CZ20032758A3 - Chinolinové deriváty - Google Patents

Chinolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032758A3
CZ20032758A3 CZ20032758A CZ20032758A CZ20032758A3 CZ 20032758 A3 CZ20032758 A3 CZ 20032758A3 CZ 20032758 A CZ20032758 A CZ 20032758A CZ 20032758 A CZ20032758 A CZ 20032758A CZ 20032758 A3 CZ20032758 A3 CZ 20032758A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
difluoroquinoline
methyl
ethyl
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ20032758A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazumi Yamamoto
Kazuhiko Oyama
Masayo Sakai
Ryo Horikoshi
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha, Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Publication of CZ20032758A3 publication Critical patent/CZ20032758A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Vynález se týká nových chinolinových derivátů, substituovaných halogeny a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné pro léčení parazitárních chorob.
Dosavadní stav techniky
Ektoparaziti, žijící na savcích a ptácích, vyvolávají různé příznaky, jako jsou nedostatečná výživa, tělesná slabost, hubnutí a u ptáků také snížení kladení vajec. Až dosud existuje celá řada látek pro potlačení těchto ektoparazitů. V posledních letech je však možno pozorovat snížení citlivosti ektoparazitů na tyto látky, takže by bylo zapotřebí mít k dispozici nové vysoce účinné látky, které by současně byly bezpečné. V japnském patentovém spisu č. 2633377 se popisují chinolinové deriváty jako insekticidy pro zemědělské a zahradnické použití, nejde však o potlačení škodlivých organismů, parazitujících u teplokrevných živočichů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že
4-acyloxychinolinové deriváty mají velmi dobrý účinek při potlačování ektoparazitů u savců a ptáků.
Vynález se tedy týká potlačování ektoparazitů u teplokrevných živočichů látkami, které jsou velmi účinné a přitom bezpečné.
• · · · · · • · · · • · · · ·
Podstatu vynálezu tvoří chinolinové deriváty obecného vzorce I
O
kde
R1 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, C2-CSalkenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
C2-C6alkinyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, skupinu -0-R5, kde R5 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nebo C2-C6alkinyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou nebo skupinu -S-R5, kde R5 má svrchu uvedený význam,
R2 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu -CF3 a X znamená atom fluoru nebo chloru, jakož i soli těchto sloučenin.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro hubení ektoparazitů u savců a ptáků, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli.
I · · I • · t tu
Součást podstaty vynálezu tvoří také prostředek pro potlačování ektoparazitů u savců a ptáků, který obsahuje sloučeninu vzorce 100 nebo její sůl:
kde
R101 znamená atom vodíku, Cl-C18alkyl, C2-C18alkenyl,
C3-ClOcykloalkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkyl nebo C2-C4alkenyl, Cl-C4alkyl, substituovaný fenylovým zbytkem, Cl-C4alkyl, substituovaný fenoxyskupinou, aryl, skupinu -O-R105, kde R105 znamená Cl-C4alkyl nebo aryl nebo skupinu
Z kde Z znamená -S- nebo -0-,
R102 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,
R103 znamená Cl-ClOalkyl nebo C2-C4alkenyl nebo tvoří R102 a
R103 společně skupinu -(CH2)m-, kde m znamená 3 nebo 4, za předpokladu, že v případě, že R102 znamená atom vodíku a
R103 znamená methyl, má R101 odlišný význam od skupiny 105
-O-R’
9 9 9 • 9
R104 znamená atom vodíku, 1 až 4 atomy halogenu, které mohou být stejné nebo odlišné, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu, za předpokladu, že v případě, že R101 znamená methyl, mají symboly R102, R103 a R104 význam, odlišný od atomů vodíku.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Alkylový zbytek je zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Ze zbytků s přímým řetězcem je možno uvést methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl, zbytky s rozvětveným řetězcem jsou například isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, neopentyl, isopentyl a isohexyl, cykloalkylovým zbytkem může být cyklopropyl,
1-methylcyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkoxyskupina může rovněž mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Z alkoxyskupin s přímým řetězcem je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a butoxyskupinu. Ze zbytků s rozvětveným řetězcem je možno uvést isopropoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu, z cykloalkoxyskupin * lze uvést cyklopropoxyskupinu, 1-methylcyklopropoxyskupinu, cyklopropylmethoxyskupinu a cyklobutyloxyskupinu.
Alkenyl může rovněž mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Příkladem alkenylových zbytků mohou být vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methylallyl, pentenyl, • · · * • · · · ♦ · ·
2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, cyklopentenyl, hexenyl,
2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a cklohexenyl.
Alkinyl může mít rovněž přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Jako příklady alkinylových zbytků je možno uvést ethinyl, propinyl, 2-propinyl, butinyl,
2-butinyl, 3-butinyl, pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl,
4- pentinyl, hexinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl a
5- hexinyl.
Cl-C6alkylovým zbytkem je s výhodou Cl-C4alkylový zbytek.
Cl-ClOalkylovým zbytkem je s výhodou Cl-C6alkylový zbytek.
Cl~C18alkylovým zbytkem je s výhodou Cl-C12alkyl nebo Cl-C6alkyl.
C3-ClOcykloalkyl je s výhodou C3-C8cykloalkyl nebo C3-C6cykloalkyl.
C2-C6alkenyl s výhodou zahrnuje C2-C4alkenylové zbytky.
C2-C18alkenyl je s výhodou C2-C12alkenyl nebo C2-C6alkenyl.
C2-C4alkinyl s výhodou zahrnuje C2-C4alkinylové zbytky.
Aryl s výhodou znamená fenyl, popřípadě substituovaný Cl-C4alkylovým zbytkem a/nebo atomem halogenu nebo naftyl,
popřípadě substituovaný Cl-C4alkylovým zbytkem a/nebo atomem halogenu.
Příkladem výhodných sloučenin podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku a druhý znamená atom fluoru nebo chloru.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce la
O
kde
R11 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R12 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, jeden ze symbolů
R13 a R14 znamená atom vodíku a druhý znamená atom fluoru nebo chloru.
Příkladem výhodných sloučenin podle vynálezu mohou být sloučeniny 1 až 81, popsané v příkladové části přihlášky.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
• · · • · · · · sloučenina 2:
2-ethyl- 3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 19:
2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin, sloučenina 24:
2-ethyl-3-methyl-4-methoxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 25:
2.3- dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 39:
2-ethyl-3-methyl-4-methanthiokarbonyloxy-5,6 -difluorchinolin, sloučenina 41:
2-ethyl-3-methyl-4-propargyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 44:
2.3- dimethyl-4-acetoxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 46:
2.3- dimethyl-4-methanthiolkarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 50:
2.3- dimethyl-4-propargyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 52:
2.3- dimethyl-4 -(3-butinyl)oxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 56:
2-ethyl-3-methyl-4-(3-butinyl)oxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 57:
2.3- dimethyl-4-allyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 65:
2.3- dimethyl-4-acetoxy-5,6-dichlorchinolin a sloučenina 67:
2.3- dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-5,6-dichlorchinolin.
Ve sloučeninách vzorce 100 znamená R104 s výhodou 1 nebo 2 atomy halogenu, alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny, ketré mohou být stejné nebo odlišné.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 100 mohou tvořit soli, například soli s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, fosforečnou a octovou.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 100 je možno připravit například způsobem, který je znázorněn ve schématu 1. Výroba těchto látek je podrobněji popsána ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 128355/1991.
Schéma 1
(ΙΠ) kde
Y znamená atom chloru nebo hydroxylovou skupinu a R1, R2, R3, R4 a X mají význam, uvedený u vzorce I.
• 0 ···· • · · · • · · · ·
0 ·· • · 0
000 0
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno syntetizovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce III v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti vhodného rozpouštědla. V případě, že Y znamená atom chloru, je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I tak, že se reakce provádí v přítomnosti vhodné baze, například organického aminu, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo v přítomnosti anorganické baze, jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrid sodíku. V případě, že Y znamená hydroxylovou skupinu, je možno sloučeniny obecného vzorce I syntetizovat tak, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC, 1-hydroxybenzotriazolu HOBt, nebo 2-chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchloridu DMC.
Reakční činidlo obecného vzorce III se s výhodou užije v množství 1 až 50 ekvivalentů, s výhodou 1 až 10 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II. Vhodným rozpouštědlem je organické rozpouštědlo, které je v průběhu reakce intertní, například dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid a dichlormethan. Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 0 až 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou ve schématu 1 výchozími látkami, je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématu 2. Podrobněji je tato reakce popsána v publikacích J. Am. Chem. Soc. 70, 2402, 1948 a Tetrahedron Lett. 27, 5323, 1986.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno získat tak, že se uskuteční imidace anilinu, substituovaného halogenem, • · · ·
který je možno syntetizovat známým způsobem, nebo se běžně dodává, postupuje se tak, že se působí beta-ketoesterem v nepřítomnosti nebo přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo xylenu a získaný ímid se cyklizuje v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla s vysokou teplotou varu, například difenyletheru nebo se imid cyklizuje v rozpouštědle, například toluenu nebo xylenu v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Kyselé katalyzátory, použitelné pro imidaci a pro cyklizací, zahrnují etherát fluoridu boritého, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu polyfosforečnou. Imidaci a cyklizaci je popřípadě možno uskutečnit ve dvou stupních v odlišných rozpouštědlech nebo v tomtéž rozpouštědle.
Schéma 2
(Π) kde R2, R3, R4 a X mají význam, uvedený u vzorce I, X' znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo -CF3 a W znamená methyl nebo ethyl.
Jak je prokázáno v biologických příkladech 1 až 4, mají sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce 100 velmi dobrý účinek proti ektoparazitům, parazitujícím u teplokrevných živočichů. Z tohoto důvodu je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny ·· ····
...............
obecného vzorce 100 pro potlačování ektoparazitů například u savců včetně člověka, skotu, koní, vepřů, ovcí, koz, velbloudů, oslů, psů, koček, králíků, opic, morčat a křečků a také u ptáků, jako kuřat, kachen, hus a krocanů.
Z citlivých ektoparazitů je možno uvést Anoplura, jako Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., a Phtirus spp., Mallophaga, jako Menopon spp., Eomenacanthus, Felicola spp. a Damalina spp., Siphonaptera, jako Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., a Pulex spp., parasitické roztoče, jako jsou Rhipicephalus spp., Haemaphysalis longicornis, Boophilus spp., Amblyoma spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp. a Ornithonyssus sylviarum, Mesostigmata, jako Dermanyssus spp., Psoroptes spp. Sarcoptes spp., Notoedres spp. a Knemidocoptes spp. a Diptera, jako Chrysops spp., Tabanus spp., Stomoxys spp., Lucilia spp., Calliphora spp.,, Chrysomia spp., Sarcophaga spp., Gastrophílus spp., Oestrus spp. a Hippobosca spp.
Tito ektoparaziti v některých případech parazitují na těle savců a ptáků. Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 100 je také možno použít pro hubení parazitů přímo na těle.
Pro hubení ektoparazitů savců a ptáků je možno podávat sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce 100 spolu s pomocnými látkami perorálně, parenterálně, například ve formě nitrosvalových podkožních nebo nitrožilních, popřípadě intraperitoneálních injekcí, na kůži, například ve formě postřiků, koupelí, mycích prostředků, polévání, poprašování nebo potírání nebo je možno tyto prostředky podávat nosní sliznicí. Uvedené látky je také možno podávat při použití různých proužků, destiček, obvazů, nákrčníků, ····
..............
obvazů na končetiny, značkovacích prostředků a podobně. K tomuto účelu mohou být sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce 100 zpracovány na vhodné lékové formy podle zvoleného způsobu podání.
Vhodnými lékovými formami jsou například pevné prostředky, jako prášky, granuláty, smáčivé prášky, pelety, tablety, kapsle a různé tvarované výrobky s obsahem účinných látek. Dále může jít o kapalné prostředky pro injekční podání nebo pro perorální podání a také kapalné prostředky pro použití na pokožku. Jde například o roztoky pro polévání nebo potírání nebo emulze a také polotuhé prostředky, jako jsou mazání a gely.
Pevné prostředky je možno použít převážně pro perorální podání nebo je možno je ředit vodou nebo jiným prostředkem před podáním na pokožku nebo na okolní prostředí. Pevné prostředky je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodnou pomocnou látkou a směs se zpracuje na požadovaný tvar. Vhodnými pomocnými látkami jsou například anorganické látky, jako uhličitany, hydrogenuhličitany, fosfáty, oxid amonný, oxid křemičitý a různé hlinky a organické materiály, jako sacharidy, celulóza, mleté obiloviny a škrob.
Kapalné prostředky pro injekční podání mohou být podávány nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. Kapalné prostředky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, a popřípadě se přidají pomocné látky, jako pomocná rozpouštědla, kyseliny, baze, pufry, antioxidační látky a ochranné látky. Vhodným rozpouštědlem může být voda, ethanol, butanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol, ·· 99 9
9 9
9 999
9 • 9
polyethylenglykol, N-methylpyrrolidon a směsi těchto rozpouštědel, fyziologicky přijatelné rostlinné oleje a syntetické oleje pro injekční podání. Z pomocných látek pro rozpouštění je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylované estery sorbitanu. Ochrannými látkami mohou být benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butanol.
Kapalné prostředky pro perorální podání je možno podávat přímo nebo po zředění a je možno je připravovat stejným způsobem jako kapalné prostředky pro injekční podání.
Kapalné prostředky, emulze a podobně, je možno podávat na kůži nebo na životní prostředí přímo nebo po zředěni.
Kapalné prostředky pro použití na pokožku je možno podávat poléváním nebo potíráním, vtíráním, ve formě spreje nebo ponořováním nebo ve formě koupele. Tyto prostředky mohou být připraveny obdobným způsobem j ako kapalné prostředky pro injekční podání.
Prostředky, určené pro polévání nebo pro potíráni je možno nanášet na omezenou oblast pokožky, přičemž účinná látka pronikne do pokožky a může vyvolat systemický účinek účinné látky. Prostředky pro polévání a potírání mohou být připraveny tak, že se účinná látka rozpustí, uvede do suspenze nebo se emulguje ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, kompatibilních s nanášením na pokožku.
V případě potřeby je možno přidávat pomocné látky, například smáčedla, barviva, látky, podporující ·· ·«·· tt ····
• »· • · · vstřebávání, antioxidační látky, stabilizátory proti působení světla a adhezivní látky.
Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, alkanoly, glykoly, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glycerol, benzylalkohol, fenylethanol, fenoxyethanol, ethylacetát, butylacetát, benzylbenzoát, dipropylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonobutylether, aceton, methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, DMF, kapalný parafin, lehký kapalný parafin, silikon, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxymethylen-1,3-dioxolan. Látky, napomáhající vstřebávání zahrnují DMSO, isopropylmyristát, dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, alifatické estery, triglyceridy a mastné alkoholy. Antioxidační látky zahrnují bisulfity, metabisulfity, kyselinu askorbovou, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol a tokoferol.
Emulze je možno podávat perorálně, pokožkou nebo ve formě injekcí. Emulze je možno připravit rozpuštěním účinné látky v hydrofobní fázi nebo v hydrofilní fázi, pak se roztok homogenizuje v další fázi při použití vhodného emulgačního prostředku v případě potřeby spolu s pomocnými látkami, jako jsou barviva, látky, napomáhající vstřebávání, ochranné látky, antioxidační prostředky, filtry proti slunečnímu záření a zahušúovadla.
Hydrofobní fáze nebo oleje zahrnují parafinové, silikonové, sezamové oleje, mandlový olej, ricinový olej, syntetické triglyceridy, ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexyllaurát, dipropylenglykolpelargonát, estery mastných kyselin s krátkým rozvětveným řetězcem s nasycenými * · · ·
mastnými kyselinami o 16 až 18 atomech uhlíku, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kaprylové a kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy o 12 až 18 atomech uhlíku, isopropylstearát, oleyloleát, decyloleát, ethyloleát, ethyllaktát, woskovité mastné estery, dibutylftalát, diisopropyladipát, isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol a oleylalkohol.
Hydrofilní fází může být voda, propylenglykol, glycerol a sorbitol.
Emulgačni prostředky jsou například neiontová smáčedla, jako polyoxyethylováné ricinové oleje, polyoxyethylováné monoolefinické kyseliny, sorbitan, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát a alkylfenolpolyglykolether, amfoterní smáčedla, jako N-lauryl-P-iminodipropionát disodný a lecithin, aniontová smáčedla, jako laurylsulfát sodný, ethery mastných alkoholů s kyselinou sírovou a sůl monoethanolaminu s mono-/dialkypolyglykolorthofosfátem a kationtová smáčedla, například cetyltrimethylamoniumchlorid.
Z dalších pomocných látek je možno uvést karboxymethylcelulózu, methylcelulózu, polyakrylát, alginát, želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, methylvinylether, kopolymery anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykol, vosk a koloidní oxid křemičitý.
Polotuhé prostředky je možno podávat natíráním na pokožku nebo aplikací do tělesný dutin. Gel je možno
9
9 • 9 9
9 9 připravit přidáním zahuščovadla, takže vzniká průhledný materiál s viskózními vlastnostmi typu mazání, zahušúovadlo se přidává k roztokům, připraveným obdobným způsobem jako injekční roztok.
Uvedené prostředky mohou být míšeny s dalšími insekticidními prostředky, jako jsou organofosforečné insekticidy, karbamátové insekticidy nebo pyrethroidní insekticidy.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo sloučenin obecného vzorce 100 nebo jejich soli pro výrobu prostředku pro hubení ektoparazitů savců a ptáků.
Při hubení těchto ektoparazitů se podává savcům nebo ptákům účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo její soli nebo sloučeniny obecného vzorce 100 nebo její soli .
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolin (sloučenina 1) a 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolin (sloučenina 2)
3,18 g 3,4-difluoranilinu a 3,9 g ethyl-2-
·· ···· • « · • · ···
-methylpropionylacetátu se zahřívá v 50 ml toluenu na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého celkem 3 hodiny. Reakční směs se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný meziprodukt se pak 30 minut zahřívá v difenyletheru na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá stát s zchladnout. Vzniklá sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1,9 g směsi 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu. Ve 2 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 20 mg 50% hydridu sodíku. Směs 100 mg 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) se uvede do suspenze ve 20 ml dimethylformamidu a vzniklá suspenze výchozího materiálu 1 se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se míchá 1 hodinu a pak se k ní přidá 70 μΐ cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2). Pak se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, vlije se do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem.
Acetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se čistí na 100 ml prostředku Wako Gel C-200, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 78,8 mg 2-ethyl-3-methyl4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolinu (sloučenina 1) a 17,8 mg 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 2). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
·« ···· » · ·
I · · · ·
Alternativa příkladu 1
Syntéza výchozího materiálu 1 (směs 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu)
1,0 g 3,4-difluoranilinu a 1,12 g methyl-2-methylpropionylacetátu se míchá v 5 ml xylenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého 3 hodiny při teplotě 140 °C. Reakční roztok se nechá stát a zchladnout, pak se sraženina odfiltruje, čímž se získá 603,7 mg směsi
2- ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-ethyl3- methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu.
Příklad 2
2-ethyl-3-methyl-4 -acetyloxy-6,7-difluorchinolin (sloučenina 3)
5,5 g 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolinu, připraveného způsobem podle příkladu 1, se rozpustí v 50 ml methanolu. Roztok 2,5 g hydroxidu sodného v 50 ml vody se k tomuto roztoku přidá a výsledná směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Reakční roztok se nechá stát a zchladnout a pak se vlije do 50 ml vody. Směs se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 5,1 g 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu. Ve 20 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 96 mg 60% hybridu sodíku. Odděleně se uvede do suspenze 446 mg 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu se uvede do suspenze v 10 ml tetrahydrofuranu a tento roztok výchozího materiálu 1 se po kapkách přidá za chlazení ledem ke svrchu uvedeném suspenzi. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 188,4 mg ·· «··· · · fcfc ···· ··· · · ·· · · · ····· · · ·· · ·· ·· · ···· · • « · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·* ·· acetylchloridu (výchozí materiál 2) . Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se čistí na prostředku Wako Gel C-200 v množství 100 ml, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 168,6 mg 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-6,7 -difluorchinolinu (sloučenina 3). 1H-NMR pro tuto látku je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 3
2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5,6-difluorchinolin (sloučenina 12) g 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolinu, připraveného podle příkladu 1, rozpustí v 10 ml methanolu. Roztok 0,5 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se k tomuto roztoku přidá a vzniklá směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Pak se reakční roztok nechá stát a zchladnout, vlije se do 50 ml vody a směs se neutralizuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá 700 mg 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu. Ve 20 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 96 mg 60% hydridu sodíku. 446 mg 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) se uvede do suspenze v 10 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze výchozího materiálu 1 se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se jednu hodinu míchá, pak se přidá 200 mg acetylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá ještě 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se
00 0000 9 0 00 0099
9 • 0 • 9 00 0 0 0
• • 000 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 9 0 0
0« 000 000 090 00 00
reakční roztok vlije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se čistí na prostředku Wako Gel C-200 v množství 100 ml, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 424 mg 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 12).
1H-NMR pro tuto látku je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 4
2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolin (sloučenina 15) a 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolin (sloučenina 16)
5,16 g 3,4-difluoranilinu a 5,76 g ethyl-2-methylacetoacetátu se vaří 3 hodiny v 80 ml toluenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.. Výsledný meziprodukt se vaří 30 minut v difenyletheru pod zpětným chladičem. Pak se reakční roztok nechá stát a zchladnout, sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku, čímž se získá 4,0 g směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7 -difluorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu. V 10 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 230 mg 60% hydridu sodíku. 1 g směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1), se uvede do suspenze ve 20 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze přidá ke svrchu uvedené směs se 1 hodinu míchá.
výchozího materiálu 1 se po kapkách suspenzi za chlazení ledem. Reakční pak se přidá 600 mg cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se čisti na prostředku Wako Gel C-200 v množství 100 ml, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 890 mg
2.3- dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolinu (sloučenina 15) a 90,6 mg 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 16). 1H-NMR spektrum pro tyto látky je uvedeno v tabulce 3.
Alternativa k příkladu 4
Syntéza výchozího materiálu 1 (směs 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6 -difluorchinolinu
1,0 g 3,4-difluoranilinu a 1,11 g methyl-2-methylacetoacetátu se míchá 3 hodiny v 5 ml xylenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého při teplotě 140 °C. Reakční roztok se nechá stát a zchladnout a pak se sraženina odfiltruje, čímž se získá 906,8 mg směsi
2.3- dimethyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu.
Příklad 5
2.3- dimethyl-4-acetyloxy-6,7-difluorchínolin (sloučenina 17)
V 10 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 230 mg 60% hydridu sodíku. Směs 1 g 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) , připravený podle příkladu 4 se uvede do suspenze ve 20 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze výchozího materiálu 1 se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Reakční směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá 450 mg acetylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 262,5 mg 2,3-dimethyl-4-acetyloxy-6,7 -difluorchinolinu (sloučenina 17). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 6
2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin (sloučenina 18) a 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5-chlor-6fluorchinolin (sloučenina 19)
2,91 g 3-chlor-4-fluoranilinu a 3,16 g ethyl-2-methylpropionylacetátu se vaří v 60 ml toluenu pod zpětným chladičem v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého 3 hodiny. Pak se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný meziprodukt se vaří 30 minut v difenyletheru pod zpětným chladičem. Pak se reakční roztok nechá stát a zchladnout a vzniklá sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku, čímž se získá směs 820 mg
2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu a
-ethyl- 3-methyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu.
V 10 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 90,3 mg 60% hydridu sodíku. Směs 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6-f luor-7-chlorchinolinu a 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (výchozí materiál 1, 400 mg ) se uvede do suspenze v 10 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá 180 μΐ acetylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 17,5 mg 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-6-fluor-7-chlorchinolinu (sloučenina 18) a 44,6 mg 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (sloučenina 19). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 7
2-ethyl-3-methyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-6 - fluor- 7 chlorchinolin (sloučenina 20) a 2-ethyl-3-methyl-4cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6 -fluorchinolin (sloučenina 21) · 444 ··· ···
V 5 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 90,3 mg 60% hydridu sodíku. 400 mg směsi 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu a 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (výchozí materiál 1), připravené způsobem podle příkladu 6, se uvede do suspenze v 10 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá. Pak se přidá 240 mg cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 245 mg 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolinu (sloučenina 20) a 129,2 mg 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6 -fluorchino1inu (sloučenina 21). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 8
2-ethyl- 3-methyl-4 -isopropoxykarbonyloxy-6 - fluor-7 chlorchinolin (sloučenina 22) a 2-ethyl-3-methyl-4-i sopropoxykarbonyloxy-5-chlor-6 -fluorchinolin (sloučenina 23)
V 1 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 96 mg 60% hydridu sodíku. 480 mg směsi 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu a 2-ethyl-3~methyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (výchozí materiál 1), připravené způsobem podle příkladu 6, se uvede do suspenze • · · · · · • · · • · · · · • · · · v 10 ml tetrahydrofuranu a získaná suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se hodinu míchá, pak se přidá 300 mg isopropylchlormravenčanu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 345,1 mg 2-ethyl-3-methyl-4-isopropoxykarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolinu (sloučenina 22) a 170,7 mg 2-ethyl-3-methyl-4 -isopropoxykarbonyloxy-5-chlor-6 -fluorchinolinu (sloučenina 23) . 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3. .
Příklad 9
2.3- dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-6 -fluor- 7 chlorchinolin (sloučenina 26) a 2,3-dimethyl-4cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin (sloučenina 27)
5,0 g 3-chlor-4-fluoranilinu a 4,9 g ethyl-2-methylacetoacetátu se vaří v 50 ml toluenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého celkem 3 hodiny. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný meziprodukt se vaří 30 minut v difenyletheru. Reakční směs se nechá stát a zchladnout a pak se sraženina odfiltruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1,7 g směsi
2.3- dimethyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu a • · · ·
2.3- dimethyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu. V 50 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 350 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 1,7 g směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (výchozí materiál 1) uvede do suspenze ve
0 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 940 μΐ cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a směs se extrahuje ethylaceátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 480 mg
2.3- dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7 chlorchinolinu (sloučenina 26) a 350 mg 2,3-dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (sloučenina 27). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 10
2.3- dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin (sloučenina 28)
590 mg 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolinu, připraveného způsobem podle příkladu 9 se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 5 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Pak se reakční směs nechá stát a zchladnout, vlije se do 50 ml vody, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje, čímž se získá
400 mg 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu. Ve 3 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 26,4 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 100 mg 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6-fluor-7-chlorchinolinu (výchozí materiál 1) uvede do suspenze ve 2 ml tetrahydrofuranu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu připravené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 0,1 ml methylchlormravenčanu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným rďztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 48 mg 2,3-dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin (sloučenina 28). XH-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 11
2-ethyl-3-methyl-4-methoxykarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin (sloučenina 36)
1,5 g 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolinu připraveného podle příkladu 7 se rozpustí v 70 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 30 ml 10% vodné suspenze hydroxidu sodného. Směs se míchá 1,5 hodiny při 50 °C. Pak se reakční směs nechá stát a zchladnout, načež se vlije do 50 ml vody, směs se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 1,17 g 2-ethyl~3-methyl-4hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu. V 15 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 40,1 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 200 mg svrchu připraveného 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5-chlor-6-fluorchinolinu (výchozí materiál 1) se uvede do suspenze ve 2 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu připravené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 78,5 mg methylchlormravenčanu, (výchozí materiál 2) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 218,8 mg 2-ethyl-3-methyl-4-methoxykarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin (sloučenina 36). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 12
2,3-dimethyl-4-acetoxy-5,6-difluorchinolin (sloučenina 44)
1,5 g 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolinu, připraveného podle příkladu 4, se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku se přidá 15 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 1,5 hodiny při 50 °C. Pak se reakční směs nechá stát a zchladnout, vlije se do 50 ml vody, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 1,1 g 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu. V 5 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 11,5 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 50 mg 2,3-dimethyl-4-hydroxy• · ···· » · 9 » · · ··
-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) uvede do suspenze v 5 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 20 mg acetylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 54,2 mg
2.3- dimethyl-4-acetoxy-5,6-difluorchinolin (sloučenina 44). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 13
2.3- dimethyl-4-(3-transchlorakryloyloxy) -5,6-difluorchinolin (sloučenina 53) a 2,3-dimethyl-4- (3-cischlorakryloyloxy)-5,6-difluorchinolin (sloučenina 54)
300 μΐ thionylchloridu se přidá ke 213 mg kyseliny
3-cischlorakrylové a směs se míchá 1 hodinu při 60 °C. Pak se thionylchlorid odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá chlorid kyseliny 3-chlorakrylové.
V 5 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 11,5 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 50 mg 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) připraveného podle příkladu 12, uvede do suspenze v 5 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 50 mg chloridu kyseliny • · ♦ · · · • · · • · ·»·
3-chlorakrylové (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 13,6 mg 2,3-dimethyl-4-(3-transchlorakryloyloxy)-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 53) a 10,3 mg 2,3-dimethyl-4 -(3-cischlorakryloyloxy)-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 54). ^H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 14
2.3- dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-5 -trifluormethyl -6 -fluorchinolin (sloučenina 61) a 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7 -tri fluormethylchinolin (sloučenina 63)
1,0 g 4-fluor-3-trifluormethylanilinu a 0,81 g methyl-2-methylacetoacetátu se míchá v xylenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého 3 hodiny při 140 °C. Reakční roztok se nechá stát a zchladnout a pak se sraženina odfiltruje, čímž se získá 228,2 mg směsi
2.3- dimethyl-4-hydroxy-5-trifluormethyl-6-fluorchinolinu a
2.3- dimethyl-4-hydroxy-6 - fluor-7-tri fluormethylchinolinu.
Ve 3 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 18,8 mg 60% hydridu sodíku. 100 mg směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5- trif luormethyl-6-f luorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6-fluor-7-trifluormethylchinolinu (výchozí materiál 1) se uvede do suspenze ve 3 ml dimethylformamidu a tato suspenze
99 · 9 9 9 9 <- 9 »999
9 · » · 9 • •9 999 ··· 99 99 se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 4,8 mg cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na sloupci silikagelu s náplní 20 g prostředku Varian, jako eluční rozpouštědlo se užije n-hexan a ethylacetát v poměru 40:1 až 20:1, čímž se získá 27,9 mg
2.3- dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-5 -tri fluormethyl- 6 -fluorchinolinu (sloučenina 61) a 51,3 mg 2,3-dimethyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7-trifluormethylchinolinu (sloučenina 63). ^lí-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Přiklad 15
2.3- dimethyl-4-cyklopropancarbonyloxy-5,6-dichlorchinolin (sloučenina 65) a 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-dichlorchinolin (sloučenina 68)
1,0 g 3,4-dichloranilinu a 0,89 g methyl-2-methylacetoacetátu se míchá v xylenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého 3 hodiny při 140 °C. Reakční roztok se nechá stát a zchladnout a pak se sraženina odfiltruje, čímž se získá 667,4 mg směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-dichlorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7-dichlorchinolinu.
Ve 3 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 40,0 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 200 mg směsi 2,3-dimethyl-4-hydroxy-5,6-dichlorchinolinu a 2,3-dimethyl-4-hydroxy32
- 6,7-dichlorchinolinu (výchozí materiál 1) uvede do suspenze ve 3 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazení ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 86,7 mg cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 7 5,2 mg 2,3-dimethyl-4-cyklopropancarbonyloxy-5,6-dichlorchinolinu (sloučenina 65) a 4 mg 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-dichlorchinolinu (sloučenina 68) . ^il-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 16
2,3-dimethyl-4 -(5-hexinoylkarbonyloxy) -5,6-difluorchinolin (sloučenina 58)
26,9 mg kyseliny 5-hexinové (výchozí materiál 2),
40,6 mg 2-chlor-1,3-dimethylimidazoliniumchloridu a 37,9 mg pyridinu se míchá 1 hodinu v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Pak se přidá 50 mg 2,3-dimethyl-4 -hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1), připraveného podle příkladu 12 a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na • 9 9 9 9· • 9 4 • · 9 ··
·« · · • 4 • 4 • · ·
200 ml materiálu Wako Gel, jako eluční činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 77,8 mg
2,3-dimethyl-4-(5-hexinoylkarbonyloxy) -5,6-difluorchinolinu (sloučenina 58). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 17
2- ethyl - 3 -methyl -4 -methanthiolkařbonyloxy- 5,6-difluorchinolin (sloučenina 39) mg 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-dif luorchinolinu. (výchozí materiál 1), připraveného podle příkladu 3 se uvede do suspenze v dichlormethanu v argonové atmosféře v přítomností dimethylaminopyridinu. Přidá se 16 mg triethylaminu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 16 mg methylchlorthiomravenčanu (výchozí materiál 2) a směs se míchá přes noc. Pak se reakční roztok odpaří a odparek se čistá na sloupci 10 ml Wako Gel C-200, jako eluční činidlo se použije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 40 mg 2-ethyl3- methyl-4-methanthiolkařbonyloxy-5,6-difluorchinolinu (sloučenina 39) . 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Příklad 18
-isopropyl-3-methyl-4 -cyklopropankařbonyloxy-6,7-difluorchinolin (sloučenina 34)
4,5 g 3,4-difluoranilinu a 6 g ethyl-2-methylisovalerylacetátu se vaří v 50 ml toluenu v přítomnosti 0,3 ml etherátu fluoridu boritého pod zpětným chladičem 3 hodiny. Pak se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný meziprodukt se
• 4 • 4·· 4 4 44 4 • 4 4 4 • 4 • • 4 • 4 4 4 4444 4 4
• • 4 •
• 9 • 4 4 4 9 • 4
tt • · · • 4 · • 4 4 • · ··
vaří 30 minut v difenyletheru pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá stát a zchladnout a sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku, čímž se získá 246 mg směsi 2-isopropyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-isopropyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu.
V 10 ml dimethylformamidu se uvede do suspenze 20 mg 60% hydridu sodíku. Odděleně se 100 mg směsi 2-isopropyl-3-methyl-4-hydroxy-6,7-difluorchinolinu a 2-isopropyl-3-methyl-4-hydroxy-5,6-difluorchinolinu (výchozí materiál 1) uvede do suspenze ve 20 ml dimethylformamidu a tato suspenze se po kapkách přidá ke svrchu uvedené suspenzi za chlazeni ledem. Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 100 mg cyklopropankarbonylchloridu (výchozí materiál 2) a směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vlije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí na 100 ml materiálu Wako Gel, jako elučni činidlo se užije směs n-hexanu a ethylacetátu 10:1, čímž se získá 44,1 mg 2-isopropyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolinu (sloučenina 34). 1H-NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3.
Chemické struktury sloučenin 1 až 3, 12, 15 až 23, 26 až 28, 34, 36, 39, 44, 53, 54, 58, 61, 63, 65 a 68, syntetizovaných v příkladech 1 až 18, byly následující:
• 4« 4444 • 4 4 4 4
4 4 4 » · · 4 4 · 4 4 ·
4 4 4 4 44 «· 4444 4
4 4 ··
4 444 4
4 4 · · • 4 · 4 • 4 <4* ··*
Tabulka
x pt-. Pn Ph Pú fa Pu fa Pu fa pq Pn P^ fa
Ctí ffi fa w fa w fa 1-1 υ κ 1—1 u w Cl K Cl w Cl fa
*1 ctí w fa w fa W fa w W Cl w Cl 2 Cl w Cl w K
N 04 4J W 4J w 4J W •U w 0 £ <u 2 OJ £ 4J « Et 4J ω 4J Ρΰ Et 4J W Me <L> 2 o 2 β 1 •H
fa c-Pr c-Pr <u a <D 2 P Ctí υ c-Pr Me 0 2 <u 2 c-Pr _i c-Pr 0-i-Pr β cu 1 •H 1 O Pl 1 u c-Pr O-Me P fa o
Název sloučeniny 2 -ethyl-3-methyl- 4 -cyklopropankarbonyloxy-6,7-di fluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-6,7-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5,6-difluorchinolin β -H rH 0 β Ή 43 ϋ Μ 0 β (~Η 4-1 Η I [> <0 I X 0 γΗ 4J α) υ I } γΗ »>Ί Λ 4J 0) ε Ή Ό ΓΟ <Ν 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-acetyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6- fluor-7 - -chlorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 -cyklopropankarbonyloxy-5 -chlor- 6 - | -fluorchinolin 1 O 1 β 0 β r-Η 4-1 k£ 1 X 0 i—1 fí 0 Λ P (ti λ; >1 1tí 0 ft 0 P a 0 tn •rd 1 ι—1 Λ β -U ·Η QJ H £ 0 ι β m -H 1 43 r—i U >1 β 43 0 4-> rH <D 43 i O CN 1 2 -ethyl-3-methyl-4 -i sopropoxykarbonyloxy-5 -chlor-6 - -fluorchinolin 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin 2,3-dimethyl-4-cyklopropankarbonyloxy-5-chlor-6-fluorchinolin 2,3-dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-6-fluor-7-chlorchinolin 2 -isopropyl-3-methyl-4-cyklopropankarbonyloxy-6,7 - -difluorchinolin
Slouč. č . rd CN m CN r-1 in t—1 kO rH γΗ 00 Η 19 20 21 (N CN ΓΩ CN kO CN 27 00 CN co
«4 ··♦·
CQ
>N (ΰ
LP • · · · · · · • « * ·· • · ··· · • · · · · • · · · ·· ·· · ···
Lfl
£ u
CN Ή
lo N 0 i—!
>N β 43 u Ti 43 42
LD <1) QJ
V CO v >β ří > 0 40 'β 1-1 o 40
>N 42 43
β o v β •o >(L) C ϋ >(U 40 β
P ř-l
co 0 β
co T> X) 40 42
Γ' 0 β
co A β 'β 40 ra
in co > 0 N tú £*1
Ή
co 40 >N
co <u 40 >0) 40
>N β '>1
β σ> 9-f ra >
CN rH >1 42
40
LCI CN Λ i—! 'β
CO Ή N
CN >N β 0 43 υ
σ\
rH CO >
CO β
rd > CO Η β (U
i—1 - >u
i—1 >N co co β 0 ι—1
CCÍ v ω
V co ^>Ί >
>, - Ν
CN 'β
H β co Ϊ3 ..
QJ • CH
>0 o 43 Ο
r-> co Ο Ή
0 0) -|—I
τ) β
Ui ON β 73
140 1-) 42 QJ ι—1
Ή ra
> >β \β
LCI ft β
·· fc • · · · · · • 0 0 • 9 000
0 0 0 • 9 9
0 0 0 9
0000 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0
0 0 0
Tabulka
Výtěž ek (mg) 209,9 204,5 221,6 253,1 429,4 518,4 568,7
Výchozí materiál 2 (ml) 222 289,2 00 CN 289,2 CO LO CN CN o LO (N 327,6
propionyl- chlorid valerylchlorid cyklobutan- karbonyl isovaleryl- chlorid methylchlor- mravenčan ethylchlor- mravenčan n-butylchlor- mravenčan
Výchozí mater. 1 (ml) 446 446 446 LO LO 446 446
Podle příkl č. CN CN CN CN CN CN CN
X Cu pq fc Εκ Pq pq Pq
T P4 Εκ Pq Cm Ek pq Pq Ek
•o tó K K w w M
N (X Et Et Et Et 4J 4J W -P
ek JJ 01 K >3· o ά c-Bu i-Bu O-Me 4J Pí 1 O O-n-Bu
Název slouč. 2-ethyl-3-methyl-4 - -propionyloxy-6,7- -difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -valeryloxy-6,7- -difluorchinolin 2 -ethyl-3-methyl-4 - -cyklobutankarbonyloxy- -6,7-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -isovaleryloxy-6,7- -difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4- -methoxykarbonyloxy-6,7- -difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4- -ethoxykarbonyloxy-6,7- -difluorchinolin 2 -ethyl- 3-methyl- 4 - -butoxykarbonyloxy-6,7 - -difluorchinolin
Slouč č . LO LO t> CO cn 10
0000 • · 09 90 • 0 9 • 9 909 • 9 0
9 · • 9 99 9
9 9
9 9
0 0 0 ·9 9
99
452,3 328,4 363,2 80 228,9 34 202,7 231 234,8
’Τ Ο Ο O O O O CO CO
ΟΊ ι> ο o tn o o CN CN
(Ν rd (Ν rd rd rd rd rd rd
μ μ β
0 1 0 Tí
Μ ι—1 1 >u -rd
Λ 0 Χ5 β β μ 1
ο β υ β 0 <D 0 1 β
Λ β > i—1 rd cti ι l i
>, >ο υ nj >1 >υ ft β d ft 40 rd β rd
& β rd >υ ft β υ >υ ι μ o β ft β ft τ! β ft ft
Ó Ι) >s β Ó 0) rd β rd £ 1-i 0 Ή ft β ft ft β ft
μ > 4J (D β > S <1> >f β kŇ •rl μ 0 0 β β 0 β
ři (ΰ β ί> ft β ft > ft 0 40 ft 0 ft ft 0 ft ft 0
ό μ Λ β 0 β ft ní 40 rd CD 0 ft ft β ft 0 μ rd
ϋ] £ ' ι μ ω ε <U β <1) ft υ β ft >1 β ft ra β ft
Ή 1 β ε -Η 1 ε ε ε υ β ft u υ ft o ft ft u
LO Ο Ο CN o o o O O
m L0 rd o o o o o
Ν1 CN (Ν rd CN rd CN CN CN
CN co co co 12 10 ro CO CO
[μ &d ft ft fa fa Pd fa Cd
fa £ £ £ £ Cl £ £ £
£ a ft [β Pd £ fa Pd Pd
40 40 ft 40 CD <D 40 40 40
H Μ Μ w 2 £ w fa K
μ β β
04 PQ 04 CD CD β β
1 ι 1 £ £ (D -U m fO
β •Η £ w 1 1
1 I ι O O u •rd
o ο ο
l 1 β
I 1 VjD V£> 1 -H 1
>, X ί>Ί rd
X X lh Ln X 0 X i
0 β 1 0 1 1 0 β 0 β β
1 <0 1 >1 40 ·Η 1 1 ι— -rd 1 x -H
Μ1 ·μ •T X X <U ft l J>i rd 0 rd
ι β 0 ι L0 I β ft 1 0 0 υ o l kO ι β 0 1 rd 0
ft 0 β ft 0 0 rd i—1 β rd β β rd ' β ft 0 β r—1 ,>1 β
>Ί Λ β (>Ί ·Η !>Ί ·Η 1 0 >, LD ft ft ft ft ft β ·β
β () ί! ft >1 -η Λ β ft ft β ft β rd Tfi i—1 ft i ft ft β ft ft 0 ft
40 ίΰ ο ft β ft ft β ft ft 0 0 1 0 0 1 ρβ ft >, 0 ft β υ ft ft u
0> ft β (U 0 0 α> ft υ <U ft β ft ft β rd U <D X β <u ft β β β β
É >ι 0 ε λ β ε >ι β ε β -Η >1 μ -rl >·. 1 ε o -η ε β o ε β o
1 Ν β ι X 0 I β ft ft β ft ft > 1 ft ft 1 β β I ft β
γο 0 ι—1 ΓΟ β ft γο 0 β Γ0 ft u ft ft 0 ft 1 ro ft □ Γ0 40 rd ω β ft
i ft Úd ι ft υ 1 £Σ| rd ι >Ί β <U >, β D β I β β ι β ΜΜ ι (ΰ úd
rd 0 Úd ft X 0 ε x o ε o ft 0 0 μ Λ ·η rd 40 -Η
>- Η β >, X 0 ί>ι μ ·μ >1 0 β ft 0 β ft β ft -Η β X 0 β >. β β
ii a ι Η 0 β ft ft TJ ft ft ft ft ft η τί rd ft ft ft ft ft ' ft ft I
40 ο > 40 40 ι—1 ft 0 1 40 40 Úd 1 40 Úd 1 Úd ft 0 M-1 ft ft Τ> ft 0 ω
aj tn <υ β ΜΜ cu ω <0 <D (D -H CO (D -rd co i ft β ft β ft CD Cfl
ι ·Η LO 1 ft -Η 1 -rl - ι ε τι - ε ft - L0 i ft TJ ι u Ln ι -μ Lf)
CN 1 1 Ο] 1 Ό CN 1 Lf) CN 1 1 CN 1 l CN 1 CN l l CN l 1 CN l l
ΓΟ lh σ\ O rd CN
rd rd rd CN CN CN co Γ0 CO
·« 0000
0000
0 0
0 0 00
0 0
0 0 • 0 00 0
0 0
0 0
0« ·
0 0 0
00
222,9 45,3 235,7 244,0 in <N 00 CO rd rd
117,2 20 i 120,5 108,5 16 17 18 16
ethylchlor- mravenčan methylchlor- mravencan butylchlor- mravenčan ethylchlor- mravenčan vinylchlor- mravenčan propargyl- chlormravenčan chlormethyl- chlormravenčan chloracetyl- chlorid
200 o Ln 200 200 o co O CO O co O CO
CO 18 11 rH ι—1 H 17 17 17
fa fa fa tu fa fa fa fa
κ fa K K K w
fa K i C1 1 Cl fa fa fa fa
Et i- Pr i i_ 4J H Et JJ w JJ fa Et Et
O-Et <D s 1 O O-n-Bu O-Et 0-vinyl O-propargyl i—1 u 1 CN w Ό 1 O i—1 o w
2-ethyl-3-methyl-4 - -ethoxykarbonyloxy-5,6- -difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -methoxykarbonyloxy-6,7 - -difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -butoxykarbonyloxy-5- -chlor-6-fluorchinolin 2-ethyl-3-methyl- 4 - -ethoxykarbonyloxy-5- -chlor-6-fluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -vinyloxykarbonyloxy- -5,6-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -propargyloxykarbonyl- oxy-5,6-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4 - -chlormethyloxy- karbonyloxy-5,6 - difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4- -chloracetyloxy-5,6- -difluorchinolin
co co 35 37 38 40 41 42 43
999 99 99 • · · · · · • 99 · • 9 · · 9
9 9 9 ·· ····
99 9
57,9 rd ΓΌ LO OJ 31,2 10,5 O kO 22,7 r- Ol ΓΏ
30 30 !—1 in rd vo 04 30 30 50
ethylchlor- mravenčan methylehlor- thiomravenčan akryloyl- chlorid iisobutyryl- chlorid 2-methyl-3,3 - difluorcykloka rbonylchlorid propargyl- chlormravenčan vinyl- chlormravenčan 3-butinyl- chlormravenčan
os 50 30 30 30 OS O m 50
12 12 17 1 O· rd 04 rd 04 rd 04 rd 04 rd
X fa fa fa fa fa fa
X X X X X X X X
fa fa fa fa fa fa fa fa
Me Me U ω Et <D 0) Me (U 2
O-Et S-Me vinyl i-Bu i O-propargyl 0-vinyl 0- (3- butinyl)
2,3-dimethyl-4 - -e thy1oxykarbony1oxy- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4- -methanthiolkarbonyloxy- - 5,6-difluorchinolin 2-ethyl- 3-methyl-4- -akryloxy-5,6 - -difluorochinolin 2 -ethyl-3-methyl-4 - -isobutyryloxy-5,6- -difluorchinolin 2,3-dimethyl-4 -(2 - -methyl- 3,3-difluor- cyklopropankarbonyloxy)- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4- -propargyloxy- karbonyloxy- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4-vinyl- oxykarbonyloxy-5,6 - -difluorchinolin 2,3-dimethyl-4-(3 - -butinyl)oxykarbonyloxy- -5,6-difluorchinolin
45 kO O 00 CTt 50 51 52
φφ φφφφ • φ φ • · φφφ • · · φ « · φ φφ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ • φ · φ • φ φ φ φ φ φφ
15,1 58,4 29,2 cn ko 40,4 40,6 54,3 75,2
Ο L0 O ID σ\ 00 (N 23,5 30,7 OA m 0Λ kO L '98
propylchlor- thiomravenčan 3-butinyl- chlormravenčan 1 allyl- chlormravenčan kyselina 4-pentinová kyselina 3,3,3- | -trifluor- propionová methyl- chlormravenčan methyl- chlormravenčan cyklopropan- karbonyl- chlorid
Ο m O LT) O LT) O LT) O LT) 100 O o rd 200
η ΓΩ (M rd 16 rd rd rd LT) r*d
fa fa fa Pd Cl
κ w K w K rq Pd u
Pd fa fa Pd (Ό Pd O K Cl
Et W 0) s tt) £ tt) £ 0) £ tt) £ tt) £
S-Pr 0- (3- butinyl) 0-allyl 3-butinyl ΠΊ Pd o OJ ffi o O-Me 0) s 1 O μ u
2-ethyl-3-methyl-4- -propanethiolkarbonyl- -5,6-difluorchinolin 2-ethyl-3-methyl-4-(3- -butinyl)oxykarbonyloxy- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4- -allyloxykarbony1oxy- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4 -(4 - -pentyl)oxy-5,6- -difluorchinolin 2,3-dimethyl-4 -(3,3,3- -trifluorpropionyloxy)- -5,6-difluorchinolin 2,3-dimethyl-4 - -methoxykarbonyloxy-5 - -trifluormethyl-6- -fluorchinolin 2,3-dimethyl-4- -methoxykarbonyloxy-6- -fluor-7- -trifluormethylchinolin 2,3-dimethyl-4- -cyklopropankarbonyloxy- 5,6-dichlorchinolin
LO ID 56 > in 59 O vo CN <0 kD 99
n «··· «· ····
9 9 9 • 9 999 • · 9 · • · · ·· ··· · • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 t • · 9 · ·
999 99 99
9999
9
999
9999
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
9 9 9
9 9
99999 9
·· ···· ···· '•H-NMR spektrum pro sloučeniny 1 až 81 je následující:
• · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ··· ·· ♦
··· ·· • · · • · · t · · · • · · · ·· ··
Tabulka 3.
Slouč. č. 1H-NMR: δ (ppm), v CDCl3 ve vztahu k TMS
1 7.78 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.43 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 a 8.3 Hz)., 2.99 (2H, q, J = 7. 6 Hz) , 2.26 (3H, s) , 2.06 (1H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.29 (2H, m) , 1.18 (2H, m)
2 7.79 (1H, m) , 7.45 (1H, dd, JI = 17. B Hz, J2 = 9.7 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.30 (3H, s) , 2.01 (1H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.29 (2H, m) , 1.13 (2H, m)
3 7.80 (1H, m) , 7.40 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = S.2 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.51 (3H, s) , 2.67 (3H, s) , 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz)
4 7.78 (1H, ra) , 7.37 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 3.3 Hz), 2.99 <2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.S1 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.25 (3H, s) , 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz)
5 7.79 <1H, m), 7.38 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.5 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.25 (3H, s) , 1.86 (2H, m) , 1.52 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz)
6 7.80 (1H, ra) , 7.37 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 3.6 Hz), 3.62 (1H, m) , 3.00 (2H, ra) , 2.56 (2H, m) , 2.48 <2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.15 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
7 7.79 (1H, m), 7.37 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.2 Hz), 2.99 <2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.66 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 2.34 (1H, m) , 2.26 (3H, s) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz)
8 7.80 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.50 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.00 (3H, s) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.32 (3H, £) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
9 7.78 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.51 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 2.99 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.32 (3H, s) , 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz)
10 7.79 (1H, dd, JI = 10.9 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.50 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.33 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.99 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.31 (3H, s) , 1.78 (2H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz)
11 7.78 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.50 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.5 Hz), 5.02 (1H, m) , 2.99 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s) , 1.43 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz)
12 7.81 (IE, m) , 7.46 (1H, m) , 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.45 (3H, s) , 2.30 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
13 7.82 (1H, m) , 7.47 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 4.33 <2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.36 (3H, s) , 1.78 (2H, m) , | 1.49 (2H, m) , 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz) í
14 7.83 (1H, ra) , 7,48 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.7 Hz), 5.03 (1H, m) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 1.43 (6H, d, J = 6.3 Hz) , 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz)
15 7.74 (1H, dd, JI = 11.0 Hz, J2 = 7.7 Hz), 7.43 (1H, dd, JI = 10.8 Hz, J2 = 8.6 Hz), 2.69 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.05 (1H, m) , 1.29 (2H, ra) , 1.18 (2H, ra)
16 7.77 (1H, m) , 7.45 (1H, tn) , 2.70 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.01 <1H, m) , 1.28 (2H, m) , 1.13 (2H, tn)
17 7.75 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.2 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.51 (3H, s) , 2.24 (3H, s)
13 8.13 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 2.99 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.51 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 1.37 (3H, t, ď= 7.6 Hz)
19 7.98 (1H, dd, JI = 9.3 Hz, J2 = 5.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 9 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.48 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
20 8.11 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.26 (3H, s) , 2.04 (1H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (2H, m) , 1.18 (2H, m)
21 8.00 (1H, tn) , 7.4 6 (1H, t, J = 9.0 Hz) , 2.9 9 (2H, q, J= 7.5 Hz), 2.29 (3H, s) , 2.06 (1H, m) , 1.37 (3E, t, J = 7.6 Hz) , 1.27 (2H, tn) , 1.14 <2H, m)
22 8.12 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 5.02 (1H, m) , 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.31 (3H, s) , 1.43 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz)
23 7.98 (1H, m) , 7.46 (1H, t, J = 8.9 Hz) , 5.04 (1H, m) , 3.00 <2H, q, J = 7.4 Hz) , 2.34 (3H, s) , 1.42 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz)
24 7.83 (1H, ra) , 7.49 <1H, dd, JI = 13.9 Hz, J2 = 9.8 Hz), 3.99 <3H, s) , 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz)
25 7.81 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.7 Hz, J2 = 9.5 Hz), 3.99 (3H, s) , 2.71 (3H, s) , 2.34 (3H, s)
26 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 7.42 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.05 (1H, rn) , 1.29 (2H, ra) , 1.18 (2H, m)
27 7.90 (1H, m) , 7.47 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 2.72 (3H, s) , 2.27 <3H, s) , 2.07 (1H, ra), 1.28 (2H, m), 1.15 (2H, m)
23 8.14 (1H, brs) , 7.50 (1H, d, J=9.3Hz), 4.00 (3H, s) , 2.72 (3H, s) , 2.31 (3H. s)
• · · · · · • · · · · · • · • · · · · ·
29 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 7.38 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.51 (3H, s) , 2.24 (3H, s)
30 7.81 <1H, m) , 7.47 (1H, dd, JI = 18.1 Hz, J2 = 9.8 Hz), 3.00 (2H, q, J - 7.5 HZ), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz)
31 7.82 (1H, m) , 7.46 (1H, dd, JI = 18.2 Hz, J2 = 9.3 Hz) , 3.56 (1H, m) , 3.00 (2H, m) , 2.57 <2H, m) , 2.42 (2H, m) , 2.28 <3H, s) , 2.10 <2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
32 7.81 (1H, tn) , 7.45 (1H, dd, JI = 18.1 Hz, J2 = 9.6 Hz) , 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.63 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 2.32 (1H, m) , 2.30 (3H, s) , 1.37 <3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.11 (6H, d, J = 6.8 Hz)
33 7.83 <1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 1S.0 Hz, J2 = 9.7 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1) , 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
34 7.79 (1H, m) , 7.40 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.4 Hz), 3.40 (1H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.03 (1H, m) , 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 1.18 (2H, m) , 1.13 (2H, m)
35 7.83 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 10.7 Hz, J2 = 8.5 Hz), 4.00 (3H, s) , 3.41 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz)
36 7.98 (1H, m) , 7.47 (1H, t, J=8.9Hz), 3.99 (3H, s) , 3.01 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 2.35 (3H, s) , 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz)
37 7.98 (1H, dd, JI = 9.1 Hz, J2 = 5.2 Hz) , 7.47 (1H, t, J = 8.9 Hz) , 4.33 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.34 (3H, s) , 1.77 (2H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz)
38 7.98 (1H, dd, JI = 9.3 Hz, J2 = 5.2 Hz) , 7.46 (1H, t, J = 9.0 Hz) , 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.34 (3H, s) , 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz)
39 7.54 (1H, m) , 7.26 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.7 Hz) , 3.11 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.37 (3H, s) , 1.40 (3H, Z, J = 7.6 Hz)
40 7.86 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.8 Hz), 7.17 (1H, dd, JI = 13.9 Hz, J2 = 6.1 Hz) , 5.13 (1H, dd, JI = 13.7 Hz, J2 = 2.3 Hz) , 4.76 (1H, dd, JI = 12.2 Hz, J2 = 2.5 Hz) , 3.02 (2H, q, J = 7.5) , 2.39 (3H, s) , 1.39 (3H, t, J = 7.6)
41 7.86 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.8 Hz), 4.92 (2H, d, J = 2.4 HZ), 3.02 (2H, a, J = 7 . 6 Hz) , 2.63 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.38 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
42 7.86 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.8 Hz), 5.88 (2H, s) , 3.02 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz)
43 7.85 (1H, m) , 7.50 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.8 Hz), 4.47 (2H, s) , 3.01 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.34 (3H, s) , 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz)
44 7.81 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 2.71 (3H, s) , 2.46 <3H, s), 2.29 (3H, s)
45 7.81 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 2.72 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz)
46 7.91 (1H, m) , 7.53 (1H, m) , 2.76 (3H, brs), 2.50 (3H, s) , 2.34 (3H, s)
47 7.48 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.8 Hz), 6.73 (1H, dd, JI = 17.3 Hz, J2 = 1.3 Hz), 6.46 (1H, dd, JI = 9.3 Hz, J2 = 10.5 Hz), 6.16 (1H, dd, JI = 10.6 Hz, J2 = 1.1 Hz) , 3.02 <2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.31 (3H, s) , 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
48 7.82 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.8 Hz) , 3.00 (3H, m) , 2.29 (3H, s) , 1.43 (6H, d. J = 7.1 Hz) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz)
49 7.81 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz), 2.71 (3H, s) , 2.26 (3H, S) , 2.14 (1H, m) , 2.04 (1H, m) , 1.69 (3H, brd)
50 7.86 (1H, m) , 7.52 (1H, m) , 4.92 (2H, d, J = 2.4 Hz) , 2.74 (3H, s) , 2.63 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.36 (3H, s)
51 7.82 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, JI = 13.9 Hz, J2 = 6.1 Hz), 5.13 (1H, dd, JI = 13.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.76 (1H, dd, JI a 6.1 Hz, J2 = 2.2 Hz) , 2.72 (3H, s) , 2.36 (3H, s)
52 7.80 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.7 Hz), 4.44 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.71 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 2.07 (1H, t, J = 2.5 Hz)
53 7.81 (1H, m) , 7.71 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.9 Hz, J2 = 9.7 HZ) , 6.57 (1H, d, J = 13.7 Hz) , 2.87 (3H, s) , 2.28 (3H, s)
54 7.80 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 2.88 (3H, s) , 2.28 (3H, s)
55 7.81 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 2.99 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 1.77 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.05 <3H, t, J = 7.3 HZ)
56 7.83 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.7 Hz, J2 = 9.7 Hz) , 4.44 <2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.71 (2H, m) , 2.06 (1H, t, J = 2.7 Hz) , 1.57 (3H, s) , 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz)
57 7.80 (1H, Itt) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.7 Hz), 6.03 (1H, m) , 5.47 (1H, dd, JI = 17.2 Hz, J2 = 1.4 Hz), 5.38 (1H, dd, JI = 10.3 Hz, J2 = 1.1 Hz) , 4.82 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 2.71 (3H, s) , 2.35 (3H, s)
58 7.79 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.41 (2H, dt, JI = 6.8 Hz, J2 = 2.7 Hz) , 2.28 (3H, s) , 2.05 (3H, m)
59 7.80 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 17.8 Hz, J2 = 9.5 Hz> , 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.71 (2H, m) , 2.70 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.07 (1H, m)
• · · · · · • · « · · ·
• · · • · · · · • · • · • · · · ·
60 7.82 (1H, m) , 7.50 (1H, m) , 3.62 (2H, brs), 2.72 (3H, brs), 2.30 (3H, brs)
61 8.18 (1H, dd, JI = 9.2 Ez, J2 = 4.9 Hz), 7.43 (1H, dd, JI = 13.0 Hz, J2 = 10.6 Hz), 2.71 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.05 (1H, m) , 1.19 (2H, m) , 1.11 (2H, m)
62 8,20 (1H, dd, JI = 9.3 Ez, J2 = 4.9 Hz) , 7.45 (1H, dd, JI = 13.2 Hz, J2 = 10.7 Hz) , 3.96 (3K, s) . 2.73 (3H, s) , 2.32 (3H, s)
63 8.33 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 2.73 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.07 (1H, m) , 1.30 (2H, m) , 1.20 (2H, m)
64 8.34 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 10.7 Hz) , 4.01 (3H, s) , 2.74 (3H, s) , 2.35 (3H, s)
65 7.88 <1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.48 (3H, s), 2.26 (3H, s)
66 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.07 (1H, tt) , 1.27 (2H, m) , 1.14 (2H, m)
67 7.88 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 3.99 <3H, s) , 2.71 (3H, s) , 2.33 (3H, s)
68 8.13 (1H, s) , 7.78 (1H, s) , 2.70 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.24 (3H, Ξ)
69 8.12 (1H, s) , 7.81 (1H, s) , 2.70 (3H, Ξ) , 2.24 (3H, s) , 2.08 (1H, m) , 1.30 <2H, m), 1.20 (1H, tt)
70 8.14 <1H, s) , 7.90 (1H, s) , 4.01 (3H, s) , 2.71 (3H, s) , 2.30 (3H, s)
71 7.83 (1H, m) , 7.4 8 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.69 (2H, q, J = 6.9 HZ), 1.38 <3H, t, J = 7.5), 0.80 (1H, m) , 0.52 (2H, m) , 0.15 (2H, m)
72 7.84 (1H, m) , 7.50 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 4.56 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.01 (2H, c, J = 7.5 Hz) , 2.65 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
73 7.83 (1H, m) , 7.48 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.00 (2H, O, J = 7.5 Hz) , 2.64 (2H, m) , 2.37 <3H, s) , 1.80 (3H, t, J = 2.6 Hz) , 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz)
74 7.80 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.7 Hz) , 4.41 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 2.71 <3H, s) , 2.35 (3H, s) , 1.69 (2H, q, J = 6.8 Hz) , 0.80 (1H, m) , 0.52 (2H, m) , 0.41 (2H, m)
75 7.81 (1H, m) , 7.50 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 4.56 (2H, t, J = 6.4 HZ) , 2.71 (3H, s) , 2.65 (2H, m) , 2.34 (3H, s)
76 7.80 (1H, m) , 7.49 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.7 Hz) , 4.39 <2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.71 (3H, s) , 2.64 (2H, ro) , 2.35 (3H, s) , 1.81 (3H, t, J = 2.6 Hz)
77 7.76 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.5 Hz) , 7.53 (1H, dd., JI = 10.4 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.41 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.30 <3H, s) , 1.69 (2H, q, J = 6.8 Hz) , 0.80 (1H, m) , 0.53 (2H, m) , 0.17 (2H, m)
78 7.77 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.6 Hz) , 7.49 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.57 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 2.71 (3H, s) , 2.65 (2H, tt) , 2.29 (3H, s)
79 7.76 (1H, dd, JI = 11.2 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.55 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.39 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.65 (2H, tt) , 2.31 (3H, s) , 1.82 (3H, t, J = 2.4 Hz)
80 7.85 (1H, tt) , 7.50 (1H, dd, JI = 18.0 Hz, J2 = 9.5 Hz) , 4.54 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.01 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.89 <2H, t, J = 6.5 Hz) , 2,38 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz)
81 7.76 (1H, dd, JI = 11.0 Hz, J2 = 7.5 Hz) , 7.51 (1H, dd, JI = 10.5 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 4.54 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 2.89 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 2.71 (3H, s), 2.31 (3H, s)
Farmaceutický příklad 1: Smáčivý prášek
Složka _% hmotnostní
Sloučenina 2 25
Diisobutylnaftalensulfonát sodný 1 n-dodecylbenzensulfonát vápenatý 10
Alkylarylpolyglykolether 12
Kondenzát sodné soli kyseliny naftalensulfonové s formaldehydem 3
Silikon ve formě emulze 1
Oxid křemičitý 3
Kaolin 45 • · · · · · ·
Farmaceutický příklad 2: Ve vodě rozpustný koncentrát
Složka_% hmotnostní
Sloučenina 2 20
Polyoxyethylenlaurylether 3
Dioktylsulfosukcinát sodný 3,5
Dimethylsulfoxid 37
2-propanol 36,5
Farmaceutický příklad 3 ·. Kapalný prostředek pro sprej
Složka % hmotnostní
Sloučenina 2 2
Dimethylsulfoxid 10
2-propanol 35
Aceton 53
Farmaceutický příklad 4: Kapalný prostředek pro podání
Složka % hmotnostní
Sloučenina 1 5
Hexylenglykol 50
Isopropanol 45
Farmaceutický příklad 5: Kapalný prostředek pro podání
Složka % hmotnostní
Sloučenina 2 5
Propylenglykolmonomethylether 50
Dipropylenglykol 45
Farmaceutický příklad 6: Kapalný prostředek pro podání
(natíráním)
Složka % hmotnostní
Sloučenina 2 2
Lehký kapalný parafin 98
kůží kůží kůží • · · • · ·
Farmaceutický příklad 7: Kapalný prostředek pro podání kůží (natíráním)
Složka % hmotnostní
Sloučenina 2 2
Lehký lapalný parafin 58
Olivový olej 30
ODO-H 9
Silikon Shin-Etsu 1
Biologický příklad 1: Účinek proti Ornithonyssus sylviarum
Špička Pasteurovy pipety se uzavře parafilmem, vzorek sloučeniny, zředěný acetonem na koncentraci 50 ppm se horem vlije do pipety. Po 1 minutě se parafin ze špičky pipety odstraní, a zkoumaný roztok se nechá vytéci, načež se pipeta usuší na vzduchu. Pak se do horní části pipety uloží vata a do pipety se vloží 10 dospělých jedinců
Ornithonyssus sylviarum. Špička pipety se těsně uzavře prostředkem Hematoseal a pipeta se pak uloží do desikátoru, který obsahuje na dně nasycený roztok síranu amonného a uchovává se ve tmě při 25 °C. Paraziti se pozorují prostorovým mikroskopem po 24 hodinách ke zjištění, zda přežili nebo uhynuli, načež se stanoví množství uhynulých jedinců v procentech. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Sloučenina Koncentrace Uhynut ί, %
1 50 ppm 80
2 5 0 ppm 100
12 5 0 ppm 100
14 50 ppm 100
16 50 ppm 80
19 50 ppm 100
21 50 ppm 100
24 50 ppm 100
25 5 0 ppm 100
9 · · · ·
9 99 9 ·
Biologický příklad 2: Insekticidní účinek proti
Ctenocephalides felis
0,5 ml roztoku zkoumané látky, připraveného rozputěním této látky v acetonu a zředěním získaného roztoku na požadovanou koncentraci se uloží do skleněných zkumavek s vnitřním průměrem 2,6 cm a výškou 12 cm a aceton se odpaří při teplotě místnosti, takže se na dně každé zkumavky vytvoří film zkoumané látky. Pak se do skleněných zkumavek uloží 10 dospělých blech Ctenocephalides felis. Pak se zkumavky opatří víčkem. Po 24 hodinách se stanoví počet přežívajících a uhynulých jedinců. Zkumavky se uchovávají při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 90 % ve tmě. Pokus se třikrát opakuje. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Sloučenina Koncentrace Uhynutí, %
2 2 0 ppm 100
2 4 ppm 97
24 2 0 ppm 100
24 4 ppm 84
1 2 0 ppm 100
19 4 ppm 100
39 4 ppm 80
52 4 ppm 70
• · · · · · • · · • · · · ·
Biologický příklad 3: Účinek proti Haemaphysalis longicornis
1,0 ml roztoku zkoumané látky, připraveného rozpuštěním této látky v acetonu a dalším ředěním acetonem až na koncentraci 10 ppm se nakape do skleněné misky s průměrem 9 cm. Aceton se odpaří při teplotě místnosti za vzniku suchého filmu zkoumané látky na dně misky. Larvy Haemaphysalis longicornis v množství 40 až 100 jedinců se vloží do Petriho misky, miska se opatří víkem a pak hermeticky uzavře polyethylenovou folií. Pak se miska uloží při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 100 % v úplné tmě. Pak se spočítají po 24 hodinách mrtví jedinci, míra uhynutí se vyjádří v procentech. Pokus se 2krát opakuje. Výsledky jsou shrnuty v náledující tabulce:
Sloučenina Koncentrace Uhynut í, %
2 10 ppm 100
16 10 ppm 100
24 10 ppm 100
25 10 ppm 100
30 10 ppm 100
39 10 ppm 100
41 10 ppm 100
44 10 ppm 100
46 10 ppm 100
50 10 ppm 100
52 10 ppm 100
56 10 ppm 100
• · · ·
Biologický příklad 4: Účinnost proti Dermanyssus gallinae
Špička Pateurovy pipety se těsně uzavře parafilmem a vzorek sloučeniny, zředěné acetonem na 50 ppm se shora vlije do pipety. Po 1 minutě se parafilm ze špičky pipety odstraní, roztok vyteče a pipeta se usuší vzduchem. Pak se horní konec pipety uzavře vatou a do pipety se vloží 10 dospělých jedinců Dermanyssus gallinae. Špička pipety se uzavře prostředkem Hematoseal a pipeta se uloží do desikátoru, obsahující na dně nasycený roztok síranu amonného a vzorek se skladuje v úplné tmě při teplotě 25 °C. Po 24 hodinách se vzorek pozoruje, áby bylo možno spočítat přežívající a uhynulé jedince, načež se stanoví počet uhynulých jedinců v procentech. Výsledek je shrnut v následující tabulce:
Sloučenina Koncentrace Uhynut ί, %
2 50 ppm
12 50 ppm
13 50 ppm
16 50 ppm 100
24 50 ppm 100
25 50 ppm 100
30 50 ppm 100
33 50 ppm 100
39 50 ppm 100
41 50 ppm 100
44 50 ppm 100
45 50 ppm 100
46 50 ppm 100
47 50 ppm 100
• · · · · · • · · · · · • · · ·· · · · · · • ···· · · · · · • · ·· · · · · · ·
48 50 ppm 100
50 50 ppm 95
51 50 ppm 90
52 5 0 ppm 100
53 50 ppm 100
54 50 ppm 100
55 50 ppm 100
56 50 ppm 95
57 50 ppm 100
58 50 ppm 80
62 50 ppm 100
65 50 ppm 80
67 50 ppm 100
Zastupuj e:
·· ·

Claims (12)

1. Chinolinové deriváty obecného vzorce I
O
X ,4 (I) kde
R1 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
C2-C6alkinyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, skupinu -0-R5, kde R5 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nebo C2-CSalkinyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo kyanoskupinou nebo skupinu -S-R5, kde R5 má svrchu uvedený význam,
R2 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu -CF3 a X znamená atom fluoru nebo chloru, jakož i soli těchto sloučenin.
2. Chinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia kde
R11 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R12 znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, jeden ze symbolů
R13 a R14 znamená atom vodíku a druhý znamená atom fluoru nebo chloru.
3. Chinolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny: sloučenina 2:
2 - ethyl - 3 -methyl - 4 - cyklopropankarbonyloxy- 5,6-difluorchinolin, sloučenina 19:
2 - ethyl-3 -methyl -4 -acetyloxy-5-chlor-6-f luorchinol in, sloučenina 24:
2 - ethyl-3 -methyl -4 -methoxykarbonyloxy-5 ,6-dif luorchinol in, sloučenina 25:
2,3 -dimethyl-4-methoxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 39:
2 - ethyl - 3-methyl - 4 -methanthiokarbonyloxy-5,6 -difluorchinolin, • · ···· · • · · ·· · • ···· · • · · · · ·· ··· ··· ··· sloučenina 41:
2-ethyl-3-methyl-4-propargyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 44:
2.3- dimethyl-4-acetoxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 46:
2.3- dimethyl-4-methanthiolkarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 50:
2,3 -dimethyl-4-propargyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina' 52 :
2.3- dimethyl-4 -(3-butinyl)oxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 56:
2-ethyl-3-methyl-4-(3-butinyl)oxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 57:
2.3- dimethyl-4-allyloxykarbonyloxy-5,6-difluorchinolin, sloučenina 65:
2.3- dimethyl-4-acetoxy-5,6-dichlorchinolin a sloučenina 67:
2.3- dimethyl-4 -methoxykarbonyloxy-5,6-dichlorchinolin.
4. Prostředek pro hubení ektoparazitů u savců a ptáků, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje chinolinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3.
5. Použití chinolinových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 3, pro výrobu prostředku pro hubení ektoparazitů u savců a ptáků.
6. Způsob hubení ektoparazitů, vyznačuj ící se t í m, že se savcům nebo ptákům podává účinné
I · * ·· • · • ··· množství chinolinových derivátů obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 3.
7. Prostředek pro hubení ektoparazitů u savců a ptáků, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce 100 nebo její sůl:
kde
R101 znamená atom vodíku, Cl-C18alkyl, C2-C18alkenyl,
C3-ClOcykloalkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkyl nebo C2-C4alkenyl, Cl-C4alkyl, substituovaný fenylovým zbytkem, Cl-C4alkyl, substituovaný fenoxy skupinou, aryl, skupinu -O-R105, kde R105 znamená Cl-C4alkyl nebo aryl nebo skupinu
Z kde Z znamená -S- nebo -0-,
R102 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,
R103 znamená Cl-ClOalkyl nebo C2-C4alkenyl nebo tvoří R102 a
R103 společně skupinu -(CH2)ni-, kde m znamená 3 nebo 4, za předpokladu, že v případě, že R102 znamená atom vodíku a
R103 znamená methyl, má R101 odlišný význam od skupiny 105
-O-R' • · · · · · • 4 4 • 4 444 • · 4
R104 znamená atom vodíku, 1 až 4 atomy halogenu, které mohou být stejné nebo odlišné, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu, za předpokladu, že v případě, že R101 znamená methyl, mají symboly R102, R103 a R104 význam, odlišný od atomů vodíku.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že se užívá k hubení ektoparazitů ze skupiny «
Anoplura, Siphonaptera a Mesostigmata.
*
9. Použití sloučeniny obecného vzorce 100 nebo její soli podle nároku 7 pro výrobu prostředku pro hubení ektoparazitů u savců a ptáků.
10. Použití podle nároku 9, při němž jde o hubení ektoparazitů ze skupiny Anoplura, Siphonaptera a Mesostigmata.
11. Způsob hubení ektoparazitů, vyznačuj ící se t í m, že se podává savcům nebo ptákům účinné množství sloučeniny obecného vzorce 100 nebo její soli podle nároku 7.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačuj ící se tím, že jde o ektoparazity ze skupiny Anoplura, * Siphonaptera a Mesostigmata.
CZ20032758A 2001-04-12 2002-04-12 Chinolinové deriváty CZ20032758A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001114459 2001-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032758A3 true CZ20032758A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=18965525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032758A CZ20032758A3 (cs) 2001-04-12 2002-04-12 Chinolinové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7022855B2 (cs)
EP (1) EP1386914B1 (cs)
JP (1) JP4242156B2 (cs)
KR (1) KR100721628B1 (cs)
CN (1) CN1310889C (cs)
AT (1) ATE486060T1 (cs)
AU (1) AU2002251459B2 (cs)
BR (1) BR0208759A (cs)
CA (1) CA2443484C (cs)
CZ (1) CZ20032758A3 (cs)
DE (1) DE60238116D1 (cs)
HU (1) HUP0303856A3 (cs)
IL (1) IL158277A0 (cs)
MA (1) MA26163A1 (cs)
MX (1) MXPA03009044A (cs)
NO (1) NO20034252L (cs)
NZ (1) NZ528040A (cs)
PL (1) PL366867A1 (cs)
RU (1) RU2003132870A (cs)
SK (1) SK12502003A3 (cs)
WO (1) WO2002083644A1 (cs)
ZA (1) ZA200307573B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0314987A (pt) * 2002-10-11 2005-08-09 Meiji Seika Kaisha Composição em mistura para o controle de ectoparasitas de manìferos e aves, método para o contrloe de um ectoparasita de mamìferos e aves, combinação, e, uso da mesma
BRPI0819112A2 (pt) * 2007-11-09 2014-10-07 Novartis Ag Dihidroquinolinonas como ectoparasiticidas
EP2370411A4 (en) * 2008-12-05 2012-10-24 Univ Oregon Health & Science COMPOUNDS WITH ANTIPARASITIC OR ANTI-INFECTIOUS EFFECT
US8598354B2 (en) 2008-12-05 2013-12-03 University Of South Florida Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
KR102490180B1 (ko) * 2017-03-17 2023-01-18 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 중기문아목 진드기류의 방제제
CN108689928B (zh) * 2018-07-19 2020-05-26 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉类衍生物及其制备方法与用途
JP7389750B2 (ja) * 2018-09-14 2023-11-30 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 中気門亜目ダニ類の防除用組成物
CN110301441B (zh) * 2019-07-09 2021-05-04 云南大学 氯喹防治根结线虫的新用途
CN111205223B (zh) * 2020-03-03 2021-06-22 山东省联合农药工业有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法与用途
CN114957116A (zh) * 2022-07-01 2022-08-30 浙江工业大学 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194617A (en) * 1988-12-17 1993-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 2,3-disubstituted-4-hydroxyquinoline derivatives
JPH0796481B2 (ja) * 1989-07-06 1995-10-18 明治製菓株式会社 殺虫、殺ダニ剤
DE69030030T2 (de) * 1989-07-07 1997-06-26 Meiji Seika Co 4-Acyloxychinolin-Derivate und diese enthaltende insektizide und akarizide Mittel
JPH08311032A (ja) * 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
TW521072B (en) * 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
JP2001097866A (ja) * 1999-07-28 2001-04-10 Meiji Seika Kaisha Ltd 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
GB0023918D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
JP3912183B2 (ja) 2001-05-25 2007-05-09 日立電線株式会社 ポリイミド及び積層体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2443484C (en) 2010-10-19
MXPA03009044A (es) 2004-02-12
RU2003132870A (ru) 2005-02-27
CN1501918A (zh) 2004-06-02
PL366867A1 (en) 2005-02-07
ATE486060T1 (de) 2010-11-15
SK12502003A3 (sk) 2004-04-06
ZA200307573B (en) 2004-09-29
CA2443484A1 (en) 2002-10-24
KR100721628B1 (ko) 2007-05-23
HUP0303856A3 (en) 2005-06-28
EP1386914A4 (en) 2005-03-23
CN1310889C (zh) 2007-04-18
NO20034252L (no) 2003-12-08
US20040087618A1 (en) 2004-05-06
BR0208759A (pt) 2004-09-14
JPWO2002083644A1 (ja) 2004-08-05
EP1386914B1 (en) 2010-10-27
NZ528040A (en) 2005-07-29
DE60238116D1 (de) 2010-12-09
IL158277A0 (en) 2004-05-12
US7022855B2 (en) 2006-04-04
NO20034252D0 (no) 2003-09-24
KR20030088130A (ko) 2003-11-17
HUP0303856A2 (hu) 2004-03-29
WO2002083644A1 (en) 2002-10-24
AU2002251459B2 (en) 2007-05-10
JP4242156B2 (ja) 2009-03-18
MA26163A1 (fr) 2004-07-01
EP1386914A1 (en) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102151832B1 (ko) 구충제 화합물 및 조성물 및 이의 사용 방법
KR101916481B1 (ko) Ｎ-헤테로아릴 화합물
KR19990022300A (ko) 외부 기생충을 구제하기 위한 옥사졸린의 용도
EP0539588A1 (en) Amine derivative
EA036621B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения и пестициды
CA2973862A1 (en) Condensed heterocyclic compounds and pesticides
CA3133100A1 (en) Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
JP2024505500A (ja) 抗寄生虫化合物
CN106536518A (zh) 驱蠕虫化合物
MX2013014326A (es) Compuestos heterociclicos para tratar infecciones por helmintos.
JP2011178673A (ja) 非農園芸害虫の防除方法
KR100721628B1 (ko) 할로겐 치환 퀴놀린 유도체 및 외부 기생충 방제제
KR20050067177A (ko) 기생충 방제용 혼합 조성물
CN109422734B (zh) Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的应用
US20040077602A1 (en) Mixture composition for controlling ectoparasites
JPS63227552A (ja) ２−フルオロエチル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
JP2888946B2 (ja) オキサゾリン誘導体及びそれを含有する殺虫・殺ダニ剤
KR20210150405A (ko) 식물병원성 진균을 방제 또는 예방하기 위한 신규한 옥사디아졸 화합물
CN109418267B (zh) Nortopsentin类生物碱及其衍生物在防治植物病虫害中的应用
RU2818085C9 (ru) Новые соединения на основе оксадиазола для контроля фитопатогенных грибов или предупреждения поражения ими
WO2020002593A1 (en) Compound for use against helminthic infection
RU2022105060A (ru) Производные дигидропиримидина и пути их применения в лечении инфекции, вызываемой hbv, или заболеваний, вызываемых hbv
MXPA97009648A (en) Ectoparasitic agent