CZ20032644A3 - Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors - Google Patents

Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ20032644A3
CZ20032644A3 CZ20032644A CZ20032644A CZ20032644A3 CZ 20032644 A3 CZ20032644 A3 CZ 20032644A3 CZ 20032644 A CZ20032644 A CZ 20032644A CZ 20032644 A CZ20032644 A CZ 20032644A CZ 20032644 A3 CZ20032644 A3 CZ 20032644A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
trans
alkyl
cyclopropane
compound
Prior art date
Application number
CZ20032644A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Mattson
Derek Denhart
Jeffrey DESKUS
Jonathan Ditta
Lawrence MARCIN
James Epperson
John Catt
Dalton King
Mendi Higgins
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032644A3 publication Critical patent/CZ20032644A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká cyklopropylindolových derivátů a farmaceutických prostředků s obsahem těchto derivátů použitelných pro léčení různých psychiatrických poruch a předčasné ejakulace.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory znovu vychytávání serotoninu (SSRI) jsou účinné pro léčbu mentální deprese a uvádí se jejich účinnost při léčení chronické bolesti. Viz R. W. Fuller, Pharmacologic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatrie and Other Disorders, J. Clin. Psychiatry, 47 4 (Suppl.), 4-8 (1986) a Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, redakce J. P. Feighner a W. F. Boyer, Chichester, England. John Wiley & Sons, 1991, str. 89-108. SSRI též prokazují účinnost při léčení úzkostných poruch. V nedávné době SSRI prokázaly účinnost při léčení předčasné ejakulace. Viz Kim a Paick, Short-term Analysis of the Effects of As Needed Use of Sertraline at 5 pm for the Treatment of Premature Ejaculation, Urology, 54, 544-547 (1999), Kim a Paick, Šelf Therapy with Sertraline given PRN at 5 pm in treatment of Premature Ejaculation, Journal of Urology, 54, 544-547 (1998), McMahon and Touma, Treatment of Premature Ejaculation with Paroxetine Hydrochloride As Needed: 2 Single-Blind Placebo Controlled Crossover Studies, Journal of Urology, 161. 1826-1830 (1999), Haensal a kol., Clomipramine and sexual function in men with premature ejaculation and Controls, Journal of Uro• · logy, 158. 1310-1315 (1998) a McMahon a Touma, Treatment of Premature Ejaculation with Paraoxetine Hydrochloride, International Journal Impotence Research, 11, 241-246 (1999) . Proto by nové účinné SSRI pro léčení těchto a dalších poruch byly značně výhodné.
Podstata vynálezu
Podle prvního ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I
ve kterých
Ax a A2 jsou navzájem nezávisle C alkylenová skupina nebo vazba,
A3 je CT_4 alkylenová skupina nebo C skupina, alkylidenová
Φ φ φφφ
ΦΦΦΦ «φ ΦΦΦΦ
A4 je Cx_4 alkylenová skupina nebo vazba a připojuje se k X, X1 nebo X2.
X, X1, X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo skupina CH,
J je Cx_4 alkylová skupina, p je 0 nebo 1,
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cx_3 alkylová skupina, C3_e cykloalkylová skupina, fenylová skupina, skupina -O-fenyl, -N(H)C(O)O-C 4 alkylová skupina nebo skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(0)O-, popisovaná C3 cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina jsou nezávisle a případně substituované Cx_4 alkylovou skupinou, Cx_3 alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo se nezávisle volí z následujících heterocyklických skupin: thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, • · • · # · · · ···· • · · · ♦ ·· ···· • · · · · · · • «····· 9· * dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová , kde tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo kde -A^-R^ a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, dihydrochinolylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dihydroisochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, Ci4 alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo benzylovou skupinou,
R3 je atom vodíku nebo C 4 alkylová skupina, m je 0 nebo 1,
R4 a R5 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo €χ_3 perfluoralkylová skupina.
kde se popisované substituenty R4 nebo R5 mohou nezávisle připojovat k X, X1, X2 nebo X3,
4
4 4 4 · ·
n je Ο nebo 1,
G je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
Gx je atom dusíku nebo skupina CH,
Y je skupina (D)H, ve které D je atom uhlíku a
Z je skupina (E)H, ve které E je atom uhlíku, s podmínkami, že
R4 a R5 se nepřipojují současně k jednomu z vyjmenovaných substituentů X, Xx, X2 nebo X3, pokud G je atom kyslíku nebo atom síry, potom m je 0, pokud G je atom dusíku potom m je 1, pokud Rx je -N(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina, skupina Cx alkyl-N(H)C(O)O- nebo popisovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje atom dusíku a tento atom se připojuje k Ax, potom Ax je C2_4 alkylenová skupina, pokud R2 je -N (H) C (O) OC14 alkylová skupina, skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(O)O- nebo popisovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje atom dusíku a tento atom se připojuje k A2, potom A2 je C alkylenová skupina pokud Rx je N(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina, skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(0)0- nebo heterocyklický zbytek zvolený z případů thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyr• · φ φ φ rolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde popisované heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, Cx_4 alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, potom R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina, pokud R2 je N{H)C(0)OC alkylová skupina, skupina C 4 alkyl-N{H)C(O)0- nebo heterocyklický zbytek zvolený z případů thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde popisované heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, C alkylovou skupinou, C 4 alkoxyskupinou nebo kyanosku• · · · • Λ
9 9
pinou, potom Rx je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina, pokud se A4, R4 nebo Rs připojují k X, potom X je C, pokud se A4, R4 nebo R5 připojují k Xx, potom Xx je
C, pokud se A4, R4 nebo R5 připojují k X2, potom X2 je
C, pokud se R4 nebo R5 připojují k X3, potom X3 je C, pokud je R4 F a připojuje se k X a pokud je A3 methylenová skupina, potom skupiny -A^-R1 a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří N-methylpiperazinylovou skupinu a pokud R4 je F a připojuje se k X a pokud je A3 methylenová skupina, potom skupiny -A^-R1 a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří tetrahydrochinolylovou skupinu.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj i sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde p je 0.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde G je atom dusíku a G1 je skupina CH.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vyná• · · · • · ·
lezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde G je atom síry a G1 je skupina CH.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde G je atom dusíku a G1 je atom dusíku.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde G je atom síry a Gx je atom dusíku.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde G je atom kyslíku a G1 je atom dusíku.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx je methylová skupina a R2 je methylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Ax je vazba, Rx je methylová skupina, A2 je vazba a R2 je methylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R3 je atom vodíku a m je 1.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 a R5 jsou atomy halogenu.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 je atom vodíku.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 je atom fluoru.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 je kyanoskupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 i Rs jsou atomy fluoru.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém D vzhledem ke čtyřem zbytkům, ke kterým se připojuje, má absolutní konfiguraci S, E vzhledem ke čtyřem zbytkům, ke kterým se připojuje, má absolutní konfiguraci S a atom vodíku připojený k D je v konfiguraci trans vzhledem k atomu vodíku připojenému k E.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A3 je C^_4 alkylenová skupina .
• φ φ · φφ φ
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A3 je Cx_4 alkylidenová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A3 je methylenová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A4 je vazba.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A4 je methylenová skupina.
Podle dalšího ztělesněni prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A4 se připojuje k Xx.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A4 se připojuje k X.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R4 se připojuje k X.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde A1 je vazba, A2 je vazba,
R1 je methylová skupina a R2 je methylová skupina.
• 9 · · 9 · 9 • 99·· 999 • 9 9 · 99*9
9 · 9 · · · ····
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx se nezávisle volí z případů následujících heterocyklických zbytků: thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, C alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, Ax je C;l_4 alkylenová skupina, R2 je atom vodíku nebo <\_3 alkylenová skupina a A2 je vazba.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, Ax je C^_4 alkylenová skupina, R2 je atom vodíku nebo Ci3 alkylenová skupina a A2 je vazba.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vyná- 12 lezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 se nezávisle volí z případů následujících heterocyklických zbytků: thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, Ci4 alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, A1 je C^_4 alkylenová skupina, Rx je atom vodíku nebo Cx_3 alkylenová skupina a A2 je vazba.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj i sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, A2 je Cx_4 alkylenová skupina, Rx je atom vodíku nebo C alkylenová skupina a Ax je vazba.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj i sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx a R2 jsou nezávisle atom ···· ·· · vodíku, C _3 alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo -N(H)C(0)0-Ci_4 alkylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx a R2 jsou nezávisle atom vodíku, 0χ_3 alkylová skupina nebo -N(H) C (O) 0-0ΐ 4 alkylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, 0ι3 alkylová skupina, C cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -O-fenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx a R2 jsou nezávisle atom vodíku, 0^_3 alkylová skupina nebo se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina a Rx je C36 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo -N(H)C(0)0-Ci_4 alkylová skupina.
4444 • · ·
44
4444 444
44 4 4444
444 4 4 44 4 44 4
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj i sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 je atom vodíku nebo C13 alkylová skupina a R1 je N(H)C(0)0-C alkylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rx je C3_s cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -0-fenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R2 je atom vodíku nebo 0χ_3 alkylová skupina a Rx se volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R1 je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina a R2 je C3_g cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -0-fenylová skupina nebo -N{H)C(0)0-C alkylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx je atom vodíku nebo C3_3 alkylová skupina a R2 je N(H)C(0)0-CX4 alkylová skupina.
···· < · 0 • 0 ·· ·· · ···· ·*· • · ·· ····· • ···· ···· ··· ··· ··· · · · ··· ·· ·· MM ·· ·
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde Rx je atom vodíku nebo Ci_3 alkylová skupina a R2 je C3_e cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -0-fenylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde R1 je atom vodíku nebo 0χ_3 alkylová skupina a R2 se volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se.poskytuj i sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde -A^-R1 a -A2-R2 společně s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované benzylovou skupinou.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde
A1 a A2 se nezávisle volí z případů alkylenová skupina nebo vazba,
A3 je alkylenová skupina, • · • · » · ♦ · · * * * · « · ·· ···· C · 9 9 9 9 9 9
A4
R1 a
R3 m
R4 je vazba a připojuje se k X nebo X1,
R2 se nezávisle volí z případů atom vodíku, C;L_3 alkylová skupina, C3_s cykloalkylová skukpina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo -N(H)C(O)-C14 alkylová skupina,
C3_s cykloalkylové, fenylové či O-fenylové skupiny jsou nezávisle případně substituované Cx_4 alkylovou skupinou, Ci_3 alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, nebo kde -A^-R1 a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované benzylovou skupinou, je atom vodíku nebo Ci_4 alkylová skupina, je 0 nebo 1, je kyanoskupina nebo atom halogenu a připojuje se k X nebo X1, « A A · · · · A · A
A f AA A AAAA • A * A A A AA AAAA • A· · · · A··
AAA AA AA ··«· AA £
- 17 n je O,
X a X1 jsou atomy uhlíku,
X2 a X3 jsou skupiny CH,
G je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
Gx je atom dusíku nebo skupina CH,
Y je (D)H, kde D je atom uhlíku a
Z je (E)H, kde E je atom uhlíku, s podmínkou, že pokud G je atom kyslíku nebo atom síry, potom m je 0, pokud G je atom dusíku, potom m je 1, pokud Rx je -N(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, kde tyto heterocyklické zbytky obsahují atom dusíku a tento atom se připojuje k Ax, potom Ax je C24 alkylenová skupina, pokud R2 je -N(H)C(O)OC1_4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, kde tyto heterocyklické zbytky obsahují atom dusíku a tento atom se připojuje k A2, potom A2 je C24 alkylenová skupina, · · *0 * · • · · 0 0 · 0 0 · · « 00 0 0 0 0 0 • 0 » · · »e· 0000
000 000 000 000 00 00 0000 00 0
- 18 pokud Rx je -N (H) C (O) OCi4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, potom R2 je atom vodíku nebo C;l_3 alkylová skupina, pokud Rs je -N{H)C(0)alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, potom Rx je atom vodíku nebo alkylová skupina, pokud R4 je atom fluoru a připojuje se k X a pokud A3 je methylenová skupina, potom -A^-R1 a -A2-R:2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří N-methylpiperazinylovou skupinu a pokud R4 je atom fluoru a připojuje se k X a pokud A3 je methylenová skupina, potom -A1-R1 a -A3-R3 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří tetrahydrochinolylovou skupinu.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytuj í sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesnění prvního aspektu, kde tyto sloučeniny vykazují silnější vazbu se SERT než s hD2j., jak se zde popisuje.
Podle dalšího ztělesnění prvního aspektu tohoto vynálezu se poskytují sloučeniny obecného vzorce I podle prvního ztělesněni prvního aspektu, kde tyto sloučeniny vykazují slabší vazbu se SERT než s hD^, jak se zde popisuje.
Podle různých ztělesnění druhého aspektu tohoto vynálezu se poskytují farmaceuticky přijatelné prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I, jak se zde definují.
·'» 9 9 9 9 * ♦ 9 9 9 9 9 9 f · 9 9 9 9 9 <> · » 9 9 9 99 9
999 99 99 9999 99 9
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použitelné při léčení či prevenci poruch, při kterých se implikuje regulace monoamidové transportérové funkce. Chorobné stavy, které se mohou implikovat, zahrnují hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s rakovinou, depresi u pacientů s Parkinsonovým syndromem, depresi po infarktu myokardu, subsyndromovou symptomatickou depresi, depresi u infertilních žen, pediatrickou depresi, velkou depresi, depresi s jednotlivými episodami, rekurentní depresi, depresi vyvolanou u zneužívaných dětí a depresi post partům), úzkostné poruchy, fóbie (například agorafóbie, sociální fóbie a jednoduché fóbie), posttraumatický stresový syndrom, poruchu u opomíjených osobností, předčasnou ejakulaci, poruchy stravování (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, chemické závislosti (například návyky na alkohol, kokain, heroin, fenobarbital, nikotin a benzodiazepiny), bolesti hlavy podobné migréně, migrénu, bolest, Alzheimerovu chorobu, obsedantně-kompulzivní poruchu, panickou poruchu, poruchy paměti (například demence, poruchy s amnésií a pokles vědomí ve vztahu ke stáří (ARCD)), Parkinsonovy choroby (například demence při Parkinsonově chorobě, neurolepticky vyvolaný parkinsonismus a opožděné dyskinésie), endokrinní poruchy (například hyperprolaktinémii), vasospasmy (zejména v mozkových cévách), mozečkovou ataxii, poruchy gastrointestinálního traktu (včetně změn motility a sekrece), negativní symptomy schizofrénie, premenstruační syndrom, syndrom fibromyalgie, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichotillománii, kleptománii, mužskou impotenci, poruchu s hyperaktivitou a nedostatkem pozornosti, chronickou paroxysmální hemikranii, bolest hlavy (související s cévními poruchami) , emoční labilitu, patologický pláč a poruchu spánku (kataplexii).
«· ·
Poruchy, které jsou předmětem zvláštního zájmu, zahrnují depresi, poruchu s hyperaktivitou a nedostatkem pozornosti, obsedantně-kompulživní poruchu, posttraumatickou stresovou poruchu, poruchy ze zneužívání chemických látek a sexuální dysfunkci včetně (zejména) předčasné ejakulace. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat samotné nebo jako část kombinované terapie.
Předčasnou ejakulaci lze definovat jako perzistentní či rekurentní ejakulaci před, při nebo krátce po penilní penetraci. Může se též definovat jako ejakulace dříve, než si osoba přeje [viz The Merck Manual, 16. vydání, str. 1576, vydáno Merck Research Laboratories, 1992].
Podle dalších ztělesnění třetího aspektu tohoto vynálezu se tedy poskytují způsoby léčení stavů zvolených ze skupiny zahrnující depresi, úzkostné poruchy, předčasnou ejakulaci, inkontinenci moči, chronickou bolest, obsedantně-kompul živní poruchu, poruchy stravování, premenstruační dysforickou poruchu, návaly horka, panické poruchy, posttraumatickou stresovou poruchu a sociální fóbie, při kterých se podává člověku, který potřebuje tuto léčbu, účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků s obsahem sloučenin obecného vzorce I, které se zde definují.
Podle různých ztělesnění čtvrtého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčby psychotických poruch včetně bipolární poruchy a schizofrénie, při kterých se člověku, který potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků s obsahem sloučenin obecného vzorce I vykazujících silnější či stejnou vazbu s hD2L než je vazba se SERT, jak se zde definují.
Podle různých ztělesnění pátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby zlepšení léčby stavů zvolených ze skupiny zahrnujících depresi, úzkostné poruchy, předčasnou ejakulaci, inkontinenci moči, chronickou bolest, obsedantně kompulzivní poruchu, poruchy stravování, prementruační dysforickou poruchu, panické poruchy, posttraumatickou stresovou poruchu a sociální fóbie, při kterých se člověku, který potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I vykazující vazbu SERT, jak se zde definuje a farmaceuticky přijatelný prostředek či prostředky zvolené ze skupiny zahrnující lithium, 5-hydroxytryptofan nebo antagonistu 5-HT1B/1D, jako je (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]-4-morfolinobenzamid.
Podle prvního ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující reverzibilní a selektivní inhibitor MAO-A.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující jeden či více reverzibilních a selektivních inhibitorů MAO-A zvolených z případů moklobemid, bromaromin a befloxaton.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vyná• · · ·
- 22 lezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující některý z antagonistů 5-ΗΤχ^.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující některý z antagonistů 5-ΗΤχΑ zvolený z případů pindolol a WAY-100635.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující některý z antagonistů 5-ΗΤχΒ.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující některý z parciálních antagonistů 5-ΗΤια/ιβ.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vyná- 23
·» ·» ♦ · · ·
9 9
9 9 • 9 ·
9 9999
9 9 • · · · • 9 99 · · • 9 9 lezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující buspiron.
Podle dalšího ztělesnění šestého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definuji a některý farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující methylfenidát.
Podle sedmého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení obsedantně kompulživní poruchy, při kterých se podává dospívajícímu či dítěti, kteří potřebují toto léčení, účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující klomipramin.
Podle prvního ztělesnění osmého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčby refrakterní psychotické deprese, při kterých se člověku, který potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující některý antipsychotický prostředek.
Podle dalšího ztělesnění osmého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení refrakterní deprese, při • · · 4 • ·
• · 4 • *44 • 4 444 •4« kterých se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek s obsahem antipsychotického prostředku zvoleného z případů aripiprazol, olanzapin, risperdal, klozapin, ziprasidon, haldol, thiothixen a kvetiapin-fumarát.
Podle devátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení exogenní obezity zahrnující podávání člověku, který potřebuje toto léčení, účinného množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek s obsahem fenterminu.
Podle prvního ztělesnění desátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení poruch či stavů, které lze ovlivňovat změnou cirkadiálního rytmu, při kterém se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek inhibitoru synthasy oxidu dusnatého.
Podle dalšího ztělesnění desátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení poruch či stavů, které lze ovlivňovat změnou cirkadiálního rytmu, při kterém se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek selektivního neuronálního inhibitoru synthasy oxidu dusnatého.
• ·
9 9 • ••99
Podle dalšího ztělesnění desátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení poruch či stavů, které lze ovlivňovat změnou cirkadiálního rytmu, při kterém se člověku, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a některý farmaceuticky přijatelný prostředek inhibitoru synthasy oxidu dusnatého a tyto stavy se volí z případů slepoty, obezity, sezónní afektivní poruchy, bipolárních poruch, desynchronismu, poruchy rytmů cirkadiálního spánku, spánkové deprivace, parasomnií, poruchy spánku s rychlým pohybem víček, hypersomnie, poruch cyklů usínání-probouzení, narkolepsie a poruch spánku souvisejících s pracovní směnou či nepravidelným pracovním rozpisem, noční enuresy a syndromu neklidu dolních končetin.
Podle dalšího ztělesnění desátého aspektu tohoto vynálezu se poskytují způsoby léčení poruch či stavů, které lze ovlivňovat změnou cirkadiálního rytmu, při kterém se člověku, který potřebuje toto léčení podává účinné množství farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde definují a farmaceuticky přijatelný prostředek s obsahem selektivního inhibitoru synthasy oxidu dusnatého v neuronech a tyto stavy se volí z případů slepoty, obezity, selektivní afektivní poruchy, bipolární poruchy, desynchronismu, poruchy rytmů cirkadiálního spánku, spánkové deprivace, parasomnií, poruchy spánku s rychlým pohybem víček, hypersomnie, poruch cyklů usínání-probouzení, narkolepsie a poruch spánku souvisejících s pracovní směnou či nepravidelným pracovním rozpisem, noční enuresy a syndromu neklidu dolních končetin.
Podle prvního ztělesnění jedenáctého aspektu tohoto • · • · · • ·· · · vynálezu se poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce d
při kterém se sloučenina obecného vzorce b
(b) ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce c
• · ·9
• · • · · • ···· za přítomnosti ethyl-diazoacetátu a toluenu, kde R4 je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo Cx_3 perfluoralkylová skupina a X je p-toluensulfonylová skupina, benzensulf onylová skupina, methansulfonylová skupina nebo trifluormethansulfonylová skupina.
Podle dalšího ztělesnění jedenáctého aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce dx
při kterém se sloučenina obecného vzorce b
(b) ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce c • ·
(c) za přítomnosti terč-butyl-diazoacetátu a toluenu, kde R4 je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo C perfluoralkylová skupina a X je p-toluensulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, methansulfonylová skupina nebo trif1uormet hansu1fony1ová skupina.
Podle dvanáctého aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, který potřebuje toto léčení, při kterém se podává farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát obecného vzorce I a sloučenina zvolená z případů známých prostředků proti erektilní dysfunkci včetně sildenafílu.
Další ztělesnění tohoto vynálezu mohou zahrnovat vhodné kombinace dvou či více ztělesnění a/nebo aspektů, které se zde popisují.
Ještě další ztělesnění a aspekty tohoto vynálezu budou zřejmé z níže poskytnutého popisu.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Popis tohoto vynálezu je třeba chápat v souladu se zákonitostmi a principy chemické vazby. Například může být nezbytné odstranit atom vodíku pro zavedení některého sub• · · · «9 9 stituentu v kterémkoliv místě.
Ztělesnění či aspekt, který závisí na jiném ztělesnění či aspektu, bude popisovat pouze proměnné mající hodnoty či podmínky, které se liší od ztělesnění či aspektu, na kterém závisí.
Pokud se proměnná vyjadřuje kvantitativně hodnotou nula, potom by se žádná složka označená touto proměnnou neměla vyskytovat, například pokud n v (R3)n se rovná 0, potom již neexistuje vazba připojující R3.
Pojem halo nebo halogen zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem C 4 alkylen, jak se zde používá, znamená alkan o jednom až čtyřech atomech uhlíku, na kterém je odstraněný atom vodíku ze dvou různých atomů uhlíku, například
-CH CH CH -.
2 2
Pojem Cx_4 alkyliden, jak se zde používá, znamená alkan o jednom až o čtyřech atomech uhlíku, ze kterého jsou odstraněné dva vodíkové atomy z jednoho atomu uhlíku, například
Je třeba si uvědomit, že označení dvojných vazeb v šestičlenném kruhu 5,6-členné kondenzované struktury v obecném vzorci I se týkají de lokal i z ováných tt orbitálních elektronů tohoto kruhu.
• ·
• · · • φ·· φ φ
Je třeba si uvědomit, že tento vynález může zahrnovat kterýkoliv ze všech možných stereoisomerů, geometrických isomerů, diastereoisomerů, enantiomerů, anomerů a optických isomerů, pokud konkrétní popis neurčuje jinak.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Takové soli mohou zahrnovat adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a š” organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina maleinová. Dále, pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují kyselou skupinu, může tato kyselá skupina existovat ve formě solí alkalických kovů, jako je například draselná sůl a sodná sůl, solí kovů alkalických zemin, jako je například horečnatá sůl a vápenatá sůl a solí s organickými bázemi, jako je například triethylamonná sůl a argininová sůl. V případě sublingválního prostředku může být zvláště výhodná sacharinová sůl nebo maleátová sůl. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být hydratované nebo nehydratované.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat y takových perorálních dávkových formách, jako jsou tabletky, tobolky (každá z nich zahrnuje prostředky s pozdrženým uvolňováním nebo časovaným uvolňováním), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též podávat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, vždy s použitím dávkových forem dobře známých tomu, kdo má zkušenost v oboru farmacie. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, avšak obecně se podávají s farmaceutickým nosičem zvoleným na základě zvoleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe.
• · • · · ·
• · • · • · · · · • · · · * · 9 9 9 •99 9 9999 • 9 · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též podávat v intranasální formě lokálním použitím vhodných intranasálních vehikulí nebo transdermálně s použitím transdermálních kožních náplastí. Pokud se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávají transdermálně, je dávkování nepřetržité v průběhu dávkového režimu.
Dávkování a dávkový režim a rozpis podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je třeba v každém případě pečlivě upravit s použitím zdravého profesionálního posouzení a s úvahou věku, hmotnosti a stavu příjemce, způsobu podávání a povahy a rozsahu chorobného stavu. V souladu s dobrou klinickou praxí se preferuje podávání těchto sloučenin při hladinách koncentrací poskytujících účinné prospěšné účinky bez způsobení jakýchkoliv škodlivých či nepřímých vedlejších účinků.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravovat podle obecných schémat poskytnutých níže. Proměnné znázorněné ve schématech níže se definují v souladu s popisem sloučenin výše znázorněných vzorců, pokud se nespecifikuje jinak.
Preferovaným způsobem přípravy transcyklopropanů obecného vzorce I ilustruje schéma 1. Příslušně substituovaný heterocyklický aldehyd, ve kterém Pg je chránící skupina, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku, reaguje s příslušným olefinačním činidlem, jako je Hornerovo-Emmonsovo činidlo. Výsledný heterocyklický derivát kyseliny transakrylové, přednostně N-methoxy-N-methylamid, se podrobí cyklopropanaci s látkami, jako je diazomethan a octan palladnatý nebo trimethylsulfoxonium-jodidem s pří- 32
Φ···
ΦΦ φφ · • · · φ · · · φ φ φ φφφφ • · · slušnou bází. Výsledný cyklopropylamidový derivát se redukuje na aldehyd s použitím prostředků, jako je LAH či podobně. Následná redukční aminace s použitím příslušně substituovaného aminu redukčním prostředkem, jako je natrium-triacetoxyborohydrid, natrium-kyanoborohydrid či podobné, poskytuje cyklopropylmethylamin. Odstranění chránících skupin, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku, s použitím mírně bázické hydrolýzy poskytuje trans-cyklopropylové sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 1
ch2n2
Pd(OAc)2
Et2O
R,R2NH
NaBH(OAc)3
EtOH
Preferovaný způsob přípravy cis-cyklopropylových sloučenin obecného vzorce I popisuje schéma 2. Tento způsob je podobný způsobu schématu 1 s tím rozdílem, že se použijí olefinační prostředky, jako je trifluorethylové Hornerovo-Emmonsovo činidlo, které selektivně poskytují heterocyklické deriváty cis-akrylové kyseliny, kde Pg je chránící skupi···· «· · • · * · · • · · ··· ·♦ ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· « w · · • · · 9 • · ·«·· • · 9 na, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku. Další reakce těchto derivátů cis-akrylové kyseliny způsobem podobným způsobu popsanému ve schématu 1 poskytuje cis-cyklopropylové sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 2
Preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých A3 je rozvětvený alkylidenový řetězec, znázorňuje schéma 3. N-methoxy-N-methyl-cyklopropylkarboxamidový meziprodukt, ve kterém Pg je chránící skupina, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku, se ponechá reagovat s některým nukleofilním prostředkem, jako je alkylmagnesiumhalid nebo alkyllithium. Výsledný cyklopropyl(alkyl)keton se podrobí redukční aminaci a následné deprotekci způsobem podobným způsobu popsanému ve schématu 1 s obdržením sloučenin obecného vzorce I, ve kterých A3 je rozvětvený alkylidenový řetězec.
• Φ · · • · · · · · * * f » · « · « · · · •· ·· »··· ·· *
Schéma 3
Další preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I znázorňuje schéma 4. Příslušně substituovaná vinylheterocyklická sloučenina, ve které Pg je chránící skupina, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku, reaguje s příslušným diazoacetátovým esterem, jako je ethylnebo terc-butyl-diazoacetát za přítomnosti katalyzátoru, jako je Nishiamův katalyzátor. [(R)-trans-ClzRu(pybox-ip)(CH2=CH_) se připraví z 2,6-bis[(4R)-(+)-isopropyl-2-oxazolin-2-yl]pyridinu (Aldrich Chemical Co.) podle H. Nishiyama, Y. Itoh, H. Matsumoto, S. B. Park, K. Itoh, J. Ant. Chem. Soc., 116, 2223 (1994)]. Výsledný cyklopropylový ester se redukuje na alkohol prostředky, jako je DIBAL, LAH či podobně. Výsledný alkohol se poté oxiduje na odpovídající aldehyd standardními prostředky, jako je PCC nebo DMSO/oxalylchlorid Výsledný aldehyd se poté převede na sloučeniny obecného vzorce I způsoby znázorněnými ve schématu I.
• fcfc ? · fcfc fc •
fc fc fc '*♦· • fcfc • · fc fc « · · fc · · · • fc «fcfcfcfc fc ·
Schéma 4
Vinylheterocyklické meziprodukty, ve kterých Pg je chránící skupina, jako je p-toluensulfonylová skupina, kde G je atom dusíku, lze připravit několika způsoby (schéma 5). Zpracování příslušného aldehydu organokovovým činidlem, jako je methylmagnesiumbromid či podobně, s následnou dehyd ratací výsledného alkoholu činidly, jako je kyselina p-toluensulfonová, či podobně, je preferovaným způsobem přípravy vinylheterocyklických meziproduktů. Další preferovaný způsob zahrnuje acetylaci heterocyklu prostředku, jako je acetylchlorid a diethylaluminiumchlorid či podobně, s následující případnou ochranou heterocyklického kruhu p-toluensulfonylchloridem a triethylaminem či podobně.
Redukce acetylové skupiny natriumborohydrídem čí podobně s následnou dehydratací výsledného alkoholu poskytuje vinylheterocyklickou sloučeninu.
Schéma 5 t 4 9 4
• 4 9 *
4 4 * t tf • 6 4 • 4 4444
1) MeMgBr
2) H+ (R
1) Acetylchlorid Mc2AICI
2) p-TsCI, Et3N
Přípravu indazolových sloučenin obecného vzorce I po pisuje schéma 6. Aryl(cyklopropyl)ketonový meziprodukt se připraví způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, ja ko je palladiem zprostředkované spojování arylborátu s cyklopropanovým thioesterem. Ketonový meziprodukt reaguje s příslušně substituovaným hydrazinem, jako je p-toluensulfonylhydrazid, a následně se cyklizuje na indazol za mírně bázických podmínek, jako je tomu za přítomnosti uhličitanu draselného. Výsledný cyklopropylester se převede na sloučeniny obecného vzorce I způsoby podobnými způsobům popsaným ve schématu 3.
Schéma 6
4 4 4 • 4 s
to • 44
4-1 » · -$ » · 4 4
4 9 4 4 * · ♦ 4 4 4 4 4 4
4 4 4 v 44444
4 4 ·* 4 ♦* 4 4 4 4 4» V
Cl
AX
COOEt
p-Toluensulfon· hydrazid
4-methylbenzenthiol
Et3N
Příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterých G je síra, se popisuje ve schématu 7. Případně substituovaný karboxaldehyd se získá reakční sekvencí způsobem podobným popisu ve schématu 1 s obdržením sloučenin obecného vzorce I, ve kterých G je atom síry.
Schéma 7 • 000 • 0 0 0 0 0 0 0 • 0 ·
0« «
0 0
0 0 0 0· <> · · ·' 0 0
0 0 0
0 0 0 0 0 0 • · 0
0 *4
Příprava indolových a indazolových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R3 je nižší alkylová skupina, se popisuje ve schématu 8 spolu s přípravou kvarterních amonných solí sloučenin obecného vzorce I. Indolové a indazolové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku, reagují s bázemi, jako je hydrid sodný nebo kalium-terc-butoxid, za přítomnosti alkylačních prostředků, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát s obdržením derivátů, ve kterých R3 je nižší alkylová skupina. Kvarterní alkylamonné soli sloučenin obecného vzorce I se připraví reakcí terciárních aminů obecného vzorce I s alkylhalidy, jako je methyljodid.
Schéma 8 • 999
9 9 9 «
9 · 9 9 9 9 • 9 * 9 9 9 • 4 9 9 9 9 9
9« · 9
9999 99
Další preferovaný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A4 se připojuje v místech X, Xx nebo X2, se popisuje ve schématu 9. Příslušně substituovaná hete rocyklická sloučenina s reakční skupinou Rg (jako je atom jodu, atom bromu nebo trifluormethansulfonylová skupina) přítomnou v místech X nebo X2 reaguje s příslušně substituo váným akrylamidem za přítomnosti octanu palladnatého jako katalyzátoru nebo podobně. Výsledný substituovaný akrylamidový derivát se převede na sloučeniny obecného vzorce I způ soby podobnými způsobům popsaných ve schématu 1. Substituovaný akrylamidový derivát lze též připravit z příslušně sub stituovaného heterocyklického aldehydu, který se připojuje v místech X, X1 nebo X2. Olefinace aldehydu Hornerovým-Emmonsovým činidlem za podmínek popsaných ve schématu 1 rovněž poskytuje substituovaný akrylamidový derivát, který lze převést na sloučeniny obecného vzorce I způsoby podobný mi způsobům popsaným ve schématu 1.
Schéma 9 φφφφ • · φ • φ φ φ φφφφφ • φφφ φ * φ · φφφφφ • · · φφφ ♦ φ φ φφφφφ «φφφφ» φφ φ
Ρβ
Jsou též dostupné další vhodné způsoby přípravy těchto sloučenin. Rovněž se popisují podrobnější popisy přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Požadované výchozí látky a činidla, jako jsou substituované indoly a indolkarboxaldehydy, pro tyto způsoby lze obdržet komerčně. Další výchozí látky, které nejsou komerčně dostupné, lze připravit standardními způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-{Ν,Ν-dimethylaminomethyl)cyklopropan
• A ·
A A 9 A A · · A « A • # · A * AAAA
A AAA A A ♦ A A A A A A
AAA AAA A* A
AAA AA AA AAAA AA A
Oxychlorid fosforečný (10,9 ml, 117 mmol) se přidává po kapkách v průběhu 30 min k bezvodému dimethylformamidu (50 ml), který se udržuje při teplotě 10 až 20 °C (vnitřní teplota). Výsledná směs se míchá po dobu 30 min a poté se ochladí na teplotu 0 °C. V průběhu 10 min se přidává roztok komerčně dostupného 5-kyanoindolu (15 g, 106 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml). Ledová lázeň se odstraní a roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 h se získá velice hustá pasta. Tato bšlavá pasta se pečlivě promísí s kousky ledu. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (2,12 g hydroxidu sodného/100 ml vody). Po mírně exothermní reakci se obdrží čirý žlutý roztok. Tento roztok se vylije do vody (zhruba 400 ml) a vysráží se jemná tuhá látka. Směs se zfiltruje nálevkou se skleněnou fritou obsahu 600 ml se střední velikostí pórů. Žlutá sraženina se zředí na stejný objem vodou a ponechá stát po dobu 16 h. Oddělí se vakuovou filtrací. Tuhá látka se suší přes noc ve vakuu s obdržením
13,6 g (výtěžek 75 %) (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, DMSO-ds): δ 12,58 (1H, široký s), 10,00 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,22 (1H, dd,
J = 8,6, 0,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 171 (M+H)*.
p-Toluensulfonylchlorid (15,2 g, 79,5 mmol) se přidá k roztoku (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu (13,5 g, 79,5 mmol) a triethylaminu (12,2 ml, 87,5 mmol) v bezvodém dichlormethanu (250 ml). Směs se ponechá míchat po dobu 24 h při teplotě místnosti. Tuhá sraženina se oddělí filtrací na Bůchnerově nálevce a promyje ethanolem. Bílá tuhá látka se vysuší ve vakuu s obdrženímn 16,85 g (výtěžek 65 %) • ···· · · ·· ** * »· · e · · ♦ · * · • t · · ····· « · > · · · * · · ·· · » ♦ ·· · · ·····* ♦ * * [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu o teplotě taní 243 °C (s rozkladem).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 10,09 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = = 1,1 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,6, 0,3 Hz), 8,06 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,7, 1,7), 7,48 (2H, d, J = = 8,1 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 325 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N OS (%)
- C 62,95, H 3,72, N 8,63, nalezené hodnoty (%) - C 62,94,
H 3,68, N 8,62.
Roztok diethyl(N-methoxy-N-methylkarbamoylmethyl)fosfonátu (12,81 ml, 14,85 g, 62,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného prosté oleje (1,49 g, 62,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (900 ml) a udržuje se při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl) indol -3-yl] karboxaldehyd (16,8 g, 51,8 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,1 N) a směs se vylije do vody (250 ml). Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou (1,0 N) se vodný podíl extrahuje ethyl-acetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje překrystalováním z ethyl-acetátu s obdržením celkem 19,1 g (12,5 g prvního podílu, 6,58 g druhého podílu, výtěžek 91 %) (E)-[5-kyano-l-(p-toluen43
0 0 0 0 0 0 0' ·· 0 • 0 0 0 0 0*0 • ·· 0 0000 000 0 0 « 0 00000 sulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 177 až 178 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
DMSO-d ): δ 8,70 (IH, s) , 8,47 (IH, s), 8,14 (IH, d, J = = 8,7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (IH, dd, J = 8,7,
1,4 Hz), 7,72 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (IH, d, J = 16,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,24 (3H, s), 2,34 (3H, S).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 410 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro ^2ιΗι9Ν3048 (%)
- C 61,60, H 4,67, N 10,26, nalezené hodnoty (%) - C 61,57,
H 4,64, N 10,15.
Následující postup se provádí za bezpečnostním štítem s použitím laboratorního skla potaženého plastem bez poškrábání a zábrusových spojů. l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (14,4 g, 98 mmol) se opatrně přidává po částech v průběhu 30 min do Erlenmeyerovy baňky s míchanou směsí vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a diethyletherem (250 ml) při teplotě 0 °C. Po skončení energického vyvíjení bublin se organická vrstva (obsahující diazomethan) dekantuje do ochlazené (0 °C) Erlenmeyerovy baňky obsahující kousky hydroxidu draselného (20 g). Směs se míchá po dobu 10 min a žlutý roztok se dekantuje do kapací nálevky. Roztok diazomethanu se přidává v průběhu 30 min do otevřené baňky obsahující míchanou směs (E)-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu (8,0 g, 19,6 mmol) a octanu palladnatého (132 mg, 0,58 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při teplotě 0 °C. Po mícháni po dobu 1 h se přidá druhá vsádka čerstvě připraveného diazomethanu (98 mmol) ve 2hruba • · · · * * ·· · * · · ·» · ·
9 9
9999 • »« ·· »
250 ml diethyletheru v průběhu 30 min. Po míchání po dobu l h se do reakční směsi přidá ledová kyselina octová (4 ml) a směs se vylije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhli čítánu sodného (250 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se trituruje ethyl-acetátem (150 ml) a ochladí za energického míchání na teplotu 0 °C v průběhu 1 h. Produkt se oddělí vakuovou filt raci a promyje chladným ethyl-acetátem (25 ml). Bílá tuhá látka se suší ve vakuu s obdržením 4,46 g (výtěžek 54 %) [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl}cykloprop-l-yl3-N-methylkarboxamidu. Vzorek pro analýzu se obdrž překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan, teplota tání je 174 až 175 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): δ 8,23 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (1H, dd,
J = 8,6, 1,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,64 (3H, s), 3,16 (3H, S), 2,43 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,43 (2H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 424 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro CHN OS (%) - C wď XSl ««Že J— .O .B
62,39, H 4,99, N 9,92, nalezené hodnoty (%) - C 62,33, H 5,02, N 9,80.
Práškový lithiumaluminiumhydrid (1,79 g, 47,3 mmol) se opatrně přidává po částech k míchanému roztoku [trans-(IR,2R)-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu (4,0 g, 9,45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) při teplotě -40 °C, v · · · · • · · · «
9 9 9
9 9 9 9 • · · · • * ·· · · «· « · • · ·
9999
Výsledná směs se míchá při teplotě -40 °C po dobu 2 h. Reakce se ukončí ethyl-acetátem (25 ml) a směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min se přidá voda (1,79 ml) a poté vodný roztok hydroxidu sodného (15 % hmotnost/objem, 3,58 ml). Po míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti se hlinité soli odstraní vakuovou filtrací, soli se promyjí ethyl-acetátem (100 ml) a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 4:1, 3:1) s obdržením 2,86 g (výtěžek 74 %) trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl) indol -3-yl] cyklopropankarboxaldehydu ve formě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzy se obdrží překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan, jeho teplota tání je 165 až 167 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): δ 9,08 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,75 (IH, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,77 (IH, m), 2,33 (3H, s), 2,13 (IH, m) , 1,74 (2H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 363 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C H NOS (%)
- C 65,91, H 4,42, N 7,68, nalezené hodnoty (%) - C 65,90,
H 4,30, N 7,38.
Směs trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu (2,0 g, 5,49 mmol), dimethylaminu (8,2 ml, 16,5 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuranu) a bezvodého ethanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C za míchání do rozpuštění všech tuhých látek (20 min). Poté se • · · · • · * · 4 · ♦ ♦ · « • · · · * 9 · 9 ♦ • **· · · · · · ·· ··
A r 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ” 4:0 •••tu ···»·· ·· · reakční nádoba odstraní od zdroje tepla a přidá se natrium-triacetoxyborohydrid. Po míchání po dobu 30 min se reakční nádoba umístí do ledové lázně a přidá se vodný roztok kyseliny chlorovodíkové {40 ml, IN). Výsledná směs se míchá po dobu 20 min a poté se vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Tuhý zbytek se vysuší ve vakuu v průběhu 24 h a surový produkt se podrobí přímo reakčním podmínkám užívaným pro odštěpení N-tosylové skupiny. Vzorek trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-(N, N-dimethylaminomethyl) cyklopropanu se purifikuje pro analytické účely chromatografii na silikagelu.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 8,24 (1H, d, J= 1,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,6 €
Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,67 (1H, s) , 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,32 <5K, m) , 2,21 (6H, S), 1,83 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,07 (1H, m).
0,80 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 394 (M+H)*.
Voda (5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml,
N), se postupně přidají do baňky naplněné roztokem surového trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu rozpuštěného v bezvodém ethanolu (60 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 45 min. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové ♦ ·»»· 9 9 9 9 9 · «
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · 9 · · Φ 9
9 9 9 9 9 · 9 9 99 99
999 9 9 999999 «« · (21 ml, IN) a poté se směs vylije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje 10% směsí methanol/ethyl-acetát (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se bez;vodým síranem horečnatým, zfiltruji a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím silikagelu předem zpracovaného 2% triethylaminem ve směsi chloroform/methanol (9:1). Sloupec se eluuje s použitím stupňového gradientu ternární rozpouštědlové směsi [chloroform/methanol/(2 M roztok hydroxidu amonného/methano1), 90/10/0, 85/15/1, 80/20/2]. Produkt se obdrží ve formě bělavé pěnovité tuhé látky (1,2 g, 98% výtěžek) po vysušení ve vakuu. Překrystalování ze směsi ethanol/voda poskytuje celkem 934 mg (583 mg prvního podílu, 351 mg druhého podílu, výtěžek 77 %) trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)cyklopropanu o teplotě tání 120 až 121 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ) 6 : δ 11,34 (1H,
J = 8,4 Hz) , 7,40 (1H,
J = 2,0 Hz) , 2,37 (2H,
(1H, m) , 0,91 (1H, m) ,
Hmotnostní spektrometrie m/e: 240 (M+H)
Elementární analýza: výpočet pro ^χ5ΗχνΝ3 (%)
- C 75,28, H 7,16, N 17,55, nalezené hodnoty (%) - C 75,28, H 7,04, N 17,60.
Příklad 2 • · 9 9 • *
- 48 - .
*9 99
9999 9 · 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99999 • 9 · 9 9 9 9
9999 99 9 trans-1-(Ν,Ν-Dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl3cyklopropan
p-Toluensulfonylchlorid (11,7 g, 61,3 mmol) se přidá k roztoku komerčně dostupného (5-fluorindol-3-yl)karboxaldehydu (10,0 g, 61,3 mmol) a triethylaminu (9,40 ml, 67,4 mmol) v bezvodém dichlormethanu (250 ml). Směs se míchá po dobu 6 h při teplotě místnosti. Tuhá sraženina se oddělí Buchnerovou nálevkou a promyje ethanolem. Bílá tuhá látka se vysuší ve vakuu s obdržením 14,6 g (výtěžek 75 %) [5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu o teplotě tání 225 až 226 °C (s rozkladem).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 10,05 (IH, s), 8,95 (IH, s), 8,00 (3H, m), 7,80
G (IH, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,33 (IH, t, J = 9,2 Hz), 2,35 (3H, sj .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 318 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro C^H^FNO,^ (%)
- C 60,55, H 3,81, N 4,41, nalezené hodnoty (%) - C 60,28,
H 3,78, N 4,24.
Roztok diethyl(N-methoxy-N-methylkarbamoylmethyl)fosfonátu (5,64 ml, 6,54 g, 27,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá do míchané suspenze hydridu sodného prostého oleje (1,05 g, 27,4 mmol) v bezvodém tetra• · · ·
9 • · • 99 • 99 99 hydrofuranu (350 ml) udržovaném při teplotě 0 °C. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá [5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (7,24 g, 22,8 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min. Reakční směs se míchá s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,1 N) a vylije do vody (150 ml). Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou (1,0 N) se vodný podíl extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje překrystalováním z ethyl-acetátu s obdržením celkem 8,03 g (výtěžek 88 %) (E)-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu ve formě bílé tuhé látky o teplotě taní 199 až 200 °C (s rozkladem).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 8,56 (1H, s), 7,99 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 7,68 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 16 Hz), 3,77 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 403 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro C2oH;l9FN;204S (%)
- C 59,69, H 4,75, N 6,96, nalezené hodnoty {%) - C 59,60,
H 4,70, N 6,86.
Následující postup se provádí za bezpečnostním štítem s použitím laboratorního skla potahovaného plastem bez poškrábání a bez zábrusových spojů. l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (29,2 g, 199 mmol) se opatrně přidává po částech v průběhu 30 min do Erlenmeyerovy baňky obsahující míchanou ····· 99 ·· · * · ♦ · · · · · · · · · • * · 9 9 9 9 9 9
999 9 9 · · ····« • · · 9 9 · · 9 ·
999 99 99 9999 99 9 směs vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5N) a diethyletheru (250 ml) při teplotě 0 °C. Když ustane energická tvorba bublinek, dekantuje se organická vrstva (obsahující diazomethan) do ochlazené Erlenmeyerovy baňky (0 °C) obsahující kousky hydroxidu draselného (20 g). Směs se míchá po dobu 10 min a žlutý roztok se dekantuje do kapací nálevky. Přidává se roztok diazomethanu v průběhu 30 min do otevřené baňky obsahující míchanou směs (E)- [5-fluor-l-(p-toluensulfonyl) indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu (8,0 g,
19,9 mmol) a octanu palladnatého (130 mg, 0,58 mmol) v dichlormethanu (200 ml) a směs se udržuje při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 10 min se reakční směs smísí s ledovou kyselinou octovou (4 ml) a vylije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 χ 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát 4:1) s obdržením 8,23 g (výtěžek 99 %) [trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 7,89 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,23 (3H, m), 7,04 (1H, J = 9,0 Hz) , 3,71 (3H, S), 3,26 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,59 (1H, m), 1,25 (1H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 417 (M+H)*.
Práškovaný lithiumalumíniumhydrid (600 mg, 15,8 mmol) se opatrně přidává po částech do míchaného roztoku [trans-(IR,2R)-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklo- 51 ····· 99 99 ·· · • · · · · · · · · * • · ·· · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 99999 · 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9 prop-l-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu {2,2 g, 5,28 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě -78 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 h. Reakční směs se smísí s ethyl-acetátem (15 ml) a ponechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min se přidá voda (1,0 ml) a poté vodný roztok hydroxidu sodného (15% hmotnost/objem,
2,0 ml). Po míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti se hlinité soli odstraní vakuovou filtrací, soli se promyjí ethyl-acetátem (100 ml) a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 4:1, 3:1) s obdržením 1,43 g (výtěžek 76 %) [trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu ve formě bělavé tuhé látky
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-de): δ 9,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,90 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, s) , 7,51 (1H, dd, J = 9,1,
2,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,69 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,09 (1H, m), 1,68 (2H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 358 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro CxsHxgFNO3S (%)
- C 63,85, H 4,51, N 3,91, nalezené hodnoty (%) - C 63,55,
H 4,69, N 3,71.
Směs [trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu (3,18 g, 8,90 mmol), dimethylaminu (8,9 ml, 17,8 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuranu) a bezvodého ethanolu (100 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C za míchání do rozpuštění veškerých tuhých látek (20 min) . Reakční nádoba se odstraní od zdroje zahřívání a přidá se natrium-triacetoxyborohydrid (7,55 g, 35,6 mmol). Po míchání ••••φ φφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφφ φφφ «φφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ po dobu 1 h se reakční nádoba umístí do ledové lázně a smísí se s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (40 ml, IN). Výsledná směs se míchá po dobu 20 min a poté se vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbývající tuhá látka se vysuší ve vakuu v průběhu 24 h a surový trans-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropan se přímo podrobí reakčním podmínkám pro odštěpeni N-tosylové skupiny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 7,90 (1H, m) , 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, S) , 7,57 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,04 (2H, m), 2,71 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,21 (1H, m), 1,03 (1H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 387 (M+H)*.
Voda (5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml,
N) se postupně přidají do baňky naplněné roztokem surového trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl) indol -3-yl] cyklopropanu (3,40 g, 8,80 mmol) rozpuštěného v bezvodném ethanolu (50 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou (21 ml, IN) a poté se vylije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva se ex• 444
4 4 « 4 4 4
4 4444 444
4 44 4 4444 • 444 · 4 44 44444
444 444 44 4
444 44 44 4444 44 4 trahuje 10% směsí methanol/ethyl-acetát (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím silikagelu předem zpracovaného 2% triethylaminem ve směsi chloroform/methanol (9:1). Sloupec se eluuje stupňovým gradientem ternární rozpouštědlové směsí [chloroform/methanol/(2 M roztok hydroxidu amonného/methanol), 90/10/0, 85/15/1, 80/20/1, 80/20/2] . trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-{N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan se obdrží ve formě žlutého zbytku (1,34 g, výtěžek 68 %) po vysušení ve vakuu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 10,8 (1H, široký S), 7,29 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,39 (1H, m) , 2,19 (7H, m), 1,69 (1H, m), 1,06 (1H, m), 0,85 (1H, m), 0,68 (1H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 233 (M+H)-.
Příklad 3 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[Ν,Ν-methylbenzylaminomethyl]cyklopropan
HN • 4 4 4 4
4444
Do 1-dramové lahvičky se přidá trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehyd (0,11 M roztok v tetrahydrofuranu, 0,5 ml, 0,055 mmol), N-methylbenzylamin (0,275 M roztok v methanolu, 1,0 ml,
0,275 mmol) a natrium-triacetoxyborohydrid (0,058 g, 0,275 mmol). Lahvička se uzavře Teflonovou zátkou a mírně se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 h na třepaném zahřívacím bloku. Přidá se hydroxid sodný (2,5 M roztok v 50% směsi methanol/voda, 1,0 ml) a třepání pokračuje při teplotě 55 °C po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří centrifugálním odpařováním a tuhý zbytek se rozdělí mezi 1 M roztok hydroxidu sodného a ethyl-acetát. Organická fáze se promyje 1 M roztokem hydroxidu sodného a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi elucí gradientem methanol/voda/kyselina trifluoroctová s obdržením produktu ve formě olejovité trifluoracetátové soli (13,3 mg, 55 %).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,09 min, 316,2 (MH)*.
Příklad 4 (1S,2S)-trans-1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-[5-fluoroindol-3-yl]cyklopropan ···· • · • · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · • · · · 9 9
Hydrid sodný (66 mg 60% suspenze v oleji, 1,65 mmol) se promyje hexanem (2 ml) pro odstranění oleje a suspenduje v tetrahydrofuranu (40 ml). (+)-3-(Diethylfosfonylacetyl)bornan-10,2-sultam (0,65 g, 1,65 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidává v průběhu 10 min. Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a poté se najednou přidá [5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (437 mg, 1,38 mmol). Směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme vodou (100 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se purifikuje chromatografii na silikagelu. Eluce 15% až 25% ethyl-acetátem v hexanu poskytuje 478 mg (62 %) (+)-N-[(E)-3-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-2-propenoyl]bornan-10,2-sultamu ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDCla): δ 7,94 (1H, dd, J = 9,1, 4,4 Hz), 7,90 (1H, s),
7,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 7,5, 5,1 Hz), 3,51 (2H, AB, AÝ = 28 Hz, J = = 13,7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,26-2,10 (2H, m), 1,97-1,87 (3H, m) , 1,49-1,32 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, s) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 557,3 (M+H)*.
Roztok diazomethanu v etheru se připraví pomalým přidáváním l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu (872 mg, 5,9 mmol) do směsi diethyletheru (50 ml) a 5 N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) při teplotě 0 °C s následujícím dekantováním etherové vrstvy. Etherová vrstva se vysuší hydroxidem draselným a přenese do kapací nálevky. Získaný etherový roz• ··· • fc · • fc fcfc fcfc · fcfcfcfc ··· • · fcfc · fcfcfcfc • ··· · · ·· · fcfcfcfc • fcfc ··· · · · • fcfc fcfc ·««··« fcfc · tok diazomethanu se poté přidává po kapkách v průběhu 15 min k roztoku (+)-N-[(E)-3-[5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-2-propenoyl]bornan-10,2-sultamu (330 mg, 0,59 mmol) a octanu palladnatého (7 mg, 0,03 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě -10 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 15 min s udržováním teploty nižší než -5 °C a poté se přidá kyselina octová (2 ml). Přidá se voda (50 ml) a 10 N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se purifikuje chromatografii na silikagelu (15% až 20% ethyl-acetát v hexanu) s obdržením 188 mg (56 %) N-[(1S,2S)-trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]karbonylbornan-10,2-sultamu ve formě bílé tuhé látky.
Roztok N-[(1S,2S)-trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl3 cykloprop-1-y1]karbonylbornan-10,2-sultamu (238 mg, 0,42 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu -40 °C (suchý led/acetonitril). Přidá se lithiumaluminiumhydrid (63 mg, 1,67 mmol) a další přídavky (po 63 mg) po 1 h a 1,5 h (teplota reakční směsi se udržuje celou dobu nižší než -40 °C). Po celkové reakční době 2 h se přidá ethyl-acetát (5 ml) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (200 ml) a po 5 min se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (600 ml). Po dalších 5 min se přidá další voda (200 ml) a reakční směs se míchá po dobu posledních 5 min. Přidá se malé množství síranu hořečnatého a směs se filtruje celitem a pískem a promyje ethyl-acetátem. Filtrát se odpaří do sucha. Surová látka se částečně purifikuje na krátké náplni silikagelu eluci 50% ethyl-acetátem v hexanu. Objeví se (1S,2S)-trans-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl5 indol-3-yl]cyklopropanmethanol ve formě bě00 00 ··«·
0 0 • · • · • 9
• · 0 ·· · lavé tuhé látky (150 mg, 100 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 7,89 (1H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (4H, m), 7,03 <1H, td, J = 9,0, 2,6 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 11,2, 6,4 Hz), 3,59 (1H, dd, J = = 11,2, 7,2 Hz), 2,34 (3H, s) , 1,72 (1H, dt, J = 9,6, 5,3
Hz), 1,34 (1H, m), 0,96-0,86 (2Ή, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 360,1 (M+H)*.
Oxalylchlorid (58 ml, 0,67 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě -78 °C zpracuje po kapkách dimethylsulfoxidem (54 ml, 0,76 mmol). Po tomto přidávání se reakční směs míhá po dobu 10 min a po kapkách se přidává roztok (1S, 2S) - trans-2-[5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu (150 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po dalších 15 min se po kapkách přidává triethylamin (341 ml, 2,45 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min při teplotě -78 °C a poté se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Promyje se vodou (3 x 5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha s obdržením (1S,2S)-trans-2-[5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu ve formě žluté olejovité látky.
(1S,2S)-trans-2-[5-Fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehyd se rozpustí v horkém ethanolu (5 ml) a zpracuje dimethylaminem (0,45 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,90 mmol). Po míchání po dobu 5 min se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (380 mg, 1,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (4 x 10 ml). Organic<9 φ * * φ φφφφ
Φ 59 9 Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ *
Φ Φ * ΦΦΦ ΦΦΦΦ·
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ká vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří na 125 mg (78 % ve třech stupních ze sultamu) (1S,2S)-trans-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanu ve formě žluté olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 7,87 (1H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,27 (2H, m),
7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (1H, td, J = 9,1, 2,5 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 11,1, 6,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 11,2,
7,3 Hz), 2,82 (3H, s), 2,08 (6H, s), 2,03 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,18 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 387,4 (M+H)*.
Roztok (1S,2S)-trans-l-dimethylamino-2-[5-fluor-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanu (125 mg, 0,32 mmol) a 10 N roztok hydroxidu sodného (0,48 ml, 4,9 mmol) v ethanolu (10 ml) a vodě (1 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do nasyceného roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a směsí ethyl-acetát/methanol 9:1 (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu směsí chlorofom/methanol/2 M roztok hydroxidu amonného 90:10:1 v methanolu s obdržením (1S,2S)-trans-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropanu ve formě čiré olejovité kapaliny, která stáním tuhne. (68 mg, 71 % ve 4 krocích ze sultamu) o teplotě tání 88 až 90 °C.
Optická otáčivost [aDl = +51,4° (c = 2,45 mg/ml, ethanol).
· ·
99 9 9 99 • · 0 t » ·
9 9 fr
9 9999
Nukleární magnetická resonance XH NMR {400 MHz, CDC1J: δ 8,05 (1H, široký s) , 7,33 (1H, dd, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,98-6,88 (2H, m) , 2,45 (1H, dd, J = 11,0, 6,5 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 11,1, 6,8 Hz), 2,35 (6H, s), 1,68 (1H, m), 1,21 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,76 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 233,1 (M+H)*.
Příklad 5 (1S,2S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-l-(N,N-dimethylaminomethyl) cyklopropan
Hydrid sodný (0,69 g 60% suspenze v oleji, 17,3 mmol) se promyje hexanem (5 ml) pro odstranění oleje a suspenduje v tetrahydrofuranu (500 ml) při teplotě 0 °C. V průběhu 10 min se přidává (+)-3-(diethylfosfonylacetyl)bornan-lO,2-sultam (6,8 g, 17,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se míchá po dobu l h při teplotě místnosti, poté se znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidá jednorázově [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (4,67 mg, 14,4 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se • « »· »«·· vyjme vodou (100 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a ponechá se stát po dobu 16 h. Výsledné krystaly se oddělí filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethyl-acetátu a hexanu s obdržením druhého podílu krystalů. Celkem se získá 4,71 g (58 %) (+)-Ν-[(E)-3-[kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-2-propenoyl]bornan-10,2-sultamu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 203 až 205 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,15 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,62 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,25 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 7,4, 5,2 Hz),
3,53 (2H, AB, delta V = 32 Hz, J = 13,8 Hz), 2,38 (3H, s),
2,25-2,12 (2H, m) , 2,01-1,87 (3H, m) , 1,48-1,32 (2H, m), 11,21 (3H, S), 1,00 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 564,3 (M+H)*.
Následující reakce se provádí za bezpečnostním štítem s použitím laboratorního skla bez zábrusových spojů. Roztok diazomethanu v etheru se připraví pomalým přidáváním l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu (13,3 g, 90 mmol) ke směsi diethyl-etheru (200 ml) a 5 N roztoku hydroxidu sodného (200 ml) při teplotě 0 °C a dekantováním etherové vrstvy. Etherová vrstva se vysuší hydroxidem draselným a převede do kapací nálevky. Tento etherový diazomethanový roztok se poté přidává po kapkách v průběhu 30 min k roztoku (+)-N-[(E)-3-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-ylJ-2-propenoyl]bornan-10,2-sultamu (5,1 g, 9,0 mmol) a octanu palladnatého (100 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (200 ml) při teplotě -10 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 20 min • · 9 9 • 9
s udržováním teploty nižší než -5 °C a poté se přidá kyselina octová (6 ml). K reakční směsi se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se purifikuje chromatografií na silikagelu (20% ethyl-acetát v hexanu) s obdržením 3,23 g (62 %) produktu ve formě bílé tuhé látky. Tato látka se překrystaluje z 350 ml vroucího ethanolu s obdržením 1,18 g krystalů. Matečný louh se odpaří a překrystaluje ze 100 ml vroucího ethanolu s obdržením druhého podílu 1,22 g. Celkové množství překrystalovaného N-[(1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]karbonylbornan-10,2-sultamu je 2,40 g (46 %) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 188 až 190 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,03 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (IH, d, J = 1,2 Hz),
7,54 (IH, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,25 (2H, m), 3,96 (IH, dd,
J = 7,4, 5,1 Hz), 3,53 (2H, AB, delta V = 18 Hz, J = 13,8
Hz), 2,57 (IH, dt, J = 7,7, 4,8 Hz), 2,45 (IH, m), 2,36 (3H,
S), 2,16-2,04 (2H, m) , 2,00-1,87 (3H, m), 1,81 (IH, dt, J = = 9,1, 4,3 Hz), 1,55 (3H, s), 1,50-1,32 (2H, m), 1,29 (IH,
m) , 1,21 (3H, S) , 1,00 (3H, s) .
Hmotnostní spektrometrie m/e; 578,2 (M+H)*.
Roztok N-[(1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl) indol-3-yl]cykloprop-l-yl]karbonylbornan-10,2-sultamu (2,30 g, 3,98 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu -40 °C (suchý led/acetonitril). Přidá se lithiumaluminiumhydrid (600 mg, 15,9 mmol) a následujícím dalším • 9 9 · přídavkem (600 mg) po 1 h (reakční směs se udržuje po celou dobu na teplotě nižší než -40 °C). Po celkové reakční době
1,5 h se přidá ethyl-acetát (50 ml) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (1,2 ml) a po 10 min se přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (3,6 ml) . Po dalších 5 min se přidá další voda (1,2 ml) a reakční směs se míchá po konečnou dobu 15 min. Přidá se malé množství síranu hořečnatého a směs se filtruje celitem a pískem a promývá ethyl-acetátem. Filtrát se odpaří do sucha. Surová látka se částečně purifikuje na krátké náplni silikagelu elucí 50% směsí ethyl-acetát/hexan. (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanol se objeví ve formě bílé tuhé látky (1,18 mg, 81 %) o teplotě tání 140 až 141 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,03 (IH, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (IH, d, J = 1,5
Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (IH, dd, J = 8,6, 1,5
Hz), 7,33 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,26 <2H, d, J = 8,5 Hz),
3,77 (IH, m), 3,60 (IH, m), 2,37 (3H, s), 1,77 (IH, m),
1,37 (IH, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 349,1 (M-OH+H)*.
Oxalylchlorid (0,42 ml, 4,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě -78 °C zpracuje po kapkách dimethylsulfoxidem (0,39 ml, 5,4 mmol). Po skončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 15 min a po kapkách se přidává roztok (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu (1,17 g, 3,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po dobu 15 min se po kapkách přidává triethylamin (2,45 ml, 17,6 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min při teplotě -78 °C a poté se ponechá ohřát na teplotu $ »·«· • · · « φ φ · φ φφφ* φ * φ • · ·· · φφφφ • φφφ φ φ φφ φφφφφ • •«φφφ φ·· φ · φ φ φ φ φ φφ φφ φφ · místnosti. Promyje se vodou (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha s obdržením žluté olejovité kapaliny.
Surový (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehyd z výše popsaného postupu se rozpustí v horkém ethanolu (50 ml) a zpracuje dimethylaminem (3,2 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuranu, 6,4 mmol). Po míchání po dobu 5 min se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (2,71 g, 12,8 mmol) v několika podílech v průběhu 10 min při chlazení reakční směsi na teplotu 10 °C ve vodní lázni. Po míchání po dobu 45 min při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a přidává se 1 N roztok hydroxidu sodného do vymizení tuhých látek. Reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem (4 x 10 ml), organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením (1S,2S)-trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl) -2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanu ve formě žluté olejovité látky.
Surový (1S,2S)-trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropan se rozpustí v ethanolu (25 ml) a vodě (4 ml) s 10 N roztokem hydroxidu sodného (2 ml, 20 mmol) a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije do roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a směsí ethyl-acetát/methanol 9:1 (3 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu směsí chloroform/methanol/2 M roztok hydroxidu amonného 90:10:1 s obdržením produktu (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-indol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu ve formě žluté olejovité kapaliny (590 mg, 77 % ve 3 krocích z
9
9 9 9 9 9 9 9 9 «·· · · ······« » '« a · « « · · ··· 9 9 9» 99 9 9 » · *
- 64 alkoholu).
Optická otáčivost [oíd] = +17,5° (c = 2,92 mg/ml, ethanol).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13) : δ 8,82 (1H, široký s) , 8,04 (1H, s) , 7,38 (1H, dd,
J = 7,2, 1,4 Hz), 7,34 (1H, . dd, 7,2, 0,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 12,4, 6,4 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 12,4, 7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 1,76 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,84 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 240,1 (M+H)*.
Příklad 6 trans-2 -[5-Kyanoindol-3-yl}-1-[N,N-methyl-2-amino(isopropylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Isopropylester (2-bromethyl)karbamové kyseliny
Směs bromethylamín-hydrobroraidu (5,0 g, 24,4 mmol), isopropylchlorformiátu (1,0 M v tetrahydrofuranu, 16,3 ml,
16,3 mmol) a bezvodého dichlormethanu (100 ml) se zpracuje triethylaminem (4,5 ml, 33 mmol) a míchá při teplotě okolí po dobu 18 h. Směs se zředí dichlormethanem (200 ml), promyI ·· · · 4 · 4 • · · 4 4« • 4 4 4 4 4 * 44 44444 • · ·4· ··» 4444 44 4 je 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, 1 M roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a smísí se se síranem sodným a odpaří s obdržením isopropylesteru (2-bromethyl)karbamové kyseliny ve formě čiré olej ovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 5,01 (1H, široký s), 4,92 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H), 3,48 (m,
2H), 1,25 (m, 6H).
Do 1-dramové lahvičky se přidá isopropylester (2-bromethyl)karbamové kyseliny (30 mg, 0,143 mmol), trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-[N-methylaminomethyl]cyklopropan (0,13 M v methanolu, 1,0 ml, 0,13 mmol) a triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol). Lahvička se uzavře Teflonovou zátkou a zahřívá na teplotu 60 °C v třepaném zahřívacím bloku po dobu 18 h. Přidá se hydroxid sodný (1 Μ, 1 ml) a zahřívání na teplotu 60 °C pokračuje po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 1 M roztok hydroxidu sodného a ethyl-acetát. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na olejovitou tuhou látku. Purifikace vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi poskytuje produkt ve formě olejovité trifluoracetátové soli.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,15 min, 355,28 (MH)-.
Sloučeniny příkladů 7 až 115 se připraví způsoby popsanými v dřívějších příkladech.
Příklad 7 •··· 4 4 4 » · • · 4 · · · v · • · · 4 4 4 · 4 « · · 4 * · 4 44444
4 444 4··
444 444444 ·· ζ* trans-1-(N-Benzylaminomethyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 302,19 (MH)*.
Příklad 8 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(2-methoxybenzyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,16 min, 332,19 <MH)*.
Příklad 9 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-methoxybenzyl)aminomethyl]cyklopropan • · · 9 · · · · · 9 9
9 9. 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • · 9
99 9 ♦
999 9 9 99 99 9 9 »9
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,13 min, 332,19 (MH)*.
Příklad 10 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,13 min, 332,17 (MH)*.
Příklad 11 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1- [N-(2-fluorbenzyl)aminomethyl] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 320,17 (MH)*.
Příklad 12 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-fluorbenzyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,09 min, 320,17 (MH)*.
Příklad 13 trans-2-[5-Kyanoindol-3~yl]-1- [N-(4-fluorbenzyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 1,10 min, 320,16 (MH)*.
Příklad. 14 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(2-pyridylmethyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 0,95 min, 303,16 (MH)*.
Příklad 15 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-(3-pyridyl)methylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 0,71 min, 303,16 (MH)+.
Příklad 16 • · · · · · 0 · · » 0 0 0000 0
0 0 0 0 0 • 00·· 000 • 00 000 00 0 00000 000000 00 0 • 0 0 0« trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-{4-pyridyl)methylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,69 min, 303,16 (MH)*.
Příklad 17 trans-2-[5-Kyanoíndol-3-yll-1-[N-2-(2-fluorfenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,15 min, 334,17 {MH)*.
Příklad 18 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-fluorfenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan • 00«
0 0 0 0 0 0
0 00000
0 0
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,15 min, 334,18 (MH)*.
Příklad 19 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-fluorfenyl)ethylamino methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,15 min, 334,18 (MH)*.
Příklad 20 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-pyridyl)ethylaminomethyl]cyklopropan • · • · · • ···
HN
N
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,77 min, 317,19 (MH)*.
Příklad 21 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminomethyl] cyklopropan
H
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,20 min, 330,20 (MH)*.
Příklad 22 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-(3-pyridyl)propylaminomethyl]cyklopropan ···· • · · • · · • · · ·» ·»·♦ • · · · • · ·· · • · ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,67 min, 330,18 (MH)*.
Příklad 23 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-l-[N-2-{4-imidazolyl)ethylamino methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,68 min, 306,17 (MH)*.
Příklad 24 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-(1-imidazolyl)propylaminomethyl]cyklopropan
9
9
9
9 • 9 • ·
9 9 9 9 • 99 9
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,69 min, 320,21 (MH)*.
Příklad 25 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-thiofenylmethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,03 min, 322,15 (MH)*.
Příklad 26 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-thiofenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan • · · · • · ·· ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,07 min, 322,15 <MH)*.
Příklad 27 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,16 min, 322,19 (MHj*.
Příklad 28 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl] -1-[N-cyklopropylmethylaminomethyl] cyklopropan ··· ·· ·· ···· ·· ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,91 min, 266,15 (MH)*.
Příklad 29 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl] -1-[N-cyklohexylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 294,19 (MH)*.
Příklad 30 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-cyklohexylmethylaminomethyl] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,19 min, 308,22 (MH)*.
Příklad 31 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-isobutylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,10 min, 268,17 (MH)*.
Příklad 32 trans-2-[5-Kyanoindol-3-ylJ-1-[N-3-methylbutylaminomethyl] cyklopropan • 4444 ·· ·· 44 4
4 4 4444 444
4 4 4 4 4444
444 4 4 44 44444
444 44 44 4444 44 *
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 282,12 (MH)*.
Příklad 33 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(4-methylpiperidin-l-yl-methyl)cyklopropan
N
Kapalinová Chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,98 min, 294,20 (MH)-.
Příklad 34 trans-1-(4-Benzylpiperidin-1-ylmethyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropan ··>·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,26 min, 370,23 (MH)*.
Příklad 35 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(piperazin-l-yl-methyl)cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,64 min, 281,16 (MH)*.
Příklad 36 trans-1-[4-Benzylpiperazin-l-yl-methyl]-2-[5-kyanoindol-3-y1]cyklopropan
N
H
9999 » · • ·
9 9
9 9
9 9
9999
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 0,87 min, 371,23 (MH)*.
Příklad 37 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[1,2,3,4-tetrahydro-lH-isochinol-2-yl-methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 1,06 min, 328,19 (MH)*.
Příklad 38 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[Ν,Ν-dipropylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie 1,01 min, 296,22 (MH)*.
Příklad 39 ·· φ trans-2- [5-Kyanoindol-3-yl] -1- [Ν,Ν-methylfenylethylami.nomethyl]cyklopropan /
H
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,13 min, 330,20 (MH)*.
Příklad 40 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-fenylethylamino]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,12 min, 316,20 (MH)*.
Příklad 41 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan • 0 0 0 0 ·· *· 0« 0 • « · 0 0 * 0 0 00
0 · · < 0 0 0 ·'
000 0 0 00 00000
000 0 0 00 0000 00 0
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,20 min, 346,19 (MH)*.
Příklad 42 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,15 min, 346,19 (MH) *.
Příklad 43 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan • · 9 9
9
9 9 · · · · ·
9*9 9 9 · · 9 9 · 9 · « 9 9 9 9 9 9
999999 99 9
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,15 min, 346,19
Příklad 44 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyethylamino]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,15 min, 332,19 (MH)+.
Příklad 45 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N-propylamino]cyklopropan
NH • A A · • A A · A • A · ·
AAA A * « · · A
AA AA AAAA
AA A A A A
A AAA
A A A A · A A
AAA
- 84 Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,77 min, 254,14 (MH)*.
Příklad 46 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[pyrrolidin-1-yl-methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,85 min, 266,15 (MH)*.
Příklad 47 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[piperidin-1-yl-methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,90 min, 280,17 (MH)*.
Příklad 48 •» · · φ · · • · · · · · · • φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ· •Φ Φ·ΦΦ ·· φ trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[Ν,Ν-diethylamino]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,89 min, 268,16 (MH)*.
Příklad 49 trans-1-(N-Benzylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,17 min, 295,15 (MH)*.
Příklad 50 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(2-methoxybenzyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,24 min, 325,20 (MH)*.
Příklad 51 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(3-methoxybenzyl)aminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,21 min, 325,19 (MH)*.
Příklad 52 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl]cyklopropan • « · · • · • · ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,21 min, 325,20 (MH)*.
Příklad 53 trans-1-[N-(2-Fluorbenzyl)aminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
F
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie
1,17 min, 313,17 (MH)*.
Příklad 54 trans-1-[N-(3-Fluorbenzyl)aminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
ΛΙΙ
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,18 min, 313,17 (MH)*.
Příklad 55 trans-1-[N-{4-Fluorbenzyl)aminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,20 min, 313,17 (MHj *.
Příklad 56 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(2-pyridylmethyl)aminomethyl] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,02 min, 296,15 (MH)*.
Příklad 57 • · · • · ♦ · ♦ trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(3-pyridylmethyl)aminomethyl] cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,71 min, 296,14 (MH)*.
Příklad 58 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(4-pyridylmethyl)aminomethyl] cyklopropan
H
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,70 min, 296,15 (MH)*.
Příklad 59 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(2-fluorfenyl)ethylamino methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,25 min, 327,19 (MH)*.
Příklad 60 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(3-fluorfenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,24 min, 327,18 (MH)*.
Příklad 61 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-(4-fluorfenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan *·♦· • · · • ♦ · · • · · ····
F
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,24 min, 327,19 (MH)*.
Příklad 62 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminomethyl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,31 min, 323,21 (MH)*.
Příklad 63 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-3-(3-pyridyl)propylamino methyl]cyklopropan ···· • · • · · • ·· · ·
F
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,77 min, 325,22 (MH)*.
Příklad 64 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(4-imidazolyl)ethylamino methyl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,69 min, 299,15 (MH)*.
Příklad 65 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(1-imidazolyl)propylaminomethyl]cyklopropan
HN ···· ·· · ·· ·· • ···· · · · • ·· · · · · · ··· · · · · ····· • · · · · · · • ·· ···· ·· ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,71 min, 313,19 (MH)*.
Příklad. 66 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-thiofenylmethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,10 min, 301,11 (MH)*.
Příklad 67 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl] -1-[N-2-(2-thiofenyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,15 min, 315,14 (MH)*.
Příklad 68 ···· ·· ·· »· * «· · ♦ · · « ··· • · · · ····· • ···· · · · · ···« ··· · · · ··· ··· ·· ·♦ ··«· ·· ·
- 94 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,25 min, 348,18 (MH)*.
Příklad 69 trans-1-[N-Cyklopropylmethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 0,82 min, 257,18 (MH)*.
Příklad 70 trans-1-[N-Cyklohexylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan • · · 4
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,16 min, 287,17 (MH)-.
Příklad 71 trans-1-[N-Cyklohexylmethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,28 min, 301,20 (MH)-.
Příklad 72 trans-1-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-3-methylbutylaminomethyl] cyklopropan
N
H
• · • · • ··
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
1,17 min, 275,18 (MH)*.
Příklad 73 trans-1-(4-Benzylpiperidin-1-yl-methyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie 1,35 min, 363,20 (MH)*.
Příklad 74 trans-2-[4-Fluorindol-3-ylJ-1-(piperazin-l-yl-methyl)cyklopropan
Příklad 75
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
0,62 min, 274,14 (MH)*.
• · · · • ·
- 97 trans-1-[4-Benzylpiperazin-l-yl-methyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,91 min, 364,20 (MH)*.
Příklad 76 trans-1-[1,2,3,4-Tetrahydro-lH-isochinol-2-yl-methyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,15 min, 321,19 (MH)*.
Příklad 77 trans-1-[N,N-Dipropylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl] cyklopropan • · · · · ····· • · · · · · ·· · · ·· ·· ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie: 1,08 min, 289,19 (MH)+.
Příklad 78 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N, N-methyl (fenylethylaminomethyl)]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,22 min, 323,21 (MH)*.
Příklad 79 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-fenylethylamino]cyklopropan
• · · · · · · • · · ·· ·
- 99 Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,22 min, 309,18 {MH)*.
Příklad 80 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(2-methoxyfenyl)ethylamino] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,30 min, 339,19 (MH)*.
Příklad 81 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,25 min, 339,19 (MH)*.
Příklad 82 • o · · ♦ · ·
- 100 -
• · ···· trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,24 min, 339,20 (MH)*.
Příklad 83 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyethylamino] cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,24 min, 325,19 (MH)*.
Příklad 84 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[pyrrolidin-l-yl-methyl] cyklopropan • AAA • A ·· ·· A • · A A · · ······ • ··· A A ·· AAAA ··· AAA AAA •AA AA AA AAAA AA A
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,89 min, 259,12 (MH)+.
Příklad 85 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[piperidin-1-yl-methyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,95 min, 273,14 (MH}+.
Příklad 86 trans-1-[N,N-Diethylamino]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
···· ·· · • · · • · · · • ····· • · ·
- 102 -
·· ····
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,94 min, 261,14 (MH)*.
Příklad 87 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(ethylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,99 min, 341,42 {MH)*.
Příklad 88 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(propylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,11 min, 355,28 (MH)*.
Příklad 89
- 103 »··· • Φ φφ φφ >
• φ · · φ φ · • ·· · ΦΦΦΦ • · · φ φ φ φ φφφφφ • ΦΦΦ φφφ ·· φφ ΦΦΦΦ φφ φ trans-2- [5-Kyanoindol-3-yl] -1- [N,N'-methyl-2-amino (methylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,91 min, 341,27 (MH)*.
Příklad 90 trans-2- [5-Kyanoindol-3-yl]-1- [N,N-methyl-2-amino(ethylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,01 min, 355,40 (MH)*.
Příklad 91 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino (propyl karbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan • · · · • ·
- 104 • · · · · ··· · · · ·«··
Í· · « · · · ···· ♦ · » v · · •é ·· ···> «· ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,11 min, 369,29 (MH)*.
Příklad 92 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(isopropyl karbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,10 min, 369,29 (MH)*.
Příklad 93 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(methylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
HN
O
- 105 Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,93 min, 341,38 {MH)*.
Příklad 94 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(ethylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,03 min, 355,40 (MH)*.
Příklad 95 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(propylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,36 min, 369,42 (MH)*.
Příklad 96 · » · • 4 • · 4
4 4* ♦ · • 4
·. 4 4 4 4
- 106 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-tN,N-ethyl-2-amino(isopropylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,36 min, 369,39 (MH)*.
Příklad 97 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(methylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie: 1,01 min, 355,21 (MH)*.
Příklad 98 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-ethyl-2-amino(ethylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
9 9 9 »9 9 9 9 9
- 107 • · 9 • 9 • 9 • 9 ·
9 9 9 9 .«· ί
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 362,21 (MH)+.
Příklad 99 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(propylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,35 min, 383,43 (MH)+.
Příklad 100 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(isopropylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan • · ·
108
NC
Xo
HN o
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,36 min, 383,41 (MH)*.
Příklad 101 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(ethylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,29 min, 334,39 (MH)*.
Příklad 102 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(propylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
HN • 9 9 0 0
0
0 0
0 0 0 • β 0 e 00
109
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,46 min, 348,43 (MH)*.
Příklad 103 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino(isopropyl karbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,42 min, 348,42 (MH)*.
Příklad 104 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2~amino(methylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,20 min, 334,42 (MH)*.
Příklad 105 φ · φ · • · φ · φ φ · φ φ · φ « φ φφφφ φ φφφ φφφφ φ φ φ
- 110 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[Ν,N-methyl-2-amino(ethylkarbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,33 min, 348,40 (MH)*.
Příklad 106 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N, N-methyl-2-amino (propyl karbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,46 min, 362,44 (MH)*.
Příklad 107 trans-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-[N, N-methyl-2-amino (isopropyl karbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan «· · · ·
Η
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie: 1,44 min, 362,44 (MH)*.
Příklad 108 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(methylkarbamoyl)ethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,22 min, 334,37 (MH)*.
Příklad 109 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(ethylkarbamoyl)ethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
HN • · · ·
112
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,17 min, 348,20 (MH)*.
Příklad 110 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(propylkarbamoyl)ethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,51 min, 362,40 (MH)*.
Příklad 111 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(isopropylkarbamoyl)ethylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,28 min, 362,21 (MH)*.
Příklad 112
- 113 trans-1- [N, N-Ethyl-2-amino (methylkarbamoyl)propylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,08 min, 348,19 (MH)*.
Příklad 113 trans-1-[N, N-Ethyl-2 -amino{ethylkarbamoyl)propylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Kapalinová chromatografie/hmotnostni spektrometrie: 1,17 min, 362,21 (MH)*.
Příklad 114 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(propylkarbamoyl)propylaminomethyl]-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan • · ·
114 ···« ···»
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,49 min, 376,40 (MH)*.
Příklad 115 trans-1-[N,N-Ethyl-2-amino(isopropylkarbamoyl)propylaminomethyl] -2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
HN
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,47 min, 376,44 (MHj*.
Příklad 117 cis-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)cyklopropan
NC
N
H
115
Roztok bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxykarbonylmethyl)fosfonátu (470 μΐ, 2,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného prostého oleje (89 mg, 2,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) udržovaném při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehyd (600 mg, 1,85 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se purifikuje sloupcovou chromatograf ií na silikagelu 15% směsí ethyl-acetátu v hexanu s obdržením 192 mg (výtěžek 27 %) methyl-(Z)-3-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]akrylátu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,08 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd,
J = 8,6, 1,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d,
J = 13,0 Hz), 6,08 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,80 (3H, s), 2,37 (3H, s) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 395,1 (M+H)*.
Následující postup se provede za bezpečnostním štítem s použitím laboratorního skla potahovaného plastem bez poškrábání a zábrusových spojů. l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (850 mg, 5,8 mmol) se opatrně přidává po částech v průběhu 10 min do Erlenmeyerovy baňky obsahující míchanou směs vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a diethyletheru (50 ml) při teplotě 0 °C. Po skončení energické
9999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 · 99 9999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 999999 « · ·
- 116 tvorby bublinek se organická vrstva (obsahující diazomethan) dekantuje do ochlazené (0 °C) Erlenmeyerovy baňky obsahující kousky hydroxidu draselného (2 g). Směs se míchá po dobu 10 min a žlutý roztok se dekantuje do kapací nálevky. V průběhu 10 min se přidává roztok diazomethanu do otevřené baňky obsahující míchanou směs methyl-(Z)-3-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]akrylátu (220 mg, 0,58 mmol) a octanu palladnatého (7 mg, 0,029 mmol) v dichlormethanu (50 ml) udržovanou při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 30 min se reakce ukončí přidáním ledové kyseliny octové (2 ml) a směs se vylije do vodného roztoku hydroxidu sodného (0,5 N,40 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Produkt se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu 15% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením 187 mg (výtěžek 82 %) methyl-[cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]akrylátu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 7,98 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (IH, s) , 7,73 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,52 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz),
3,34 (3H, S), 2,38 (IH, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (IH, m),
1,61 (IH, m), 1,25 (IH, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 473,2 (M+H)*.
Práškový lithiumaluminiumhydrid (120 mg, 3,16 mmol) se opatrně přidává k míchanému roztoku methyl-[cis-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]akrylátu (185 mg, 0,47 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -30 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 1,5 h. Reakční směs se smísí s ethyl-acetátem (5 ml) a ponechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 10 min se
117 · · · 0 0 · 0 0 00 0 ·000
0* 0 0 0 ·0 0000 přidá voda {120 μΐ) a po dalších 5 min vodný roztok hydroxidu sodného (IN, 360 μΐ). Po dalších 5 min se přidá voda (120 ml) a roztok se míchá po dobu 20 min. Hlinité soli se odstraní vakuovou filtrací. Soli se promyjí ethyl-acetátem (100 ml) a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje sloupcovou chromatografií na silikagelu 45% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením 131 mg (výtěžek 76 %) cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,0
Hz), 7,74 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 1,6
Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz),
3,50 (1H, m), 3,16 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,05 (1H, m),
1,60 (1H, m), 1,19 (1H, m), 0,99 (1H, t, J = 5,5 Hz), 0,72 (1H, q, J = 5,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 349 (M-OH)-.
K roztoku oxalylchloridu o teplotě -78 °C (52 μΐ,
0,60 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se přidá po kapkách dimethylsulfoxid (50 μΐ, 0,70 mmol). Po míchání po dobu 10 min se přidá roztok cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl) indol -3 -yl] cyklopropanmethanolu (129 mg, 0,35 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po míchání po dobu 20 min při teplotě -78 °C se po kapkách přidává triethylamin (294 μΐ, 2,10 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5 min při teplotě -78 °C a poté se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Promyje se vodou (2 x 5 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří s obdržením surového cis-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol~3-yl]cyklopropaňkarboxaldehydu.
118
Směs surového cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu, dimethylaminu (0,35 ml, 0,7 mmol, 2,0 M roztok v tetrahydrofuranu) a bezvodého ethanolu (10 ml) se zahřívá za míchání do rozpuštění všech tuhých látek. Reakční nádoba se odstraní od zdroje zahřívání a přidá se natrium-triacetoxyborohydrid (300 mg, 1,41 mmol) . Po míchání po dobu 1 h se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a přidává se vodný 1 N roztok hydroxidu sodného do vymizení tuhých látek. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (4 x 10 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením surového cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu.
Voda (4 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml,
N) se postupně přidává do baňky s roztokem surového cis-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu rozpuštěného v bezvodém ethanolu (15 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje 10% směsí methanol/ethyl-acetát (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje s použitím stupňového gradientu rozpouštědlové směsi (chloroform/2 M roztok hydroxidu amonného/methanol), 90/10, 80/20). cis-2-[5-Kyanoindol-3-ylj-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan se obdrží ve formě bílé tuhé látky (63 mg, výtěžek 75 % ve třech stupních) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,47 (1H, široký s), 8,07 (1H, s), 7,41 (2H, zdán9999 • · * · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 ♦ · 99999
9·9 · 9 9
9999 99 9
119 livý q, J = 8,0 Hz), 7,03 <1H, s), 2,37 (1H, dd, J = 12,6, 4,7 Hz), 2,18 (6H, s) , 1,97 (1H, m), 1,69 (1H, dd, J = = 12,6, 8,6 Hz), 1,34 (1H, m) , 1,22 (1H, m), 0,71 (1H, q,
J = 5,0 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 240 (M+H)*.
Příklad 118 cis-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan
cis-2-[5-Fluorindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl) cyklopropan se připraví podobným způsobem.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1, 5): δ 8,30 (1H, široký S) , 7, ,34 (1H, dd, J = 9,6^ 2,5
Hz) , 7,24 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,93 (2H, m) , 2,42
(1H, dd, J = 12,6, 4,8 Hz), 2,18 (6H, s), 2,03 (1H, m),
1,70 (1H, dd, J = 12,6, 8,7 Hz) , 1,27 (1H , m) , 1,18 (1H, m),
0,67 (1H, q, J = 4,8 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 233 (M+H)*.
Příklad 119 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)4 · 4
4 4
4 4 4
4 44 4
4 · • 4 4 • · ♦ • ·
- 120 cyklopropan
Racemická směs trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu se připraví ve dvou krocích s celkovým výtěžkem 67 % z racemické směsi (trans)-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu způsoby popsanými pro přípravu (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS-A C18 S7, 3 x 50 mm, -výchozí % B = 0, konečná % B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min), m/e 226 (M+H)*, tR 0,80 min.
Příklad 120 (1S/2S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl) cyklopropan
NH \
Směs (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu (0,500 g, 1,37 mmol), methylaminu (2,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 13,7 ml, 27,4 ; . ϊ » · ♦ · ϊ·*Τ* ··· ·· ·· ♦··· ·· *
- 121 mmol, 20 ekvivalentů), kyseliny octové (1,57 ml, 27,4 mmol, 20 ekvivalentů) a bezvodého ethanolu (20 ml) se zahřívá za míchání do rozpuštění všech tuhých látek (10 min). Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (0,871 g, 4,11 mmol), 3 ekvivalenty. Směs se zahřívá za míchání při teplotě 70 °C po dobu 1 h. Poté se vylije do vodného roztoku hydroxidu sodného (1 M, 150 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (směsí chloroform/methanol/triethylamin 90:10:2) s obdržením 460 mg (výtěžek 89 %)
3-[2-(1-dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonitrilu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 380 (M+H)*, tR 1,92 min.
Voda (1,5 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (0,6 ml, 10 N) se postupně přidají do baňky naplněné roztokem (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu rozpuštěného v bezvodém ethanolu (15 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 45 min. Vylije se do vodného roztoku hydroxidu sodného (1 M, 50 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje 10% methanolovým roztokem ethyl-acetátu (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatografii na sloupci šili• · ·· ·♦··
122 kagelu s použitím stupňového gradientu (směs chloroform/methanol/triethylamin 90:10:2, 82:15:2) s obdržením 204 mg (výtěžek 75 %) (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): δ 11,35 (1H, široký s), 8,16 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 6,7, 1,2 Hz), 7,21 (1H, S), 2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,81 (1H, m),
1,10 (1H, m), 0,87 (1H, m), 0,76 (1H, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 4 min, průtok = 4 ml/min), m/e 226 (M+H)*, tR 1,13 min.
Příklad 121 trans-3-[2-(1-Dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonítril
NC (směs dlas tereomerů)
Roztok methylmagnesiumbromidu (3,0 M v diethyletheru 0,826 ml, 2,48 mmol, 1,05 ekvivalentu) se přidá k suspenzi [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-1-yl]-N-methoxy-N-methylkarbonitrilu (1 g, 2,36 mmol) v bezvodém diethyletheru (25 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 h. Reakční směs se zředí bezvodým
- 123 • · · · · · ·· • · · · ···· • · · · · ··*···· • · · · · · · • ·· · · ·· .·· · tetrahydrofuranem (15 ml) a míchá se po dobu dalších 3 h při teplotě 0 °C. Chladná směs se smísí s vodným 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruji a odpaří. Surová reakční směs se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím stupňového gradientu [(směsí hexan/ethyl-acetát) 2:1, 1:1] s obdržením 0,518 g (výtěžek 58 %) trans-3-(2-acetylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-indol-5-karbonitrilu ve formě bílé tuhé látky.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min), m/e 379 (M+H)*, tR 2,45 min.
Natrium-kyanoborohydrid (51 mg, 0,792 mmol, 3 ekvivalenty) se přidá k míchané směsi trans-3-(2-acetylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indol-5-karbonitrilu (100 mg, 0,264 mmol), dimethylaminu (2,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 2,64 ml, 5,28 mmol, 20 ekvivalentů), kyseliny octové (302 μΐ, 5,28 mmol, 20 ekvivalentů) a práškovaných molekulárních sít 0,4 nm (150 mg, aktivovaných) v 2-propanolu (2,0 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 20 h. K reakční směsi se přidá ethanol (5 ml), voda (0,5 ml) a roztok hydroxidu sodného (10 M roztok ve vodě, 0,6 ml). Směs se zahřívá za míchání na teplotu 50 °C po dobu 1 h. Reakční směs se vylije do vodného roztoku hydroxidu sodného (1 M, ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (25 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruji • ·
9 99 9 9 99
99 9 9999
9999 9999 999
9 9 9 9 9 9
999999 · 9 9
- 124 a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatogra fií na sloupci silikagelu (směsí chloroform/methanol/triethylamin 90:10:1) s obdržením 67 mg (výtěžek 100 %) 3-[2-(1-dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-IH-indol-5-karbonitrilu jako směsi diastereomerů 1:1 ve formě viskózní olejovité kapaliny.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 254 (M+H)*, tR 1,19 min.
Příklad 122
Oddělení diastereomerů trans-3-[2-(1-dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-IH-indol-5-karbonitrilu
Tyto dva distereomery se oddělí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS, 30 x 100 mm). Stereochemické poměry jednotlivých diastereomerů se nestanovují.
Příklad 122A
Analytické údaje pro diastereomer A
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,48 (IH, Široký sj, 8,15 (IH, d, J = 0,6 Hz), «· ·· • · · · · · · ·»· • · · · · ···· • · · · · · ·· ···· • · · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· ·
- 125
7,51 (1H, dd, J = 8,4, 0,4 Hz) , 7,43 {1H, , dd, J = 8,5, 1,5
Hz) , 7,32 (1H, , d, J = 2,2 Hz), 3,01 (1H, m) , 2,80 (3H, s) ,
2,79 (3H, S) , 2,05 (1H, m), 1, 42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,22
(3H, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min), m/e 254 (M+H)*, tR 0,84 min.
Příklad 122B
Analytické údaje pro diastereomer B
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,48 (1H, Široký s), 8,19 (1H, m), 7,50 (1H, dd,
J = 8,4, 0,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,05 (1H, m), 2,80 (3H, sj, 2,79 (3H, s), 2,28 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,08 (1H, m), 0,97 (1H, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min), m/e 254 (M+H)*, tR 0,87 min.
Příklad 123 trans-3-[2-(1-Diethylaminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril ···· • ·
126
Ν(
• · ·
• · ♦ · • · ····· • · · ·· * ♦ · · (směs diastereomerů)
Analytické údaje pro trans-3-[2-(1-diethylaminoethyl)cyklopropy1] - 1H -indol-5-karbonitrii
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 282 (M+H)*, tR 1,28 min.
Příklad 124 trans-3-[2-(1-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)cyklopropy1]-1H-indol-5-karbonitril
NC (směs diastereomerů)
Analytické údaje pro trans-3-[2-(1-pyrrolidin-l-yl-ethyl)cyklopropy1]-1H-indol-5-karbonitril
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok ····
- 127 = 4 ml/min), m/e 280 (M+H)*, tR 1,26 min.
Příklad 125 trans-3-[2-(1-Methylaminoethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonitril
Analytické údaje pro trans-3-[2-(1-methylaminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 240 (M+H)*, tR 1,15, 1,23 min.
Příklad 126 trans-3-[2-(1-Ethylaminoethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonitril
NH
V__ (směs diastereomerů) • 99 9· •9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · ♦··*♦ 9 9 9 9 9 · 9 9 9 999 ·(#· íl · · « 9 9 ·** 9'9 99 9999 0W I
Analytické údaje pro trans-3-(2-(1-ethylaminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 254 (M+H)*, tR 1,24 min.
Rozlišení racemických indolcyklopropanů preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii
Racemické směsi se rozdělí na odpovídající enantiomery na sloupci Chiralpak AD 50 x 500 mm s použitím eluční směsi ethanolu a hexanu obsahující diethylaminový modifikátor. Při průtoku 60 ml/min jsou doby separace mezi 65 a 75 min. Nástřiky se stanoví kombinací rozpustnosti sloučeniny ve směsi ethanol/hexan 50:50 (pokud možno více hexanu) a délky základního separačního času pro každý pár enantiomerů. Maximální nástřik pro jeden průběh se základním oddělením je zhruba 100 až 250 mg. Následující preparativní a analytická data z vysokovýkonné kapalinové chromatografie poskytuj i příklady těchto způsobů.
Příklad 127
Preparativní chirální rozdělení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií racemické směsi trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)cyklopropanů
Způsob provedení
Sloupec Chiralpak AD, 50 x 500 mm s náplní 20 /xm ·« * ύ · · «' • · 0 · · · · · · · · ·
129
Rozpouštědla: 10% ethanol/hexan (diethylamin, 0,15 %, přidaný v hexanu jako modifikátor)
Průtok: 60 ml/min po dobu 65 min
Detekce ultrafialovým světlem při vlnové délce 280 nm Objem smyčky: 10 ml
Nástřik: 165 mg v 6,5 ml směsi ethanol/hexan 1:3
Příklad 127a
Maleát (IR,2R)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu
H (1R,2R)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan (240 mg), eluce v času 29,9 min.
100% čistota s více než 99 % ee (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % methanolu, 90 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 1,0 ml/min, retenční čas = 7,62 min).
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 238,05 (M-H)·
Optická otáčivost: -17,0 (ethanol, 22 °C, c = 2,59 mg/ml) .
Tato látka se převede na maleátovou sůl: >97% čistota (vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi) , >99,5% čistota s >99% ee (Chiralpak AD 4,6 mm x 250 mm, 10 % methanolu, 90 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 1,0 ml/min, retenční čas = 7,30 min).
··»· · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 O 9 9 9 • · '· 9 · * · 9 · · • 9 » 9 9 « * «·· H 99 9999 ·*
- 130 Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 238,04 (M-H) ·
Optická otáčivost: +3,2 (ethanol, 22 °C, c = 2,54 mg/ml) a -9,9 (voda, 22 °C, c = 3,33 mg/ml).
Elementární analýza: výpočet pro ^ιξΗι7Ν3.C4H4O4 (%)
- C 64,21, H 5,96, N 11,82, nalezené hodnoty (%) - C 63,31,
H 5,94, N 11,34.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 11,47 (s, 1H), 9,65 (široký, 1H), 9,35 (široký,
1H), 8,18 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 7,44 (dd, 2Ή, J = 15,9, 8,4
Hz), 7,32 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 3,21 (dq, 2H, J = 57,0, 7,1,
33,2, 7,1 Hz), 2,84 (s, 6H), 2,10 (q, 1H, J = 4,2 Hz), 1,18 (m, 1H), 1,15 (m, 1H) a 1,02 (m, 1H).
Vzorek maleátové soli (IR,2R)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu se připraví enantioselektivním způsobem podobným příkladu 5.
Optická otáčivost [δ]ο -10,64 (koncentrace = 7,83 mg/ml, H20).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min), m/e 240 (M+H)*, tR 0,77 min.
Elementární analýza: výpočet pro CigH2;:LN3O4 - C
64,21, H 5,95, N 11,82, nalezené hodnoty {%) - C 64,02, H
5,83, N 11,73.
fc· «
I fc-fc
- 131 fc fc ·· φ · · · · ♦ · φφφ • · φ fc · fc * ♦ φ ♦ · fc fc ·· φφ ífc ···· (S,S)-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan (230 mg) se eluuje v času 49,0 min a je identický látce připravené enantioselektivním způsobem v příkladu 5. Celkový výtěžek je 240 mg (R,R)-enantiomerů, 230 mg (S,S)-enantiomerů, 470 mg z 500 mg (94 %) . Podmínky analytické chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie: sloupec Chiralcel AD, 4,6 x 250 mm, 10 μπι, 90 % (0,15 % DEA) hexanu/10 % ethanolu, 1,0 ml/min po dobu 16 min, absorpce při vlnové délce 280 nm.
Příklad 128
Preparativní rozdělení racemického trans-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl3 cyklopropanu chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií
Způsob provedení
Sloupec Chiralpak AD, 50 x 500 mm s náplní 20 μτα
Rozpouštědla: 5 % ethanolu/hexan (0,15 % diethylaminu přidaného do hexanu jako modifikátor)
Průtok: 60 ml/min po dobu 75 min
Detekce ultrafialovým světlem při vlnové délce 280 nm Objem smyčky: 10 ml
Nástřik: 80 mg v 6,5 ml směsi ethanol/hexan 4:5
Příklad 128a
Maleátová sůl (IR,2R)-trans-1-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropanu ····
132 φφφφ φφφφφ • 9
'Ν'
Η
(R,R)-trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan (90 mg) se eluuje v času 47,6 min. Čistota 96 % s >99 % ee (sloupec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % methanolu, 95 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 0,5 ml/min, retenční čas = 21,57 min).
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 231,05 (M-H)“.
Optická otáčivost: -51,1 (ethanol, 22 °C, c = 4,64 mg/ml) .
Vzorek (IR, 2R)-trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropanu ve formě maleátové soli se připraví enantioselektivním způsobem podobným příkladu 4.
Optická otáčivost: [al^ -29,52 (koncentrace = 3,93 mg/ml, H_0).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S10, 3 x 50 mm, výchozích %
B = 0, konečných % B = 100, čas gradientu = 3 min, průtok = 4 ml/min), m/e 233 (M+H)*, tR 1,18 min.
Elementární analýza: výpočet pro C H FN 0
3- 8 2 3_ 2 4s
- C 62,06, H 6,07, N 8,04, nalezené hodnoty (%) - C 62,10,
H 6,05, N 8,02.
0 0 0 ·
• 0
0* 0*00
133 (S,S)-trans-1-(N, N-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan (120 mg) se eluuje v času 60,8 min a je identický látce připravené enantioselektivním způsobem příkladu 4. Celkový výtěžek je 90 mg (R,R)-enantiomeru, 120 mg (S,S)-enantiomeru, 210 mg z 231 mg (91 %).
Příklad 129
Rozdělení racemického cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií
NC,
N
H (racemická směs)
Způsob provedení
Sloupec Chiralpak AD, 21 x 250 mm s náplní 20 μτα Rozpouštědla: 10 % ethanolu/hexan (s přídavkem 0,15 % diethylaminu v hexanu jako modifikátoru)
Průtok: 20 ml/min po dobu 45 min
Detekce ultrafialovým světlem při vlnové délce 241 nm Objem smyčky: 10 ml
Nástřik: 18 mg v 1 ml směsi ethanol/hexan 1:3
Příklad 129a
4 0
- 134
4 · · 4 « · < 4 · · ♦ 4 · 4 « « · 4 4 4 4 4
444 4 4 44 4444
44* 4 4» «4« »44 · · 44 4444 4« ·
(+)-Enantiomer (+)-Enantiomer se eluuje v času 21,02 min, čistota >99 % (vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi), čistota >97 % s >99 % ee (sloupec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % methanolu, 90 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 1,0 ml/min, retenční čas = 8,02 min, směr otáčení se stanoví laserovou polarimetrií).
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 237,94 (M-H)-.
Příklad 129b
(-)-Enantiomer (-)-Enantiomer se eluuje v času 34,84 min. Čistota >97 % (vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi), čistota >98 % s >99 % ee (sloupec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 10 % methanolu, 90 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 1,0 ml/min, retenční čas = 10,91 min, směr otáčeni se stanoví laserovou polarimetrií).
<-»··· • · 1 φ φ 9
- 135
Φ Φ · »
Φ φ · Φ 4
I · · 4
ΦΦΦ · Φ Φ · Φ · · » k ΦΦ φφφφ
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 237,96 (M-H)
Příklad 130
Rozdělení racemického cis-2-[5-fluorindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii
CHj
C«3
Způsob provedení
Sloupec Chiralpak AD, 21 x 250 mm s náplní 20 μτα Rozpouštědla: 5 % ethanolu/hexan (s přídavkem 0,15 % diethylaminu v hexanu jako modifikátoru)
Průtok: 10 ml/min po dobu 55 min
Detekce ultrafialovým světlem při vlnové délce 241 nm Objem smyčky: 10 ml
Nástřik: 17 mg v 1,1 ml směsi ethanol/hexan 1:1
Příklad 130a
(+)-Enantiomer « 4 · 4 4 *
- 136
4444 4 4 4 « 4 4 4 4 4
444 4 4 4 4 44444 •4 4444 44 (+)-Enantiomer se eluuje v času 27,47 min. Čistota >99 % (vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi), čistota >94 % s >99 % ee (sloupec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % methanolu, 95 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 10,5 ml/min, retenční čas = 20,18 min, směr otáčení se stanoví laserovou polarimetrií).
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 237,96 (M-H)-.
Příklad 130b
(-)-Enantiomer (-)-Enantiomer se eluuje v času 39,08 min. Čistota >99 % (vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi), čistota >96 % s >99 % ee (sloupec Chiralpak AD 4,6 x 250 mm, 5 % methanolu, 95 % hexanu (0,15 % diethylaminu), 0,5 ml/min, retenční čas = 30,97 min, směr otáčení se stanoví laserovou polarimetrií).
Hmotnostní spektrometrie ESI-LRMS: m/z 230,94 (M-H).
Následující příklady sloučenin se připraví způsoby znázorněnými výše:
♦ ···
- 137
4» • « • · · *
Pří- klad Struktura LC-MS .ret. čas (min)** LC-MS (MH)+
131 F %XC 1.1 309.4
132 X 0.89 219.1
133 X XÓ 0.81 247.4
134 X 0.99 341.42
135 X 0.75 240.17
136 xf 0.84 233.18
137 X N 0.76 282.16
• · « fc
- 138 * · · ·»
• fc «· fcfcfcfc
138 N 1.04 302.17
139 1.36 339.22
140 1.04 287.17
141 0.8 275.13
142 0.94 247.14
143 0:89 215.17
~*Viz způsob kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie níže
Příklad 144
3-[2-{2-Diethylaminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
- 139 • · «>
♦ · « · • · · · · · • · · ·· ·
Butyllithium (1,4 ml, 2,4 M roztok v hexanu, 3,36 mmol) se přidává po kapkách v průběhu 5 min pod atmosférou dusíku k míchanému roztoku methyltrifenylfosfonium-bromidu (1,186 g, 3,32 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Roztok se míchá po dobu 30 min při teplotě okolí a poté se přidává po kapkách k roztoku 3-(2-formylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (1,10 g, 3,018 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 h a poté se smísí s nasyceným vodným roztokem octanu amonného (2 ml). Směs se odpaří ve vakuu a poté se extrahuje ethyl-acetátem (20 ml). Ethyl-acetátovy extrakt se promyje vodou (10 ml), poté se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu elucí methylenchloridem s obdržením 1-(toluen-4-sulfonyl)-3-(2-vinylcyklopropyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (755 mg, 71 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC13 ) : δ 8,04 (d, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,56 (d,
1H) , 7,54 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) , 5,57 (m, 1H) , 5,19 (d,
1H) , 5,01 (d, 1H), 2,36 (S, 3H), 1, 86 (m, 1H), 1,63 (m,
1H) , 1,16 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 363,16 (MH*).
9-: Borabicyklo[3.3.1]nonan (4,1 ml 0,5 M roztok v
tetrahydrofuranu, 2,05 mmol) se přidává po kapkách pod atmosférou dusíku k míchanému roztoku l-(toluen-4-sulfonyl)-3-(2-vínylcyklopropyl)-1H-indol- -5-karbonitrilu (735 mg, 2,01 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml). Roztok se zahřívá na teplotu 30 °C po dobu 6 h a poté se ochladí na teplotu 20 °C. Do míchaného roztoku se postupně přidává absolutní ethanol (12 ml), hydroxid sodný (2,6 ml 1 N rozto• · · ·
- 140 ·« ·· ·· · • · · · · · ♦ · • · · · · · « · • · · · · · · · ·· · • * · * · ♦ · 9· ······ ·· 9 ku, 2,6 mmol) a peroxid vodíku {0,85 ml 30% roztoku). Směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu lha poté se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se hydroxid sodný (2 ml 1 N roztoku) a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Ethyl-acetátovy extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se dělí chromatograficky na silikagelu elucí 3% acetonem v methylenchloridu s obdržením 3-[2-(2-hydroxyethyl)cyklopropyl] -1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (300 mg, 45 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC1J : δ 8,01 (d, 2H) , 7,97 (s, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,28 (s,
1H), 7,24 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,74-1,62 (m,
4H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,83 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 381,17 (MH*).
Oxalylchlorid (0,5 ml 2,0 M roztoku v methylenchloridu, 1,0 mmol) se zředí suchým methylenchloridem (5,0 ml) a ochladí na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se dimethylformamid (0,08 ml, 1,12 mmol) z injekční stříkačky a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 10 min. Po kapkách se přidává roztok 3-[2-(2-hydroxyethyl)cyklopropyl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (250 mg,
0,657 mmol) v suchém methylenchloridu (5 ml) a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu lha poté se přidá triethylamin (1,0 ml). Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (10 ml). Ethyl-acetátový roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (5 ml 1 N roztoku) a nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml). Ethyl-acetátový roztok se vysuši síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se dělí chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního prostředku s obdržením 3-[2-(2-oxoethyl)• · 9 · • · · » · · · · * · • 9 · · 9 9 9 9 9 • · · · · ·*·····
9·· · · · · 9 · • •.•9 9 ······ · 9 9
- 141 cyklopropyl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (167 mg, 67 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC1 3): δ 9,87 (s, 1H), 8,03 (d, lHj , 7,96 (S, 1H), 7,74 (d,
2H) , 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H), 2,59 (m, 2H) ,
2,36 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,02
(m, 1H), 0,89 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 379,16 (MH*).
Směs 3-[2-(2-oxoethyl)cyklopropyl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (50 mg, 0,13 mmol), dimethylaminu (0,2 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,4 mmol) a 112 mg (0,53 mmol) natrium-triacetoxyborohydridu v ethylalkoholu (2 ml) se míchá po dobu 12 h při teplotě 70 °C. Přidá se hydroxid sodný (15 ekvivalentů 1 N roztoku) a směs se míchá po dobu 45 min při teplotě 75 °C. Reakční směs se ochladí, zředí vodou (3 ml) a extrahuje dvakrát ethyl-acetátem (10 ml). Ethyl-acetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obdržením 3-[2-(2-diethylaminoethyl)cyklopropyl]-1-(toíuen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karbonitrilu (8,2 mg, 22 %).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 282,22 (MH*).
Příklad 145
3-[2-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
9···« ·* ·· 99 9
9 9999 999
9 99 · 9··· • 999 9 · 99 99999
- 142
9-9 99 99 9999 99 9
Způsobem podobným příkladu 144, avšak s použitím pyrrolidinu v posledním kroku, se obdrží 3-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)cyklopropyl]-IH-indol-5-karbonitril (3,4 mg, 9,4
%) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 280,19 (MH*).
NC
Příklad 146
OH
O
N
Ts
Alternativní způsob přípravy (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu (1S, 2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanol je klíčovým meziproduktem při přípravě (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropanu (příklad 5). Tento meziprodukt lze alternativně připravit následujícím způsobem.
Butyllithium (2,5 M roztok v hexanu, 10 ml, 25 mmol, 1,25 ekvivalentu) se přidává v průběhu 5 min do suspenze methyltrifenylfosfonium-bromidu (190,7 g, 30 mmol, 1,5 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) a udržuje se při teplotě 0 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po skončení přidávání se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Výsledný oranžový roztok obsahující malé množství nezreagované pevné fosfoniové soli se ochladí na teplotu -15 °C. Přidá se pevný (5-kyanoindol-3-yl)karbox·· · • · ··· • · · · ♦
-· · · ·· ····
- 143 aldehyd a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu -5 °C v průběhu 1 h. Smísí se s vodou (250 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 100 ml). Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuši bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu (stupňový gradient hexan/ethyl-acetát, 5:1, 4:1) s obdržením 4,56 g (výtěžek 71 %) 1-(p-toluensulfonyl)-3-vinylindol-5-karbonitrilu ve formě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzy se obdrží překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan a jeho teplota tání je 134 až 135 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,08 (1H, d, 7,3 Hz), 8,06 (1H, d, 1,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J =7,5,
I, 5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 17,8,
II, 3), 5,78 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,37 (3H, S).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 323 (MH*).
Elementární analýza: výpočet pro CiaHi4N2O2 (%)
- C 67,06, H 4,37, N 8,69, nalezené hodnoty (%) - C 66,86,
H 4,36, N 8,42.
Roztok ethyl-diazoacetátu (0,489 g, 4,29 mmol, 2,75 ekvivalentu) v toluenu (4,5 ml) se přidává dávkovacím čerpadlem v průběhu 16 h do směsi 1-(p-toluensulfonyl)-3 -vinylindol-5-karbonitrilu (0,5 g, 1,56 mmol) a (R)-trans-Cl2Ru(pybox-ip)(CH2=CH3) (39 mg, 0,078 mmol, 0,05 ekvivalentu) v toluenu (15 ml) a udržuje se při teplotě 50 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 16 h se odebere malý alikvót surové reakční směsi a ponechá se projít vrstvou silikagelu (směs hexan/ethyl-acetát 2:1). Nukleární magnetická resonan9 ·*9· 99 99 ·· 9 .
• 9 9 999« 999 • 9 99 9 9999
9999 99*9 9999
999 999 99 9 ··· 99 99 9999 99 9
- 144 ce XH NMR alikvótu po tomto průchodu ukazuje na směs {trans/cis) 8,6:1 diastereomerů produktu.Surová reakční směs se bez zkoncentrování purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 3,5:1) s obdržením 0,315 g (výtěžek 49 %), ethylesteru (1S, 2S)-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické tuhé látky. Analýza chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii ukazuje na obohacení směsi na enentiomerní přebytek 88,4 %.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 8,04 (lff, dd, 8,6, 0,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = = 1,4, 0,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd,
J = 8,6, 1,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,27 (2H, d,
J = 7,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1), 2,46 (1H, m), 2,37 (3H, S), 1,86 (1H, m) , 1,61 (1H, m) , 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 409 (M+H*).
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: sloupec Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 10 gm), směs hexan/ethanol 85:15, průtok 0,5 ml/min, abasorbance při 225 nm, retenční Čas (R,R) - 25,2 min (5,8 %), retenční čas (S,S) 41,4 min (94,2 %).
Optická otáčivost: [cd^ 59,3 (koncentrace =5,85 mg/ml, CH^CIJ .
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 3,34 ml, 3,34 mmol, 5 ekvivalentů) se přidá k roztoku ethylesteru (1S,2Sj-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyselí• 0 · 0 • 00
000
- 145
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0-0 00 00 0000 ny (0,272 g, 0,665 mmol, enantiomerní přebytek 87,5 %, s kontaminací zhruba 12 % diastereomerního cis-cyklopropanového isomeru) v tetrahydrofuranu (15 ml) při teplotě -25 °C. Výsledná směs se ponechá míchat po dobu 1,5 h a poté se smísí s 0,1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Surová směs se vylije do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje sloupcovou chromatografii na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát se stupňovým gradientem 2,5:1, 2:1) s obdržením 204 mg bílé tuhé látky. Tato tuhá látka se překrystaluje ze směsi ethyl-acetát/hexan s obdržením 167 mg (výtěžek 68 %) (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu (enantiomerní obohacení 87,5 % vzhledem k enantiomerní čistotě výchozího ethylesteru).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 8,03 (IH, dd, 8,6, 0,6 Hz), 8,00 (IH, dd, J = = 1,5, 0,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (IH, dd,
J = 8,6, 1,6 Hz), 7,33 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 3,69 (2H, ra) , 2,37 (3H, s), 1,78 (IH, m), 1,37 (IH, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 365 (M-H-).
Následuje další alternativní způsob přípravy (1S,2S)~ -trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu.
Roztok terč-butyl-diazoacetátu (0,608 g, 4,28 mmol, 2,75 ekvivalentu) v toluenu (4,4 ml) se přidává dávkovacím • · A A • A
- 146
čerpadlem v průběhu 16 h směsi l-(p-toluensulfonyl)-3-vinylindol-5-karbonitrilu (0,5 g, 1,56 mmol) a (R)-trans-Cl2Ru(pybox-ip)(CH2=CH2) (39 mg, 0,078 mmol, 0,05 ekvivalentu) v toluenu (15 ml) udržovaném při teplotě 62 °C pod atmosférou suchého dusíku. Analýza vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií surového reakčního alikvótu ukazuje na směs diastereomerů produktu (trans/cis) 18:1. Tato surová reakční směs se bez zkoncentrování purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 5:1) s obdržením 0,537 g (výtěžek 79 %) enantiomerně obohaceného terc-butylesteru (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyseliny ve formě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu se obdrží překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan. Míra enantiomerního obohacení (% ee) se stanoví po redukci terc-butylesteru diisobutylalumíniumhydridem na odpovídající alkohol (ohledně podrobností viz následující experiment).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,04 (1H, dd, 8,6, 0,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J = = 1,0), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6,
1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,36 (4H, m) , 1,79 (1H, m), 1,53 (1H) , 1,50 (9H, sj , 1,19 (1H, m) .
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/e 454 (M+NH4)*.
Optická otáčivost: [a]D 91,9 (koncentrace = 5,89 mg/ml, CH2C12).
Elementární analýza pro C Η N 0 S (%) - C 66,03, ^sb 2 4: 2 4:
H 5,54, N 6,41, nalezené hodnoty (%) - C 66,02, H 5,54,
N 6,29.
• •44 • 4· 4 · 4 4
- 147
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 3,88 ml, 3,88 mmol, 5 ekvivalentů) se přidá k roztoku enantiomerně obohaceného terc-butylesteru (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyseliny (0,338 g, 0,776 mmol, kontaminovanému zhruba 6 % diastereomerního cis-cyklopropanového isomeru) v tetrahydrofuranu (15 ml) při teplotě -10 °C. Výsledná směs se ponechá míchat po dobu 2 h a poté se smísí s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Surová směs se vylije do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyji nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromátografií na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát se stupňovým gradientem 2,5:1, 2:1) s obdržením 108 mg (výtěžek 38 %) (1S,2S)-trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanmethanolu (enantiomerní obohacení 77 % podle stanovení chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (1H, dd, 8,6, 0,6 Hz), 8,00 (1H, dd, J = = 1,5, 0,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd,
J = 8,6, 1,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 3,69 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,37 (1H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: sloupec Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 10 μτα}, směs hexan/ethanol 60:40, průtok 0,8 ml/min, abasorbance při 220 nm, retenční čas (R,R) - 7,83 min (11,6 %), retenční čas (S,S)
24,82 min (88,4 %).
• ·· ·
- 148 • · · · · ··· • · · · · · · ·
9999 999· 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9999 99 ·
Příklad 147
[2-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl]dimethylamin
Roztok diethylaluminiumchloridu v dichlormethanu (16 ml, 1 M, 16 mmol) se přidá k roztoku 5-fluorindolu v dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 10 min při teplotě 0 °C se přidá roztok chloridu trans-2-ethoxykarbonylcyklopropankarboxylové kyseliny (16 mmol, připravený z 2,5 g, 16 mmol 2-ethoxykarbonylcyklopropankarboxylové kyseliny a 1,9 g, 16 mmol thíonylchloridu) v dichlormethanu o teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C a 3 h při teplotě 20 °C. Vylije se na směs 1 N kyseliny chlorovodíkové a ledu. Směs se extrahuje ethyl-acetátem. Extrakty se promyjí 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje isopropyletherem a surovým ethylesterem trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,25 g) ve formě béžové tuhé látky.
Surový ethylester trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,55 g, 2 mmol) se suspenduje v ethanolu a přidá se roztok hydroxidu sodného (4 ml, 1 N, 4 mmol). Výsledný roztok se míchá po dobu 4 h při teplotě 20 °C a 0,5 h při varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu a zbytek se smísí s vodou. Směs se • ···· ·· ·· ·· · ·· · · ♦ · · ··· • · ·· · ···· • ···· ···· ··· ··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ·
- 149 extrahuje ethyl-acetátem. Vodná vrstva se oddělí a okyselí 12 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se sraženina a suší se na vzduchu s obdržením trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny ve formě bělavé tuhé látky (0,30 g) o teplotě tání 276 až 277 °C (s rozkladem) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie mol. hm. = 247, retenční čas 1,19 min.
Výpočet molekulové hmotnosti pro Cx3H;loFN02 : 247.
Roztok trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,5 g, 6 mmol) a karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu se míchá po dobu 0,5 h. Roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (3 ml, 2 M roztok, 6 mmol) se přidá a roztok se míchá po dobu 3 h. Odpaří se ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu. Organický roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje isopropyletherem s obdržením 1,5 g dimethylamidu trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny o teplotě tání 239 až 241 °C.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie molekulová hmotnost = 274, retenční čas 1,23 min.
Výpočet molekulové hmotnosti pro ^χ5Ηχ5ΡΝ202: 274.
Dimethylamid kyseliny trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové (0,27 g, 1 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu φφφφ • · φφ φφ · φφ · φ · · φ · · φ φ φ φφ · φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ ·
- 150 (0,2 g, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 12 h. Reakce se ukončí postupným přidáním 0,5 ml vody, 0,5 ml 15% hydroxidu sodného a 0,5 ml vody. Po míchání po dobu 1 h se nerozpustné tuhé látky odfiltrují, promyjí acetonem. Organický roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu a purifikuje absorpcí na pryskyřici SCX, promytím methanolem a elucí 1 M methanolového roztoku hydroxidu amonného. Bázické eluáty se odpaří ve vakuu, rozpustí v čerstvém methanolu a okyselí 12 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se důkladně odpaří ve vakuu s obdržením racemické směsi [2-(5-fluor-1H-indol-3ylmethyl)cyklopropylmethyl]dimethylaminu (165 mg).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie molekulová hmotnost = 247, retenční čas 0,96 min.
Výpočet molekulové hmotnosti pro C1SH19FN2: 246.
Příklad 148 (+)-[2-(5-Fluor-lH-indol-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl]dimethylamin
/
Racemický dímethylamíd trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny se rozdělí chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiral···* • · · · · · · · · • · · · · · · · · «·· · ··· · · · · ♦ · ··· ·· ·· ···· ·· ·
- 151 cel OD (50 x 500 mm s náplní 20 gm) s použitím 10% isopropanolu v hexanu jako elučního prostředku při průtoku 60 ml/min v průběhu 60 min a ultrafialového detektoru nastaveného na vlnovou délku 220 nm. Dimethylamid (-)-trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny se eluuje v času 9,6 min a dimethylamid (+)-trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl) cyklopropankarboxylové kyseliny v času 41,8 min.
Roztok dimethylamidu {-)-trans-2-(5-fluor-3-indolylkarbonyl )cyklopropankarboxylové kyseliny (180 mg, 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu se přidává po kapkách k suspenzi LAH (100 mg, 2,63 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za michání. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a míchá po dobu 1 h. Poté se ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem a smísí se s vodným roztokem hydroxidu sodného (1 ml l N roztoku). Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Organický filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přenese přímo na kartridž s pryskyřicí SCX. Kartridž se promývá methanolem a poté methanolovým roztokem hydroxidu amonného (2,0 Mj s obdržením ( + )-[2-(5-fluor-lH-indol-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl] dimethylaminu (150 mg, výtěžek 94 %).
Optická otáčivost +19,26° (c = 1,38 mg/ml, ethanol 20 °C) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4): δ 7,25 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz,
1H), 6,82 (dt, J = 2,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 6,5 Hz, 2H),
2,29 (dd, J = 4,86 Hz, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,15 (dd, J = = 12,8 Hz, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,51 (m, 1H) a 0,39 (m, 1H).
• ·
·· · • · · • · · · • * · ···· • · · ·» ·
- 152
Hmotnostní spektrometrie FIMS: 247,3 (M+H)*.
Příklad 149 (-) -[2-(5-Fluor-IH-indol-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl]dimethylamin
/
Způsobem podobným příkladu 148 se dimethylamid (+)-trans-2-(5-fluor-3-índolylkarbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny redukuje s obdržením (-)- [2-(5-fluor-lH- indol-3-ylmethyl)cyklopropylmethyl]dimethylaminu (140 mg, výtěžek 88 %).
Optická otáčivost -22,86° (c = 1,08 mg/ml, ethanol, °C).
Příklad 150
N,N-[Dimethyl-2-(3-bromindol-5-yl)cykloprop-l-yl]methylamin
H
Br
Směs hydridu sodného (0,44 g, 60% suspenze v minerálním oleji, 11 mmol) a diethyl(-N-methoxy-N-methylkarbamoyl* φ φ φ φ ’ · φ φ φφφ • Φ φ φφφφ ··♦ • 9 > Ο Φ · Φ Φ é
Φ ΦΦ» « · · · ΦΦ·· ΦΦΦ φφφ φφφ
ΦΦΦ φφ ΦΦ φφφφ φ· ·
- 153 methyl)fosfonátu (3,0 g, 3 ekvialenty) v bezvodém tetrahydrof uranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Ke směsi se po kapkách přidává roztok indol-5-karboxaldehydu (0,61 g, 4,18 mmol). Reakce se ukončí po 2 h po přidání výchozího indolu. Směs se smísí s vodou (50 ml) a zředí etherem. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením N-methoxy-N-methyl-3-(indol-5-yl)akrylamidu ve formě žluté olejovité kapaliny, která tuhne stáním na bělavou tuhou látku (1,53 g, kvantitativní výtěžek).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13): 6 8,55 (Široký, 1H), 7,87 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,0 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) a 3,32 (s, 3H).
Hmotnostní spektrometrie FIMS: 229,1 (M-H)-, čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi: 88 %.
Směs trimethylsulfoxonium-jodidu (4,03 g, 18,3 mmol) a hydridu sodného (0,61 g 60% suspenze v minerálním oleji, 18,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. K reakční směsi se po kapkách přidává roztok N-methoxy-N-methyl-3-(indol-5-yl)akrylamidu (1,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá a mírné vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Směs se smísí s přebytkem vody a extrahuje ethyl-acetátem. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny. Ta se purifikuje chromatografií na silikagelu 15% až 50% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením trans-N-methoxy-N-methyl154
· « · « · » Φ
9 * *' * · • · 9 • · · · · ·
9 · • · Φ • · · * • 9 9999 * Ο
Φ» ·
-2-(indol-5-yl)cykloprop-l-yl)karboxamidu (0,28 g, 28 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 8,10 (široký, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,50 (m,
1H), 3,69 (S, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,40 (široký, 1H), 1,64 (m, 1H) a 1,37 (m, 1H).
Lithiumaluminiumhydrid (87 mg, 2,30 mmol) se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu při teplotě -45 °C. Za míchání v průběhu 10 min se pomalu přidává tetrahydrofuranový roztok trans-N-methoxy-N-methyl-2-(indol-5-yl)cykloprop-1-yl)karboxamidu (0,28 g, 1,15 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě -45 °C, zředí etherem a smísí s vodným roztokem hydroxidu sodného (l ml 1 N roztoku) a ponechá ohřát na teplotu místnosti. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a organický filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením [2-(indol-5-yl)cykloprop-l-yl]karboxaldehydu (230 mg, 100 %) ve formě žluté olejovité kapaliny, která se používá bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 9,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (Široký, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,76 (m, 1H) a 1,58 (m, 1H).
Roztok [2-(indol-5-yl)cykloprop-l-yl]karboxaldehydu (230 mg) a dimethylaminu (2,84 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuranu, 5,68 mmol) v absolutním ethanolu se míchá při teplotě místnosti a přidá se natrium-triacetoxyborohydrid (1,20 g, 5,68 mmol). Po 15 min míchání se bezbarvý čirý roztok od• · · • · · • · · · • · · · · « « · · · • »
- 155 fl φ
► · · · k · * k · · k · · ·· ···· paří do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením N,N-dimethyl-2-(indol-5-yl)cykloprop-l-ylmethylamínu (240 mg, 100 %) ve formě olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 8,10 (široký, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 19,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,98 (m, 1H) a 0,82 (m, 1H) .
Roztok trans-[N,N-dimethyl-2-(indol-5-yl)cykloprop-1-yl]methylaminu (75 mg, 0,35 mmol) a kalium-terč-butoxídu (29 mg, 0,35 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté se přidá bromkyan (37 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Odpaří se ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením [N,N-dimethyl-2-(3-bromindol-5-yl)cykloprop-1-yl3methylaminu (100 mg, 98 %) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4): δ 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 6,0, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,31 (rn, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,22 (m, 1H) , 1,03 (m, 1H) a 0,88 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie FIMS: 293,1 (M-H), čistota podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními
0 0 0 · β · · 0 *
0 000 000 ·0 · 0000
Φ00 0 9 9 9 0000
- 156 fázemi: 85 %.
Příklad 151
Η
5-(2-Dimethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indol-3-karbonitril
Oxychlorid fosforečný (0,08 ml, 0,85 mmol, 0,91 ekvivalentu) a dimethylformamid (0,32 ml, 4,09 mmol, 4,4 ekvivalentu) se smísí při teplotě místnosti za míchání. Po 15 min se po kapkách přidává [N,N-dimethyl-2-(indol-5-yl)cykloprop-1-yl]methylamin v dimethylformamidu (5 ml). Po 2 h míchání při teplotě místnosti se přidá led a 1 N roztok hydroxidu sodného a poté se směs zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením [N,N-dimethyl~2-(3-formylindol-5-yl)cykloprop-l-yl]methylaminu (120 mg) ve formě olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (MeOH-d4): δ 9,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 15,5, 1,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 12,7, 6,7, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,20 (m, 1H) , 1,05 (m, IHj a 0,88 (m, 1H) .
V 5 ml kyseliny octové se smísí 120 mg surového [N,N-dimethyl-2-(3-formylindol-5-yl)cykloprop-l-yl]methylaminu, hydrogenfosforečnan amonný (0,48 g, 3,62 mmol, »··♦
Λ • 9 · « · · · · · • 4 4 4 4 · 4« 444·· • 44 4 4 4 · · · « « · · * 44 4444 44 4
- 157 7,3 ekvivalentu) a nitropropan (0,04 ml, 0,5 mmol, 1 ekvivalent) . Směs se míchá a mírně se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá voda a směs se zalkalizuje přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného. Extrahuje se ethyl-acetátem a vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením [N,N-dimethyl-2-(3-kyanoindol-5-yl)-cykloprop-l-yl]methylaminu (90 mg, 75 %) ve formě hnědé olejovité kapaliny. Tato kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií s obdržením hnědé tuhé látky o čistotě 92 % podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (MeOH-d4): δ
7,88 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, .36 (d, J = 1,9 Hz,
1H) , 7,04 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H) , 2,62 (dd, J = 7,3 Hz,
1H) , 2,42 (m, 1H) , 2,38 (S, 6Ή) , 1, 89 (m, 1H), 1, ,20 (m,
1H) , 1,08 (m, 1H) a 0,90 (m, 1H).
Infračervená spektrometrie: 2214,5 cra-x.
Hmotnostní spektrometrie FIMS: 238,2 (M-H)-.
Příklad 152 [2-(5,6-Difluor-1H-indol-3-yl)cyklopropylmethyl]dimethylamin • 9 · • 99 · · « 9 · 9 • 999
158
9* 9999 99 ·
3,4-Difluortoluen (9,00 g, 70,3 mmol), dusičnan amonný (6,75 g, 84,3 mmol) a kyselina trifluoroctové (25 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 18 h. Výsledný roztok se zalkalizuje na pH > 10 5 N roztokem hydroxidu sodného a po ochlazení na teplotu okolí se extrahuje diethyletherem (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu elucí směsí hexan/ethyl-acetát (9:1) s obdržením 3,4-difluor-5-nitrotoluenu (4,63 g, 40 %) ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC1J: δ 7,94 (1H, dd, J = 9,9, 7,3 Hz), 7,17 (1H, dd,
J = 10,3, 7,6 Hz), 2,61 (3H, s) .
Roztok 3,4-difluor-5-nitrotoluenu (7,33 g, 42,3 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) se zpracuje dimethylformamiddimethylacetalem (6,06 g, 50,8 mmol) a míchá při teplotě 110 °C po dobu 3 h a poté při teplotě 70 °C po dobu 18 h. Výsledný tmavě červený roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a extrahuje dichlormethanem (5 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením [2-(4,5-difluor-2-nitrofenyl)vinyl]dimethylaminu (7,0 g, 73 %) ve formě tmavě červené olejovité kapaliny, která stáním tuhne. Surový produkt se používá bez další charakterizace.
Suspenze [2-(4,5-difluor-2-nitrofenyl)vinyl]dimethyl- aminu (7,0 g, 30,7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (1,4 g) v metha•· ·· ·· 4 · · · 9 · ·
4 · · · · 4
9 4 44 4494
4 4 · 4 4
4444 44 4 • · · ·
- 159 nolu se hydrogenuje v Parrově aparatuře při tlaku 345 kPa po dobu 2 h a poté se zfiltruje Celitem. Filtrát se odpaří ve vakuu a surový produkt se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát, 8:2) s obdržením 5,6-difluorindolu (1,28 g, 28 %) ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1. s): δ 8,10 (1H, široký s), 7,36 (1H, dd, J = 10,7, 7,8
Hz) , 7,22 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 3,1
Hz) , 6,50 (1H, m) .
5,6-Difluorindol se převede na 5,6-difluorindolkarboxaldehyd způsobem podobným případu (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1J : δ 9,87 (1H, sj , 8,15 (S, 1H) , 7,96 (1H, dd, J = = 8,0, 2,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 6,8, 3,8 Hz).
5.6- Difluorindolkarboxaldehyd se poté převede na
5,6-difluor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-3-karbaldehyd způsobem podobným případu [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz,
CDC13): δ 10,04 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = = 7,7, 2,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,79 (1H, dd,
J = 10,4, 6,6 Hz), 7,34 (2Ή, dd, J = 8,0, 2,7 Hz), 2,41 (3H, s).
5.6- Difluor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-3-karbaldehyd se poté převede na (trans)-3-[5,6-difluor-l-(toluen00 ·
- 160 • · · 0 ···· • 00 · · 0 0 0 0 0 0 0 • * · · 0 0 0
000000 00 0
-4-sulfonyl)-IH-indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamid způsobem podobným případu (trans)-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 2,74 min, 421,1 (MH)*.
(trans)-3-[5,6-Difluor-1-(toluen-4-sulfonyl) -TH-indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamid se převede na methoxy(methyl)amid 2-[5,6-Difluor-l-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyseliny způsobem podobným případu (trans)-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 2,71 min, 435,1 (MH)*.
Methoxy(methyl)amid 2-[5,6-difluor-l-(toluen-4-sulfonyl)-IH-indol-3-yl]cyklopropankarboxylové kyseliny se převede na 2-[5,6-difluor-l-(toluen-4-sulfonyl)-IH-indol-3-yl]cyklopropankarbaldehyd způsobem podobným případu (trans)-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl] cyklopropankarboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,44 (IH, d, J = 4,2 Hz/, 7,81 (IH, dd, J = 10,6, 6,7 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 6,6, 1,6), 7,28 (4H, m), 2,51 (IH, m), 2,37 (3H, s), 2,09 (IH, m), 1,71 (IH, m), 1,46 (IH, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 2,63 min, 376,1 (MH)*.
» φ • φ φ ·
161
Roztok trans-2-[5,6-difluor-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu (0,48 g, 1,28 mmol), dimethyaminu (3 ml, 6 mmol, 2 M roztok v tetrahydrofuranu) a tetrahydrofuran (15 ml) se zpracuje natrium-triacetoxyborohydridem (1,35 g, 6,39 mmol) a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 h. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje 10 N roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a methanolem (10 ml). Roztok se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h a poté se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu na jantarově zbarvenou olejovitou kapalinu. Chromatografie na silikagelu (směsí chloroform/2 M roztok hydroxidu amonného v methanolu 9:1) poskytuje [2-(5,6-difluor-1-indol-3-yl)cyklopropylmethyl] dimethylamin (100 mg, 31 %) ve formě světlé olej ovité kapaliny, která stáním tuhne.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,09 (1H, široký s), 7,40 (1H, m), 7,10 (1H, dd,
J = 10,6, 6,6), 6,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,38 (2H, m),
2,34 (6H, s), 1,69 (1H, m), 1,18 (1H, m), 0,90 (1H, m),
0,78 (1H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,95 min, 251 (MH)*.
Příklad 153
5-(2-Dimethylaminomethylcyklopropylmethyl)-1H-indol-3-karbonitril
- 162
Η
Komerčně dostupný 5-bromindol-3-karboxaldehyd (11,3 g, 50,4 mmol), hydrogenfosforečnan amonný (47,0 g, 353 mmol), 1-nitropropan (4,49 g, 50,4 mmol) a ledová kyselina octová (100 ml) se podrobí mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Výsledná směs se odpaří ve vakuu a zbytek se smísí s 5 N roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a kousky ledu. Sraženina se odfiltruje a promyje několikrát vodou. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 5-brom-3-kyanoindolu (7,23 g, 65 %) ve formě tmavé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 10,0 (1H, s), 8,68 (1H, široký s), 8,51 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz) .
Suspenze hydridu draselného (2,16 g, 18,8 mmol, 35% disperze v minerálním oleji) a bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C zpracuje roztokem 5-brom-3-kyanoindolu v tetrahydrofuranu (15 ml) přidáváním po kapkách. Po 15 min se roztok ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje se n-butyllithiem (21 ml, 52,5 mmol, 2,5 M roztok v hexanu) přidáváním po kapkách. Výsledná směs se míchá po dobu 30 min po ukončení přidávání a poté se zpracuje komerčně dostupným diethyl-trans-cyklopropankarboxylátem (12,7 g, 68,4 mmol) v ustáleném proudu. Roztok se míchá po dobu 18 h s postupným ohříváním na teplotu okolí a poté se opatrně vylije do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje ···· ·· * • · · · · ··· • · · · ···· • · · · · · · · · · · ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného {1 x 50 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 1:1) poskytuje ethylester 2-(3-kyano-1H-indol-5-karbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,12 g, 23 %) ve formě hnědavé tuhé látky.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,40 min, 283 (MH)*.
Suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,3 g, 7,94 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se ochladí na teplotu -45 °C a zpracuje roztokem ethylesteru 2-(3-kyano-lH-indol-5-karbonyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,12 g v 10 ml tetrahydrofuranu). Směs se míchá po dobu lha smísí s vodou a poté s roztokem hydroxidu sodného. Hlinité soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením ethylesteru 2-[(3-kyano-lH-indol-5-yl)hydroxymethyl]cyklopropankarboxylové kyseliny (1,0 g) ve formě jantarové olejovité kapaliny.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,49 min, 291,1 (MNa)*.
Roztok ethylesteru 2-[(3-kyano-1H-indol-5-yl)hydroxymethyl] cyklopropankarboxylové kyseliny (1,0 g, 3,5 mmol), dichlormethanu (25 ml) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje triethylsilanem (0,57 g, 5,0 mmol). Roztok se míchá po dobu 30 min a poté se zředí dalšími 50 ml dichlormethanu a neutralizuje l N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu na tmavě jantarovou
99
9
9 99 9 9999
999 9 9 99 99999
999 999 999
999 99 99 9999 99 9
- 164 olej ovitou kapalinu. Chromatografie na sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát 1:1} poskytuje ethylester 2-(3-kyano-1H-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,62 g, 56 %) ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,38 min, 269,1 (MH)*.
Ethylester 2-(3-kyano-ΙΗ-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,62 g, 2,31 mmol), methanol (10 ml) a monohydrát hydroxidu lithného (0,48 g, 11,6 mmol) se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 2-(3-kyano-lH-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,45 g, 81 %) ve formě světle hnědé olejovité kapaliny, která stáním tuhne.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,21 min, 263,2 (MNa)*.
Roztok 2-{3-kyano-ΙΗ-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,080 g, 0,33 mmol), N,N-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (0,065 g, 0,67 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiřmid-hydrochloridu (0,077 g, 0,40 mmol), triethylaminu (0,13 g, 1,33 mmol) a dichlormethanu (5 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu lha poté se zředí dalšími 10 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 5 ml),
N roztokem hydroxidu sodného (1 x 5 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 5 ml) a vysuší bezvodým síranem ·· ·· · • · · ···· · · · • · 9 · 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
- 165 sodným. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením methoxy(methyl)amidu 2-{3-kyano-IH-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,075 g, 79 %) ve formě světle hnědého filmu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ: 7,69 (IH, m), 7,57 (IH, s), 7,22 (IH, d, J = 2,7 Hz), 7,11 (IH, d, J = 1,52 Hz), 3,69 (3H, s), 3,20 (3H, s), 2,81 (2H, m), 2,10 (IH, m), 1,73 (IH, m), 1,28 (IH, m),
0,91 (IH, m).
Suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,020 g, 0,53 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě -45 °C zpracuje roztokem methoxy(methyl)amidu 2-(3-kyano-lH-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 30 min při teplotě -45 °C se přidá další množství 0,53 mmol lithiumaluminiumhydridu. Do směsi se přidá voda a poté l N roztok hydroxidu sodného po dalších 30 min. Hlinité soli se odfiltrují ve vakuu s obdržením5-(2-formylcyklopropylmethyl)-lH-indol-3-kařbonitrilu (0,034 g, 57 %) ve formě světle žlutého filmu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ: 9,07 (IH, d, J = 5,16 Hz), 7,71 (IH, s) , 7,58 (IH, s), 7,39 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (IH, m), 6,98 (IH, S), 2,80 (2H, m), 1,89 (2H), 1,40 (IH, m), 1,11 (IH, m).
Roztok methoxy(methyl)amidu 2-(3-kyano-lH-indol-5-ylmethyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (0,029 g, 0,13 mmol), dimethylaminu (0,7 ml, 1,4 mmol, 2 M roztok v tetrahydrofuranu) a methanolu (5 ml) se zpracuje natrium-triacetoxyborohydridem (0,28 g, 1,13 mmol) a míchá se při teplotě okolí po dobu 1 h. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek ·· ·· ··
- 166 • · · · · ··· • · · · · · · · ··· · · · · · ·· · • · · · · · · • ······ ·· · se nanese přímo na sloupec silikagelu a eluuje směsí chloroform/methanol/triethylamin 95:5:0,1 s obdržením [5-(2-dimethylaminomethyl)cyklopropylmethyl]-1H-indol-3-karbonitrilu (23 mg, 69 %) ve formě světle lososově zbarvené tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC1 3 ) δ: 8,88 (1H, široký s), 7,66 (2H, dd, J =19,4, 2,3
Hz) , 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 1,5
Hz) , 2,72 (2H, m) , 2,25 (6H, s) , 2, 24 (2H, m) 1 0,88 (2H, m) ,
0,53 (1H, m) , 0,45 (1H, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,90, 254,2 (MH)*.
Příklad 154
Methyl-[2-(5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)cyklopropylmethyl] amin
Směs 4-nitrobenzotrifluoridu (25,0 g, 131 mmol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (24,1 g, 144 mmol) v suchém dimethyl formamidu (200 ml) se přidává po kapkách v průběhu 1 h do míchaného roztoku kalium-terč-butoxidu (32,3 g, 288 mmol) v suchém dimethylformamidu (200 ml) při teplotě -10 °C. Po skončení přidávání se výsledný purpurový roztok udržuje na teplotě 10 °C po dobu 3 h a poté se vylije do směsi ·»··
- 167 ·· · • · • · • 99
999 99 ··
9 9 · • · · • · · 9
9 9
9999
9 Λ · 9 • 999 • 9 999
9 9
9 ledové vody (200 ml) a 5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené extrakty se promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, 5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením surového (2-nitro-5-trifluormethylfenyl)acetonitrilu. Surový (2-nítro-5-trifluormethylfenyl)acetonitril (24,6 g, 107 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/voda 9:1 (300 ml) a ledové kyselině octové (3,0 ml). Tato směs se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlíku (10,0 g) při tlaku 345 kPa po dobu 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan (2 x 200 ml) a spojený organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 20:1, 9:1, 5:1) s obdržením 12,9 g (výtěžek 65 %) 5-trifluormethyl-lH-indolu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,34 (IH, široký s), 7,95 (IH, s), 7,45 (2H, m), 7,32 (IH, m), 6,65 (IH, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 184 (M-H).
Elementární analýza: výpočet pro CgHgF3N.0,15 H^O (%) - C 57,55, H 3,38, N 7,46, nalezené hodnoty (%)- C 57,25, H 2,98, N 7,29.
(5-Trifluormethylindol-3-yl)karboxaldehyd (6,35 g,
%) se připraví z 5-trifluormethyl-lH-indolu způsobem podobným přípravě (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu • · ·· · ·
168 • fc ♦ • · Λ · · · • · · 9 · ·
Φ ♦ ♦ · · • Φ · · · ♦ · • · · * · Φ ·· ·»«> ·· ·
1.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 12,5 (1H, široký sj , 10,0 (1H, sj , 8,50 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 212 (M-H)“.
Elementární analýza: výpočet pro CxoHsF3NO.0,10 H2O (%) - C 55,88, H 2,91, N 6,52, nalezené hodnoty (%) C 55,82, H 2,64, N 6,62.
(5-Trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd (8,40 g, 77 %) se připraví z (5-trifluormethylindol-3-yl)karboxaldehydu způsobem podobným přípravě (5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 10,1 (1H, s), 9,08 (1H, sj, 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie m/e: 366 (M-H)“.
Elementární analýza: výpočet pro CHF NO S.4,27 H20 (%) - C 55,58, H 3,29, N 3,81, nalezené hodnoty (%) C 55,42, H 3,29, N 3,75.
(E)-[5-Trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamid (9,01 g, 87 %) se připraví z 5-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu způsobem podobným přípravě (E)-[5-kyano-l-(pΦ φ · «φ
- 169
-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ: δ 8,69 (1H, s), 8,21 (2H, m) , 7,97 (2H, d, J = = 8,4 Hz), 7,76 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz), 3,78 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,33 (3H, s) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 453 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro <^21H;L3F3N2O4,S ·0'5 H20 (%) - C 54,66, H 4,37, N 6,07, nalezené hodnoty (%) C 54,96, H 4,08, N 6,05.
Racemický [trans-2-[5-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl) indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamid (5,48 g, 76 %) se připraví z (E)-[5-trifluormethyl-1- (p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (1H, s) , 7,90 (2H, d, ,J = 8,4), 7,84 (1H, s) , 7,68 (ΪΗ, dd, J = 8,7, 1,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,64 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,43 (2H, m) , 2,32 (3H, s) , 1,44 (2H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 465 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C H F N 0 S
2 2 3. 2 2 (%) - C 56,64, H 4,53, N 6,00, nalezené hodnoty (%) • 999
- 170 ·>· 9» » » · · 9» · • * · · * · · • · · · · · t ό « 9 · 99999 • · · 9 9 9 •9 9 9 99 9 9 ·
C 56,63, Η 4,60, Ν 5,93.
Racemický [trans-2-[5-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl) indol-3-yl] cyklopropankarboxaldehyd (4,13 g, 95 %) se připraví z racemickšho [trans-2-[5-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yU-N-methoxy-N-methylkarboxamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-d ): δ 9,06 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,9 €5
Hz), 7,89 <3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 2,86 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,71 (2H, m) .
Hmotnostní spektrometrie m/e: 406 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro c2OHxsF3N03s (%)
- C 58,96, H 3,95, N 3,43, nalezené hodnoty (%) - C 58,95,
H 3,96, N 3,28.
Racemický trans-2-[5-trifluormethylindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropan se připraví (ve dvou krocích, celkový výtěžek 24 %) z racemického [trans-2-[5-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu způsobem popsaným pro přípravu (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok c
- 171 ·♦ *44« 444
4 4 4 4 »444
444 * 4 44 4444 « 4 444 4 4 4
4^ t· 44 4444 44 · = 5 ml/min), m/e = 269 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,43 min.
Příklad 155
Methyl[2-(6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)cyklopropylmethyl]amin f3c
H
Komerčně dostupný (2-nitro-4-trífluormethylfenyl)acetonitril (14,0 g, 60,8 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/voda 9:1 (50 ml) s ledovou kyselinou octovou (1,4 ml). Tato směs Se hydrogenuje 10% palladiem na uhlíku (5,0 g) při tlaku 245 kPa po dobu 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan (2 x 200 ml) a spojený organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát 20:1, 9:1, 5:1)) s obdržením 12,9 g (výtěžek 65 ) 6-trifluormethyl-ΙΗ-indolu ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,36 <1H, Široký s), 7,72 (2H, m), 7,37 (2H, m), 6,63 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie m/e 184 (M-H):
Elementární analýza: výpočet pro CsHsF N (%) - C 58,38, H 3,26, N 7,56, nalezené hodnoty (%) - C 58.30, H
9 9
99 9
- 172 • · ♦ 9 9 9
9 9
9 9 9 99
4» ·
2,92, N 7,49.
(6-Trifluormethylindol-3-yl)karboxaldehyd se připraví s výtěžkem 48 % z 6-trifluormethyl-TH-indolu způsobem podobným přípravě (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ: δ 12,5 (1H, široký s), 10,1 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 212 (M-H):
Elementární analýza: výpočet pro CioHsF3N0 (%) - C 56,34, H 2,83, N 6,57, nalezené hodnoty {%) - C 56,23, H 2,76, N 6,61.
(6-Trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd se připraví s výtěžkem 48 % z 6-trifluormethyl -1-H-indolu způsobem podobným přípravě (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu z příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 12,5 (1H, široký s), 10,0 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 212 (M-H).
Elementární analýza: výpočet pro CHF NO (%)
- C 56,34, H 2,83, N 6,57, nalezené hodnoty (%) - C 56,23,
H 2,76, N 6,61.
• · A
• * ♦ <· · » · » · · · 9 · · · · « ' ·* · « · · ·· Μ ·
- 173 (6-Trifluormethyl-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd se připraví s výtěžkem 93 % z (6-trifluormethyl indol -3-yl) karboxaldehydu způsobem podobným případu (5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 10,1 (1H, s), 9,13 (1H, sj, 8,33 (1H, d, J = = 8,3 Hz), 8,19 (1H, S), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,35 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 366 (M-H)-:
Elementární analýza: výpočet pro ύχ7Ηχ2Ρ3ΝΟ38 (%)
- C 55,58, H 3,29, N 3,81, nalezené hodnoty (%) - C 55,48,
H 3,42, N 3,82.
(E)-[6-Trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamid se připraví s výtěžkem 85 % z (6-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu způsobem podobným případu (Ej - [5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-raethoxy-N-methylakrylamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO-d ): δ 8,75 (1H, s), 8,21 (1H, s) , 8,13 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, m) , 7,45 (2H, d, J
= 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 16 Hz) , 3,78 (3H, s) , 3,23 (3H,
s) , 2,33 (3H, s) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 451 (M-H) :
- 174
Elementární analýza: výpočet pro C H F N 0 S (%)
- C 55,74, H 4,23, N 6,19, nalezené hodnoty (%) - C 55,78,
H 4,13, N 6,13.
Racemický [trans-2-[6-trifluormethyl-l-(p-toluensulfonyl) indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamid se připraví s výtěžkem 83 % z (E)-[6-trifluormethyl -1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 8,15 (1H, s), 7,89 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = = 8,3, 1,1 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,64 (3H, s),
3,16 (3H, s) , 2,41 (2H, m) , 2,32 (3H, s) , 1,50 (1H, široký s) , 1,42 (1H, m) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 465 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C H F N 0 S (%)
2 2 X 2 2 4
- C 56,64, H 4,53, N 6,00, nalezené hodnoty (%) - C 56,56,
H 4,46, N 5,95.
Racemický [trans-2-[6-trifluormethyl-l-(p-toluensulfonyl) indol -3-yl] cyklopropankarboxaldehyd se připraví s výtěžkem 89 % z racemického [trans-2-[6-trifluormethyl]-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, « 9 9 9
9 9 9 99 9
175
DMSO-dg): δ 9,12 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,15 (1H, s), 7,92 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,41 {2H, d, J = = 8,1 Hz), 2,78 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,15 (1H, m) , 1,71 (2H, m) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 406 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C2OHxeF3N03S (%)
- C 58,96, H 3,95, N 3,43, nalezené hodnoty (%) - C 58,93,
H 3,93, N 3,25.
Racemický [trans-2-[6-trifluormethylindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropan se připraví ve dvou krocích z celkovým výtěžkem 56 % z racemického [trans-2-[6-trifluormethyl-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehydu způsobem popsaným pro přípravu (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 269 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,43 min.
Příklad 156
Ethyl[2-(6-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)cyklopropylmethyl]amin
N
H
9 9 9
9 9·· • · ♦ • · » 9
- 176
Racemický [trans-2-[6-trifluormethylindol-3-yl]-1-(N-ethylaminomethyl)cyklopropan se připraví s celkovým výtěžkem 49 % způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 283 (Μ + H)*, retenční čas t 1,46 min.
Příklad 157
Benzylmethyl[2-(6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)cyklopropylmethyl] amin
FjC
H
Racemický [trans-2-[6-trifluormethylindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropan se připraví s výtěžkem 78 % způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 359 (Μ + H)*, retenční čas t 1,64 min.
Příklad 158
3-(2-Methylaminomethylcyklopropyl)-1H-indol-6-karbonitril ·» φ
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · * · · 9 · · · • •φ · « · · 9 9
999 99 99 9999 99 9
Η
Směs 3-nitro-p-tolunitrilu {30,0 g, 185 mmol), dimethyl f ormamidu (100 ml) a dimethylformamid(dimethyl) aminu (24,3 g, 204 mmol) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 h. Tmavě červeně zbarvený roztok se vylije do vody (l litr) a extrahuje ethyl-acetátem (4 x 250 ml), Organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruji a odpaří ve vakuu. Tuhý zbytek se trituruje hexanem s obdržením 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzonitrilu (28,5 g, 74 %) po zfiltrování.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 8,22 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,65 (1H, m), 5,67 (1H, d, J = 13 Hz), 2,98 (6H, s) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 219 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro CHN O (%)
- C 60,82, H 5,10, N 19,34, nalezené hodnoty (%) - C 60,54,
H 4,99, N 19,40.
4-(2-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzonitril (28,5 g, 131 mmol) se rozpustí v methanolu (850 ml) a hydrogenuje 10% palladiem na uhlíku (6,0 gj při tlaku 414 kPa po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 5% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a diethylether (2 x 200 ml) a spojeφφ φ
Φ · ΦΦΦ
- 178
ΦΦΦ φφφφ • φ • * φ ný organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením 6-kyano-1H-indolu (13,5 g, 72 %) ve formě světle hnědé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 11,7 (1H, široký s), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, d,
J = 8,2 Hz), 7,65 (1H, m), 7,32 (1H, m), 6,59 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 141 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C H N .0,10 (%)
- C 75,09, H 4,34, N 19,46, nalezené hodnoty (%) - C 74,92,
H 4,29, N 19,34.
(6-Kyanoindol-3-yl)karboxaldehyd se připraví s výtěžkem 64 % z 6-kyano-1H-indolu způsobem podobným přípravě (5-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 12,5 (1H, široký s), 10,0 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = = 8,2, 1,4 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 169 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro CioHgN20.0,10 Η_,0 (%) - C 69,84, H 3,63, N 16,29, nalezené hodnoty (%)
- C 69,68, H 3,54, N 16,36.
(6-Kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehyd se připraví s výtěžkem 88 % z (6-kyanoindol-3-yl)karboxaldehydu způsobem podobným přípravě (5-kyano-l-(p• 4 4 • 4 9 4 4
9 49444
- 179 •4 4494 ·· 4
-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ : δ 10,1 (1H, sj , 9,14 (1H, sj , 8,46 (1H, s) , 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd,
J = 8,2, 1,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,36 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 323 (M-H)-.
(E)-[6-Kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamid se připraví s výtěžkem 77 % z (6-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl)karboxaldehydu způsobem podobným přípravě (Ej-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz, DMSO-dJ: δ 8,77 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,07 (3H, dd, J = = 8,5, 2,4 Hz), 7,73 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,20 (1H, d, J = 16 Hz), 3,77 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,34 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 408 (M-H).
Elementární analýza: výpočet pro C2xHxsN3O4S (%)
- C 61,60, H 4,67, N 10,26, nalezené hodnoty (%) - C 61,43,
H 4,56, N 10,05.
Racemický [trans-2-[6-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamid se připraví s výtěžkem 64 % z (E)-[6-kyano-l-(p-toluen-sulfonyl)indol-3-yl]-N-methoxy-N-methylakrylamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu v příkladu l.
4 4 4 4 4 4 4 4 4 · • * 4 4 · 4 4 4
44 4 444 «
4 · 4 4 · · 4444 ·44 444
4« «4 4444 ·4 4
- 180
Nukleární magnetická resonance XH NMR {400 MHz, DMSO-dJ : δ 8,33 {1H, d, J = 1,0 Hz), 7,98 (3H, m), 7,83 (lHmm), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = = 8,1 Hz), 3,63 (3H, s) , 3,15 {3H, s) , 2,40 (2H, m) , 2,33 (3H, S), 1,45 (2H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 422 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 S (%)
2 2 3- 3 ·4
- C 62,39, H 4,99, N 9,92, nalezené hodnoty (%) - C 62,15,
H 4,78, N 9,84.
Racemický [trans-2-[6-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehyd se připraví s výtěžkem 37 %· z racemického [trans-2- [6-kyano-l- (p-toluensulfonyl) indol-3-yl]cykloprop-l-yl]-N-methoxy-N-methylkarboxamidu způsobem podobným přípravě [trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropan]karboxaldehydu v příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 9,11 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,99 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, dd,
J = 8,2, 1,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,76 (1H, m) , 2,33 (3H, S), 2,14 (1H, m), 1,7Ό (2H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 363 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro C H N O S (%)
0 3-6 2 3
- C 65,91, H 4,42, N 7,68, nalezené hodnoty (%) - C 65,91,
H 4,45, N 7,47.
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methyl- 181 « 9 · β 9 9 9
9 9 · ·9 9 9 · 9 •9 «999 99 9 aminomethyl)cyklopropan se připraví ve dvou krocích s celkovým výtěžkem 33 % z racemického [trans-2-[6-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropan]karboxaldehydu způsoby popsanými pro přípravu (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropanu v příkladu 1.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 266 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,07 min.
Příklad 159
3-(2-Ethylaminomethylcyklopropyl)-1H-indol-6-karbonitril
NC
N
H
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-ethylaminomethyl)cyklopropan se připraví s celkovým výtěžkem 35 % způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 240 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,08 min.
Příklad 160 ·· ·
182
3-(2-Diethylaminomethylcyklopropyl)-1H-indol-6-karbonitril
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-diethylaminomethyl)]cyklopropan se připraví s celkovým výtěžkem 60 % způsobem podobným příkladu popsanému výše.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 268 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,10 min.
Příklad 161
3-{2-[(Ethylmethylamino)methyl]cyklopropyl}-lH-indol-6-karbonitril
NC
\
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)cyklopropan se připraví s celkovým výtěžkem 55 % způsobem podobným příkladu popsanému výše.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok
9 · · • · · · ·
183 = 5 ml/min), m/e = 254 (Μ + H)*, retenční čas tR 1,05 min.
Příklad 162
3-{2-[(Benzylmethylamino)methyl]cyklopropyl}-lH-indol-6-karbonitril
H
Racemický [trans-2-[6-kyanoindol-3-yl]-1-(N-benzyl-N-methylaminomethyl) ] cyklopropan se připraví s celkovým výtěžkem 70 % způsobem podobným příkladu popsanému výše.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec Phenomenex Luna C18 S5, 4,6 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 3 min, průtok = 5 ml/min), m/e = 316 (Μ + H)*, retenční čas t 1,34 min.
Příklad 163
3-(2-Dimethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indazol-5-karbonitril
NC
H
- 184 n-Butyl-lithium (1,9 M, 26,3 ml, 50 mmol) se přidává po kapkách k roztoku diisopropylaminu (7,71 ml, 55 mmol) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C. Po 10 min se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidává roztok 4-fluorbenzonitrilu (6,06 g, 50 mmol) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby se udržovala vnitřní teplota -78 °C. Po míchání po dobu 1 h při této teplotě se po kapkách přidává trimethyl-borát (8,41 ml, 75 mmol) takovou rychlostí, aby se udržovala vnitřní teplota -78 °C. Reakční směs se míchá a postupně ohřívá na teplotu místnosti v průběhu 16 h. Ochladí se na 10 °C a přidá se 25 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 h se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická vrstva se promyje 3 x 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se spojí a pH se upraví na 6 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Bílá tuhá látka, která se tvoří, se extrahuje třemi podíly ethyl-acetátu po 100 ml. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 2-fluor-5-kyanofeny1borité kyseliny (5,74 g, 70 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, aceton-d6): δ 8,08 (1H, dd, J = 2,14, 5,5 Hz), 7,90 (1H, m),
7,31 (1H, t, J = 8,85 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro C^H__BFNO2 (%)
- C 50,97, H 3,05, N 8,49, nalezené hodnoty (%) - C 51,19,
H 3,19, N 8,26.
K roztoku ethylesteru 2-chlorkarbonylcyklopropankarboxylové kyseliny (5,30 g, 30 mmol) a 4-methylbenzenthiolu (3,73 g, 30 mmol) ve 150 ml hexanu se při teplotě 0 • 4 4 4
4 4 4 4 4 4
444 44 4 4 444· 44
- 185 °C přidává po kapkách roztok triethylaminu ve 25 ml hexanu. Reakční směs se ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 h. Tuhá sraženina se odfiltruje a promyje hexanem. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 7,88 g (99 %) ethylesteru 2-p-tolylsulfanylkarbonylcyklopropankarboxylové kyseliny ve formě olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, CDC1J: δ 7,30 (2H, d, J = 7,93 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,93 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,02 Hz), 2,60 (1H, m), 2,37 (3H, s),
2,31 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,02 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/z 262,92 (M-H)“.
Elementární analýza: výpočet pro Cx4H;LeO3S (%)
- C 63,61, H 6,10, nalezené hodnoty (%) - C 63,68, H 6,17.
Ke směsi 5-fluor-5-kyanofenylborité kyseliny (3,10 g, 18,8 mmol), ethylesteru 2-p-tolylsulfanylkarbonylcyklopropankarboxylové kyseliny (3,30 g, 12,5 mmol), thiofen-2-karboxylátu měďnatěho (3,58 g, 18,8 mmol), aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O).CHCI (150 mg, 0,14 mmol) a tri-2-furylfosfinu (0,86 mmol) se pod atmosférou dusíku přidává 125 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 4 h, poté se vylije do 500 ml vody a extrahuje 500 ml diethyletheru. Organická vrstva se extrahuje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/hexan (0 až 10 %) jako elučního prostředku s obdržením ethylesteru 2-(5-kyano-2-fluorbenzoyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (2,17 g, 66 %).
• · • 9 ·
186 • * ·· · 9 « ·
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC13) : δ 8,09 (IH, dd, J = 2,14, 6,41 Hz), 7,83 (IH, m) ,
7,31 (IH, dd, J = 8,55, 10,07 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,02 Hz), 3,10 (IH, m), 2,42 (IH, m), 1,68 (2H, m), 1,28 (3H, t,
J = 7,02 Hz).
Elementární analýza: výpočet pro c14H;l2FNO3 (%)
- C 64,36, H 4,63, N 5,36, nalezené hodnoty (%) - C 64,62,
H 4,53, N 5,26.
Ethylester 2-(5-kyano-2-fluorbenzoyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,62 g, 6,2 mmol) a p-toluensulfonhydrazid (2,31 g, 12,4 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v 50 ml ethanolu po dobu 36 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu, poté se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/hexan (0 až 25 %) jako elučního prostředku s obdržením ethylesteru 2-[1-(5-kyano-2-fluorfenyl)-2-(toluen-4-sulfonylamino)vinyl]cyklopropankarboxylové kyseliny (1,77 g, 66 %) ve formě směsi isomerů cis a trans.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,87 (IH, d, J = 8,24 Hz), 7,78 (0,5H, m) , 7,76 (IH, d, J = 8,24 Hz), 7,65 (0,5H, Hl) , 7,61 (0,5H, dd, J = =2,14, 6,71 Hz), 7,44 (0,5H, dd, J = 2,14, 5,80 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 3,93 Hz), 7,31 (0,5H, t, J = 8,54 Hz), 7,18 (0,5H, t, J = 8,54 Hz), 4,22 (IH, m), 4,12 (2H, dq, J = = 7,32, 4,27 Hz), 2,46 (3H, 2s), 2,20 (0,5H, m) , 1,99 (0,5H, m), 1,65 (0,5H, m), 1,43 (0,5H, m), 1,31 (2H, m), 1,27 (3H, dt, J = 7,02, 3,67 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 430,13 (M+H)*.
φφφ φφφφφ φ φ
187 φφφ · « • Φ Φ Φ Φ I
Ethylester 2-(1-{5-kyano-2-fluorfenyl)-2-{toluen-4-sulfonylamino)vinyl]cyklopropankarboxylové kyseliny (1,84 g, 4,3 mmol) a uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmol) se míchá v 10 ml bezvodého dimethylformamidu po dobu 15 min. Reakční směs se vylije do 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje třikrát 75 ml ethyl-acetátu. Organické vrstvy se spojí a extrahují třikrát 75 ml chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Mžiková chromatografie na silikagelu se stupňovým gradientem ethyl-acetátu v hexanu 0 až 15 % poskytuje ethylester 2-(l-benzensulfonyl-5-kyano-ΙΗ-indazol-3-yl)cyklopropan- karboxylové kyseliny (795 mg, 45 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC1. δ 8,27 (1H, d, J = 8,86 Hz) , 8,07 (1H, s), 7,83
(2H, d, J = 8,24 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8, 85, 1,52 Hz) ,
7,28 (2 H, d, J = 8,24 Hzj , 4,2 (2H, g, J = 7,02 Hz) , 2,71
(1H, m) , 2,39 (3H, s), 2,30 <1H , m) , 1,67 (2H, m) , 1,29
(3H, t, J = 7,02 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 410,0 (M+H)*.
Elementární analýza: výpočet pro C^H^N^O^S (%)
- C 61,60, H 4,67, N 10,26, nalezené hodnoty (%) - C 61,63, H 4,89, N 10,07.
Ethylester 2-(l-benzensulfonyl-5-kyano-lH-indazol-3-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1,12 g, 2,74 mmol) se rozpustí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku a ochladí na teplotu -40 °C. Po částech se přidává lithium-aluminiumhydrid (0,83 g, 22 mmol) v průběhu 15 min. Reakční směs se míchá po dobu 5 h při teplotě -40 °C a poté r · · • · • · · • ·· ·» ···· ·*
188 se smísí s 50 ml ethyl-acetátu a následně s 10 ml vody. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 min se přidá 50 ml nasyceného roztoku tartarátu a směs se míchá po dobu 30 min. Sraženina se odfiltruje a promyje ethyl-acetátem. Poté se promyje dalším ethyl-acetátem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Mžiková chromatografie na silikagelu směsí ethyl-acetát/hexan (25 až 50 %) poskytuje 3-(2-hydroxymethylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indazol-5-karbonitril (580 mg, 58 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC1J : δ 8,26 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,08 (1H, s) , 7,83 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,85, 1,22 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,24 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 11,29, 6,10 Hz), 3,61 (1H, dd, 11,29, 6,71 Hz), 2,38 (3H, s), 2,10 (1H, p, J =
4,88 Hz), 1,82 (1H, m), 1,39 (1H, dt, J = 8,55, 4,88 Hz), 1,11 (1H, dt, J = 8,55, 4,88 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 366,15 (M-H)-.
Elementární analýza: výpočet pro (%)
- C 62,11, H 4,66, N 11,43, nalezené hodnoty (%) - C 62,16,
H 4,76, N 11,19.
Bezvodý dimethylsulfoxid (0,20 ml, 2,8 mmol) se přidává po kapkách k roztoku oxalylchloridu (0,21 ml, 2,4 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě -78 °C a míchá se po dobu 30 min. Poté se přidá roztok 3-(2-hydroxymethylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indazol-5-karbonitrilu (634 mg, 1,63 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu a míchání pokračuje po dobu 40 min při teplotě -78 °C. Přidá se triethylamin (1,25 ml, 8,98 mmol) ···· • · • · · • ·· · ·
- 189 a míchání pokračuje po dobu 10 min při teplotě -78 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 25 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, extrahují nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 3-{2-formylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-indazol- -5-karbonitrilu (637 mg, 100 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
cdci3 ) : δ 9,54 (IH, d, J = 3,66 Hz), 8,20 (IH, d, J = 8,85
Hz) , 8,05 (IH, s), 7,83 (2H, d, J = 8,24 Hz), 7,77 (IH, dd,
J = 8 ,85, 1,53 Hz) , 7,29 <2H, d, J = 8,24 Hz), 2,82 (IH, m),
2,62 (IH, m) , 2,39 (3H, s), 1,82 (2H, m).
3-(2-Formylcyklopropyl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indazol-5-karbonitril (74 mg, 0,2 mmol) se rozpustí ve 2 ml ethanolu a 2 ml tetrahydrofuranu a přidá se 2,0 M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (1,0 ml, 2,0 mmol). Po míchání po dobu 5 min se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (170 mg, 0,8 mmol) a reakce pokračuje po dobu 2 h. Poté se přidá 1 ml vody, 1 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 2 ml methanolu a míchání pokračuje po dobu 30 min. Reakční směs se poté zředí 20 ml vody a extrahuje třikrát 30 ml ethyl-acetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Purifikace preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi poskytuje 3-(2-dimethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indazol-5-karbonitril ve formě olej ovité trifluoracetátové soli (54 mg, 76 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,33 (IH, s), 7,59 (2Ή, s), 3,31 (2H, d, J =
Λ · · · · · · · * φ · · φ « · · · · ···· ··· ··· · · i ··· ·« ·· ···· ·· ·
- 190 = 7,63 Hz), 2,97 (6Η, d, J = 2,74 Hz), 2,48 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,47 (1H, dt, J = 8,55, 5,19 Hz), 1,24 (1H, dt,
J = 8,85, 5,19) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,73 min, 241,17 (MH)*.
Příklad 164
3-{2-[(Ethylmethylamino)methyl]cyklopropyl}-lH-indazol-5-karbonitril
H
3-{2-[(Ethylmethylamino)methyl]cyklopropyl}-1H-indazol-5-karbonitril se připraví (54 mg, 73 %) způsobem a v množství podobně jako ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,34 (1H, s), 7,61 (2Ή, s), 3,38 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,94 (3H, d, J = 2,44 Hz), 2,48 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,48 (1H, dt, J = 8,85, 5,19 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,25 (1H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
0,78 min, 255,17 (MH)*.
Příklad 165
Φ
ΦΦΦΦ ~φ · ' Φ · 9 9
9 9·· 999
9 9 9 9 9 9
999 99 ·· 9999 « • · ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ
Φ
- 191
3-(2-Diethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indazol-5-karbonitril
Η
3-(2-Diethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indazol-5-karbonitril se připraví (45 mg, 59 %) způsobem a v množství podobně jako ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,34 (1H, s) , 7,60 (2H, s), 3,33 (6H, m), 2,49 (1H, rn), 1,83 (1H, m), 1,47 (1H, dt, J = 8,54, 5,19 Hz),
1,39 (6H, t, J = 7,32 Hz), 1,25 (1H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,82 min, 269,19 (MH)*.
Příklad 166
3-(2-Pyrrolidin-l-ylmethylcyklopropyI)-lH-indazol-5-karbonitril
3-(2-Pyrrolidin-l-ylraethylcyklopropyl)-lH-indazol-5-karbonitril se připraví (41 mg, 54 %) způsobem a v množství ···· ··
192 • ·· • 9 9 9 9 • · · • ·> · · · • · · · ·· ····
• · · ·· · podobně jako v příkladu popsaném výše.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH) : δ 8,34 (1H, s), 7,60 (2H, s), 3,72 (2H, m) , 3,36 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,18 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,45 (1H, dt, J = 8,55,
5,19 Hz), 1,24 (1H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 0,79 min, 267,18 (MH)*.
Příklad 167 (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)dimethylamin
Diethyl-(N-methoxy-N-methylkarbamoylmethyl)fosfonát (6,13 g, 25,6 mmol) se přidává po kapkách z injekční stříkačky do míchané suspenze hydridu sodného (1,02 g, 25,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá benzo[b]thiofen-3-karbaldehyd (3,78 g, 23,3 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se smísí se 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,1 N) a extrahuje se ethyl-acetátem (250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát • · • · • · ··
- 193
se odpaří ve vakuu a trituruje hexanem s obdržením (E)-3-benzo[b]thiofen-3-yl-N-methoxy-N-methylakrylamidu {5,38 g, 93 %) ve formě žluté tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC13): 6 8,06-8,01 (2H, 2 superponovaný s, J = 8,24, 15,87 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,78 (1H, sj , 7,47 (1H, t, J = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,24 Hz), 7,13 (1H, d,
J = 15,87 Hz), 3,79 (3H, s), 3,34 (3H, s).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 248,07 (M+H)*.
Následující postup se provádí za bezpečnostním štítem s použitím laboratorního skla potahovaného plastem bez poškrábání a zábrusových spojů. l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (14,4 g, 98 mmol) se opatrně přidává po částech v průběhu 30 min do Erlenmeyerovy baňky obsahující míchanou směs vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, 5 N) a diethyletheru (250 ml) při teplotě 0 °C. Po skončení bouřlivé tvorby bublinek se organická vrstva (obsahující diazomethan) dekantuje do ochlazené (0 °C) Erlenmeyerovy baňky obsahující kousky hydroxidu draselného (20 g). Směs se míchá po dobu 10 min a žlutý roztok se dekantuje do kapací nálevky. Přidá se roztok diazomethanu v průběhu 30 min do otevřené baňky obsahující míchanou směs (E)-3-benzo[b]thiofen-3- yl-N-methoxy-N-methylakrylamidu (4,85 g, 19,6 mmol) a octanu palladnatého (170 mg, 0,76 mmol) v dichlořmethanu (200 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 1 h se v průběhu 30 min přidává druhá dávka čerstvě připraveného diazomethanu (98 mmol) ve zhruba 250 ml diethyletheru. Po míchání po dobu 18 h se reakční směs smísí s ledovou kyselinou octovou (4 ml) a vylije do vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem
- 194 ·· ··
(3 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromátografií na silikagelu stupňovým gradientem 10 až 25 % ethyl-acetátu v hexanu s obdržením po odpaření a vysušení ve vysokém vakuu methoxymethylamidu 2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropankarboxylové kyseliny (3,51 g, 69 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC13): δ 7,90 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,33 Hz), 7,39 (2H, m), 7,05 (1H, s) , 3,71 (3H, s) , 3,28 (3H, s), 2,71 (1H, m), 2,41 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,37 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 262,10 (M+H)*.
Práškovaný lithiumaluminiumhydrid (3,05 g, 80,4 mmol) se opatrně přidává po částech k míchanému roztoku methoxymethylamidu 2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropankarboxylové kyseliny (3,50 g, 13,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě -40 °C pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se míchá při teplotě -40 °C po dobu 3 h. Reakční směs se smísí s ethyl-acetátem (100 ml) a ponechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 20 min se přidá voda (5 ml) a poté vodný roztok hydroxidu sodného (5 N, 5 ml). Po míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti se hlinité soli odfiltrují. Promyjí se ethyl-acetátem a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (10 % ethyl-acetátu v hexanu) s obdržením trans-2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropankarbaldehydu (2,02 g, 75 %) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz,
CDC13): δ 9,48 (1H, d, J = 4,57 Hz), 7,84 (2H, dd, J =
- 195
= 17,09, 7,33 Hz), 7,41 (2H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 1,78 (1H, m), 1,59 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 203,22 (M+H)*.
Trans-2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropankarbaldehyd (202 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu. Do tohoto roztoku se přidá 2,0 M roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (5,0 ml, 10,0 mmol). Po míchání po dobu 15 min se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (850 mg, 4,0 mmol) a reakce pokračuje po dobu 1 h. Směs se zředí 10 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté se po částech přidá hydrogenuhličitan sodný pro úpravu pH na 7. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Purifikace vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi poskytuje (2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)dimethylamin (246 mg, 71 %) ve formě olejovité trifluoracetátové soli.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,86 (1H, d, J = = 7,93 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,94), 7,37 (1H, t, J = 7,94),
7,21 (1H, S), 3,44 (1H, dd, J = 13,12, 6,71 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,12, 8,24 Hz), 2,97 (6H, s), 2,28 (1H, p, J = 4,6
Hz), 1,56 (1H, m), 1,20 (2H, ra) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,10 min, 232,2 (MH)*.
Příklad 168 (2-Benzo[b]thiofen-3-ylcyklopropylmethyl)methylamin
(2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)methylamin se připraví {191 mg, 58 %) způsobem a podobně jako ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 8,00 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,91 (1H, d, J = = 7,93 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,94), 7,42 (1H, t, J = 7,94),
7,23 (1H, s), 3,34 (1H, dd, J = 13,12, 7,02 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12,82, 7,94 Hz), 2,82 (3H, s), 2,29 (1H, p, J = 4,9
Hz), 1,54 (1H, m), 1,20 (2H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,12 min, 218,12 (MH)*.
Příklad 169 (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)ethylamin
(2-Bénzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)ethylamin se připraví (184 mg, 53 %) způsobem a v množství podobně ja • · • · · • · · · • · • ·
- 197 ko ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR {500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,85 (1H, d, J = = 7,94 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,93), 7,36 (1H, t, J = 7,93),
7,17 (1H, s), 3,31 (1H, m [částečně zastřený vrcholem rozpouštědla]), 3,13 (2H, q, J = 7,32 Hz), 3,07 (1H, dd,
J = 12,82, 7,94 Hz), 2,23 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,15 {2H, t, J = 7,32 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,16 min, 232,15 (MH)*.
Příklad 170 (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)ethylmethylamin (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)ethylmethylamin se připraví (274 mg, 76 %) způsobem a v množství podobně jako ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,94 Hz), 7,86 (1H, d, J = = 7,94 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,93), 7,37 (1H, t, J = 7,93), 7,21 (1H, s), 3,52 (0,5H, dd, J = 13,43, 6,71 Hz), 3,39 (1,5H, m), 3,22 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,28 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,20 (2H, m).
* · • · · ·
198
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,14 min, 246,14 (MH)*.
Příklad 171 (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)diethylamin (2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)diethylamin se připraví (314 mg, 84 %) způsobem a v množství podob ně jako ve výše popsaném příkladu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,94 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,84 (1H, d, J = = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,93), 7,35 (1H, t, J = 7,93), 7,19 (1H, s), 3,45 (1H, dd, J = 13,73, 6,71 Hz), 3,33 (4H, m), 3,22 (1H, dd, J = 13,74, 7,93 Hz), 2,28 (1H, m) , 1,52 (1H, m), 1,34 (6H, 2t, J = 7,33 Hz), 1,19 (2H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie:
1,17 min, 260,16 (MH)*,
Příklad 172
1-(2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)pyrrolidin • 9
- 199
1-(2-Benzo[bJ thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)pyrrolidin se připraví (318 mg, 86 %) způsobem a v množství podobně jako v příkladu popsaném výše.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ 7,93 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,84 (1H, d, J = = 7,93 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,93), 7,35 (1H, t, J = 7,93),
7,18 (1H, S), 3,70 (2H, m), 3,44 (1H, dd, J = 13,12, 6,71 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 13,12, 7,94 Hz), 3,15 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,15 (2H, m) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,15 min, 258,13 (MH)*.
Příklad 174 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(Ν,Ν-dimethylamino)propyl)cyklopropan
H
Hydrid sodný (60% suspenze v oleji, 120 mg, 0,2 mmol) se promyje hexanem pro odstranění oleje a poté se suspenduje v tetrahydrofuranu (60 ml). Po kapkách se přidává triethyl-fosfonoacetát (0,60 ml, 3,02 mmol) a roztok se míchá po dobu 1,5 h. Přidá se trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropankarboxaldehyd (1,0 g, 2,74 mmol) ve formě tuhé látky a směs se míchá po dobu dalších 3 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme vodou (20 ml) • · • · · · • · · ····
- 200 a extrahuje ethyl-acetátem {3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaná látka se purifikuje chromatografíí na silikagelu {20% ethyl-acetát v hexanu) s obdržením 0,91 g (76 %) ethyl-trans-2-[5-kyano-1-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanakrylátu ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, s) , 7,75 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,36 (1H,
S), 7,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 15,4, 9,8 Hz), 5,96 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, S) , 2,10 (1H, m), 1,75 (1H, m) , 1,42 (1H, m) ,
1,34 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 457,1 (M+Na).
Trans-2-[5-kyano-l-(p-toluensulfonyl)indol-3-yl]cyklopropanakrylát (850 mg, 1,96 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu -40 °C. Přidá se lithiumaluminiumhydrid a reakční směs se míchá při teplotě -25 °C po dobu 30 min. Přidá se ethyl-acetát (20 ml) a směs se míchá po dobu 10 min. Poté se přidá voda (0,15 ml) a reakční směs se míchá po dobu 2 min. Přidá se hydroxid sodný (IN, 0,45 ml) a reakční směs se míchá po dobu 2 min s následným přidáním vody (0,15 ml) a mícháním po dobu 15 min. Reakční směs se zfiltruje celitem a pískem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu (5 ml) a poté v ethanolu (20 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (200 mg). Reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 1 h. Zfiltruje se celitem a pískem a filtrát se odpaří. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (33% až 40% ethyl-acetát v hexanu) s obdržením 318 mg směsi 1:1 trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]····
- 201 -1-(3-hydroxypropyl)cyklopropanu a neurčené sloučeniny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): δ 8,04 (0,5H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (0,5H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (0,5H, S), 7,85 (0,5H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, m) , 7,42 (0,5H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (0,5H, skrytý), 3,72 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,61 (1H, t,
J = 6,4 Hz), 2,92 (0,5H, 6 vrcholů, J = 6,9 Hz), 2,36 (3H, s), 1,78-1,24 (6H, s), 1,04 (0,5H, m), 0,90 (0,5H, m), 0,83 (0,5H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 417,1 (M+Na).
Oxalylchlorid (0,10 ml, 1,19 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidává dimethylsulfoxid (0,095 ml, 1,34 mmol). Po míchání po dobu 10 min se přidá surový vzorek trans-2-E5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-hydroxypropyl)cyklopropanu (318 mg) v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá 20 min a po kapkách se přidá triethylamin (0,61 ml). Směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu (33% až 40% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením 296 mg směsi 1:1 trans-2-[5-cykloindol-3-yl]-1-(3-oxopropyl)cyklopropanu a neznámé sloučeniny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CDC13): Ó 9,85 (0,5H, t, J = 1,4 Hz), 9,73 (0,5H, t, J = = 1,4 Hz), 8,04 (0,5H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (0,5H, J = 8,7 Hz), 7,90 (0,5H, S), 7,83 (0,5H, s), 7,75 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,45 (0,5H, s), 7,25 (2,5H, skrytý), 2,93 (0,5H, vrcholů, 7,0 Hz), 2,65 (1H, t, J = 7,1 Hz, 2,43 (1H, t, ··♦· • · • · • · · • ·· ··
- 202 ·· ····
J = 6,1 Hz), 2,36 (3H, s), 1,92-1,35 (4H, m), 1,32 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (0,5H, m) , 0,93 (0,5H, m) , 0,83 (0,5H, m) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 393,2 (M+H).
Směs trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-oxopropyl)cyklopropanu a vedlejšího produktu (33 mg směsi) se rozpustí v tetrahydrofuranu (0,25 ml) a umístí do lahvičky spolu s ethanolem (2 ml) a aminem (0,25 mmol). Přidá se natrium-triacetoxyborohydrid (53 mg, 0,25 mmol) a lahvička se uzavře a třepe při zahřívání na teplotu 45 °C po dobu 1 h. Poté se do lahvičky přidá 0,5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5 N). Lahvička se uzavře a třepe se při zahřívání na teplotu 65 °C po dobu 45 min. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 5 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi při gradientu methanol/voda za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové s obdržením trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)cyklopropanu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
268,3 (M+H)*, retenční čas 1,05 min.
Příklad 175 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-methylamino)propyl)cyklopropan ·· · ··♦·
- 203
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
254,3 (M+H)*, retenční čas 1,09 min.
Příklad 176 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-ethylamino)propyl)cyklopropan
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu =2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
268,3 (M+H)*, retenční čas 1,13 min.
Příklad 177
204
trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-{3-(N,N-diethylamino)propyl)cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
296,3 (M+H)*, retenční čas 1,15 min.
Příklad 178 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-ethyl-N-methylamino)propyl)cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsanému příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné % B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e 282,3
9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 · · *9 99999
205 •9 9999 99 9 (M+H)*, retenční čas 1,12 min.
Příklad 179 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(l-pyrrolidino)propyl)cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsa němu příkladu.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
294,2 (M+H)*, retenční čas 1,07 min.
Příklad 180 trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl)cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsa nému příkladu.
• ·
206
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
344,3 (M+H)*, retenční čas 1,28 min.
Příklad 181 cis-1-(N-Methylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsanému příkladu 117.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
219,2 (M+H)*, retenční čas 0,85 min.
Příklad 182 cis-1-(N-Ethylaminomethyl)-2-(5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
H •NH ····
207 **· *·
Tato látka se připraví způsobem, podobným výše popsa nému příkladu 117.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
233,3 (M+H)*, retenční čas 0,92 min.
Příklad 183 cis-l-(N,N-Diethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl] cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsa nému příkladu 117.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
261,2 (M+H)*, retenční čas 1,00 min.
Příklad 184 cis-l-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
0 0 0 0 0 0 0 00 00000 0 0 0 0 0
0000 00 0
-208 'Uf-:
Η
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsa nému příkladu 117.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
247,2 (M+H)*, retenční čas 0,96 min.
Příklad 185 cis-1-(1-Pyrrolidino)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan
Tato látka nému příkladu 117 se připraví způsobem podobným výše popsa
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
259,2 (M+H)*, retenční čas 0,97 min.
* 4 • 4 · 4 • «· ·
4» • · • · 4
444«
- 209 Přiklad 186 cis-1-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl] cyklopropan
H
Tato látka se připraví způsobem podobným výše popsa němu příkladu 117.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (sloupec YMC ODS 7,3 x 50 mm, výchozí % B = 0, konečné %
B = 100, doba gradientu = 2 min, průtok = 5 ml/min, m/e
309,2 (M+H)*, retenční čas 1,18 min.
Příklad 187
S,S-trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(trimethylamoniummethyl) cyklopropan-trifluoracetát
Roztok S,S-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylamino)cyklopropanu (82 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrofu ránu (10 ml) se zpracuje ethylmagnesiumbromidem (1 M, 0,40 ···· • · • 9 · · · 9 9 9 9
999 9 9 99 9999
999 999 999
999 99 9· 9999 99 9
- 210 ml, 0,40 mmol) a míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se jodmethan (0,027 ml, 0,43 mmol) a směs se míchá po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi při gradientu methanol/voda za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Produkt se obdrží jako trifluoracetátová sůl s výtěžkem 10 mg (8 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO· -dj: δ 8,14 (1H, S), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43
(1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,39 l (IH, d, J = 2,1 Hz) , 3,61
(1H, dd, J = 13,1, 6,3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 13,0, 6,2 Hz),
3,13 (9H, s) , 2,10 (IH, m) , 1,44 (1H, m), 1,22 (1H, m) ,
1,05 (1H, m)
Hmotnostní spektrometrie: m/e 255,2 (M+).
Příklad 188
S,S-trans-2-[5-Kyano-l-methylindol-3-yl]-1-{N,N-dimethylamino)cyklopropan
Roztok S,S-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylamino)cyklopropanu (90 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje kalium-terc-butoxidem (46 mg, 0,41 mmol) a míchá se po dobu 1 h při teplotě místnosti. Přidá se dimethyl-sulfát (52 mg, 0,41 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 3 h. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbývající • ·
211
vodná suspenze se extrahuje ethyl-acetátem (4x5 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu (směsí chloroform/2 M roztok hydroxidu amonného v methanolu 97:3) s obdržením S,S-trans-2-[5-kyano-l-methylindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylamino)cyklopropanu s výtěžkem 62 mg (65 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC1J : δ 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8,
1,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, s) , 3,73 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 13,2, 6,8 Hz), 2,34 (1H, dd, J = = 13,1, 6,8 Hz), 2,33 {6H, s), 1,75 (1H, m), 1,21 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,84 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 254,1 (M+H).
Příklad 189
S,S-trans-2-[5-Kyano-1-ethylindol-3-yl]-l-(N,N-dimethylamino) cyklopropan
Výše popsaným způsobem s použitím diethylsulfátu jako reagující složky se obdrží S,S-trans-2-[5-kyano-l-ethylindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylamino)cyklopropan.
• · · · • · · ···· · · · • · ·· · · · · · • ···· · · · · ···· • · · ··· · · · ··· ·· ·· ···· «· ·
- 212 Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 12,9, 6,5 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 13,0, 6,8 Hz), 2,33 (6H, s), 1,74 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,88 (1H, m), 0,81 (1H, m).
Hmotnostní spektrometrie: m/e 268,1 (M+H).
Příklad 190
Rozdělení (2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)dimethylaminu
Racemický (2-benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl) dimethylamin (68 mg) se rozdělí preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralcel Prep OD elucí 5% ethanolem v hexanu za přítomnosti 0,1 % di ethylaminu při průtoku 60 ml/min. Obě frakce se izolují a odpaří ve vakuu.
Příklad 190A {-) -(2-Benzo[b] thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)dimethylamin (28 mg)
Příklad 190B
213 ♦ ···· · · · · ·· · ·· · · · · · ··· • · ·· · · · · · • · · · · * ·· ···#· ··· ··· · · · • · · ·· · · ···· · · · ( + ) -(2-Benzo[b]thiofen-3-yl-cyklopropylmethyl)dimethylamin (19 mg)
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC1J : δ 7,93 (IH, d, J = 7,32 Hz), 7,84 (IH, d, J = 6,95 Hz), 7,38 (2H, m), 7,26 (IH, s), 2,49 <2H, m), 2,37 (6H, s), 1,91 (IH, m), 1,34 (IH, m), 0,94 (2H, m).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 1,56 min, 232,10 (MH)+.
Příklad 191 [2-(IH-Indol-6-yl)cyklopropylmethyl]dimethylamin
6-Methoxyindol (1,47 g, 10,00 mmol) se ochladí na teplotu 0 °C v methylenchloridu a přidá se bromid boritý (2 M roztok v methylenchloridu, 25 ml, 50,00 mmol). Po míchání po dobu 16 h při teplotě místnosti ukazuje analýza chromatograf ií na tenké vrstvě na ukončení reakce. Přidá se voda a vrstvy se rozdělí. Organické vrstvy se promyjí l N roztokem hydroxidu sodného. Bázické vodné vrstvy se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahují methylenchloridem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením surového 6-hydroxyindolu, který se použije přímo v další reakci.
• AAA ·· ·
- 214
AAAA • · · • AAA • A A A A A • · · • A A
Surový 6-hydroxyindol a N-fenyltrifluormethansulfonimid (3,93 g, 11,00 mmol) se rozpustí v methylenchloridu a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se triethylamin (1,20 g, 12,00 mmol) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Analýza chromatografii na tenké vrstvě ukazuje úplné převedení na produkt. Reakční směs se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 2 M roztokem uhličitanu draselného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením 6-trifluormethansulfonyl-lH-indolu jako olejovité kapaliny, která stáním tuhne. Tato látka se použije přímo pro další reakci.
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (45 mg, 0,05 mmol) a tri-o-tolylfosfin (120 mg, 0,20 mmol) se míchá v dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 30 min. Přidá se 4-trifluormethansulfonyl-ΙΗ-indol, N-methoxy-N-methylakrylamid (1,26 g, 11,00 mmol) a triethylamin (2,20 g,
22,00 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 4 h. Směs se ponechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé tuhé látky. Tato tuhá látka se purifikuje mžikovou chromatografii (ethyl-acetát, hexan) s obdržením 3-(lH-indol-6-yl)-N-methoxy-N-methylakrylamidu (0,90 g, výtěžek 39 % pro tři reakce).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ 8,385 (široký s, 1H), 7,86 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 7,62 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,25 (m, 1H), 7,03 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,78 (S, 3H), 3,32 (s, 3H).
Trimethylsulfoxonium-jodid (2,20 g, 10,00 mmol) se ···· aa ·« a aa · a a a a a a a • · a · · · · · a • a a a a ···· ···· • a a a a a a a a ··· aa aa aaaa ·· ·
- 215 přidává k suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 0,40 g, 10,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. 3-(lH-Indol-6-yl)-N-methoxy-N-methylakrylamid (0,90 g, 3,90 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu a přidává se po kapkách k zakalené bílé suspenzi. Směs se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti. Smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného. Přidá se voda a roztok se extrahuje ethylenchloridem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením methoxymethyl amidu 2-(1H-indol-6-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny ve formě žlutavé tuhé látky (0,96 g, 100 %).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: MH+ 245,12, 75 % AP.
Lithiumaluminiumhydrid (30 mg, 7,86 mmol) se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu při teplotě -45 °C (suchý led/acetonitril) za míchání. Methoxymethylamid 2-(lH- indol-6-yl)cyklopropankarboxylové kyseliny se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu a přidává se po kapkách v průběhu 10 min. Reakční směs se míchá po dobu 3 h při této teplotě, zředí se etherem a poté se smísí s 1,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a výsledná bílá tuhá látka se odfiltruje a promyje etherem. Etherová vrstva se poté odpaří ve vakuu s obdržením 2-(1H-indol-6-yl)cyklopropankarbaldehydu ve formě žluté tuhé látky. Tato látka se použije přímo v další reakci.
Surový 2-(1H-indol-6-yl)cyklopropankarbaldehyd se rozpustí v methanolu při teplotě místnosti za míchání. Přidá se dimethylamin (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 20,00 ml, 20,00 mmol) a poté natrium-triacetoxyborohydrid (4,24 g, • ·
216
20,00 mmol). Po 15 h míchání při teplotě místnosti se roztok odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se poté rozdělí mezi methylenchlorid a 1 N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se odděl! a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořecnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový amin se purifikuje mžikovou chromatografi£ (50% směs methanol/ethyl-acetát) s obdržením [2-(IH-indol-6-yl)cyklopropylmethyl]dimethylaminu ve formě žluté tuhé látky (0,62 g, 74 % pro dvě reakce) .
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDCl^): δ 8,61 (široký s, IH), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,08 (t,
J = 2,7 Hz, IH), 7,06 (s, IH), 6,86 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, IH), 6,47 (m, IH), 2,51 (m, IH), 2,35 (s, 7H), 1,85 (m,
IH), 0,99 (m, IH) a 0,85 (m, IH).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: MH+ 215,16, 78 % AP.
Příklad 192
6-(2-Dimethylaminomethylcyklopropyl)-IH-indol-3-karbonitril
CHj ///
Oxychlorid fosforečný (0,23 g, 1,47 mmol) se přidá k dimethylformamidu (2 ml) při teplotě místnosti za mícháni.
Po 15 min se po kapkách přidává [2-(IH-indol-6-yl)cyklopropylmethyl] dimethylamin (0,35 g, 1,64 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Po 20h se reakce ukončí přidáním ledu a 1 N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje methy• · · ·
217
• · · · lenchloridem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením 6-{2-dimethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indol-3-karbaldehydu ve formě olejovité kapaliny (0,25 g, 63 %) , která se použije pro další reakci bez purifikace.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC1 ): 6 9,84 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 2,S4 (s, 1H), 2,56 (s,
7H), 1,91 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,06 (m, 1H) a 0,92 (m,
1H) .
V 5 ml kyseliny octové se smísí surový 6-(2-dimethylaminomethylcyklopropyl)-lH-indol-3-karbaldehyd, hydrogenfosforečnan amonný (0,99 g, 7,50 mmol) a nitropropan (0,09 g, 1,03 mmol). Směs se míchá a mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a směs se zalkalizuje přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií (50% směsí methanol/ethyl-acetát) s obdržením 6-(2-dimethylaminomethylcyklopropyl ) -1H- indol -3 -karbonitrilu ve formě jantarově zbarvené olejovité kapaliny (93 mg, 38 %).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): δ
7,58 (m, 2H) , 6,99 (m, 2Ή) , 5,75 (s, 1H), 2, 46 (m, 1H) ,
2,33 (S, 7H) , 1, 89 (m, 1H) , 1,20 ím, 1H), 0, 98 (m, 1H) ,
0,86 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie FIMS: 238,2 (M-H).
»99
- 218
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie: 72 % AP.
Příklad 193
3-[2-{2-Dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril
Způsobem podobným příkladu 144, avšak s použitím dimethylaminu v posledním kroku, se obdrží 3-[2-(2-dimethyl aminoethyl)cyklopropyl]-1H-indol-5-karbonitril (25,5 mg, 48 %) .
Hmotnostní spektrometrie: m/e 254,22 (MH*).
Způsob kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie
Produkty se analyzují na systému pro analytickou vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii Shimadzu vybaveném hmotnostním spektrometrem Micromass ESI (v režimu kladných iontů). Eluce sloupce s reverzními fázemi 3 x 50 mm YMC ODS-A C-18 S7 se provádí následujícím gradientovým způsobem
Výchozí složení mobilní fáze: 10 % methanolu - 90 % vody 0,1 % kyseliny trifluoroctové
Konečné složení mobilní fáze: 90 % methanolu - 10 % vody - 219 • · ·
0 0 0 0
0 0 0 0 00 0· ···
0,1 % kyseliny trifluoroctové
Doba gradientu = 2 min
Doba zadržení = 1 min
Průtok = 5 ml/min
Vlnová délka = 220 nm
Analýza vazby serotoninových transportérů
Buňky HEK-293, které stabilně exprimují lidské serotoninové transportéry (buňky HEKhSERT) se pěstují při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého jako monovrstva v médiu EMEM obohaceném 10 % fetálního bovinního séra a G418 sulfátem (500 ptg/ml) . Při přípravě membrán pro studie vazby radioligandů se buňky promyjí dvakrát ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (138 mM chloridu sodného, 4,1 mM chloridu draselného, 5,1 mM hydrogenfosforečnanu sodného,
1,5 mM dihydrogenfosforečnanu sodného, 11,1 mM glukózy, pH 7,4). Buňky se přenesou z destiček do polypropylenových zkumavek (16 x 100 mm), centrifugují se při 1200 g po dobu 5 min a poté se zmrazí při teplotě -80 °C do analýzy. Po centrifugaci se pelety resuspendují homogenizací v pufru o koncentraci 50 mM Tris (pH 7,7 při 25 °C), 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného a poté se centrifugují při 32000 g po dobu 10 min. Po centrifugaci se supernatanty odstraní a pelety se resuspendují v pufru o koncentraci 50 mM Tris (pH 7,4 při 25 °C), 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného. Membránové homogenáty (200 μΐ/destička) se inkubují s 1 nM roztokem [3H]-citalopramu (specifická aktivita 85 Ci/mmol) při vzrůstajících koncentracích zkouše• φ φφφ φ
220 ných látek po dobu 1 h při teplotě 25 °C v celkovém objemu 250 μΐ. Pufr pro analýzu obsahuje koncentrace 50 mM Tris (pH
7.4 při 25 °C) , 120 mM chloridu sodného a 5 mM chloridu draselného (pH 7,4 upravené koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) . Destičky se inkubují po dobu 1 h při teplotě 25 °C a poté se zfiltrují filtry Whatman GF/B zpracovanými 0,5%
PEI s použitím Brandelova zařízení na sběr buněk. Filtry se promyjí třikrát 3 ml ledově chladným promývacím pufrem Tris. Nespecifická vazba se definuje s 10 μΜ fluoxetinem. Množství radioligandu vázaného za přítomnosti a nepřítomnosti kompetitoru se analyzuje vynesením (-)log koncentrace léku proti množství specificky vázaného radioligandu. Střední bod křivky posunu (IC , nM) označuje účinnost. Hodnoty K± se vypočítají způsobem Chenga a Prusoffa (1973).
Analýza vazby dopaminu
Buňky HEK-293, které stabilně exprimují rekombinantní lidské receptory dopaminu D2l, (HEK-D3l buňky) se pěstují při teplotě 37 °C za přítomnosti 10 % oxidu uhličitého jako mnovrstva v médiu EMEM doplněném 10% fetálním bovinním šerem a sulfátem G418 (500 μg/ml). Při přípravě membrán pro studie vazby radioligandu se buňky promyjí dvakrát fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (138 mM chloridu sodného, 4,1 mM chloridu draselného, 5,1 mM hydrogenfosforečnanu sodného,
1.5 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 11,1 mM glukosy, pH 7,4) a inkubují se po dobu 5 až 10 min při teplotě 4 °C v pufru pro hypotonickou cytolýzu s obsahem 10 mM Tris (pH 7,4) a 5 mM EDTA. Buňky se přenesou z destiček do polypropylenových zkumavek (16 x 100 mm), homogenizují a centrifugují při 32000 g po dobu 20 min. Po centrifugaci se pelety resuspendují homogenizací v pufru 50 mM Tris (pH 7,7 při 25 °C) a 1 mM EDTA. Homogenáty se ukládají při teplotě -80 °C do • · · • · · · ·
- 221 použití. V den experimentu se homogenáty ponechají roztát a centrifugují při 32000 g po dobu 20 min. Po centrifugaci se supernatanty odstraní a pelety se resuspendují v pufru pro analýzu obsahujícím 50 mm Tris (pH 7,4 při 25 °C), 1 mM EDTA a 6 mM chloridu hořečnatého. Homogenáty membrán (zhruba 5 /zg) se inkubují se 150 pM roztokem [3H]-piperonu (Amersham Life Science) při stoupající koncentracích zkoušených látek po dobu 1,5 h při teplotě 22 °C v celkovém objemu 400 μΐ. Reakce se zastaví přidáním ledově chladného pufru pro analýzu a filtrací filtry ze skleněných vláken (Whatman GFB, předem nasycené v 0,05% polyethyleniminem) s použitím mikrotitračního formátu Brandelova zařízení pro sběr buněk. Filtry se promyjí 3 ml ledově chladného pufru pro analýzu. Nespecifická vazba se definuje 2 μΜ (+)butaklamolem. Hodnoty Ki se počítají způsobem Chenga a Prusoffa (1973). Koncentrace proteinů se stanoví způsobem Bradforda (1976) s použitím bovinního serumalbuminu jako standardu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazující silnější vazbu se SERT než s hD^ lze použít pro léčení deprese, úzkostných poruch, předčasné ejakulace, chronické bolesti, obsedantně-kompulživní poruchy, poruch stravování, premenstruační dysforické poruchy a panických poruch. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazující silnější vazbu s hD2L než SERT lze použít pro léčení různých psychotických poruch včetně bipolární poruchy a schizofrénie. Sloučeniny vykazující silnou afinitu k receptorů hD2;c mohou vykazovat vedlejší účinky vztahující se k dopaminovým receptorům, jako je rigidita, ztuhlá postava a tiky, jako je mlaskání rty, třesení hlavou a náhlé pohyby paží.
V tabulce poskytnuté níže se výsledky týkající se vazby označují následujícím způsobem:
• · φ · • · φ
- 222 -
A: Ki <1 nM,
B: 1 nM < Ki < 10 nM,
C: 10 nM < Ki < 100 nM,
D: 100 nM < Ki < 1000 nM, E: Ki s 1000 nM.,
999 9 9 99 99*99
- 223
99 9999 99 9
Výsledky
Příkl. SERT Ki (nM) D2L Ki (nM) Příkl. SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
1 A E 95 B E
2 B D 96 B D
3 A D 97 B D
4 A E 98 B D
5 A E 99 B D
6 B E 100 G E
7 B D 102 B D
8 B D 103 B D
9 B D 104 C D
10 B D 105 C D
11 B D 106 C D
12 B D 107 C D
13 B D 108 C D
14 C D 109 B D
15 C D 110 B D
16 c D 111 B C
17 B C 112 C D
18 B C 113 C D
19 B C 114 C D
20 B E 115 C D
21 B C 117 B E
22 B D 118 C E
23 C C 119 B D
24 C D 120 B D
25 B D 121 A E
26 B C 122 A A E
27 B C 122B B E
28 C E 123 C E
29 C C 124 B E
• ·· · φ ·
φ ♦ · φ · φφφφ
- 224
Příkl. SERT Ki (nM) D2LKÍ (nM) příkl.i SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
30 B C 125 B D
31 C C 126 C D
32 C C 127a C E
33 C D 128a C E
34 B B 129a C E
35 B E 129b B E
36 C C 130a D E
37 C c 130b B E
38 B E 131 B D
39 B C 132 C D
40 B c 133 C D
41 B c 134 B E
42 B c 135 B C
43 B c 136 C E
44 B B 137 C E
45 C D 138 c E
46 B D 139 c C
47 C D 140 D D
48 B D 141 C D
49 C D 142 C D
50 B C 143 C E
51 B D 144 C D
52 C D 145 C D
53 C D 147 C D
54 C D 148 c D
55 C D 149 B D
56 C D 150 C
57 C C 151 B
58 C C 152 B E
59 C C 153 C E
60 C D 154 C
• · · · · * · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · • · ··99 ·· · • ·· ·
- 225 -
Příkl. SERT Ki (nM) D2L Ki (nM) Příkl. SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
61 C C 155 C E
62 B C 156 D
63 C c 157 D
64 C c 158 C E
65 c c 159 D
66 G D 160 C E
67 C C 161 D
68 B C 162 C D
69 C D 164 D
70 C D 165 D
71 C C 166 D
72 C D 167 C E
73 B C 168 C
74 B E 169 C D
75 C C 170 D
76 C C 171 D
77 C D 172 D
78 B D 174 C D
80 C C 175 B D
81 C C 176 C D
82 C C 177 C
83 B B 178 C D
84 B D 179 c D
85 C E 180 c D
86 C D 181 c D
87 C D 182 G D
88 B E 183 C E
89 B E 184 C E
90 B D 185 C E
91 B C 186 B E
92 C E 187 A
44 4
- 226 -
Příkl. SERT Ki (nM) D2L Ki (nM) Příkl.1 SERT Ki (nM) D2L Ki (nM)
93 B E 188 B
94 A E 189 B
190A D
190B C E
191 C
192 B
193 B
·· ·· ·· ·

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či solvát, ve kterém
    A1 a A2 jsou navzájem nezávisle Cx_4 alkylenová skupina nebo vazba,
    A3 je Cx_4 alkylenová skupina nebo C alkylidenová skupina,
    A4 je Cx„4 alkylenová skupina nebo vazba a připojuje se k X, X1 nebo X2.
    X, X3-, X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo skupina CH,
    J je Cx alkylová skupina, je 0 nebo 1, ···· ·· ·
    - 228 Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_3 alkylová skupina, C3_g cykloalkylová skupina, fenylová skupina, skupina -O-fenyl, -Ν(H)C(0)0-0χ_4 alkylová skupina nebo skupina <Ζχ_4 alkyl-N(H)C(0)0-, popisovaná C e cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina jsou nezávisle a případně substituované 0ι-4 alkylovou skupinou, C alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo se nezávisle volí z následujících heterocyklických skupin: thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, 0χ_4 alkylovou skupinou, C14 alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo kde -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu,
    9999
    - 229 •
    9 9 9 9
    9 9 9
    9 ·
    9 9 9
    9 9
    9999
    99 9
    9 · • 9 9 • 9 9 9 9 pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, dihydrochinolylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dihydroisochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované atomem halogenu, Ci4 alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo benzylovou skupinou,
    R3 je atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina, m je 0 nebo 1,
    R4 a Rs jsou navzájem nezávisle atom vodíku, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo C:l_3 perfluoralkylová skupina, n
    G
    Gx
    Y
    Z kde se popisované substituenty R4 nebo Rs mohou nezávisle připojovat k X, X1, X2 nebo X3, je 0 nebo 1, je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, je atom dusíku nebo skupina CH, je skupina (D)H, ve které D je atom uhlíku a je skupina {E)H, ve které E je atom uhlíku, s podmínkami, že ···:
    • 4 »
    - 230
    R4 a R5 se nepřipojují současně k jednomu z vyjmenovaných substituentů X, Xx, X2 nebo X3, pokud G je atom kyslíku nebo atom síry, potom m je 0, pokud G je atom dusíku potom m je 1, pokud Rx je -N(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina, skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(0)0- nebo popisovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje atom dusíku a tento atom se připojuje k Ax, potom Ax je C24 alkylenová skupina, pokud R2 je -N(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina, skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(0)0- nebo popisovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje atom dusíku a tento atom se připojuje k A2, potom A2 je C alkylenová skupina, pokud R1 je N (H) C (0) 0Cx_4 alkylová skupina, skupina Cx_4 alkyl-N(H)C(0)0- nebo heterocyklický zbytek zvolený z případů thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde popisované heterocyklické zbytky • · · »
    99 ·
    - 231 • 4 · · • · · 9 9
    Λ 9 .9 999 ♦ * · • *· · jsou případně substituované atomem halogenu, C;l_4 alkylovou skupinou, Ci_4 alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, potom R2 je atom vodíku nebo _3 alkylová skupina, pokud R2 je N(H)C(O)OCi_4 alkylová skupina, skupina C 4 alkyl-N(H)C{O)O- nebo heterocyklický zbytek zvolený z případů thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinová skupina, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, kde popisované heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, potom Rx je atom vodíku nebo C alkylová skupina, pokud se A4, R4 nebo Rs připojují k X, potom X je C, pokud se A4, R4 nebo Rs připojují k Xx, potom X3· je C, pokud se A4, R4 nebo Rs připojují k X2, potom X2 je C, o · · · • · ·« • · · « 9
    9 « <
    • ·
    - 232 • · · ♦·· · » · » · * · 7 9 9 9 9 99 9 9 Vpokud se R4 nebo R5 připojují k X3, potom X3 je C, pokud je R4 P a připojuje se k X a pokud je A3 methylenová skupina, potom skupiny -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří N-methylpiperazinylovou skupinu a pokud R4 je F a připojuje se k X a pokud je A3 methylenová skupina, potom skupiny -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří tetrahydrochinolylovou skupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které p je 0.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které G je N a G1 je
    CH.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které S je S a G1 je
    CH.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které G je N a Gx je
    N.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které A1 je vazba, R1 je methylová skupina, A2 je vazba a R2 je methylová skupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je atom vodíku a m je 1.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 a R5 jsou jsou atomy halogenu.
    99 9999
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je atom vodíku.
    - 233 ♦ ·
    9 « • · 9 • 9· • 9 · • 9 9 • O · ·
    9 · 9 9 9
    9 9»
    99 *
    10. fluoru. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je atom 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je kyanoskupina. 12 . Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 i R5 jsou atomy fluoru. 13 . Sloučenina podle nároku 1, ve které D vzhledem ke
    čtyřem zbytkům, ke kterým se připojuje, má absolutní konfiguraci S, E vzhledem ke čtyřem zbytkům, ke kterým se připojuje, má absolutní konfiguraci S a atom vodíku připojený k D je v konfiguraci trans vzhledem k atomu vodíku připojenému k E.
    14. Sloučenina alkylenová skupina. podle nároku 1, ve které A3 je C X - 4 15. Sloučenina alkylidenová skupina. podle nároku 1, ve které A3 je c X-4 16. Sloučenina lenová skupina. podle nároku 1, ve které A3 je methy- 17. Sloučenina podle nároku 1, ve které A4 je vazba. 18. Sloučenina podle nároku i, ve které A4 methyleno-
    vá skupina.
    - 234 • 9 9 » · 9 9999 99* • · 99 9 9999 • «99 9 9 «9 99999 • · · 999 999 »••99 »9 9999 «9 9
    19. Sloučenina podle nároku 1, ve které se A4 připojuje k Xx.
    20. Sloučenina podle nároku 1, ve které se A4 připojuje k X.
    21. Sloučenina podle nároku 1, ve které se R4 připojuje k X.
    22. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ax je vazba, A2 je vazba, Rx je methylová skupina a R2 je methylová skupina .
    23. Sloučenina podle nároku 1, ve které se Rx volí nezávisle z heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina a tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, C 4 alkylovou skupinou, C_l_4 alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, Ax je C14 alkylenová skupina, R2 je atom vodíku nebo C;L_3 alkylenová skupina a A2 je vazba.
    24. Sloučenina podle nároku 1, ve které se Rx nezávisle volí ze skupiny heterocyklických zbytků, kterými jsou > · · · *
    - 235 thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, A1 je alkylenová skupina, R2 je atom vodíku nebo Ci_3 alkylenová skupina a A2 je vazba.
    25. Sloučenina podle nároku 1, ve které se R2 volí nezávisle z heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, furanylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, chinolylová skupina, dihydrochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina, isochinolylová skupina, dihydroisochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina a tyto heterocyklické zbytky jsou případně substituované atomem halogenu, Cx_4 alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, A2 je alkylenová skupina, Rx je atom vodíku nebo 0^_3 alkylenová skupina a A1 je vazba.
    26. Sloučenina podle nároku 1, ve které se R2 nezávisle volí ze skupiny heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, A2 je alkylenová skupina, Rx je atom vodíku nebo Ci3 alkylenová skupina a Ax je vazba.
    9 9 9 • 9991
    236
    27. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cx3 alkylová skupina, C3g cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo -N(H)C(O)0-C 4 alkylová skupina.
    28. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, CX3 alkylová skupina nebo -N(H)C(0)0-Cx_4 alkylová skupina.
    29. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cx_3 alkylová skupina, C3s cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -O-fenylová skupina.
    30. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cx 3 alkylová skupina nebo se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroísochinolylová skupina.
    31. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina a R1 je C3_g cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo
    -N(H)C(0)0-Cx_4 alkylová skupina.
    32. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je atom vodíku nebo C alkylová skupina a R1 je -N(H)C(0)0-C alkylová skupina.
    • · * 0 • · · ···· 000 * 0 ·0 ·' ·000 * ·00 · 0 00 0000 000 000 000 0···0 00 0000 00 *
    - 237 33. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je atom vodíku nebo Ci3 alkylová skupina a Rx je C3 cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -0-fenylová skupina.
    34. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina a Rx se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina.
    35. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je atom vodíku nebo Cx3 alkylová skupina a R2 je C3_s cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -0-fenylová skupina nebo
    -N(H)C(0)0-Cx_4 alkylová skupina.
    36. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina a R2 je N{H)C(0)0-Cx_4 alkylová skupina.
    37. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je atom vodíku nebo C alkylová skupina a R2 je C cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo -0-fenylová skupina.
    38. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je atom vodíku nebo C alkylová skupina a R2 se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina.
    238 · · φ φ • · ·
    39. Sloučenina podle nároku 1, ve které -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované benzylovou skupinou.
    40. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    A1 a A2 se nezávisle volí z případů Cx4 alkylenová skupina nebo vazba,
    A3 je Cx_4 alkylenová skupina,
    A4 je vazba a připojuje se k X nebo X1,
    Rx a R2 se nezávisle volí z případů atom vodíku, Cx_3 alkylová skupina, C e cykloalkylová skupina, fenylová skupina, -O-fenylová skupina nebo -N(H)C{0)-C14 alkylová skupina,
    C s cykloalkylová, fenylová či O-fenylové skupiny jsou nezávisle případně substituované Cx_4 alkylovou skupinou, C alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo se nezávisle volí z případů heterocyklických zbytků, kterými jsou thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, skupina morfolinu, adamantylová skupina, indolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina a tetrahydroisochinolylová skupina, • · · · « · • *
    - 239 nebo kde -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, skupinu morfolinu, adamantylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu nebo tetrahydroisochinolylovou skupinu a jsou případně substituované benzylovou skupinou,
    R3 je atom vodíku nebo C alkylová skupina, m je 0 nebo 1,
    R4 je kyanoskupina nebo atom halogenu a připojuje se k X nebo Xx, n je 0,
    X a Xx jsou atomy uhlíku,
    X3 a X3 jsou skupiny CH,
    G je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
    Gx je atom dusíku nebo skupina CH,
    Y je {D)H, kde D je atom uhlíku a
    Z je (EjH, kde E je atom uhlíku, s podmínkou, že pokud G je atom kyslíku nebo atom síry, potom m je 0, • A • · A • · · AAAA • · · A · AA A AAA • •AA AAA •A AAA* AA A
    - 240 pokud G je atom dusíku, potom m je 1, pokud Rx je -N(H)C(O)0Cx_4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, kde tyto heterocyklické zbytky obsahují atom dusíku a tento atom se připojuje k A1, potom A1 je C2_4 alkylenová skupina, pokud R2 je -Ν(H)C(O)OCx_4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, kde tyto heterocyklické zbytky obsahují atom dusíku a tento atom se připojuje k A2, potom A2 je C alkylenová skupina, pokud Rx je -N(H)C(0)OC14 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, potom R2 je atom vodíku nebo Ci3 alkylová skupina, pokud R2 je -Ν(H)C(0)OCx_4 alkylová skupina nebo některý z vyjmenovaných heterocyklických zbytků, potom R1 je atom vodíku nebo Cx_3 alkylová skupina, pokud R4 je atom fluoru a připojuje se k X a pokud A3 je methylenová skupina, potom -A^-R1 a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří N-methylpiperazinylovou skupinu a pokud R4 je atom fluoru a připojuje se k X a pokud A3 je methylenová skupina, potom -Ax-Rx a -A2-R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, netvoří tetrahydrochinolylovou skupinu.
    • · · · • · a ·
    - 241 • a · · • a a · · • a a a a • · · aa aaaa a a a a a a aaaa
    41. trans-2-[5-Kyanoindol-3-yl]-1-(N, N-dimethylaminomethyl) cyklopropan, trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(Ν,Ν-methylbenzylaminomethyl)cyklopropan, (15.25) -trans-1-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-2-[5-fluorindol-3-yl]cyklopropan, (15.25) -trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-{Ν,Ν-dimethylaminomethyl) cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methyl-2-amino{isopropylkarbamoyl) ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-1-(N,benzylaminomethyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropan , trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-3-fenylpropylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-indolyl)ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-1-(4-benzylpiperidin-l-ylmethyl)-2-[5-kyanoindol-3-yl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[Ν,Ν-dipropylaminomethyl]cyklopropan, • « · ·
    9 9
    9 9 9
    9 99 9
    9 9
    - 242 trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-methylfenylethylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-fenylethylamino]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(2-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-(4-methoxyfenyl)ethylamino]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N-2-fenoxyethylamino]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[pyrrolidin-l-ylmethyl] cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(methylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(ethylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(propylkarbamoyl)ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(isopropylkarbamoyl) ethylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(methyl00 *
    243 ·· · •
    0 0 0 0 • 0 0 0000 • 0 0
    00 0 karbamoyl)propylaminomethyl]cyklopropan, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-[N,N-ethyl-2-amino(ethylkarbamoyl)propylaminoethyl]cyklopropan, cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan, cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropan, (1S,2S)-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N-methylaminomethyl)cyklopropan, trans-3-[2-(1-dimethylaminoethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonitril, trans-3-[2-(1-pyrrolidin-l-ylethyl)cyklopropyl]-lH-indol-5-karbonitril, (-)cis-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylaminomethyl)cyklopropan,
    5-(2-dimethylaminomethylcyklopropyl)-IH-indol-3-karbonitril, [2 -(5,6-difluor-IH-indol-3-yl)cyklopropylmethyl]dimethylamin, trans-2-[5-kyanoindol-3-yl3-1-(3-(N-methylaminopropyl)cyklopropan,
    S,S-trans-2-[5-kyanoindol-3-yl]-1-(trimethylamoniummethyl)cyklopropan-trifluoracetát, • · · · • 9 ·· »
    9 · 9 9 9 • 9 9 9 ·
    999 9 999
    9 9 9 9
    9999 99 ·
    - 244 S,S-trans-2-[5-kyano-l-methylindol-3-yl]-1-{N,N-dimethylamino)cyklopropan,
    S, S-trans-2-[5-kyano-l-ethylindol-3-yl]-1-(N,N-dimethylamino)cyklopropan nebo
    6-(2-dimethylaminomethylcyklopropyl)-1H-indol-3-karbonitril nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli čí solváty.
    42. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
    43. Způsob léčení deprese, úzkostných poruch, předčasné ejakulace, inkontinence moči, chronické bolesti, obsedantně-kompulživní poruchy, poruch stravování, premenstruační dysforické poruchy, návalů horka, panických poruch, posttraumatické stresové poruchy nebo sociální fóbie, vyznačující se tím, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1.
    44. Způsob léčení předčasné ejakulace, vyznačující se t i m, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství farmaceuticky přijatelného prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1.
    45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce d ···· • · ·· ·
    - 245 vyznačující se ného vzorce b ·· ···· • · · · • · ···· • · · ·· · tím, že se sloučenina obec- (b) ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce c za přítomnosti ethyl-diazoaeetátu a toluenu, kde R4 je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo C perfluoralkylová skupina a X je p-toluensulfonylová skupina, benzen·· ·· ·· ·
    - 246 sulfonylová skupina, methansulfonylová skupina nebo trifluormethansulfonylová skupina.
    46.
    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ď vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce b (b) • · · · • · · · · • · · · · • · · ···· • · · · ···· ·· ·
    - 247 za přítomnosti terc-butyl-diazoacetátu a toluenu, kde R4 je kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina nebo C13 perfluoralkylová skupina a X je p-toluensulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, methansulfonylová skupina nebo trifluormethansulfonylová skupina.
    47. Způsob léčeni sexuální dysfunkce u savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky přijatelná sůl či solvát sloučeniny podle nároku 1 a prostředek proti erektilní dysfunkci.
    48. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, který potřebuje toto léčení, vyznačující se tím, že se podává farmaceuticky přijatelná sůl či solvát sloučeniny podle nároku 1 a sildenafil.
CZ20032644A 2001-03-29 2002-03-05 Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors CZ20032644A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27988801P 2001-03-29 2001-03-29
US29312201P 2001-05-23 2001-05-23
US32780401P 2001-10-09 2001-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032644A3 true CZ20032644A3 (en) 2004-06-16

Family

ID=27403105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032644A CZ20032644A3 (en) 2001-03-29 2002-03-05 Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6777437B2 (cs)
EP (1) EP1373203A1 (cs)
JP (1) JP2004531506A (cs)
AR (1) AR035793A1 (cs)
BG (1) BG108207A (cs)
CA (1) CA2442525A1 (cs)
CZ (1) CZ20032644A3 (cs)
EE (1) EE200300478A (cs)
HU (1) HUP0400343A2 (cs)
IL (1) IL158044A0 (cs)
IS (1) IS6969A (cs)
MX (1) MXPA03008807A (cs)
NO (1) NO20034307L (cs)
PE (1) PE20020975A1 (cs)
PL (1) PL364580A1 (cs)
SK (1) SK12012003A3 (cs)
WO (1) WO2002079152A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7049314B2 (en) 2002-09-18 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentyl indole derivatives
TW200418838A (en) 2002-09-18 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the treatment of premature ejaculation
ES2313002T3 (es) * 2003-05-09 2009-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos.
DE10337184A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
ATE460415T1 (de) * 2004-11-29 2010-03-15 Warner Lambert Co Therapeutische pyrazoloä3,4-büpyridine und - indazole
WO2007000764A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daniel Drai Compositions and methods for enhancement of sexual function
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
WO2007025144A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
US9278947B2 (en) 2006-06-22 2016-03-08 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Serotonin reuptake inhibitors as drugs having peripheral-system-restricted activity
US9221779B2 (en) * 2006-06-22 2015-12-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Serotonin reuptake inhibitors as drugs having peripheral-system-restricted activity
US7645750B2 (en) * 2006-12-13 2010-01-12 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Method of treating symptoms of hormonal variations
US20210130285A1 (en) 2008-03-19 2021-05-06 Aurimmed Pharma, Inc. Novel compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
TWI429628B (zh) 2010-03-29 2014-03-11 Univ Taipei Medical 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
SI2598482T1 (sl) 2010-07-29 2018-09-28 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitorji demetilaze lsd1 na osnovi arilciklopropilamina in njihova medicinska uporaba
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
US9822058B2 (en) * 2012-04-05 2017-11-21 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
RU2015106915A (ru) * 2012-08-01 2016-09-20 Мерк Шарп И Доум Корп. МОДУЛЯТОРЫ α7 НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3049077A4 (en) 2013-09-26 2017-02-15 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2754473T3 (es) 2013-09-26 2020-04-17 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos
US10174008B2 (en) * 2014-12-03 2019-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of cyclopropyl indoles and cyclohepta[B]indoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them
GEAP202014908A (en) 2016-03-22 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2021164661A1 (zh) * 2020-02-20 2021-08-26 上海科技大学 2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途
WO2025212569A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Park City Bio, LLC Selective serotonin receptor modultors and methods of making and using the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617377D0 (en) 1986-07-16 1986-08-20 Ici Plc Tertiary amine compounds
US5468768A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
WO1999010346A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
CN1160332C (zh) 1998-04-08 2004-08-04 惠氏公司 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基胺衍生物
GB9810886D0 (en) 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EP1082115A4 (en) 1998-06-05 2002-10-24 Bristol Myers Squibb Co MELATONERGICS BASED ON HETEROCYCLIC CIS DERIVATIVES OF CYCLOPROPANE
GB9825413D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
ATE223406T1 (de) 1999-01-07 2002-09-15 Wyeth Corp 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
TW546299B (en) 1999-01-07 2003-08-11 Wyeth Corp 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines
DE60011570T2 (de) 1999-01-07 2004-11-25 Wyeth Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen
FR2788772B1 (fr) 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9903784D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
PL211402B1 (pl) 1999-09-03 2012-05-31 Apbi Holdings Zastosowanie dapoksetyny do leczenia lub zwalczania przedwczesnej ejakulacji

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034307L (no) 2003-11-27
AR035793A1 (es) 2004-07-14
EP1373203A1 (en) 2004-01-02
SK12012003A3 (en) 2004-10-05
HUP0400343A2 (hu) 2004-09-28
MXPA03008807A (es) 2004-02-12
PE20020975A1 (es) 2002-10-30
NO20034307D0 (no) 2003-09-26
CA2442525A1 (en) 2002-10-10
IL158044A0 (en) 2004-03-28
IS6969A (is) 2003-09-26
WO2002079152A1 (en) 2002-10-10
PL364580A1 (en) 2004-12-13
BG108207A (en) 2004-12-30
EE200300478A (et) 2003-12-15
US20040143003A1 (en) 2004-07-22
US6777437B2 (en) 2004-08-17
US20030073849A1 (en) 2003-04-17
JP2004531506A (ja) 2004-10-14
US6822100B2 (en) 2004-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6822100B2 (en) Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
CA2287551C (en) 3-(2-pyrrolidinylmethyl)-indole compounds having 5-ht6 affinity
JP5271903B2 (ja) オピオイド受容体系に作用する、４−ヘテロアリール置換された１−アミノシクロヘキサン−１−及びシクロヘキセン−１−誘導体
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
RU2095360C1 (ru) Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US6255306B1 (en) 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
CN102282131B (zh) 作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺
EP1856045B1 (en) 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
EP1173432B1 (en) Piperidine-indole compounds having 5-ht6 affinity
US5814653A (en) Pharmaceutical method using 6-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H -cyclohepta (7, 6-B) indoles
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
MX2011012712A (es) Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
EP0950047A1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH07206818A (ja) インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤
CA2285603A1 (en) Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists
CA2378047A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
JP2553141B2 (ja) 新規ヘテロ環式脂肪族カルボキシアミド誘導体及びその製法
CN100406009C (zh) 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物
MX2010010446A (es) Derivados de (hetero)arilo ciclohexano.
JP2006506346A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体
US7855224B2 (en) Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other CNS disorders
RU2139287C1 (ru) Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе
JPH07196648A (ja) 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体
AU2002244245A1 (en) Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors