CZ20032543A3 - Chemical compounds - Google Patents
Chemical compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032543A3 CZ20032543A3 CZ20032543A CZ20032543A CZ20032543A3 CZ 20032543 A3 CZ20032543 A3 CZ 20032543A3 CZ 20032543 A CZ20032543 A CZ 20032543A CZ 20032543 A CZ20032543 A CZ 20032543A CZ 20032543 A3 CZ20032543 A3 CZ 20032543A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- purin
- diol
- ethynyl
- amino
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 126
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 {9 - [(2R, 3R, 4S, 5R) -5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl] -9H-purin-6-yl} amino Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 13
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- GNBRTJOKNQYTQF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=CC(F)=CC=3)Cl)=C2N=C1 GNBRTJOKNQYTQF-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 3
- UMRCYHGJXQHPSX-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclohexylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCCC3)=C2N=C1 UMRCYHGJXQHPSX-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 3
- QZTCINYCRUKOMJ-FPMMIGMHSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[(2,2-dimethylcyclopropyl)amino]purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1(C)CC1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 QZTCINYCRUKOMJ-FPMMIGMHSA-N 0.000 claims description 3
- YKXUHBFCHYCVIM-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(3-fluoro-2-methylanilino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 YKXUHBFCHYCVIM-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 3
- KKPUVLTWKJMHFS-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(4-fluoro-2-methylanilino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 KKPUVLTWKJMHFS-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 3
- XAVPJUIBYINWNV-XNIJJKJLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCOCC3)=C2N=C1 XAVPJUIBYINWNV-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- BXIOLBRFXJDHHG-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)F)=C2N=C1 BXIOLBRFXJDHHG-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 2
- TVWKRLVEXFIAKS-WVSUBDOOSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC4=CC=CC=C4C3)=C2N=C1 TVWKRLVEXFIAKS-WVSUBDOOSA-N 0.000 claims description 2
- WBAIBRDUBMTMKZ-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2,4-difluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=CC(F)=CC=3)F)=C2N=C1 WBAIBRDUBMTMKZ-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- HKIVXRHMGOZWPP-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2-bromo-4-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=CC(F)=CC=3)Br)=C2N=C1 HKIVXRHMGOZWPP-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- UJNZBZNIBHZAPB-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C=C(F)C(F)=CC=3)=C2N=C1 UJNZBZNIBHZAPB-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- XAQMQWJQPRUAPZ-IWCJZZDYSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(3-chloro-2-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=C(Cl)C=CC=3)F)=C2N=C1 XAQMQWJQPRUAPZ-IWCJZZDYSA-N 0.000 claims description 2
- AIOSYUUQLSZJBZ-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(3-chloro-2-methylanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 AIOSYUUQLSZJBZ-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- WUDWARDSHSXVDR-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)F)=C2N=C1 WUDWARDSHSXVDR-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- WYCOKDTZRDXVFT-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(4-chloro-2-methylanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 WYCOKDTZRDXVFT-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- GXXRQSAOUOOPAZ-SDBHATRESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclobutylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCC3)=C2N=C1 GXXRQSAOUOOPAZ-SDBHATRESA-N 0.000 claims description 2
- RHTYBXXYBHJICR-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopentylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 RHTYBXXYBHJICR-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 2
- RPTMWQGEVXEIGB-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC3)=C2N=C1 RPTMWQGEVXEIGB-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims description 2
- KHKOMCCLWJRMDN-SDBHATRESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopropylmethylamino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NCC3CC3)=C2N=C1 KHKOMCCLWJRMDN-SDBHATRESA-N 0.000 claims description 2
- BEIKAVOQUKODQN-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(2-fluoro-5-methylanilino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C#C)O2)O)=C1 BEIKAVOQUKODQN-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- HSKZGCCPASBHRR-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(2-methylanilino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 HSKZGCCPASBHRR-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- SKZKLBWPOZUDNL-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(4-methylanilino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 SKZKLBWPOZUDNL-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- NWUAQZNYCPWGNZ-XULTWRPTSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-[[(2r,3r)-2-methyloxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 NWUAQZNYCPWGNZ-XULTWRPTSA-N 0.000 claims description 2
- NWUAQZNYCPWGNZ-WHUDRKENSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-[[(2s,3s)-2-methyloxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C[C@@H]1OCC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 NWUAQZNYCPWGNZ-WHUDRKENSA-N 0.000 claims description 2
- PEBKAAYXNQKHII-QIFOKDCASA-N O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC=CCC3)=C2N=C1 Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CC=CCC3)=C2N=C1 PEBKAAYXNQKHII-QIFOKDCASA-N 0.000 claims description 2
- QFZDVMMTXMUVCB-WVSUBDOOSA-N cyclopropylmethyl 4-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-5-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purin-6-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCN(CC3)C(=O)OCC3CC3)=C2N=C1 QFZDVMMTXMUVCB-WVSUBDOOSA-N 0.000 claims description 2
- TUSNHHQAXLVVES-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(3-fluoro-2-methylanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 TUSNHHQAXLVVES-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims 1
- MXDPXSWWNOLLBI-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(5-chloro-2-methylanilino)purin-9-yl]-5-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 MXDPXSWWNOLLBI-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims 1
- QHCWYMJFSJQIPZ-NVQRDWNXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-ethynyl-5-[6-(2-phenylethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(NCCC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 QHCWYMJFSJQIPZ-NVQRDWNXSA-N 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- WDABPKNWCYVOSX-SDBHATRESA-N n-ethyl-2-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-5-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]purin-6-yl]amino]ethanesulfonamide Chemical compound C1=NC=2C(NCCS(=O)(=O)NCC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@H]1O WDABPKNWCYVOSX-SDBHATRESA-N 0.000 claims 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 5
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 48
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WKPBIFHRPZDBEG-SDBHATRESA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(6-chloropurin-9-yl)-2-ethynyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound O1[C@H](C#C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 WKPBIFHRPZDBEG-SDBHATRESA-N 0.000 description 20
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 15
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- FHNCCAGEZMNIHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,5a,6,7,8,9-octahydro-2h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1CCCC2CCCCC2=N1 FHNCCAGEZMNIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLDLVGFPFFLYBM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methyl-aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1F SLDLVGFPFFLYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000783645 Homo sapiens Adenosine receptor A3 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046278 human ADORA3 Human genes 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- ZLBKDOWTWJOPME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxa-7-azabicyclo[3.2.2]non-8-ene-7-carboxylate Chemical compound C1CCC2N(C(=O)OC(C)(C)C)OC1C=C2 ZLBKDOWTWJOPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTKZCWYAVQYRJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxa-7-azabicyclo[3.2.2]nonane-7-carboxylate Chemical compound C1CC2N(C(=O)OC(C)(C)C)OC1CCC2 YTKZCWYAVQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PRXWOOCEFBBQCR-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-2-methoxycyclopentan-1-amine Chemical compound CO[C@H]1CCC[C@@H]1N PRXWOOCEFBBQCR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OBFFLNVYKSXULV-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-2-methyloxolan-3-amine Chemical compound C[C@H]1OCC[C@H]1N OBFFLNVYKSXULV-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- OBFFLNVYKSXULV-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-2-methyloxolan-3-amine Chemical compound C[C@@H]1OCC[C@@H]1N OBFFLNVYKSXULV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNBZHBGWHDXLA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxycyclopropan-1-amine Chemical compound COC1(OC)CC1N YCNBZHBGWHDXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWYTBPLFAIATN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethylethanesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)CCN MVWYTBPLFAIATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Br YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURARVYEGACVQW-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyloxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COC(C#C)C1O BURARVYEGACVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1 QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHLGVTVACLEJE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1N KMHLGVTVACLEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMJLMDBRQXOOI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MDMJLMDBRQXOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQAGSZGQRVMXTD-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3,5-trichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5-amine Chemical compound NC1=NC=NN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GQAGSZGQRVMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940077122 Adenosine A1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122216 Adenosine A3 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMCIFIOPZLGRJ-WVFLMPAWSA-N C(#C)[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)OC=CC)O)O Chemical compound C(#C)[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)OC=CC)O)O OXMCIFIOPZLGRJ-WVFLMPAWSA-N 0.000 description 1
- RRXKMODWEMLGJH-ADLSKWGTSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 RRXKMODWEMLGJH-ADLSKWGTSA-N 0.000 description 1
- NFEPCMAQNGKHQW-MZVSAMGMSA-N C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 Chemical compound C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C#C)O1 NFEPCMAQNGKHQW-MZVSAMGMSA-N 0.000 description 1
- SPWDULWLEGOYAW-PAXAQNQPSA-N C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C#C)O1 Chemical compound C1C[C@@H](OCC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C#C)O1 SPWDULWLEGOYAW-PAXAQNQPSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOKSUYGZIDUGKP-KYZUINATSA-N CC=CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CC=CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 IOKSUYGZIDUGKP-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- WRLCLAFIYHGCJN-KMMPGQJCSA-N Cl.CCO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.CCO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 WRLCLAFIYHGCJN-KMMPGQJCSA-N 0.000 description 1
- DUVKXMNYICFZCS-MEZFUOHNSA-N Cl.CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 DUVKXMNYICFZCS-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DFALMWNHZFXPSI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.0]heptan-6-amine Chemical compound C1CCC2C(N)CC21 DFALMWNHZFXPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- HMDBMDJJDOEYHK-UHFFFAOYSA-N butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCC(N)CC1 HMDBMDJJDOEYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-amine Chemical compound NC1CCC=CC1 UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanamine Chemical compound C1CC1C(N)C1CC1 GDGUATCKWWKTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N donitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010344 donitriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- XKWCUQLIOPLJPN-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropylmethanediamine Chemical compound NCNC1CC1 XKWCUQLIOPLJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTZMTMTBWAQAI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C1=CCN(C)CC1 RQTZMTMTBWAQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- PNTVCCRNJOGKGA-QFIPXVFZSA-N pnu-142633 Chemical compound C([C@H]1C2=CC=C(C=C2CCO1)C(=O)NC)CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 PNTVCCRNJOGKGA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DQARDWKWPIRJEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxycyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(O)CC1 DQARDWKWPIRJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NO DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
CHEMICKÉ SLOUČENINY
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických směsí, obsahujících určité deriváty adenosinu mající na pozici 4'acetylén, které jsou agonisty adenosinu Al, a jejich využití při terapii. Zvláště se týká využití těchto derivátů adenosinu při ošetření stavů, pro které je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení srdečního tepu nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením.
Dosavadní stav techniky
V oboru je popsána široká škála sloučenin, které jsou agonisty receptorů adenosinu Al. Jsou to sloučeniny popsané v publikovaných patentovaných dokumentech WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 97/43300, WO 98/16539, WO 98/04126, WO 98/01459, EP 0 322 242, GB 2 226 027, EP 0 222 330, WO 98/08855, WO 94/0707, WO 99/67262 a WO 00/23447.
Například patentový dokument WO 99/67262 (Glaxo Group Limited) zveřejňuje sloučeniny o vzorci (I), které jsou agonisty adenosinu Al, a jejich využití při léčbě pacientů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení srdečního tepu nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacient trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením:
• · · · · · • · · ·
• · · · • · · · ····
NH
N (I)
Z
R40'
OR5 kde Y a Z představují O, N, CH, N(Ci.6alkyl);
W představuje CH, O, N, S, N(Ci.galkyl) a kde alespoň jedno z W a Z představuje heteroatom (a pokud Y, Z a/nebo W je N, je odborníkovi v oboru zřejmá přítomnost nebo nepřítomnost dodatečného
H);
s podmínkou, že pokud W představuje CH, Z představuje N a Y představuje O, R3 nemůže být H.
Sloučeniny zveřejněné v dokumentu WO 99/67262 (Glaxo Group Limited) jsou vyrobené například z meziproduktů, které mají ve 4'pozici acetylénovou skupinu.
Vynálezci tohoto vynálezu objevili ke svému překvapení, že deriváty adenosinu s acetylénovou skupinou v pozici 4'vykazují účinky agonisty Adenosinu Al.
• · · · · · ·· · · ··
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny o vzorci (Ia):
R1
NH
ve kterém X představuje O nebo CH2;
R1 představuje:
(i) -(alk)n-(C3.9)cykloalkyl nebo -(alk)n-(C3_9)cykloalkenyl, kdy tato cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina je volitelně substituoavána jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny OH, halogen, Ci-éalkyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyloxy-, C2-6alkynyloxy- a fenyl, kde (alk) představuje Ci-3alkyl a n je 0 nebo 1, a zmíněná skupina (alk) může být libovolně substituovaná C3.6cykloalkylovou skupinou;
(ii) fenylovou skupinu volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny: halogen, CF3, kyano, -Ci.galkyl, -C2-6alkenyl, -C2. 6alkynyl, Cj.galkoxy-, -Ci.óalkylOH, -CO2H a -CO2Ci-6alkyl;
(iii) C^heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O, N nebo S, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny: OH, -Ci_6alkyl, -Ci.galkoxy, -CO2Ci-4alkyl, -COCi. 4alkyl, -CO2aryl nebo (CO2(alk)n(C3.6)cykloalkyl, kde (alk) představuje Ci_ 36alkyl a n je 0 nebo 1;
• · • · · · • ·
(iv) přímou nebo větvenou Cj-nalkylovou skupinu volitelně substituovanou jednou nebo více skupinami volenými ze skupin: fenyl, halogen, hydroxy a C3.7 cykloalkyl, ve kterých se jeden nebo více atomů uhlíku může nahradit skupinou nezávisle volenou z S(=O)„ (kde n je 0,1 nebo 2) a N;
(v) spojený bicyklický cyklus
ve kterém A představuje C4_6cykloalkyl nebo fenyl a B představuje fenyl volitelně substituovaný Ci^alkylem, a tento bicyklus je připojen ke zbytku purin-6-amino přes atom cyklu A;
R2 představuje -Ci^alkyl, halogen, vodík nebo Ci-3alkoxy;
R3 a R4 představují nezávisle na sobě H nebo skupinu -Ci-óalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Dalšími aspekty tohoto vynálezu jsou:
- Farmaceutická směs obsahující sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo základem.
- Použití sloučeniny o vzorci (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léku pro léčbu pacientů trpících stavy, u kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo intenzity srdeční činnosti.
- Použití sloučeniny o vzorci (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léku pro léčbu pacientů trpících nebo náchylných k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacientů trpících bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením.
- Způsob léčby pacientů trpících stavy, u kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo intenzity • · · · • ·
..........* srdeční činnosti, zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
- Způsob léčby pacientů trpících nebo náchylných k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacientů trpících bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vhodné pro tento vynález jsou agonisty receptoru adenosinu Al. Výhodně jsou selektivními agonisty receptoru adenosinu Al. Selektivitou se rozumí, že afinita k receptoru Al je alespoň 2 krát, výhodně 5 krát a nejvýhodněji 10 krát větší než afinita k ostatním podtypům receptorů adenosinu, zejména A3. Selektivita sloučeniny vůči ostatním lidským receptorům adenosinu se může stanovit s použitím buněk vaječníku čínského křečka (VČK) transfektovaných genem pro příslušný lidský receptor adenosinu podle postupu založeného na postupu Kastanona, K.V. a Spevaka W. (1994) Biochem. Biophys. Res. Commun. 198, 626-631. VČK buňky se transfektují také prvky odpovídajícími cyklickému AMP, podporujícími geny pro sekreci placentální alkalické fosfatázy (SPAP) (Wood, KV. (1995) Curr. Opinion. Biotechnology, 6, 50-58). Účinnost testovaných sloučenin se určuje z jejich účinků na základních úrovních cAMP (A2a) nebo cAMP vylepšeného forskolinem (Al a A3) a jejich promítnutím na úroveň SPAP. Hodnoty EC50 pro sloučeniny se stanovují jako poměr k neselektivním agonistům N-ethyl karboxaamidoadenosin (NECA). „Adenosine receptors: New opportunities for future drugs“ (S.A. Poulsen a kol., Bioorg. Med. Chem,. 1998, 6, 619-941) shrnuje chorobné stavy, které se mohou léčit agonisty adenosinu Al.
• φ
Sloučeniny ο vzorci (Ia) obsahují chirální (asymetrická) centra. Jednotlivé stereoizomery (enantiomery a diastereoizomery) a jejich směsi jsou v rozsahu platnosti tohoto vynálezu.
Termíny „alkyl“ a „alkoxy“ použité v tomto vynálezu označují jak přímý tak větvený řetězec nasycených uhlovodíkových skupin. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl a butyl. Příklady alkyloxy skupin zahrnují methoxy a ethoxy skupiny. Dalšími příklady jsou propoxy a butoxy. Alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty, výhodně jedním až třemi substituenty definovanými výše.
Jeden až tři, výhodně jeden nebo dva, atomy uhlíku v alkylovém řetězci se mohou nahradit skupinou nezávisle volenou z S(=O)n (kde n je 0,1 nebo 2) a N. Pokud heteroatom N nahrazuje atom v Ci-nalkylové skupině, bude tento atom, pokud je to výhodné, substituován jedním nebo dvěma substituenty volenými z vodíku a Cj.éalkylu.
Termíny „alkenyl“, „alkenyloxy“, „alkynyl“ a „alkynyloxy“ použité v tomto dokumentu označují jak přímý tak větvený řetězec nenasycených uhlovodíkových skupin. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethylen a propylen. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl a propynyl. Příklady alkenyloxy skupin zahrnují propylenoxy a ethylenoxy. Příklady alkynyloxy skupin zahrnují propynyloxy a ethynyloxy.
Termín „halogen“ použitý v tomto dokumentu označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín „aryl“ použitý v tomto dokumentu označuje monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu, jako je například fenyl nebo naftyl.
Termín „cykloalkyl“ používaný v tomto dokumentu označuje, pokud není definováno jinak, alifatickou skupinu o 3 až 9 atomech uhlíku v cyklickém systému. Cykloalkylová skupina může být monocyklická nebo ····· ·· · ···· « · ···· · * · · e*J* ·· · · · · · ·· ·
............
bicyklická. Bicyklická skupina může být spojena přímo nebo přes můstek. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl. Dalšími příklady monocyklických cykloalkylových skupinn jsou cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Příklady bicyklických cykloalkylových skupin zahrnují bicyklo[2.2.1]hept-2-yl. Cykloalkylová skupina je výhodně monocyklická. Cykloalkylové skupiny mohou být substituované, výhodně jedním nebo dvěma substituenty definovanými výše.
Termín „cykloalkenyl“ používaný v tomto dokumentu označuje částečně nenasycenou alifatickou skupinu o 3 až 9 atomech v cyklickém systému. Cykloalkenylová skupina může být monocyklická nebo bicyklická. Výhodně je cykloalkenylová skupina monocyklická. Příklady monocyklických cykloalkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl a cyklohexenyl. Cykloalkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty, výhodně jedním nebo dvěma substituenty.
Termín „heterocyklický“ používaný v tomto dokumentu označuje cyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, ve které je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazen(o) heteroatomy nezávisle volenými z dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklus může být aromatický nebo nearomatický, tj. může být nasycený (tzn. alifatický), částečně nebo plně nenasycený. Tato skupina může být volitelně substituována, jak je definováno výše. Heteroatom je výhodně O nebo N. Heterocyklus je výhodně aromatický. Příklady heterocyklických skupin zahrnují piperidinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydropyranyl. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním až čtyřmi substituenty. Heterocykly mohou být nesubstituované nebo substituované, výhodně jedním nebo dvěma substituenty.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát“ používaný v tomto dokumentu označuje jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo amid nebo sůl nebo solvát takového esteru nebo amidu agonisty adenosinu Al nebo jakékoli jiné sloučeniny, která je schopna po podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) agonistů adenosinu Al nebo jeho účinný metabolit nebo zbytek, např. prolék. Výhodné farmaceuticky přijatelné
9
9 9 • *
9 · · 9 9 • 9 99 deriváty podle tohoto vynálezu jsou jakékoliv farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléky a ještě výhodnější jsou farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Termín „farmaceuticky přijatelný“ používaný v tomto dokumentu označuje sloučeninu vhodnou pro farmaceutické využití.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin o vzorci (la) zahrnují soli odvozené z farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyseliny chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-psulfonovou, vinnou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou a benzensulfonovou. Jiné kyseliny, jako například šťavelová nejsou farmaceuticky přijatelné samy o sobě, ale mohou být vhodné jako meziprodukty při získávání sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí vzniklých adicí kyseliny.
Odborníci v oboru organické chemie si jistě jsou vědomi, že mnoho organických sloučenin může tvořit komplexy s rozpouštědly, ve kterých reagují nebo ze kterých jsou vysráženy nebo vykrystalizovány. Tyto komplexy jsou známy jako „solváty“. Například komplex s vodou je znám jako „hydrát“. Solváty sloučenin o vzorci (la) jsou také zahrnuty v rozsahu platnosti tohoto vynálezu.
Termín „prolék“ používaný v tomto dokumentu označuje sloučeninu, která se přeměňuje uvnitř těla, např. hydrolýzou v krvi, na účinnou formu, která má léčivé účinky. Farmaceuticky přijatelné proléky jsou popsány v T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 A.C.S. Symposium Series; a v Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Assotiation and Pergamon Press, 1987. Oba tyto prameny jsou včleněny do tohoto dokumentu odkazem.
0 «0 0 · ♦ 0
0 0 0
0 0 00000
0 0 0
V alternativním uspořádání podle tohoto vynálezu R1 představuje:
(i) -(alk)n-(C3-9)cykloalkyl včetně cykloalkylu připojeného můstkem, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin OH, halogen, Ci-3alkoxy- a fenyl, kde (alk) představuje Ci.6alkyl a n je 0 nebo 1;
(ii) fenylovou skupinu volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: halogen, CF3, kyano, -Ci-ealkyl, -C2-6alkenyl,
-C2-6alkynyl, Ci-6alkoxy-, -Ci.galkylOH, -CO2H a -CO2Ci.6alkyl;
(iii) C4-7heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O, N nebo S, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, -Ci-6alkyl, -Ci.galkoxy, CO2(Ci.4)alkyl, -CO(Ci-4)alkyl nebo -CO2aryl;
(iv) přímou nebo větvenou Ci-i2alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami volenými z S(:=O)n (kde n je 0,1 nebo 2) substituovanými uvnitř alkylového řetězce, N substituovanými uvnitř alkylového řetězce skupinami: fenyl, halogen, hydroxy a C3.7 cykloalkyl;
(v) spojený bicyklický cyklus
ve kterém A představuje C4-6cykloalkyl nebo fenyl a B představuje fenyl volitelně substituovaný Ci^alkylem, a tento bicyklus je připojen k dusíkovému atomu ve vzorci (I) přes atom cyklu A;
V dalším uspořádání podle tohoto vynálezu R1 představuje:
(i) -(alk)n-(C3-9)cykloalkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, halogen, -Ci.galkyl, Ci.
éalkoxy- a fenyl, kde (alk) představuje Ci^alkyl a n je 0 nebo 1;
• 9 ···· •9 9999 ίο ...........
(ii) C^alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O, N nebo S, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, -CO(Ci_4)alkyl a -COafenyl;
(iii) přímou nebo větvenou Ci-i2alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami volenými z fenylu, S(=O)n (kde n je 0,1 nebo 2) a N, kdy každé S(=O)n nebo N nahrazuje uhlík alkylové skupiny.
V dalším uspořádání podle tohoto vynálezu R1 představuje fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: CF3, kyano, -C^óalkyl,
-C2-6alkenyl, -(C2-6)alkynyl, (Ci-6)alkoxy-, -(Ci„6)alkylOH, -CO2H a -CO2(Ci_ ó)alkyl.
V ještě dalším uspořádání podle tohoto vynálezu R1 představuje fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: ahalogen a -Ci_6alkyl; R představuje vodík nebo halogen a R a R nezávisle na sobě představují H nebo -Ci-galkyl.
R1 obyčejně může představovat (alk)n-(C3-9)cykloalkyl, kde n je 0 nebo 1 a zmíněný cykloalkyl je buď nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem voleným ze skupin -Ci^alkyl, Ci.éalkoxy-, fenyl a OH. Alternativní substituenty zahrnují alespoň jeden substituent volený z halogenu a C2-6alkenyloxy-. Cykloalkylová skupina je výhodně nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná Ci^alkyloxy-, C2-3alkenyloxy-, -C3-6cykloalkylem, Ci.salkylem, fenylem nebo skupinou OH nebo je mono nebo diswubstituovaná halogenem, například fluorem. Cykloalkyl je alternativně nesubstituován nebo substituován OH nebo Ci^alkylem. Výhodně je n nula. Cykloalkylový kruh má výhodně 3 až 8 atomů uhlíku, výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku. Cykloalkylové skupiny zahrnují hydroxycyklopentyl a methoxycyklohexyl. Další cykloalkylové skupiny zahrnují propenyloxycyklohexyl, difluorcyklohexyl, ethoxycyklohexyl,
0» · • 0 · • · · 0 ·
0 ·
0 · ·0·
0 0 0
000 0 0000
0 0 · dicyklopropylmethyl, cyklooktyl a cykloheptyl. Pokud n je 1, může být skupina (alk) substituovaná, například cyklopropylem.
R1 může představovat (alk)n-(C3-9)cykloalkenyl, kde n je 0 nebo 1 a zmíněný cykloalkenyl je buď nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem voleným z -Ci-galkylu, Ci-éalkoxy-, fenylu nebo OH. Alternativní substituenty zahrnují alespoň jeden substituent volený z halogenu, -C2-6alkenyloxy a -C3-6cykloalkyl. n je výhodně nula. Cykloalkenylová skupina je výhodněji nesubstituovaná. Cykloalkenylový kruh obsahuje výhodně 5 nebo 6 uhlíkových atomů, výhodněji je tímto cyklem cyklohexenyl.
Alternativně může R1 reprezentovat substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž se substituent volí ze skupin: Ci-éalkyl, -CO2(Ci.4)alkyl nebo -CO2fenyl. Substituentem může být také -CO2(alk)n(C3-6)cykloalkyl. Heterocyklus je výhodně 6 členný a výhodně obsahuje pouze jeden O nebo N heteroatom. Obyčejně je alifatická heterocyklická skupina nesubstituovaná nebo, pokud je substituovaná, substituentem je -CO2(Ci-4)alkyl nebo -CO2(alk)n(C3„6)cykloalkyl, heteroatom je N a substituent je přímo připojen k tomuto atomu dusíku heterocyklu. Výhodné je, pokud heterocyklus je substituován, když substituent je -CO2(Ci„ 4)alkyl, heteroatom je N a substituent je přímo připojen k tomuto atomu dusíku heterocyklu. Nejvýhodnější je, pokud je heterocyklus nesubstituován a heteroatom je O. Pokud je heterocyklus substituován, je nejvýhodnějším heteroatomem N.
Alternativně může R1 představovat přímý nebo větvený alkyl s 1-6 atomy uhlíku, zahrnující jednu nebo více skupin S(=O)n (kde n je 0, 1 nebo 2), z nichž každá nahrazuje atom uhlíku alkylové skupiny, volitelně substituovaný na N nahrazujícím atom uhlíku sousedící se skupinou S(=O)n. n je výhodně 1 nebo 2, výhodněji n je 2.
Alternativně může R1 představovat fenyl,volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými z halogenu nebo Ci.éalkylu. Výhodněji R1
• · · · • · · ♦ ···· • · · · představuje fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými z halogenu nebo methylu. Halogen je výhodně fluor, chlor nebo brom, výhodněji fluor nebo chlor. Fenyl je výhodně-disubstituovaný, a to v pozicích 2,3 nebo 2,4 nebo 2,5. V alternativním uspořádání je fenyl monosubstituovaný Ci-6alkylem, například methylem.
Ve výhodném uspořádání podle tohoto vynálezu, R1 představuje:
(i) -(alk)n(C3-9)cykloalkyl, přičemž zmíněný cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, halogen, -Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy-, C2-6alkenyloxy a fenyl, kde skupina (alk) může být volitelně substituována skupinou C3.
6cykloalkyl;
nebo představuje
-(alk)n-(C3-9)cykloalkenyl;
(ii) C4-7heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O nebo N, volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: -Ci-6alkyl, -CO2(Ci-4)alkyl nebo -CO2(alk)n(C3„6)cykloalkyl; nebo (iii) fenyl volitelně substituovaný halogenem nebo Ci_6alkylem.
V alternativním uspořádání podle tohoto vynálezu, R1 představuje:
(i) -(alk)n(C3-9)cykloalkyl, včetně cykloalkylu připojeného můstkem, přičemž zmíněný cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, Ci-ealkyl, Ci. 6alkoxy a fenyl, kde (alk) představuje Ci-3alkyl a n je 0 nebo 1;
(ii) C4_7heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O nebo N, volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: -Ci.galkyl nebo -CO2(Ci_4)alkyl; nebo (iii) fenyl volitelně substituovaný halogenem nebo Ci„6alkylem.
V dalším uspořádání podle tohoto vynálezu, R1 představuje:
(i) -(alk)n(C3-9)cykloalkyl, včetně cykloalkylu připojeného můstkem, přičemž zmíněný cykloalkyl je volitelně substituovaný jedním *· *
·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · · · · nebo více substituenty volenými ze skupin: OH, -Ci.galkyl, -Ci. éalkoxy a fenyl, kde (alk) představuje Ci-3alkyl a n je 0 nebo 1;
(ii) C4.7 alifatickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O nebo N, volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupin: -Ci.galkyl nebo CO2(C,.4)alkyl.
R2 výhodně představuje vodík nebo halogen. Výhodněji R2 představuje vodík nebo chlor. Nejvýhodněji R představuje vodík..
R3 a R4 výhodně představují oba vodík.
X výhodně představuje O.
Pokud R1 je Ci-nalkyl, pak je tato skupina výhodně substituovaná.
Rozumí se, že tento vynález pokrývá všechny možné kombinace jednotlivých specielních a výhodných skupin uvedených výše.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-chlor-6-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-chlor-4-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(4-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-difluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(3-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
• · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· purin-9-yl}-5purin-9-yl}-5purin-9-yl}-5* · · · · • · · , . · · · ·· ··· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-brom-4-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-chlor-6-[(3-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}
5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-difluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
N-ethyl-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]
9H-purin-6-yl}-amino)ethansulfonamid;
ethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]9H-purin-6-yl}-amino)piperidin-l -karboxylát;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lS,2S)-2-hydroxycyklopentyl)amino]-9Hpurin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(indan-2-yl-amino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklobutylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R, 3 R,4S, 5 R)-2-{ 6-[(2-fenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl} tetrahydrofuran3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklohexylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(lS*,2S*,3S*,4R*)-3methylbicyklo[2.2. l]hept-2-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6- {[(lR*,*2S)-2-methoxy-2fenylcyklopentyl] amino }-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
· • · 0
0 0 0
0 0000 ···
0 • 00
0· ·
· • ·
0 • 0 0000 0 0 0 0 00
0 ·
0 · ··· (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(cyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(2R,3R)-2-methyltetrahydrofuran-3yl] amino }-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(2S,3S)-2-methyltetrahydrofuran-3yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-methoxycyklohexyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-ethoxycyklohexyl]amino}-9H-purin9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-propenyloxycyklohexyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9yl] tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6- [(lR*,5R*,*6S)-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl-amino]-9Hpurin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-dimethylcyklopropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-fluor-5-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
butyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát;
cyklopropylmethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát;
• · · ·
....... ·· (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{(6-[(lS,2S)-2-methoxycyklopentyl]amino)-9Hpurin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(4,4-difluor)cyklohexyl]amino}-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-({6-[(cyklohex-3-enyl) amino] }-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(dicyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(cyklooktyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(cykloheptyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lR*,4S*)-4-methoxy-cyklohept-2enylamino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol nebo (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lS*,4R*)-4-methoxy-cyklohept-2enylamino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol.
• · · ·
.........
Zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-chlor-4-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(4-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl} -tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(3-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-ylj9H-purin-6-yl}amino)-piperidin-l-karboxylát;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(l S,2S)-2-hydroxypentyl)amino]-9H-purin-9yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-9H-purin9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-methoxycyklohexyl)amino]-9Hpurin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-ethoxycyklohexyl)amino]-9H-purin9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-propenyloxycyklohexyl)amino]-9Hpurin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(lR*,5R*,6S*)-bicyklo[3.2.0]hept-6-ylamino]-9H-purin9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol nebo (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-dimethylcyklopropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají uplatnění jako inhibitory lipolýzy, tj. snižují koncentraci volných mastných kyselin. Tyto sloučeniny se tedy mohou použít při léčení hyperlipidemie. Dále jako důsledek jejich antilipolytických účinků tyto sloučeniny mají schopnost snižovat zvýšenou hladinu glukózy, inzulínu a ketonu v krvi a mohou být proto cenné při léčbě • · · · · · • ·
4 44 ·
• · · • · · · ·
diabetů. Protože antilipolytická činidla mají hypolipidemické a hypofibrinogenické účinky, mohou tyto sloučeniny vykazovat také antiaterosklerotické účinky. Test popsaný P. Strongem a kol. v Clinical Science (1993), 84, 663-669 se může použít ke stanovení antilipolytických účinků sloučenin podle tohoto vynálezu způsobených jejich schopností snižovat koncentraci neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) u vyhladovělých krys.
Navíc k jejich antilipolytickým účinkům, mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu nezávisle ovlivňovat srdeční funkce snižováním srdeční aktivity a kondukce. Tyto sloučeniny se mohou tedy využít při léčbě mnoha kardiovaskulárních poruch například srdeční arytmie, zvláště po infarktu myokardu a angíně. Tyto sloučeniny mohou rovněž inhibovat uvolňování reninu a být tak účinné při léčbě hypertenze a srdečního selhání.
Dále jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné jako kardioprotektivní činidla, která se dají použít při léčbě ischemické choroby srdeční. Zde používaný termín „ischemická choroba srdeční“ zahrnuje poškození spojená jak s ischemií myokardu, tak s reperfúzí spojených například s bypassem koronární artérie, perkutánní translumenální koronární angioplastikou, kardioplegií, akutním infarktm myokardu, trombolýzou, stabilní a nestabilní angínou pektoris a srdečními operacemi, zvláště s transplantací srdce. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné i při léčbě ishemických poškození jiných orgánů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být cenné při léčbě dalších poruch, které jsou výsledkem široce rozšířené ateromatózy, například periferní vaskulární choroba a záchvat.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné také jako činidla působící na CNS (centrální nervovou soustavu) (např. jako hypnotika, sedativa, analgetika a/nebo antikonvulzíva - ta zvláště při léčbě epilepsie). Jsou proto účinné i při léčbě nebo prevenci bolestí. Mohou se použít pro zlepšení stavu subjektu, obyčejně člověka, trpícího bolestí. Mohou se použít k utišení bolesti u subjektu. Tedy sloučenina o vzorci (la) a její » · · · · • · ·· · farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít jako analgetika k léčbě akutních bolestí, jako jsou muskuloskeletální bolesti, pooperační a operační bolesti, chronických bolestí, jako jsou např. chronické bolesti zánětů (např. reumatoidní artritida a osteoartritida), neuropatických bolestí (např. post herpetická neuralgie, diabetická neuropatie spojená s diabetem, bolest trojklanného nervu, bolestí spojených s funkčními poruchami útrob např. syndrom podrážděných vnitřností, bolest na hrudi nepocházející od srdce a bolest udržovaná sympaticky a bolestí spojených s rakovinou a fibromyalgií. Sloučeniny o vzorci (Ia) se mohou rovněž použít při léčení nebo prevenci migrény nebo bolestí spojených s migrénou, bolestí hlavy spojených s tlakem, návalové bolesti hlavy, bolestí spojených s funkčními poruchami útrob např. syndrom podrážděných vnitřností, bolestí na hrudi nepocházejících od srdce a nevředové dyspepsie. Sloučeniny o vzorci (Ia) se mohou použít i při léčbě nociceptivních bolestí (např. bolesti hlavy, porodní bolesti, menstruační bolesti a bezprostředně pooperační bolesti).
Navíc mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu nalézt uplatnění při léčbě spánkové apnoe (zástava dechu).
A dále, sloučeniny podle tohoto vynálezu nalézt uplatnění při léčbě emesis (zvracení). Léčba emesis zahrnuje léčbu zvedání žaludku (nauzea), mimovolního pocitu na zvracení a dávení. Emesis zahrnuje akutní emesis, zpožděnou emesis a anticipující emesis.
Tento vynález tedy poskytuje sloučeninu o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty pro použití při terapii a zvláště při léčbě lidských a zvířecích subjektů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti a kondukce nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacient trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo emesis (zvracením).
• · · ·
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje způsob léčby lidských a zvířecích subjektů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti a kondukce nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacient trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením, kdy tento způsob zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci (Ia) nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů subjektu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje sloučeniny o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro výrobu léku pro léčbu lidských nebo zvířecích subjektů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti a kondukce nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacient trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením.
Vzhledem k výše zmíněné léčbě ischemie, způsoby podle tohoto vynálezu nejsou aplikovatelné pouze tam, kde se ischemie plánuje nebo očekává například při operaci srdce, ale i v případech náhlé nebo neočekávané ischemie například při srdečním záchvatu nebo nestabilní angíně pektoris.
Ve zvláště výhodném uspořádání tento vynález poskytuje sloučeninu o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při terapii a zvláště při léčbě stavů lidských nebo zvířecích subjektů spojených s bolestmi zahrnujícími akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti, nociceptivní bolesti a bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob. V alternativním uspořádání tento vynález poskytuje sloučeninu o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při terapii a zvláště při léčbě stavů lidských nebo zvířecích subjektů spojených s bolestmi zahrnujícími akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti a • · · · • · · · bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje způsob léčby lidských a zvířecích subjektů trpících stavy spojenými s bolestmi zahrnujícími akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti, nociceptivní bolesti a bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob, eventuelně akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti a bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob, kdy tento způsob zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci (la) nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů subjektu.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při výrobě léku pro léčbu lidských a zvířecích subjektů trpících stavy spojenými s bolestmi zahrnujícími akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti, nociceptivní bolesti a bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob. V alternativním uspořádání tento vynález poskytuje sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při výrobě léku pro léčbu lidských a zvířecích subjektů trpících stavy spojenými s bolestmi zahrnujícími akutní bolesti, chronické bolesti, bolesti ze zánětů, neuropatické bolesti a bolesti spojené s migrénou, bolestí hlavy, návalovými bolestmi hlavy a funkčními poruchami útrob.
Je třeba si uvědomit, že termíny léčba, léčení zahrnují jak akutní léčbu nebo profylaxi, tak zmírnění stálých symptomů.
I když je možné aplikovat sloučeniny podle tohoto vynálezu jako surové látky, je výhodnější prezentovat účinnou složku jako farmaceutický preparát (formulaci).
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje farmaceutickou směs obsahující alespoň jednu sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky « · · • ·
přijatelný derivát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo základem. Tento nosič a/nebo základ musí být „přijatelný“ v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními přísadami preparátu a nesmí být zdraví škodlivý.
V dalším uspořádání tento vynález poskytuje farmaceutickou směs obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo základem pro použití při terapii a zvláště při léčbě lidských nebo zvířecích subjektů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti a kondukce nebo při kterých subjekt trpí náchylností k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacient trpí bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe nebo zvracením.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické směsi , kdy tento způsob zahrnuje smísení alespoň jedné sloučeniny o vzorci (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo základem.
Směs podle tohoto vynálezu se může formulovat pro lokální, orální, bukální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo ve formě vhodné pro aplikaci inhalací nebo insuflací. Upřednostňována je orální aplikace. Směsi se mohou upravit pro trvalé uvolňování.
Pro lokální aplikaci nabývá farmaceutická směs formy transdermální náplasti.
Tablety a tobolky pro orální aplikaci mohou obsahovat obvyklé základy jako jsou pojivá, např. klíh ze škrobu nebo polyvinylpyrrolidonu, plniva, například laktózu, mikrokrystalickou celulózu nebo kukuřičný škrob, maziva, například stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, dezintegrující činidla, například bramborový škrob, kroskarmelózu sodnou nebo glykolátový škrob sodný nebo zvlhčovadla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být * · potaženy způsoby dobře známými v oboru. Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí sirupů nebo tinktur nebo se mohou připravit jako suché produkty pro dohotovení s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly těsně před použitím. Tyto kapalné preparáty mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspenzní činidla ( např. sorbitol sirup, methylcelulóza nebo karboxymethylcelulóza), emulzní činidla (např. sorbitan monooleát), nevodná vehikula (které mohou zahrnovat jedlé oleje) (např. ethylalkohol nebo propylenglykol) a konzervační činidla (např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová). Preparáty mohou také podle potřeby obsahovat pufrovací soli, příchutě, barviva a sladidla (např. manitol).
Pro bukální aplikaci směs nabývá formy tablet nebo zdravotního bonbónu nebo se formuluje obvyklým způsobem.
Sloučeniny o vzorci (la) nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou formulovat pro parenterální aplikaci jednorázovou injekcí nebo kontinuální infuzí. Preparát pro injekci se může připravit v jednotkové dávkovači formě např. v ampulích nebo ve více-dávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Směs může nabývat forem suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulátory, jako např. suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Eventuelně aktivní složka může být ve formě prášku pro dohotovení před použitím s vhodným vehikulem např. sterilní vodou bez pyrogenu.
Sloučeniny o vzorci (la) nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou formulovat také jako čípky obsahující např. obvyklé čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Navrhovaná dávka sloučenin podle tohoto vynálezu pro aplikaci člověku (přibližně 70 kg tělesné hmotnosti) eje 0,1 mg až 2 g, výhodně 1 mg až 2 g, výhodněji 1 mg až 100 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například 1 až 4 krát denně. Je třeba si uvědomit, že může být nezbytné učinit změny v dávkování závisející na věku a stavu pacienta. Dávkování bude také záviset na způsobu aplikace.
► · · · · • · • · · · ·· ·
Sloučeniny o vzorci (Ia) se mohou také použít v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly. Tento vynález tedy poskytuje v dalším uspořádání kombinaci obsahující sloučeninu o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s dalším terapeutickým činidlem.
Pokud se sloučenina o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát použije spolu s dalším terapeutickým činidlem účinným proti stejné nemoci, může se dávka každé sloučeniny lišit od dávky, kdy by se sloučenina použila samostatně. Vhodná druhá terapeutická činidla pro léčbu bolestí zahrnují například inhibitory COX-2 například celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, 4-(4-cyklohexyl-2-methyl-5-oxazolyl)-2fluorbenzensulfonamid (JTE-522), MK663, nimesulid, DFP, 2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonyl-fenyl)-pyrazolo[l,5-b]pyridazin, agonisty 5HT1 např. sumatripan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan, frovatriptan, almotriptan, alnitidan, dihydroergotamin, donitriptan, PNU142633, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159, PNY142633, sodíkové blokátory kanálků např. lamotrigin, R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6fluormethyl-pytimidin, 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrazin, 5-amino6-[2,3,5-trichlorfenyl]-l,2,4-triazin, antagonistý 5HT3 např. alosetron, gabapentin, pregabalin, antagonistý EP1 např. ZD6416, ZD6804 a opiáty např. alfentanil, buprenorfin, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, methadon, morfin, oxykodon, levorfanol, pentazocin, pethidin.
Výše uvedené kombinace se mohou výhodně použít ve formě farmaceutických preparátů a tyto farmaceutické preparáty obsahující výše definovanou kombinaci spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo základem jsou dalším aspektem tohoto vynálezu. Jednotlivé komponenty těchto kombinací se mohou aplikovat buď po sobě nebo najednou v oddělených nebo kombinovaných farmaceutických preparátech jakýmkoliv vhodným způsobem.
Pokud se součásti podávají po sobě, může se podávat jako první jak agonista adenosinu Al, tak druhé terapeutické činidlo. Pokud se součásti *· ···· podávají spolu, mohou se podávat v jedné nebo v různých farmaceutických směsích.
·♦·· • · ·
Pokud je kombinace v jednom preparátu, je třeba si uvědomit, že tyto dvě sloučeniny musí být stabilní a kompatibilní jak navzájem, tak i s ostatními složkami preparátu. Pokud jsou preparáty oddělené, mohou být k dispozici v jakékoliv vhodné formě, výhodně takové, která je pro takové sloučeniny obvyklá v oboru.
Pokud se sloučenina o vzorci (Ia) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát použije spolu s dalším terapeutickým činidlem účinným proti stejné nemoci, může se dávka každé sloučeniny lišit od dávky, kdy by se sloučenina použila samostatně. Správné dávky snadno odborník v oboru stanoví. Je třeba si uvědomit, že množství sloučeniny podle tohoto vynálezu použité k léčbě se může měnit v závislosti na věku a stavu pacienta a přesné dávkování bude vždy nakonec na úvaze ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Sloučenina o vzorci (Ia) a její farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou připravit způsoby popsanými v tomto dokumentu. Tyto způsoby tvoří další aspekt tohoto vynálezu. V následujícím popisu jsou skupiny X, R1, R2 a R3 definovány stejně jako pro sloučeniny o vzorci (Ia), pokud není uvedeno jinak.
Podle prvního obecného způsobu (A) se sloučenina o vzorci (Ia) může připravit reakcí sloučeniny o vzorci (II):
L
X (Π) ·· ··<·
• · · ·
9 9999 * Λ Λ ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu, jako je např. atom halogenu (např. chloru), HOBT nebo spojovací skupinu schopnou vazby na polymerní podpůrnou látku v pevné fázi (např. polystyrénová pryskyřice) a může to být např. -SO2Ci.4alkylen, a P1 a P2 představují vodík, Ci.6 přímý nebo rozvětvený řetězec alkylu nebo vhodnou ochrannou skupinu (např. acetyl nebo ochrannou skupinu, kdy P1 a P2 spolu vytvoří alkylidenovou skupinu) se sloučeninou o vzorci R'NH2 nebo její solí za bazických nebo pufrovaných podmínek, kdy R , R a X jsou definovány stejně jako u sloučeniny (Ia).
Sloučeniny o vzorci (II) se mohou použít k přípravě sloučenin o vzorci (Ia) přímo reakcí se skupinou R’NH2, kde R1 je definováno stejně jako u sloučeniny (Ia), buď v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla, jako je např. alkohol (např. nižší alkanol, jako je izopropanol, t-butanol nebo 3pentanol), ether (např. tetrahydrofuran nebo dioxan), substituovaný amid (např. dimethylformamid), halogenovaný uhlovodík (např. chloroform), aromatický uhlovodík (např. toluen), dimethylsulfoxid (DMSO) nebo acetonitril, výhodně při zvýšené teplotě (např. při teplotě refluxu rozpouštědla), v přítomnosti kolektoru kyselin, například anorganických bází, jako jsou uhličitany sodný, česný nebo draselný, nebo organických bází, jako je triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin, volitelně v přítomnosti paládiového katalyzátoru (např. octan paladnatý) a fosfinového ligandu (např. R-(+/-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1 '-binaftyl).
Eventuelně se mohou k přípravě sloučenin o vzorci (Ia) použít sloučeniny o vzorci (II) reakcí se skupinou R1NH2, kde R1 je definováno stejně jako u sloučenin o vzorci (Ia), v přítamnosti CaCCH a vhodného rozpouštědla například ethanolu nebo kyseliny octové. Výhodné je, pokud rozpouštědlo je ethanol a reakce se zahřívá například na teplotu refluxu. V alternativním uspořádání se reakce provádí v kyselině octové za nepřítomnosti CaCC>3 a reakce se výhodně zahřívá.
Výše uvedeným reakcím může předcházet nebo po nich následovat, pokud je to třeba in šitu odstranění ochranných skupin P1 a P2. Například, • · · · · · • · • · · · • ·
9 pokud P a P představují acetyl, může se na ně působit aminem, jako je např. amoniak nebo terc-butylamin, nebo alkoxidem, jako je methoxid sodný, v rozpouštědle (např. methanol), nebo, pokud P1 a P2 představují alkyliden, kyselou hydrolýzou např. kyselinou trifluoroctovou (TFA). Konverze ochranných skupin P1 a P2 se může provést v jakémkoliv stádiu přípravy sloučenin o vzorci (II) například, pokud P1 a P2 představují acetyl, sloučeniny o vzorci (II) se mohou připravit ze sloučenin, ve kterých P1 a P2 dohromady představují alkylidenovou ochrannou skupinu kyselinou katalyzovaným odstraněním alkylidenové ochranné skupiny např. chlorovodíkem v methanolu a následně acylací in šitu například acetanhydridem v přítomnosti báze, jako je pyridin, a v rozpouštědle (např. dichlormethan).
Jinak se konverze ochranných skupin P1 a P2 může provést v jakémkoliv stádiu přípravy sloučenin o vzorci (II).
Sloučeniny o vzorci (II) se mohou připravit spůsoby popsanými v patentovém dokumentu WO 99/67262. Například sloučeniny o vzorci (II), ve kterých X = O se mohou připravit reakcí sloučenin o vzorci (III):
ve kterém P3 představuje vhodnou ochrannou skupinu například acetyl nebo substituent, jako je Ci_3alkyl a P1 a P2 jsou definovány výše, se sloučeninou o vzorci (IV):
N -N
H (IV) ve kterém L a R2 jsou definovány výše.
• ·· · • · · ♦ • · · · • · · · »··· • •99
Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je např. acetonitril, v přítomnosti silylačního činidla, jako je například trimethylsilyltrifluormethanesulfonát báze jako diazabicyklo[5.4.0]undek-en (DBU). Eventuelně se sloučenina o vzorci (IV) může silylovat vhodným silylačním činidlem např. hexamethyldisilazanem a následuje reakce silylovaného meziproduktu se sloučeninou o vzorci (III) a vhodnou Lewisovskou kyselinou např. trimethylsilyltrifluormethansulfonátem ve vhodném rozpouštědle, jako je např. acetonitril. Sloučenina o vzorci (IV) jsou buď známé v oboru anebo se mohou připravit postupy analogickými s postupy přípravy známých sloučenin (IV).
Jak bylo popsáno výše, sloučeniny o vzorci (III) se mohou připravit z chráněných sloučenin nahrazením alternativních ochranných skupin P1 a P2 jinými skupinami P1 a P2. Tento postup představuje výměnu jedné ochranné skupiny za jinou a je zřejmý odborníkům v oboru.
Sloučeniny o vzorci (III) se mohou připravit postupy známými v oboru.
Jednotlivé optické izomery sloučenin o vzorci (Ia) se mohou získat obvyklými postupy například syntézou z příslušných asymetrických výchozích látek s použitím kteréhokoliv způsobu popsaného v tomto dokumentu nebo, pokud je to vhodné separací ze směsi izomerů sloučeniny o vzorci (Ia) obvyklými postupy např. frakční destilací, frakční krystalizaci nebo chromatograficky.
V obecných způsobech popsaných výše může být získaná sloučenina o vzorci (Ia) ve formě soli, výhodně ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Pokud je to žádoucí, mohou se tyto soli přeměmit na odpovídající volné báze použitím obvyklých metod.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin o vzorci (Ia) vzniklé adicí kyseliny se mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (Ia) s odpovídající kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je např. acetonitril, • · · · ·* ··«· • · · ·
999 9 · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99 aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkohol (např. methanol, ethanol nebo izopropanol). Farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí báze se mohou získat analogickým způsobem zpracováním roztoku sloučeniny o vzorci (la) vhodnou bází. Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit také z jiných solí, včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin o vzorci (la) s použitím obvyklých metod.
Tento vynález nyní bude popsán následujícími příklady, které nejsou míněny jako omezující.
·· ··«· ·* ····
4 4
• · · • · · ·· • · • · • · 44 4
Příklady
Používané definice a zkratky: N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), dichlormethan (DCM), tetrahydrofuran (THF), kyselina trifluoroctová (TFA), diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
Příležitostně (označeno #) se během reakce může objevit odstranění octanového meziproduktu za vzniku sloučeniny s mono nebo di nechráněnou skupinou.
Příklad 1: N-EthyI-2-((9-f(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-vn-9H-purin-6-vl)amino)ethansulfonamid
Meziprodukt 1: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-({2r(ethylamino)sulfonyllethyl}amino-9H-purin-9-vn-5-ethynyltetrahydrofuran3-yl-acetát
CH3
Roztok obsahující (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát (0,050 g), propan-2-ol (1-5 ml), diizopropylethylamin (0,095 ml) a 2-amino-N-ethylethansulfonamid (0,041 g) se zahříval na 80 °C 3 až 18 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za vzniku klovatiny. (Volitelné čištění) Čištění automatickou preparativní HPFC poskytlo požadovanou sloučeninu (0,023 g) jako klovatinu. Všimněte si, že se příležitostně (označeno #) objevuje během reakce odstranění ochranné ·· 0000 • 0
000
0 0 0 0 0 • ·
0 0
0 0 ♦ · 0 0
0 0 0
00 acetátové skupiny za vzniku sloučeniny s mono nebo di nechráněnou skupinou.
LC/MS Rt 2,76 min.
Hmotnostní spektrum m/z 481 [MH+],
Příklad 1: N-Ethyl-2-({9-í(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-vl1-9H-purin-6-yl)amino)ethansulfonamid
CH3
K roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[6-({2[(ethylamino)sulfonyl]ethyl}amino-9H-purin-9-yl]-5-ethynyltetrahydrofuran3-yl-acetátu (0,02 g) v methanolu (2 ml) míchanému při 5 °C (ledová lázeň) se přidal terc-butylamin (0,1 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 5 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Čištění automatickou preparativní HPLC poskytlo požadovanou sloučeninu (0,012 g) jako bílou pevnou látku. LC/MS Rt 2,29 min.
Hmotnostní spektrum m/z 397 [MH+],
Následující sloučeniny se připravily s použitím analogických způsobů přípravy, jako je výše uvedený způsob s použitím patřičných výchozích látek:
Příklad 2: Ethyl-4-({9-í(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yll-9H-purin-6-yI)amino)piperidin-lkarboxylát ·· AAAA
AA A
A A A
A AAA • · ···
AAA
AA A
Aa AAAA • A A
A A A··
A A A • A A
AA AAA
A A ·
AAA A · A A
A » A ·
AA AA
Meziprodukt 2: Ethyl-4-({9-í(2R,3R,4S,5R')- 3,4-bis(acetyloxy)-5ethynyltetrahydrofuran-2-yll-9H-purin-6-yl)amino)piperidin-l-karboxylát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a ethyl-4-amino-l-piperidin-karboxylát.
Příklad 2: (z Meziproduktu 2) Ethyl-4-({9-r(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxvtetrahydrofuran-2-yll-9H-purin-6-vl}amino)piperidin-l-karboxylát !H NMR (MeOD): δ 8,15, 8,14 (2H, br.s+s, 2 x CH); 6,0 (lH,d,CH); 4,70 (IH, t, CH); 4,60 (IH, dd, CH); 4,31 (IH, dd, CH); 4,23 (IH, vbr.m, CH); 4,073,98 (4H, q+br.m, CH2 + 2x CH eq); 3,16 (IH, d, CH); 2,98 (2H, br.t, 2 x CH ax); 1,96 (2H, br.dd, 2 x CH eq); 1,45 (2H, br.dq, 2 x CH ax); 1,17 (3H, t, CH3).
LC/MS(Červená) Rt 2,44 min.
Hmotnostní spektrum m/z 417 [MH+].
Příklad 3; (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-f(lS,2S)-2hvdroxvcyklopeiitynamino}-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 3: (2R,3R,4S.5R)-4-(Acetyloxy)-5-ethynyl-2-(6-{r(lS,2S)2-hydroxycyklopentynamino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (1 S,2S)-2-aminocyklopentanol.
Příklad 3: (z Meziproduktu 3) (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-í(lS,2S)-2hydroxycvklopentyl1aminol-9H-purin-9-vl)-tetrahvdrofuran-3,4-diol JH NMR (MeOD): δ 8,29 (IH, s, CH); 8,22 (IH, brs, CH); 7,72 (IH, br.d, NH); 5,94 (IH, d, CH); 5,78 (ÍH, v.br.s, OH); 4,78 (IH, br.m, CH); 4,55 (IH, dd, CH); 4,38 (IH, t, CH); 4,25 (IH, br.m, CH); 4,05 (IH, br.m, CH); 3,75 (IH, d, CH); 3,35 (2H, [H2O], vr.br.s, 2 x OH); 2,12-1,43 (6H, 4 x m, 3 x CH2).
LC/MS(Modrá) Rt 2,30 min.
Hmotnostní spektrum m/z 346 [MH+].
·· · · ·· ··· ·* ·* “
Příklad 4: (2R,3R,4S,5R)-2-f6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-vl-amino)-9Hpurin-9-vn-5-ethvnyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 4: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-r6-(2,3-dihydro-lHinden-2-yl-amino)-9H-purin-9-yn-5-ethvnyl-tetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-aminoindan.
Příklad 4: (z Meziproduktu 4) (2R,3R,4S,5R)-2-r6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2vl-amino)-9H-purin-9-yll-5-ethvnyltetrahvdrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt 2,65 min.
m/z 378 [MH+], 376 [MH'].
Příklad 5: (2R,3R,4S,5R)-2-f6-(Cvklobutylamino)-9H-piirin-9-yn-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol c·
Meziprodukt 5: (2R,3R,4S,5R)-4-fAcetyloxy)-2-r6-fcyklobutylamino)9H-purin-9-yl1-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklobutylamin.
Příklad 5: (z Meziproduktu 5) (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(Cyklobutylamino')-9Hpurin-9-yl1-5-ethynyl-tetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt 2,24 min.
m/z 318 [MH+],
Příklad 6: (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(2-fenylethyl)aminol-9H-purin9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 6: ('2R,3R,4S,5R)-4-(Acetvloxy')-5-ethynyl-2-{6-[(2fenylethyl)amino1-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-fenylethylamin.
• ·
0 0 · · · · ·
Příklad 6: (z Meziproduktu 6) (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-lf2fenvlethyl)amino}-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt 2,58 min.
m/z 366 [MH+].
Příklad 7: (2R,3R,4S,5R)-2-f6-(Cyklohexylamino)-9H-purin-9-yll-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 5: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-f6-(cyklohexylamino)9H-purin-9-yll-5-ethynvltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklohexylamin.
Příklad 7: (z meziproduktu 7) (2R,3R,4S,5R)-2-[6-fCyklohexylamino)-9Hpurin-9-yn-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt 2,73 min.
m/z 344 [MH+],
Příklad 8:# (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-(6-íf(lS,2S,3S,4R)-3methylbicyklo 12.2.11 hept-2-y 11 amino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran3,4-dioI
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a bicyklo[2.2. l]heptan-2-amin.
LC/MS Rt 2,76 min.
m/z 370 [MH+].
Příklad 9:# (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-(6-{í(lR*,2S*)-2-methoxv-2f eny lcyklopen tyli amino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-dioI
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (lR*,2S*)-2-methoxy-2fenylcyklopentylamin.
• · • · · ·
...........
(lR*,2S*)-2-Methoxy-2-fenylcyklopentylamin se připravil následujícím způsobem: K roztoku l-fenyl-6-azybicyklo[3.1.0]hexanu (1,2 g) v methanolu (30 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) a směs se míchala při 20 °C 5 hodin. Směs se zředila IN roztokem hydroxidu sodného (180 ml) a extrahovala se dichlormethanem (3 x 25 ml). Organické fáze se zkombinovaly a vysušily se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu za vzniku bledě žlutého oleje (1,8 g). (Ten se izoloval jako sůl), b.t. 132-134 °C. LC/MS Rt=2,72 min.
m/z 436 [MH+],
Příklad 10:# (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(CykIopropylamino)-9H-purin-9-vll-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-díol
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklopropylamin.
LC/MS Rt=2,15min.
m/z 302 [MH+j.
Příklad 11:# (2R,3R,4S,5R)-2-í6-f(Cyklopropylmethyl)amíno1-9H-purin-9yl|-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (aminomethyl)cyklopropylamin.
LC/MS Rt=2,40 min.
m/z 316 [MH+],
Příklad 12:# (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(Cyklopentylamino)-9H-purin-9-yll-5ethynyltetrahydrofiiran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklopentylamin.
LC/MS (modrá) Rt=2,54 min.
m/z 330 [MH+].
• · · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · ·· • · · ·
Příklad 13:# (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-(6-{r(2R,3R)-2methvltetrahvdrofuran-3-yllamino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4diol
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (2R,3R)-2-methyl-3aminotetrahydrofuran.
LC/MS Rt=2,27 min.
m/z 346 [MH+],
Příklad 14;# (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-(6-ff(2S,3S)-2methvltetrahydrofuran-3-yllamino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4diol
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (2S,3S)-2-methyl-3aminotetrahydrofuran.
LC/MS Rt=2,27 min.
m/z 346 [MH+].
Příklad 15: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-rtrans-4methoxycyklohexyl)aminol-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-dioI
Meziprodukt 8: (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-5-ethynyl-2-(6-rtrans-4methoxy cyklohexyl) amino]-9H-purin-9-yll-tetrahydrofuran-3-yl-acetát
• ·
Směs (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetátu (6,0189 g, 16,51 mmol), N,Ndiizopropylethylaminu (5 ml, 28,70 mmol) a chloridu trans-4-methoxycyklohexylaminu (3,0011 g, 18,13 mmol) se zahřívala pod zpětným chladičem v izopropanolu (33 ml) 3,5 hodiny. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila se ethylacetátem a promyla se nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté se vysušila (síran sodný), zfiltrovala se a zkoncentrovala. Zbytek se vyčistil chromatograficky s využitím Biotage s cyklohexanem obsahujícím ethylacetát (50-100 %). Odpaření poskytlo požadovanou sloučeninu (4,6293 g, 61 %) jako bílou pevnou látku.
*H NMR (CDC13): δ 8,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 5,97 (dd, 1H);
5,68 (dd, 1H); 5,58 (brs, 1H); 4,89 (t, 1H); 3,37 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 2,84 (d, 1H); 2,25-2,1 (m, 7H); 2,06 (s, 3H); 1,3-1,5 (m, 4H).
Příklad 15: (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-rtrans-4methoxvcyklohexyl)amino1-9H-purin-9-vl}-tetrahvdrofuran-3,4-diol
K míchanému roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-5-ethynyl-2-{6-[trans-4methoxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3-yl-acetátu (meziprodukt 8) (4,6293 g, 10,13 mmol) v methanolu (50 ml) se při pokojové teplotě přidal terc-butylamin (5,3 ml). Vytvořil se precipitát. Po 1 hodině se odpařilo rozpouštědlo. Přidal se diethylether a směs se dekantovala 4 x, aby se získal diol (3,5720 g, 95 %) jako bílá pevná látka.
• · · • · · · · • · · · • · ·
...........
'H NMR (CDC13): δ 8,33 (s, ÍH); 8,04 (s, ÍH); 6,08 (d, ÍH); 5,97 (brs, ÍH); 5,62 (brs, ÍH); 4,82 (t, ÍH); 4,71 (dd, ÍH); 4,48 (brm, ÍH); 3,37 (s, 3H); 3,21 (m, ÍH); 2,73 (d, ÍH); 2,59 (m, ÍH); 2,1-2,22 (m, 4H); 1,3-1,5 (m, 4H).
LC/MS ([MH+] = 373, t = 2,26).
Příklad 16: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethvnyl-2-f6-(tetrahydro-2H-pyran-4ylamino)-9H-purin-9-yll- tetrahydrofuran-3,4-dioI
Meziprodukt 9: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy-2-prop-l-ynyl-5-r6(tetrahvdro-2H-pyran-4-ylamino')-9H-purin-9-yll- tetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-aminotetrahydro-2H-pyran.
Příklad 16: (z Meziproduktu 9) f2R,3R,4S,5R)-5-ethvnyl-2-í6-(tetrahydro-2Hpyran-4-ylamino)-9H-purin-9-vl1- tetrahydrofuran-3,4-diol ’H NMR (MeOD): δ 8,30d (2H, s, 2 x CH); 6,14d (ÍH, d, CH); 4,84d (ÍH, t, CH); 4,75d (ÍH, dd, CH); 4,40d (lHv.br.m, CH); 4,06d (2H, 2 x CH ekv); 3,63d (2H, dt, 2 x Chax); 3,3ld (ÍH, d, CH); 2,08d (2H, v.br,d, 2 x CH ekv); 1,73d (2H, br.dq, 2 x Chax).
LC/MS Rt=2,12 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 346 [MH+].
Příklad 17:# (2R,3R,4S,5R)-2-{6-r(lR*,5R*,6S*)-Bicyklor3.2.01hept-6ylamino]-9H-purin-9-vl)-5-ethynyItetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a bicyklo[3.2.0]heptan-6-amin (Compt Rend., Ser. C, vol 263(1), 90-92 (1966)).
LC/MS Rt=2,81 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 356 [MH+].
Příklad 18:# (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-DimethvlcykIopropyI)amino]-9Hpurin-9-yll-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol • · • · · • ·· · • · · · •· · · · · · · • · ♦ · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·· · ·
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2,2-dimethoxycyklopropylamin.
LC/MS Rt=2,5 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 330 [MH+j.
Příklad 19:# (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynvl-2-{6-Ktrans-4hydroxveyklohexyl)aminol-9H-purin-9-vn-tetrahydrofuran-3,4-dioI
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a trans-4-hydroxycyklohexylamin.
LC/MS Rt=2,22 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 330 [MH+],
Příklad 20: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-Ktrans-4ethoxycyklohexyl)amino1-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 10: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetvloxy)-5-ethvnyl-2-(6-r(trans-4ethoxycvklohexvDamino'l-9H--purin-9-yn-tetrahvdrofuran-3-vl-acetát
Směs (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetátu (0,2079 g, 0,57 mmol), N,Ndiizopropylethylaminu· (0,5 ml, 2,87 mmol) a chloridu trans-4-ethoxycyklohexylaminu (připraveno podle JP 06329674, Takenochi a kol., 0,1091 g, 0,67 mmol) se zahřívala v 2-propanolu (1,2 ml) v reakční baňce při 90 °C 5 hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a odpařila se. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté se vysušila (síran ··« ·
...........
sodný), zfiltrovala se a zkoncentrovala. Zbytek se vyčistil chromatograficky s využitím biotage s cyklohexanem obsahujícím ethylacetát (60-80 %). za vzniku požadované sloučeniny (0,13 85 g, 52 %).
’H NMR (CDC13): δ 8,4 (brs, 1H); 8,1 (brs, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,0 (dd, 1H); 5,7 (dd, 1H); 5,58 (brs, 1H); 4,9 (t, 1H); 3,55 (q, 3H); 3,3 (m, 1H); 2,85 (d, 1H); 2,25-2,1 (m, 5H); 2,05-2,0 (m, 5H); 1,3-1,5 (t, 2H).
Příklad 20: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-lftrans-4ethoxycyklohexvl)amino1-9H-purin-9-yD-tetrahydrofuran-3,4-diol
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4ethoxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3-yl-acetát (meziprodukt 10) (0,13 85 g, 0,29 mmol) se rozpustil v methanolu (2,4 ml) a zpracoval se terc-butylaminem (0,16 ml) (precipitát se tvořil po 5 minutách). Po 1 hodině se rozpouštědlo odpařilo a zbytek se vyčistil chromatograficky s využitím Biotage s cyklohexanem obsahujícím ethylacetát (60-80 %). za vzniku požadované sloučeniny (0,1385 g, 52 %).
*H NMR (CDC13): δ 8,33 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 6,08 (d, 1H); 5,97 (brs, 1H); 5,62 (brs, 1H); 4,82 (t, 1H); 4,71 (dd, 1H); 4,48 (brm, 1H); 3,37 (q, 3H); 3,21 (m, 1H); 2,73 (d, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,1-2,22 (m, 4H); 1,3-1,5 (t, 4H).
LC-MS t=2,87.
Příklad 21: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-f6-[(trans-4propenyloxycyklohexyl)amino1-9H-purin-9-yn-tetrahvdrofuran-3,4-diol • · · · · ·
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a trans-4-propenyloxycyklohexylamin (meziprodukt 11).
Meziprodukt 11:
Terc-butylester kyseliny (4-hydroxy-cyklohexyl)-karbamové (1,0143 g, 4,72 mmol) se rozpustil v THF (19 ml) a přidala se 60% hmotn./hmotn. suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (397 mg, 9,94 mmol) po částech při pokojové teplotě. Míchání pokračovalo 2 hodiny a poté se přidal allylbromid (0,41 ml, 4,73 mmol). Směs se míchala dalších 27 hodin a poté se reakce ukončila 2M hydroxidem sodným a směs se extrahovala ethylacetátem. Organické extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu amonného a poté se vysušily (Na2SO4), zfiltrovaly a zkoncentrovaly za vzniku oleje, který se vyčistil chromatograficky s využitím Biotage s cyklohexanem obsahujícím gradient ethylacetát (5-15 %) za vzniku požadované sloučeniny (637 mg, 53 %) jako bílé pevné látky.
Tle: Rf 0,50 (cyklohexan-ethylacetát 1:1)
4M roztok kyseliny chlorovodíkové (4 ml) v dioxanu se přidal k pevnému terc-butylesteru kyseliny (4-allyloxy-cyklohexyl)-karbamové (637 mg) při pokojové teplotě a směs se míchala 7 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za vzniku požadované sloučeniny (455 mg, 95 %) jako bílé pevné látky.
*H NMR (CDC13): δ 5,75 (m, 1H); 5,2-5,0 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 2,1-1,9 (m, 4H); 1,4-1,1 (m, 4H).
Příklad 21: (z meziproduktu 11) (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-(6-r(trans-4oropenyloxycyklohexyl)aminol-9H-purin-9-yD-tetrahvdrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt-2,57 min. m/z 399 [MH+], ··· ·
9
Příklad 22#: Butyl-4-((9-r(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-vll-9H-purin-6-yl)amino)piperidin-lkarboxylát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a butyl-4-amino-l-piperidin-karboxylát. LC/MS Rt 2,74 min.
Hmotnostní spektrum m/z 445 [MH+],
Příklad 23#: CykIopropylmethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetťahydrofuran-2-vn-9H-purin-6-vHamino)piperidin-lkarboxylát
Výchozí látky: (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklopropylmethyl-4-amino-lpiperidin-karboxylát.
LC/MS Rt 2,61 min.
Hmotnostní spektrum m/z 442 [MH+].
Příklad 24#: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-r(lS,2S)-2methoxvcykIopentyl)aminol-9H-purin-9-vH-tetrahvdrofuran-3,4-dioI
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (1 S,2S)-2-methoxycyklopentylamin. LC/MS Rt 2,26 min.
Hmotnostní spektrum m/z 359 [MH+],
Příklad 25#: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-f6-í(4,4-difluor)cykIohexyllamino)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (1 S,2S)-4,4-dif1urocyklohexylamin.
LC/MS Rt 2,54 min.
Hmotnostní spektrum m/z 380 [MH+].
·» ···· ···· • · · ♦ • · · · · · • 9 9 9 9
9 99
9
9
9 9 9
9 9 9 999 + 999
9
Příklad 26#: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-f(cyklohex-3-enyl)aminoll-9Hpurin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky; (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklohex-3-enylamin.
LC/MS Rt = 3,05 min.
Hmotnostní spektrum m/z 341 [MH+],
Příklad 27#; (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-[6-(dicvklopropvlmethyl)amino19H-purin-9-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a dicyklopropylmethylamin.
LC/MS Rt = 2,61 min.
Hmotnostní spektrum m/z 355 [MH+].
Příklad 28#: (2R,3R,4S,5R)-5-EthynyI-2-f6-(cyklooktyl)amínol-9H-purin9-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cyklooktylamin.
LC/MS Rt = 2,80 min.
Hmotnostní spektrum m/z 371 [MH+].
Příklad 29#: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-f6-(cykloheptyl)aminol-9H-purin9-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cykloheptylamin.
LC/MS Rt = 2,80 min.
Hmotnostní spektrum m/z 357 [MH+].
φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφφ φφ φφφφ
Příklad 30: (2R,3R,4S,5R)-5-EthynyI-2-{6-KlR*,4S*)-4methoxvcykIohept-2-enylamino)-9H-purin-9-vIl-tetrahvdrofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (1 R*,4S*)-4-methoxy-cyklohept-2enylamin.
Kjodistanu tetrabutylamonia (20 g, 46 mmol) rozpuštěnému v DCM (200 ml) se přidal cykloheptadien (5 ml, 46 mmol) a směs se ochladila na 0 °C. Po malých množstvích za stálého míchání se přidal terc-butyl-Nhydroxykarbamát a směs se ponechala přes noc pod atmosférou dusíku. Reakční směs se promyla 10% vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysušila (MgSOzi) a zkoncentrovala se za vzniku černého oleje. Ten se zahříval pod zpětným chladičem ve 4% MeOH/EtOAc. Při ochlazení se objevily tmavé krystalky, které se odstranily filtrací. Filtrát se zkoncentroval a vyčistil se chromatografií na oxidu křemičitém (eluční gradient EtOAc/cyklohexan, 20 % až 30 %). Frakce obsahující produkt se zkoncentrovaly za vzniku oleje, který se znovu rozpustil v EtOAc, promyl se 10% vodným roztokem thiosíranu sodného, vysušil se (MgSO4) a zkoncentroval se za vzniku terc-butyl-6-oxa-7-azabicyklo[3.2.2]non-8-en-7karboxylátu jako žlutého oleje (8,89 g, 39,5 mmol, 89 %).
LC/MS Rt = 2,95 min.
m/z 226 [MH+], terc-Butyl-6-oxa-7-azabicyklo[3.2.2]non-8-en-7-karboxylát (lg, 4,44 mmol) se rozpustil v 10M vodném roztoku kyseliny octové (15 ml) a za stálého míchání se pomalu přidal zinkový prach (2,9 g, 44,4 mmol). Směs se zahřívala na 70 °C šest hodin. Ochlazená reakční směs se zředila vodou a ethylacetátem, zfiltrovala se a vrstvy se oddělily. Vodné vrstvy se extrahovaly dalším ethylacetátem. Kombinované organické extrakty se vysušily (Na2SO4) a zkoncentrovaly se za vzniku cis-N-(tercbutyloxykarbonyl)-4-hydroxy-cyklohept-2-enyl-aminu jako bílé pevné látky (0,22 g, 0,97 mmol, 22 %).
9999
9
9 9
999 • 9 9 • 999 • « ·· · · · m/z 171 [MH+-tBu],
K cis-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-hydroxy-cyklohept-2-enylaminu(0,178 g, 0,78 mmol) rozpuštěnému v THF (3 ml) se přidal hydrid sodný (66 mg, 1,65 mmol) a směs se míchala pod atmosférou dusíku jednu hodinu. Přidal se methyljodid (48 μΐ, 0,78 mmol) a směs se míchala přes noc. K reakční směsi se přidal 2M roztok hydroxidu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysušila se (MgSO4) a zkoncentrovala se za vzniku oranžového oleje. Vyčištění chromatografií na oxidu křemičitém (eluční gradient EtOAc/cyklohexan, 10 % až 50 %) poskytlo cis-N-(tercbutyloxykarbonyl)-4-methoxy-cyklohept-2-enyl-amin jako bílou pevnou látku (79 mg, 0,33 mmol, 42 %).
m/z 242 [MH+j.
cis-N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-methoxy-cyklohept-2-enyl-amin (175 mg, 0,73 mmol) se podrobil chemickému působení 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3 ml, 12 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě tři hodiny. Směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku kvantitativního výtěžku chloridu cis-4-methoxycyklohept-2-enylaminu jako světle hnědé pevné látky.
m/z 142 [MH+],
Meziprodukt 12: (2R,3R,4S,5R)-4(acetyloxy)-2-{6-r(lR*,4S*)-4methoxycyklohept-2-enylylamino)-9H-purin-9-yl)-5-ethynvltetrahvdrofuran3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cis-4-methoxy-cyklohept-2-enylamin. LC/MS Rt = 2,98 min.
m/z 470 [MH+].
Příklad 30: (z meziproduktu 12) (2R,3R,4S,5R)-5-ethvnvl-2-{6-r(lR*,4S*)-4methoxycyklohept-2-enylamino)-9H-purin-9-yll-tetrahydrofuran-3,4-diol ···» • 0 ··· ·
0 0
0 0 0
0 00 0
0 ·
0 0
0 000
0 · ·
0 ·
000
0
00 'H NMR (MeOD) δ 8,14 (2H, s, 2 x CH); 5,99 (1H, d, CH); 5,76 a 5,67 (2 x 1H, 2 x br.d, CH=CH); 4,70 (1H, t, CH); 4,60 (1H, dd, CH); 4,31 (1H, T,
CH); 3,93 (1H, br.d, CH); 3,28 (3H, s, OCH3), 3,17 (1H, d, CH), 1,93-1,33 (6H, 4 x m, 3 x CH2).
LC/MS Rt = 2,80 min.
Hmotnostní spektrum m/z 357 [MH+],
Příklad 31: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-r(lS*,4R*)-4-methoxycykIohept-2-y Iamino)-9H-purin-9-y 11-tetrahy drofuran-3,4-diol
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a (lR*,4S*)-4-methoxycykloheptylamin.
terc-Butyl-6-oxa-7-azabicyklo[3.2.2]non-8-en-7-karboxylát (3g, 13,3 mmol) se rozpustil v ethanolu (135 ml) a přidal se k hydroxidu paladnatému na aktivním uhlí (300 mg). Reakční směs se míchala pod atmosférou dusíku, dokud se neabsorbovalo asi 300 ml vodíku. Katalyzátor se odstranil filtrací přes celit a organická vrstva se zkoncentrovala za vzniku terc-butyl-6-oxa-7azabicyklo[3.2.2]nonan-7-karboxylátu jako oleje (2,98 g, 13,1 mmol, 98 %). m/z 228 [MH+],
Na roztok terc-butyl-6-oxa-7-azabicyklo[3.2.2]nonan-7-karboxylátu (1,81 g, 8 mmol) v suchém THF (25 ml) působil pod atmosférou dusíku 0,lM jodid samarnatý v THF (250 ml, 25 mmol). Tmavě modrá reakční směs se míchala při pokojové teplotě pět hodin, poté se zředila DCM a reakce se ukončila 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (150 ml). Vrstvy se odseparovaly a vodný roztok se extrahoval DCM. Kombinované roztoky v DCM se promyly solankou a vysušily se (Na2SC>4) za vzniku hnědé pevné látky. Vyčištění chromatografií na oxidu křemičitém (eluční gradient EtOAc/cyklohexan, 50 %) poskytlo cis-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-hydroxycykloheptyl-amin jako bílou pevnou látku (0,9 g, 3,9 mmol, 49 %).
m/z =174 [MH+ - tBu], ·« ···· ·· ··· > · · 4 ·· ··
K cis-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-hydroxy-cykloheptyl-aminu (905 mg, 3,95 mmol) rozpuštěnému v THF (16 ml) pod atmosférou dusíku se pomalu přidal hydrid sodný (332 mg, 8,30 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě jednu hodinu. Přidal se methyljodid (243 μΐ, 3,91 mmol) a směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal 2M vodný roztok hydroxidu sodného a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysušila se (MgSO4) a zkoncentrovala se. Výsledný olej se vyčistil chromatografií na oxidu křemičitém (eluční gradient EtOAc/cyklohexan, 15 % až 50 %) za vzniku cis-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-methoxy-cykloheptylaminu jako bílé pevné látky (290 mg, 1,19 mmol, 30 %).
cis-N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4-methoxy-cykloheptyl-amin (288 mg, 1,19 mmol) se podrobil chemickému působení 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (2 ml, 8 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě tři hodiny. Směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku kvantitativního výtěžku chloridu cis-4-methoxyheptylaminu jako žluté pevné látky.
m/z 144 [MH+],
Meziprodukt 13: (2R,3R,4S'5R)-4facetyloxy)-2-{6-r(lR*,4S*)-4methoxvcykloheptylamino)-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-ylacetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a cis-4-methoxy-cykloheptylamin.
Příklad 31: (z meziproduktu 13) (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lR*,4S)-4methoxycvklohept-2-ylamino)-9H-purin-9-vll-tetrahydrofuran-3,4-diol JH NMR (MeOD) δ 8,13 (2H, s, 2 x CH); 5,99 (1H, d, CH); 4,69 (1H, t, CH);
4,60 (1H, dd, CH); 4,30 (1H, t, CH); 4,20 (1H, vbr.s, NH); 3,37-3,44 (1H, m,
CH); 3,23 (3H, s, OCH3); 3,16 (1H, d, CH); 2,05-1,30 (10 H, 4 x m, 5 x CH2).
MS m/z 359 [MH+].
·· ···· ·· ···· * · · • · · · · • · · • · ·
99 9
9
9 9 9
9 9 9 9
999 9 999
99
Příklad 32: (2R,3R,4S,5R)-2-16-f(2,4-Difluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yI|5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 14: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxv)-2-{6-í(2,4difluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yl}-5-ethynvltetrahydrofuran-3-yl-acetát
K roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetátu (0,050 g) v ethanolu (2 ml) se přidal 2,4difluoranilin (0,041 ml) a uhličitan vápenatý (0,027 g). Směs se zahřívala na 90 °C 18 hodin v hermeticky uzavřené nádobě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Vyčištění automatickou preparativní HPLC poskytlo požadovanou sloučeninu (0,014 g) jako klovatinu.
Všimněte si, že v některých případech se opravdu objevuje odstranění ochranných acetátů za vzniku mono nebo di-nechráněných skupin.
LC/MS Rt = 3,25 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 457 [MH+],
Příklad 32: (z Meziproduktu 14) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4difluorfenvl)aminol-9H-purin-9-yl}-5-ethvnyltetrahydrofuran-3,4-diol
9999
9 9
9 999 • · ·
9 · ·· ·· · •4 4444
9 9 · · • · · · • 4 4 ·
4« ·* ·· · · ·
4 4 4 •4 ·4···
4 4
9
K roztoku (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-{6-[(2,4-difluorfenyl)amino]-9LIpurin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetátu (0,012 g) v methanolu (2 ml) míchaném při 5 °C (ledová lázeň) se přidal t-butylamin (0,1 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 5 °C. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Vyčištění automatickou preparativní HPLC poskytlo požadovanou sloučeninu (0,007 g) jako klovatinu.
LC/MS Rt = 2,75 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 374 [MH+].
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým postupem jako Příklad 20 s použitím příslušných výchozích látek:
Příklad 33: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-r(4-Chlor-2-fIuorfenVnaminol-9H-purin9-vH-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 15: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-(4-chlor-2fluoranilino)-9H-purin-9-yl1-5-ethynvltetrahvdrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-chlor-2-fluoranilin.
Příklad 33: (z Meziproduktu 15) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-Chlor-2fluorfenvl)aminol-9H-purin-9-yl|-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 3,01 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 390 [MH+].
•φ φφφφ • · φ φφφφφ
Příklad 34: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-Chlor-6-[(4-chlor-2-fluorfenyl)aminol-9Hpurin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofMraii-3,4-dioI
Meziprodukt 16: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-{2-chlor-6-í(4-chlor-2fluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yB-5-ethvnyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-chlor-2-fluoranilin.
Příklad 34: (z Meziproduktu 16) (2R,3R,4S,5R)-2-(2-Chlor-6-r(4-chlor-2fluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 3,34 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 425 [MH+],
Příklad 35: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(2-Chlor-4-fluorfenvl)amino1-9H-purin9-yl)-5-ethynyltetrahvdrofuran-3,4-dioI
Meziprodukt 17: f2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-f6-r(2-chlor-4fluorfenyl)amino1-9H-purin-9-vB-5-ethynyltetrahvdrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-chlor-4-fluoranilin.
Příklad 35: (z Meziproduktu 17) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-K2-chlor-4fluorfenyl)amino1-9H-purin-9-yB-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 2,87 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 390 [MH+],
Příklad 36: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethynyl-2-{6-í(4-fluor-2-methylfenyl)aminol9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 18: f2R,3R,4S.5R)-4-('Acetyloxy)-5-ethynyl-2-{6-r(4fluor-2-methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yB-tetrahydrofuran-3-vl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-fluor-2-methylanilin.
• · · · · · • · · · • · • · · ·
Příklad 36: (z Meziproduktu 18) (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-rf4-fluor-2methylfenyl)aminol-9H-purin-9-yl}-tetrahvdrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 2,69 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 370 [MH+].
Příklad 37: (2R,3R,4S,5R)-5-Ethvnyl-2-{6-f(3-fluor-2-methylfenyl)aminol9H-purin-9-yl}-tetrahydr o furan-3,4-diol
Meziprodukt 19: (2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-5-ethynyl-2-16-r(3fluor^-methylfenyBaminol-gH-purin-g-yD-tetrahydrofuran-S-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 3-fluor-2-methylanilin.
Příklad 37: (z Meziproduktu 19) (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-r(3-fluor-2methylfenvl)aminol-9H-purin-9-vB-tetrahydrofuran-3,4-diol
Y NMR (DMSO) δ 9,72 (1H, s, NH); 8,42 (1H, s, CH); 8,26 (1H, s, CH); 7,26-7,20 (2H, m, 2 x CH); 7,07 (1H, m, CH); 5,99 (1H, d, CH); 5,75 (2H, vr.s, 2 x OH); 4,82 (1H, t, CH); 4,58 (1H, dd, CH); 4,39 (1H, t, CH); 3,77 (1H, d, CH); 2,09 (3H, d, CH3).
LC/MS Rt = 2,64 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 370 [MH+],
Příklad 38: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-Chlor-2-methylfenyI)aminol-9H-purin9-yi}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 20: f2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxv)-2-{6-[Y3-chlor-2methylfenyPamino1-9H-purin-9-yB-5-ethynyltetrahydrofuran-3-vl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 3-chlor-2-methylanilin.
Příklad 38: (z Meziproduktu 20) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-K3-Chlor-2methylfenyl)amino1-9H-purin-9-vl)-5-ethynvltetrahydrofuran-3,4-diol • · · · • · • · * · · · ··· • ···· · · · · ··· φ φ φ φ · φ φφφ φφφφφ • · φ φ··· · · φ ·· ··· ·· ·· ·· * JH NMR (DMSO) δ 9,70 (IH, s, NH); 8,42 (IH, s, CH); 8,25 (IH, s, CH);
7,35-7,32 (2H, m, 2 x CH); 7,25 (IH, t, CH); 5,99 (IH, d, CH); 5,78 (0,5H, d,
OH); 5,74 (0,5H, d, OH); 4,82 (IH, m, CH); 4,58 (IH, dd, CH); 4,38 (IH, q,
CH); 3,76 (IH, d, CH); 2,21 (3H, s, CH3).
LC/MS Rt = 2,80 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 386 [MH+],
Příklad 39: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(4-Chlor-2-methylfenyl)amino1-9H-purin9-vl|-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 21: f2R,3R,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-{6-r(4-chlor-2methylfenvl)amino1-9H-purin-9-vl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-chlor-2-methylanilin.
Příklad 39: (z Meziproduktu 21) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-í(4-Chlor-2methylfenyl')aminol-9H-purin-9-vl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol ’H NMR (DMSO) δ 9,69 (IH, s, NH); 8,61 (IH, s, CH); 8,45 (IH, s, CH);
7,61 (lH,d CH); 7,58 (IH, d, CH); 7,48 (IH, d, CH); 6,19 (IH, d, CH); 5,98 (1,2H, v.br.s, 2xOH); 5,03 (IH, t, CH); 4,78 (IH, dd, CH); 4,59 (IH, T, CH); 3,96 (IH, d CH); 2,40 (3H, s, CH3).
LC/MS Rt = 2,85 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 386 [MH+],
Příklad 40: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(5-Chlor-2-methylfenyl)aminol-9H-purin9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 22: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxv)-2-{6-í(5-chlor-2methylfenyl)aminol-9H-purin-9-vl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin~9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 5-chlor-2-methylanilin.
Příklad 40: (z Meziproduktu 22) (2R,3R,4S,5R)-2-(6-í(5-Chlor-2methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol • · · · • · • · • · · • · · · • · · ·
LC/MS Rt = 2,86 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 386 [MH+].
Příklad 41: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-f(2-Brom-4-fluorfenyl)amino1-9H-purin-9yI)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 23: (2R.3R,4S,5R)-4-facetyloxy)-2-{6-r(2-brom-4fluorfenvl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-brom-4-fluoranilin.
Příklad 41: (z Meziproduktu 23) (2R,3R,4S,5R)-2~{6-lf2-brom-2fluorfenvl)amino1-9H-purin-9-yl}-5-ethvnyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 2,79 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 435 [MH+],
Příklad 42: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-Chlor-6-IY3-fluor-2-methylfenyl)aminol9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 24: (2R,3R,4S,5R)-4-('Acetyloxy)-2-{2-chlor-6-r(3-fluor2-methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-vl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 3-fluor-2-methylanilin.
Příklad 42: (z Meziproduktu 24) (2R,3R,4S,5R)-2-{2-chlor-6-rí3-fluor-2methylfenvl)amino1-9H-purin-9-yD-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt - 3,17 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 405 [MH+],
Příklad 43: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-K3,4-Difluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yH5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 25: f2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-{6-r(3,4difluorfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynvltetrahydrofuran-3-yl-acetát ·· ··· · · · 0 · · 0 ·· · • · 0 0 0 · · · 0
0 000 0 0 · 0 0 0 0
0 0 · 0 0 000 000· *··* ···* ’··* *”*
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 3,4-difluoranilin.
Příklad 43: (z Meziproduktu 25) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(3,4difluorfenyl)aminol-9H-purin-9-yB-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol ’H NMR (MeOH) δ 8,5 (1H, s, CH); 8,41 (1H, s, CH); 8,14 (1H, m, CH); 7,52 (1H, m, CH); 7,4 (1H, m, CH); 6,2 (1H, d, CH); 4,91 (1H, m, CH); 4,78 (1H, m, CH); 4,49 (1H, t, CH); 3,31 (1H, d, CH).
LC/MS Rt = 2,85 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 374 [MH+],
Příklad 44: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(2-methylfenyl)aminol-9H-purín-9-yH-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 26: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-{6-f(2methvlfenyl)aminol-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-methylanilin.
Příklad 44: (z Meziproduktu 26) (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2-methvlfenyl)aminol9H-purin-9-yl)-5-ethvnyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 3,05 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 352 [MH+].
Příklad 45: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-r(4-methyIfenynamino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 26: (2R,3R,4S,5R)-4-facetyloxy)-2-{6-í(4methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 4-methylanilin.
• · « · · · • · · ·· ·♦·· • · · ·· ·· · ···· » · »·· · · · · · ··· • · · « · · · · · ·· ··· ·· ·* ** *
Příklad 45: (z Meziproduktu 27) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-F(4-methvlfenyl)amino19H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 3,26 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 352 [MH+],
Příklad 46: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-f(3-Chlor-2-fluorfenyl)aminol-9H-purin9-yl)-5-ethynvltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 28: (2R,3R,4S,5R)-4-facetyloxv)-2-f6-[Y3-Chlor-2fluorfenyl)amino1-9H-purin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 3-chlor-2-fluoranilin.
Příklad 46: (z Meziproduktu 28) f2R,3R,4S,5R)-2-(6-F(3-chlor-2fluorfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 2,83 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 390 [MH+J.
Příklad 47: (2R,3R,4S,5R)-2-F6-f(2-Fluor-5-methylfenyl)aminol-9H-purin9-yl|-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
Meziprodukt 29: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-{6-[(2-Fluor-5methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát
Výchozí látky: (2R,3R,4S,5R)-4-(acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)5-ethynyltetrahydrofuran-3-yl-acetát a 2-fluor-5-methylanilin.
Příklad 47: (z Meziproduktu 29) (2R,3R,4S,5R)-2-{6-í(2-fluor-5methylfenyl)amino1-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol
LC/MS Rt = 2,72 min.
Hmotnostní Spektrum m/z 369 [MH+].
·· · • · · · · · *«· ····· · · · ···· • · 9 9 9 9 999 99999
99 9 99 99 99 9
LC/MS Systém • Kolona: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 μιη ABZ+PLUS • Průtoková Rychlost: 3 ml/min • Vstřikovaný objem: 5 μΐ • Teplota: pokojová
Rozpouštědla:
A: 0,1% Kyselina Mravenčí + lOmM Octan Amonný. B: 95% Acetonitril + 0,05% Kyselina Mravenčí.
| Gradient: | Čas | A % | B % |
| 0,00 | 100 | 0 | |
| 0,70 | 100 | 0 | |
| 4,20 | 0 | 100 | |
| 5,30 | 0 | 100 | |
| 5,50 | 100 | 0 | |
| Automatická preparativní HPLC | |||
| • Kolona: 10 | cm x 21,2 mm ID, 5 | μηι ABZ+PLUS | |
| • Průtoková Rychlost: 4 ml/min | |||
| • Teplota: pokojová | |||
| Rozpouštědla: | A: HPLC voda + 0,1% Kyselina Mravenčí | ||
| B: Acetonitril + 0,05% Kyselina Mravenčí. | |||
| Gradient: | Čas | A % | B % |
| 0,00 | 95 | 5 | |
| 1,45 | 95 | 5 | |
| 20 | 10 | 90 | |
| 30 | 10 | 90 | |
| 32 | 95 | 5 |
• 9 · · «
9 • ·
Pokusy s Reportérovým Genem kvasinek
Účinnost agonisty receptorů lidského adenosinu Al se měřila na buněčných liniích kvasinek vylučujících receptor adenosinu Al spolu s G proteinem spojujícím stimulaci receptorů s vylučováním enzymu βgalaktozidázy. Buňky se umístily na 96-sondových platech do živné půdy, ke které se přidaly 2mM 3-AT (3-aminotriazol), aby se omezil bazální růst za nepřítomnosti stimulace agonistou, a FDG (fluorescein ύί-β-ϋgalaktopyranozid) jako substrát β-galaktozidázy, která přeměňuje FDG na fluorescein. Při měření účinnosti se do příslušných sond přidali agonisté v rozmezí koncentrací přibližně od 1O'10- 105M a nechali se inkubovat při 30 °C 18 hodin. Od tohoto okamžiku se spektrofotometrem měřil generovaný fluorescein. Z těchto údajů se mohla spočítat koncentrační závislost stimulace agonisty. Jeden z testovaných agonistů na každém 96-sondovém platu byl standardní neselektivní agonista N-ethylkarboxamidoadenosin (NECA), účinnost všech testovaných agonistů se vyjadřovala vzhledem k tomuto NECA standardu.
(ECR = ekvipotentní koncentrační poměr vzhledem k NECA = 1).
v
Pokusy s Reportérovým Genem buněk VCK
Účinnost agonisty receptorů lidského adenosinu A3 se měřila na buňkách vaječníků čínského křečka (VCK) obsahujících prvky reportérového genu CRE/SPP/HYG (CRE = cyklický AMP prvek odezvy; HYG = resistence proti hygromycinu; SPAP = vyloučená placentární alkalická fosfatáza), které za stimulace cAMP produkují SPAP. Použila se buněčná linie, která byla navíc k výše zmíněným prvkům naočkována receptorem lidského adenosinu A3. Buňky se umístily v živné půdě na 96-sondových platech a inkubovaly se při 37 °C 1 hodinu. Při měření účinnosti se do příslušných sond přidali agonisté v rozmezí koncentrací přibližně od 1O10 - 105M. Po 15 minutách se stimuloval cAMP přidáním maximální koncentrace forskolinu. Všechny buňky se poté inkubovaly dalších 5 hodin při 37 °C a ochladily se na pokojovou teplotu. Poté se přidal substrát fosfatázy (para-nitrofenolfosfát, pNPP), který • · • · · · • · 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 · · 9 · ···
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 • 9 9 9999 99 9 ·· ··· ·· ·· ·* * se působením SPAP konvertuje na barevné činidlo a 96-sondové plato se umístilo do snímače plata. Z naměřených údajů se mohla spočítat koncentrační závislost inhibice agonistou na produkci SPAP stimulované forskolinem. Stejně jako u testů kvasinek jeden z testovaných agonistů na každém 96-sondovém platu byl standardní neselektivní agonista Nethylkarboxamidoadenosin (NECA), účinnost všech testovaných agonistů se vyjadřovala vzhledem k tomuto NECA standardu.
Tabulka 2: Účinnosti podle testu reportérového genu
| Příklad č. | ECR* receptoru Adenosinu Al | ECR* receptoru Adenosinu A3 |
| 33 | 26,31 | >215 |
| 34 | 39 | >607 |
| 1 | 9,95 | >1070 |
| 2 | 10 | >3580 |
| 3 | 6,48 | >823 |
| 35 | 6,48 | >974 |
| 36 | 7,15 | >1117 |
| 32 | 7,94 | >1070 |
| 37 | 4,79 | >145 |
| 38 | 5,45 | >145 |
| 39 | 7,36 | >168 |
| 40 | 16,94 | >505 |
| 41 | 5,92 | >505 |
| 4 | 27,96 | >407 |
| 5 | 3 | >196 |
| 6 | 24,6 | >1059 |
| 42 | 9,17 | >220 |
| 7 | 11,4 | >178 |
| 8 | 7,94 | >178 |
| 9 | 23,81 | >165 |
• · · · · · • · · • 9 99 9
9
9 · 9 9
9 9 9 9 9
999 99999
99 9 9· 99 99 ·
| 43 | 34,9 | >188 |
| 10 | 6,89 | >1066 |
| 11 | 5 | >210 |
| 12 | 4,47 | >80,2 |
| 13 | 18,86 | >386 |
| 14 | 14,86 | >502 |
| 15 | 18,79 | >778 |
| 17 | 2,88 | >416 |
| 19 | 8,57 | >3208 |
| 18 | 6,81 | >3208 |
*ECR = ekvipotentní koncentrační poměr vzhledem k NECA = 1 (viz popis Pokusu s Reportérovým Genem).
V popisu tohoto vynálezu a v následujících nárocích, pokud kontext nevyžaduje jinak, slova „zahrnovat, obsahovat“ a jejich tvary implikují inkluzi uvedeného čísla nebo kroku nebo skupin čísel, ale ne vyloučení jiného čísla nebo kroku nebo skupin čísel nebo kroků.
Claims (10)
1. Sloučenina o vzorci (Ia):
AAAA J ·♦ ···· ·· A
A A AAAA A · A
A A A A
A A A AAAAA
R1
NH (Ia) ve kterém X představuje O nebo CH2;
R1 představuje:
(i) -(alk)n-(C3-9)cykloalkyl nebo -(alk)n-(C3„9)cykloalkenyl, kdy tato cykloalkylová nebo cykloalkenylové skupina je volitelně substituoavána jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny OH, halogen, Cj. 6alkyl, Ci„6alkoxy, C2.6alkenyloxy-, C2„6alkynyloxy- a fenyl, kde (alk) představuje Ci_3alkyl a n je 0 nebo 1, a zmíněná skupina (alk) může být libovolně substituovaná C3-6cykloalkylovou skupinou;
(ii) fenylovou skupinu volitelně substituovanou jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny: halogen, CF3, kyano, -Ci-éalkyl, -C2. 6alkenyl, -C2.6alkynyl, Ci_6alkoxy-, -Ci_6alkylOH, -CO2H a-CO2Ci_ óalkyl;
(iii) C^heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden heteroatom volený z O, N nebo S, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty volenými ze skupiny: OH, -Ci-óalkyl, -Ci-óalkoxy, -CO2Ci. 4alkyl, -COCi^alkyl, -CO2aryl nebo (C02(alk)n(C3-ó)cykloalkyl, kde (alk) představuje Ci^alkyl a n je 0 nebo 1;
·» ··»· ··· · · · · · * ···«« · · · ···· • · 9 9 · · 9 9 9 99999
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
99 99· 9 9 99 99 9 (iv) přímou nebo větvenou Ci.12alkylovou skupinu volitelně substituovanou jednou nebo více skupinami volenými ze skupin: fenyl, halogen, hydroxy a C3.7 cykloalkyl, ve kterých se jeden nebo více atomů uhlíku může nahradit skupinou nezávisle volenou z S(=O)n (kde n je 0,1 nebo 2)aN;
(v) kondenzovaný bicyklický cyklus ve kterém A představuje C^cykloalkyl nebo fenyl a B představuje fenyl volitelně substituovaný Ci^alkylem, a tento bicyklus je připojen ke zbytku purin-6-amino přes atom cyklu A;
R2 představuje -Ci-3alkyl, halogen, vodík nebo Ci„3alkoxy;
R3 a R4 představují nezávisle na sobě H nebo skupinu -Ci.galkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R představuje vodík nebo halogen.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že R3 i R4 představují vodík.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, Že X představuje O.
5. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin:
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-chlor-6-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-chlor-4-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
·· ···· • · • ·· ·
62 .........
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(4-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,4-difluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(3-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(5-chlor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-brom-4-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-chlor-6-[(3-fluor-2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3,4-difluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
N-ethyl-2-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]9H-purin-6-yl}-amino)ethansulfonamid;
ethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]9H-purin-6-yl}-amino)piperidin-l-karboxylát;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lS,2S)-2-hydroxycyklopentyl)amino]-9Hpurin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(indan-2-yl-amino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklobutylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2- {6-[(2-fenylethyl)amino]-9H-purin-9yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklohexylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
9 9« • · •9 9999
9 9 9
9 9 999
9 9 9 «
9 9 9
99 999 (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(lS*,2S*,3S*,4R*)-3methylbicyklo[2.2. l]hept-2-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(lR*,*2S)-2-methoxy-2fenylcyklopentyl] amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(cyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(cyklopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(2R,3R)-2-methyltetrahydrofuran-3yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-(6-{[(2S,3S)-2-methyltetrahydrofuran-3yl] amino }-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-methoxycyklohexyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-ethoxycyklohexyl]amino}-9H-purin9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-propenyloxycyklohexyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9yl] tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6- [(lR*,5R*,6S*)-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl-amino]-9Hpurin-9-yl}-5-ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-dimethylcyklopropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl] amino }-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(4-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
·· ·«·A • · « · · · · · · ····♦ · · · ···· • · · · · 9 9 9 9 9999 . 99 9 9999 99 9
64 ·· ··· ·· ·· ·· * (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(3-chlor-2-fluorfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2-fluor-5-methylfenyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5ethynyltetrahydrofuran-3,4-diol;
butyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát;
cyklopropylmethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{(6-[(lS,2S-2-methoxycyklopentyl]amino}-9Hpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)“5-ethynyl-2-{6-[(4,4-difluor)cyklohexyl]amino}-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-({6-[(cyklohex-3-enyl) amino] }-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(dicyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(cyklooktyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-([6-(cykloheptyl)amino]-9H-purin-9yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(lR*,4S*)-4-methoxy-cyklohept-2enylamino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol nebo (2R,3R,4S,5R)-5-ethynyl-2-{6-[(l S*,4R*)-4-methoxy-cyklohept-2enylamino]-9H-purin-9-yl}-tetrahydrofuran-3,4-diol.
6. Farmaceutická směs obsahující sloučeninu o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo základem.
7. Použití sloučeniny o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu při výrobě léku pro léčbu pacientů trpících stavy, při ·* ···· ·· 4414 • 4 • ···
94 · • · · 9 4 4
4 4 9 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4 444 4 444
44 4 4444 44 4
65 «· ··· ·· ·· ·· · kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti.
8. Použití sloučeniny o vzorci (la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátů při výrobě léku pro léčbu pacientů trpících nebo náchylných k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacientů trpících bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením.
9. Způsob léčby pacientů trpících stavy, při kterých je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížení intenzity srdeční činnosti zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátů.
10. Způsob léčby pacientů trpících nebo náchylných k ischemické chorobě srdeční, periferní vaskulární chorobě nebo záchvatu nebo pacientů trpících bolestí, poruchou CNS, spánkovou apnoe (zástavou dechu) nebo zvracením zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci la) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátů.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0106875A GB0106875D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Medicaments |
| GB0106877A GB0106877D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Chemical compounds |
| GB0106871A GB0106871D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032543A3 true CZ20032543A3 (en) | 2004-05-12 |
Family
ID=27256108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032543A CZ20032543A3 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Chemical compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040162422A1 (cs) |
| EP (1) | EP1370568B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004534002A (cs) |
| KR (1) | KR20030085014A (cs) |
| CN (1) | CN1501941A (cs) |
| AR (1) | AR037135A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306492T1 (cs) |
| BR (1) | BR0208169A (cs) |
| CA (1) | CA2441202A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032543A3 (cs) |
| DE (1) | DE60206605D1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303533A3 (cs) |
| IL (1) | IL157649A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008493A (cs) |
| NO (1) | NO20034182D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ527854A (cs) |
| PL (1) | PL364712A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002074780A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016635A2 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists of a1 adenosine receptors |
| GB0221694D0 (en) * | 2002-09-18 | 2002-10-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GT200500281A (es) * | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0500785D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607944D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607953D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607948D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT2322525E (pt) * | 2006-04-21 | 2013-12-26 | Novartis Ag | Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a |
| GB0607945D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607950D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
| EP1903044A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
| CN101553459A (zh) * | 2006-11-10 | 2009-10-07 | 诺瓦提斯公司 | 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物 |
| BRPI0818578A2 (pt) * | 2007-10-17 | 2015-07-21 | Novartis Ag | Derivados de purina como ligantes receptores de adenosina a1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| GB9723589D0 (en) * | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| YU44900A (sh) * | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| GB9813554D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2002
- 2002-03-12 US US10/471,681 patent/US20040162422A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-19 IL IL15764902A patent/IL157649A0/xx unknown
- 2002-03-19 CA CA002441202A patent/CA2441202A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-19 WO PCT/GB2002/001317 patent/WO2002074780A1/en not_active Ceased
- 2002-03-19 DE DE60206605T patent/DE60206605D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 MX MXPA03008493A patent/MXPA03008493A/es unknown
- 2002-03-19 EP EP02714332A patent/EP1370568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 PL PL02364712A patent/PL364712A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 JP JP2002573789A patent/JP2004534002A/ja not_active Withdrawn
- 2002-03-19 NZ NZ527854A patent/NZ527854A/en unknown
- 2002-03-19 HU HU0303533A patent/HUP0303533A3/hu unknown
- 2002-03-19 KR KR10-2003-7012208A patent/KR20030085014A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-19 CZ CZ20032543A patent/CZ20032543A3/cs unknown
- 2002-03-19 BR BR0208169-5A patent/BR0208169A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 AT AT02714332T patent/ATE306492T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 AR ARP020100976A patent/AR037135A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 CN CNA028067754A patent/CN1501941A/zh active Pending
-
2003
- 2003-09-19 NO NO20034182A patent/NO20034182D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040162422A1 (en) | 2004-08-19 |
| PL364712A1 (en) | 2004-12-13 |
| NO20034182L (no) | 2003-09-19 |
| WO2002074780A1 (en) | 2002-09-26 |
| JP2004534002A (ja) | 2004-11-11 |
| KR20030085014A (ko) | 2003-11-01 |
| ATE306492T1 (de) | 2005-10-15 |
| EP1370568A1 (en) | 2003-12-17 |
| CN1501941A (zh) | 2004-06-02 |
| HUP0303533A3 (en) | 2005-02-28 |
| DE60206605D1 (de) | 2006-02-23 |
| BR0208169A (pt) | 2004-03-02 |
| CA2441202A1 (en) | 2002-09-26 |
| EP1370568B1 (en) | 2005-10-12 |
| IL157649A0 (en) | 2004-05-12 |
| NO20034182D0 (no) | 2003-09-19 |
| NZ527854A (en) | 2004-09-24 |
| HUP0303533A2 (hu) | 2004-03-01 |
| AR037135A1 (es) | 2004-10-27 |
| MXPA03008493A (es) | 2003-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6740644B2 (en) | Chemical compounds | |
| US6455510B1 (en) | Chemical Compounds | |
| EP0656360B1 (en) | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same | |
| SK6712000A3 (en) | Adenosine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| CZ20032543A3 (en) | Chemical compounds | |
| HU217691B (hu) | Purin-6-on-származékok, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US7985754B2 (en) | Selective antagonists of A2A adenosine receptors | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| WO2022081739A1 (en) | Mettl3 modulators | |
| KR20230118137A (ko) | 안드로겐 수용체 및 포스포디에스테라아제 이중 억제제로서의신규 화합물 | |
| US5998388A (en) | Adenosine derivatives | |
| JP2022531899A (ja) | Ｓｔｉｎｇモジュレータとしての修飾環状ジヌクレオシド化合物 | |
| EP4126866A1 (en) | 8-substituted diaryl xanthines as dual a2a-a2b antagonists | |
| WO2004026890A1 (en) | Acetylene compounds | |
| AU2002246246A1 (en) | Chemical compounds | |
| Ceulemans et al. | Synthesis of an Uncharged cAMP-Analogue | |
| CZ20001665A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| CZ20001667A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| CZ20001666A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| MXPA00004428A (en) | Adensine a1 receptor agonists | |
| MXPA00004431A (en) | Adenosine a1 receptor agonists | |
| MXPA00004429A (en) | Adenosine a1 receptor agonists |