CZ20032423A3 - Pharmaceutical composition containing pde v inhibitors and surfactants - Google Patents
Pharmaceutical composition containing pde v inhibitors and surfactants Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032423A3 CZ20032423A3 CZ20032423A CZ20032423A CZ20032423A3 CZ 20032423 A3 CZ20032423 A3 CZ 20032423A3 CZ 20032423 A CZ20032423 A CZ 20032423A CZ 20032423 A CZ20032423 A CZ 20032423A CZ 20032423 A3 CZ20032423 A3 CZ 20032423A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- range
- surfactant
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims description 24
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 81
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- -1 3-chloro-4-hydroxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 38
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 19
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 13
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims 1
- KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RTAIQZZASOBMQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(O)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 RTAIQZZASOBMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- TWLPSRUJLCXUHB-UHFFFAOYSA-N C1CC(CC(C1)C(=O)O)C2=NC=CC=N2 Chemical compound C1CC(CC(C1)C(=O)O)C2=NC=CC=N2 TWLPSRUJLCXUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)glycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZPPOIVSEUZATMR-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)(C2=NC=C3C=CSC3=N2)C(=O)O Chemical compound C1CCC(CC1)(C2=NC=C3C=CSC3=N2)C(=O)O ZPPOIVSEUZATMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 241000640882 Condea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku k orálnímu podání 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)benzol 4,5]thienol2,3-dJpyrimidin-2-yl3cyklohexankarboxy1ové kyseliny a/nebo 4-14-(3chlor-4-hydroxybenzy1am i no)benzol 4,5]tbi enot 2,3-d]pyr imidin-2-yl]cyklohexankarboxy1ové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití.
Dosavadní stav techniky
4-[4-(3-Chlor- 4-methoxybenzy1am ino)benzol 4,5]thienot 2,3-d] pyrimidin-2-yl3cyklohexankarboxy1ová kyselina a 4-14-( 3-chlor- 4-hydroxybenzy1am ino)benzol 4,53 thienot 2,3-d]pyr im idin-2-yl] cyklohexankarboxy1ová kyselina jsou inhibitory cGMP fosfodiesterázy V (PDE V inhibitory). První z uvedených sloučenin, její farmacouticky přijatelné soli a způsob její přípravy jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 99/55708 (příklad 2 nebo str. 9, řádky i až 34). Druhá jmenovaná sloučenina je fázový 1 metabolit první jmenované sloučeniny a je rovněž farmakologicky účinná. Obě sloučeniny se hodí k léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména srdeční nedostatečnosti a k léčeni a/nebo terapii poruch potence (erekční dysfunkce).
V případě terapie poruch potence je rozumné podávat lék pouze v případě potřeby. Je-li brán v případě potřeby, je obzvlášť žádoucí, aby účinnost následovala co nejdříve po podání. Předpokladem pro rychlé započetí činnosti je, aby se účinná složka absorbovala v těle co nejrychleji a rychle se zvýšila její koncentrace v krvi (Cmax)· Záměrem proto je, aby maxi2 ·« ··· · ·· ·· ·-· ·· ···· · · · · · · · • · · · « · ······ · · • · · * · · · ···· • · · »· · · · · · · mální koncentrace účinné složky v krvi ÍCBax) bylo dosaženo co nej rychleji, tedy aby čas (taax) k dosažení Cnax byl co nejkratš í.
Účinné složky mohou být v těle absorbovány pouze v rozpuštěné formě. Při orálním podání musejí být účinné složky pro schopnost přijetí napřed v rozpuštné formě v tekutinách zažívacího traktu. Jelikož je v každém případě přijata pouze rozpuštěná frakce účinných složek, neabsorbují se úplně účinné složky mající malou rozpustnost v gastrointestinálních tekutinách a mají často nepřiměřenou biologickou dostupnost. Z teoretického hlediska je podávání účinných složek v roztoku proto obzvlášť výhodné. Tato možnost je však často obtížně využitelná, jelikož chybí vhodná rozpouštědla mající přiměřenou rozpouštěcí schopnost pro účinné složky, rozpouštědla, která jsou vhodná z hlediska rozpouštěcí schopnosti jsou toxická, často je stabilita účinné složky mají v roztoku nepřiměřená, obvykle je přesnost dávkování roztoků nepřiměřená a s roztoky se obecně špatně manipuluje. Problémem je obzvláště nalézt rozpouštědlo, které má přiměřenou rozpouštěcí schopnost a je při tom také vhodné z toxikologického hlediska.
Shora uvedené loučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou například jejich ethanolaminové soli, mají malou rozpustnost ve vodných prostředích. Tak například rozpustnost 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol 4,5]thienot 2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě ethanol aminové soli je 1 mg/100 ml syntetické žaludeční tekutiny, 6 mg/ΙΟΟ ml syntetické intestinální tekutiny, 22 ng/ml fosfátového pufru o hodnotě pH 1,0, 1,6 ng/ml fosfátového pufru o hodnotě pH 6a 19 ng/ml fosfátového pufru o hodnotě pH 7,0. V důsledku těchto nízkých rozpustností je sloučenina přijímána v těle pouze pomalu a v nepřiměřené míře. To je spojeno se špatnou biologickou dostupností a s pomalým zvýšením její koncentrace v krvi.
« · 9 9 9 9 9 999 9 9 · · ···· ·· « · · · ·
Jedním způsobe® zvýšení rozpustnosti účinné složky léku, která má malou rozpustnost ve vodě, a tedy ke zlepšeni její absorpce je její rozmělnění. Částice účinné složky se co nejvíce zmenši a použijí se v této formě v prostředku. Zmenšování velikosti částic na nanometrickou oblast je známo jako nanonizace. Zmenšení velikosti částic způsobí zvětšení jejich povrchu přístupného pro rozpouštění. Kromě toho se přidávají reakční činidla, která modifikují povrch částic a tím brání jejich zpětnému shlukování. Tato opatření způsobují nárůst rychlosti rozpouštění a nárůst koncentračního gradientu mezi roztokem účinné složky, například v žaludku a krví. Známé prostředky, ve kterých velikost částic léčebně účinné složky je tímto způsobem nanonizována a způsoby nanonizace jsou popsány v amerických patentových spisech číslo US 5 145684, US 5 534270, US 5 585108, US 5 662883, US 5 665331 a US 5 718919.
Jinou cestou zvyšování biologické dostupnosti účinných složek je jejich začleňování do mikroemulzí. Známé formulace, které používají této techniky, a způsooby přípravy mikroemulzí jsou popsány v amerických patentových spisech číslo US 5 141961, US 5 376688, US 5 430017, US 5 688761, US 5 505961, US 5 707648, US 5 759566 a US 5 912011.
Světový patentový spis W0 95/24893 Al popisuje pre-emulzní prostředek, který tvoří emulzí in vivo po podání. Prostředek tvoří jedlý olej a emulgační směs, která je vhodná k dispergaci oleje in vivo po podání. Emulgační směs tvoří hydrofilní emulgátor, který nepotlačuje lipolyzi in vivo a lipofilní emulgátor. Uvedené oleje a emulgátory jsou množinou různých látek. Všechny prostředky, uvedené jako příklady, zahrnují sojový olej nebo kokosový olej jakožto jedlý olej.
Světový patentový spis číslo W0 97/40823 Al popisuje preemulzní prostředek sexuálních steroidů obsahující triglyceridy nebo propylenglykolestery určitých mastných kyselin jakožto
4444 jedlý olej, glycerid mastné kyseliny s 5 až 10 atomy uhlíku jakožto lipofilní emulgátor a P0E-hydrogenovaný ricinový olej jakožto hydrofilní emulgátor.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylovou kyselinu a/nebo 4-14-(3-chlor-4-hydroxybenzy1ami no)benzoí 4,5]thienol 2,3-dl pyrimidin-2-y1]cyklohexankarboxylovou kyselinu nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku a povrchově aktivní činidlo mající hodnotu HLB v rozmezí 14 až 16,7 a povrchově aktivní činidlo mající hodnotu HLB v rozmezí 3 až 5.
Tento nový farmaceutický prostředek je dostatečně stabilní a po orálním podání zajišťuje rychlý nárůst koncentrace účinné složky v těle a velmi vysokou biologickou dostupnost účinné složky.
S překvapením se tohoto účinku dosahovalo kombinací jedné nebo několika uvedených účinných složek s povrchově aktivním činidlem s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a s povrchově aktivním činidlem s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5. Vynález se proto týká prostředku, který vedle 4-í4-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoí4,5]thienol2,3-d]pyriraidin-2-y1]cyklohexankar boxylové kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/ nebo 4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzy1amino)benzol 4, 5]thienol2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny nebo jedné z jejich farmaceuticky přijatelných solí obsahuje povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5.
Povrchově aktivní činidla jsou amphiphi1ické látky, které • 9 ··· · mají jak hydrofi 1ní , Lak lipofilni část. Hodnota HLB (HLB = hydrophi1 ic-1 ipophi1 ic balance) má charakterizovat hydrofilní/ lipofilni vlastnosti a umožňuje volbu povrchově aktivních činidel podle jejich záměrného použití. Hodnota HLB se stanoví empiricky. Může mít numerickou hodnotu v rozmezí 1 až 20, vysoké číslo znamená vysoký hydrofilní obsah a nízké číslo vysoký lipofilni obsah.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek 4-14-( 3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,53 thienoI2,3-dlpyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylovou kyselinu a/nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku.
Podle dalšího provedení vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek 4-[4-(3-chlor-4-bydroxybenzy1ami no)benzol 4,5]thi eno[2,3-d]pyrimidin-2-ylIcyklohexankarboxylovou kyselinu a/nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku.
Podle výhodného provedení obsahuje prostředek podle vynálezu etboxyláty ricinového oleje nebo hydrogenového ricinového oleje jakožto povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a směs monmoglyceridu, diglyceridů a triglyceridů nasycených mastných kyselin jako povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5.
Ethoxyláty ricinového oleje nebo hydrogenovaného ricinového oleje jsou neiontogenní hydrofilní emulgátory, které se připravují reakcí ethylenoxidu s ricinovým olejem nebo s hydrogenovaným ricinovým olejem. Hlavními složkami jsou glycerolpolyethylenglykolestery mastné kyseliny a polyethylenglykolesPolyethylene 40)hydrogenovaný ricinový polyoxyethylení 60)hydrogenovaný r ici tery mastné kyseliny, olej (Cremophor RH 40), nový olej (Cremophor RH 60) a polyoxyethylení35)ricinový olej ► 99 99
9 9 · I
99 9 4
9 9 · 9 I
9« ·4 »9« ·· •9 9999 (Cremophor EL) jsou například obchodně dostupé. Číslice u těchto názvů znamenají molové množství ethylenoxidu použitého k přípravě na mol ricinového oleje nebo hydrogenovaného ricinového oleje. Obzvlášť výhodný prostředek podle vynálezu obsahuje polyoxyethylen( 40)hydrogenovaný ricinový olej. Cremophor je obchodní název BASF AG 67056 Ludwigshafen.
Parciální glyceridy jsou směsi monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů s nasycenými mastnými kyselinami s 5 až 10 atomy uhlíku. Přednost se dává směsím monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů připravených z kaprylově a/nebo z kapronové kyseliny. Směsi monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů s kaprylovou kyselinou (obchodní název Imwitor 988) a směsi monogl ycer idů, diglyceridů a triglyceridů s kaprylovou a s kapronovou kyselinou (parciální triglyceridy se středním řetězcem obchodního názvu Imwitor 742) jsou například obchodně dostupné. Obzvlášť výhodný prostředek podle vynálezu obsahuje právě tyto směsi. Imwitor je obchodní název produktu společnosti Huls AG a je obchodním produktem (společnost Condea Chemie GmbH 22297 Hamburg).
Dlašími příklady vhodných povrchově aktivních činidel s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 jsou polyoxyethylensorbi tanestery mastných kyselin, jako je polyoxyethylen(20)sorbi Lan estermastné kyseliny (obchodní název Tween 20), polyoxyethy1en(40)sorbitanester mastné kyseliny (obchodní název Tween 40), polyoxyethylen(60)sorbitanester mastné kyseliny (obchodní název Tween 60), polyoxyethylen(80)sorbitan ester mastné kyse(obchodní název Tween 80), polyethylenglycerolmonooleát 1000 glycerolmonooleát (obchodní název Tagat a polyethylenglycerolmonooleát PEG 2O/Macrogol 1000 glycerolmonoleát (obchodní název Tagat 02). Tween je obchodní název produktu společnosti Eurochem, 45472 Mulheim an der Ruhr, Tagat je obchodní název produktu společnosti Goldschmidt AG, 45116 Essen.
i ny
PEG 30/Macrogol 0, Goldschmidt AG) ·· ····
99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 « · « · « φ · · · 9 9 9 9 9 9
Dalším příkladem vhodných povrchově aktivních činidel s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5 jsou monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy kukuřičného oleje (obchodní název Maisine, Gattefossé (Německo) GmbH, 79576 Weil am Rhein), glycerol monooleát a dioleát (obchodní název Tegouuls O, Goldschmidt AG, 45116 Essen), sorbiLanmonostearát (obchodní název Spán 60, Brenntag/Eurochem, 45472 Miilheim an der Ruhr), sorbitanmonooleát (obchodní název Spán 80, Brenntag/Eurochem), kaprylový/ kapronový makrogol 8 glycerid (obchodní název Labrasol, Gattefossé (Německo) GmbH, 79576 Weil am Rhein).
Podle obzvlášť výhodného provedení vynálezu obsahuje prostředek podle vynálezu polyoxyethylení40)hydrogenovaný ricinový olej jakožto povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a směs monoglyceridů, diglyceridú a triglyceridů kaprylové a/nebo kapronové kyseliny jako povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5.
Podle výhodnějšího provedení vynálezu obsahuje prostředek rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel pro účinnou složku jakožto přísadu do účinných složek a pomocných činidel.
Výhodnými jsou směsi dvou nebo několika rozpouštědel, která se navzájem rozpouštějí a tvoři homogenní fázi. Příklady vhodných rozpouštědel jsou propylenglykol, glycerol, ethanol polyethylenglykol, polyethylenglykol. střední molekulové l triacetin, zvláště S výhodou se používá polyethylenglykolu o hmotností v rozmezí 300 až 1500, s výhodou o střední molekulové hmotností v rozmezí 300 až 600. Přednost se dává polyethylenglykolu o střední molekulové hmotností 400.
K usnadnění orálního podávání může být prostředek podle vynálezu ve formě tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí. Prostředek lze však také podávat ve formě tekutého roztoku. Přednost se dává jakožto formě podání měkkým želat inovým kaps8 •A AAAA
AA *A ·9 »· • · A A A A A A · · A
A A AA · A A A « A A
A AA AAA AAAAfA A A
AAAA AA A AAAA
AA AA AA AA AA AA lim. Vynález se proto týká také obzvláště měkkých želat inových kapslí obsahujících prostředek podle vynálezu.
Je-li prostředek podáván v kapslích, obzvláště v měkkých že lat i nových kapslích, může být pro uživatele významné zabránit ztvrdnutí/zkřehnutí obálky kapslí. K takovému ztvrdnutí/ zkřehnutí obálky dochází obzvláště tehdy, když pomocné látky absorbují vodu z obálky kapsle. Vhodnými změkčovadly jsou například triacetin a glycerol. Přednost se dává glycerolu.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje prostředek vždy hmotnostně 0, 1 až 20 % jedné nebo několika uvedených liči nných složek, 5 až 60 % povrchově aktivního činidla s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7, 20 až 90 % povrchově aktivního činidla majícího hodnotu HLB v rozmezí 3 až 5, 0 až 50 % rozpouštědel a 0 až 15 % změkčovadla.
Podle obzvlášť výhodného provedení vynálezu, obsahuje prostředek, vztaženo na prostředek obsahující účinnou složku a pomocné látky jako celek, hmotnostně 5 až 15 % jedné nebo několika shora uvedených účinných složek a vztaženo k pomocným látkám vždy hmotnostně přibližně 40 % polyoxyethylení40)hydrogenovanho ricinového oleje, přibližně 30 % směsi nonoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů kaprylové a/nebo kapronové kyseliny, přibližně 20 % polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 400 a přibližně 10 % glycerolu.
Prostředek podle vynálezu se dá připravovat tak, že se nejdříve rozpustí účinné složky v pomocné látce nebo ve směsi několika pomocných látek a směs se pak smísí s dalšími pomocnými látkami nebo se rozpustí účinné složky přímo ve směsi pomocných látek. Způsob přípravy prostředku podle vynálezu spočívá proto v to, že se účinné složky rozpustí v pomocné látce nebo ve směsi pomocných látek a pak se směs smlsl s dalšími pomocnými látkami nebo se rozpustí účinné složky přímo ve smě44 4444
44 ♦» ·♦ • 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 • 4 4« 4444 44 4 • 44 ·4· 4 444 444 4
4444 44 4 4444
44 44 44 44 44 si pomocných látek.
Prostředku podle vynálezu se muže používat k léčení kardiovaskulárních chorob, obzvláště srdeční nedostatečnosti a k ošetřování erekční dysfunkce. Vynález se proto týká také prostředku podle vynálezu k léóení kardiovaskulárních chorob, obzvláště srdeční nedostatečnosti a k ošetřování erekční dysf unkce.
vynalez objasňuj klady praktického provedení. Procenta jsou nostně, pokud není uvedeno jinak.
následující přímíněna vědy hmotPříklady provedení vynálezu
Příklad 1
Následující prostředky objasňují prostředky podle vynálezu. Účinná složka (4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)benzo[4.5] thi eno-[2,3-d]pyri midin-2-y1]cyk1ohexankarboxy1ová kyselina) je vědy použita ve formě ethanolaminové soli.
Prostředek A
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl3 cyk1ohexankarboxy1ová kyselina 50 mg polyethylen(40)hydrogenovaný ricinový olej 180 mg
| parciální glyceridy se středném řetězcem | 135 | mg |
| polyethylenglykol 400 | 90 | mg |
| glycerol 85% | 45 | mg |
| hmotnost náplně | 500 | mg |
(množství plněné do měkkých želatinových kapslí) ·· φφ * · · · · • ♦ Φ· φ • φ · · · · φ φ φ φ * *· φφ «· φφφ* • · · * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ « φ φ φ φ φφ ·· φφ
Přί prava:
Pomocné látky a účinné složky se odváží, rozpustí ve vhodné nádobě za míchání a plní se do měkkých Selatinových kapslí.
Prostředek B
Další příklady prostředku podle vynálezu jsou v tabulce Ia a Ib. Prostředky se připravují pobdobně jako prostředek A. Množství účinných složek a pomocných látek v prostředku jsou v v tabulce Ia a Ib.
Tabulka Ia
| Příklad | B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 | B7 |
| Účinná složka (ethanolamínová sůl) | 5 | 15 | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Tagat 0 | 29 | - | - | - | - | - | - |
| M i g1yo1 | 38 | - | - | - | - | - | - |
| Imwitor 742 | 28 | - | - | - | - | 34 | 17 |
| Cremophor RH 40 | - | 30 | - | - | - | 26 | 43 |
| Labrasol | - | 38 | 27 | 9 | 9 | - | - |
| Propy1eng1yko1 | - | 17 | - | - | 59 | 12 | 12 |
| PEG 400 | - | - | 45 | 59 | - | - | - |
| Ethanol | - | - | 18 | 17 | 17 | 13 | 13 |
| Tween 80 | - | - | - | - | - | - | - |
| Maisine | - | - | - | - | - | - |
AA ·· ·» AA AA AAAA • AAA · · · A A A A t · ·« a a · a a e · · · AAA A AAA A A A A
AAA· » A A AAAA • A A« AA AA A A AA
Tabulka lb
| Příklad | B8 | B9 | BIO | Bil | B12 | B13 |
| Účinná složka (ethanolami nová sůl) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Tagat 0 | - | - | - | - | - | |
| M i g 1yo1 | - | - | - | - | - | - |
| Imwitor 742 | 23 | 18 | 9 | - | 54 | 36 |
| Cremophor RH 40 | 27 | 54 | 72 | 54 | 18 | - |
| Labrasol | - | - | - | - | - | - |
| Propy1eng1yko1 | - | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| PEG 400 | 27 | - | - | - | - | - |
| Ethanol | 13 | 9 | - | 9 | 9 | 9 |
| Tween 80 | - | - | - | - | - | 36 |
| Ma i s i ne | - | - | - | 18 | - | - |
Příklad 2
Připraví se srovnávací prostředek:
Srovnávací prostředek A
Srovnávací prostředek A je výsledkem vývoje prostředků, přičemž se různé protředky připravily a testovaly se zřetelem na biologickou dostupnost u psů. Porovnávací prostředek A se ukázal jako nejvhodnější z testovaných prostředků se zřetelem na rychlý nárůst koncentrace účinné složky v těle a na vysokou biologickou dostupnosti.
Složení:
ethanolami nová sůl 4-[ 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzol 4, 53 thi e12 φφ ·· ·· φφ • · φ φ φφφφ φφ · * φ φφ · » · φ φφ φ φ φ φ φφφ · φφφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ
ΦΦ φφφφ ηο[2,3 - d ]pyr imidin-2-yl]cyk1ohexankarboxylové kyseliny 50 mg miokrokrystalická celulóza 143 mg vysoce dispersní oxid křemičitý 7 mg natirumkarboxymethy1ový ěkrob 5 mg
Hmotnost náplně 220 mg (množství plněné do měkkých šelatinových kapslí)
Př í prava
Rozpustí se 1,24 g ethanolaminové soli ve 3,75 g ethanolu při teplotě 40 C. Tento roztok se vnese vhodným způsobem do směsi 3,95 g mikrokrystalické celulózy a 175 mg vysoce disperzního oxidu křemičitého, která se předem vede sítem s otvory 107 μ®. Získaná směs se suší při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, smísí se se 122 mg natriurakarboxymethylováného škrobu a zavede se do tvrdých šeltinových kapslí.
Srovnávací prostředek B
Jakožto další srovnávací prostředek se používá roztok liči nné složky. Je obzvláště výhodný pro rychlý vzrůst koncentrace účinné složky v těle, jelikož se účinná složka absorbuje bezprostředně bez předchozího rozpouštění.
Složen í :
4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) benzo[4,5]tb i eno[2,3-d]pyr ímidin-2-ylIcyklohexankarboxylová kyselina 50 mg propan-1,2-diol (50 mg/10 ml) 10,345 g
Prostředek se připraví rozpuštěním daného množsřtví účinné složky v daném množství rozpouštědla.
4*» »444 ♦ ♦ 44 *4 44
4 4 4 β 4 * 4 4 4 4 • 4 4« 4444 44 4
44 444 444444 4 4
4444 44 4 4444
44 44 44 44 44
Příklad 3
Prostředek A a srovnávací prostředky A a B se zkoušejí se zřetelem na svoji biologickou dostupnost v potrojném testu devíti zdravých mužů ve věku 18 až 35 let o tělesné hmotnosti 60 až 100 kg. Každý prostředek byl každému testovanému subjektu podán jednou. Po podání prostředku byla všem subjektům odebrána krev ve vhodných intervalech během 72 hodin a zkoumala se koncentrace účinné složky ve vzorcích krve. Na základě získaných hodnot byla vynesena změna koncentrace v krvi v závislosti na čase po podání příslušného prostředku každému subjektu. Mezi podáním jednotlivých prostředků byla zařazena v každém případě vymývaci sedmidenní fáze. Výsledky (Caax, taax a AUC) jsou uvedeny v tabulce II.
Caax popisuje maximální koncentraci účinné složky v krvi (maximální koncentrace v krvi) a taax popisuje časový interval od podání léku do výskytu maximální koncentrace v krvi. AUC (= area under curve - plocha pod křivkou) znamená plochu pod křivkou koncentrace v krvi a informuje o míře, jakou se množství účinné složky obsažené v léku dostalo do těla. AUC je tedy vhodným parametrem ke stanovení biologické dostupnosti účinné složky. SD znamená směrodatnou odchylku.
Tabulka II
Cmax tmax
AUC
Prostředek A
Porovnávací prostředek A
Porovnávací prostředek B
| 1434 ng/ml | 661 | ng/ml | 1085 ng/ml | |
| SD : | 39, 4 % | SD = | 70,2 % | SD= 41,2 % |
| 1,2 | h | 2,4 h | 1,8 | h |
| SD = | 34,7 % | SD: | 41,0% | SD: 47,8 % |
| 3887 | ng/ml h | 2675 | ng/ml h | 3746 ng/ml h |
| SD: | 44, 8 % | SD: | 54, 3 % | SD: 36,7 % |
·» ·· ·«
9 9 9 ···» 9 9 · ···· 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Výsledky ukazují významně vyšší hodnoty Cnax a významně kratší doby tmax pro prostředek podle vynálezu (prostředek A) ve srovnání se srovnávacími prostředky. Koncentrace účinné složky v těle tedy narůstá významně rychleji u prostředku podle vynálezu a vede k významně vyššímu maximu v krevní hladině než srovnávací prostředek. Prostředek podle vynálezu dále vede k vyšším hodnotám AUC a tedy k vyšší biologické dostupnosti než porovnávací prostředek. Obzvlášť jsou neočekávané významně lepší výsledky ve srovnání se srovnávacím prostředkem B, jelikož srovnávací prostředek B je roztok, který jako takový již poskytuje optimální předpoklady pro rychlou a úplnou absorpci.
Průmyslová využitelnost
Složení směsi pro výroku farmaceutického prostředku na bázi 4-[4 - ( 3-chlor-4-methoxy( nebo hydroxy)benzylami no)benzot 4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny se zvýěenou rozpustnosti k terpii kardiovaskulárních chorob a erekční dysfunkce.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 4-[4-(3-chlor-4-i»ethoxybenzylasiino)benzo[4,5]th i eno[2,3-dlpyrimidin-2-yl3 cyklohexankarboxylovou kyšelinu a/nebo 4-t4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzot4,53thieno12,3-dlpyrimidin-2-yl3cyk1ohexankarboxy1ovou kyselinu nebo jednu 2 jejich farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou složku a povrchově aktivní činidlo mající hodnotu HLB v rozmezí 14 až 16,7 a povrchově aktivní činidlo mající hodnotu HLB v rozmezí 3 až 5.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačujíc! se t í m, že obsahuje jako účinná složku 4-[4-(3chlor- 4-methoxybenzylam i no)benzot 4,5]thi eno-t 2,3-dlpyr i m i di n -2-yl1cyklohexankarboxylovou kyselinu a/nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinná složku 4-f4-(3chlor-4-hydroxybenzy1am i no)benzot 4,5]thi eno-t 2, 3-dlpyr im i din -2-ylIcyklohexankarboxylovou kyselinu a/nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje ethoxyláty ricinového oleje nebo hydrogenovaného ricinového oleje jako povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a směs monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů nasycených mastných kysel jako povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje polyoxyethylen( 40)hydrogenovaný ricinový olej jako povrchově aktivní činidlo s hodno16 ·· <· ·· «w ·· ···· • · · · «··· ·· · ···· ···· ·· · • · · · · · · ··· · · · · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·» tou HLB v rozmezí 14 až 16,7 a směs monoglyceridů, díglyceridů a triglyceridů kaprylové a/nebo kapronové kyseliny jakožto povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje přídavně rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto rozpouštědlo polyethy1eng1ykol.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto rozpouštědlo polyethy1eng1ykol o střední molekulové hmotností v rozmezí 300 až 600, s výhodou 400.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že je obsahuje přídavně změkčovadlo.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačuj ία í se tím, že jako změkčovadlo obsahuje glycerol.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 10, vyznáčující se tím, že obsahuje vždy hmotnostně 0,1 až 20 % jedné nebo několika uvedených aktivních složek, 5 až 60 % povrchově aktivního činidla s hodnotou HLB v rozmezí 14 až 16,7, 20 až 90 % povrchově aktivního činidla s hodnotou HLB v rozmezí 3 až 5, 0 až 50 % rozpouštědel a 0 až 15 % změkčovadla.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje vždy hmotnostně, vztaženo na prostředek obsahující účinnou složku a pomocná činidla jako celek, 5 až 15 % jedné nebo několika uvedených účinných • ••9 999 9 9 9 99 99 999 999999 9 9 složek a vztaženo k pomocným látkám přibližně 40 % polyoxyethy1en( 40)hydrogenovaného ricinového oleje, přibližně 30 % směsi monoglyceridú, diglyceridů a triglyceridů kaprylově a/nebo kaproné kyseliny, přibližně 20 % polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 400 a přibližně 10 % glycerolu.
- 13. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1 až 12, v yznačující se tím, že se napřed rozpustí účinné složky v pomocné látce prostředku nebo ve směsi pomocných látek a pak se smísí s dalšími pomocnými látkami nebo se účinné složky přímo rozpustí ve směsi pomocných látek.
- 14. Kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 12.
- 15. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 12, a kapsle podle nároku 24 pro léčení kardiovaskulárních chorob, zejména srdeční nedostatečnosti a k léčení erekčni dysfunkce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10107261A DE10107261B4 (de) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | Pharmazeutische Zusammensetzung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032423A3 true CZ20032423A3 (en) | 2004-07-14 |
Family
ID=7674278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032423A CZ20032423A3 (en) | 2001-02-16 | 2002-01-23 | Pharmaceutical composition containing pde v inhibitors and surfactants |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040082600A1 (cs) |
| EP (1) | EP1385521A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004519489A (cs) |
| KR (1) | KR20030074822A (cs) |
| CN (1) | CN1649592A (cs) |
| AR (1) | AR032695A1 (cs) |
| BR (1) | BR0207271A (cs) |
| CA (1) | CA2438401A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032423A3 (cs) |
| DE (1) | DE10107261B4 (cs) |
| EC (1) | ECSP034769A (cs) |
| EE (1) | EE200300378A (cs) |
| HU (1) | HUP0303141A3 (cs) |
| IL (1) | IL157411A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007318A (cs) |
| PE (1) | PE20021039A1 (cs) |
| PL (1) | PL364467A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003127393A (cs) |
| SK (1) | SK11352003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002072100A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307216B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0518484A2 (pt) * | 2004-11-24 | 2008-11-18 | Merck & Co Inc | composiÇço, cÁpsula, e, processo para preparar a mesma |
| US8703786B2 (en) * | 2011-12-07 | 2014-04-22 | Texas Southern University | Etravirine formulations and uses thereof |
| JP6943384B2 (ja) * | 2017-03-01 | 2021-09-29 | ヱスビー食品株式会社 | 食品の食感劣化防止用ソフトカプセル、並びに、該食感劣化防止用ソフトカプセル及び食用油を含有する食品 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021348A1 (en) * | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine |
| DE19819023A1 (de) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19928146A1 (de) * | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| WO2001051089A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
-
2001
- 2001-02-16 DE DE10107261A patent/DE10107261B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-23 CN CNA028050061A patent/CN1649592A/zh active Pending
- 2002-01-23 CZ CZ20032423A patent/CZ20032423A3/cs unknown
- 2002-01-23 EP EP02701263A patent/EP1385521A2/en not_active Withdrawn
- 2002-01-23 JP JP2002571059A patent/JP2004519489A/ja not_active Withdrawn
- 2002-01-23 SK SK1135-2003A patent/SK11352003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-23 CA CA002438401A patent/CA2438401A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-23 MX MXPA03007318A patent/MXPA03007318A/es unknown
- 2002-01-23 KR KR10-2003-7010607A patent/KR20030074822A/ko not_active Withdrawn
- 2002-01-23 PL PL02364467A patent/PL364467A1/xx unknown
- 2002-01-23 BR BR0207271-8A patent/BR0207271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-23 EE EEP200300378A patent/EE200300378A/xx unknown
- 2002-01-23 HU HU0303141A patent/HUP0303141A3/hu unknown
- 2002-01-23 RU RU2003127393/15A patent/RU2003127393A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-01-23 US US10/467,788 patent/US20040082600A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-23 IL IL15741102A patent/IL157411A0/xx unknown
- 2002-01-23 WO PCT/EP2002/000609 patent/WO2002072100A2/en not_active Ceased
- 2002-02-15 AR ARP020100516A patent/AR032695A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-15 PE PE2002000135A patent/PE20021039A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-15 ZA ZA200307216A patent/ZA200307216B/en unknown
- 2003-09-15 EC EC2003004769A patent/ECSP034769A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL157411A0 (en) | 2004-03-28 |
| MXPA03007318A (es) | 2003-12-04 |
| WO2002072100A3 (en) | 2003-11-06 |
| PL364467A1 (en) | 2004-12-13 |
| CA2438401A1 (en) | 2002-09-19 |
| JP2004519489A (ja) | 2004-07-02 |
| HUP0303141A3 (en) | 2006-05-29 |
| DE10107261B4 (de) | 2005-03-10 |
| EE200300378A (et) | 2003-10-15 |
| CN1649592A (zh) | 2005-08-03 |
| DE10107261A1 (de) | 2002-09-12 |
| SK11352003A3 (sk) | 2003-12-02 |
| RU2003127393A (ru) | 2005-01-20 |
| US20040082600A1 (en) | 2004-04-29 |
| PE20021039A1 (es) | 2002-11-14 |
| ZA200307216B (en) | 2005-01-13 |
| HUP0303141A2 (hu) | 2003-12-29 |
| KR20030074822A (ko) | 2003-09-19 |
| ECSP034769A (es) | 2003-12-24 |
| AR032695A1 (es) | 2003-11-19 |
| WO2002072100A2 (en) | 2002-09-19 |
| EP1385521A2 (en) | 2004-02-04 |
| BR0207271A (pt) | 2004-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1303261B1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| TWI490216B (zh) | 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物 | |
| CZ2000157A3 (cs) | Samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny | |
| AU2001277099A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| JP2012524820A (ja) | 親水性薬剤の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物およびその調製方法 | |
| CZ301382B6 (cs) | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu | |
| BRPI0922806B1 (pt) | Composição farmacêutica oral compreendendo bendamustina | |
| EP2575784B1 (en) | Oral dosage forms of bendamustine | |
| CN105125489B (zh) | 包含阿拉泊韦的药物组合物 | |
| PL211114B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej epotilonowej w leczeniu choroby nowotworowej | |
| CZ20032423A3 (en) | Pharmaceutical composition containing pde v inhibitors and surfactants | |
| WO2004062692A1 (en) | Formulation of poorly water-soluble active substances | |
| ES2325373T3 (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida. | |
| ES2824818T3 (es) | Cápsulas de gelatina blanda que comprenden una suspensión de tadalafilo | |
| JP3748912B2 (ja) | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 | |
| AU2002234622A1 (en) | Pharmaceutical composition containing PDE V inhibitors and surfactants | |
| CN121466010A (zh) | 阿托西班组合物及其用途 | |
| CZ300424B6 (cs) | Farmaceutická kompozice pro perorální podání | |
| HK1102021B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazol-3-carboxamide derivative | |
| JP2005255677A (ja) | シクロスポリン製剤 | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |