· 99 9 • 9 9 9 9 9 9
9 »99· · · 9 9
9 9 · 9 99999
9 9 9 9 9
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(2,27) = 0,65, p = 0,53) (tabulka 5c).
Tabulka 5 c
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 272, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 43 ± 3,3 2,4 ±0,4 13,4 ±2,2 0,2 ±0,1
3 mg/kg př. 272 33 ± 1,8a 3,9 ±0,6 22,9 ± l,3b 0,6± 0,4
10 mg/kg fluox 35 ± l,7a 3,3 ± 0,6 21,4 ± l,0b 0,2 ±0,1
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Z každé léčebné skupiny bylo testováno všech 9-10 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 272 = sloučenina z příkladu 272
Zvířatům byla podána perorální dávka příslušného preparátu 24 hodin před testovacím dnem.
a významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,05), ANOVA a StudentNewman-Keuls test významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01), ANOVA a StudentNewman-Keuls test
526
4 4 4«
Z výsledků studie vyplývá, že jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 signifikantně prodlužuje 24 hodin po podání dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Avšak podání sloučeniny z příkladu 272 nijak významně neovlivňuje frekvenci lezení či ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Tyto výsledky jsou srovnatelné s výsledky zjištěnými po perorálním podání 10 mg/kg fluoxetinu. Z výše uvedeného vyplývá, že při testu vynuceného plavání jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 272 vyvolává u samců potkanů kmene Sprague-Dawley antidepresivní účinek.
E. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 98, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [F(4,43) = 7,5, p = 0,0001]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 23,8) ve srovnání s kontrolními testy provedenými po aplikaci vehikula (tabulka 5d).
Jednorázové perorální podání buď 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (Student-Newman-Keuls hodnoty 19,3; 9,7 resp. 13,7). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi snížením imobility vyvolaným fluoxetinem a snížením imobility vyvolaným 3,10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98. Dále nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi snížením imobility vyvolaným různými dávkami sloučeniny z příkladu 98.
9 9·
527
999
9 9
9 99· • · • 9 · • 999
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala významný účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(4,43) = 11, p < 0,0001]. Z analýzy provedené post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnota j e 3 5,1) (tabulka 5 d).
Jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnoty jsou 24,4; 14,7 resp. 25,1) (tabulka 5d). Doba, po kterou zvířata plavala, se mezi zvířaty, kterým byl podán fluoxetin a těmi, kterým byly podány dávky 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98, významně neliší. Dále nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi snížením imobility vyvolaným různými dávkami sloučeniny z příkladu 98.
Lezení
Statistickou analýzou byl prokázán významný účinek preparátu ne frekvenci lezení (ANOVA, F(4,43) = 2,8, p = 0,04) (tabulka 5d). Z analýzy provedené post hoc vyplývá, že tento účinek byl vyvolán podáním 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 a byl významně vyšší než po podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 (tabulka 5d; Student-Newman-Keuls hodnota 8,6). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve frekvenci lezení mezi zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum, a těmi, kterým byla podána sloučenina z příkladu 98.
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky
9
9 9
9 9 9
99999 • 9 9 • 999
528 •9 ♦·♦♦ • *9
9 99»
9 9 zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(4,43) = 1,29, p =3 0,29) (tabulka 5d).
Tabulka 5d
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a 3, 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 48 ±1,2 2,5 ± 0,5 8,8 ± 0,9 0,4 ± 0,3
3 mg/kg př. 98 35 ± 2,6a 4,3 ± 0,9b 20,4±l,9c 0,l± 0,1
10 mg/kg př. 98 39 ± l,la 2,4 ± 0,3 17,6 ± l,0c 0,8± 0,4
30 mg/kg př. 98 38±2,3a 2,0 ± 0,3 20,3 ± 2, lc 0,2± 0,2
10 mg/kg fluox 34±3,0a 3,4 ± 0,8 22,8 ± 2,2C 0,1 ±0,1
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Při testování fluoxetinem a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 bylo testováno 9 zvířat, jinak bylo z každé léčebné skupiny testováno všech 10 zvířat. Vehikulum = 100% DMA
Fluox = fluoxetin, př. 98 = sloučenina z příkladu 98
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu.
a významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01), ANOVA a StudentNewman-Keuls test významně vyšší hodnota než pro 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test φφ φφ ♦ φ φφ ··♦· • φ • ·Φ· • · • · φ • φφφ φ
529 .:. : ·..· ... .. · c významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01), ANOVA a StudentNewman-Keuls test.
Z výsledků studie vyplývá, že při testu vynuceného plavání jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 98 signifikantně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Podání sloučeniny z příkladu 98 vyvolává změny obdobné změnám, zjištěným po perorálním podání 10 mg/kg fluoxetinu. Avšak ani fluoxetin ani sloučenina z příkladu 98 nijak významně nemění frekvenci lezení či ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum.
Z výše uvedeného vyplývá, že jednorázové perorální podání sloučeniny z příkladu 98 vykazuje při upravené Luckiho verzi testu vynuceného plavání obdobné výsledky, které byly klinicky zjištěny pro antidepresivum fluoxetin.
F. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 34, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [ANOVA, F(5,44) = 18,1, p < 0,0001]. Z analýzy provedené post hocfr zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 39,6) ve srovnání s kontrolními testy pro vědnými po aplikaci vehikula (tabulka 5e). Fluoxetin dále vykazuje významně větší vliv na snížení imobility ve srovnání s 0,3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 15,3 resp. 29,8). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi snížením imobility vyvolaným
530
999 9t 9999 99 ·
9 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9 9 9 9
999 9999 999
9 9 »999
99 999 «9 · fluoxetinem a snížením imobility vyvolaným 1 a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34.
Jednorázové perorální podání buď 0,3; 1 a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnoty 7,03; 41,6 resp. 42,0) (tabulka 5e). Avšak jednorázové perorální podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 nijak významně nesnižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Snížení imobility vyvolané podáním 1 a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 je významně vyšší než po podání 0,3 mg/kg (Student-Newman-Keuls hodnoty 14,5 a 15,3) a 10 mg/kg (Student-Newman-Keuls hodnoty 30,6 a 31,3) sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 21,3 resp. 10,8).
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala významný účinek preparátu na dobu plavání[ANOVA, F(5,44) = 33,0, p < 0,0001]. Z analýzy provedné post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo 0,3 či 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 73,3; 30,0 resp. 53,9) (tabulka 5e).
Jednorázové perorální podání 0,3; 1 nebo 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnoty jsou 12,1; 72,1 resp. 80,3) (tabulka 5e). Dále bylo zjištěno, že doba plavání se prodloužila více po podání 1 a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 50,4 resp. 57,9) než po podání 0,3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34.
• 9 9
9 9
9 9 9
9 999 • 9 9
9· · • 999
9
531 ·99· • 9 9 99·
Lezení
Statistickou analýzou byl prokázán významný účinek preparátu na frekvenci lezení (ANOVA, F(5,44) = 3,2, p = 0,014) (tabulka 5e). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že jednorázové perorální podání 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 vykázalo významné zvýšení frekvence lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (Student-Newman-Keuls hodnota 9,2) (tabulka 5e).
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 0,3, 1 nebo 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(5,44) = 0,75, p = 0,59) (tabulka 5e).
Tabulka 5e
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 34, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 52 ± 1,3 2,1 ±0,5 6,0 ± 0,6 0,8 ± 0,7
0,3 mg/kg př. 34 45 ± l,5a 3,3 ± 0,7 11,6 ± 0,9d 0,2± 0,1
1 mg/kg př. 34 35 ± l,9b 5,0 ± 0,8c 19,6 ± l,3d’e 0,3± 0,2
3 mg/kg př. 34 35±2,0b 4,3 ± 0,8 20,8 ± 1,3 d,e 0,3± 0,3
10 mg/kg př. 34 49 ± 1,4 2,0 ± 0,4 8,2 ± 1,2 0,4 ± 0,3
10 mg/kg fluox 34±3,3b 4,5 ±1,2 21,3 ± l,8d’e 1,0 ±0,8
·»9·
9
532
9 9 9 9
99 9
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Při testování fluoxetinem a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 bylo testováno 8 resp. 6 zvířat, jinak bylo z každé léčebné skupiny testováno všech 9 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 34 = sloučenina z příkladu 34
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu.
a významně nižší hodnota než pro vehikulum (p < 0,05), ANOVA a StudentNewman-Keuls test významně nižší hodnota než pro vehikulum, 0,3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,05), ANOVA a StudentNewman-Keuls test.
d významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01) a pro 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (vše p < 0,01, s výjimkou dávky 0,3 mg /kg sloučeniny z příkladu 34, kdy p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test. e významně vyšší hodnota než pro 0,3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
Z výsledků studie vyplývá, že jednorázové perorální podání 0,3; 1 nebo 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (1 hodinu před závěrečným testem plavání) signifikantně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Avšak jednorázové perorální podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 nijak významně neovlivňuje dobu plavání nebo frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. V současné době není známo, proč perorální podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 nevykazjue žádný účinek. 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 významně zvyšuje frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Doba plavání a změny imobility vyvolané perorálním podáním 1 a 3 mg/kg sloučeniny •t ···· ···· ·« « ··> «·· • · · ft··· · · · · • o ft · · ···· ··· coo · · · · · · · · z příkladu 34 jsou významně vyšší než po podání 0,3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34. Konečně, žádná z dávek sloučeniny z příkladu 34 nijak významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum.
Je známo, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Účinek fluoxetinu na plavání a imobilitu je srovnatelný s účinkem 1 a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, ale je významně vyšší než účinek 0,3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 34. Jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu nijak významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu a frekvenci lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum.
Z výše uvedeného vyplývá, že jednorázové perorální podání 0,3; 1 nebo 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 vykazuje při testu vynuceného plavání u samců potkanů kmene Sprague-Dawley antidepresivní účinek.
G. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 49, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [ANOVA, F(4,41) = 6,5, p = 0,0004]. Z analýzy provedné post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 15,6) ve srovnání s kontrolními testy provedenými po aplikaci vehikula (tabulka 5f).
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 nijak významně nemění imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula. Avšak jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu ···
534 • ·· ···· ·· · · · ♦ · « · • · ···· · 9 9 9
949 4444 444 • · · · * · · • 99 444 44 4 významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 8,0) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Snížení imobility vyvolané buď fluoxetinem nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 bylo významně vyšší než po podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49. Nebyl zjištěn významný rozdíl ve snížení imobility po podání fluoxetinu a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49.
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala významný účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(4,41) = 16,2, p < 0,0001]. Z analýzy pro vědné post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum či 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 (Student-Newman-Keuls hodnoty 42,7; 20,9; 47,5 resp. 8,4) (tabulka 5f).
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 nijak významně neovlivňuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Dále bylo zjištěno, že doba plavání se prodlužuje po podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 a s výsledky zjištěnými po podání vehikula (Student-Newman-Keuls hodnoty 14 resp. 16,9).'
Lezení
Statistickou analýzou byl prokázán významný účinek preparátu na frekvenci lezení (ANOVA, F(4,42) = 5,9, p = 0,007) (tabulka 5e). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že frekvence lezení byla významně zvýšena podáním vehikula nebo 3, 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým byl podán fluoxetin (tabulka 5f; StudentNewman-Keuls hodnoty 7,9, 18,1, 14,05 resp. 12,9). Nebyl zjištěn významný ····
535 .
·· ♦··· ·· * • · · · · · · • · ···· · · ♦ · • · · · ···· ··· • · · · · · · • · ·· ··* ·· * rozdíl ve frekvenci lezení mezi zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum, a zvířaty, jimž byla podána sloučenina z příkladu 49.
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové perorální podání 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(4,41) = 1,06, p = 0,38) (tabulka 5f).
Tabulka 5f
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a 3, 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 47 ±1,2 1,8 ±0,3 10,6 ±1,1 0,2 ± 0,2
3 mg/kg př. 49 43 ± 1,9 3,0 ±0,7 13,1 ±1,4 1,0 ±0,7
10 mg/kg př. 49 48 ±1,7 2,4 ± 0,7 10,0 ±1,0 0,0 ± 0,0
30 mg/kg př. 49 41 ±2,0a 2,3 ± 0,4 16,7 ± 1,3 d 0,4± 0,4
10 mg/kg fluox 38 ± l,3b 0,0 ± 0,0c 21,6± l,le 0,8 ± 0,5
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Při testování fluoxetinem a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 bylo testováno 9 resp. 7 zvířat, jinak bylo z každé léčebné skupiny testováno všech 10 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 49 = sloučenina z příkladu 49
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu.
536 a významně nižší hodnota než pro vehikulum a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test významně nižší hodnota než pro vehikulum 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně nižší hodnota než všechny ostatní skupiny (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test d významně vyšší hodnota než pro vehikulum a pro 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49, (p <0,01) ANOVA a Student-Newman-Keuls test. e významně vyšší hodnota než pro všechny ostatní skupiny, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
Z výsledků studie vyplývá, že u samců potkanů při testu vynuceného plavání jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Tyto výsledky odpovídají již dříve zjištěným výsledkům po aplikaci 10 mg/kg fluoxetinu. Oproti tomu, frekvence lezení se významně snižuje jednorázovým perorálním podáním 10 mg/kg fluoxetinu ve srovnání s ostatními testovanými skupinami. Tato skutečnost však může být způsobena tím, že fluoxetin má mnohem větší účinek na dobu plavání než na frekvenci lezení. Je pravděpodobné, že fluoxetin frekvenci lezení pouze snižuje. Konečně jak je známo, fluoxetin nijak významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum.
Jednorázové perorální podání 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 při testu vynuceného plavání nijak významně neovlivňuje imobilitu, dobu plavání a frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, což znamená, že v těchto dávkách sloučenina z příkladu 49 nevykazuje při testu vynuceného plavání antidepresivní účinek. Naopak, jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 významně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum nebo 3 a 10
537
mg/kg sloučeniny z příkladu 49. Jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 však nijak významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu a lezení ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Prodloužení doby plavání vyvolané perorálním podáním 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 je srovnatelné s účinkem 10 mg/kg fluoxetinu, ačkoli sloučenina z příkladu 49 je méně účinná při snížení imobility než fluoxetin.
Jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 49 (jednu hodinu před posledním testem plavání) prodlužuje při testu vynuceného plavání u samců potkanů kmene Sprague-Dawley dobu plavání a snižuje imobilitu, a tudíž vykazuje antidepresivní účinek.
H. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 22, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Imobilita
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na imobilitu [ANOVA, F(4,44) = 20,2, p < 0,0001]. Z analýzy provedné post hoc je zřejmé, že jednorázové perorální podání fluoxetinu v množství 10 mg/kg významně snižuje imobilitu (Student-Newman-Keuls hodnota 20,1) ve srovnání s kontrolními testy u zvířat po podání vehikula (tabulka 5g).
Jednorázové perorální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými po podání vehikula (Student-Newman-Keuls hodnoty 12,2 resp. 55,0). Snížení imobility vyvolané buď fluoxetinem nebo 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 (Student-Newman-Keuls hodnoty 21,2, 13,0 resp. 56,8) je významně větší než po podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22. Snížení imobility vyvolané intraperitoneálním podáním 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 je významně
538 ·♦·· · · · · ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · · • ·· · · · · ···· ···· ····· ·· · větší než po podání dávky 10 mg/kg (Student- Newman-Keuls hodnota 16,2). Snížení imobility vyvolané 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 je významně větší než po podání fluoxetinu (Student-Newman-Keuls hodnta 9,3).
Plavání
Statistická analýza údajů zjištěných při testu plavání prokázala významný účinek preparátu na dobu plavání [ANOVA, F(4,44) = 35,0, p < 0,0001]. Z analýzy provedné post hoc je zřejmé, že jednorázové intraperitoneální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum, či 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 (Student-Newman-Keuls hodnoty 49,6, 51,3 resp. 5,8) (tabulka 5g)·
Jednorázové perorální podání 3 mg/kg nijak významně neovliňuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (tabulka 5g). Avšak jednorázové perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum, či 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 a fluoxetinem (Student-Newman-Keuls hodnoty 85,9; 88,1; 22,7 resp. 5,84).
Lezení
Statistickou analýzou byl prokázán významný účinek preparátu na frekvenci lezení (ANOVA, F(4,44) = 4,1, p = 0,0066). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že frekvenci lezení byla významně zvýšena perorálním podáním 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum, 3 nebo 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 a fluoxetin (Student-Newman-Keuls hodnoty 10,5, 11,1, 5,8 resp. 11,8).
539 ♦ ····' · · · · · · · · · • · · · · · »·· • · · · · · · · · · · • · ·· · ········ • ·· · ···*<· · · ·
Ponořování
Statistickou analýzou bylo prokázáno, že jednorázové intraperitoneální podání 3,10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 nebo 10 mg/kg fluoxetinu významně neovlivňuje frekvenci ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (ANOVA, F(4,44) = 0,58, p = 0,68) (tabulka 5g).
Tabulka 5g
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a sloučeniny z příkladu 22, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 50 ± 1,6 2,1 ±0,7 7,8 ± 1,0 0,3 ± 0,3
3 mg/kg př. 22 50 ± 0,9 2,0 ± 0,6 7,6 ± 0,5 0,4 ±0,4
10 mg/kg př. 22 41 ± 1,3C 2,9 ± 0,5 15,3 ± 0,8g 0,4 ± 0,3
30 mg/kg př. 22 31 ± 2,8b 5,2 ± l,0a 23,2 ± 2,0f 0,0± 0,0
10 mg/kg fluox 39 ± l,7d 1,9 ±0,5 19,2 ± l,2e 0,0 ± 0,0
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Při testování 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 bylo testováno 9 zvířat, jinak bylo z každé léčebné skupiny testováno všech 10 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 22 = sloučenina z příkladu 22
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu.
4 4 • 4 a významně vyšší hodnota než pro vehikulum (p < 0,01), 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 (p <0,01), 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 (p < 0,05) a 10 mg/kg fluoxetinu (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test v
významně nižší hodnota než pro ostatní léčebné skupiny, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně nižší hodnota než pro vehikulum, 3 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 (p < 0,01) a 10 mg/kg fluoxetinu (p < 0,05), ANOVA a StudentNewman-Keuls test d významně nižší hodnota než pro vehikulum, 3 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22, (p <0,01) ANOVA a Student-Newman-Keuls test. e významně vyšší hodnota než pro vehikulum, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test. f významně vyšší hodnota než pro vehikulum, 3 a 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22, (p < 0,01) a fluoxetin (p < 0,05), ANOVA a Student-NewmanKeuls test g významně vyšší hodnota než pro vehikulum a 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22, (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
Z výsledků studie vyplývá, že jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu u samců potkanů při testu vynuceného plavání významně prodlužuje dobu plavání a významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Tyto výsledky odpovídají již dříve zjištěným výsledkům po aplikaci 10 mg/kg fluoxetinu. Oproti tomu, frekvence lezení a ponořování se pod hladinu není jednorázovým intraperitoneálním podáním 10 mg/kg fluoxetinu významně ovlivněna..
Jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 při testu vynuceného plavání významně neovlivňuje dobu plavání. Naopak, jednorázové perorální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 dobu plavání významně prodlužuje a dále významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky
4 4
4 4 4
4 · 4 4
4 4
4 · zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22. Doba plavání je po perorálním podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 je významně delší než po podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 a 10 mg/kg fluoxetinu. Účinek preparátu na prodloužení doby plavání se snižuje v řadě: 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 > fluoxetin > 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 > 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22.
Frekvence lezení je významně vyšší po perorálním podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 ve srovnání se zvířaty, jimž bylo perorálně podáno vehikulum nebo 3 či 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 nebo 10 mg/kg fluoxetinu. Žádný z preparátů s výjimkou 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 významně neovlivňuje frekvenci lezení ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáno vehikulum. Účinek preparátu na frekvenci lezení klesá v řadě: 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 » 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 = 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 = fluoxetin.
Jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 nijak významně neovlivňuje dobu plavání ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum. Avšak dávky 10 a 30 mg/kg vykazují významně větší snížení imobility ve srovnání se zvířaty , jimž bylo podáno vehikulum, přičemž účinek 30 mg/kg je větší než účinek 10 mg/kg. Perorální podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 dále vykazuje významně větší snížení imobility než perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu. Účinek preparátů na snížení imobility tedy klesá v řadě: 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 > 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 = fluoxetin > 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 22.
Jednorázové perorální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 22 významně snižuje imobilitu a významně prodlužuje dobu plavání u samců potkanů kmene Sprague-Dawley, a tudíž tyto dávky sloučeniny z příkladu 22 vykazují antidepresívní účinek.
542
I. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 95, fluoxetinu a vehikula na imobilitu zvířat a na dobu plavání, frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu, zjišťovaný při testu vynuceného plavání
Ze statistické analýzy vyplývá, že jednorázové perorální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 v obou dávkách významně zvyšuje imobilitu a zkracuje dobu plavání při testu vynuceného plavání (tabulka 5h, p < 0,01, ANOVA resp. Student-Newman-Keuls test).
Tabulka 5h
V tabulce jsou shrnuty výsledky zjištěné po jednorázovém perorálním podání vehikula, 10 mg/kg fluoxetinu a 3, 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95, přičemž se sleduje imobilita, doba plavání a frekvence lezení a ponořování se pod hladinu při testu vynuceného plavání.
Podané léčivo Imobilita Lezení Plavání Ponoření
Vehikulum 42 ± 1,7 2,3 ± 0,5 14,7 ± 1,0 0,1 ±0,1
3 mg/kg př. 95 40 ±3,3 2,6 ± 0,8 17,1 ±2,5 0,0 ± 0,0
10 mg/kg př. 95 52 ± l,2a 1,3 ±0,5 6,9 ± 0,9b 0,1 ±0,1
30 mg/kg př. 95 54±0,9a 1,0 ±0,3 4,8 ± 0,7 b 0,0 ± 0,0
10 mg/kg fluox 38 ± 2,2 1,9 ±0,6 20,0 ± 1,5C 0,1 ±0,1
Každá hodnota představuje střední hodnotu ± S.E.M. Při testování vehikula bylo testováno všech deset zvířat, jinak bylo z každé skupiny testováno 8 zvířat.
Fluox = fluoxetin, př. 95 - sloučenina z příkladu 95
Pokusy byly provedeny 1 hodinu po podání příslušného preparátu.
9
9 • · a
543 • · · · · · • * · 9
9 99 9 9
9 9 9 9 ····· · 9 9 a významně nižší hodnota než pro vehikulum, 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 a 10 mg/kg fluoxetinu, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test b významně nižší hodnota než pro vehikulum, 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 a 10 mg/kg fluoxetinu, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně vyšší hodnota než pro vehikulum, 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test
Jednorázové perorální podání 10 mg/kg fluoxetinu významně prodlužuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Fluoxetin dále významně snižuje imobilitu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat léčených vehikulem. Jednorázové perorální podání 3 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 nijak významně neovlivňuje imobilitu, dobu plavání a frekvenci lezení a ponořování se pod hladinu ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Naopak, jednorázové perorální podání buď 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 významně zvyšuje imobilitu a významně zkracuje dobu plavání ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum. Doba plavání a změny imobility po podání dávky 10 mg/kg nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 se nijak významně neliší.
Uvedené výsledky ukazují, že perorálně podané dávky 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 95 mají opačný účinek než ostatní antidepresíva testovaná při testu vynuceného plavání. Sloučenina z příkladu 95 tudíž u samců potkanů kmene Sprague-Dawley při testu vynuceného plavání nevykazuje antidepresivní účinek.
• · • · · • ···
544 ···· • ·· ·
2. Test sociální interakce
A. Účinek sloučeniny z příkladu 92 a chlordiazepoxidu na chování potkanů při testu sociální interakce
Jednorázové intraperitoneální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 významně zvyšuje sociální interakci (tabulka 6, obr. 4) podobně jako benzodiazepinové anxiolytikum chlordiazepoxid (Student-Newman-Keuls hodnota 31,3) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum [ANOVA, F(4,45) =10,3, p < 0,0001; Student-Newman-Keuls hodnoty pro dávky 10 a 30 mg/kg jsou 8,61 resp. 19,55]. Avšak intraperitoneální dávka 100 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 nijak významně nemění dobu sociální interakce ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (tabulka 6, obr. 4). Míra sociální interakce je vyšší u zvířat, jimž byl podán chlordiazepoxid, než u zvířat, kterým byla podána dávka 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92.
Tabulka 6
Účinek jednorázového podání vehikula, chlordiazepoxidu a sloučeniny z příkladu 92 na sociální interakci a na vzpínání navzájem neznámých potkanů ve známém prostředí
Podané léčivo (i.p.) Interakce (sek) a
Vehikulum, 1 ml(kg) 96 ± 12
Chlordiazepoxid, 5 mg/kg 188±156
Příklad 92, 10 mg/kg 144±12b
Příklad 92, 30 mg/kg 169±13c
Příklad 92, 100 mg/kg ~ H7±6d
9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · · · 9 9 9 9 r Λ„ · 9 9 9 9 9 9 9 9 999
545 · · · · ····
999 · 99 999 99 >
a každá hodnota představuje střední hodnotu sociální interakce ± S.E.M.
b významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keuls test c významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,01, ANOVA a StudentNewman-Keuls test d významně menší hodnota než pro dávku 30 mg/kg a chlordiazepoxid, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keuls test
B. Účinek sloučeniny z příkladu 92 a chlordiazepoxidu na vzpínání, lokomoční aktivitu a čistění při testu sociální interkace
Podání 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 (ne však 100 mg/kg) významně zvyšuje schopnost potkanů stavět se na zadní končetiny ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum nebo chlordiazepoxid [ANOVA, F(4,45) = 2,6, a = 0,046; tabulka 13]. Navíc, počet pokusů postavit se na zadní končetiny je mnohem větší po podání dávky 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 než po podání chlordiazepoxidu (tabulka 13).
Podání sloučeniny z příkladu 92 nebo chlordiazepoxidu nijak významně nemění počet period čistění ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum [F(4,45) = 0,67, a = 0,62].
Jednorázové intraperitoneální podání 10 nebo 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 nebo 5 mg/kg chlordiazepoxidu nijak významně nemění počet přeběhnutých čtverců (tabulka 13). Avšak počet čtverců přeběhnutých po podání 100 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 je významně nižší než u zvířat, jimž bylo podáno buď vehikulum, 10 mg/kg i.p. sloučeniny z příkladu 92, 30 mg/kg i.p. sloučeniny z příkladu 92 nebo 5 mg/kg i.p. chlordiazepoxidu [ANOVA, F(4,45) = 6,94, a = 0,0002].
• ·· · • ···
546 »· · • · • ftft
Tabulka 13
Účinek jednorázového podání vehikula, chlordiazepoxidu a sloučeniny z příkladu 92 na počet vzpínání, počet přeběhnutých čtverců a period čistění při testu sociální interakce
Podané léčivo (i.p.) Vzpínání Přeběhnuté čtverce Periody čištění
Vehikulum, 1 ml/kg 33 ±4 393 ± 26 5,1 ± 1,1
Chlordiazepoxid,5 mg/kg 30±2 287 ± 28 7,3 ± 1,3
Př. 92,10 mg/kg 47 ± 8a 298 ± 40 6,1 ± 0,5
Př. 92, 30 mg/kg 45 ± 5b 368 ±36 6,2 ± 0,7
Př. 92,100 mg/kg 31 ±4 195 ± 19c 6,8 ±1,3
Všechny hodnoty představují střední hodnoty ± S.E.M.
a významně větší hodnota než pro chlordiazepoxid, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test b významně větší hodnota než pro vehikulum a chlordiazepoxid, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test c významně menší hodnota než pro dávku 10 a 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 (p < 0,01), vehikulum (p < 0,01) a chlordiazepoxid (p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
Sloučenina z příkladu 92 vykazuje u samců potkanů při dávkách 10 a 30 mg/kg významné prodloužení doby sociální interakce ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Také anxiolytikum (5 mg/kg i.p. chlordiazepoxidu) vykazuje významné prodloužení doby sociální interakce ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Odpověď vyvolaná dávkou 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 je srovnatelná s odpovědí vyvolanou po podání chlordiazepoxidu. Dávka 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 vykazuje významné zvýšení frekvence vzpínání ve srovnání
9999 ► 9 9 » · ··· » 9 9 » 9 9 ··«
9
9 9
9 9 9 9
547
9999 s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum a chlordiazepoxid. Jak bylo zjištěno dříve při testu sociální interakce, psychostimulancia, např. amfetamin a kofein, zvyšují sociální interakci a lokomoční aktivitu, zatímco anxiolytika prodlužují délku trvání sociální interakce. (Filé, 1985; Filé a Hyde, 1979; Guy a Gardner, 1985). Ve shodě s růstem sociální interakce se po aplikaci sloučeniny z příkladu 92 zvyšuje i počet pokusů postavit se na zadní končetiny. Avšak nezvyšuje se horizontální lokomoční aktivita či počet period čistění. Sloučenina z příkladu 92 dále nemá za následek stereotypní chování ani nevyvolává agresivitu. Lokomoční aktivita měřená počtem přeběhnutých čtverců se významně snižuje po intraperitoneálním podání dávky 100 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Nezdá se, že by toto snížení lokomoční aktivity bylo doprovázeno ataxií nebo zklidněním. Proto je nepravděpodobné, že by sloučenina z příkladu 92 vyvolávala nespecifický účinek na sociální interakci prostřednictvím motorické stimulace. Pro oprávněnost tohoto tvrzení svědčí to, že v jiné studii (která zde není zmíněna) při testu sociální interakce byla podána sloučenina z příkladu 92 navzájem známým potkanům a při daném testu nebylo zjištěno žádné významné zvýšení interakce. Při tomto testu se neuplatní anxiogenní (zúzkostňující) vliv nového partnera, a proto může být sledována pouze lokomoční aktivita a normální chování (Guy a Gardner, 1985). Výsledky této studie ukazují, že sloučenina z příkladu 92 v dávkách 10 a 30 mg/kg i.p. významně prodlužuje délku sociální interakce, aniž by zvýšila horizontální lokomoční aktivitu či počet period čistění. Dále, účinek vyvolaný podáním 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 je srovnatelný s účinkem vyvolaným podáním 5 mg/kg chlordiazepoxidu. Po podání 100 mg/kg sloučeniny z příkladu 92 nejsou pozorovány žádné změny v sociální interakci, počet přeběhnutých čtverců je však nižší. Je možné konstatovat, že sloučenina z příkladu 92 vykazuje při testu sociální interakce anxiolytické účinky.
9 9 9
9999
C. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 34, vehikula a chlordiazepoxidu na dobu trvání sociální interakce potkanů při testu socální interakce
Podání uvedených preparátů má významný účinek na dobu trvání sociální interakce (ANOVA, F(5,40) = 11,8, p < 0,001). Z následné analýzy provedné post hoc vyplývá, že jednorázové perorální podání 0,03; 0,1; 0,3 nebo 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 8,0; 10,6; 4,3 resp. 13,2) významně zvyšuje sociální interakci, podobně jako chlordiazepoxid (Student-Newman-Keuls hodnota 57,1), ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (tabulka 6a). Doba trvání sociální interakce po podání chlordiazepoxidu je významně delší než po perorálním podání 0,03; 0,1; 0,3 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 19,6; 18,6; 26,2 resp. 17,6). Není pozorován žádný významný rozdíl v délce trvání sociální interakce po podání uvedených dávek sloučeniny z příkladu 34 (tabulka 6a).
549
Tabulka 6a
Účinek jednorázového perorálního podání vehikula, chlordiazepoxidu a sloučeniny z příkladu 34 na dobu trvání sociální interakce mezi navzájem neznámými potkany ve známém prostředí ·* 9·«9 « • · 9 · « 9 • · «99 » · * · • · 9 9 9 9 9999 • · 9 9 9 9 ·· «99 99 «
Podané léčivo (p.o.) Sociální interakce (sekundy)
Vehikulum, 1 ml/kg 27 ± 1,4a
Chlordiazepoxid,5 mg/kg 122±18$
Př. 34, 0,03mg/kg 62 ± 11’
Př. 34, 0,1 mg/kg 66 ± 7*
Př. 34, 0,3 mg/kg 53 ±6*
Př. 34, 1 mg/kg 69±6# ~
Zvířatům byla perorálně podána jedna dávka příslušného preparátu; všechny pokusy byly provedeny jednu hodinu po poslední injekci.
A Každá hodnota představuje aritmetický průměr naměřených vteřin trvání sociální interakce ± S.E.M. Z každé léčebné skupiny bylo testováno 6-8 zvířat.
* významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keuls test # významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,01, ANOVA a StudentNewman-Keuls test $ významně větší hodnota než pro všechny ostatní léčebné přípravky, (p < 0,01), ANOVA a Student-Newman-Keuls test.
• tttttt • · • tttttt
550 ··· • 4U tttttttt ·· • · tttt • tttttt · tt • « · · · tt· tttttt • tt ··· tttt
D. Účinek jednorázového perorálního podání sloučeniny z příkladu 34, vehikula a chlordiazepoxidu na vzpínání, lokomoční aktivitu a na počet period čistění při testu sociální interakce
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na schopnost postavit se na zadní končetiny (ANOVA, F(5,40) = 3,5, p = 0,01; tabulka 14). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že po podání 0,3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 je frekvence vzpínání významně nižší než po podání 0,1 a 1 mg/kg p.o. sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 8,8; resp. 9,4).
Statistická analýza prokázala významný účinek preparátu na počet přeběhnutých čtverců (ANOVA, F(5,40) = 2,9, p = 0,03). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že po perorálním podání 0,3 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 je počet přeběhnutých čtverců významně vyšší ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (Student-Newman-Keuls hodnota 10,4).
Statistická analýza prokázala významný účinek na počet period čistění (ANOVA, F(5,40) = 4,3, p = 0,004). Z analýzy provedné post hoc vyplývá, že po podání 0,03 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 je počet period čistění významně nižší než po perorálním podání 0,1; 0,3 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 (Student-Newman-Keuls hodnoty 11,8; resp. 9,7, tabulka 14). Počet period čistění je dále významně vyšší u zvířat, jimž bylo podáno 0,1 mg/kg p.o. sloučeniny z příkladu 34 než u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum (tabulka 14).
551
Tabulka 14
Účinek jednorázového perorálního podání vehikula, chlordiazepoxidu a sloučeniny z příkladu 34 na frekvenci vzpínání, počet period čistění a počet přeběhnutých čtverců při testu sociální interakce u navzájem neznámých potkanů ve známém prostředí
Podané léčivo (p.o.) Vzpínání Přeběhnuté čtverce Periody čištění
Vehikulum, 1 ml/kg 34 ±3 250 ±31 4,6 ±0,7
Chlordiazepoxid,5mg/kg 35±2 265 ± 30 5,3 ± 0,7
Př. 34, 0,03mg/kg 27 ±3’ 312±23 4,0±0,4&
Př. 34,0,1 mg/kg 40 ±5 295 ± 40 7,6±0,5+
Př. 34, 0,3 mg/kg 27 ±2$ 363 ± 17 7,2 ±1,1
Př. 34, 1 mg/kg 40 ±1 343 ±15^ 7,3 ± 0,8
Zvířatům byla perorálně podána jedna dávka příslušného preparátu; všechny pokusy byly provedeny jednu hodinu po poslední injekční aplikaci. Všechny hodnoty představují střední hodnotu ± S.E.M. Z každé léčebné skupiny bylo testováno 6-8 zvířat.
významně menší hodnota než pro 0,1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test $ významně menší hodnota než pro 0,1 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test ® významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keuls test & významně menší hodnota než pro 0,1, 0,3 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keuls test
552 • ···· ftft ···· ·· · • * ♦ · · · ··· • · · ft··· · ··· • · ·· · ftftft ···· ···· · · ft · · · · · + významně větší hodnota než pro vehikulum, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keuls test.
Jedním z hlavních zjištění této studie je, že u navzájem neznámých párů samců potkanů kmene Sprague-Dawley jednorázové perorální podání 0,03; 0,1; 0,3 nebo 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 významně prodlužuje dobu trvání sociální interakce (2-2,6krát) ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, jimž bylo podáno vehikulum. Dále nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v prodloužení doby trvání sociální interakce při podání různých dávek sloučeniny z příkladu 34, tj. neexistuje žádný vztah mezi množstvím sloučeniny a odezvou po jejím podání. Je známo, že jednorázové perorální podání 5 mg/kg chlordiazepoxidu významně prodlužuje dobu trvání sociální interakce ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum.
Uvedené dávky sloučeniny z příkladu 34 ani chlordiazepoxid nijak významně nemění frekvenci vzpínání ve srovnání se zvířaty, jimž bylo podáno vehikulum, ačkoli se tato frekvence liší po podání různých dávek sloučeniny z příkladu 34. Podáním 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 se významně zvyšuje počet přeběhnutých čtverců ve srovnání s výsledky zjištěnými u zvířat, kterým bylo podáno vehikulum, přičemž mezi ostatními dávkami sloučeniny z příkladu 34 a vehikulem není zjištěn žádný významný rozdíl. Sloučenina z příkladu 34 tak nemění lokomoční aktivitu, což svědčí o tom, že ji nevyvolává ani nestimuluje.
Počet period čistění se zdá vyšší po jednorázovém perorálním podání 0,1; 0,3 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáno vehikulum, ačkoli toto zjištění je statisticky významné pouze pro dávku 0,1 mg/kg. Dále je počet period čistění významně nižší po jednorázovém perorálním podání 0,03 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 než po podání 0,1; 0,3 a 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34.
553 • ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · ··· • · ····· ···· • · ·· · ··· ···· •·· · ····· ·· ·
Zvýše uvedených výsledků tudíž vyplývá, že jednorázové perorální podání 0,03; 0,1; 0,3 nebo 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 34 vykazuje při testu sociální interakce u samců potkanů kmene Sprague-Dawley anxiolytické účinky.
III Vazebné vlastnosti sloučenin na klonovaných receptorech
A. Materiál a postupy
Vazebné vlastnosti sloučenin podle vynálezu se vyhodnocují níže popsanými postupy na jednom nebo na několika klonovaných receptorech nebo na přirozených přenašečích tkáňového původu.
Buněčné kultury
Buňky COS-7 se kultivují při teplotě 37°C v kultivačních miskách ό průměru 150 mm v D-MEM s přídavnými látkami (Dulbeceo's Modified Eagle Medium s 10% hovězím telecím sérem, 4 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu) a v 5% CO2. Buňky COS-7 v bujónových miskách se trypsinizují a každé 3-4 dny se ředí v poměru 1:6. Lidské embryonální renální buňky typu 293 se kultivují při teplotě 37°C v kultivačních miskách o průměru 150 mm v D-MEM s přídavnými látkami (minimální základní prostředí) s Hanksovými solemi a přídavnými látkami (Dulbecco's Modified Eagle Medium s 10% hovězím telecím sérem, 4 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu) a v 5% CO2. Bujónové misky obsahující buňky typu 293 se trypsinizují a každé 3-4 dny se ředí v poměru 1:6. Myší fibroblasty typu LM(tk-) se kultivují při teplotě 37°C v kultivačních miskách o průměru 150 mm v D-MEM s přídavnými látkami (Dulbecco's Modified Eagle Medium s 10% hovězím telecím sérem, 4 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu) a v 5% CO2. Bujónové misky obsahující LM(tk-) buňky se trypsinizují a každé 3-4 dny se ředí v poměru 1:10. Ovariální buňky čínského křečka (CHO) se kultivují při • · · · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · · ···· • · · · ' · • · · · · »
554 teplotě 37°C v kultivačních miskách o průměru 150 mm vHAM F12 kultivačním prostředí (HAM F 12 s 10% hovězím telecím sérem, 4 mM glutaminu, 100 jednotkami/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu) a v 5% CO2. Bujónové misky obsahující buňky CHO se trypsinizují a každé 3-4 dny se ředí v poměru 1:8. Do LM(tk-) buněk je stabilně transfektována DNA lidských GAL1 a GAL3 receptorů. Do buněk CHO je stabilně transfektována DNA lidského GAL2 receptoru.
Stabilní transfekce cDNA lidských a potkaních receptorů GAL1 a GAL3 se spolu s resistentním genem G-418 transfektují do buněčné linie myších fíbroblastů LM(tk-), a to metodou transfekce fosforečnanem vápenatým (Cullen, 1987). Byly zvoleny stabilně transfektované buňky s genem G-418. Obdobně jsou do buněk CHO transfektovány GAL2 lidské a potkaní receptory.
Odběr membrán
Membrány se odebírají ze stabilně transfektovaných buněk LM(tk-). Adherentní buňky se dvakrát promyj í v ledovém fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem (138 mM NaCl, 8,1 mM Na2HPO4, 2,5 mM KC1, 1,2 mM KH2PO4, 0,9 CaCl2, 0,5 mM MgCl2, pH 7,4) a poté se sonikačně lyžují v ledovém sonikačním pufru (20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,7). Velké částice a úlomky se přečistí nízkorychlostním odstřeďováním (200 x g, 5 min, 4°C). Membrány se centrifugačně jímají z kapaliny nad sedlinou (32 000 x g, 18 min, 4°C), promyjí ledovým hypotonickým pufrem a znovu centrifugacně jímají (32 000 x g, 18 min, 4°C). Výsledná membránová peletka se znovu sonikačně suspenduje do malého objemu ledového vazebného pufru (~ 1 ml na každou kultivační misku: 10 mM NaCl, 20 mM HEPES, 0,22 mM KH2PO4, 1,26 mM CaCl2, 0,81 mM MgSO4, pH 7,4). Koncentrace proteinů se měří Bradfordovou metodou (Bradford, 1976) za použití činidla Bio-Rad a albuminu hovězího séra
Φ · Φ Φ Φ 4 » Φ Φ > ΦΦΦΦ
555 jako standardu. Membrány se na dobu jedné hodiny převedou na led. Poté se použijí buď čerstvé nebo se prudce zamrazí a uchovávají v tekutém dusíku. Obdobným způsobem se připraví membrány z buněk CHO.
Jak bylo uvedeno výše v části Dosavadní stav techniky, mohou být sloučeniny, které blokují účinky galaninu na GAL3 receptor, použity pro léčbu deprese a úzkosti. Molekuly biogenních aminů jako neurotransmiterů, jež zprostředkovávají neuronální signály, jsou již v současné době známy a zahrnují mimo jiné serotonin (5HT), norepinefrin (NE) a dopamin (DA). Nedávné pokroky v oblasti molekulárního výzkumu mechanismu účinku těchto neurotransmiterů společně s charakteristikou jejich farmakologických vlastností umožily určit řadu nových přístupů k terapeutické intervenci. Při důkladném studiu inhibitorů transportních systémů 5HT, NE a DA a inhibitorů enzymu monoaminoxidázy bylo zjištěno, že uvedené inhibitory mají schopnost zvyšovat účinek biogenních aminů coby neurotransmiterů.. V současné době jsou tato klinicky účinná antidepresíva známa jako TCA, SSRI a IMAO (Tatsumi a kol., 1997; Iversen, 2000).
Výsledky zjištěné v rámci tohoto vynálezu prokazují, že v případě galaninu mohou být molekuly GPCR, které se váží na GAL3 receptor jako antagonisté, použity pro léčbu depresivních a/nebo úzkostných poruch. Jiný přístup zahrnuje podávání antagonisty GAL3 receptoru, který rovněž vykazuje antagonistické vlastnosti na 5HT4 receptor (Kennett a kol., 1997). Další přístup zahrnuje podávání GAL3 antagonisty, který rovněž vykazuje schopnost vázat se na 5HTiA receptor (Razani a kol., 1997).
Antagonisté/antagonista GAL3 receptoru by však neměl vykazovat žádný účinek na lidský GAL1 receptor a na přenašeče 5HT, NE a DA. GAL3 antagonisté/antagonista by neměl inhibovat aktivitu enzymů monoaminoxidázy A (MAOa) ani monoaminoxidázy B (MA0B) přítomných v mozku (tj. centrální MAO). Strukturu daných sloučenin lze optimalizovat stanovením jejich vazebné afinity na rekombinantní GAL3, GAL1, 5HT4 a 5HT1A receptory a přirozené ·♦·· • · *··· · · · « • 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9
99 9· ·
556 přenašeče 5HT, NE a DA. Strukturu daných sloučenin lze dále optimalizovat stanovením jejich interakce s centrální MAOa a MAOB.
Dále by se GAL3 antagonisté/antagonista neměl z důvodu případných vedlejších účinků vázat na následující receptory: lidský GAL2; lidský Hj histamin; lidský aiA-adrenergní, lidský aiB-adrenergní, lidský aiD-adrenergní, lidský a2A-adrenergní, lidský a2B-adrenergní, lidský a2C-adrenergní; lidský dopamin Db D2, D3, D4 a D5; a lidský 5HTiB, 5HTÍD, 5HTiE, 5HT1F, 5HT2A, potkaní 5HT2c, lidský 5HT6 a lidský receptor 5HT7.
Testy vazebné afinity pomocí radioligandu a enzymatické testy
Níže jsou popsány způsoby získávání cDNA receptorů, způsoby vyjádření uvedených receptorů v heterologních systémech a rovněž způsoby provádění testů vazebné afinity.
Galaninové receptory
Zkoušky vazebných vlastností se provádějí následujícími postupy: lidský GAL3 (MPP PCT 98/15570), lidský GAL1 (MPP PCT 95/2260), lidský GAL2 (MPPPCT 97/26853).
Lidské 5HTib, 5HTid, 5HT]E> 5HT1f> a 5HT7 receptory
Buněčné lyzáty LM(tk-) klonované buněčné linie, stabilně transfektované geny kódujícími každý z typů 5HT receptorů, se připraví výše uvedeným postupem. Buněčné membrány se suspendují v 50 mM tris-HCl pufru (pH 7,4, teplota 37°C) obsahujícím 10 mM chlorid hořečnatý, 0,2 mM EDTA, 10 M pargylin a 0,1% askorbát. Afinity sloučenin se určují inkubací po dobu 30 minut při teplotě 37°C v přítomnosti 5 nM [3H]-serotoninu pomocí testů založených na principu kompetice na vazebných místech v rovnovážných podmínkách. Nespecifita vazeb se určí v přítomnosti 10 μΜ serotoninu. Vázaný radioligand se oddělí filtrací přes GF/B filtry za použití buněčného kolektoru.
• ♦ · ·
557
Lidský 5-ΗΤ2Α receptor
Kódová sekvence lidského 5HT2A receptoru se získá ze sbírky cDNA lidské mozkové kůry a nakloňuje na eukaryotický vektor exprese pCEXV-3. Tento soubor je transfektován do buněk COS-7 postupem DEAE-dextran (Cullen, 1987). Buňky se odebírají po 72 hodinách a lyžují ultrazvukem v 5 mM tris-HCI, 5 mM EDTA, při pH 7,5. Buněčné lyzáty se po dobu 5 minut odstřeďují (1000 ot./min.) při teplotě 4°C. Kapalina nad sedlinou se po dobu 20 minut odstřeďuje (30 000 x g) při teplotě 4°C. Peletka se suspenduje v 50 mM tris-HCI pufru (pH 7,7 při okolní teplotě) obsahujícím 10 mM síran hořečnatý, 0,5 mM EDTA a 0,1% askorbát. Afinita sloučenin k 5HT2A receptorům se stanoví pomocí testů založených na principu kompetice na vazebných místech v rovnovážných podmínkách, a to za použití [ H]-ketanserinu (lnM). Nespecifita vazeb se určí přidáním 10 μΜ mianserinu. Vázaný radioligand se oddělí filtrací přes GF/B filtry za použití buněčného kolektoru.
5-HTia receptor cDNA odpovídající otevřeným čtecým rámcům 5-HTiA receptoru a variabilním nekódujícím 5'- a 3'- oblastem se nakloňuje na eukaryotický vektor exprese pCEXV-3. Tyto soubory se přechodně transfektují do buněk COS-7 postupem DEAE-dextran (Cullen, 1987) a odebírají po 72 hodinách. Testy vazebnosti radioligandů jsou provedeny výše uvedeným postupem pro 5-HT2A receptor, přičemž jako radioligand je použit 3H-8-OH-DPAT a nespecifita vazeb se stanoví po přidání 10 μΜ mianserinu.
Další 5-HT receptory
Další testy vazebné afinity serotoninových receptorů se provedou dříve popsanými postupy: potkaní 5-HT2c receptor (Julius a kol., 1988); a 5-HTé (Monsma a kol., 1993). Testy vazebné afinity, při kterých je používán 5-HT4 receptor se provedou podle postupů uvedených v patentu US 5,766,879.
• · · ·
558 • · · · · ···· · · · · • · · · ···· • · · · · • · · · · ·
Další receptory
Buněčné membrány produkující lidské dopaminové Db D2 a D4 receptory a potkaní D3 receptor byly zakoupeny od společnosti BioSignal, lne. (Montreal, Kanada). Testy vazebné afinity, při kterých se používá histaminový Hi receptor, dopaminové receptory a αιΑ, aiB a a2 adrenergické receptory, mohou být prováděny podle postupů popsaných v patentu US 5,780,485. Testy vazebné afinity, při kterých se používá dopaminový D5 receptor, mohou být prováděny podle postupů uvedených v patentu US 5,882,855. Testy vazebné afinity lidského aiD adrenergického receptoru mohou být prováděny podle postupů uvedených v patentu US 6,156,518.
Postupy, kterými se určuje vazebná afinita na přirozených přenašečích, jsou popsány v následujících publikacích: 5HT transportér a NE transportér (Owens a kol., 1997) a DA transportér (Javitch a kol., 1984).
Postupy, kterými se určuje aktivita enzymů monoaminoxidázy (např. centrální MAOa a MA0B), jsou popsány v Otsuka a Kobayashi, 1964, a byly provedeny testem NovaScreen (Hanover, MD), a to s následujícími úpravami.
Test enzymu centrální monoaminoxidázy A
Zdrojem enzymu je mozek potkana. Zdroj enzymu se nejprve předem inkubuje s referenční sloučeninou (RO 41-1049), testovanou sloučeninou (sloučenina z příkladu 92) a selektivním blokátorem (100 nM deprenyl). Inkubace probíhá po dobu 60 minut při teplotě 37°C v 50 mM fosforečnanu draselném obsahujícím 50 μΜ EDTA a 10 μΜ dithiothreitol (pH 7,2 při teplotě 25°C). Poté se přidá substrát ([I4C] serotonin, 45-60 Ci/mmol) a po dobu 30 minut se dále inkubuje. Reakce je ukončena přidáním 0,5 ml 1-2M kyseliny citrónové. Radioaktivní produkt se extrahuje do směsi xylen/ethylacetátfluor a pomocí scintilační spektrofotometrie se tento produkt porovnává s kontrolními
559 hodnotami, čímž se zjistí jakékoliv interakce testované sloučeniny s centrální MAOa.
Test enzymu centrální monoaminoxidázy B
Zdrojem enzymu je mozek potkana. Test se provádí výše popsaným postupem pro centrální MAOa, s tím rozdílem, že referenční sloučeninou je RO 166491 a selektivním blokátorem je 100 nM clorgylin. Dále se jako substrát použije ([14C]fenylethylamin, 0,056 Ci/mmol), přičemž doba inkubace je 10 minut.
Materiál
Buněčné kultivační prostředí bylo získáno od společnosti Specialty Media (Lavallette, NJ). Plotny s buněčnou kulturou (150 mm a 96 jamek, mikrotitrační) byly zakoupeny od společnosti Corning (Corning, NY). Polypropylenové mikrotitrační plotny s 96 jamkami byly zakoupeny od společnosti Costar (Cambridge, MA). Albumin hovězího séra (bez obsahu tuků, A-7511) byl získán od společnosti Sigma (St. Louis, MO). Všechny radioligandy byly získány od společnosti New England Nuclear (Boston, MA). Komerčně dostupné peptidy a peptidové analogy byly zakoupeny od společnosti Bachem Califomia (Torrance, CA) nebo Peninsula (Belmont, CA). Veškerý další materiál byl chemicky čistý. >
Analýza údajů
Údaje týkající se vazebné afinity se analyzují pomocí nelineární regrese a statistických postupů dostupných v GraphPAD Prism (San Diego, CA). Údaje enzymového testu se odvodí ze standardní křivky údajů referenčí sloučeniny.
Selektivita sloučenin podle vynálezu se vypočítá na základě údajů týkajících se vazebné afinity uvedených v tabulkách 1 - 4, v tabulce 7 a tabulce 9. Hodnoty selektivity se vypočítají vydělením (a) vazebné afinity (hodnoty Kj)
9···
999
560 dané sloučeniny k příslušnému receptorů nebo přenašeči (b) vazebnou afinitou (hodnotou K) dané sloučeniny k lidskému GAL3 receptorů. Údaje uvedené dále v tabulkách 8 a 10 se vypočítají výše uvedeným postupem.
Příkladem je desetinásobná selektivita GAL3 oproti GAL1, uvedená v patentovém nároku 110, která je typická pro sloučeninu z příkladu 34. Tento vazebný poměr se vypočítá vydělením (a) hodnoty Kj = 912 pro vazebnou afinitu sloučeniny z příkladu 34 na GAL1 receptor (viz tabulka 1) (b) hodnotou Kj = 23 pro vazebnou afinitu sloučeniny z příkladu 34 na lidský GAL3 receptor, čímž se získá výsledná hodnota 39. Proto je vazebný poměr GAL3/GAL1 pro sloučeninu z příkladu 34 určen jako 1 Okřát větší.
B. Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu se testují za použití skupiny klonovaných receptorů a přirozených přenašečů. Bylo zjištěno, že výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny, které jsou selektivními antagonisty GAL3 receptorů. Vazebné afinity a poměry selektivity vybraných sloučenin jsou uvedeny v tabulkách 7-10.
561
9 • 9 9 999 9 9 ·
9 9 9999 9 999
9 99 9 999 9 9999
99 9999
999 9 ·9 ··· 99 9 «··· ttl ο
ο ο
m
Ο
I
-ω tt (Λ
Ό • rH tt νι '3 ο
ŠP $
g cd tt β
-cd β
tt α
Ν cd >
°β >υ ο
>(Λ cd β
ο >1-ι
Λ ϊ
μ-ι
Ι' cd
I
Ο +->
Οη α>
Ο
Ο
S-I ο
.3
I §
CZ3 ι>
σ3 β
Η.
< Íj 3 ί O cd N* ID O O LD N< CN o o CN Γ- CN O co Ν’ > o o cn CD O rd O CN o o ld Ν’ rd O cn r- CN o o co Γ- rd O O CN CN o o o CN. τ—1 o co o CD r-
rNE Upťk -H S E * * LD CN CD CO rd ID CD . O CD rd * LD CO LD •r* CD CO O rd LD Ν’ CD 00 o co CN cn Γ- ΟΟ CD CD LD Γ- ΟΟ rd O rd LD (M rd LD cn in
r5HT Uptk *~s •x_. m cn tn rd Γ- όη Γ- Η cn r-J Γ* CD CO Ν’ CO CN LD N* Γ* CD LD LD LD O Ν’ Ν’ Γ- CN in CN rd CN 00 rd rd rd ID rd . LD cn CN rd * CO O CD LD CD cn CN CD LD CD
t H W m Λ CN rd O rd Γ- CN LD CN Γ* <n r- T—l CN > LD CN cn CD Ν’ Ν’ 00 LD CN CN rd LD CD CN CD Γ- N* tn rd Q S CO rd O co CO CD LD rd rd CD CO CN rd rd LD CO
U3 H W . tn Λ sl O O CO Γ- LD Ν’ rd rd r*1 r- Ν’ LD CN CN rd CN cn CD CD CD rd LD CD LD Γ* Ν’ CD O LD * Γ- LD CD Γ- O LD rd CN rd CD rd cn CN CO rd O rd
H w tn Λ 3Ϊ co o cd rd H O cd CN LD o LD CN r- tn CM CN LD Γ- O CN O CD CN CD rd O CD rd H Ν’ CN CD rd CN O CN rd rd CD O CD O LD LD CN O rd CN rd
υ «Ν Η W tn Ή £ CN O co CN t> tn CN ld ID r* rd r- rd LD Γ- O CN ΓΟΟ LD LD . rd CO Γ- rd to in o β cn cn o st» rd Γ- CD o tn Ch r~í O LD CN CN
4 CJ H W in XJ •H £ ω o A <0 O r- CN rd H t in r—í r- cn co LD O CN * * · CO rd rd LD CN cm CM CM * + * de
k rí H . W tn rtí s| o CD r- rd CN cn r~1 N* r—1 CN ό rd CD Γ* Γ- ID CD O CD Ν’ Ν’ cn 00 00 N* CN rd CN Γ- ΓΟ CN CD o cn· CN LD CD 00 LD in LD r- LT> rd cn Lf) CD CD
ω rS H W tn Λ 3 § Γ- rd cn CD cd o H H CD CN ID CD CD O CD CN CD rd CN CD CN CD CN LD co co CD CN O CD rd rd 00 00 00 tn CD cn 00 rd r- CN CN in CN rd rd CN E> CN CM σι to CM CM O N1 CN LD rd
O r< H W in Λ •H £ ! CN o rd CN rCN r—1 CN CD O H CN lD CD H LD r- cn CN CM c~- co tO rH CO cn rd cn XD r-i Γ- cn CD rd CN CD <0 Ι- Ο r~t CO rd O ld rd LD CD CN rd 00 rd rd cn
« H W tn β M £ tí • 's— rd O- rd r- co N1 Γ- O N1 rd CO cn rd cn LD o rd Γ- N* Ν’ co rd LD Ν’ LD Lf) LD CD CD CN CD rd rd cn 5t* CD rn to ΓΜ CM tn c- tn o tn cn rd CN
»-< H W tn Λ •H S. E CN CD LD Ν’ CD cn o ID r- Γ- Ν’ CD Ν’ rd r- cn * Γ- ΟΟ rd cn CN LD LD LD CD CD CN LD * * CO CO CN CO CN + ld r- LD 5t< CN
m rf! O Λ rd cn cd r- r- co co CN CD CN rd rd CN LD CO cn r- CO CD cn cn CN 1—1 tn .00 CD
Příklad rd H LD 1—l Γ- Η CN CN Ν’ CD cn Ν’ O LD r- r- CN cn st< cn Lf) cn Γ- όη CO cn
Ο
Ο
Ο ο
Lf)
Λ neurčeno
• ·« · • « ·
562 «1 o
+J
CL <t>
o <D í-l
O £
”U oo ce
22!
F-H
H
. 34 O Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο
L> 0 O Ο Ο Ο Ο ο Ο ΓΩ Ο Ο Ο
•rj ft γω 1—1 ί—1 rd rd (—1 rd rd rd rd
n £ Λ Λ Λ Λ Α Λ Λ Λ Λ Λ Λ
π 34 o O Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
S 3 0 O Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΓΩ' Λ Ο ΓΩ Λ Ο
ti Ch rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
u & Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
H 34 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
W -u CO sř. C0 ,ο ο ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο
tn Cu rd CN rd . rd rd rd rd rd rd rd rd rd
H O Λ Λ Α Λ Λ Λ Α Λ Λ
t- H W LT) Λ 0 Ο Ο Ο Ο Ο Ο α Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο
rd ΓΩ Λ 03 γω Λ rd Λ ΓΩ Λ ΓΩ Λ 03 S rd Λ rd Λ rd Λ rd Λ
tO H W · in Λ CTi O 03 C0 ο ΓΩ Λ Ο Ο rd Α Ο Ο Ο rd Λ KD Ο ο rd Λ Ο ΓΩ Λ Ο Ο rd Α Ο Ο rd Λ Ο Ο rd Λ
«·· H . W LD X! ' . rd O ΓΩ A ο ΓΩ ο ΓΩ Λ Ο Ο rd Λ Ο ΓΩ Λ <Φ rd θ' rd CN Ο ΓΩ Λ Ο Ο rd Λ ο Μ Λ Ο ΓΩ Λ
u
rs H a in σι 00 to Ο ΓΩ Λ Ο γω Λ Ο ΓΩ Λ rd 03 VD α s ο ΓΠ Λ Ο Ο rd Λ Ο ΓΩ Λ Ο ΓΩ Λ
M
«< fS o Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
H O 0 0 Ο ο. Ο Ο CO ο ο Ο Ο ο
a ΓΩ ΓΩ rd rd rd CN rd rd rd rd rd
in Λ Λ Λ Λ Λ Α Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
ft. H H o O Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΙΌ Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
a m 03 m A rd Λ rd Λ rd Λ γω Α 04 ΓΩ Λ rd Λ rd Λ rd Λ Λ Λ
a
w H O O Ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο
E-i 0 O ο ο ο ο ΓΩ Ο ο ο Ο Ο
a rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
m Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
Q rM Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
H rd Γ* 03 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο
a ΓΩ rd ΓΩ rd rd rd rd rd rd
LH Λ Λ Α Λ Λ Λ Λ
Λ
tt rH £d' W H C ιη Ο ΓΩ Ο γω Ο ΓΩ Ο ΓΩ a θ' Ο rd Ο ΓΩ Ο Ο cd Ο ΓΩ Ο ΓΩ
tri Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
34
5 Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο
H . 0 0 Ο Ο ο Ο Ο 0 · Ο Ο ο ο Ο
a m ΓΩ ΓΩ rd rd rd ΓΩ Λ rd rd rd rd rd
£ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
m
►q
i-Í rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O
a .
Tj
cd
τ*·Η r± rd ΙΌ θ' 03 'Φ Ολ Ο ο- 03 ΙΌ θ' CO
t—l Η rd 03 ΓΩ V) θ' 0Ί CA ΟΛ CT\ σ\
CL
O tí <U >O ;3 o
tí * 99··
563
9 ···· · · ·
9 9 9 9 ···
9 9 9 · · 9 · · · 9
9 99 9 999 9 9 99 9
Λ
Ph o
o o
S-i s
t ň
i co s
cb £
cn •
cí o
bO
O
C
I §·
Ό a
-Oj tí 'S s>
tUO >1 o
s ctf
X <4-1 r—<
O\
Tabulka
H w rC S Q a Q a Q Z Q a o a o a 39909 o' Í3 39909 o a Q a Q a o a
m o rC sl tf VO CO Γ- Ch co ro VO rH rH rH co 03 co CO co LQ 03 03 i—1 O Ch 03 ch 03 > 03 Γ- O Ch LO 03 Ch VO. o o rH Ch σ\ rH rH.
«#* P Λ sl CO 03 CO tf rH LD H ro τ-1 > 03 OJ 03 03 rH 03 VO rH rH VD rH r· 00 rH tf CN 00 tn tf VO LD Ο- οο tf tf O in Ch VO co rH tf * * * •K
Π P n •Η ÍS £ th ro rH 03 Ch o CO co t> tf 03 tf VD VO in 03 03 Ch Ch tf <0 tn Π Η tn tn CN tn l—1 VO rH 0“ 03 O CO rH CO tf CO 03 tf VO VO tf VO rH Γ- ch 03 Ch Lf)
CM P Λ sl cn 00 r- tf co rH 03 CO O CO rH rH O vn rH o o Lf) 03 o tf <n tn LO rH 00 VO 03 O rH ch ch VO co rH tf Ch tf 03 VO VO rH Γ- Ch * CO CO ΓΟΟ .
H P Λ —*χ S| cn Γ- •tf tf Γ0 ID H tn co CN rH o tn DJ rH co Ο» co o o VD o VO * ID tf A 03 tf cn n tf m H rH tn 03 tf ÍN tn CN
u CM . a Λ sl tf o o co 03 O 03 CO cn. <0 OJ o rH Γ- ΓΟ 03 03 ΓΟ CD CO tf tf CN tn O o Ol r- tf m to * CO VO CO Γtf. 03 in in CO tf * *
« CM a Λ sl in ro 03 O rH LD rH Lf) tf 03 03 ro r- co CO o- Lf) Γ- Ln CO 00 tf LO rH tf r~ m tn CN * CO CD O * co Γ- co tn tf + ' * -k
< CM a- λ Ή S 3 Ch rH CO rH cO rH tf tf H co Ol tn co VO o Ch Ch A VO ΓΟ rH CO r- tf ω co CD O rH in rH CO co tf Ch rH 03 CO rH 0* 03 rH 03 > O O CO Ch VO tn co rH VO m 03 co 03
a H a Λ s § tf co CN O CO tf rH Ol 03 00 VO co o tf · 03 rH 00 Γ- VO rH CO 03 tf θ' rH 03 tn t- i—1 r rH Γ*» 03 O tf CO VD tf CO tf in tf VD rH <h CD rH
β Η a Λ sl VD ΠΤ tf' rH CO tn CO ο- νο rH rH 03 co LO rH tf O O LO rH O) tn co CO rH in rH VO O tf Ol LO tf' * Lf) CO rH rH co tf Ch tf OJ CO m tf CO tn tf co Ch VO rH CO
tt Η a Λ sl VD 03 cn 03 Ch co m VO ch Ch CO C- 03 rH VO Lf) A co VD tf· VO VO tf o VO CO rH tf Γ0 co Q a LH rH r* 03 rH >' co rH CO rH rH 03· Ch VO rH O O LH tf rH
η Ρ ϋ Ρ rl S 3 rH Ch CO o* A co CO 03 co * 03 H i—i CN VD CO Ch Γ- 00' co ch tf Ch 03 rH in 00 Γ0
Příklad rH i—1 LD rH o· rH 03 OJ tf CO Ch tf o VO > θ' 03 Ch tf ch in <h Ch 00 Ch
o o o o LH Λ
II ' II neurčeno ·· · • * · • · · · • · ···* • · ·
H · w Λ ND Q 3 ND Q a Q a Q a >100 Q a >100 Q a Q a Q a Q a
m Q Λ > o rd rd cn LQ CN CO CN o o rd Λ LD rd O cn A O o rd A O cn A
o O o O O O O O O O o
O o o o o O CO O O o O o
Λ m CO Λ rd rd H rd rd rd rd rd rd rd
Λ Λ Λ Λ Λ Λ A A A A
«η Q i sř O O CO O o O O o m Λ O O O m O O Ch co O O CO
(N H CN rH rd rd rd rd rd rd
Λ Λ Λ Λ Λ A
<s o : Λ ' O O O o O O o
CA O H O o CO o rd O ' o O O o
co CN m rd CN rd rd rd rd rd rd rd
Λ Λ Λ Λ Λ A A
H Q Λ ca o tn CO LO cn rd CO rd 00 O O o i—1 Λ O cn Λ O o rd A O O rd A O cn Λ
O o O O o O o O O o
cs o O O o CO O o O O o
a Λ ΓΏ Λ Η Λ i—l Λ t—1 Λ rd Λ cn Λ rn Λ rd Λ rd Λ rd • Λ rd A rd A
ff o o o o o o o o o o o o
cs o o o o o o o cn o o o o o
tí rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ A A A A
«< O O O O O O O O
Cí O O cn Λ cn o CN O O o O O O
tí CN rd rd CN rd rd rd rd rd rd
XI A Λ Λ Λ Λ A A A
o rl a Λ cn cn m rd O cn Λ m O cn Λ cn O O rd Λ O cn Λ O O rd A O O rd A O cn A
o o O o O O o
rl KD CN cn o o co O o O O o
a rd rd rd rd rd rd
Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ A Λ Λ
·< O O O O O O
rH O C£> rd O m o rd Q o O o o
tí rd rd rd rd rd S rd rd rd rd
Λ Λ ( Λ Λ Λ A A A
cn
»4
rd <—t rd rd rd rd rd rd <—I rd rd rd t—I
o
Λ
Ό
ctf
Příkl rd LD Γ CN CA O Γ (N << tn Γ CO
,—| rd rd CN m co r- CA CA CA CA CA
•ft ··«· • · · « · ··· • · · • · · • · · · · neurčeno
565
9999 »· 9 99 9 9* 9 • 9 9 9
9 9 999 9 9 9 « ·«· 9 9 9 9 999 • 9 · 9 9 9 9
9 99 «99 99 9
Výše uvedenými postupy se stanoví účinek sloučeniny z příkladu 92 pro centrální MAOa a centrální ΜΑΟβ. V tabulce 11 jsou uvedeny výsledky vyjádřené jako % inhibice.
Tabulka 11
Inhibice (v %) sloučeniny z příkladu 92 při testu enzymu centrální monoaminoxidázy
Enzym Druh % inhibice
monoaminoxidáza A (centrální) potkaní 10
monoaminoxidáza B (centrální) potkaní 1
IV. Lokalizace GAL3 receptoru
A. Materiál a postupy
Příprava anti-GAL3 antiséra
Imunizaci a následnou péči o králíky zajistila společnost BioSource International, Hopkinton, MA. Páru novozélandských bílých králíků byl po odběru krve před imunizací injekčně aplikován jeden peptid pro každý GAL receptor. Sekvence peptidů byly zvoleny na základě sekvenční specifity a imunogenity. Králičí anti-GAL3 antisérum bylo navázáno na C-koncové epitopy odpovídající aminokyselinám 357-370 (přístupový kód v genové bance: AF073798). Peptidy byly pomocí příčné vazby připojeny na nosič KLH (keyhole limpet hemocyanin) a aplikovány králíkům subkutánní injekcí. Pro
566
vytvoření anti-GAL3 antiséra byla nezbytná OVA a poté třetí série injekcí GAL3 peptidu připojeného kTTOX (tetanus toxoid). Všechny injekce byly aplikovány za použití Freundova adjuvans. Jakmile započala imunitní reakce (viz níže), bylo antisérum afinitně přečištěno průchodem přes kolonu s agarózovou náplní. Kolona se promyla a antisérum bylo eluováno za použití glycinového pufru o nízké hodnotě pH. Přečištěný materiál se dialyzoval, optická hustota se stanovovala při vlnové délce 280 λ a přečištěné antisérum se zmrazilo.
Vlastnosti anti-GAL3 antiséra
Buňky transfektované rekombinantními GAL1, GAL2 a GAL3 receptory
Pro zjištění schopnosti GAL3 antiséra rozpoznat v podmínkách in vitro pouze GAL3 receptor byl použit postup popsaný Borowskim a kol., 1999. Buňky COS-7 byly kultivovány v plastových manipulačních rámečcích potažených poly-L-lysinovou vrstvou (Nalge Nunc International, Naperville, IL) a následně transfektovány rekombinantními potkaními GAL receptory (přístupové kódy v genové bance U30290, AF010318, resp. AF073798) nebo pouze vektory exprese (pro nepravě transfektované buňky). Exprese receptorů byla potvrzena vazbou radioligandu. Část rámečků se třikrát promyla vazebným pufrem (50 mM Tris; pH 7,5; 5 mM MgCl2; 1 mM EDTA; 0,1% albumin hovězího séra a 0,1% bacitracin) a inkubovala v 500 μΐ vazebného pufru obsahujícího porcin125I-galanin (625.000 dpm) a cca 10 μΜ porcingalanin. Po 1 hodině inkubace při okolní teplotě se vazebný pufr odsál a rámečky třikrát propláchly ledovou 50 mM Tris o pH 7,5. Buňky se po dobu 30 minut solubilizovaly v 1 ml 0,1 N hydroxidu sodného a 0,05% deoxycholátu sodném. Poté se buňky převedly do testovacích zkumavek a bylo provedeno stanovení 125I na gama čítači. Aktivita protilátek se vyhodnotila postupem, při němž se ·
567 .:. : ·..·...· ·.
další část rámečků promyla fyziologickým roztokem tlumeným fosfátem (PBS) (Sigma, St. Louis, MO), čímž se odstranilo kultivační médium. Preparáty se zafixovaly 4% paraformaldehydem (PFA) (Sigma, St. Louis, MO), permeabilizovaly za použití směsi 0,2% Triton X-100/PBS a inkubovaly po dobu 30 minut v 3% běžném kozím séru, čímž se minimazovala nespecifická vazba primární protilátky. Buňky se přes noc inkubovaly při teplotě 4°C spolu s anti-GAL3 antisérem (zředění 1:1000). Buňky se třikrát propláchly PBS, inkubovaly po dobu 30 minut při teplotě 25°C spolu s kozím anti-králičím IgG (zředění 1:200) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), propláchly a zpracovaly reakcí peroxidáza-antiperoxidáza (PAP) podle Stembergera a kol. (1982). Kontrolní testy na specifitu protilátek byly následující: (1) inkubace buněk v primárním antiséru, které bylo předem absorbováno příslušným antigenním peptidem (20 pg/ml), (2) inkubace bez primárního antiséra nebo (3) inkubace s běžným kozím sérem.
Analýza Western blot
Membrány byly připraveny z COS-7 buněk přechodně transfektovaných potkaními rekombinantími receptory GAL1, GAL2 a GAL3 (Borowsky a kol., 1999). Transfektované buňky byly lyžovány sonikací v ledovém sonikačním pufru (20 mM Tris-HCl, pH 7,7; 5 mM EDTA). Buněčné lyzáty se odstřeďují po dobu 10 minut při teplotě 4°C (200 g). Kapalina nad sedlinou se poté centrifugačně rozdělí při teplotě 4°C (18 minut, 32.000 g). Vzniklá membránová peletka byla suspendována do 50 mM Tris; pH 7,5; 5 mM MgCl2; 1 mM EDTA. Vzorky proteinů (1-10 pg) byly solubilizovány v 2 X Laemmli pufru (Bio-Rad, Hercules, CA) a frakcionovány postupem SDS-PAGE v 10% polyakrylamidových gelech. Pro provedení analýzy Westerm blot byly proteiny převedeny na polyvinylidin-difluoridové membrány v ledové 25 mM Tris; pH 8; 192 mM glycin, 20% methanol (Harlow a Lané, 1999). Bloty se po dobu 1 hodiny inkubovaly při teplotě 25°C v blokovacím pufru obsahujícím 5% • ·
9 9 · 9 9 9
568 • · « · · · · 99·9 99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 99999 9 • 9 999 999 ···· ·9·99 * · · odtučněné sušené mléko v TTBS (0,1 % Tween-20, 500 mM NaCl, 20 mM Tris; pH 7,5). Poté se bloty inkubovaly po dobu 16 hodin při teplotě 25°C s polyklonální protilátkou vykazující receptorovou specifitu (ředění blokovacího pufru 1.T000) (0,25 mg/ml pro GAL2 nebo 1,5 mg/ml pro GAL3). Imunoreaktivní bandy byly detekovány za použití soupravy Phototope-HRP Detection Kit (New England BioLab, Beverly, MA). Bloty byly inkubovány s kozím anti-králičím IgG značeným křenovou peroxidázou a poté zpracovány za použití směsi LumiGLO a peroxidu vodíku a chemiluminisceněně zaznamenány na materiál Kodak Biomax-ML (Kodak, Rochester, NY).
Imunohistochemie
U samců potkanů kmene Sprague-Dawley (200-250 g; Charles Rivers, Rochester, NY) byla provedena anestezie intraperitoneální injekcí 20 mg/kg ketaminu (RBI, Natick, MA) a 0,2 mg/kg xylazinu (Bayer, Shawnee Mission, KS). Poté byla provedena transkardiální perfuze (200 ml PBS, pH 7,4; poté 200 ml 4% PFA v PBS). Potkanům byl vyjmut mozek a prodloužená mícha. Orgány byly poté fixovány po dobu 4 hodin při teplotě 4°C ve fixačním prostředku a před zmrazením na suchém ledu byly konzervovány 30% sacharózou v PBS po dobu 48 hodin při teplotě 4°C. Chlazeným mikrotomem byly z koronální části mozku a části příčné prodloužené míchy připraveny tkáňové řezy o tloušťce 30 pm. Tkáňové řezy byly ihned převedeny do PBS a dále uchovávány při teplotě 4°C. Tkáňové řezy byly následně zpracovávány postupem 'free-floating' popsaným v NEN Life Science Products TSA (Tyramide Signál Amplification) Indirect Kit. Tyto řezy byly permeabilizovány v 0,2% Triton X-100 (Sigma, St. Louis. MO)/PBS, inkubovány v 1% peroxidu vodíku (Sigma, St. Louis, MO)/PBS, čímž se zabránilo účinku endogenní peroxidázy. Poté byly řezy blokovány v TNB pufru (0,1 M Tris-HCl; pH 7,5; 0,15M NaCl a 0,5% blokační činidlo). Tkáňové řezy byly po dobu 24 hodin inkubovány při teplotě 4°C v antiGAL2 nebo anti-GAL3 antiséru (1:100). Po inkubaci s primárním antisérem se
9 · 9 • ·
9 9
569
9 · 9 9
9
9
9 9 9 9 tkáňové řezy promyly TNT pufrem (O,1M Tris-HCl; pH 7,4; 0,15M NaCl; 0,05% Tween 20) a následně byly inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 20°C s kozím anti-králičím imunoglobulinem značeným křenovou peroxidázou (HRP) (1:200) (Stemberger Monoclonals lne., Lutherville, MD). Tkáňové řezy byly propláchnuty v TNT pufru a inkubovány v roztoku obsahujícím biotinylovaný tyramid pro amplifikaci signálu. Poté byly řezy propláchnuty v TNT pufru a po dobu 30 minut inkubovány při teplotě 25°C se streptavidinem značeným HRP. Těsně před použitím došlo k imunoperoxidázové reakci, a to inkubací řezu v 3,3'-diaminobenzidinu (DAB) (0,05%) v 0,1 mM Tris; pH 7,4 a přidáním peroxidu vodíku (0,006%). Reakce byla ukončena přidáním vody. Řezy byly poté převedeny na mikroskopické sklíčko za použití směsi 40% ethanohželatina, obarveny kontrastním barvivém (kresylová violeť) a překryty krycím sklíčkem pro následnou světelnou mikroskopii.
V případě řezů potkaního mozku byly optimální koncentrace GAL3 protilátek (1:200) stanoveny předběžnými titracemi. Kontrolní testy pro vědné na tkáňových řezech byly provedeny (1) inkubací v běžném králičím séru nebo (2) bez primárního antiséra.
Analýza
Buňky COS-7 a tkáňové řezy byly zkoumány za použití přístroje Zeiss Axioscope. Anti-GAL3 antisérum bylo testováno na celkem šesti potkaních samcích. Identifikace GAL3-LI v transfektováných buňkách a oblastech mozku byla založena na imunitní reakci, která se v jednotlivých buňkách a jejich výběžcích nebo v tkáňovém neuropilu projevila při světelné mikroskopii vytvořením sraženiny hnědavého zabarvení. Podkladem pro popis neuroanatomických vazeb byl atlas Paxinos a Watson (1998).
• · · • · · ·
570
B. Výsledky
Charakteristika GAL3 antiséra
Buňky transfektované rekombinantními GAL1, GAL2 a GAL3 receptory
Schopnost anti-GAL3 antiséra rozeznat v podmínkách in vitro protein GAL3 receptoru byla založena na provedení imunocytochemických reakcí na buňkách COS-7 přechodně transfektovaných proteiny rekombinantního receptoru pro potkaní GAL1, GAL2 a GAL3 receptory, nebo nepravě transfektovaných pouze vektory. V případě všech transfektantů s výjimkou nepravě transfektovaných buněk byla detekována specifická vazba porcin125Igalanin. Imunitní odpověď byla detekována pouze u buněk COS-7 inkubovaných s antisérem, vytvořeným pro konkrétní rekombinantní receptor. U GAL1 a GAL2 transfektovaných buněk nebyla v případě anti-GAL3 antiséra (1:1000) pozorována žádná imunitní reakce. Navíc nebyla žádná viditelná imunitní reakce zaznamenána u nepravě transfektovaných buněk. Inkubace buněk v primárním antiséru, které bylo předem absorbováno antigenním peptidem (20 pg/ml), bez primárního antiséra ani v běžném kozím séru nevyvolala žádnou imunitní odpověď.
Uvedené údaje prokazují, že anti-GAL3 antisérum rozeznává receptor, proti kterému bylo vytvořeno, a nereaguje s ostatními známými GAL receptory.
Analýza Western blot
Specifita anti-GAL3 antiséra byla zjišťována postupem, při kterém byly buňky COS-7 přechodně transfektovány buď rekombinantními potkaními GAL2 nebo GAL3 receptory nebo pouze vektorem exprese; membrány byly poté izolovány pro další testování analýzou Western blot (viz obr. 5). Anti-GAL3 antisérum označilo proteiny v membránách pouze z potkaních GAL3transfektovaných buněk. Převládající band byl dobře patrný při molekulové
571
9 · · · · • · » · · · ·
I · · » · · • · 9 9 9
9 99999 hmotnosti přibližně 56 kDa (obr. 5), poněkud vyšší hodnota 40,4 kDa pro aminokyselinu. (Pro srovnání, molekulové hmotnosti zjištěné pomocí SDSPAGE jsou 56 kDa (Servin a kol., 1987) nebo 54 kDa (Chen a kol., 1992) pro přirozené GAL receptory získané z potkaní mozkové tkáně, a 54 kDa (Amiranoff a kol., 1989) pro přirozené GAL receptory získané z buněk Rin m 5F. Všechny tyto hodnoty jsou vyšší než hodnota pro aminokyseliny kteréhokoliv typu GAL3 receptorů, včetně hodnoty 38,9 kDa pro potkaní GAL1 receptor (Parker a kol., 1995). Značně vyšší molekulová hmotnost zjištěná u potkaního GAL3 receptorů velmi pravděpodobně odráží posttranslační procesy, např. glykosylaci (pozn.: potkaní GAL3 receptor obsahuje mnoho N-koncových glykosylačních míst (Smith a kol., 1998)). Co se týče převládajícího bandu, příslušné antisérum označilo i další typy proteinů o vyšší, ale i nižší molekulové hmotnosti (obr. 5). Jedná se pravděpodobně o typy složené z proteinových agregátů C-koncových fragmentů, neboť tyto typy nejsou přítomny v nepravě transfektovaných buňkách.
Imunohistochemická distribuce GAL3-LI v centrální nervové soustavě
Imunoreaktivita obdobná GAL3 (GAL3-LI) byla pozorována v mnoha oblastech mozku, především vneokortexu, septu, hippocampu, amygdale a mozkovém kmeni (viz tabulka 12). Bylo zjištěno, že ve všech oblastech mozku a prodloužené míše GAL3-LI probíhá na neuronech. V některých oblastech mozku bylo však pozorováno i zabarvení neuropilu. GAL3-LI se téměř výhradně projevila v určitých oblastech CNS, zejména v oblasti mozku zvané nucleus accumbens, v dorsálním švu a ventrální tegmentální oblasti (viz tabulka 12). Nebylo pozorováno zabarvení nervových vláken.
Specificita anti-GAL3 antiséra byla určována v tkáňových řezech (1) bez přítomnosti primárního antiséra nebo (2) inkubací s běžným králičím sérem. Ani v jednom případě nebylo pozorováno specifické zabarvení. Preabsorpce GAL3 primárního antiséra antigenním peptidem (10 pg/ml) snížila, nicméně zcela
572
9 · · · · * · · •9 999 99 9 nezamezila zabarvení v tkáňových řezech, jak tomu bylo u transfektovaných buněk. Tato skutečnost se nejpravděpodobněji vztahuje k rozdílným způsobům lokalizace. U přechodně transfektovaných buněk COS-7 byla exprese proteinu GAL3 receptorů relativně vysoká, proto byla použita nepřímá imunocytochemická metoda bez amplifikace. Oproti tomu exprese proteinu GAL3 receptorů je v případě tkáňových řezů relativně nižší a byla proto použita metoda TSA (amplifikace). Důvodem je skutečnost, že při TSA amplifikaci (lOOOkrát) mohou být zaznamenána i malá množství neabsorbovaného antiséra.
Distribuce GAL3-LI v centrální nervové soustavě potkanů
Mozková kůra
GAL3-LI se projevila ve všech oblastech mozkové kůry, přičemž distribuce probíhala rostrokaudálně. Velmi slabá až mírná GAL3-LI byla pozorována v mnohých buněčných tělech přední cinguíámí kůry.
Septální oblast
Rozsáhlá a intenzivně zabarvená síť vláken byla pozorována ve všech laterálních, intermediálních a mediálních septální ch jádrech. Dorzální oddíl laterálního septa obsahoval velmi malé množství buněčných těl mírně vykazujících GAL3-LI.
Bazální ganglia
N obalu a kůře nucleus accumbens bylo pozorováno velké množství buněčných těl a vláken mírně vykazujících GAL3-LI. Buněčná těla subtalamického jádra, přestupního jádra v bazálních gangliích, vykazovala slabou GAL3-LI.
• · • · · • · · · • · · · · « · 4
573
Amygdala (mandloňová jádra)
Oblast amygdaly obecně vykazovala slabou GAL3-LI. Pouze u malého množství buněčných těl a vláken několika jader bylo pozorováno slabé zabarvení. V centrálním jádru amygdaly byla detekována vlákna vykazující velmi slabou GAL3-LI.
Střední mozek/Mesencephalon
Zabarvené buňky byly detekovány v dorsálním švu, přičemž výběžky těchto buněk směřují ke střední linii švu. Pouze u některých buněk ventrální tegmentální oblasti byla pozorována střední imunoreaktivíta.
Mozkový kmen
Intenzivní zabarvení bylo pozorováno v buněčných tělech locus coeruleus.
V tabulce 12 je znázorněna distribuce potkaního GAL3 proteinu v CNS, přičemž byly použity selektivní polyklonální protilátky a uplatněna metoda tyramidové signální amplifikace (TSA). Na mikroskopické úrovni se u jednotlivých buněk kvalitativně vyhodnocovala distribuce potkaního proteinu GAL3 receptoru, a to na základě relativní intenzity chromogenu (3,3'diaminobenzidinu).
Při tomto experimentu byly analyzovány celkem čtyři mozky potkanů. Intenzita signálu, pozorovaná v různých oblastech potkaního mozku, je v tabulce 12 označena jako velmi slabá (+), mírná (++) a silná (+++).
• ·
9 9
9 99
574 • 9 9 9 9 9 • 9 9
9 9 9* • 9 9 9
9 9
Tabulka 12
Oblast Buňky Vlákna Potenciální terapie
Koncový mozek
Frontální kůra ++ ---J·—...... 1 1 ' Uzkost/deprese
Cingulámí kůra ++ Úzkost/deprese
Bazální ganglia
Nucleus Accumbens ++ Léčba pozitivních symptomů schizofrenie, léčba drogové závislosti. Tato oblast je zvláště citlivá na psychoaktivní léčiva.Úzkost/deprese
Septální oblast Zmírnění strachu
Laterální septální jádro, dorsální + ++
Laterální septální jádro, ventrální + ++
Intermediální septální jádro ++
Mediální septální jádro ++
575
Amygdala Léčba úzkosti, panické ataky a deprese. Léčba poruch integrovaného chování, např. obrannýcb mechanizmů, příjmu potravy, reprodukce a učení.
Centrální jádro ++ ++ Strach a úzkost
Střední mozek
Dorsální šev ++ - Deprese/ analgesie
Ventrální tegmentální oblast ++ Deprese
Mozkový kmen/most/mícha
Locus coeruleus +++ Ovlivňování noradrenergické transmise.Léčba deprese
Charakteristické vlastnosti GAL3 antiséra byly určovány pomocí rekombinantních GAL receptorů u přechodně transfektováných buněk COS-7 analýzou Western blot, přičemž byla stanovena specifita GAL3 antiséra pouze pro známý receptor v podmínkách in vitro. Anatomická distribuce proteinu GAL3 receptoru v CNS potkanů byla zjišťována modifikovanou imunohistochemickou metodou TSA (Toda a kol., 1999) zvyšující citlivost a prokazatelnost.
Zjištěné výsledky poukazují na skutečnost, že exprese GAL3-LI byla primárně zjištěna v neuronech, přičemž v několika oblastech bylo detekováno zabarvení neuropilu. Lokalizace GAL3-LI obecně odpovídá lokalizaci galaninLI, vazebných míst galaninu a GAL3 mRNA v potkaním mozku (Branchek a • · · • 4··
576 kol., 2000). Celkově byla GAL3-LI lokalizována ve všech oblastech mozku. GAL3-LI byla pozorována v těch ventrálních oblastech mozku, kde se nacházejí vazebná místa galaninu.
Lokalizace GAL3 proteinu v dorsálním švu a v locus coeruleus nabízí možné terapeutické využití antagonistů galanin receptoru při léčbě depresí tlumením inhibičního účinku galaninu v obou uvedených oblastech.
Je prokázáno, že při depresi dochází ke snížení neurotransmise centrálního serotoninu (5-HT). GAL3 antagonisté by díky GAL3 receptorům na buněčných tělech neuronů dorsálního švu mohly zvyšovat rychlost přenosu na těchto neuronech a tím i zvyšovat uvolňování 5-HT v telencephalonu a diencephalonu. GAL3 antagonisté by rovněž mohly na postsynaptických GAL3 receptorech v limbickém předním mozku blokovat předpokládanou negativní regulaci přenosu 5-HTiA receptoru galaninem (Misane a kol., 1998).
Oproti buňkám dorsálního švu uvolňují za normálních podmínek buňky locus coeruleus značné množství galaninu, a to zdendritů a těl noradrenergických buněk (Hókfelt a kol., 1998). Celý mozek je hojně prostoupen vzestupnými aferentními výběžky locus coeruleus. Předpokládá se, že změny v noradrenergickém systému souvisejí s depresí spojenými projevy chování a symptomy (Weiss a kol., 1998). Výběžky locus coeruleus, kde byl rovněž lokalizován galanin a noradrenalin, zasahují až do ventrální tegmentální oblasti (VTA). Podle jedné teorie galanin uvolňovaný z noradrenergických zakončení ve ventrální tegmentální oblasti při určitých patologických stavech (např. při depresi vyvolané stresem) inhibuje v této oblasti dopaminergické neurony, což vede ke sníženému uvolňování dopaminu v oblastech předního mozku, zejména v nucleus accumbens a v prefrontální kůře. Toto snížené uvolňování dopaminu má za následek snížení motorické aktivity a anhedonii. Ve všech těchto oblastech byla zjištěna přítomnost GAL3, který tak může být terapeuticky využit při léčbě deprese. Antidepresívní účinek by tak vykazovala léčiva účinně snižující uvolňování galaninu ve ventrální tegmentální oblasti, a to
577
4 4444 44 4 * 4 4 4 4 • · ··» 4 4 · · • 4 444 4444
44444 44 4 v locus coeruleus (somatodendritické GAL3 receptory snižující aktivitu LC buněk) nebo v samotné ventrální tegmentální oblasti (presynapticky na NE/GAL zakončeních ve ventrální tegmentální oblasti nebo přes GAL3 receptory na VTA-DA neuronech, přičemž uvolněný galanin zabraňuje hyperpolarizaci VTADA buněk).

Claims (253)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec x
    přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRhRi2;
    Ν N-R18
    R ·· ···· * · • · · • ···
    579 ··· · .....
    přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R!2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
    přičemž Qi je přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    • · • · · • ·· ·
    580 ···· ·· ··· · přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7eykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR44R15, přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž R!5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr
    581
    44 «444
    4 4 • 44 • 4444
    C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2!)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, přímá nebo rozvětvená C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cj-Cóalkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R2! je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3• ·· · ·· ···
    582 ft · · • •ft
    C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-Cg)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  2. 2. Způsob léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec x
    H • ···· 99 9999 99 9
    99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999 9 9 9 9 « · ·· · · · · ···* ·· ·· · · 9 9
    999 9 99 999 99 9 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propy lová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnRi2;
    přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, ···· ·· ···· · · 9 • · · · ··· · · · · • · ♦ · · ···· ··♦· ^δ/ΐ ·· ·· ··*· přičemž Rh je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-C^alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRh, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Rh;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Rh je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž každý Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2J)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)nO-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rh je přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina;
    585 přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
    586 ··· · .......
  3. 3. Způsob léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž R13 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2; přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými CrCioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(R19)-Z;
    • ·
    587 přičemž Qi je přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14R15,
    I ; nebo • * ·
    588 přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkyiová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2i, skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2i, skupina -N(R2i)2, skupina CON(R21)2, skupina -COOR2i, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)nO-(CH2)m-CH3;
    • φ
    589 • φφφ přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená
    Ci-C6alkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
    590
  4. 4. Způsob léčby pacientů trpících depresí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících depresí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž R43 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina neboCiCgalkylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14Ri5, přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci~C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž R15 je skupina (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2;
    591 • · 4 · · · > · 4
    I 4 4*4
    4 4 4 4 4 4« přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monoíluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR21, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Cj-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)nO-(CH2)m-CH3;
    přičemž RJ9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cj-Céalkylová skupina;
    přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně.
    φφφφ •· φφφφ φφ φ φφφ φφφ • φφφφ φ φφφ * φ · φφφ φφφφ φ φ φφφφ •ΦΦΦΦ φφ ·
  5. 5. Způsob podle patentových nároků 1, 2, 3 nebo 4 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomerně a diastereomemě čistá.
  6. 6. Způsob podle patentových nároků 1, 2, 3 nebo 4 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomerně nebo diastereomemě čistá.
  7. 7. Způsob podle patentových nároků 1, 2, 3 nebo 4 vyznačený tím, že sloučenina může být podávána perorálně.
  8. 8. Způsob podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že X je
  9. 9. Způsob podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že X je skupina NR11R12 a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
    • ♦ · · • · · ·
    593 • ·
  10. 10. Způsob podle patentového nároku 9 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec
  11. 11. Způsob podle patentového nároku 8 vyznačený tím, že RI3 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  12. 12. Způsob podle patentového nároku 10 vyznačený tím, že Rí3 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  13. 13. Způsob podle patentového nároku 11 vyznačený tím, že Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-Cgalkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  14. 14. Způsob podle patentového nároku 12 vyznačený tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-Céalkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
    • ·
    594
  15. 15.
    Způsob podle patentového nároku 13 vyznačený tím, že sloučenina ·· · · • · • · ·· • · • · ·· · • 4 4 • tt · · • tttttt·· je zvolena z množiny obsahující
    N ····
    9 9 · 9 9 ·
    99 9 ·· · ····
    Ν
    598 ··*· ·· ···· • · · • · 9 · • · ·· ·
    9 9 9
  16. 16. Způsob podle patentového nároku 11 vyznačený tím, že Y je
  17. 17. Způsob podle patentového nároku 16 vyznačený tím, že U je skupina NRj6.
  18. 18. Způsob podle patentového nároku 17 vyznačený tím, že Ri6 je skupina (CH2)m-Z.
  19. 19. Způsob podle patentového nároku 18 vyznačený tím, že Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  20. 20. Způsob podle patentového nároku 19 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    99 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9999
    9 9 9
    99 9 • 9999 • 9 ·
    9 9
    Ν 'Ν Ν
    99 9999 • 9 9 ···
    9 9 9
    99 «99 • •49
    99 4449 • 4 • ···
    999 • 4 ·
    4 4 4 • 4 4 9 •4 ·4444
    9 · 4
    9· 4 • · · · • · ·
    601
  21. 21. Způsob podle patentového nároku 12 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    Nilu• · · · • · • · · I
    Cl »« ···· • ·
    603
  22. 22. Způsob podle patentového nároku 12 vyznačený tím, že Y je
    9 9 · • 9 9 · · «
    9 « · · ··· • 9 · *
    9 9 1
  23. 23. Způsob podle patentového nároku 22 vyznačený tím, že U je skupina NR16.
  24. 24. Způsob podle patentového nároku 23 je vyznačený tím, že sloučenina
    N.
    nebo • · · ·
    604 ·· ···· ·· · • · · · · « • ♦ · · · · · · · • · 9 999 9 99 9
    9 9 9 99 99 ·
  25. 25. Způsob podle patentového nároku 19 vyznačený tím, že sloučenina je
    N
    Ν Ν N
    N
  26. 26. Způsob podle patentového nároku 23 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    N
    605 • · tt • tttttt • · · · · • tt w tttt ·
  27. 27. Způsob podle patentového nároku 23 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    N
    Ό'
    N » · · · · ·
    606
  28. 28. Způsob podle patentového nároku 3 vyznačený tím, že X je skupina N(CH3)2.
  29. 29. Způsob podle patentového nároku 28 vyznačený tím, že Y je
  30. 30. Způsob podle patentového nároku 29 vyznačený tím, že R13 je arylová skupina substituovaná přímou Cj-Cioalkylovou skupinou.
  31. 31. Způsob podle patentového nároku 30 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    N • 9
    9 9 9 9
    9 * · 9 • ·
    607 • 9 9 9 9 · · • 9 *999 · · · · • · 9 9 9·· 9999
    9 «9 · 9 9 >
    99 99999 *9 9
  32. 32. Způsob léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnRi2;
    přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
    608 • ···· · » · ··· ·· ♦ * · · · · ♦ · · « • * · ft··· · « · · ft · ·· · «·· ···· ···· ····· · · * přičemž R12 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(R19)-Z;
    přičemž Qi je přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina,
    609 • · 9 9 « 9 «9 · · · ♦ 9 · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 999
    9 9 «9 9 99« 9999
    9« «9 9999
    9999 9999« 99 *
    C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR.14R.15, přičemž Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)mN(Ri6)2 nebo skupina (C(Rj9)2)m-Z;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cj-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5ΦΦΦΦ φ · φφφ
    610 • φφφ φ · φ φ φ φφ
    C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2])2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, přímá nebo rozvětvená C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-Cealkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
    9 · 9 • 9
    611 • · 9 9 9· • 9 · 9 • · 99·· • · 9 · 9
    9 9 9» • 9***9 přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(R17)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  33. 33. Způsob léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnRi2;
    • · · ·
    612 nebo
    R přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
    přičemž R12 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž RJ3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, /
    í nebo přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C^alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    613 • 9 9 9 4 · · 9 9 9 · 9· · • 9 9 *99 949 • 9 9 · 9 4 9 4 494
    9 9 99 · 999 9999 «99 9 49 999 49 přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R,9)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Rí7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ciocykloaikylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž každý Rí7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina-OCOR2i, skupina-COR2b skupina-NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R18 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru,
    614
    9 9 ···· ·· 9
    9 9 · ♦ · · ··· • 9 9 * 9 9 9 9 9*9 • 9 99 9 999 99999 «99 9 99999 * · · atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2i, skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R21)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
  34. 34.
    Způsob léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    H ·· 4444
    4 4
    4 444
    4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 • 4
    615 přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž RJ3 je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Q3 nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující přímou nebo rozvětvenou CrCio alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a skupinu N(Rj9)-Z;
    % přičemž Qi je přičemž Q2 je ·· 4444 • •44
    44 ·
    44 4 444 4 4 4
    4 4 4 4 4·· · 4 4 4 • 4 44 4 444 4444 44444444
    616 *·· * ·* *·* ♦· * přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NRg;
    přičemž Rg je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NRi4R15, přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Q-Qalkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    • · · · ···
    617 přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRÍ6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2R16;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž RJ6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkyÍová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž RJ8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cj-C6alkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2l)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina • ··· φφ φφφφ
    618 φ φ φ • φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ • φ φφφ • φφφφ
    COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
  35. 35.
    Způsob léčby pacientů trpících úzkostí, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientů trpících úzkostí, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    H
    619 ♦ ftftft • ft ft • · · · ftftft • · ft ftftft ft ftftft ft ftft · ftftft · ftft · ft · · ftftft· • ftft ftftft ftft · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina neboCi-C6alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4Ri5;
    přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je skupina (C(Ri9)2)m-N(R16)2;
    přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R21)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá
    620 ««·· nebo rozvětvená Cj-Cypolyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina;
    přičemž R2j je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé Číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně.
  36. 36. Způsob podle patentových nároků 32, 33, 34 nebo 35 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  37. 37. Způsob podle patentových nároků 32, 33, 34 nebo 35 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
  38. 38. Způsob podle patentových nároků 32, 33, 34 nebo 35 vyznačený tím, že sloučenina může být podávána perorálně.
    • 9« 9
    621
    99 999 9
    9 9 9 999
    99 999
  39. 39. Způsob podle patentového nároku 32 vyznačený tím, že X je nebo
    -N \
    ./
    N-R
  40. 40. Způsob podle patentového nároku 32 vyznačený tím, že X je skupina NRnRi2 a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená C>C7alkylová skupina.
  41. 41. Způsob podle patentového nároku 40 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec
  42. 42. Způsob podle patentového nároku 39 vyznačený tím, že Rn je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
    • ft ft···
    622 • ftft ft ftftftft • « · • ftftft ft • · · · • * • ftft • ftftft ft·· ftft ·
  43. 43. Způsob podle patentového nároku 41 vyznačený tím, že R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  44. 44. Způsob podle patentového nároku 42 vyznačený tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  45. 45. Způsob podle patentového nároku 43 vyznačený tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  46. 46. Způsob podle patentového nároku 44 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující .o * ···» »« ···· ·· a *· · 9 9 9 ·»φ * · 9 * 999 9 · · 9 * * · · 9 999 999·9 ··«· ·· ····
    Ν
    625 • 4··· 44 4444 44 ·
    4« 4 444 4··
    4 4 4 4444 4 444
    4 4 44 4 444 44444
    4444 44444 44 »
    626
  47. 47. Způsob podle patentového nároku 42 vyznačený tím, že Y je • 9 9 9 9 · · « 9 · 9 ·· 9 • · · · · · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • » 9* 9 999 99999
    9«·9 9 9 4 9 9 99 9
    R.
  48. 48. Způsob podle patentového nároku 47 vyznačený tím, že U je skupina NRj6.
  49. 49. Způsob podle patentového nároku 48 vyznačený tím, že Ri6 je skupina (CH2)m-Z.
  50. 50. Způsob podle patentového nároku 49 vyznačený tím, že Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  51. 51. Způsob podle patentového nároku 50 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    627 ···· ·· tttttttt ·· · • tttttt · « « • · tttttttt · tttttt • tttt · · · · · · · · · • · tttttttt • tt tttttt tttt »· ·
    N • · · · · 4 · · 4 • 4 4 444 444
    4 4 4 4444 4 444
    4 4 44 4 4«4 44444 *4 4* 444*
    628 ··· · ·· ··· 4* · * ·
    629 «·· ·
    Λ · «>« ·
  52. 52.
    Způsob podle patentového nároku 43 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    Nil·· • 4
    630
    4 ··4· ·· 4444 44
    4 4 4 4 · 4 4
    4 · «44·· 4 • 4 *4 4 444 44444
    4 · 44 4 4 4 4
    444 4 4« 4 44 ·
    Ν • · ·
    9 9 9 9 9
    631
  53. 53. Způsob podle patentového nároku 43 vyznačený tím, že Y je «4» 9 9 9
  54. 54. Způsob podle patentového nároku 53 vyznačený tím, že U je skupina NRi6.
  55. 55. Způsob podle patentového nároku 54 vyznačený tím, že sloučenina je nebo
    N » ·
    9 · 9 ·
    9 ·
    632
  56. 56. Způsob podle patentového nároku 50 vyznačený tím, že sloučenina i. 0
    N
  57. 57. Způsob podle patentového nároku 54 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    Cl
    Cl • » 4 4 4 <
    • 4 » 4 · 4 4
    633 • · *
    4 4 4 • »44 + 4 4 4 4 4 4
  58. 58. Způsob podle patentového nároku 54 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    634
  59. 59. Způsob podle patentového nároku 34 vyznačený tím, že X je skupina N(CH3)2.
    • «·« · ·» tttttt· ·· · • · · tttttt ··· • · · tttttttt tttttttt « tt tttt » tttttt tttttttt <t · · · tttttttt· tt.tt
  60. 60. Způsob podle patentového nároku 59 vyznačený tím, že Y je
  61. 61. Způsob podle patentového nároku 60 vyznačený tím, že RJ3 je arylová skupina substituovaná přímou Ci-Cioalkylovou skupinou.
    • ·· · · · » · ··· *· · ·· · ft · · · · · • * ftftftft* ftftftft • ft ftft ft ftftft ftftftft
    635 «··· ftftftftft «ft «
  62. 62. Způsob podle patentového nároku 61 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    K./N ;a
    ΦΦ φ··· l· · « » φφφ» • φ φφφ φφφφ
    636 • 99
  63. 63. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce
    H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnRi2;
    přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(C!C6)alkylová skupina;
    • 4 4 •a · · · a ♦ 4 · • · · · a a · aaa· • 4 44 4 4 · a 4 a · 4 • · 4 · 4 · 4 ·
    637 «·» · ·· ··» ·* * přičemž Rj2 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými CrCioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(R19)-Z;
    přičemž Qi je přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina,
    638
    44 *··· ·* *
    4 · * ♦ · · 4 4 4 « ♦ 4 · ·4· 4 4 ♦ ·
    4 4 « 4 · 4 * 4 4444 »4 4· 4 · 4 · • · * « 4 4 4 4 4 44 *
    C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14R15, přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)mN(R16)2 nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5• · 9 9
    99 9
    9 «9
    9 9 · ·
    99 ·999 • 9 ·
    99 ·
    C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR21, skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R.21)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, přímá nebo rozvětvená C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rj9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    • 44
    4 4
    4 444
    640
    4·»
    4 4 <4 ♦ 4 «44 «4 4 přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  64. 64. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRhRi2;
    • · ·«
    641 nebo přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(Cr C6)alkylová skupina;
    přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž Rj3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-Cé)alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, nebo ♦ · přičemž RJ4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž R15 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRJ6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R!6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž každý R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina-OCOR2i, skupina-COR2b skupina-NCOR2b skupina-N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri§ je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž RJ9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cj-Cealkylová skupina;
    • *··· β» 4444 44 9
    9· 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 444 4 4 4 4
    4 4 44 4 444444·· rAr> ·· · · ·«·· přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR21, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2! je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-Cé)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
  65. 65. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce x
    H
    644 • * · · · * · · 9 • · · ♦ · 4 • 4 49 4 9 4 4 4
    4 4 4 9 4 4 49 4
    4 4 9 4 4 4
    4· 9 44 4 9 · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž Rn je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Qi nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(R19)-Z;
    přičemž Qi je přičemž Q2 je
    645 « · ♦ ft ftftftft • · · ft · • ·· ft ftftft ftft ftftft přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14Ri5, přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Rn)2 nebo skupina -NSO2Rj6;
    ·· φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ ΦΦΦΦΦ «φ φφ φφφφ
    646 ··· · ·· ··· ·· * přičemž Zje C3-Ciocykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkvlová skupina, přímá nebo rozvětvená CíC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R]7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2i, skupina -COR2i, skupina -NCOR2b skupina -N(R2])2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R]9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cj-Cóalkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina -CON(R21)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    φφφφ ·· φφφφ φφ φ • · · φ · φ φφφ • « φ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφ φφφφ φφφ • φ φφ φφφφ
    647 ··· · »· ·*· ·· · přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2.
  66. 66. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    99 9999 • 9 9
    9 9 999
    9 9 9
    99 99
    99 9··
    99 t • 9 9
    9 «99 • 9 9 999
    9 9 9
    99 9
    648 přičemž X je skupina N(CH3)2 nebo přičemž R!3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina neboCrC6alkylová skupina; přičemž Y je skupina NRi4R15;
    přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R^ je skupina (C(R19)2)m-N(R16)2;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cj-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR21, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2j)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    9999 ·· ···· ·· 9
    99 9 9 9 9 9 9 9 • · · · ··· · 9 · 9
    9 · · · · 9 9 9 9 9999
    - Λι^ ·· 9 9 9 9 9 9
    649 ··· · ·· ··· ·· · přičemž R39 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-Céalkylová skupina;
    přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně.
  67. 67. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 63, 64, 65 nebo 66 vyznačená tím, že sloučenina je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  68. 68. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 63, 64, 65 nebo 66 vyznačená tím, že sloučenina je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
  69. 69. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 63, 64, 65 nebo 66 vyznačená tím, že sloučenina může být podávána perorálně.
    650 · ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · • · · ··· · · · · • ··· ···· ···· • · · · · · · • ·· ··· ·· ·
  70. 70.
    Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 63 vyznačená tím, že X je
  71. 71. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 63 vyznačená tím, že X je skupina NRnR^ a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina.
  72. 72. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 71 vyznačená tím, že sloučenina má strukturní vzorec
    H • · · · • ·
    651
  73. 73. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 70 vyznačená tím, že Rn je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  74. 74. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 72 vyznačená tím, že Rn je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  75. 75. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 73 vyznačená tím, že Rh je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  76. 76. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 74 vyznačená tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  77. 77. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 73 vyznačená tím, že Y je
    N • · ·
    652
  78. 78. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 77 vyznačená tím, že U je skupina NRi6.
  79. 79. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 78 vyznačená tím, že Ri6 je skupina (CH2)m-Z.
  80. 80. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 79 vyznačená tím, že Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  81. 81. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 74 vyznačená tím, že Y je
  82. 82. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 81 vyznačená tím, že U je skupina NRi6653 • · *999 • 9 · • · · ·
    9 99999 ·· ···
  83. 83. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 82 vyznačená tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující • · · ·
  84. 84.
    •· ···· ·· · • · · · · • · · · · · · · • ··· ····· • · · · · ····· ·· ·
    Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 82 vyznačená tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    Ν'
    N • · · ·
    655 • · · · · ·
  85. 85. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 65 vyznačená tím, že X je skupina N(CH3)2.
  86. 86. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 85 vyznačená tím, že Y je
  87. 87. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 86 vyznačená tím, že R13 je arylová skupina substituovaná přímou Ci-Cioalkylovou skupinou.
    • 9·· ·· ····
    656
  88. 88.
    Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 87 vyznačená tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
  89. 89. Sloučenina strukturního vzorce
    R
    657 ···· ·· ··*· ·· · • · · · · · · • · ···· · · · · • » · · ···« ···· • · · · » · · • ·· ··· ·· * přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnR12;
    přičemž Ru je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)in-CH3, arylová skupina nebo aryl(CiC6)alkylová skupina;
    přičemž RJ2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ciocykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, Qi nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Cioalkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Ri9)-Z;
    658 ··· «* ··*· ·· · • ♦ · · · * * « · · ··· · · · · φ · · · · · · « ··«· • · · · · · 2 • ·· ··· ·· * přičemž Qi je přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14R15, nebo t
    přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3s C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R}5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (QRi^jjnNCRie);» nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž Rj6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž Ri7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2j)2, skupina -CON(R21)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, přímá nebo rozvětvená C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Rjg je přímá nebo rozvětvená Ci-Cealkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    660 přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina;
    přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená C]-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRié, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Rj6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    661
  90. 90. Sloučenina strukturního vzorce přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X je skupina NRnR12;
    přičemž Rn je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, arylová skupina nebo aryl(CiCé)alkylová skupina;
    přičemž Ri2 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3 nebo skupina -(CH2)m-Z;
    přičemž Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    AAAA přičemž Rj4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž RJ5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRie, atom síry, skupina -C(Rn)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž každý Rn je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina-COR2b skupina -NCOR2b skupina-N(R2J)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Cj• · · · • tttttt
    C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo arylfCj-Cójalkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · · · · • · ř · · · ·
    664
  91. 91. Sloučenina strukturního vzorce
    NzW 'n'
    H přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž Xje skupina N(CH3)2nebo přičemž Rn je arylová skupina, adamantylová skupina, noradamantylová skupina, C3-Ci0cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, Ch nebo Q2;
    přičemž arylová skupina může být substituována jednou nebo více přímými nebo rozvětvenými Ci-Ci0alkylovými skupinami, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo skupinou N(Rj9)-Z;
    přičemž Qi je .R,
    665 přičemž Q2 je přičemž J je každý nezávisle atom kyslíku, atom síry, skupina C(R22)2 nebo skupina NR4;
    přičemž R4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová skupina nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž Y je skupina NR14R15,
    N
    666 přičemž R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž Ri5 je přímá nebo rozvětvená C3-C6aikylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-(CH3), C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(R19)2)m-Z;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(R17)2 nebo skupina -NSO2R16;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R]7 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)„-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž Ri8 je přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina, skupina (CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R]9 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-Cóalkylová skupina;
    * · · • · · ·
    667 přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu nebo atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž t je celé číslo od 1 do 2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  92. 92. Sloučenina strukturního vzorce x
    668 ... · přičemž W je atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
    přičemž X j e skupina N(CH3)2 nebo přičemž R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, arylová skupina neboC]-C6alkylová skupina; přičemž Y je skupina NR14R15, přičemž Ri4 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina, skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6cykloalkylová skupina nebo skupina (C(Ri9)2)m-Z;
    přičemž R15 je skupina (C(Ri9)2)m-N(Ri6)2;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)q-O(CH2)m-CH3; přičemž R17 je každý nezávisle atom vodíku, skupina -OR2b skupina OCOR2b skupina -COR2I, skupina -NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R21)2, skupina -COOR2b přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená CrC7monofluoralkylová skupina, přímá
    669 ·· ···· nebo rozvětvená C]-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina (CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R19 je každý nezávisle atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina;
    přičemž R2! je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová skupina nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně; přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně; přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně; nebo j ej i farmaceuticky přij atelná sůl.
  93. 93. Sloučenina podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92 vyznačená tím, že je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  94. 94. Sloučenina podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92 vyznačená tím, že je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
  95. 95. Sloučenina podle patentového nároku 89 vyznačená tím, že X je nebo
    670 ····
  96. 96. Sloučenina podle patentového nároku 88 vyznačená tím, že X je skupina NRnRi2 a Rn je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina.
  97. 97. Sloučenina podle patentového nároku 96 vyznačená tím, že má strukturní vzorec
    H
  98. 98. Sloučenina podle patentového nároku 95 vyznačená tím, že R!3 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  99. 99. Sloučenina podle patentového nároku 97 vyznačená tím, že Ri3 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexylová skupina nebo arylová skupina.
  100. 100. Sloučenina podle patentového nároku 98 vyznačená tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
    «· 9999
    671
    9999
    99 9
    9 9 9 9 9
    9999 9 999
    9 9999 9999
    9 9 9 9 9
    99 999 99 9
  101. 101. Sloučenina podle patentového nároku 99 vyznačená tím, že R14 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C6alkylová skupina nebo skupina (CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
  102. 102. Sloučenina podle patentového nároku 98 vyznačená tím, že Y je
    R17
  103. 103. Sloučenina podle patentového nároku 102 vyznačená tím, že U je skupina NR16.
  104. 104. Sloučenina podle patentového nároku 103 vyznačená tím, že Ri6 je skupina (CH2)m-Z.
  105. 105. Sloučenina podle patentového nároku 104 vyznačená tím, že Z je arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  106. 106. Sloučenina podle patentového nároku 99 vyznačená tím, že Y je
    R-L7
    672 ·9«·
    9«
  107. 107. Sloučenina podle patentového nároku 106 vyznačená tím, že U je skupina NRi6.
  108. 108. Sloučenina podle patentového nároku 107 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující
    44 4449
    9 9
    9 9 4 9
    4« 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 99444 • 44
    44 9 • 4
    673 • 9 49
    99 4
  109. 109. Sloučenina podle patentového nároku 107 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující
    N
    4444
    674
    44 ··»· 44 « • · · · 4 4 • 4 44 4 4 4 4 4 •4 4444 4444
  110. 110. Sloučenina podle patentového nároku 89 vyznačená tím, že X je skupina N(CH3)2.
  111. 111. Sloučenina podle patentového nároku 110 vyznačená tím, že Y je
    111. Sloučenina podle patentového nároku llOvyznačená tím, že R]3 je arylová skupina substituovaná přímou Cj-Cioalkylovou skupinou.
  112. 112. Sloučenina podle patentového nároku 111 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující
    N
    ΦΦΦΦ ·· φφφφ • · • φφφ
    675 ··
    ΦΦ Φ Φ Φ Φ
    Φ ΦΦΦ
    Φ Φ Φ ΦΦΦ
    ΦΦΦ ΦΦ Φ
  113. 113. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  114. 114. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že vzniká sloučením terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  115. 115. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačený tím, že zahrnuje sloučení terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  116. 116. Způsob léčby pacienta trpícího depresí zahrnující podávání sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese.
  117. 117. Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí zahrnující podávání sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti.
    • φφ ·
    676 ··· · ·· ··· 1
  118. 118. Způsob léčby pacienta trpícího depresí a úzkostí zahrnující podávání sloučeniny podle patentových nároků 89, 90, 91 nebo 92, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese a úzkosti.
  119. 119. Způsob léčby pacienta trpícího depresí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3677 • · · · · • · • 4
    4 · 4 · 4
    Cvcykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', Q3; Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z;
    přičemž A' je
    Rn cr2r3 nebo (ch2)-R„ přičemž Q3je přičemž Q4je m
    678 ···· · · · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · · přičemž Q5je
    Ř-I7 přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
    přičemž Rb je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina 679
    NCOR21, skupina-N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2R16;
    přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přiěemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující
    680 ···· ·· ···· ·· 4
    9 9 9 9 · · ·
    9 4 4 444 4 4 4 4
    4 ·4 4 «44 4444
    444 4 44 444 atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Qó je přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  120. 120. Způsob léčby pacienta trpícího depresí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo
    681 polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina. -OR,, skupina -SRg, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCORg, skupina -N(Rg)2, skupina CON(Rg)2 nebo skupina -COORg, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-Cé)alkylová skupina nebo heteroaiyl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A' je in cr2R3
    682 přičemž R] a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORg, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
    přičemž R^ je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně.
  121. 121. Způsob léčby pacienta trpícího depresí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    683 *999 * 9
    9 9 9 9 9 9 • * 99 * 9 9 *9 • * 9*9 999*
    9 * »99·
    9 · *99 4* · přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SIC, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -NCR^k, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COORi, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž Ri je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Cj-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A'je
    I n
    . nebo / (CH2)gr cr2r3
    9 « • 9
    9 · 4
    684 ·(»« přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Q6 je ^22
    R22 přičemž n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  122. 122. Způsob léčby pacienta trpícího depresí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec •o • » · ·
    685 t> · 4 · · · φ · · • «44« •••44 ·· * přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cj-Cy alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OIC, skupina -SIC, skupina OCOR}, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(IC)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOIC, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z; přičemž Q3je přičemž Q4je » 4 · · 4 4· 4· ·
    4 4 « 4 4 4 4««
    4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 « 4 44 * 4 44 4444
    686 «·» · «» ··· «· · přičemž Q5je
    Rl7 i
    Ř-I7 přičemž každý Rp je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
    • φ « · · · · · · Φ Φ Φ 4»
    Φ Φ « Φ Φ * Φ · Φ • Φ · «ΦΦΦ Φ ·ΦΦ
    Φ Φ ΦΦ » ΦΦΦ φφφφ
    687 φ·φ * φφ φφφ ·φ · přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRj6, atom síry, skupina -C(R]7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Zje C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2);n-CH3;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  123. 123. Způsob podle patentových nároků 119, 120, 121 nebo 122 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  124. 124. Způsob podle patentových nároků 119, 120, 121 nebo 122 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
    688
    4· 4
    4 4 4 • 4 4 4
    4 « 4444
  125. 125. Způsob podle patentových nároků 119, 120, 121 nebo 122 vyznačený tím, že sloučenina je čistý iminový Z izomer nebo čistý alkenový Z izomer.
  126. 126. Způsob podle patentových nároků 119, 120, 121 nebo 122 vyznačený tím, že sloučenina je čistý iminový E izomer nebo čistý alkenový E izomer.
  127. 127. Způsob podle patentových nároků 119, 120, 121 nebo 122 vyznačený tím, že sloučenina je podávána perorálně.
  128. 128. Způsob podle patentových nároků 119 nebo 120 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -ORg, skupina -N(Rg)2 nebo skupina -CON(Rg)2;
    přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina -CF3 nebo fenylová skupina; přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina; a
    9 9 9 9 9 9 9· « 9
    9 9 9 *999 9 999
    9 * 99 9 «99 9 9 9 9
    99 ·· 9999 *•9 9 9 9 999 «9 *
    689 přičemž A je
  129. 129. Způsob podle patentových nároků 119, 120 nebo 122 vyznačený tím, že B je heteroarylová skupina.
  130. 130. Způsob podle patentových nároků 119 nebo 120 vyznačený tím, že B je arylová skupina.
  131. 131. Způsob podle patentového nároku 130 vyznačený tím, že B je fenylová skupina a fenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu -CF3, přímou nebo rozvětvenou Cr C7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu -NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
  132. 132. Způsob podle patentového nároku 131 vyznačený tím, že A je arylová skupina.
  133. 133. Způsob podle patentového nároku 131 vyznačený tím, že A je heteroarylová skupina.
    • · · ·
    690 «
  134. 134. Způsob podle patentového nároku 133 vyznačený tím, že ♦ « · • · · ♦ • · · · · • · « • * * sloučenina je zvolena z množiny obsahující
  135. 135. Způsob podle patentového nároku 132 vyznačený tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    N
    Ό
    99 9 ·
    691 • 9 ··♦♦ 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9
    9 I »9» 9 999 •99 9999 9999 • 9 9 9 9 9 • 9 999 99 9
    Cl φφφφ
    692
    ΦΦ φφφφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ • φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ
  136. 136. Způsob podle patentového nároku 130 vyznačený tím, že A je A' a A je
    Ri ďR.2^-3
  137. 137. Způsob podle patentového nároku 136 vyznačený tím, že sloučenina je
    N nebo '0
    693 » ···· α ta· tt 9
    9· 9 9 9 9 9*9 < 9 9 9 999 * 9 9 9
    9 9 999 9999 999
    99 9· 999«
    999 9 99999 99 ·
  138. 138. Způsob podle patentového nároku 121 vyznačený tím, že B je Q6.
    13-9. Způsob podle patentového nároku 138 vyznačený tím, že A je arylová skupina.
  139. 140. Způsob podle patentového nároku 139 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec
  140. 141. Způsob podle patentového nároku 140 vyznačený tím, že sloučenina je
  141. 142. Způsob podle patentového nároku 122 vyznačený tím, že B je arylová skupina.
    694 • tt ··«· tttt · • tt tttttt tttttt* tt tttttt • tttttttt tttttt • · tttttttt • tt tttttt tttt · tt ·
  142. 143. Způsob podle patentového nároku 142 vyznačený tím, že A je skupina (CHRi7)-(CHR17)n-Z.
  143. 144. Způsob podle patentového nároku 143 vyznačený tím, že sloučenina je
  144. 145. Způsob podle patentového nároku 119 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec přičemž R24 je každý nezávisle jeden nebo více ze substituentů zvolených z množiny obsahující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jódu, skupinu -CF3, skupinu -OCH3 a skupinu -NO2; a
    695 •99· 99 9 99 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 99 999 9 999
    9 9 · 9 99* 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 999 99 9 přičemž R25 je methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, fenylová skupina a fenylová skupina je přpadně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou -CF3, skupinou -NO2.
  145. 146. Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -ORt, skupina -SRt, skupina OCORt, skupina -CORt, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR), arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3AAA*
    696 · Α· · AA
    AAA A • AAAA ·
    A A AAAA AAA • A *AAA
    AA AAA A A A • A AAA
    C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', Q3j Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHR17)n-Z;
    přičemž A' je
    R, nebo {CH,)
    I přičemž Qsje
    CR2R3
    2' n
    -R,
    M7 přičemž Q4je m
    697
    44 · přičemž Q5je přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-Cvalkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR6, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -ORÓ nebo arylová skupina;
    přičemž R$ je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž každý Rn je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina-(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená ,Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2i, skupina -COR2b skupina 698 + ·»« ·· ····
    NCOR21, skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2i, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R23 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ciocykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Ri6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CjC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující ft··»
    699 ·· ··»· ft* ft • ft · ftftft ftftft • C ftft ftftft ft ftftft • · ft · · ftftft ft ftft ft • « ftft «··· ftftft · ftft ftft* ftft · atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Q6 je přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  146. 147.
    Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec b přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo ···· • · · • ··· • ·
    700 • · · · • · ··» 9 ·· · • · ·· · polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-Ce)alkylová skupina;
    O o
    přičemž A' je n
    nebo cr2r3 • ··· • · ·
    9 999·
    701 ··· · ·· ··· ·· přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C,-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2,nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR^, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -ORé nebo arylová skupina;
    přičemž Ré je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přiěemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně.
  147. 148. Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti, přičemž tato sloučenina :O • · · · 'ΤΛΟ · · · * * · přičemž Yh Y2, Y3 a Υ4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR, skupina -SR, skupina OCOR, skupina -COR, skupina -NCOR, skupina -N(R)2, skupina CON(R)2 nebo skupina -COOR, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo ary 1(C i -Céjalky lo vá skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-Cé)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A' je o
    nebo -(CH2)g-= • ···· · · ·· · · ·· • · · · · · · • · ····· · • · · · · ···
    703 .:. : *..·...· ·..
    přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Qé je přičemž n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  148. 149. Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí zahrnující podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti, přičemž tato sloučenina má strukturní vzorec
    Ό • · • · * · • · • · · · • · · ·
    704 přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCORt, skupina -CORt, skupina -NCORt, skupina -N(R4)2, skupina CON(Ri)2 nebo skupina -COO&t, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y8aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(C 1 -Cójalkylo vá skupina;
    přičemž A je Q3; Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z; přičemž Q3 je přičemž Q4je
    R20 přičemž Q5je přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C]-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina-(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2J)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2J je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci^alkylová skupina.
    • · · 9 ·« · · · · 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 · · · · • · · 9 9 9 9 9 9 · 9 · • · ·· 9 9 · ·
    706 ··· · ·· ·’· ·* přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Rj6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-Cymonofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  149. 150. Způsob podle patentových nároků 146, 147, 148 nebo 149 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  150. 151. Způsob podle patentových nároků 146,147,148 nebo 149 vyznačený tím, že sloučenina je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
    • 999 • 9
    707 • « 9 9 9 9 9
    9 9 9999 9 999
    99 9 999 9999
    9 9 9 9 9 9
  151. 152. Způsob podle patentových nároků 146, 147, 148 nebo 149 vyznačený tím, že sloučenina je čistý iminový Z izomer nebo čistý alkenový Z izomer.
  152. 153. Způsob podle patentových nároků 146, 147, 148 nebo 149 vyznačený tím, že sloučenina je čistý iminový E izomer nebo čistý alkenový E izomer.
  153. 154. Způsob podle patentových nároků 146 nebo 147 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -ORg, skupina -N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2;
    přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina -CF3 nebo fenylová skupina; přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina; a
    708
    9 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 · • 9 · 9 9 9 9 • 9 9 · 4 · 9 9 · 9
    4 9 · 9 9 · 4 9999 přičemž A'je
    CR2R3
  154. 155. Způsob podle patentových nároků 146, nebo 147 vyznačený tím, že B je heteroarylová skupina.
  155. 156. Způsob podle patentových nároků 146 nebo 147 vyznačený tím, že B je arylová skupina.
  156. 157. Způsob podle patentového nároku 156 vyznačený tím, že B je fenylová skupina a fenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu -CF3, přímou nebo rozvětvenou Cr Cvalkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu -NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
  157. 158. Způsob podle patentového nároku 157 vyznačený tím, že A je arylová skupina.
  158. 159. Způsob podle patentového nároku 157 vyznačený tím, že A je heteroarylová skupina.
    709
  159. 160. Způsob podle patentového nároku 159 vy zn a č e n ý • 44 • · ♦ · ··· · · · *
    4 · · · · · · • 4 · · ·»' ·· ♦ tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
  160. 161. Způsob podle patentového nároku 158 vyznačený sloučenina je zvolena z množiny obsahující tím, že
    Cl • · • · · ·
    V //
    Ό •Cl • · ♦ · • · · · · · • · ♦ · • · · ft ·· ··♦ « · · • ftftft • · · · · ft · ···· •4 4444
    712 • ··· •9 9999 • 9 • 999 • 9 *99
    99 999 99
  161. 162. Způsob podle patentového nároku 156 vyznače A'je ý tím, že A je A' a
    R3
  162. 163. Způsob podle patentového nároku 162 vyzná sloučenina je č e n ý tím, že nebo
  163. 164. Způsob podle patentového nároku 148 vyznačen
  164. 165. Způsob podle patentového nároku 164 vyznač arylová skupina.
    ý tím, že B je Q6.
    n ý tím, že A je
    713 ··*· • · 1 • ··«
  165. 166. Způsob podle patentového nároku 165 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec
  166. 167. Způsob podle patentového nároku 166 vyznačený tím, že sloučenina je
  167. 168. Způsob podle patentového nároku 149 vyznačený tím, že B je arylová skupina.
  168. 169. Způsob podle patentového nároku 168 vyznačený tím, že A je skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
    • 4
    714
  169. 170. Způsob podle patentového nároku 169 vyznačený tím, že sloučenina je
  170. 171. Způsob podle patentového nároku 146 vyznačený tím, že sloučenina má strukturní vzorec * · · ·
    715 • · «·· ·
    9 9 9 9 9 9 • · 9 · · · · I · • · » 999 9999 « 9-9 9 9 9 9
    9 99 9 99 99 9 přičemž R24 je každý nezávisle jeden nebo více ze substituentů zvolených z množiny obsahující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jódu, skupinu -CF3, skupinu -OCH3 a skupinu -NO2; a přičemž R25 je methylová skupina, ethylová skupina, allylová skupina, fenylová skupina a fenylová skupina je přpadně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou -CF3, skupinou -NO2.
  171. 172. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -ORt, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    716
    AAAA
    A A AA A A ·· A • AAA · A A • A AAAA A AAA
    A AAA AAAA AAA
    A A ♦ AAAA
    A AA AAA A A A přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(CrC6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', Q3> Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHRi7)-(CHR17)n-Z;
    přičemž A'je
    R, nebo (CH,)-R„
    2ÍX3
    CR,R přičemž Q3je
    4444
    44 44·4 • *
    4 444
    717
    4 44 4
    94 4 • 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4444
    4 4 4
    44 · přičemž Q4je přičemž Q5je přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORs, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -OR^ nebo arylová skupina;
    přičemž R6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá • ft ···· ft · • ··· ····
    718 ftft • ftft ft ft ft •
    • ft ft • · · • ftftft • · · · · ftftft· • · · · · ftftft ·· · nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R)6 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo • · · · • · · · · • · · <
    719 • · · <· alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3; přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Q6 je nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
    « · · • · · ·
    720
  172. 173. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCORg, skupina -N(Rg)2, skupina CON(Rg)2 nebo skupina -COORg, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Y1} Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž Rg je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7aíkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Cj-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    • · · · přičemž Rj a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORf„ arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -OR6 nebo arylová skupina;
    přičemž R<5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně.
    722
  173. 174. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR}, skupina -NCOR}, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR}, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C}C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(C}-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená C}-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Cj-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(C i-C6)alkylová skupina;
    přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Q6 je přičemž n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-^alkylová skupina.
    • ·
    724 ··· « .......
  174. 175. Farmaceutická kompozice nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená C]-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR}, skupina -SR4, skupina OCOR}, skupina -COR}, skupina -NCOR}, skupina -N(R})2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR}, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R} je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Cj-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je Q3j Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR17)-(CHR17)n-Z;
    • ·
    725 přičemž Q3je přičemž Q4je přičemž Q5je *17 *17 přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina-(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3t · · ·
    C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -N02, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R21)2, skupina -CON(R2!)2 nebo skupina-COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R21 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NRi6, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž Rig je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom
    ΊΠ
    4 «·«· «· ···· 4« ·
    4 4 4 4 4 · 4 · 4 • * 4 4444 4 444
    4 4 44 4 444 4444
    4 4 4 4 ·· ♦ · * 4· 4 uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  175. 176. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173, 174 nebo 175 vyznačená tím, že sloučenina je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  176. 177. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173, 174 nebo 175 vyznačená tím, že sloučenina je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
  177. 178. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173, 174 nebo 175 vyznačená tím, že sloučenina je čistý iminový Z izomer nebo čistý alkenový Z izomer.
  178. 179. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173, 174 nebo 175 vyznač ená tím, že sloučenina je čistý iminový E izomer nebo čistý alkenový E izomer.
  179. 180. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173, 174 nebo 175 vyznačená tím, že tato kompozice může být podávána perorálně.
    « ·
    728
  180. 181. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172 nebo 173 vyznačená tím, že sloučenina má strukturní vzorec přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -OR4, skupina -N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina -CF3 nebo fenylová skupina; přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina; a přičemž A je
    CR,R
    2^3
  181. 182. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172, 173 nebo 175 vyznačená tím, že B je heteroarylová skupina.
    729
  182. 183. Farmaceutická kompozice podle patentových nároků 172 nebo 173 vyznačená tím, že B je arylová skupina.
    • 9 · · · 9 · · · · » «· 9
    9 9 « · · · 9 « 9 • 9 9 9999 9 999
    9 9 99 « 999 9*99 «999 «9999 99 *
  183. 184. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 183 vyznačená tím, že B je fenylová skupina a fenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu -CF3, přímou nebo rozvětvenou CrC7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu OR4, skupinu -COR4, skupinu -NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu CON(R4)2.
  184. 185. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 184 vyznačená tím, že A je arylová skupina.
  185. 186. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 184 vyznačená tím, že A je heteroarylová skupina.
    • · tt · tt *
  186. 187. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 186 vyznačená tím, že sloučenina je zvolena z množiny obsahující
    Cl c
    s
  187. 188. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 174 vyznačená tím, že B je Qg.
  188. 189. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 188 vyznačená tím, že A je arylová skupina.
  189. 190. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 189 vyznačená tím, že sloučenina má strukturní vzorec o
    731 ·»· · »» ··· ··
  190. 191. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 190 vyznačená tím, že sloučenina je o<
  191. 192. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 175 vyznačená tím, že B je arylová skupina.
  192. 193. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 192 vyzná tím, že A je skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
  193. 194. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 193 vyznačená tím, že sloučenina je o
    6 ·» ♦ 9 • 9
    9 9
    9 9
    732 • · 9 9 9 9 • 9 9 » 9 9 9· * 9 • · · 9 999
  194. 195. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR, skupina -SR, skupina OCOR, skupina -COR, skupina -NCOR, skupina -N(R)2, skupina CON(R)2 nebo skupina -COOR, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', Q3 Q4, Q5, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová ► 44 4·
    4 4
    4 4·· *4 4
    733
    4 ·
    4 4« 4 444 skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR17)-(CHRi7)n-Z; přičemž A'je přičemž Q3je přičemž Q4je přičemž Q5je • « · ·
    734
    99 99*9 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
    9 999 přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -ORó, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, skupina N(R4)2, skupina -ORé nebo arylová skupina;
    přičemž R<5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž každý Ri7 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina-(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž R20 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2i)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R2o na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CiC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3• · 9 ·
    735 • •tt* ·· ·
    4 4 4 4 ··· 4 944
    444 4 994 • 944 ··· 44 4
    C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(C]-C6)alkylová skupina;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(R17)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R!6 je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená Cr C7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž B je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    ·> 9 * ·
    736 • · · · 9 9 ·
    9 9 9 9
    9·· 9 999
    9 9 9 9 999
    9 9 9 9
    999 99 9 přičemž Q6 je přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  195. 196. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl strukturního vzorce přičemž YbY2, Y3aY4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina ft*··
    737 • ft ···· ·· · • ft ftftftft ftftft • · ftftftftft ftftftft • ft ftft · ftftft · ftftft • ft ·· ftftftft ftftft · ftft ftftft ftft ·
    CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R ie každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina; přičemž A'je aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo nebo ,-(ch2)ý přičemž Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2 nebo skupina -CN;
    přičemž R3 je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OR, arylová nebo heteroarylová skupina; přičemž R5 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina N(R)2, skupina -OR nebo arylová skupina;
    • 4 44
    738 • 4 ···· • 44 9 9 9 • 4 4 444 4 · · ·
    9 9 9 9 9 · 9 · ···
    4 4 4 4 4 4 4 « 44 44· 94 4 přičemž Rg je přímá nebo rozvětvená CrC7alkylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně.
  196. 197. Sloučenina nebo j ej í farmaceuticky přij atelná sůl strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -ORi, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COOR4, arylová nebo heteroarylová skupina, *· 4 4 •4 44*4
    4 4 • 444
    739 nebo kterékoli dva z Yb Y2, Y3 a Y4 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová nebo heteroarylová skupina, aryl(CrC6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    přičemž A'je nebo přičemž B je arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, tricyklická heteroarylová skupina nebo Q6; přičemž tricyklická heteroarylová skupina je kondenzovaný tříčlenný aromatický systém, ve kterém je jeden nebo více kruhů heteroarylových; karbazolová nebo akridinová skupina;
    přičemž Q6 je
    740 • It*
    44 4444 44 4
    4 4 4 4 4 4 • 4 4444 4 444
    4 444 4444·44
    4 4 4 4 4 4 4
    4 44 444 44 · přičemž η je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
  197. 198. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl strukturního vzorce přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina OCOR4, skupina -COR4, skupina -NCOR4, skupina -N(R4)2, skupina CON(R4)2 nebo skupina -COORt, arylová nebo heteroarylová skupina, nebo kterékoli dva zYbY2, Y3aY4na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu;
    přičemž R4 je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CjC7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, arylová nebo aryl(Ci-C6)alkylová skupina;
    ·«··
    741 ·· ···· ·· · • · · · · • ··· · · · · • · « · · ···· • · · · · · ·· ··« ·· · přičemž A je Q3) Q4, Q5, arylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou, heteroarylová skupina substituovaná arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo skupina (CHR17)-(CHR17)n-Z; přičemž Q3je přičemž Q4je přičemž Qsje přičemž každý R17 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2C7alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
    • · · ·
    742 • · · · · • ··· · · · · • ··· · · · · přičemž R2o je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, Cs-CLcykloalkenylová skupina, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -NO2, skupina -N3, skupina -CN, skupina -OR2b skupina -OCOR2b skupina -COR2b skupina NCOR2b skupina -N(R2i)2, skupina -CON(R2j)2 nebo skupina -COOR2b arylová nebo heteroarylová skupina, nebo dvě skupiny R20 na přilehlých atomech uhlíku mohou společně tvořit methylendioxyskupinu; přičemž R2i je každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, monofluoralkylová nebo polyfluoralkylová skupina, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo alkinylová skupina, C3C7cykloalkylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina;
    přičemž R22 je každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylová skupina.
    přičemž q je celé číslo od 2 do 4 včetně;
    přičemž každý m je celé číslo od 0 do 4 včetně;
    přičemž každý n je celé číslo od 1 do 4 včetně;
    přičemž p je celé číslo od 0 do 2 včetně;
    přičemž U je atom kyslíku, skupina -NR16, atom síry, skupina -C(Ri7)2 nebo skupina -NSO2Ri6;
    přičemž Z je C3-Ci0cykloalkylová skupina, C4-C7cyklická etherová skupina, C4-C7cyklická thioetherová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    přičemž R16 je přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, přímá nebo rozvětvená Ci-C7monofluoralkylová nebo přímá nebo rozvětvená CiC7polyfluoralkylová, přímá nebo rozvětvená C2-C7alkenylová nebo
    743 alkinylová skupina, C5-C7cykloalkenylová skupina, skupina -(CH2)m-Z nebo skupina -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
    přičemž B je arylová skupina nebo heteroarylová skupina; avšak pod podmínkou, že je-li B arylová nebo heteroarylová skupina, může být atom uhlíku nebo atomy uhlíků v poloze ortho vzhledem k atomu dusíku iminové vazby substituován pouze jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  198. 199. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že je enantiomemě a diastereomemě čistá.
  199. 200. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že je enantiomemě nebo diastereomemě čistá.
  200. 201. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že je čistý imino vý Z izomer nebo čistý alkenový Z izomer.
  201. 202. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že je čistý iminový E izomer nebo čistý alkenový E izomer.
    9 ·
  202. 203. Sloučenina podle patentových nároků 195,196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že může být podávána perorálně.
    přičemž Yb Y2, Y3 a Y4 jsou každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, skupina -CF3, atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, atom jódu, skupina -OR4, skupina -N(R4)2 nebo skupina -CON(R4)2;
    přičemž Říje každý nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená Cr C7alkylová skupina, skupina -CF3 nebo fenylová skupina; přičemž A je A', přímá nebo rozvětvená Ci-C7alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aryl(Ci-C6)alkylová skupina nebo heteroaryl(Ci-C6)alkylová skupina; a přičemž A'je
    CR2R3 • · · a • · • · · · • · • · · ·
    745
  203. 205. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196 nebo 198 vyznačená tím, že B je heteroarylová skupina.
  204. 206. Sloučenina podle patentových nároků 195 nebo 196 vyznačená tím, že B je arylová skupina.
  205. 207. Sloučenina podle patentového nároku 206 vyznačená tím, že B je fenylová skupina a fenylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující atom fluoru, atom chlóru, atom bromu, skupinu -CF3, přímou nebo rozvětvenou Cr C7alkylovou skupinu, skupinu N(R4)2, skupinu -OR4, skupinu -COR4, skupinu -NCOR4, skupinu CO2R4 a skupinu -CON(R4)2.
  206. 208. Sloučenia podle patentového nároku 207 vyznačená tím, že A je arylová skupina.
  207. 209. Sloučenia podle patentového nároku 207 vyznačená tím, že A je heteroarylová skupina.
    • ···
    746 ··· * ......
  208. 210. Sloučenina podle patentového nároku 209 vyznačená tím, že je zvolena z množiny obsahující
  209. 211. Sloučenina podle patentového nároku 197 vyznačená tím, že B je q6.
  210. 212. Sloučenina podle patentového nároku 211 vyznačená tím, že A je arylová skupina.
  211. 213. Sloučenia podle patentového nároku 212 vyznačená tím, že má strukturní vzorec
    4 · 4
    4 4 4 4 4
    747
  212. 214. Sloučenina podle patentového nároku 213 vyznačená tím, že je
  213. 215. Sloučenina podle patentového nároku 198 vyznačená tím, že B je arylová skupina.
  214. 216. Sloučenina podle patentového nároku 215 vyznačená tím, že A je skupina (CHRi7)-(CHRi7)n-Z.
  215. 217. Sloučenina podle patentového nároku 215 vyznačená tím, že je
  216. 218. Sloučenina podle patentových nároků 195,196,197 nebo 198 vyznačená tím, že je čistý iminový Z izomer.
    748 • «· *
  217. 219. Sloučenina podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 vyznačená tím, že je čistý iminový E izomer.
    • · · · · · · · · • · · · · · • · · · · · · β · • t ··· ····
  218. 220. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  219. 221. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že se připraví sloučením terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 195,196,197 nebo 198 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  220. 222. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vyznačený tím, že zahrnuje sloučení terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
  221. 223. Způsob léčby pacienta trpícího depresí vyznačený tím, že zahrnuje podávání takového terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese.
    • · · » · • ··· · · · · • · · · · · · · • · · * · · · · 749 ·** ‘ .......
  222. 224. Způsob léčby pacienta trpícího úzkostí vyznačený tím, že zahrnuje podávání takového terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198, které je účinné pro léčbu pacientovy úzkosti.
  223. 225. Způsob léčby pacienta trpícího depresí a úzkostí vyznačený tím, že zahrnuje podávání takového terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 195, 196, 197 nebo 198, které je účinné pro léčbu pacientovy deprese a úzkosti.
  224. 226. Způsob léčby deprese zahrnující podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptorů, přičemž:
    (a) antagonista GAL3 receptorů se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor;
    (b) (1) antagonista GAL3 receptorů neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy A z více než 50 %; a (2) antagonista GAL3 receptorů neinhibuje při koncentraci 10 μΜ účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 50 %; a (c) antagonista GAL3 receptorů se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
    750 • 9999 999999 ·9 · • · 9 9 9 9 9 9 · • * 9 999· 9 9 9 9 « V 99 9 999 9999
    99 9 9 9999 « · · · 99999 99 ·
  225. 227. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptorů váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně třicetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  226. 228. Způsob podle patentového nároku 227 vyznačený tím, že se antagonista receptorů váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně padesátkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  227. 229. Způsob podle patentového nároku 228vyznačený tím, že se antagonista receptorů váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně stokrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  228. 230. Způsob podle patentového nároku 229 vyznačený tím, že se antagonista receptorů váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně dvěstěkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  229. 231. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptorů dále váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
    751 • 9 9 9 9 9 9 ··9 9 9 9 * • · 9 999 999 • 9 9 9999 9 9·· « 9 99 9 999 9999
    9999 99999 99
  230. 232. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý receptor z množiny receptorů obsahující lidský 5HTiB, lidský 5HTiD, lidský 5HIjE, lidský 5HIjF, lidský 5HT2A, potkaní 5HT2c, lidský 5HT6 a lidský 5HT7.
  231. 233. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský histamin Hi receptor.
  232. 234. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidské dopamin Db D2, D3, D4 a D5 receptory.
  233. 235. Způsob podle patentového nároku 226 vyznač ený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský ciiA adrenoreceptor, lidský aiB adrenoreceptor a lidský am adrenoreceptor.
    94 4444 44
    4 4 4 • 444
  234. 236. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský a2A adrenoreceptor, lidský a2B adrenoreceptor a lidský a2C adrenoreceptor.
  235. 237. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HT4 receptor.
  236. 238. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HTiA receptor.
  237. 239. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že antagonista receptoru neinhibuje účinnost centrální monoaminoxidázy A z více než 30 %.
  238. 240. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že antagonista receptoru neinhibuje účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 30 %.
    • » · · • · « · · • · · · ·
    753
  239. 241. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že antagonista receptoru neinhibuje účinnost centrální monoaminoxidázy A z více než 15 %.
  240. 242. Způsob podle patentového nároku 226 vyznačený tím, že antagonista receptoru neinhibuje účinnost centrální monoaminoxidázy B z více než 15 %.
  241. 243. Způsob léčby úzkosti zahrnující podávání kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství antagonisty GAL3 receptoru, přičemž:
    (a) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor; a (b) antagonista GAL3 receptoru se váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý z následujících přenašečů: serotonin, norepinefrin a dopamin.
  242. 244. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně třicetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
    «* 4444
    754 • 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 4 • · 4 • 4 ·44 • 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 >444
    4 4 4
  243. 245. Způsob podle patentového nároku 244 vyznačený tím, že se antagonista receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně padesátkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  244. 246. Způsob podle patentového nároku 245 vyznačený tím, že se antagonista receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně stokrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  245. 247. Způsob podle patentového nároku 246 vyznačený tím, že se antagonista receptoru váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně dvěstěkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL1 receptor.
  246. 248. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptoru dále váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský GAL2 receptor.
    755
  247. 249. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptorů rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na každý receptor z množiny receptorů obsahující lidský SHTjb, lidský 5HTiD, lidský 5HTiE, lidský 5HTiF, lidský 5HT2A, potkaní 5HT2C, lidský 5HT6 a lidský 5HT7.
  248. 250. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptorů rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský histamin Hj receptor.
  249. 251. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptorů rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidské dopamin Db D2, D3, D4 a D5 receptory.
  250. 252. Způsob podle patentového nároku 243 vy zn a č e n ý tím, že se antagonista receptorů rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský <Xia adrenoreceptor, lidský ajB adrenoreceptor a lidský ajD adrenoreceptor.
    4 4
    4 4 4
    4 4444
    756 • 44
    4444
    44 4444 • 4 4 444
    4 4 4 4 4
    44 444 4* ·
  251. 253. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský a2A adrenoreceptor, lidský a2B adrenoreceptor a lidský a2C adrenoreceptor.
  252. 254. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HT4 receptor.
  253. 255. Způsob podle patentového nároku 243 vyznačený tím, že se antagonista receptoru rovněž váže na lidský GAL3 receptor při vazebné afinitě nejméně desetkrát vyšší než je vazebná afinita, kterou se váže na lidský 5HTia receptor.
CZ20032341A 2001-01-31 2002-01-31 Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti CZ20032341A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77534101A 2001-01-31 2001-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032341A3 true CZ20032341A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=25104097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032341A CZ20032341A3 (cs) 2001-01-31 2002-01-31 Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP1363638A4 (cs)
JP (3) JP4739650B2 (cs)
KR (1) KR20040041092A (cs)
CN (2) CN101406469B (cs)
AU (2) AU2002247149B2 (cs)
BG (1) BG108114A (cs)
BR (1) BR0206844A (cs)
CA (3) CA2672805A1 (cs)
CZ (1) CZ20032341A3 (cs)
EA (1) EA006486B1 (cs)
HR (1) HRP20030608A2 (cs)
HU (1) HUP0401858A3 (cs)
IL (2) IL157102A0 (cs)
IS (1) IS6880A (cs)
MX (1) MXPA03006812A (cs)
NO (1) NO20033388L (cs)
NZ (1) NZ527163A (cs)
PL (1) PL369270A1 (cs)
SK (1) SK9562003A3 (cs)
UA (1) UA74421C2 (cs)
YU (1) YU60803A (cs)
ZA (1) ZA200305686B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0206844A (pt) * 2001-01-31 2005-07-12 Synaptic Pharma Corp Uso de antagonistas do receptor gal3 para o tratamento de depressão e/ou ansiedade e compostos usados em tais métodos
AU2003203148A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CN101973925B (zh) * 2010-10-15 2012-03-28 中国药科大学 具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途
EP3055301B1 (en) * 2013-10-07 2019-11-20 Kadmon Corporation, LLC (2-(5-isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-amine derivatives as rho kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
US11174242B2 (en) * 2016-12-29 2021-11-16 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
EP3661502A4 (en) 2017-08-03 2020-12-02 Galectin Sciences, LLC COMPOUNDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS AND THEIR USES
AU2020214796A1 (en) * 2019-01-30 2021-07-29 Truebinding, Inc. Anti-Gal3 antibodies and uses thereof
CN113317221B (zh) * 2021-06-18 2023-01-31 青岛百宜电器有限公司 自动梳毛机

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50140441A (cs) * 1974-04-23 1975-11-11
GB1477349A (en) * 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
MA18829A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
US4946956A (en) * 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
JPH02300264A (ja) * 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
DK69693D0 (da) * 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
ES2199251T3 (es) * 1994-06-15 2004-02-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina.
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
WO1996032366A1 (en) * 1995-04-12 1996-10-17 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Naphthol derivatives and process for producing the same
AU699367B2 (en) * 1995-06-02 1998-12-03 Sanofi-Aventis Isoindole derivatives, their preparation and their application in therapy
WO1998055457A1 (en) * 1995-10-13 1998-12-10 Transitions Optical, Inc. Substituted naphthopyrans
FR2741072B1 (fr) * 1995-11-09 1997-12-12 Synthelabo Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US6329197B2 (en) 1996-10-09 2001-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof
EP0891978B1 (en) * 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CN1240210A (zh) * 1998-04-17 2000-01-05 伊莱利利公司 取代的三环化合物
AU770309B2 (en) * 1998-06-05 2004-02-19 Regent Court Technologies Monoamine oxidase (MAO) inhibitors and uses thereof
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
CN1361768A (zh) * 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
WO2000076980A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
CA2394727A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
BR0206844A (pt) * 2001-01-31 2005-07-12 Synaptic Pharma Corp Uso de antagonistas do receptor gal3 para o tratamento de depressão e/ou ansiedade e compostos usados em tais métodos

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300850A1 (ru) 2004-06-24
CA2438582C (en) 2012-06-26
KR20040041092A (ko) 2004-05-13
EP2140862A3 (en) 2010-02-17
EP1363638A2 (en) 2003-11-26
EP2140862A2 (en) 2010-01-06
IL198759A (en) 2013-06-27
CN100446767C (zh) 2008-12-31
HUP0401858A2 (hu) 2004-12-28
NZ527163A (en) 2006-02-24
NO20033388D0 (no) 2003-07-29
NO20033388L (no) 2003-09-24
AU2008200385B2 (en) 2010-09-09
EP2140864A3 (en) 2010-01-27
HRP20030608A2 (en) 2005-06-30
IL157102A0 (en) 2004-02-08
CN101406469A (zh) 2009-04-15
AU2002247149B2 (en) 2007-10-25
UA74421C2 (uk) 2005-12-15
CA2671776A1 (en) 2002-08-08
ZA200305686B (en) 2004-10-25
JP2009173657A (ja) 2009-08-06
CN101406469B (zh) 2012-06-13
EA006486B1 (ru) 2005-12-29
IS6880A (is) 2003-07-21
JP4739650B2 (ja) 2011-08-03
MXPA03006812A (es) 2004-10-15
HUP0401858A3 (en) 2009-06-29
AU2008200385A1 (en) 2008-02-21
EP2140864A2 (en) 2010-01-06
CN1499970A (zh) 2004-05-26
JP2010006813A (ja) 2010-01-14
SK9562003A3 (en) 2004-04-06
BR0206844A (pt) 2005-07-12
YU60803A (sh) 2006-05-25
CA2671776C (en) 2012-12-18
JP2004529089A (ja) 2004-09-24
CA2438582A1 (en) 2002-08-08
PL369270A1 (en) 2005-04-18
BG108114A (bg) 2005-03-31
EP1363638A4 (en) 2010-01-06
CA2672805A1 (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030078271A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20090318504A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
RS60803B1 (sr) Procesni uložak i aparat za izradu slika
US8198313B2 (en) Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
AU2008200385B2 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US7220775B2 (en) Compound useful for the treatment of neuropathic pain
US20040110821A1 (en) GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
AU2002247149A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US7166635B2 (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
WO2004014307A2 (en) Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
WO2004014376A1 (en) Gal3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
TW200410937A (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
HK1133201A (en) Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
WO2025139868A1 (zh) Trpv3抑制剂及其制备和应用
US20040082587A1 (en) 2,4,6-Triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety
HK1133202A (en) Use of gal 3 receptor antagonists for the treatment of depression and /or anxiety and compounds useful in such methods
TW200412968A (en) 2,4,6-triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety
AU2008200380A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
TW200800888A (en) Substituted propylamine derivatives and methods of their use