CZ20032561A3 - Deriváty pyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty pyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032561A3 CZ20032561A3 CZ20032561A CZ20032561A CZ20032561A3 CZ 20032561 A3 CZ20032561 A3 CZ 20032561A3 CZ 20032561 A CZ20032561 A CZ 20032561A CZ 20032561 A CZ20032561 A CZ 20032561A CZ 20032561 A3 CZ20032561 A3 CZ 20032561A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituted
- compound
- free base
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 claims description 13
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- BOBBYBHJYYJHHQ-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-(4-chlorophenyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=NC=2NC(=S)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BOBBYBHJYYJHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OGJSXKLSNLMPCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OGJSXKLSNLMPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YYASVUNKUYCHIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethylpent-1-en-3-one Chemical compound CN(C)C=C(C(=O)C(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YYASVUNKUYCHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HYSLHVMRVBBRIG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(=O)NC(C)=NC2=C1 HYSLHVMRVBBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 101000633069 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000045756 human TRPV1 Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- -1 acetylsalicylic acid, propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- IBHVWQOHJJPTNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3,3-dimethylbutan-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(=N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 IBHVWQOHJJPTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QATHVLKLWVUSRC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenylpentan-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QATHVLKLWVUSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEQPTRDAKBTIGJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7-propan-2-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=CC2=C(NC(NC2=O)=O)N=C1C(C)C QEQPTRDAKBTIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(=O)NC(=S)N1 BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N protriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC=CC=C2C(CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102200088205 rs104894271 Human genes 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940118176 surmontil Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 229940035276 tofranil-pm Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 229940045977 vivactil Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových derivátů pyridinu, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny vzorce I
kde
R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C (SR6) =N-C (0)-, skupina -NR7-C(R8)=N-C(O)-, skupina -N=C (SR9)-NR10-C (0)-, skupina -NRU-X-NR12C (0)-, skupina -NH-X-NH-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, skupina -NH-X-NH-CH2-, skupina -N=Z-NH-, skupina -N=Z-NH-CH2-, skupina -N=Z-NH-C(0)- a skupina -N=Z-N=C (R14)-, kde X je skupina C(0), skupina C(S) nebo skupina C(0)-C(0); Z je atom N nebo skupina CR15; R6 je Ci-C4-alkylová skupina; substituenty R7 a R8 jsou každý nezávisle atom vodíku, Ci-C4-alkylová skupina, C3-C8-cykloalkylová skupina, nebo společně sse sousedícími atomy tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh; R9 a R10 společně jsou Ci~C4-alkylenová skupina; R11 je atom vodíku; Ci-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C(0)OCi~C4-alkyl; nebo fenylová skupina substituováná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atom vodíku, skupina NH2; Ci-C4-aikylová skupina; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atom vodíku, atom halogenu,
-2skupina NH2, nebo Ci~C4-alkoxylová skupina; R14 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina NH2, Ci-C4-alkylová skupina nebo Ci-C4-alkoxylová skupina; a R15 je atom vodíku, atom halogenu, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina nebo skupina SCH2C (0) OC (CH3) 3;
R3 je atom vodíku; skupina OH; skupina CN; Ci-C6-alkylová skupina; fenylová skupina; nebo skupina C(0)0Ci~C4-alkyl;
R4 je atom vodíku; atom halogenu; skupina NH2; skupina CN;
Ci-C6-alkylová skupina; Ci-C6-alkylová skupina substituovaná skupinou OH; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, Cj-Ce-alkylovou skupinou, Ci-C6-haloalkylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH; nebo skupina C(0)OCi-C6-alkyl; pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo alifatický heterocyklus;
R5 je atom vodíku; skupina OH; skupina NH2; atom halogenu;
Ci-C6-alkylová skupina; Ci~C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; pyridinylová skupina; skupina
NH-Ci-C4~alkyl; nebo skupina N=CHN (Ci-C4-alkyl) 2;
za podmínky, že sloučeniny vzorce I nejsou pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4(ÍH,3H)-dion a 6-chlor-2-methyl-4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin;
ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve volné formě nebo ve formě solí, například ve formě adičních solí s bází nebo s kyselinou. Rozumí se, že vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I ve volné formě, právě tak jako ve formě soli, například jako trifluoracetát nebo hydrochlorid. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro farmaceutické použití podle vynálezu zahrnují zvláště hydrochloridové soli.
• · • · · · • · ·
-3e> · • · · · ···· ····
Specielnější příklady substituentů R1 a R2 zahrnují skupinu -NR1XC(O)NR12C(O)-, skupinu-NHC(S)NHC(O)-, skupinu -NH-C (O)-NH-, skupinu -NH-C(S)-NH-, skupinu -NH-C(O)-C(O)-NH-, skupinu -NH-C(O)-N=C(Cl)-, skupinu -NH-C(O)-N=C(OCH3)-, skupinu -NH-C(O)-N=C(NH2)-, skupinu -NH-C(O)-N=CH-, skupinu
-NH-C(O)-NH-CH2-, skupinu -NH-C(SCH3) =N-C(O)skupinu
-N=CH-NH-, skupinu -N=N-NH-, skupinu -N=CH-NH-CH2-, skupinu -N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]-NH-C(O)-, skupinu -N=CH-NH-C (O) -, skupinu -N=C(Cl)-NH-C(O)-, skupinu -N=C(NH2) -NH-C(O)skupinu -N=C(CH3)-NH-C(O)-, skupinu -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupinu -N=C (Cl)-N=C (NH2)skupinu -N=C(OCH3)-N=C(OCH3)-, skupinu -N=C (OCH3)-N=C(NH2)-, skupinu -N=CH-N=C(NH2)skupinu
-N=CH-N=CH~, skupinu
N—q=N-cf HzC'ch2 s o a skupinu 'N=c-q-cf sN zch2'o
CH, 2
Pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo alifatický heterocyklus pro substituent R4 může být například thiofenylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperizinylová skupina, a jejich deriváty (Ci-C4-alkylderiváty, OCi-OC4-alkylderiváty, halogenderiváty atd.), avšak možnosti se neomezují pouze na tento výčet.
Alkylové skupiny ve sloučeninách vzorce I mohou mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec.
Ve vzorci I jsou preferovány následující významy, a to nezávisle, souhrnně nebo v jakékoliv kombinaci nebo subkombinaci:
(a) R1 a R2 společně tvoří dvojvaznou skupinu -NHC(0)NHC(0)nebo dvojvaznou skupinu -NHC(S)NHC(0)-;
(b) R3 je atom vodíku;
• · · ·
-4• ··· ···· (c) R4 je fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, například chloru nebo fluoru, Ci-C6--alkylovou skupinou, Ci-C6-haloalkylovou skupinou, nebo Ci-C6~alkoxylovou skupinou; a (d) R5 je rozvětvená nebo nerozvětvená Ci-Cg-alkylová skupina, například isopropylová, terc-butylová nebo C3-C6-cykloalkylová skupina.
Nejvíce preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu -NH-C(S)-NH-C(0)-; R3 je atom vodíku; R4 je fenylová skupina; nebo fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ch-C-j-haloalkylovou skupinou, nebo Ci-C4-alkoxylovou skupinou; a R5 je
Ci-C4-alkylová skupina; nebo C3-C6-cykloalkylová skupina.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačujícího se tím, že zahrnuje krok, ve kterém sloučenina vzorce II
(II) kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy, se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III
(III) kde R1 a R2 mají výšeuvedené významy;
a výsledná sloučenina se získá ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny vzorce I, získané tímto způsobem, se mohou dále derivatizovat; například sloučenina vzorce I', kde R3, R4 a R5
-5mají výšeuvedené významy a R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=C(OH)-N=C(OH)-, reakcí například s oxychloridem fosforečným poskytne sloučeninu vzorce I, kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy a R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=C (R15) -N=C (R14) kde R14 je atom chloru a R15 je skupina OH nebo kde R14' a R15' jsou atomy chloru. Tyto dvě sloučeniny se mohou dále derivatizovat standardními metodami za vzniku sloučenin vzorce I, kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy a R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=C (R15)-N=C (R14)-, kde R14 a R15 mají výšeuvedené významy.
Sloučeniny vzorce I, kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy a R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=C(Cl)-N=C(Cl)mohou za standardních podmínek reagovat s vodíkem za tvorby sloučenin vzorce I, kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy a R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=CH-NH-CH2-.
Obecně se reakce mohou provádět standardními postupy. Výtěžek sloučenin vzorce I se však zvýší, když se minimalizuje hydrolýza enaminu zpět na keton, například na l-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanon. Při reakci se během prvních 12 až 20 hodin udržuje teplota reakčního roztoku pod 75°C, s výhodou pod 73°C. Pak se reakční směs zahřívá na přibližně 100°C 2 až 4 hodiny, s výhodou 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za použití směsi toluen-heptan. Jako jiné směsi rozpouštědel mohou sloužit směsi aromatických uhlovodíků s nižšími (C3-C8)-alifatickými uhlovodíky. Zpracování vodou, následované srážením, poskytne volnou bázi. Soli se připraví za použití standardních postupů, které jsou odborníkovi známy. Tak například 6-(4-chlorfenyl)-7-(l,l-dimethylethyl)-2,3-dihydro-2-thioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on se může přečistit buď jako draselná sůl, která se pak převede na volnou kyselou formu a rekrystalizuje se z ethanolu a vody, nebo izolací surové volné kyselé formy a následnou • · · ·
-6rekrystalizací z ethanolu a vody. Sloučeniny vzorce I mohou být dále derivatizovány za tvorby různých sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce II se mohou připravit například v prvním stupni Pd-katalyzovanou arylací pinakolonu 4-bromchlorbenzenem v toluenu za přítomnosti terc-butoxidu sodného (1,5 až 3,0 ekvivalentu), čímž se získá ketonový meziprodukt. Palladiový katalyzátor je octan palladnatý nebo jiný palladiový katalyzátor jako je například Pd2(dba)3· Terc-butoxid sodný slouží jako báze; mohou se však použít i jiné vhodné báze jako je bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný. Reakce se provádí v toluenovém roztoku. Jako jiná rozpouštědla je možno použít tetrahydrofuran nebo xylen. Reakční teplota je přibližně 80 až 110°C. Toluenový roztok surového produktu se přímo použije v dalším stupni, a to po extraktivním odstranění palladia působením vodného roztoku L-cysteinu a thiosíranu sodného a po azeotropickém odstranění vody. Katalyzátor lze odstranit i jinými metodami, jako například použitím aktivního uhlí. V druhém stupni se.ketonový meziprodukt podrobí například reakci s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu, čímž se připraví enaminový meziprodukt, 2-(4-chlorfenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on. Tato reakce se nejlépe provádí v toluenu nebo v jiném vhodném aromatické nebo alifatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, a to při teplotě refluxu. Sloučeniny vzorce II se mohou připravit například jak je popsáno v příkladech 1 a 2.
Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známy nebo se dají připravit z odpovídajících známých sloučenin, nebo se dají připravit například jak je popsáno v příkladech 1 a 2.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami (dále účinné látky podle vynálezu) mají farmakologickou aktivitu a jsou použitelné jako farmaceutické prostředky. Účinné látky podle vynálezu zvláště působí jako blokátory lidského vanilloidního receptorů 1 (hVRl).
• · • · ···♦
-7Interakci účinných látek podle vynálezu s vanilloidním receptorem je možno demonstrovat na jejich schopnosti blokovat tok iontů skrze iontové kanály vanilloidního receptoru 1, například měřením intracelulárních hladin vápníku, například fluorometrickým stanovením vápníku pomocí kalcium-senzitivní barvy jako je metoda FLIPR, nebo stanovením příjmu 45Ca nebo efluxu 14C-guanidinia, jak je ukázáno v následující testovací metodě.
Fluorescenční test
Kultury ovariálních buněk čínského králíka (Chinese Hamster Ovary, CHO), exprimující iontové kanály lidského vanilloidního receptoru 1, se připraví podle standardních protokolů (Mclntyre a spol., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)). Aktivita testovaných sloučenin se zkoumá fluorescenčním testem za použití kalcium-senzitivních barev k měření změn koncentrace [Ca2+]i. Buňky se adsorbují v množství 25 000 na jamku v 96tijamkových černých destičkách Costar s jamkami s hladkým dnem, a kultivují se při 37°C v 5% CO2 v mediu MEM přes noc. V den testu se buňky inkubují 30 minut při laboratorní teplotě buďto ve 2μΜ fura-2/AM nebo ve 2μΜ fura-6F (Molecular Probes) v testovém pufru (Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, Invitrogen), obsahujícím 10 mM N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonové kyseliny (HEPES), pH 7,4, obsahující 0,01 % pluronic F-127. Po dvojnásobném promytí testovým pufrem se do každé jamky přidá 100 μΐ testového pufru, nebo kde je to třeba, testované sloučeniny (v rozmezí od lnM do 10μΜ na konci), a destička se umístí do Molecular Devices Flexstation. Fluorescence se měří během 1 minuty ve 4sekundových intervalech při excitačních vlnových délkách 340 a 380 nm a emisní vlnové délce 520 nm. Iontové kanály lidského vanilloidního receptoru 1 se stimulují aplikací buďto agonisty ·· • · · · ·· · · « »
-8*··· ··«· kapsaicinu nebo nízkým pH. Po přibližně 17 sekundách se k buňkám přidá 20 μΐ kapsaicinu doplněného na 6tinásobnou konečnou koncentraci. V pokusech s nastaveným pH se k buňkám přidá 100 μΐ samotného HBSS, pH 7,4 (obsahujícího testovanou sloučeninu) a 20 μΐ 60mM kyseliny 2-[N-morfolino]ethansulfonové (MES) v HBSS. Hodnota pH tohoto roztoku se nastaví tak, že poskytne žádanou hodnotu pH po zředění 1:6. Poměr intenzit fluorescence po excitaci při 340 a 380 nm se vypočítá pro každý časový bod. Agonistou vyvolaná odpověď se vypočte jako střední hodnota poměrů ve čtyřech časových bodech po stimulaci minus bazální poměr.
Účinné látky podle vynálezu ve výšeuvedeném testu účinně blokují příjem Ca v rozmezí od 1 nM do 10 μΜ.
Analgetická aktivita účinných látek podle vynálezu může být specificky demonstrována za použití standardních testovacích metod, například jak je popsáno v následujícím testu.
Antihyperalgesické účinky na modelu neuropatické bolesti u myší
Účinné látky podle vynálezu jsou silná a účinná antihyperalgesická činidla po perorálním podání v následujícím modelu neuropatické bolesti u myší. Periferální neuropatie se vyvolá částečným podvázáním levého sciatického nervu. Mechanická hyperalgesie se posuzuje z prahů odtažení tlapky, měřených na ipsilaterální (podvázané) a kontralaterální (nepodvázané) zadní noze za použití standardních metod tlaku na tlapku. Účinek testované sloučeniny se studuje 11-15 dní po podvázání. Střední práh pro odtažení levé (podvázané) tlapky ± střední odchylka se porovnává s hodnotou pro pravou (nepodvázanou) tlapku.
Účinné látky podle vynálezu se podávají například orálně ve směsi 20% cremophor/voda v objemu 1 ml. Procentuelní hodnoty ·« • « • 19 1 11 Λ
hyperalgesie po podání látky se získají porovnáním s hodnotou před podáním pro pravou (nepodvázanou) tlapku, což umožní získat skutečné měřítko pro snížení hyperalgesie, bez komplikací způsobených jakýmkoliv účinkem sloučeniny na pravou tlapku. Jediné orální podání účinných látek podle vynálezu způsobí vysoce účinný zvrat mechanické hyperalgesie v částečně denervované potkaní zadní tlapce. Účinné látky podle vynálezu vyvolávají zvrat mechanické hyperalgesie v dávkách 0,1 až 100 mg/kg a vykazují rychlý nástup aktivity a dlouhý účinek.
Účinné látky podle vynálezu jsou tedy použitelné jako blokátory vanilloidního receptoru, například při terapii onemocnění a stavů, při kterých hraje roli nebo se účastní aktivace vanilloidního receptoru. Takové stavy zahrnují zvláště bolest, například bolest kostí a kloubů (osteoartritida), rakovinnou bolest, myofasciální bolest (poranění svalů, fibromyalgie) a bolest při operacích (obecná chirurgie, gynekologická chirurgie).
Účinné látky podle vynálezu jsou zvláště použitelné v terapii nebo prevenci chronické bolesti, zvláště bolesti při zánětech, například při chronických zánětech, zánětlivých onemocnění například zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) , nebo astmatu, kašle, močové inkontinence, migrény, viscerálních poruch (například zánětlivého střevního onemocnění), rýmy, cystitidy, například intersticiální cystitidy, pankreatitidy, uveitidy, zánětlivých poruch kůže a reumatoidní artritidy.
Účinné látky podle vynálezu jsou tak použitelné jako antagonisté vanilloidního receptoru, například pro terapii bolesti různé geneze nebo etiologie, a jako protizánětlivé a/nebo protiedemické účinné látky pro terapii zánětlivých reakcí, chorob nebo stavů, právě tak jako pro terapii alergických reakcí. Vzhledem k jejich analgesicko/protizánětlivému profilu jsou použitelné pro terapii bolesti spojené se zánětem, pro φ · ·
-10φ · ·
Φ·Φ· «· terapii hyperalgézie a zejména pro terapii silné chronické bolesti. Jsou například užitečné pro terapii bolestí, zánětů a/nebo edémů, způsobených traumatem, například spojených s popáleninami, vymknutím, zlomeninami apod., po chirurgických zákrocích, například jako pooperační analgetika, právě tak jako pro terapii bolesti při zánětech různé geneze, například pro terapii osteoartritidy a reumatoidní artritidy a revmatického onemocnění, tenosynovitidy a dny. Dále jsou vhodné jako analgetika pro terapii bolesti, spojené například s anginou, menstruací nebo rakovinou. Jako protizánštlivé/protiedemické účinné látky jsou dále užitečné například pro terapii zánětlivých kožních poruch, například lupénky a ekzémů.
Jako blokátory vanilloidního receptoru jsou účinné látky podle vynálezu použitelné pro relaxaci hladkého svalstva, například pro terapii křečí gastrointestinálního traktu nebo dělohy, například při terapii Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy nebo pankreatidy.
Účinné látky podle vynálezu jsou zejména použitelné jako činidla pro terapii hyperreaktivity dýchacích cest a pro terapii zánětů, spojených s onemocněním dýchacích cest, zvláště astmatu. Vedle toho účinné látky podle vynálezu mohou být například použity pro částečné nebo úplné potlačení hyperreaktivity dýchacích cest při astmatu.
Zánětlivé nebo obstruktivní nemoci dýchacích cest, na které je možno aplikovat předložený vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo genese, včetně intrinsického, a zvláště extrinsického astmatu. Účinné látky podle vynálezu jsou tedy použitelné pro terapii alergického astmatu, právě tak jako například astmatu vyvolaného námahou, astmatu z povolání, astmatu vyvolaného po bakteriální infekci, jiných nealergických astmatů a syndromu sípavého kašle s pískoty u dětí („wheezy infant syndrome).
• 4 • *
-11► ··· ····
Účinnost terapie astmatu se projeví snížením frekvence nebo síly symptomatického záchvatu, například akutního bronchokonstrikčního záchvatu, a menší potřebou jiné symptomatické terapie, například protizánětlivé (například kortikosteroidní) nebo bronchodilatační (například $2 adrenergické) terapie.
Mezi zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na které je aplikovatelný předložený vynález, dále patří pneumokonióza (zánětlivé plicní onemocnění, obvykle z povolání, často provázející opakované vdechování prachů) jakékoliv geneze, včetně například aluminózy, anthrakózy, asbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a zejména byssinózy.
Další zánětlivé nebo obstruktivní choroby a stavy dýchacích cest, při kterých se mohou účinné látky podle vynálezu použít, zahrnují syndrom respirační úzkosti u dospělých („adult respirátory distress syndrome, ARDS), chronické obstruktivní onemocnění plic nebo dýchacích cest (COPD nebo COAD) a bronchitidu. Účinné látky podle vynálezu se mohou rovněž použít pro terapii alergické a vasomotorické rhinitidy.
Vedle výšeuvedených indikací jsou účinné látky podle vynálezu též indikovány pro použití v terapii septického šoku, například jako antihypovolemické a/nebo antihypotenzní látky, při terapii zánětlivého onemocnění střev, mozkového edému, bolestí hlavy, migrény, zánětlivých kožních onemocnění jako jsou ekzémy a psoriáza, a zánětlivých poruch střev, například syndromu dráždivého tračníku („irritable bowel syndrome), Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, cystitidy, například intersticiální cystitidy, nefritidy nebo uveitidy.
Účinné látky podle vynálezu se mohou podávat in vivo buďto samotné nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními látkami, účinnými při terapii nemocí a stavů, při kterých hraje roli nebo se účastní aktivace vanilloidního receptoru,
•9 9 · •••9 9999 «« ♦* 9« 9999 • · 9 9
9«« ··♦ 9 9 · « • 9 9 9 9 *· 99 «· včetně inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2), jako jsou specifické inhibitory COX-2 (například celecoxib a rofecoxib) a nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) (například kyselina acetylsalicylová, deriváty kyseliny propionové), tricyklických antidepressantů (například Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramin®, Tofranil®, Vivactil®, Tof ranil-PM®) , antikonvulsantů (například karbamazepin, oxkarbazepin, gabapentin), antagonistů bradykininu Bl nebo B2, a agonistů GABAb (například L-baclofen).
Farmaceutické prostředky pro oddělené podání kombinačních partnerů i pro podání ve fixní kombinaci, t.j. v jediné galenické kompozici obsahující přinejmenším dva kombinační partnery, se mohou podle vynálezu připravit způsobem, který je sám o sobě znám. Jsou to prostředky vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální podání, a prostředky pro parenterální podání savcům včetně člověka, obsahující terapeuticky účinné množství přinejmenším jednoho farmakologicky aktivního kombinačního partnera buď samotného nebo s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, zvláště vhodnými pro enterální nebo parenterální aplikaci.
Pro výšeuvedené indikace bude vhodné dávkování účinných látek podle vynálezu samozřejmě různé a bude záviset například na pacientovi, na způsobu podání a na charakteru a závažnosti léčeného stavu, právě tak jako na relativní síle konkrétně použité účinné látky podle vynálezu. Tak například potřebné množství účinné látky se může stanovit na bázi známých in vitro a in vivo technik, kterými se zjistí, jak dlouho koncentrace dané účinné látky v krevní plasmě zůstane na úrovni, přijatelné pro terapeutický účinek. Obecně lze dosáhnout uspokojivých výsledků na zvířatech při denních dávkách od přibližně 0,01 do přibližně 20,0 mg/kg, p.o. U lidí se indikovaná denní dávka pohybuje v rozmezí od přibližně 0,7 • 9
-1399 9 9 • 9 do přibližně 1400 mg/den, p.o., například od přibližně 50 do 200 mg, podaná v jedné dávce nebo v několika dílčích dávkách až čtyřikrát denně, nebo ve formě stálého uvolňování látky. Vhodné orální dávkové formy tak obsahují od přibližně 0,2 nebo 2,0 do přibližně 700 nebo 1400 mg účinné látky podle vynálezu, ve směsi s vhodným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Účinné látky podle vynálezu se mohou alternativně podávat například topicky ve formě krému, gelu apod. pro terapii výšeuvedených stavů kůže, nebo inhalačně, například ve formě suchého prachu, například pro terapii astmatu.
Příklady prostředků obsahujících účinné látky podle vynálezu zahrnují například tuhé disperze, vodné roztoky, například obsahující solubilizační činidlo jako je cyklodextrin, mikroemulze a suspenze, například mikronizované hydrochloridové soli sloučeniny vzorce I například ve vodné methylcelulose, v rozmezí koncentrací od 0,1 do 1 %, například 0,5 %. Kompozice může být pufrována například na pH v rozmezí od 3,5 do 9,5, například na pH 4,5, za použití vhodného pufru, například kyseliny jablečné.
Účinné látky podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako chemikálie pro výzkum.
V souladu s výše uvedeným popisem předložený vynález rovněž zahrnuj e:
(1) Sloučeninu vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro použití jako blokátor vanilloidního receptoru, například pro použití v jakékoliv z indikací, uvedených výše;
(2) Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné φφ • φ ♦ · φ
•Φ «φφφ • φ • φφφφ • φ
adiční soli s kyselinou jak uvedeno v bodu 1, jako aktivní složku, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem;
(2') Sloučeninu vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli nebo kterého se účastní vanilloidní receptor, která obsahuje sloučeninu vzorce I a nosič.
(3) Metodu terapie jakékoliv z jednotlivých výšeuvedených indikací, u jedince potřebujícího takovou terapii, spočívající v podání účinného množství sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako v bodě 1;
(3') Metodu pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli nebo kterého se účastní vanilloidní receptor, která spočívá v podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, savci potřebujícímu takovou terapii.
(4) Použití sloučeniny vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro výrobu léčiva pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli nebo je implikována aktivita vanilloidního receptoru;
(5) Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jak je uvedeno v bodu 1;
(6) Metodu, definovanou výše, spočívající ve společném podání, například současně nebo následně, terapeuticky účinného množství antagonisty vanilloidního receptoru, například sloučeniny vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě • · · • ···
-15·· ·»«·
farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, a druhé lékové substance, přičemž tato druhá léková substance je například použitelná v kterékoliv z jednotlivých indikací, uvedených výše;
(7) Kombinaci, sestávající z terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, a druhé lékové substance, přičemž tato druhá léková substance je například použitelná v kterékoliv z jednotlivých indikací, uvedených výše.
Preferovanou sloučeninou vzorce I je 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on (příklad 2). Tato sloučenina je účinným blokátorem iontového kanálu vanilloidním receptorů 1 (VR1) in vitro (IC50 pro lidský VR1 ve fluorescenčním testu = 65,1 nM; pro potkana VR1 = 19,2 nM). Ve výšeuvedeném potkaním modelu neuropatické bolesti tato sloučenina v závislosti na dávce snižuje práh stažení packy po dobu nejméně 6 hodin při perorálním podání jediné dávky 0,3 až 30 mg/kg po nástupu hyperalgesie.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení.
Zkratky, použité v příkladech provedení:
HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie kapalinová chromatografie - hmotová spektrometrie
LCMS • 0 ♦· • 0 0 0 * 0 • 9 • 0 0400 «999
9999
9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-Benzyl-7-isopropyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion (a) Chlorid lithný (27 mmol) a chlorid měďný (13,46 mmol) se naváží do 250 ml baňky s kulatým dnem, opatřené teploměrem pro nízké teploty, která byla předtím vysušena nad plamenem. Přidá se suchý tetrahydrofuran (50 ml) a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vzniklý kalný žlutozelený roztok se ochladí na -55°C a přidá se isopropylmagnesiumchlorid (6,75 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuranu; 13,5 mmol). Po 15 minutách se rychle přidá hydrocinnamoylchlorid (13,46 mmol) při -60°C a směs se nechá přes noc zvolna ohřát na laboratorní teplotu.
Pak se rozloží vodou (100 ml) a přidá se 35%ní hydroxid amonný (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se extrahuje diethyletherem (3x50 ml). Spojené etherické extrakty se promyjí nasyceným roztokem soli (50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 4-methyl-l-fenylpentan-3-on.
(b) 4-Methyl-l-fenylpentan-3-on (10,2 mmol) se smíchá s terc-butoxy-bis(dimethylamino)methanem (16 mmol) a směs se zahřívá 17 hodin na 110°C. Přebytečné činidlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá (E/Z)-2-benzyl-l-dimethylamino-4-methylpent-l-en-3-on, (c) (E/Z)-2-Benzyl-l-dimethylamino-4-methylpent-l-en-3-on (8,66 mmol) a 4-amino-2,6-dihydroxypyrimidin (10,7 mmol) se smísí s ethanolem (10 ml) a 10%ní vodnou kyselinou octovou (90 ml). Směs se zahřívá 18 hodin na 120°C v atmosféře suchého dusíku, pak se ochladí na laboratorní teplotu a vzniklá bezbarvá tuhá látka se izoluje filtrací. Rekrystalizace z 10%ní ledové kyseliny octové v isopropanolu poskytne
6-benzyl-7-isopropyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2, 4-dion. LCMS:
[M+H]+ 296; čistota >97 % při 214 a 254 nm; retenční čas =
5,72 min.
** ··«·
Příklad 2
7-Terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on (a) 4-Chlorbenzylbromid (0,1 mol) a suchý diethylether (200 ml) se při laboratorní teplotě předloží do dvouhrdlé baňky s kulatým dnem, která byla předtím vysušena plamenem. Roztok se míchá v inertní atmosféře a po částech se k němu přidávají hořčíkové hobliny (0,1 mol). Pak se přidá trimethylacetonitril (0,1 mol) a následně suchý m-xylen (100 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a pak se ether oddestiluje (teplota lázně 130°C). Přidá se další dávka trimethylacetonitrilu (5 ml) a výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře suchého dusíku přes noc. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se pomalu roztok koncentrované kyseliny solné (22 ml) ve vodě (40 ml). Tuhá látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá hydrochlorid 1-(4-chlorbenzyl)-2,2-dimethylpropylidenaminu.
(b) Hydrochlorid 1-(4-chlorbenzyl)-2,2-dimethylpropylidenaminu (61 mmol) se suspenduje ve 2 N vodné kyselině chlorovodíkové (200 ml) a zahřívá se 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Výsledná dvoufázová směs se ochladí na laboratorní teplotu, extrahuje se dichlormethanem (3x), spojené dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethylbutan-2-on.
A*
A A
A
-18AA*· AAAA *· • A · A • · · A • · A·· • · A • A ·« ** ··«<
• A A A • A • A A
AA (c) Směs 1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethylbutan-2-onu (30 mmol) a terc-butoxybis(dimethylamino)methanu (31,5 mmol) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a přebytek terc-butoxybis(dimethylamino) methanu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 2-(4-chlorfenyl)-l-dimethylamíno-4,4-dimethylpent-l-en-3-on.
(d) 2-(4-Chlorfenyl)-l-dimethylamino-4,4-dimethylpent-l-en-3-on (30 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a tento roztok se přikape k míchané suspenzi monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu (31,5 mmol) v 10%ní vodné kyselině octové (200 ml). Směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Chladič se potom odstraní a ethanol se oddestiluje během 2 hodin. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a vzniklá tuhá látka se izoluje filtrací a promyje se ledovou vodou. Pak se tato tuhá látka rozpustí v methanolu, odfiltruje se nežádoucí vedlejší produkt a methanolický roztok se zahustí za sníženého tlaku, aby se docílilo krystalizace. Vypadlé krystaly se izolují a rozpustí se v diethyletheru, roztok se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný vedlejší produkt, a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Získaná tuhá látka se suší 3 dny ve vakuu, čímž se získá 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on. Retenční čas 7,25 min (HPLC analytická kolona Phenomenex C18 R , 30 mm x 4,6 mm; gradient: 90:10 až 0:100 voda+0,1% TFA : MeCN, během 10 min). NMR: dg-DMSO 400 MHz, vztaženo k reziduálnímu DMSO při δ 2,5), δ 1,17 (s, 9H), 7,37 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,75 (s, IH), 12,56 (s, IH), 13,07 (s, IH) . [M+H]+ 346/348.
Nebo alternativní cestou:
(a1) Do 5-litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, • ·
zahřívacím pláštěm a chladičem s přívodem a odvodem dusíku, se předloží 100,0 g terc-butoxidu sodného a 300 ml suchého toluenu. Směs se míchá při 23 až 27°C a přidá se k roztoku 1,48 g octanu palladnatého a 125,0 g 4-bromchlorbenzenu v 850 ml suchého toluenu. Směs se zahřívá 40 minut na teplotu 95 až 100°C za použití zahřívacího pláště, nastaveného na přibližně 95 až 125°C. Během 45 minut až 1 hodiny se přidá roztok 98,1 g pinakolonu ve 300 ml toluenu, přičemž se vnitřní teplota udržuje v rozmezí 95 až 100°C. Směs se míchá ještě 9 hodin, pak se během 30 minut ochladí na vnitřní teplotu 23 až 25°C. Přidá se 600 g 15%ního roztoku chloridu amonného během 10 minut, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 20 až 27°C. Směs se míchá, organická vrstva se oddělí a promyje 600 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se předloží do 5-litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, zahřívacím pláštěm a chladičem s přívodem a odvodem dusíku, a přidá se roztok 150,0 g L-cysteinu v 900 ml vody. Směs se během 40 minut zahřeje na vnitřní teplotu 84 až 90°C, aby se docílilo refluxu, a pak se míchá ještě 5 hodin. Po ochlazení se vodná vrstva odstraní a organická fáze se přefiltruje přes Buchnerovu nálevku, obsahující vrstvu 20,0 g Celitu. Po promytí Celitu 200 ml toluenu se filtrát přidá k roztoku 75,0 g L-cysteinu a 2,5 g pentahydrátu thiosíranu sodného v 600 ml vody. Směs se zahřívá na vnitřní teplotu 78 až 82°C, přičemž se postupně tvoří bílá tuhá látka. Třífázová směs se míchá při této teplotě dalších 5 hodin, pak se ochladí a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se přefiltruje přes vrstvu 20,0 g Celitu, který se pak promyje 200 ml toluenu. Spojené filtráty se znovu promyjí 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se zfiltruje a oddestiluje se přibližně 800 ml rozpouštědla, čímž se získá přibližně 1 litr roztoku surového 1-(4-chlorfenyl)-3,3-di-20-
• · · · ····· · • 9 · · · · methyl-2-butanonu v toluenu, který se použije přímo v dalším reakčním stupni. Teoretický výtěžek je 137,6 g (obsah Pd 2 ppm).
(b') Do 3-litrové 4-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, zpětným chladičem a přívodem a odvodem dusíku, se předloží 953 g (1,05 1) toluenového roztoku, obsahujícího 1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanon a 173 g (200 ml) toluenu, a pak se pumpou přidá 232 g (259 ml) dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu. Roztok se zahřeje na vnitřní teplotu 97 až 109°C (reflux) a míchá se 5 hodin při této teplotě. Sto (100) ml rozpouštědla se oddestiluje během 0,5 hodiny. Po skončení destilace se směs zahřeje na vnitřní teplotu 107 až 114°C (reflux) a míchá se při této teplotě ještě jednu hodinu. Podobným způsobem se provedou ještě tři destilace. Pak se reakční směs během 1 hodiny ochladí na vnitřní teplotu 20 až 25°C, míchá se při této teplotě jednu hodinu a zfiltruje se přes vrstvu 70 g Celitu, který se pak promyje 300 ml toluenu. Filtráty se spojí a zahustí ve vakuu (30 až 80 torr) při vnitřní teplotě 25 až 40°C (maximální teplota pláště 50°C). Oddestiluje se přibližně 800 g nebo 925 ml rozpouštědla, čímž se získá 275 g surového 2-(4-chlorfenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-l-penten-3-onu (teoretický výtěžek 173,6 g) . Tento surový produkt se rozpustí ve 440 ml (380 g) toluenu a odstranění přebytečného dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu se potvrdí 1H-NMR spektroskopií. Roztok se může uchovávat při 21 až 23°C pod dusíkem a pak použít v dalším syntetickém stupni.
(c1) Do 3-litrové 4-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, zpětným chladičem, přívodem a odvodem dusíku a kapací nálevkou, se předloží 84,3 g monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu a 655 ml (687 g) kyseliny octové. Suspenze se míchá • ·
minut při vnitřní teplotě 22 až 25°C. Pak se během 30 minut přidá 655 g toluenového roztoku 2-(4-chlorfenyl)-1-(dimethylamino) -4 , 4-dimethyl-l-penten-3-onu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 22 až 30°C (slabě exothermní reakce). Kapací nálevka se promyje 100 ml toluenu (dvě 50 ml porce) a výplach se přidá k reakční směsi. Směs se zahřeje na vnitřní teplotu 70±3°C a míchá se při této teplotě 15 hodin. Pak se reakční směs ochladí a zahustí ve vakuu (30 až 80 torr) při vnitřní teplotě 25 až 40°C (vnější teplota 30 až 45°C), přičemž se oddestiluje přibližně 980 g rozpouštědla (objem směsi přibližně 300 ml). Ke zbytku se přidá 1,6 litrů toluenu a směs se zahustí ve vakuu (30-80 torr) při vnitřní teplotě 25 až 40°C, přičemž se kondenzuje 1250 g (1,4 litru) rozpouštědla. Objem zbytku je přibližně 400 ml. Tento postup se opakuje. Ke zbytku se přidají 2,0 litry toluenu, suspenze se míchá 30 minut při vnitřní teplotě 22 až 26°C, a pak se přenese do 12-litrové 4-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, zpětným chladičem, přívodem a odvodem dusíku a kapací nálevkou. Suspenze se zředí 5,2 litry toluenu. Směs se během 30 minut zahřeje na vnitřní teplotu 95 až 100°C (vnější teplota 100 až 120°C) a při této teplotě se intenzívně míchá 2 hodiny. Pak se směs ochladí, tuhé podíly se odfiltrují a filtrační koláč se promyje 0,4 litry toluenu. Spojené filtráty se zahustí ve vakuu (30 až 80 torr) na objem přibližně 1,9 litru, přičemž se oddestiluje 5,5 litrů rozpouštědla. K výsledné směsi se přidá 7,0 litrů heptanu během 2 hodin, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 20 až 25°C. Směs se míchá 8 hodin, pak se tuhé podíly odfiltrují, promyjí se 0,6 litru heptanu a vysuší se ve vakuu při 60 až 65°C. Získá se 148 g surového 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-onu.
Do 12-litrové 4-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, zpětným chladičem,
-22• · · · · ·· · • · * ·····« · « • · · * · · · · • ·· · · · »· ·· ·· přívodem a odvodem dusíku a kapací nálevkou, se předloží 148 g surového 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-onu z předchozího stupně a 5,18 litrů ethylakoholu (200 proof). Suspenze se během 1 hodiny zahřeje na vnitřní teplotu 76 až 80°C (reflux, vnější teplota 85 až 100°C) a při této teplotě se míchá 2 hodiny, až vznikne čirý roztok. Směs se během 20 minut ochladí na 70 až 75°C, tlakově se přefiltruje na lince a uchová se. Pak se směs přidá do 12-litrové 4-hrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, zpětným chladičem, přívodem a odvodem dusíku a kapací nálevkou, a zahřeje se během 30 minut na 76 až 80°C (reflux). Během 1,5 hodiny se přidá 3,11 litrů vody (poměr éthanol:voda je 1,0:0,6 obj/obj), přičemž se vnitřní teplota udržuje na 76 až 83°C (reflux, vnější teplota 90 až 115°C). Směs se naočkuje přidáním 0,09 g čistého 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-onu ve směsi 2 ml vody a 2 ml ethanoíu při vnitřní teplotě 70 až 75°C, ochladí se během 2 hodin na 20 až 25°C (krystaly se počnou vylučovat při přibližně 65°C) a míchá se při této teplotě 12 hodin. Tuhé podíly se odsají na polypropylenovém filtračním papíru v Bůchnerově nálevce a filtrační koláč se promyje 0,6 litry směsi ethylalkoholu a vody (1:1 obj/obj) ve dvou 300 ml porcích. Tuhá látka se vysuší ve vakuu (10 až 20 torr) při 60 až 65°C za uvádění malého množství dusíku, až <0,5% LOD, čímž se získá 96 g 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-onu. Celkový výtěžek přes 3 stupně činí 43 % (teoretický výtěžek 224 g) . Čistota: 98,4 % (HPLC), Pd: 0,02 ppm, toluen: 0 %, éthanol: 0,01 %, voda:
0,27 %.
• ·
23V dalších příkladech se sloučeniny vzorce X, kde R1 a R2 společně jsou skupina -NRn-C (0)-NR12-C (0) - a R3 je atom vodíku, připraví analogicky jak je popsáno ve výšeuvedených příkladech, a vykazují následující charakteristická data:
| Číslo | R4 | R5 | R11 | R12 | HPLC (retenční čas v min.) |
| 1.1 | fenyl | ethyl | H | H | 7,19* ** |
| 1.2 | fenyl | ethyl | methyl | H | 8,16** |
| 1.3 | CN | terc-butyl | H | H | 7,01** |
| 1.4 | 4-methylfenyl | terc-butyl | H | H | 6,35*** |
| 1.5 | fenyl | terc-butyl | H | H | 5,9* |
*LCMS - kolona Kingsorb C18, 3μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová eluce 10% MeCN ve vodě (+0,1% TFA) do 100% MeCN během 10 minut.
**HPLC-systém: kolona Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpouštědla: A: H20, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100 % B během 10 min.
***Analytická HPLC kolona Phenomenex C 1 R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA : MeCN) během 10 minut.
V dalších příkladech se sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C(S)-NH-C(O)- a R3 je atom vodíku, připraví analogicky jak je popsáno ve výšeuvedených příkladech, a vykazují následující charakteristická data:
-24•999 9999
| Číslo | R4 | R5 | HPLC (retenční čas v min.), nebo t.t. ve °C | NMR (DMSO) nebo MS |
| 2.1 | fenyl | ethyl | 7,65** | |
| 2.2 | fenyl | terc-butyl | 6,6* | 1,17 (9H, s); 7,31 (2H, m); 7,43 (3H, m); 7,72 (1H, s); 12,5 (0,3H-částečná výměna, brs); 13,0 (0,3H-částečná výměna, br s) |
| 2.3 | 4-methylfenyl | terc-butyl | 7,15*** | 1,16 (9H,s); 2,37 (3H, s); 7,18 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,70 (1H, s); 12,5 (0,8H-částečná výměna, brs); 13,1 (0,8H-částečná výměna, br s) |
| 2.4 | 4-bromfenyl | terc-butyl | 7,23*** | 1,16 (9H, s); 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,63 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,74 (1H, s); 12,6 (0,8H-částečná výměna, brs); 13,1 (0,8H-částečná výměna, brs) |
| 2.5 | fenyl | cyklopropyl | 5,89*** | 1,03 (2H, m); 1,17 (2H, m); 2,10 (1H, m); 7,52 (5H, m); 7,94 (1H,s); 12,5 (0,8H-částečná výměna, brs); 12,9 (0,8H-částečná výměna, brs) |
| 2.6 | 4-chlorfenyl | isopropyl | 6,8* | 1,16 (6H, d, J=6,7 Hz); 3,14 (1H, m); 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,96 (1H,s); 12,6 (0,4H-částečná výměna, br s); 13,1 (0,4H-částečnávýměna, brs) |
| 2.7 | 4-trifluormethylfenyl | terc-butyl | 7,24*** | [ M+H f= 346/348 |
| 2.8 | 4-methoxyfenyl | terc-butyl | 6,5*** | 1,17 (9H, s); 3,81 (3H, s); 6,99 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,71 (1H, s); 12,6 (0,2H-částečná výměna, brs); 13,1 (0,2H-částečná výměna, br s) |
| 2.9 | 4-fluorfenyl | terc-butyl | 1,19 (9H, s); 7,29 (2H, m); 7,40 (2H, m); 7,76 (1H, s); [ M-H ]' = 328 | |
| 2.10 | 2-chlorfenyl | terc-butyl | 6,90*** | |
| 2.11 | 4-hydroxyfenyl | terc-butyl | 5,25* | |
| 2.12 | fenyl | methyl | 274-275°C | |
| 2.13 | 3-chlorfenyl | terc-butyl | 7,07*** | [M+Hf=380 |
| 2.14 | 4-terc-butylfenyl | terc-butyl | 8,36*** | |
| 2.15 | 3-methoxyfenyl | terc-butyl | 6,5* | |
| 2.16 | 4-fluorfenyl | isopropyl | 1,17 (6H, d); 3,16 (1H, m); 7,33 (2H, m); 7,45 (2H,m); 7,96(1 H,s); [ M-H ]= 314 |
• » • · • · · ·
-25« · · · · · · · *LCMS: kolona Kingsorb C18, 3μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová eluce 10% MeCN ve vodě (+0,1% TFA) do 100% MeCN během 10 minut.
**HPLC-systém: kolona Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpouštědla: A: H2O, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100% B během 10 min.
***Analytická HPLC kolona Phenomenex C18R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA : MeCN) během 10 minut.
V dalších příkladech se sloučeniny vzorce I připraví jak je popsáno výše, za použití nejrůznějších přeměn, a vykazují následující charakteristická data:
| Číslo | R1 a R2 společně | R3 | R4 | R5 | MS data | Teplota tání,’C |
| 3.1 | -N=C(CI)-N=C(CI)- | H | fenyl | terc-butyl | EI-MS: [M-Hf = 330, 332 | 135-136 |
| 3.2 | -NH-C(O)-N=C(CI)- | H | fenyl | terc-butyl | EI-MS: [M-Hf = 312 | 176-179 |
| 3.3 | -NH-C(O)-N=C(OCH3)- | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H] = 308 | 254-256 (hydro- chlorid) |
| 3.4 | -NH-C(SCH3)=N-C(O)- | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H]' = 324 | >250 |
| 3.5 | -N=C(CI)-NH-C(O)- | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H]’ = 312; ES+MS: [M+H] = 314 | |
| 3.6 | -N=C(NH2)-NH-C(O)- | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H] = 293 | amorfní |
♦ · · ·
Claims (14)
1. Sloučenina vzorce I
R' ,3
R
R IN (I) kde
R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C (SCH3) =N-C (0)-, skupina
-N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]-NH-C(O)-, skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina -N=C(NH2)-NH-C(0)-, skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina -N=C (Cl)-N=C (NH2)-, skupina -N=C (OCH3)-N=C (OCH3)-, skupina -N=C (OCH3)-N=C (NH2)-, skupina ^N—Q=N-Cý^ nebo skupina ^N=C-N-C^ Š, „CH/o
CH, ; skupina -NH-C (SR6) =N-C (0)skupina -NR1:L-X-NR12C (O)skupina -NH-X-N=C (R13)-, skupina -N=Z-NH-C(0)- a skupina -N=Z-N=C (R14)kde X je skupina C(0) nebo skupina C(S), Z je skupina CR15, R6 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atom vodíku; Ci-C4~alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C (0) 0Ci-C4-alkyl; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4~alkylovou skupinou; R12 je atom vodíku, skupina NH2; Ci~C4-alkylová skupina; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atom halogenu nebo Ci-C4-alkoxylová skupina; R14 je hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina NH2 nebo Ci-C4~alkoxylová skupina; a R15 je atom halogenu, Ci-C4-alkoxylová skupina nebo skupina sch2c(O)oc(ch3)3;
R3 je atom vodíku; skupina OH; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; fenylová skupina; nebo skupina C(0)OCi-C4-alkyl;
R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, Ci-C6-alkylovou
-27• ♦ ··<···· • · · · ······ · · • · · ♦ φφφφ» • φφφ ···· ·· φφ ·Φ ·· skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou nebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
R5 je Ci-C6-alkylová skupina; Ci~C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; nebo pyridinylová skupina;
za podmínky, že sloučeniny vzorce I nejsou pyrido[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (1H, 3H) -dion a 6-chlor-2-methyl-4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin;
ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, pro použití při přípravě léčiva pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, ve kterém hraje roli aktivace vanilloidního receptoru nebo se ho účastní.
2. Sloučenina vzorce I kde
R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C (SCH3) =N-C (O)-, skupina
-N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]-NH-C(O)-, skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina -N=C (NH2)-NH-C(0)-, skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina -N=C (Cl) -N=C (NH2)-, skupina -N==C (OCH3)-N==C (OCH3)-, skupina -N=C (OCH3) -N=C (NH2)-, skupina Γ'/'1“ h’c'ch2 s 0 'X'N=C—N-C^ nebo skupina ' skupina -NH-C (SR6) =N-C (0)-, skupina -NRn-X-NR12C (0)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C(0) nebo skupina C(S); R6 je C1-C4-alkylová skupina; R11 je atom vodíku; Ci~C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová • 0
-280000 0000 00 skupina substituovaná skupinou C (0) OCi-C4-alkyl; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou;
R12 je atom. vodíku, skupina NH2; Ci~C4-alkylová skupina; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou;
R13 je atom halogenu nebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
R3 je atom vodíku; skupina OH; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; fenylová skupina; nebo skupina C(0)OCi-C4-alkyl;
R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, Ci-Cg-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
R5 je Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C
3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; nebo pyridinylová skupina;
za podmínky, že sloučeniny vzorce I nejsou pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion a 6-chlor-2-methyl-4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin;
ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, pro použití jako léčivo.
(I) kde
R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C (SCH3)=N-C(0)-, skupina
-N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]-NH-C(O)-, skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina -N=C(NH2) -NH-C(0)-, skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina -N=C (Cl) -N=C (NH2)-, skupina -N=C (OCH3)-N=C (OCH3)-,
9 ♦
9 · • 9
-2999 9999
9 9999 9 9 · • 9 9 9 999 999 9
9 9 99 99999
9999 9999 «9 99 99 99 skupina -N=C (OCH3)-N=C (NH2)-, skupina u μ* θ_ θ' H2C'ch2 s 0 XN=C-N-C^ nebo skupina Ss -θΗ2'θ > skupina -NH-C (SR6) =N-C (0)-,
CH2 skupina -NR11-X-NR12C (0)skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C(O) nebo skupina C(S); R6 je Ci-C4-alkylová skupina; R11 je atom vodíku; Ci~C4-alkylová skupina; Ci~C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C(O)OCi~C4-alkyl; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou;
R12 je atom vodíku, skupina NH2, nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atom halogenu nebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
R3 je atom vodíku; skupina OH; skupina CN; Ci-C6~alkylová skupina; fenylová skupina; nebo skupina C (0) OCi-C4-alkyl;
R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou nebo Οχ-06-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
R5 je Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; nebo pyridinylová skupina;
za podmínky, že sloučeniny vzorce I nejsou pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion a 6-chlor-2-methyl-4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin;
ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
4. Sloučenina vzorce I (I)
-30·0·«
0 0 0 0 kde
R1 a R2 společně jsou skupina -NH-C(SCH3)=N-C(O)-, skupina -N=C [SCH2C (O) OC (CH3) 3]-NH-C (O)skupina -N=C (Cl) -NH-C (O) skupina -N=C(NH2) -NH-C(O)skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl) skupina -N=C (Cl)-N=C (NH2)skupina -N=C (OCH3) -N=C (OCH3) skupina -N=C (OCH3) -N=C (NH2)-, skupina u ^N=C-N-C^ nebo skupina ; skupina -NH-C (SR6) =N-C (O)-, skupina -NRn-X-NR12C (O)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C(O) nebo skupina C(S); R6 je Ci~C4-alkylová skupina; R11 je atom vodíku; Ci-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C(O)OCi~C4-alkyl; nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou;
R12 je atom vodíku, skupina NH2, nebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atom halogenu nebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
R3 je atom vodíku; skupina OH; skupina CN; Ci~C6-alkylová skupina; fenylová skupina; nebo skupina C(O)OCi-C4-alkyl;
R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
R5 je Ci-C6-alkýlová skupina; Ci-C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; nebo pyridinylová skupina;
za podmínky, že sloučeniny vzorce I nejsou pyrido[3,2-d]pyrimidin-2 ,4(1H,3H)-dion a 6-chlor-2-methyl-4-oxopyrido[3,2-d]pyrimidin; a za podmínky, že R5 není Ci-C5-alkylová skupina jestliže R3 je atom vodíku, R4 je fenylová skupina a R1 a R2 spolu tvoří
-31ΦΦ ·Φ φ» φφφ φφφφ ΦΦ φ • φ φφφφ φφφ • · ΦΦ Φφφφφφ φ φ φ φ ΦΦ φφφφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ φφφφ skupinu -NR11-X-NR12C (Ο)-, kde X je skupina CO nebo skupina CS a oba substituenty R11 a R12 jsou atomy vodíku, nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu -N=C (NH2)-NH-C (0)-, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
5. Sloučenina vzorce I, která je 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl) -2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-on ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, jak je definována v nároku 3, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém sloučenina vzorce II kde R3, R4 a R5 mají výšeuvedené významy;
se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III (III) kde R1 a R2 mají výšeuvedené významy;
a výsledná sloučenina se získá ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
7. Sloučenina podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro použití jako farmaceutický prostředek.
-32ΦΦΦΦ ΦΦΦ4 • Φ ·· • φ · • · φ φ φ φ · φ φ · φ · φ φ φ φ φ • Φ φφ φφ φφ
8. Sloučenina podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro použití v terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli, nebo s ním souvisí, aktivace vanilloidního receptoru.
9. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1, ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jako léčebného prostředku pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli, nebo s ním souvisí, aktivace vanilloidního receptoru.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, pro výrobu léčiva pro terapii nebo prevenci onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli, nebo s ním souvisí, aktivace vanilloidního receptoru.
12. Způsob terapie nebo prevence onemocnění nebo stavu, při kterém hraje roli, nebo s ním souvisí, aktivace vanilloidního receptoru,' vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje takovou terapii, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
13. Způsob přípravy 7-terc-butyl-6-(4-chlorfenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-onu nebo jeho soli, • * ····
-3300 «0 «V • 000 00·· · a · • 0 00·· · < ·
0 000 0 0·0 · a 0 ·
0 0 00 000··
0000 0000 0· ·· ·« ··
00 0 900 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
i) přípravu sloučeniny 1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanonu Pd-katalyzovanou arylací pinakolonu 4-bromchlorbenzenem v toluenu za přítomnosti terc-butoxidu sodného; následné působení vodného roztoku L-cysteinu a thiosíranu sodného na vzniklý meziprodukt a azeotropické odvodnění;
ii) reakci 1-(4-chlorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanonu s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu za vzniku meziproduktu 2-(4-chlorfenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-l-penten-3-onu, a iii) reakci meziproduktu 2-(4-chlorfenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethyl-l-penten-3-onu s monohydrátem 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu v toluenu a kyselině octové 15 hodin při 70°C a pak 2 hodiny při 100°C;
a přečištění a izolaci získané sloučeniny ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
14. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, a (b) druhou léčivou látku, přičemž zmíněná druhá léčivá látka může být například užitečná při terapii a prevenci chronické bolesti, osteoartritidy a reumatoidní artritidy, teno-synovitidy a dny, kde jednotlivé aktivní složky jsou přítomny v každém případě ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě přinejmenším jeden farmaceuticky přijatelný nosič;
pro současné, oddělené nebo následné použití.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0107505A GB0107505D0 (en) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | Organic compounds |
| US33828101P | 2001-12-06 | 2001-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032561A3 true CZ20032561A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=26245894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032561A CZ20032561A3 (cs) | 2001-03-26 | 2002-03-25 | Deriváty pyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7915264B2 (cs) |
| EP (1) | EP1377576A2 (cs) |
| JP (1) | JP4205430B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030083755A (cs) |
| CN (1) | CN1500089A (cs) |
| BR (1) | BR0208338A (cs) |
| CA (1) | CA2441599A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032561A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303623A2 (cs) |
| IL (1) | IL157815A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008754A (cs) |
| NO (1) | NO326546B1 (cs) |
| PE (1) | PE20021161A1 (cs) |
| PL (1) | PL363907A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003130221A (cs) |
| SK (1) | SK11952003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002076946A2 (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100564902B1 (ko) | 2000-08-21 | 2006-03-30 | 주식회사 태평양 | 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2004506714A (ja) | 2000-08-21 | 2004-03-04 | パシフィック コーポレーション | 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物 |
| RS63204A (sr) | 2002-01-17 | 2006-10-27 | Neurogen Corporation | Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina |
| EP2033951A3 (en) | 2002-02-01 | 2009-12-23 | Euro-Celtique S.A. | 2-Piperazine-pyridines useful for treating pain |
| US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| GB0229808D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compositions |
| ES2337254T3 (es) * | 2003-02-14 | 2010-04-22 | Glaxo Group Limited | Derivados de carboxamida. |
| ATE556067T1 (de) | 2003-05-20 | 2012-05-15 | Ajinomoto Kk | Modulatoren des vanilloid rezeptors |
| GB0319150D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2005049613A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1) |
| GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2008508190A (ja) | 2004-07-19 | 2008-03-21 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害 |
| DE102004039373A1 (de) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Para-Alkyl-substituierte N-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäureamide und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| KR20060087386A (ko) | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| WO2006098554A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Amorepacific Corporation | Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same |
| GB0506147D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0509573D0 (en) * | 2005-05-11 | 2005-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| CA2607929A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | 2,3-substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones modulating the function of the vanilloid-1 receptor (vr1) |
| PE20110285A1 (es) * | 2005-10-19 | 2011-06-04 | Gruenenthal Chemie | Derivados de sulfonamidofenil propionamida como ligandos del receptor vaniloide del subtipo 1 |
| GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100761222B1 (ko) * | 2006-03-08 | 2007-10-04 | 성균관대학교산학협력단 | 약물의존중독을 예방 및 치료하기 위한 바닐로이드 수용체길항제 |
| GB0614471D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Syngenta Ltd | Herbicidal Compounds |
| CN101506210A (zh) | 2006-08-23 | 2009-08-12 | 神经能质公司 | 2-苯氧基嘧啶酮类似物 |
| US20080207659A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| WO2008129000A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders |
| NZ582496A (en) * | 2007-07-18 | 2012-06-29 | Novartis Ag | Synergistic combinations of vr-1 antagonists and cox-2 inhibitors |
| EP2229388A4 (en) * | 2008-01-11 | 2012-03-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS |
| WO2009121036A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Neurogen Corporation | Substituted aryl pyrimidinone derivatives |
| US8362012B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-01-29 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof |
| US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
| CN102762572A (zh) | 2010-02-01 | 2012-10-31 | 诺瓦提斯公司 | 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物 |
| AR080056A1 (es) | 2010-02-01 | 2012-03-07 | Novartis Ag | Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf |
| JP5748777B2 (ja) | 2010-02-02 | 2015-07-15 | ノバルティス アーゲー | Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体 |
| KR101293384B1 (ko) | 2010-10-13 | 2013-08-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 |
| US8546416B2 (en) | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
| CA2867043A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Novartis Ag | L-malate salt of 2,7-diaza-spiro[4.5]dec-7-yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists |
| ES2991706T3 (es) | 2015-12-23 | 2024-12-04 | Commw Scient Ind Res Org | Compuestos de enamina para protección contra radiación UV |
| CN108863949B (zh) * | 2018-07-09 | 2021-01-15 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法 |
| DE102022104759A1 (de) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | SCi Kontor GmbH | Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen |
| CN114605408B (zh) * | 2022-03-30 | 2023-06-16 | 沈阳药科大学 | 5-羟基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2749344A (en) * | 1953-01-02 | 1956-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrimidine compounds |
| US5958930A (en) | 1991-04-08 | 1999-09-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives |
| EP0743855A1 (en) | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| FR2750862B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
-
2002
- 2002-03-25 HU HU0303623A patent/HUP0303623A2/hu unknown
- 2002-03-25 EP EP02730062A patent/EP1377576A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-25 RU RU2003130221/04A patent/RU2003130221A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 CN CNA028073495A patent/CN1500089A/zh active Pending
- 2002-03-25 SK SK1195-2003A patent/SK11952003A3/sk unknown
- 2002-03-25 JP JP2002576207A patent/JP4205430B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 BR BR0208338-8A patent/BR0208338A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 CZ CZ20032561A patent/CZ20032561A3/cs unknown
- 2002-03-25 US US10/469,756 patent/US7915264B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 MX MXPA03008754A patent/MXPA03008754A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 KR KR10-2003-7012460A patent/KR20030083755A/ko not_active Ceased
- 2002-03-25 IL IL15781502A patent/IL157815A0/xx unknown
- 2002-03-25 CA CA002441599A patent/CA2441599A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-25 PL PL02363907A patent/PL363907A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 WO PCT/EP2002/003332 patent/WO2002076946A2/en not_active Ceased
- 2002-03-26 PE PE2002000241A patent/PE20021161A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-16 NO NO20034122A patent/NO326546B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0208338A (pt) | 2004-03-09 |
| KR20030083755A (ko) | 2003-10-30 |
| HUP0303623A2 (hu) | 2004-03-01 |
| PL363907A1 (en) | 2004-11-29 |
| IL157815A0 (en) | 2004-03-28 |
| RU2003130221A (ru) | 2005-04-10 |
| US20040138454A1 (en) | 2004-07-15 |
| WO2002076946A2 (en) | 2002-10-03 |
| CA2441599A1 (en) | 2002-10-03 |
| US7915264B2 (en) | 2011-03-29 |
| PE20021161A1 (es) | 2003-02-21 |
| JP4205430B2 (ja) | 2009-01-07 |
| CN1500089A (zh) | 2004-05-26 |
| SK11952003A3 (sk) | 2004-03-02 |
| WO2002076946A3 (en) | 2002-12-27 |
| NO20034122L (no) | 2003-09-16 |
| NO20034122D0 (no) | 2003-09-16 |
| NO326546B1 (no) | 2009-01-05 |
| EP1377576A2 (en) | 2004-01-07 |
| MXPA03008754A (es) | 2004-02-18 |
| JP2004528312A (ja) | 2004-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032561A3 (cs) | Deriváty pyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
| EP3584239B1 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| US7709488B2 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| EP4023639A1 (en) | Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor | |
| EP1339706B1 (en) | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain | |
| CN111542522B (zh) | 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶 | |
| CA3030181A1 (en) | Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
| AU754607B2 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| EP3500259A1 (en) | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer | |
| JP2003511381A (ja) | 新規なイミダゾピリジンカルボニトリル化合物 | |
| EP1339690B1 (en) | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain | |
| NZ546437A (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible NO-synthase inhibitors | |
| WO2023046214A1 (zh) | 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用 | |
| EP3466948A1 (en) | Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof | |
| KR102919291B1 (ko) | 신규 셀레노펜 유도체 | |
| US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| AU2002302469A1 (en) | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. | |
| ZA200306636B (en) | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. | |
| CN118221696A (zh) | 含有n-甲基哌嗪结构的嘧啶杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2001025207A1 (en) | Novel nicotinonitrile compounds |