CZ20032764A3 - Fúzní bicyklické nebo tricyklické aminokyseliny - Google Patents

Fúzní bicyklické nebo tricyklické aminokyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032764A3
CZ20032764A3 CZ20032764A CZ20032764A CZ20032764A3 CZ 20032764 A3 CZ20032764 A3 CZ 20032764A3 CZ 20032764 A CZ20032764 A CZ 20032764A CZ 20032764 A CZ20032764 A CZ 20032764A CZ 20032764 A3 CZ20032764 A3 CZ 20032764A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bicyclo
aminomethyl
acetic acid
hept
mixture
Prior art date
Application number
CZ20032764A
Other languages
English (en)
Inventor
David Clive Blakemore
Justin Stephen Bryans
Sophie Caroline Williams
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0109635A external-priority patent/GB2374595A/en
Priority claimed from GB0125807A external-priority patent/GB0125807D0/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ20032764A3 publication Critical patent/CZ20032764A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/433—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

FÚZNÍ BICYKLICKÉ NEBO TRICYKLICKÉ AMINOKYSELINY
OBLAST TECHNIKY
Tento vynález souvisí s novými cyklickými aminoderiváty, užitečnými jako farmaceutická činidla, s postupy pro jejich výrobu, s farmaceutickými směsmi obsahujícími tyto deriváty a s jejich použitím při léčbě stavů, vysvětlených níže. Také souvisí s bicyklickými a tricyklickými ketony, užitečnými jako meziprodukty při přípravě shora řečených sloučenin.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Gabapentin (Neurontin®) je antikonvulsivní činidlo, které je užitečné při léčbě epilepsie a které bylo nedávno ' ukázáno, že je možné jej použít při léčbě neurogenní bolesti. Jedná se o 1-(aminomethyl)-cyklohexyloctovou kyselinu, strukturního vzorce:
NH2 CO2H
Gabapentin je jeden ze série sloučenin vzorce
H,N-CHrC-CH7-COOR, r y 1 <CH2>„ ve které Ri je vodík nebo nižší alkylový radikál a n je 4, 5 nebo 6. Tyto sloučeniny jsou popsány US-A-4024175 a jeho divizním US-A-4O87544. Jejich popsaná použití jsou; ochrana proti křeči indukované thiosemi karbažidem; ochrana proti kardiazolové křeči, onemocněni mozku, epilepsií, záchvatům mdloby, hypokinesi a kraniálním traumatům; a zlepšení v mozkových funkcích.
Sloučeniny jsou užitečné u geriatrických pacientů. Popisy shora uvedených dvou patentů jsou zde zahrnuty odkazem.
WO 99/21824, jehož popis je také zahrnut odkazem, popisuje další cyklické aminokyseliny, které jsou užitečné při léčbě epilepsie, záchvatů mdloby, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, neuropatologických poruch, gastrointestinálních poruch, takových jako syndrom dráždivého tračníku (irritable bowel syndrome - BBS) a zánět, zejména artritida. Tyto popsané sloučeniny zahrnují ty, které mají vzorec:
a jejich soli, ve kterých: R je vodík nebo nižší alkyl; a R1 až R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny vybrané z vodíku, nerozvětveného nebo rozvětveného alkylu od 1 do uhlíků, fenylu, benzylu, hydroxy, hydroxymethylu, trifluormethylu, -CO2H, -CO2R fluoru, chloru, bromu, amino, aminomethylu,
-ch2co2h, -ch2co2r15 , kde Rxs je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl od 1 do 6 uhlíků, fenyl nebo benzyl, R1 až R8 nejsou současně vodík.
OR
Mezinárodní publikace patentové žádosti č. W00128978, odpovídající US Patentové žádosti č. US 60/160725, popisuje sérii nových bicyklických aminokyselin, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléky, vzorce:
• · · · ·
I II 111 kde n je celé číslo od 1 do 4, kde existuji stereocentra, každé centrum může být nezávisle R nebo S, přednostní sloučeniny jsou takové, v jejichž shora uvedených vzorcích I-IV je n celé číslo od 2 do 4. Sloučeniny jsou popsány jako užitečné při léčbě různých poruch, včetně epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinese, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, neuropatologických poruch a poruch spaní. Určité sloučeniny popsané v tomto patentu mají vysokou aktivitu, jak bylo změřeno testem vazby radioligandu použitím [3H)gabapentinu a α2δ podjednotky, odvozené z prasečí mozkové tkáně (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J. , Thurlow R., Woodruff G.N., J.Biol Chem., 1996;271:5879-5776). Výsledky získané pro některé sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce:
TABULKA 1
Sloučenina Struktura α2δ vazebná afinita (μΜ)
(la,3a,5a) (3- Aminomethyl- bicyklo[3.2.0]hept-3- yl)-octová kyselina nh2 0, 038
(+/-)-(Ια,5β)(3- Aminomethyl- bicyklo[3.2.0]hept-3- yl)-octová kyselina <γΟΗ 2,86
{ (Ια, 3β, 5a) (3 - Aminomethyl- bicyklo[3.2.0]hept-3- yl)-octová kyselina HO?C NH9 :í 0,332
Patentová žádost číslo EP 01400214.1 popisuje použití sloučenin vzorce 1 až IV výše, při prevenci a léčbě viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch.
POPIS VYNÁLEZU
Určitá analoga shora uvedených sloučenin, která jsou odvozena od např. 1-(aminomethyl)-cyklopentanoctové kyseliny fúzí 3- nebo 4-členného kruhu s cyklopentanovým kruhem a která jsou substituovaná jedním nebo více substituenty, vykazují podobnou vysokou aktivitu. Také aminokyseliny založené na bicyklo[3.2.0]heptanu, bicyklo[4.2.0]oktanu a bicyklo[5.2.0]nonanu, ve kterých
jsou amino a karboxylové poloviny připojeny k jednomu z atomů čtyřčlenného kruhu, vykazují vysokou aktivitu.
Předkládaný vynález poskytuje bicyklická aminokyselinová analoga a jejich deriváty, proléky a farmaceuticky přijatelné soli a solváty, užitečné při léčbě řady poruch včetně epilepsie, záchvatů mdloby, hypokínese, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, poruch spaní, osteoartritidy, revmatoidní artritidy a neuropatologických poruch. Poskytnuté sloučeniny mohou být také užitečné při léčbě viscerální bolesti, funkčních střevních poruch jako gastroesofageální reflux, dyspepsie, syndrom drázdivého tračníku a funkční břišní bolestivý syndrom a zánětlivá střevní onemocnění, taková, jako Crohnova nemoc, ileitida, vředová kolitida a další typy viscerální bolesti spojené s dysmenorea, bolest pánve, cystitida a pankreatitida. Mohou být také použity pro léčbu předmenstruačního syndromu. Jsou to sloučeniny jakýchkoliv obecných vzorců níže:
HOSC NH, H°i? NH, HO,C ^Η,
R1 ...Λ—/.^R2
R1-H—f-R2 (i) (ID
R1 R2 (lil)
HO,C NH, H02ý NH;
/XrRi
R2 (Vil)
A
R1 R2 (IV)
(Vlil,
R1
R2
HjN, HO,C,
A h2n η,ν^ hsn^
4=OHO’c-t0 Hc‘c-to MnO
R1.
(XIV) (XI) (XII)
HO,C NH, J 2
R1* 'R2 R1 R2
(XIII)
HjN
HO,C
H,N.
-4-0 ^c40
XXIV
XXV kde R1 a R2 jsou každý nezávisle vybrány z H, rozvětveného nebo nerozvětveného alkylu 1-6 uhlíkových atomů, cykloalkylu od 3-6 uhlíkových atomů, fenylu a benzylu, pod podmínkou, že, kromě případu tricyklooktanové sloučeniny vzorce (XVII), R1 a R2 nejsou současně vodík.
Vhodné sloučeniny (včetně jejich solí, solvátů a proléků) jsou:
((IR,5S)-3-aminomethyl-l,5-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((1S,5R)-3-aminomethyl-l,5-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((IR,5S)-3-aminomethyl-6,6-dimethyl-bicyklo[3.1.0]hex 3-yl)-octová kyselina ((1S,5R)-3-Aminomethyl-6,6-dimethyl-bicyklo[3.1.0] hex3-yl)-octová kyselina;
((1S,2S,5R)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo[3.1.0]hex-2-yl) -octová kyselina;
((IR,2S,5S)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
((1S,2R,5R)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
((IR,2R,5S)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3 . 1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
((IR,5R,6S)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
((1S,5S,6S)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
((IR,5R,6R)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
((1S,53,6R)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
cis-((1S,2R,4S,5R)-3-aminomethyl-2,4-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
trans-((1S,2R,4S,5R)-3-aminomethyl-2,4-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((1S,5R,6S,7R)-3-aminomethyl-6,7-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((1S, 5R,6R,7Ξ)-3-aminomethyl-6)7-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
((IR,2S,5S)-7-aminomethyl-3,3-dimethyltrícyklo[3,3.0.0]okt-7-yl)-octová kyselina;
((IR,6R,7S)-7-aminomethyl-bicyklo[4.2.0]okt-7yl)-octová kyselina;
( (1S,6S,7S)-7-amínomethyl-bicyklo[4.2.0]okt-7yl)-octová kyselina;
{(IR,6R,7R)-7-aminomethyl-bicyklo(4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
( (1 Ξ, 6S, 7R)-7-aminomethyl-bicyklo[4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
((IR,7R,8S)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl) octová kyselina;
((1S,7S,8S)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina;
((IR,7R,8R)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina; a ((1S,7Ξ,8R)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl) octová kyselina.
Přednostní sloučeniny (včetně jejich soli, solvátů a proléků) jsou:
[(IR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
[(1S,5Ξ,6R)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
[(1RS,5RS,6RS)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
[(1RS,6RS,7SR)-7-(aminomethyl)bicyklo[4,2.0]okt-7yl]octová kyselina; a [(1RS,6RS,7RS)-7-(aminomethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina.
Zvláště přednostní sloučenina (včetně její solí, solvátů a proléků) je [(IR,5R,6S)-6(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina.
Předkládané sloučeniny mohou být v nesolvatovaných formách stejně jako v solvatovaných formách, včetně
hydratovaných forem. Obecně, solvatované formy, včetně hydratovaných forem, které mohou obsahovat isotopické substituce (např. D20, d6-aceton, d6-DMSO), jsou ekvivalenty nesolvatovaných forem a jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Určité sloučeniny předkládaného vynálezu máji jedno nebo více chirálnich center a každé centrum může být v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Předkládaný vynález zahrnuje všechny enantiomerní a epimerní formy, stejně jako jejich vhodné směsi. Oddělení diastereoisomerů nebo cis a trans isomerů může být dosaženo běžnými technikami, např. pomocí frakční krystalizace, chromatografie nebo H.P.L.C. stereoisomerní směsi sloučeniny vynálezu nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny vynálezu může být také připraven z odpovídajícího opticky čistého intermediátu nebo rozdělením, takovým, jako pomocí H.P.L.C., odpovídajícího racemátů, použitím vhodného chirálního nosiče nebo pomocí frakční krystalizací diastereoisomerních soli, vytvořených reakcí odpovídajícího racemátů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo zásadou.
Předkládaný vynález také zahrnuje všechny vhodné isotopové obměny sloučeniny vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Isotopová obměna sloučeniny vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je definována jako ta, ve které je alespoň jeden atom nahrazen atomem, který má stejné atomové číslo ale atomová hmotnost je odlišná od atomové hmotnosti obvykle se vyskytující v přírodě. Příklady isotopů, které mohou být inkorporovány do sloučeniny vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, takové jako 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170,180, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Určité isotopové obměny sloučeniny vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli například ty, ve kterých je inkorporován radioaktivní isotop, takový, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při studiu zjišťování distribuce léku anebo substrátu v tkáních. Tritiované tj . 3H, a uhlík-14, tj . , 14C, isotopy jsou zejména přednostní pro jejich snadnou přípravu a detekci. Substituce takovými isotopy jako deuterium, tj . 2H, může dokonce umožnit určité terapeutické výhody, vyplývající z větší metabolické stability, například, zvýšení v in vivo poločasu rozpadu nebo snížení potřebných dávek a tak mohou být za některých okolností přednostní. Isotopové obměny sloučenin vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli tohoto vynálezu mohou být obecně připraveny běžnými postupy, takovými, jako jsou ilustrativní způsoby nebo níže popsanými přípravami v Příkladech a Přípravách, použitím vhodných isotopových obměn vhodných činidel.
Protože aminokyseliny jsou amfoterní, mohou farmakologicky vhodné soli být soli vhodných netoxických anorganických nebo organických kyselin nebo bází. Vhodné kyselé soli jsou hydrochloridové/chloridové, hydrobromidové/bromidové, hydrojodidové/jodidové, síranové, bisulfátové, dusičnanové, fosforečnanové, hydrogenfosforečnanové, octanové, fumarátové, aspartátové, besylátové, hydrogenuhličitanové/uhličitanové, kamsylátové, D a L-laktátové, D a L-tartarátové, edisylátové, mesylátové, malonátové, orotátové, gluceptátové, methylsulfátové, stearátové, glukuronátové, 2-napsylátové, tosylátové, hibenzátové, nikotinátové, isethionát, malátové, maleátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, esylátové a pamoátové soli. Vhodné zásadité soli jsou vytvořeny z bází, které vytváří netoxické soli a příklady jsou sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté, cholinové, diolaminové, olaminové, argininové, glycinové, tromethaminové, benzathinové, lysinové, megluminové a diethylaminové soli. Soli s kvarterními amonnými ionty mohou být také připraveny s například tetramethyl-amonným iontem. Sloučeniny vynálezu mohou být také vytvořeny jako zwitteríon.
Vhodná sůl sloučeniny předkládaného vynálezu je hydrochloridová sůl. Pro přehled o vhodných solích, viz Berge et al. J. Farm. Sci., 66,1-19,1977.
V předkládaném rámci sloučenin vynálezu jsou také zahrnuty jejich polymorfy.
Proléky shora uvedených sloučenin jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Účinnost orálně podávaného léku je závislá na účinnosti transportu léku přes mukosní epitel a na jeho stabilitě v enterohepatálního oběhu. Léky, které jsou účinné po parenterálním podávání, ale méně účinné orálně nebo jejichž plasmatický poločas rozpadu je příliš krátký, mohou být chemicky modifikovány do formy proléku. Prolék je lék, který byl chemicky modifikován a může být biologicky inaktivní v jeho místě působení ale který může být degradován nebo modifikován jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo postupy na původní bioaktivní formu. Tento chemicky modifikovaný lék, nebo-li prolék, by měl mít odlišný farmakokinetický profil, než je ten původní, aby mu umožnil snadnější absorpci přes mukosní epitel, lepší složení zlepšenou systémovou stabilitu plasmatického poločasu rozpadu, ) . Tyto chemické modifikace mohou být soli anebo rozpustnost, (například pro zvýšení (1) Esterové nebo amidové deriváty, které mohou být štěpeny například esterasami nebo lipasami. U esterových derivátů je ester známými prostředky odvozen z poloviny molekuly léku, která je tvořena karboxylovou kyselinou. U amidových derivátů může být amid známými prostředky odvozen od poloviny molekuly
léku, která je tvořena karboxylovou kyselinou nebo od aminové poloviny,.
(2) Peptidy mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteinasami. Peptid může být známými
prostředky spojen s molekulou léku tvorbou amidové
vazby s aminovou částí nebo karboxylovou částí
molekuly léku.
(3) Deriváty formy proléku nebo modifikovaná forma
proléku, které se akumulují v místě působení přes
membránovou selekci.
(4) Jakákoliv kombinace 1 až 3.
Těmi, kteří jsou orientováni v oboru, bude dále
oceněno, že určité části, známé těm, kteří j sou
orientováni v oboru, jako pro-části, například, jak je popsáno v Design Prodrugs od H Bundgaard (Elsevier) 1985, mohou být umístěny na příslušných funkčních skupinách, jsou-li takové funkční skupiny přítomny ve sloučeninách vynálezu také pro vytvoření proléku. Určité sloučeniny vynálezu mohou dále působit jako proléky jiných sloučenin vynálezu. Všechny chráněné deriváty a proléky sloučenin vynálezu jsou zahrnuty v rámci vynálezu.
Výzkum ukázal, že orální absorpce určitých léků může být zvýšena přípravou měkkých kvarterních solí. Kvarterní sůl je označena měkká kvarterní sůl, protože na rozdíl od normální kvarterní soli, např., R-N+(CH3)3, může hydrolýzou uvolnit aktivní lék. Měkké kvarterní soli, ve srovnání s bazickým lékem nebo jeho solemi, mají užitečné fyzikální vlastnosti. Rozpustnost ve vodě může být zvýšena v porovnání s jinými solemi, takovými jako hydrochlorid, ale důležitější zde může být zvýšená absorpce léku ze střeva. Zvýšená absorpce je pravděpodobně způsobena tím, že měkká kvarterní sůl má vlastnosti surfaktantu a je schopná tvořit micely a neionizované iontové páry s žlučovými kyselinami atd., které jsou schopny účinněji pronikat střevním epitelem. Prolék je po absorpci rychle hydrolyzován za uvolnění aktivního původního léku.
Aminoacylglykolátové a -laktátové estery jsou známy jako proléky aminokyselin (Wermuth C.G., Chemistry a Industry, 1980:433-435). Karbonylové skupina aminokyselin může být esterifikována známými prostředky. Proléky a měkké léky jsou v oboru známé (Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368). Poslední dvě citace jsou zde vloženy citaci.
Vynález také souvisí s terapeutickým použitím předkládaných sloučenin, jako činidel pro léčbu nebo zmírnění symptomů neurodegenerativních poruch. Takové neurodegenerativní poruchy zahrnují, například, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovo onemocnění, Parkinsonovu chorobu a Amyotrofickou laterální sklerózu. Předkládaný vynález také pokrývá léčbu neurodegenerativních poruch nazývaných akutní poranění mozku. Tato zahrnují, ale nejsou omezena, na: mrtvici, poranění hlavy a asfyxie. Mrtvice se vztahuje k mozkovému vaskulárnímu onemocnění a může být také označeno jako mozková vaskulární příhoda (CVA cerebral vascular accident) a zahrnuje akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jak fokální, tak globální ischémii. Zahrnuje také přechodné mozkové ischemické ataky a další mozkové vaskulární problémy, doprovázené mozkovou ischémii. Tyto vaskulární poruchy se mohou vyskytovat u pacienta podrobujícího se specificky karotické endarterektomii nebo obecně jiným cerebrovaskulárním nebo vaskulárním chirurgickým postupům nebo diagnostickým vaskulárním postupům, zahrnujícím mozkovou angiografii a podobné. Další případy jsou poranění hlavy, poranění míchy nebo poranění pocházející z obecné anoxie, hypoxie, hypoglykémie, hypotenze, spolu s podobnými zraněními, které je možné vidět při postupech z ♦ · · * · ♦ ♦ *·· ·φ «·* ·*♦♦ *· ·♦ embolie, hyperfuse a hypoxie. Předkládaný vynález by mohl být užitečný u řady případů, například, během operace srdečního bypasu, v případech intrakraniálního krvácení, v perinatálnl asfyxii, při srdeční zástavě a při epileptickém stavu.
Zkušený lékař bude schopen, pro podávání způsoby předkládaného vynálezu, stanovit tu situaci, ve které jsou subjekty náchylné k nebo v nebezpečí, například, mrtvice stejně jako trpící mrtvicí. .
Sloučeniny vynálezu jsou také užitečné při léčbě akutní a chronické bolesti. Akutní bolest je obvykle krátkodobá a je spojena s hyperaktivitou sympatického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest, taková, jaká následuje zubní extrakci, migrénu, bolesti hlavy, neuralgii trojklanného nervu a alodynii. Chronická bolest je obvykle definována jako bolest trvající od 3 do 6 měsíců a zahrnuje somatogenní bolesti a psychogenní bolesti. Příklady chronické bolesti zahrnují bolest spojenou se svalově-kosterními poruchami, takovými, jako revmatický zánět, osteoartritida, ankylární spondylitida, séronegativní (nerevmatické) artropatie, neartikulární revmatismus a periartikulární poruchy a bolest spojená s rakovinou, periferní neuropatií a postherpetickou neuralgií. Další bolestí je nocicepce. Další bolest je způsobena zraněním nebo infekcí periferních smyslových nervů. Toto zahrnuje, ale není omezeno na, bolest z poranění periferního nervu, infekce herpes virem, cukrovky, kauzalgie, avulze plexu, neuromu, amputace končetiny a vaskulitidy. Neuropatická bolest je také způsobena poškozením nervu z chronického alkoholismu, infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti, hypotyroidismu, uremie nebo nedostatků vitamínů. Neuropatická bolest zahrnuje, ale není omezena, na bolest ι· ·*·« způsobenou zraněním, takovým, jako například diabetická bolest. Psychogenní bolest je taková, která se vyskytuje bez organického původu, taková jako bolest zad, atypická bolest obličeje a chronická bolest hlavy. Další typy bolesti jsou: bolest při zánětu, osteoartritická bolest, neuralgie trojklanného nervu, bolest při rakovině, diabetická neuropatie, syndrom neklidných nohou, akutní herpetická a postherpetická neuralgie, kauzalgie, brachiální avulze plexu, okcipitální neuralgie, pakostnice, fantomová bolest končetiny, popálenina a další formy neuralgie, syndromu neuropatické a idiopatické bolesti.
Očekává se, že sloučeniny vynálezu budou také užitečné při léčbě deprese. Deprese může být výsledkem organického onemocnění, sekundárně může být ze stresu spojeného s osobní ztrátou nebo může mít idiopatický původ. LJ některých forem deprese je silná tendence pro výskyt v rodině, což naznačuje mechanistickou příčinu alespoň pro některé formy deprese. Diagnóza deprese je primárně stanovena kvantifikováním změn v pacientově náladě. Tato ohodnocení nálady jsou obecně provedena ošetřujícím lékařem nebo jsou kvantifikována neuropsychologem, použitím validovaných stupnic hodnocení, takových jako Hamiltonova posuzovací stupnice deprese nebo jednoduchá psychiatrická posuzovací stupnice. Byla vyvinuta celá řada dalších ohodnocení pro kvantifikaci a měření stupně změn nálady u pacientů s depresí, takovou, jako insomnie, potíže s koncentrací, ztráta energie, pocity neschopnosti a provinění. Standardy pro diagnózu deprese, stejně jako všechny psychiatrické diagnózy, jsou uvedeny v Diagnostic and Statistical Manual Mental Disorders (Čtvrté vydáni), označené jako DSM-IV-R manuál, publikovaný American Psychiatrie Association, 1994.
Očekává se, že sloučeniny vynálezu budou také užitečné při léčbě viscerální bolesti a gastrointestinálních poruch.
·· 0000 • Λ9 0 0·
0 0 0« 0 0 0 · 0 000 0 * 0 · 0 0 000 0 0 0000 ·
ΙΑ 0 0 00 0 0 0 0
000 00 000 0000 00 00
Útroby zahrnuji orgány břišní dutiny. Tyto orgány zahrnují pohlavní orgány, slezinu a část trávicího systému. Bolest spojená s útrobami může být rozdělena na zažívací útrobní bolest a nezažívací útrobní bolest. Běžně se vyskytující gastrointestinální (GI) poruchy zahrnují funkční střevní poruchy (FBD) a zánětlivé střevní onemocnění (IBD). Tyto GI poruchy zahrnují celou řadu stavů onemocnění, které jsou běžně jen mírně kontrolovány, včetně - pro FBD, gastroezofageální reflux, dyspepsie, dráždivý střevní syndrom (IBS) a syndrom funkční břišní bolesti (FAPS) a pro IBD, Crohnova nemoc, ileitida, vředová kolitida a všechny pravidelné útrobní bolesti. Nedávno bylo u těchto patologií ukázáno, zejména u dráždivého střevního syndromu a dyspepsie, že je snížen práh útrobní bolesti, což naznačuje útrobní hypersenzitivitu. Další typy útrobní bolesti zahrnují bolest spojenou s dysmenoreou, pánevní bolest, cystitidu a pankreatitidu.
Je známo pouze málo léků, které působí selektivně při GI poruše, spojené s hypersenzitivitou (Farthing MJ. (1998) Drugs 56:11-21). Dostupné léčby bolesti spadají do dvou hlavních kategorií: (1) nesteroidní protizánětlivé léky, používané při léčbě mírné bolesti, ale jejichž terapeutické použití je omezeno vedlejšími účinky GI (žaludeční eroze, tvorba peptického vředu, zánět duodenu a tlustého střeva); (2) morfium a podobné opioidy, používané k léčbě středních až prudkých bolestí, ale jejichž terapeutické použití je omezeno nežádoucími vedlejšími účinky, včetně zácpy, respirační deprese, tolerance a možné zneužití.
Očekává se, že sloučeniny předkládaného vynálezu budou také užitečné při léčbě úzkosti a panického strachu, jak bylo ukázáno prostředky standardních farmakologických postupů.
« ·
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je zde tedy poskytnuto použití sloučeniny, vybrané ze vzorců (I)-(XXV), jako léku.
Dalším aspektem vynálezu, je zde poskytnuto použití sloučeniny, vybrané ze vzorců (I)-(XXV), v přípravě léku pro léčbu onemocnění, vybraných z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokineze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, drázdivého střevního syndromu, poruch spaní, osteoartritidy, revmatické artritidy, neuropatologických poruch, viscerální bolesti, funkčních střevních poruch, zánětlivých střevních onemocnění, bolesti spojené s dysmenoreou, pánevní bolestí, cystitidou a pankreatitidou.
Jako alternativní aspekt je zde poskytnut způsob léčby onemocnění, vybraného z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokineze, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, drázdivého střevního syndromu, poruch spaní, osteoartritidy, revmatické artritidy, neuropatologických poruch, viscerální bolesti, funkčních střevních poruch, zánětlivých střevních onemocnění, bolesti spojené s dysmenoreou, pánevní bolestí, cystitidou a pankreatitidou, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny, vybrané ze vzorců (I)-(XXV) savci, který potřebuje řečenou léčbu.
Biologická aktivita sloučenin vynálezu může být měřena testem vazby radioligandu, použitím [3H]gabapentinu a α2δ podjednotky, odvozené z prasečí mozkové tkáně (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R. , Woodruff G.N., ADVANCEADVANCE J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776). Výsledky mohou být vyjádřeny v μΜ nebo nM α2δ vazebné aktivity.
• *
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány v kombinaci, buď odděleně, současně nebo postupně, s jedním nebo více jiných farmakologicky aktivních činidel. Vhodná činidla, zejména pro léčbu bolesti, zahrnují:
(i) opioidní analgetika, např. morfin, heroin, hydromorfin, oxymorfin, levorfanol, levalorfan, methadon, meperidin, fentanyl, kokain, kodein, dihydrokodein, oxykodon, hydrokodon, propoxyfen, nalmefen, nalorfin, naloxon, naltrexon, buprenorfin, butorfanol, nalbufin a pentazocín;
(ii) nesteroidni protizánětlivé léky (NSAID), např.
aspirin, diklofenak, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolac, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, nabumeton, naproxen, oxaprozin, fenylbutazon, piroxicam, sulindac, tolmetin, zomepirac, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(iii) barbiturátová sedativa, např. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metharbital, methohexital, pentobarbital, fenobartital, sekobarbital, talbutal, theamylal, thiopental a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(iv) benzodiazepiny, které mají sedativní účinky, např. chlordiazepoxid, klorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(v) Hi antagonisté, mající sedativní účinek, např.
difenhydramin, pyrilamin, promethazin, chlorfeniramin, chlorcyklizin a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(vi) různá sedativa, taková jako glutethimid, meprobamat, methaqualon, dichloralfenazon a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(vii) léky uvolňující svaly, např. baclofen, carisoprodol, • 9
(viii) (ix) (x) (xi) (xii) (xiii) (xiv) <xv) chlorzoxazon, cyklobenzaprin, methokarbamol, orfrenadin a jejich farmaceuticky přijatelné soli; antagonisté NMDA receptorů, např. dextromethorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) a jeho metabolit dextrorfan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan), ketamin, memantin, pyrolochinolin chinon a cis-4(fosfonomethyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli;;
alfa adrenergní sloučeniny, např. doxazosin, tamsulosin, klonidin a 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5methansulfonamido-1,2,3, 4-tetrahydroisochinol-2-yl) 5-(2-pyridyl)chinazolin;
tricyklická antidepresiva, např. desipramin, imipramin, amytriptilin a nortriptilin; antikonvulzanty, např. karbamazepin, gabapentin, pregabalin a valproat;
inhibitory zpětného přijetí serotoninu, např. fluoxetin, paroxetin, citalopram a sertralin; smíšené inhibitory zpětného přijetí serotoninnoradrenalinu, např. milnacipran, venlafaxin a duloxetin;
inhibitory zpětného přijetí noradrenalinu, např. reboxetin;
antagonisté Tachykininu (NK), zejména antagonisté Nk-3, NK-2 a NK-1 např., (aR, 9R)-7-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,ll-tetrahydro-9methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1g] [1,7]naftridin-6-13-dion(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2[(IR)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4fluorfenyl)-4-morfolinyl]methyl]-1, 2-dihydro-3H1,2,4-triazol-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant a 3-[[2-methoxy-5-(trifluormethoxy)fenyl]methylamino]2-fenyl-piperidin (2S,3S) antagonisté muskarinu, např. oxybutin, tolterodin, propiverin, tropsium chlorid a darifenacin; inhibitory PDEV, takové, jako sildenafil, vardenafil (xvi) (xvii) • φφφ a Cialis (obchodní značka);
(xviii) inhibitory COX-2, např. celecoxib, rofecoxib a valdecoxib;
(xix) Neselektivní inhibitory COX (výhodně s ochranou GI), např. nitroflurbiprofen (HCT-1026);
(xx) dehtová analgetika, zejména paracetamol;
(xxi) neuroleptika, taková, jako droperidol;
(xxii) antagonisté vaniloidového receptorů, např. resinferatoxin;
(xxiii) Beta adrenergní sloučeniny, takové, jako propranolol;
(xxiv) Lokální anestetika, taková, jako mexiletin;
(xxv) Kortikosteroidy, takové, jako dexamethason (xxvi) agonisté a antagonisté serotoninového receptorů; (xxvii) cholinergická (nikotinová) analgetika; a (xxviii)různá činidla, taková, jako Tramadol®;
Kombinace sloučenin předkládaného vynálezu a dalších terapeutických činidel mohou být podávány odděleně, postupně nebo současně. Předkládaný vynález se tedy rozšiřuje na soupravu, obsahující sloučeninu vzorce (I)-(XXV), jedno nebo více terapeutických činidel, takových, jako ty, uvedené výše a vhodnou nádobku.
Sloučeniny vynálezu mohou být podávány samotné ale obecně budou podávány ve směsi s vhodným(i) farmaceutickým(i) excipientem(y), ředidlem(y) nebo nosičem, vybranými s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Je-li to vhodné, mohou být přidány pomocné látky. Pomocné látky jsou konzervační látky, antioxidanty, ochucovadla nebo barviva. Sloučenina vynálezu může být typ okamžitého, zpožděného, modifikovaného, prodlouženého, pulzního nebo kontrolovaného uvolnění.
Sloučeniny vynálezu mohou být podávány například, ale nejsou omezeny na následující způsoby: orálně, bukálně nebo
sublingválně ve formě tablet, kapslí, multi- a nanočástic, gelů, filmů (včetně mukoadhesivních), prášku, vajíček, nápojů, pastilek (včetně plněných kapalinou), žvýkacích bonbónů, roztoků, suspenzí a sprejů. Sloučeniny vynálezu mohou být také podávány jako osmotická dávkovači forma nebo ve formě vysoce energetických disperzí nebo jako potažené částice nebo jako rychle se rozpouštějící, rychle se rozkládající dávkovači forma, jak je popsáno v publikacích Ashleyho 2001 Liangem a Chenem. Sloučeniny vynálezu mohou být podávány jako krystalické nebo amorfní produkty, sublimované nebo sprejově sušené. Vhodné formy sloučenin vynálezu mohou být hydrofilní nebo hydrofobní matrix, komplex ionexové pryskyřice, potažené nebo nepotažené formy a další požadované typy, jak je popsáno v US 6,106,864. Takové farmaceutické směsi, například tablety, mohou obsahovat excipientní látky, takové, jako mikrokrystalickou celulosu, laktosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosfát vápenatý, glycin a škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), manitol, dezintegrátory, takové jako škrobový glykolát sodný, kroskarmelosa sodná a určité komplexy oxid křemičitý a granuláty pojivových látek, takových, jako polyvinylpyrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), triglyceridy, hydroxypropylcelulosa (HPC), bentonitsacharosa, sorbitol, želatina a klovatina. Kromě toho, mohou být k pevným směsím přidány lubrikační činidla, taková, jako stearát hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát, PEG a mastek nebo zvlhčovači činidla, taková, jako laurylsulfát sodný. Kromě toho mohou být také zahrnuty polymery, takové, jako uhlovodany, fosfolipióy a proteiny.
Rychle se dispergující nebo rozpouštějící dávkovači formy (FDDF) mohou obsahovat následující složky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovou, kroskarmelosa sodná, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulosu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, stearát hořečnatý, manitol, methylmetakrylát, mátová ochucovadla, polyethylenglykol, prach oxidu křemičitého oxid křemičitý, silikondioxid, škrobový glykolát sodný, stearylfumarát sodný, sorbitol nebo xylitol. Názvy dispergující nebo rozpouštějící jsou zde použity, aby popsaly, že FDDF jsou závislé na rozpustnosti použité léčivé látky, t j . tam, kde je léčivá látka nerozpustná, může být připravena rychle se dispergující dávkovači forma a tam, kde je léčivá látka rozpustná, může být připravena rychle se rozpouštějící dávkovači forma.
Pevné dávkovači formy, takové, jako tablety, jsou vyráběny standardními postupy, například, přímou kompresí nebo vlhkou, suchou granulací nebo granulací taveniny, zmrazením taveniny a vytlačovacími postupy. Jádra tablet, která mohou být jedno nebo vícevrstvá, mohou být potažena vhodným potahem, známým v oboru.
Pevné směsi podobného typu mohou být také použity jako náplně v kapslích, takových, jako želatinové, škrobové nebo HPMC kapsle. Přednostní excipientní látky v této souvislosti zahrnují laktosu, škrob, celulosu, mléčný cukr nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Kapalné směsi mohou být použity jako náplně v měkkých nebo tvrdých kapslích, takových, jako želatinová kapsle. Pro vodné a olejové suspenze, roztoky, sirupy anebo ·elixíry, mohou být sloučeniny vynálezu smíchány s různými sladidly nebo ochucujícími činidly, barvícími látkami nebo barvivý, s emulgačními anebo suspendačními činidly a s rozpouštědly, takovými, jako voda, ethanol, propylenglykol, methylcelulosa, alginátová kyselina nebo alginát sodný, glycerin, oleje, hydrokoloidními činidly a jejich kombinacemi. Formy obsahující tyto sloučeniny a excipientní látky mohou být navíc předkládány jako suché produkty, pro doplnění vodou nebo jinými vhodnými vehikuly, před použitím.
··· *
Kapalné formy přípravku zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například, vodné roztoky nebo vodné roztoky propylenglykolu. Pro parenterální injekce mohou být připraveny kapalné přípravky v roztoku vodného roztoku polyethylenglykolu. Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barvících, ochucovacích, stabilizačních a zahušťovacích činidel, podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být připraveny dispergováním jemně rozdělené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, takovým, jako přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a další, dobře známá resuspendační činidla.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány injekcemi, tj . , intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně, intraarteriálně, intratekálně, intraventrikulárně, intrakraniálně, intrauretrálně, intraspinálně nebo infuzí, intrasternálně, subkutánně nebo mohou být podávány injektory- bez jehel nebo technikami injekční implantace. Pro takové parenterální podávání je nej lepší použít jich ve formě sterilního vodného roztoku, suspenze nebo emulze (nebo systému umožňujícího zahrnout micely), které mohou obsahovat další substance, známé v oboru, například, dostatek soli nebo uhlovodanů, takových jako glukosa, pro vytvoření isotonického roztoku s krví. Pokud je nutné, měly by být vodné roztoky vhodně pufrovány (výhodně na pH od 3 do 9). Pro některé formy parenterálního podávání mohou být použity ve formě sterilního nevodného systému, takového, jako fixované oleje, včetně mono- nebo diglycerldů nebo mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové. Přípravy vhodných parenterálních směsí za sterilních podmínek, například lyofilizaci, je snadno dosaženo standardními farmaceutickými technikami, které jsou dobře
známé těm, jenž jsou orientováni v oboru. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě, aby se dala před použitím připravit s vhodným vehikulem (např. sterilní vodou bez pyrogenu).
navíc obsahovat Kapsle, blistry
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také být podávány intranasálně nebo pomocí inhalace. Jsou vhodně dodány ve formě suchého prášku (buď samotného nebo jako směs, například suchá směs s laktosou nebo smíšené částice, například s fosfolipidy) ze suchého práškového inhalátoru nebo z aerosolového spreje z tlakové nádoby, pumpy, spreje, rozprašovače (výhodně rozprašovač použitím elektrohydrodynamiky za vytvoření jemné mlhy) nebo rozprašovač s nebo bez použití vhodné pohonné hmoty, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu a hydrofluoralkanu, takových, jako 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A [obchodní značka]) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [obchodní značka] ) , oxid uhličitý, dále perfluorovaný uhlovodík, takový, jako Perflubron (obchodní značka) nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu, může být dávkovači forma stanovena poskytnutím ventilu, pro dodání měřeného množství. Přetlaková nádoba, pumpa, sprej, rozprašovač nebo nebulizér, mohou obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny, např. použitím směsi ethanolu (dle volby, vodného ethanolu) nebo vhodného činidla pro dispergaci, solubilizaci nebo prodloužení uvolnění pohonné látky jako rozpouštědla, které může lubrikant, např. sorbitan trioleát. a náplně (připravené, například, z želatiny nebo HPMC) pro použiti v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být připraveny tak, aby obsahovaly práškovou směs sloučeniny vynálezu, vhodný práškový základ jako laktosu nebo škrob a modifikátor působení, takový jako 1-leucin, manitol nebo stearát hořečnatý.
• *
Před použitím v suché práškové formě nebo ve formě suspenze pro inhalací, bude sloučenina vynálezu rozmělněna na velikost, vhodnou pro přenos inhalací (typicky méně než 5 mikronů). Rozmělnění by mohlo být dosaženo celou řadou způsobů, například spirálním tryskovým mletím, tryskovým mletím na fluidním loži, použitím superkritické fluidní krystalizace nebo sprejovým sušením.
Vhodné složení roztoku pro použití v rozprašovači použitím elektrohydrodynamiky pro vytvoření jemné mlhy, může obsahovat od 1 μς do 10 mg sloučeniny vynálezu na dávku a objem dávky může kolísat od 1 do 100 μΐ. Typické složeni může zahrnovat sloučeninu vynálezu, propylenglykol, sterilní vodu, ethanol a chlorid sodný. Místo propylenglykolu mohou být použita alternativní rozpouštědla, například glycerol nebo polyethylenglykol.
Alternativně, mohou být sloučeniny vynálezu podávány topikálně na kůži, sliznici, dermálně nebo transdermálně, například ve formě gelu, hydrogelu, mléka, roztoku, krému, masti, práškového pudru, obvazu, pěny, filmu, náplasti na kůži, destiček, implantátu, houby, vláken, obvazů, mikroemulzemi a jejich kombinacemi. Pro takové aplikace mohou být sloučeniny vynálezu suspendovány nebo rozpuštěny v, například směsi s jedním nebo více následujících: minerální olej, kapalné petrolátum, bílé petrolátum, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenová sloučenina, emulgovaný vosk, fixované oleje, včetně syntetických mononebo diglyceridů, mastné kyseliny, včetně kyseliny olejové, voda, sorbitan monostearát, polyethylenglykol, kapalný parafin, polysorbát 60, vosk cetylesterů, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol, alkoholy, takové jako ethanol. Alternativně mohou být použity zlepšovače Také následující látky mohou být použity uhlovodany, proteiny, fosfolipidy ve formě (takových, jako niosomy nebo liposomy) nebo penetrace. polymery, nanočástic • 0 •0··
suspendovány nebo rozpuštěny. Kromě toho, mohou být přeneseny pomocí iontoforézy, elektroporace, fonoforézy a sonoforézy.
Alternativně, mohou být sloučeniny vynálezu podávány rektálně, například ve formě čípku nebo pesaru. Mohou být podávány také vaginálně. Například, tyto směsi mohou být připraveny smícháním léku s vhodnými nedráždivými excipientními látkami, takovými, jako kakaové máslo, syntetické estery glyceridu nebo polyethylenglykoly, které jsou při běžné teplotě pevné, ale v dutině zkapalní anebo se rozpustí, za uvolnění léku.
Sloučeniny vynález mohou být také podávány do oka. Pro oční použití mohou být sloučeniny připraveny jako suspenze rozmělněných částic v izotonickém, sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH nebo výhodně, jako roztoky v izotonickém, fyziologickém roztoku s upraveným pH. Může být přidán polymer, takový, jako prokřížená polyakrylová kyselina, polyvinylalkohol, kyselina hyaluronová, polymer celulosy, (např. hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa) nebo heteropolysacharidový polymer (např. gelanová guma). Alternativně, mohou být vytvořeny ve formě mastičky, takové, jako petrolátum nebo minerální olej, vloženy do biodegradabilních (např. absorbující gelové houby, kolagen) nebo nebiodegradabilních (např. silikon) implantátů, sendvičů, kapek, čoček nebo přeneseny pomocí částicových nebo vezikulárních systémů, takových, jako niosomy nebo liposomy. Tato složení mohou být dle volby kombinována s konzervační látkou, takovou, jako chlorid benzalkonia. Kromě toho, mohou být tato složení přenesena pomocí iontoforézy. Mohou být také podávána do ucha, použitím například, ale bez omezení, kapek.
Sloučeniny vynálezu mohou být také použity v • · ♦·♦·
kombinaci s cyklodextrinem. Cyklodextriny jsou známé tím, že vytváří inkluzní a neinkluzní komplexy s molekulami léků. Tvorba komplexu lék-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštěni, potlačeni chuti, biodostupnost anebo stabilizační vlastnost molekuly léku. Komplexy lék-cyklodextrin jsou obecně užitečné pro většinu dávkovačích forem a způsobů podávání. Jako alternativa k přímé komplexaci s lékem, může být cyklodextrin použit jako pomocné aditivum, např. jako nosič, ředidlo nebo rozpouštědlo. Nejběžněji používané a vhodné jsou alfa-, beta- a gama-cyklodextriny. Příklady jsou popsány v WO-A91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Výraz 'podáván' zahrnuje přenos pomocí virových nebo nevirových technik. Mechanismy virového přenosu zahrnují, ale nejsou omezeny na, adenovirové vektory, vektory spojené s adenovirem (AAV), vektory herpes viru, retrovirové vektory, lentivirové vektory a bakulovirové vektory. Mechanismy nevirového přenosu zahrnují transfekci zprostředkovanou lipidem, liposomy, imunolíposomy, lipofektinem, kationické (cationic) faciální amfifily (CPA) a jejich kombinace. Cesty pro takový přenos zahrnují, ale nejsou omezeny na, slizniční, nasální, orální, parenterální, gastrointestinální, topikální nebo sublingvální cesty.
Farmaceutická příprava je výhodně v jednotkové dávkovači formě. V takové formě je preparát rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství aktivní složky. Jednotková dávkovači forma může být zabalený preparát, balíček obsahující samostatná množství preparátu, taková, jako zabalené tablety, kapsle a prášky v nádobkách nebo ampulích. Jednotková dávkovači forma může být také samotná kapsle, tableta, škrobová tobolka nebo pastilka nebo to může být přiměřený počet jakékoliv z nich, v zabalené formě. Množství aktivní složky v jednotkové dávkovači formě se může lišit nebo být upraveno do rozmezí od 0,1 mg do 1 g, podle konkrétní aplikace a účinnosti aktivní složky. V použití při léčbě může být lék podáván třikrát denně jako například, kapsle 100 nebo 300 mg. V terapeutickém použití, jsou sloučeniny, využívané ve farmaceutickém způsobu tohoto vynálezu, podávány v úvodní dávce přibližně od 0,01 mg do přibližně 100 mg/kg denně. Rozmezí denní dávky od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg/kg je přednostní. Dávky se však mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti stavu, který je léčen a sloučenině, která je užívána. Stanovení správné dávky pro konkrétní situaci je v rámci dovednosti v oboru. Obecně je léčba zahájena malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Poté, je malými přírůstky dávka zvýšena, až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Z praktických důvodů, je-li to žádáno, může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne.
Farmaceutická směs podle předkládaného vynálezu, může, je-li to žádáno, také obsahovat jedno nebo více dalších kompatibilních terapeutických činidel. Konkrétně, může být směs zkombinována s jakoukoliv jednou nebo více sloučeninami, vhodnými při léčbě bolesti, takové, jako ty, které jsou popsány výše. Předkládaný vynález tedy předkládá farmaceutickou směs, zahrnující sloučeninu, vybranou ze vzorců (I)-(XXV), jedno nebo více farmakologicky aktivních činidel a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
0 • 0 0 ·· f
OBECNE ZPŮSOBY
Shora uvedené sloučeniny mohou být syntetizovány z níže uvedených ketonů (1) - (12), ve kterých R1 a R2 mají stejný význam, jak je uvedeno výše:
(1)
°to °to
O) (10)
Orf° o° (11) (12)
Má se za to, že meziprodukty výše uvedených vzorců (1) až (6), jsou nové a tvoři další aspekt předkládaného vynálezu. Zejména vhodné meziprodukty ketonů podle předkládaného vynálezu jsou vybrány z:
0 (6a) iLie (7a) · ··· · * * · • · · · • · · · ·«·«···
Různé způsoby pro syntetizování shora ketonů jsou uvedeny níže:
A. Syntézy ketonů 1-12 uvedených (1) Syntéza ketonů typu (1).
Například:
'
(a) Známý diester (13) je redukován na diol (14) např. lithiumaluminiumhydrid v organickém rozpouštědle např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě 0°C k refluxu.
(b) diol (14) je přidán k chloridu methylsulfonylu v pyridinu nebo triethylaminu v dichlormethanu při 60°C do 40°C, za vytvořeni dimesylátu, vzorce (15).
(c) dimesylát (15) je přidán k roztoku lithiumaluminiumhydrid v rozpouštědle, takovém, jako tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě od 0°C k refluxu, za vytvoření alkenu vzorce (16) .
(d) alken (16), uvedený výše, je přidán • Ke směsi tetrachlormethanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke kterým byla přidána voda, jodistan sodný a chlorid ruthenitý a směs byla míchána při teplotě od -40 °C do 80 °C, za tvorby karboxylové kyseliny vzorce (17); nebo • Ke směsi manganistanu draselného ve vodě a dichlormethanu v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze, takového, jako bromidu tetrabutylamonného, za vytvoření (17).
(e) Karboxylové kyselina (17) je přidávána ke směsi alkoholu, takového, jako methanol a koncentrované kyseliny, takové, jako kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při laboratorní teplotě k refluxu, za vytvoření diesteru, vzorce (18).
(f) diester (18), výše, je přidán k silné bázi, takové, jako hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný v rozpouštědle, takovém, jako tetrahydrofuran při teplotě refluxu, za poskytnutí ketonu (19).
(g) keton (19), uvedený výše, je přidán ke dímethylsulfoxidu a vody, při teplotě 100-180°C, za tvorby ketonu vzorce (20).
srně s i (2) Syntéza ketonů typu (4) a (5).
Rl'* 'R2 Rl R2 4 5
Například:
(a) Známý alken (21), viz B.D. Kramer, P. D.Bartlett, J. Am. Chem. Soc.,1972, 94, 3934, je smíchán s organoboran, takovým, jako disiamylboran, thexylboran nebo 9-BBN v rozpouštědle takovém, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 0°C do laboratorní teploty. Výsledný organoboran je smíchán s roztokem koncentrovaného hydroxidu sodného a peroxidu vodíku, za poskytnutí alkoholu, vzorce (22).
(b) alkohol (22) je činidlem, takovým, dichromát nebo rozpouštědle takovém, za poskytnutí ketonu, oxidován, např. oxidačním jako oxid chromový, pyridinium pyridinium chlorochromát v jako dichlormethan nebo aceton, vzorce (23).
Podobný postup může být použit pro keton (25), s tou výjimkou, že výchozí materiál je známý alken (24), viz B.D. Kramer, P.D.Bartlett, supra.
(3). Syntéza ketonů typu (3) o
Například:
29 (a) Známý keton (27), viz patentová žádost US 60/160725, je přidán k silné bázi, takové, jako diisopropylamid litný nebo hexamethyldisilazid litný, s následným přídavkem methylačního činidla, takového, jako methyljodid, v rozpouštědle, takovém, jako tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě mezi 100°C a laboratorní teplotou, za poskytnutí ketonu, vzorce (28) .
(b) keton vzorce (46), uvedený výše, je dále methylován methylačním činidlem, takovým, jako methyljodid, v přítomnosti silné báze, takové, jako diisopropylamid litný nebo hexamethyldisilazid litný v rozpouštědle takovém, jako tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě mezi -100°C a laboratorní teplotou za poskytnutí produktu ketonu, vzorce (29) .
(4). Syntéza ketonů typu (9) a (10)
Z\ tt
Tyto ketony jsou známé sloučeniny, viz L.Y.Chen, L.Ghosez, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 4467; C. Houge,
A.M.Frisque-Hesbain, A. Mockel, L. Ghosez, J.P.Declercq, G.Germain, M.Van Meerssche, J. Am. Chem, Soc., 1982,104,2920.
Tyto ketony mohou být také připraveny ze známého nesaturovaného ketonu, obecného vzorce (76)
(76) redukcí pomocí hydrogenace s vhodným katalyzátorem, takovým, jako Pd/C ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako ethylacetát.
(5:
Syntéza ketonů typu (2).
Například:
Me..Me
O u ΗΟ^^Ζ-Α^^,ΟΗ
ΜεΟ^Λ-Α^,ΟΜδ 31 32
Me. Me ^s/k^COjH
Me^ ,Me Μβ^^,Μβ
MeQjC^^-^s^COjMe’ HO,C,
34
Me.,Me
CN,^/\^CN
Me^ _Me
COjjMe
Me.. .Me (a) Známý karbamát (30), víz W. R.Reinhardt, H.M. Seidenspinner, Quast, Liebigs Ann. Chem.
Matovíc, J. Serb. Chem.
použitím takovém, redukován rozpouštědle,
Von der Saal, J. Stawitz, H. 1989, 703; Z. Cekovic, R.
Soc. f 1988, 53, 595, je lithiumaluminiumhydrid v jako tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě 0°C až refluxu, za poskytnutí dioiu (31).
(b) Diol (31) je přidán k methylsulfonylchloridu v pyridinu nebo triethylaminu v dichlormethanu, při teplotě -60°C až 40°C, za vytvoření dimesylátu vzorce (32) .
Dimesylát (32) draselnému v tetrahydrofuran, dimethylformamid je přidán ke kyanidu sodnému nebo rozpouštědle, takovém, jako diethylether, dimethylsulfoxid nebo při teplotě 0°C až reflux, za poskytnutí dikyanidu o struktuře (33).
(d) dikyanid (33) je přidán ke koncentrovanému roztoku hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, při teplotě 50°C až refluxu, za poskytnutí dikyseliny (34).
(e) dikyselina (34) je esterifikována na diester (35) přídavkem:
• ke směsi jodmethanu v rozpouštědle, vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému je přidána báze, taková, jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a směs je míchána při teplotě od -40°C do 110°C; nebo • ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, takové, jako kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková a teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C; nebo • k trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40 °C do 100 °C; nebo • k diazomethanu v rozpouštědle, takovém, jako benzen, toluen, dichlormethan při teplotě od -40 °C do 40 °C.
(f) diester (35) je přidán k silné bázi, takové, jako hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný v rozpouštědle takovém, jako tetrahydrofuran, při teplotě refluxu za poskytnutí ketonu (36).
(g) keton (36), uvedený výše, je přidán ke směsi dimethylsulfoxidu a vody, při teplotě 100-180°C, za tvorby ketonu vzorce (37).
6). Syntéza ketonů typu 7 a 8 ty
Ketony tohoto typu mohou být vytvořeny použitím komplexů ruthenia, viz S-W. Park, J-H.Son, K.H.Ahn, Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10,1903.
S-G.Kim,
Například:
Me
Me
Me kde L = ligand ií)
Známý alken (38), viz H.Nishiyama, Y.Itoh, H.Matsumoťo, S.B.Park, K.Itoh, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2223, byl míchán s katalyzátorem ruthenia, takovým, jako Cl2Ru (pybox-ip) (CH2=CH2) , v rozpouštědle takovém, jako dichlormethan nebo chloroform, při teplotě od 0°C až k laboratorní teplotě, za poskytnutí ketonové struktury (39) .
OH
OH (ii)
’a) Známý alkohol (40), viz M.Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1990 , 63, 721; T.Sato, Y.Gotoh, Y.Wakabayashi,
T.Fujisawa, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4123, je smíchán s dijodmethanem a alkylzinek, takovým, jako dimethylzinek nebo diethylzinek nebo zinková-měděná směs v rozpouštědle takovém, jako toluen nebo benzen, pří teplotě od -60°C k refluxu, za poskytnutí alkoholu, vzorce (41}.
(b) Alkohol vzorce (41) je přidán k oxidačnímu činidlu takovému, jako chromiumtrioxid, pyridiniumdichromát nebo pyridiniumchlorochromát, v rozpouštědle takovém, jako dichlormethan nebo aceton, za poskytnutí ketonu, vzorce (42).
(7). Syntéza ketonů typu (6).
o
Například:
Známý keton (43), viz W.A.Wilczak,
Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5331;
J.Eriksen, J. Org. Chem, 1979, 44, 4254, je smíchán s dijodmethanem a alkylzinkem takovým, jako dimethylzinek nebo diethylzinek nebo zinková-měděná směs, v rozpouštědle takovém, jako toluen nebo benzen, při teplotě od -60°C do refluxu, za poskytnutí ketonu o struktuře (44).
D.I.Schuster, D. I.Schuster, ¢8). Syntéza ketonů typu (11) a (12)
Ctf o <11> (12) (11) může být nalezena v následujících
Příprava citacích:
• Ogino, Toshio. Preparation of bicyklo[4.2.0]octan-7-ones. Niigata Daigaku Kyoikugakubu Kiyo, Shizen Kagaku Hen (1973), 15
26-33.
• Marko, Istvan; Ronsmans, Bruno; Hesbain-Frisque, Anně Marie; Dumas, Stefane; Ghosez, Leon; Ernst, Beat; Greuter, Hans. Intramolecular [2+2] cycloadditions of ketenes a keteniminium salts to olefins. J. Am. Chem. Soc. (1985), 107(7), 21924 .
• Chen, Lián Yong; Ghosez, Leon. Study of chiral auxiliaries for the intramolecular [2+2] cycloaddition of a keteniminium salt to an olefinic double bond. A new asymmetric synthesis of cyclobutanones. Tetrahedron Lett. (1990), 31(31), 4467-70.
Příprava (12) může být nalezena v Marko et al. , supra.
B. Přeměna ketonového výchozího materiálu na aminokyseliny vynálezu
Shora uvedené ketony mohou být přeměněny na aminokyseliny, použitím jednoho z následujících obecných postupů A až E, jak je znázorněno níže pro keton (1), kde
R1=R2=methyl.
Způsob A;
Č>°
ÍH
CO,Et
45a
45b
-COjEt no2
<S v-N
45c (a) Keton (20) je přeměněn na nesaturovaný ester (45a) reakcí s trialkylfosfonoacetátem takovým, jako triethylfosfonoacetát v přítomnosti báze. Vhodné báze zahrnují hydrid sodný, hydrid draselný, hexamethyldisilazid litný nebo sodný nebo draselný, butyllithium nebo terc-butoxid draselný. Reakce může být provedena v polárním aprotickém organickém rozpouštědle takovém, jako. tetrahydrofuran, dimethylformamid, diethylether nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od -78°C do 100°C.
(b) K nesaturovanému esteru (45a) je přidán nitromethan pomocí Michaelovy adiční reakce v přítomnosti báze v polárním aprotickém organickém rozpouštědle, při teplotě -20°C až 100°C za poskytnutí nitroesteru (45b). Vhodné báze zahrnují tetrabutylamoniumfluorid, tetramethylguanidin, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, alkoxid sodný nebo draselný takový, jako terc-butoxid draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný nebo fluorid draselný. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, diethylether, dimethylformamid, benzen, toluen, dichlormethan, tetrachlormethan.
dimethylsulfoxid, chloroform nebo (c) Redukce nitroesteru (45b) a uzavření kruhu reakcí výsledné aminoskupiny s esterovou skupinou, poskytuje cyklický laktam (45c). Hydrogenace může být v přítomnosti katalyzátoru takového, jako Raneyův nikl, paladium na aktivním uhlí nebo rhodiový katalyzátor nebo další katalyzátory, obsahující nikl nebo paladium, v rozpouštědle takovém, jako methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetát, kyselina octová, 1,4-dioxan, chloroform nebo diethylether, při teplotě v rozmezí od 20°C do 80°C.
(d) Hydrolýza cyklického laktamu (45c) např. použitím vodné kyselina chlorovodíkové o koncentraci od 0,01 M do 12 M a dle volby v přítomnosti rozpouštědla, takového, jako 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda, vytváří aminokyselinu (46).
Způsob B:
(a) Keton (20) je kondenzován s alkylkyanoacetátam, například ethylkyanoacetátem v organickém rozpouštědle, vybraném z toluenu, benzenu, xylenů nebo n-heptanu, ke kterému je přidána kyselina octová a β-alanin nebo acetát amonný nebo piperidin. Směs je míchána při teplotě od 0 °C do 150°C za odstranění vody pomocí například použití Dean-Starkova nástavce nebo aktivovaných molekulárních sít, za vytvoření kyanoesteru, vzorce (47).
(b)
Kyanoester (47) úpravou kyanidem je přeměněn na dikyanid (48) draselným nebo kyanidem sodným ve vodě a ethanolu nebo methanolu. Směs je refluxována a voda je odstraněna pomocí například použitím DeanStarkova nástavce.
(c) Kyanomethylová skupina dikyanidu (48) je přeměněna na ethoxykarbonylmethylovou skupinu reakcí s ethanolem v toluenu nebo benzenu, saturovaným plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční teplota může být od -30 °C do 40 °C.
(d) Kyano-skupina výsledného kyanoesteru (49) je redukována hydrogenací v methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu, použitím katalyzátoru, takového, jako nikl, paladium, platina nebo rhodium, při teplotě od 15 °C do 60 °C, po níž uzavření kruhu poskytuje laktam (50) .
(e) Hydrolýza laktamu (50) např, použitím vodné kyseliny chlorovodíkové o koncentraci od 0,01 M do 12 M a dle volby v přítomnosti rozpouštědla takového, jako 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda vytvořila aminokyselinu (51).
Způsob C:
• · · * · • * · *
Kyanoester (47) je přidán ke směsi benzylmagnesiumchloridu, bromidu nebo jodidu, v suchém rozpouštědle např. tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, nheptanu, toluenu, diethyletheru nebo tercbutylmethyletheru při teplotě od -100°C do 110°C, což vede ke kyanoesteru, vzorce (52).
(52) je odstraněna hydroxidu draselného, (b)
Kyano skupina kyanoesteru prostřednictvím báze, např. hydroxidu sodného, hydroxidu litného nebo hydroxidu česného, v rozpouštědle např. ethylenglykolu, 2methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu. Směs je míchána pří teplotě od 25°C do 250°C, za vytvoření kyseliny karboxylové, vzorce (53).
Skupina kyseliny karboxylové kyseliny (53) je chráněna přeměnou na její alkylester o 1-6 uhlíkových atomech, např. na její methylester (54) . Pro tento účel, může být přidána kyselina (53) • Ke směsi jodmethanu v rozpouštědle vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému je přidána báze jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a směs je míchána při teplotě od -40°C do 110°C; nebo • Ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, takové, jako kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C; nebo • K trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu, při teplotě od -40 °C do 100 °C; nebo • K diazomethanu v rozpouštědle takovém, jako benzen, toluen, dichlormethan, při teplotě od 40 °C do 40 °C.
(d) Fenylová skupina výsledného esteru (54) je oxidována na skupiny kyseliny karboxylové, působením jodistanu sodného a chloridu ruthenitého ve směsi tetrachlormethanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které byla přidána voda. Směs je míchána při teplotě od -40 °C do 80 °C, za poskytnutí karboxylové kyseliny (55) .
(e) - Skupina kyseliny karboxylové kyseliny (55) je přeměněna na isokyanát, přidáním • Ke směsi báze, vybrané z triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a rozpouštědla, vybraného z toluenu, benzenu, xylenů, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke kterému je přidán difenylfosforylazid (DPPA) a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 150 °C, za vytvoření isokyanátu, vzorce (26); nebo
K ethylchlorformiátu nebo isobutylchlorformiátu a báze takové, jako triethylamin nebo diisopropylethylamin v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru při teplotě -40 °C až 78 °C, s následným přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, s následným přidáním toluenu nebo benzenu a refluxováním.
(f) Isokyanátová a esterová skupina sloučeniny (56) jsou současně hydrolyzovány na aminovou skupinu a skupinu kyseliny karboxylové, např. pomocí vodné kyseliny chlorovodíkové, o koncentraci od 0,01 -M do 12 M, dle volby, v přítomnosti rozpouštědla, takového, jako 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda, za vytvoření aminokyseliny (57).
• · 99 9 · 9 9 9 • 9 » · 9 9 9 • 9 9 9 * 9 · · 9 9
9 9 9 9 9 9 • 99 99 999 999· ·· 99 ·· 999 ·
Způsob D:
r3-'\Z~’C02Me_ '—LA-NCO '—ΙΆ—nh2 ' 63 ' 64 (a) Prvním stupněm v chránění karboxylové skupiny kyseliny (53), je přeměna na její chlorid (58), reakcí, při teplotě od -40°C do 110°C s např. oxalylchloridem nebo thionylchloridem v aprotickém organickém rozpouštědle např. dichlormethanu, chloroformu, diethyletheru, toluenu nebo terčbutylmethyletheru, ke kterému je přidáno 0,01 molárních procent až 10 molárních procent N,Ndimethylformamidu (DMF).
(b) Chlorid (58) např. reakcí organickém chloroformu, přidán N,Ntriethylamin.
je přeměněn na jeho terc-butylester, s terc-butylalkoholem v aprotickém rozpouštědle např. dichlormethanu, diethyletheru, toluenu nebo tercbutylmethyletheru, ke kterému je diisopropylethylamin (DIPEA) nebo Reakční směs je míchána při teplotě od -40°C do 110°C, za vytvoření esteru, vzorce (59).
Fenylová skupina esteru (59) je skupinu karboxylové kyseliny, reakcí sodným a chloridem rhutenitým, tetrachlormethanu nebo ethylacetátu a oxidována na s jodistanem ve směsi acetonitrilu,
ke které je přidána voda. Reakční směs je míchána při teplotě od -40 °C do 80 °C, za vytvoření karboxylové kyseliny, vzorce (60).
(d) Karboxylové skupina kyseliny (60) je přeměněna na esterovou skupinu, přidáním • Ke směsi jodmethanu v rozpouštědle vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému je přidána báze jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a směs je míchána při teplotě od -4 0 °C do 110°C, za vytvoření esteru vzorce (61); nebo • Ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, takové, jako kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C; nebo • K trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu, při teplotě od -40 °C do 100 °C; nebo • K diazomethanu v rozpouštědle takovém, jako benzen, toluen, dichlormethan, při teplotě od 40 °C do 40 °C.
(e) Terc-butoxy skupina je odstraněna z diesteru (61) reakcí s kyselinou trifluoroctovou v rozpouštědle např. dichlormethanu, chloroformu, 1,4-dioxanu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo terčbutylmethyletheru. Reakční směs je míchána při teplotě od -40°C do 110°C, za poákytnutí karboxylové kyseliny, vzorce (62).
(f) Esterová skupina kyseliny (62) je přeměněna na isokyanát (63), přidáním *
« • ·»» • Ke směsi báze, vybrané z triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a rozpouštědla, vybraného z toluenu, benzenu, xylenů, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo n-heptanu, ke kterému je přidán difenylfosforylazid (DPPA) a směs je míchána při teplotě od 0 °C do 150 °C; nebo • K ethylchlorformiátu nebo isobutylchlorformiátu a báze takové, jako triethylamin nebo diisopropylethylamin v tetrahydrofuranu nebo acetonu nebo diethyletheru, při teplotě -40 °C až 78 °C, s následným přidáním azidu sodného ve vodě a tetrahydrofuranu nebo acetonu, s následným přidáním toluenu nebo benzenu a refluxováním.
(g) Souběžná hydrolýza isokyanátových a esterových skupin sloučeniny (63) např. použitím vodné kyseliny chlorovodíkové o koncentraci od 0,01 M do 12 M v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, takového, jako 1,4-dioxan, kyselina octová nebo voda, vytváří aminokyselinu (64).
Způsob E:
(a) Kyanoester (47} reaguje s alylmagnesiumchloridem nebo bromidem nebo 2-butenylmagnesiumchioridem a dialkylzinkem takovým, jako dimethylzinek nebo měďná sůl, taková, jako jodid měďný nebo kyanid měďný, v suchém organickém rozpouštědle . např.
tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, n-heptanu, toluenu, diethyletheru nebo terc-butylmethyletheru, pří teplotě od -100 °C do 110 °C, za poskytnutí nesaturovaného adičního produktu, vzorce (65).
(b) Kyano skupina adičního produktu (65) je odstraněna reakcí s bází, např. hydroxidem draselným, hydroxidem sodným, hydroxidem litným nebo hydroxidem česným v organickém rozpouštědle, vybraném z ethylenglykolu, 2-methoxyethyletheru, 1,4-dioxanu nebo diethylenglykolu. Reakční směs je míchána při teplotě od 25°C do 250°C, za poskytnutí karboxylové kyseliny, vzorce (66).
(c) Karboxylová skupina kyseliny (66) je přeměněna na esterovou skupinu, přidáním • Ke směsi jodmethanu v rozpouštědle, vybraném z dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo 1,4-dioxanu, ke kterému je přidána báze jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), triethylamin nebo 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) a směs je míchána při teplotě od -40°C do 110°C, za vytvoření esteru vzorce (67); nebo • Ke směsi methanolu a koncentrované kyseliny, takové, jako kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 100 °C; nebo • K trimethylsilyldiazomethanu a methanolu v benzenu nebo toluenu při teplotě od -40 °C do 100 °C; nebo
K diazomethanu v rozpouštědle takovém, jako benzen, toluen, dichlormethan, při teplotě od 40 °C do 40 °C.
* · ··· (d) Nesaturovaná skupina v esteru (67) je oxidována jodistanem sodným a chloridem rhutenitým, ve směsi tetrachlormethanu nebo ethylacetátu a acetonitrilu, ke které je přidána voda. Směs je míchána při teplotě od -40 °C do 80 °C, za poskytnutí karboxylové kyseliny, vzorce (68).
(e) Karboxylové kyselina (68) je přeměněna na aminokyselinu (69) stejně, jako ve způsobu C.
Shora uvedené aminokyseliny, způsobů F až G, ketony mohou použitím jednoho jak je znázorněno být také přeměněny na z následujících obecných níže pro keton typu (9).
Způsob F
Keton je přeměněn popsanými zde výše. na nitroester (70) způsoby,
Nitroester (70) je hydrolyzován s vhodnou bází
takovou, jako vodný hydroxid sodný, za poskytnutí
dusíkaté kyseliny (71), která je redukována vhodnou hydrogenací např.H2 na paladium/uhlíkovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako ethanol, za poskytnutí aminokyseliny (72).
·· ···· • * » • « · • · « · • · · ·
X
NH,
Způsob G (75) (a) Nesaturovaný ester (73) , kde R je benzyl nebo difenylmethyl, může být připraven z ketonu, podle jakéhokoliv obecného způsobu, popsaného zde výše.
(b) Nitroester (74) je přeměněn na aminokyselinu (75) redukcí pomocí katalytické hydrogenace ve vhodném rozpouštědle.
Sloučeniny vynálezu mohou být alternativně připraveny ze známé nesaturované verze ketonu typu (8) , jak je ukázáno v následujících Způsobech Hal:
Způsob H
(76)
ůx / noj 1 ý NOj '—f.....x / NH
ro2c COjR CO-,Η COjH
(77) ‘ (78) (79) (80)
') je • přeměněn na nesaturovaný nitroeste
(78) podle obecných způsobů, popsaných zde výše.
(b) Nitroester (78) je hydrolyzován s takovou, jako vodný hydroxid sodný, nitrokyseliny hydrogenací (79) , např.
vhodnou bází za poskytnutí která je redukována vhodnou H2 na paladium/uhlíkovém katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako ethanol, za poskytnutí aminokyseliny (80).
Způsob I
(81) (76)
.....X
NH, (83) (a) Nesaturovaný nitroester (82) může být připraven z ketonu (76) podle způsobů, obecně popsaných zde výše.
(b) Nitroester (82) je přeměněn na aminokyselinu (83) redukcí vhodnou katalytickou hydrogenaci ve vhodném rozpouštědle.
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vynálezu může být snadno připravena smícháním roztoků sloučeniny vynálezu a žádané kyseliny nebo soli, jak je to vhodné. Sůl může z roztoku precipítovat a může být získána filtrací nebo může být získána zpět odpařením rozpouštědla.
S odkazem na obecné způsoby výše, bude těm, kteří jsou orientováni v oboru snadno pochopitelné, že tam, kde jsou přítomny chránící skupiny, budou tyto obecně vyměnitelné s jinými chránícími skupinami podobné povahy, např. tam,' kde je popsána aminoskupina chráněná ethylovou skupinou, může být tato snadno vyměněna za jakoukoliv alkylovou skupinu, vhodně Ci_6 alkylovou skupinu.
Těm, kteří jsou orientováni v oboru bude zřejmé, že konkrétní kroky v obecných způsobech předkládaných zde výše, mohou být vhodně kombinovány s jakýmkoliv jiným způsobem, který není ukázán, že poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu.
« ·
Souhrnně tedy vynález poskytuje:(i) sloučeninu vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, polymorf nebo prolék;
(ii) postup pro přípravu sloučeniny vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, polymorfu nebo proléku;
(iii) farmaceutickou směs zahrnující sloučeninu vzorce I-XXV, její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, polymorf nebo prolék, společně s farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou, ředidlem nebo nosičem;
(iv) sloučeninu vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, polymorf nebo prolék nebo jejich směs, pro použití jako léku;
(v) použití sloučeniny vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, polymorfu nebo proléku nebo jejich směsi pro výrobu léku, pro léčbu jakýchkoliv stavů, zmíněných výše;
(vi) použití sloučeniny vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, polymorfu nebo proléku nebo jejich směsi pro výrobu léku, pro léčbu jakýchkoliv stavů, zmíněných výše;
(vii) způsob léčby savce pro léčbu jakýchkoliv stavů, popsaných výše, zahrnující léčení řečeného savce účinným množstvím sloučeniny vzorce I-XXV nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem, polymorfem, prolékem nebo jejich směsí;
(viii) nový meziprodukt vzorce (la), (4a)-(7a), (70), (71), (73), (74), (77)-(79),(81) nebo (82);
(ix) způsob pro léčbu jakýchkoliv stavů, zmíněných výše, který zahrnuje podávání pacientu, který potřebuje takovou léčbu, buď souběžně, odděleně nebo postupně, kombinaci sloučeniny vzorce I-XXV a dalšího léku proti bolesti, (x) použití kombinace sloučeniny vzorce I-XXV a dalšího terapeutického činidla, pro výrobu léku pro léčbu jakýchkoliv stavů, zmíněných výše; a (xi) produkt obsahující sloučeninu vzorce I-XXV a další terapeutické činidlo, jako směsný preparát, pro souběžné, oddělené nebo postupné použití při léčbě jakýchkoliv stavů, zmíněných výše.
Předkládaný vynález je znázorněn následujícími neomezujícími příklady a meziprodukty.
PŘÍKLAD 1
Hydrochlorid [(IR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octové kyseliny
CO2H
Isokyanát, z přípravy 9, (přibližně 9,33 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) byly 18 h refluxovány. Směs byla ponechána, aby vychladla, byla naředěna vodou (60 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) . Vodná fáze byla koncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí žluté pevné látky, která byla promyta ethylacetátem a acetonitrilem, za poskytnutí 0,92 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky.
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 7,94 (3H, br s), 3,15 (1H,
d) , 3,07 (1H, d) , 2,72 (1H, kvintet), 2,46 (1H, m) , 2,42 (1H, d) , 2,33 (1H, d), 1,98 (1H, m) , 1,80-1,64 (2H, m) , 1,59 (1H, m) , 1, 48-1,28 (3H, m) , 1,23 <1H, dd) .
LRMS (APCI); m/z [(MH-HC1)+] 184.
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150 mm x 4,6 mmid kolona, 20-100% Acetonitril + 0,1% kyselina mravenčí) Retenční čas = 4,34 min, 100% čistota.
[α] D (c = 0,127 v methanolu) = -12,4°
Mikroanalýza: nalezeno: C, 54,64; H, 8,19; N, 6,42.
CioHi7N02 . HCI vyžaduje C, 54,67; H, 8,26; N, 6,38%.
Bod tání (Perkin Elmer DSC7) : 198°C
Alternativně:
PŘÍKLAD IA
Hydrochlorid [ (IR,5R, 6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octové kyseliny
Dusíkatá kyselina, z přípravy 32, (2,0g; 9,4 mmol) v (buď 1:1 IPA:H20 nebo) 1:1 MeCN:H2O (40 ml; 20 ml/g) byla hydrogenována použitím 10% Pd/C (0,2 g; 0,1 g/g) při 50°C a 60 psi po 18 hodin. Reakční směs byla filtrována přes Celíte a filtrační podložka byla promyta 1:1 IPA:H2O nebo 1:1 MeCN: H2O (20 ml). Spojený filtrát a promytí byly koncentrovány za vakua a sušeny azeotropickou destilací s další IPA nebo MeCN, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé krystalická pevné látky (l,52g).
PŘÍKLAD 1B
Hydrochlorid [(IR, 5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octové kyseliny
Laktam z přípravy 33 (4,70 g, 28,44 mmol) a kyselina chlorovodíková (57 ml 6N roztoku) byly společně refluxovány po 6 h. Směs byla ponechána, aby se ochladila a poté byla naředěna vodou (60 ml). Vodná vrstva byla promyta dichlormethanem (2 x 100 ml), filtrována a poté odpařena za sníženého tlaku. Výsledná zasedlá pevná látka byla triturována ethylacetátem a rekrystalizována použitím acetonitril:voda 1:1, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu (4,51 g).
PŘÍKLAD IC [ (IR,5R,6S)-6- (aminomethyl) bicyklo [3.2.0]hept-6-yl] octová kyselina (obojetný ion)
Hydrochlorid aminokyseliny z Přikladu 1 (2,2 g) byl rozpuštěn v 7,25 ml· H2O (3,3 ml/g). Roztok byl upraven na pH 7,5, ze začátku přibližně 1,6 ml vodného NaOH, ale nakonec několika kapkami 0,1 N vodného NaOH. Precipitovaný obojetný ion byl míchán po 8 hodin při 8°C a heterogenní směs byla filtrována a zbytky byly promyty ledově studenou vodou (6 ml). Vodou navlhčený filtrační koláč byl rozmíchán v IPA (15 ml) a refluxován po 10 minut. Po ochlazení na okolní teplotu, byla heterogenní směs filtrována a zbytky byly promyty IPA (5 ml). Filtrační koláč byl znovu rozmíchán v IPA (15 ml), refluxován a ochlazen na okolní teplotu. Heterogenní směs byla filtrována a zbytky byly promyty IPA (5 ml) a vysušeny za vakua pří 40°C na konstantní hmotnost, za získání sloučeniny uvedené v nadpisu, jako krystalické pevné látky (1,4 g) .
Bod tání (Perkin Elmer DSC7): 208°C
PŘÍKLAD 2
Hydrochlorid [(1S,5S,6R)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octové kyseliny tu
CO,H
Isokyanát z přípravy 12 (přibližně 11,0 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (30 ml) byly refluxovány po 16 h. Směs byla ponechána, aby vychladla, byla naředěna vodou (100 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) . Vodná fáze byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí žluté pevné látky a byla promyta ethylacetátem a ucetonitrilem za poskytnutí 0,94 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 7,94 (3H, br s) , 3,15 (1H,
d) , 3,07 (1H, d) , 2,72 (1H, kvintet) , 2, 46 (1H, m) , 2,42
(1H, d) , 2,33 (1H, d), 1,59 (1H, m), 1,48-1,28 , 1, 98 (3H, (1H, m) , 1,80-1,64 m), 1,23 (1H, dd), (2H, m) ,
LRMS (APCI): m/z [ (MH-HC1)+] 184 .
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150 mm x 4,6 mmid kolona, 20-100%
Acetonitril + 0, 1% kyselina mravenčí) Retenční čas = 4,34
min, 100% čistota.
v [a]D (c = 0,35 v methanolu) = +13,0°
Příklad 3
Hydrochlorid [ (1RS,5RS,6RS)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]-octové kyseliny
Isokyanát z přípravy 17 (přibližně 2,79 mmol) a 6 N kyselina chlorovodíková (15 ml) byly refluxovány po 18 h. Směs byla ponechána, aby vychladla, byla naředěna vodou (60 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml) . Vodná fáze byla koncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí žluté pevné látky a byla promyta ethylacetátem a acetonitrilem, za poskytnutí 0,45 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 7,84 (3H, br s), 2,92 (1H, d), 2,85 (1H, d), 2,75 (1H, t), 2,69 (1H, d) , 2,59 (1H, d), 2,39 (1H, t), 1,81-1,62 (4H, m) , 1,41-1,30 (4H, m) .
LRMS (APCI): m/z [(MH-HC1)+] 184,
LCMS (Prodigy ODS3 (3μ) 150 mm x 4,6 mmid kolona., 20-100%
Acetonitril + 0,1% kyselina mravenčí) Retenční čas - 4,27
Μ* · min, 99,8% čistota
PŘÍKLAD 4
Hydrochlorid [(1RS,6RS,7SR)-7-(aminomethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7-yl]octové kyseliny nh2.hci
CO,H 2 (+/-)
Laktam z přípravy 22 (3,20 g, 17,9 mmol) byl zahříván na reflux v 1,4-dioxanu (15 ml) a 6 N HCI (50 ml). Po 4 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a byla promyta dichlormethanem (2 x 30 ml) . Vodná fáze byla spojena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl triturován ethylacetátem a výsledná pevná látka byla získána filtrací a vysušena za vakua, za poskytnutí 2,74 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako pevné bílé látky.
1H-NMR (400 MHz, D2O) : 3,24 (2H, m) , 2,58 (2H, s) , 2,39 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,76 (2H, m) , 1,59-1,10 (7H, m) , 0,96 (1H, m) .
LRMS (APCI): m/z [(MH-HC1)+] 198.
PŘÍKLAD 5
Hydrochlorid_[(1RS,6RS,7R5)-7-(aminomethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7-yl]octové kyseliny
WH um
Difenylfosforylazid (0,43 ml, 1,98 mmol) byl přidán k
míchanému roztoku triethylaminu (0,28 ml, 2,03 mmol) a kyseliny z přípravy 29 (0,47 g, 1,96 mmol přibližné) v toluenu (15 ml) při laboratorní teplotě pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána po 16 hodin a poté byla zahřívána na 35 °C po 1 hodinu. Směs byla ponechána, aby se ochladila, byla naředěna ethylacetátem (60 ml), promyta saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml) , solankou a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a výsledný žlutý olej byl zahříván na reflux v 6 N HCl (20 ml) . Po 18 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a promyta dichlormethanem (2 x 60 ml) a diethyletherem (60 ml) . Vodná fáze byla spojena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl triturován ethylacetátem a výsledná pevná látka byla spojena filtrací a vysušena za vakua, za poskytnutí 0,304 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky. ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (lH,d), 2,99 (lH,d), 2,68 (lH,d), 2,62 (1H, d) , 1,98 (1H, m) , 1,83 (lH, t) , 1,69-1,28 (9H, m), 1,00 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HC1)+] 198.
PŘÍPRAVA 1 (1RS,5RS)-bicyklo[3.2.0]heptan-6-on
K roztoku bicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-onu (12 ml, 111,3 mmol) v ethylacetátu (100 ml) bylo přidáno paladium (lg, 10% w/w na aktivním uhlí) a směs byla hydrogenována po 6 hodin při 30 °C a 483 kPa (70 p.s.i.). Reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí 12,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bezbarvého oieje.
Vmax (film(/cm-1 1777.
• « *·* « ίί-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,54 (IH, m) , 3,19 (IH, ddd),
2,88 (IH, m), 2,49 (IH, ddd), 2,04 (IH, m) , 1,91-1,49 (5H,
m) .
PŘÍPRAVA IA (IR, 5R)-blcyklo[3.2.0]heptan-6-on
O
Roztok (1S,5R)-bicyklo[3.2.0]hept-2-en-6-onux (50,0 g; 462 mmol) v EtOAc (375 ml) byl hydrogenován použitím 50% vlhkého 5% Pd/C (5,0 g) při 60 psi po 8 hodin při teplotě okolí. Reakční směs byla filtrována přes Celíte a filtrát byl koncentrován za vakua, za zisku 41,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHZ, CDC13) : δ = 3,55 (lH,m), 3,20 (IH, m),
2,90 (lH,m), 2,50 (lH,m), 2,0-1, 5(6H,m) .
1Cit: EP0074856
PŘÍPRAVA 2
Ethyl (2E/Z)-(1RS,5RS)-bicyklo[3.2.Q]hept-6-yliden(kyano)ethanoát
Keton z přípravy 1 (22,4 g, 204,1 mmol), ethylkyanoacetát (21,7 ml, 204,1 mmol), octan amonný (15,7 g, 204,1 mmol) a ledová kyselina octová (11,7 ml, 204,1 mmol) byly refluxovány v toluenu (220 ml) použitím DeanStarkova nástavce. Po 8 h byla směs ponechána, aby vychladla a byla naředěna ethylacetátem (300 ml), promyta vodou (3 x 150 ml) , solankou a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo • * ·· ·Φ·Φ ·φ· φ φ φ φ φ · φφ φφ odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (SiO2, heptan/ethylacetát, 95:5 až 7:3), za poskytnutí 30 g směsi isomerů 6:4 sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žluté pevné látky.
ν^χίfilm)/cm-1 2225, 1725, 1640.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 (hlavní isomer) - 4,26 (2H, m) ,
3,64 (1H, m), 3,36 (1H, ddd) , 2,96 (1H, m) , 2,70 (1H, dt), 2,11 (1H, m) , (1,92-1,58, 5H, m), 1,32 (3H, m) ; δ(minoritní isomer) = 4,26 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,15 (1H, ddd), 2,96 (1H, m) , 2,52 (1H, dt, J20,0, 4,4), 2,02 (1H, m) , (1,921,58, 5H, m) , 1,32 (3H, m) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 204.
PŘÍPRAVA 3
Ethyl(1RS,5RS, 6RS)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl(kyano)acetát
Kyanoester z přípravy 2 (10,0 g, 48,7 mmol) v THF (60 ml) byl přidáván přes 1 h k míchanému roztoku benzylmagnesiumchloridu (78 ml 1M roztoku v etheru, 78 mmol) v THF (100 ml) při -78 “C pod argonovou atmosférou. Po 2 h míchání při této teplotě, byla směs zastavena přídavkem saturovaného roztoku chloridu amonného (40 ml) . Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla přidána naředěná kyselina chlorovodíková (150 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako směs diastereoisomerů, a jako žlutého oleje, který byl použit jako v následujícím kroku.
»·· ♦
* ΐ « «» ♦ » ··«« • · · · » • · · · · * • · · · * · *·« ···· ·· ·· vmax ( f ilm) /cm'1 2247, 1741, LRMS (APCI): m/z [M-H] 296.
PŘÍPRAVA 4 (1RS,5R5, kyselina
6RS)-6-benzylbicyklo[3
2.0]hept-6-yl]octová
Směs diastereomerních kyanoesterů z přípravy 3 (20,3 g, 68,4 mmol) a hydroxid draselný (23,0 g, 410,4 mmol) byly zahřívány na 160 °C v ethylenglykolu (350 ml) po 38 h. Po této době byla směs ponechána, aby se ochladila a byla opatrně přidána zředěná kyselina chlorovodíková (300 ml) . Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml) a spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (SiO2, heptan/ethylacetát, 8:2) za zisku 14,6 g racemické diastereomerní sloučeniny, uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky.
Vmax (film) /cm'1 3344, 1704.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,31-7,22 (5H, m) , 3,02 (1H, d) , 2,97 (1H, d), 2,64 (2H, m) , 2,34 (1H, d) , 2,24 (1H, d), 2,13 (1H, m) , 1,84-1,59 (3H, m), 1,50-1,32 { 4H, m) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 243 .
PŘÍPRAVA 5 (IR, 5R, 6S)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina
Ph
CO2H (R) - ( + ) -α,-methylbenzylamin {6,67 g, 55 mmol) byl přidán k míchanému roztoku racemické kyseliny z přípravy 4 (24 g, 98,2 mmol) rozpuštěné v ethylacetátu. Kyselá sůl precipitovala z roztoku jako bílá pevná látka. Tato látka byla třikrát rekrystalízována z ethylacetátu za poskytnutí 8,5 g kyselé soli. Další rekrystalizace zbytku poskytla další dávku, 8,5 g kyselé soli. První dávka soli byla převedena do dichlormethanu, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za poskytnutí 5,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky.
HPLC [Chiralcel OD 250 x 4, 6 mm kolona (Mobilní fáze: 90% hexanu, 10% IPA obsahující 0,5% TFA)]: Retenční čas = 5,1 min (94% ee).
[a]D (c = 1,13 v chloroformu) = -20,2°
Druhá dávka soli byla převedena do dichlormethanu, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysušena (MgSO4) za poskytnutí dalších 5 g kyseliny 86% ee.
Podobně byla připravena:
PŘÍPRAVA 6 (1S,5S, 6R)-6- benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina tu
Ph
CO-H
Rekrystalizací soli, vzniklé přídavkem (S>-(-)—otmethylbenzylamínu.
HPLC [Chiralcel OD 250 x 4,6 mm kolona (Mobilní fáze: 90% hexanu, 10% IPA obsahující 0,5% TFA)]: Retenční čas = 4,2 min (95% ee).
[a]D (c = 1,0 v chloroformu) = +17,3°
PŘÍPRAVA 7
Methyl[(IR, 5R,6S)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl] acetát
I_ { Ph CO2Me
Trimethylsilyldiazomethan (17,7 ml 2M roztoku v hexanu, 35,4 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 5 (7,85 g, 32,1 mmol) ve směsi toluenu (90 ml) a methanolu (22,5 ml) při 0 °C, pod argonovou atmosférou. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do ethylacetátu (ISO ml), promyt saturovaným hydrogenuhličitanem sodným (150 ml), zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), solankou a vysušen (MgSCg) . Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (SiO2, heptan/ethylacetát, 9:1) za poskytnutí 7,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bezbarvého oleje.
9 99 vmax ( film)/cm 1 1736.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,28-7,21 (5H, m) , 3,67 (3H, s), 2,97 (1H, d) , 2,92 (1H, d, ) , 2,65-2,60 (2H, m) , 2,26 (1H,
d) , 2,18 (1H, d), 2,08 (1H, m), 1,82-1,52 (3H, m) , 1,48-1,22 (4H, m) .
LRMS (APCI): m/z [MH+] 259.
[a]D (c = 0,11 v methanolu) = -24,1°
PŘÍPRAVA 8 [(IR,5R,6S)-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina
O ___ γ co2h COzMe
Ester z přípravy 7 (7,0 g, 27,1 mmol) a jodistan sodný (81,1 g, 379,3 mmol) byly společně míchány v ethylacetátu (100 ml), acetonitrilu (100 ml) a vodě (150 ml) po 5 minut. Směs byl ochlazena na 0 0C a k reakční směsi byl přidán hydrát chloridu ruthenitého (0,11 g, 0,54 mmol). Reakční směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 24 h. Byl přidán diethylether (150 ml), směs byla míchána po 40 minut. Ke směsi byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková (200 ml) a směs byla poté extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické frakce byly promyty saturovaným roztokem thiosíranu sodného, solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
vmax ( f ilm) /cm'1 1733, 1715.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,65 (3H, s) , 2,82-2,76 (3H, m) , 2,55-2,49 (3H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,81 (1H, m) , 1,73-1,69 (2H, m) , 1,49-1,28 (4H, m) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 225.
PŘÍPRAVA 9
Methyl(IR, 5R,6S)-6-(isokyanatomethyl)bicyklo[3,2.0]hept-6yl]acetát
NCO
CO2Me
Difenylfosforylazid (8,45 ml, 39,2 mmol) byl přidán k míchanému roztoku triethylaminu (5,6 ml, 40,4 mmol) a kyseliny z přípravy 8 (8,78 g, 38,8 mmol) v toluenu (80 ml) při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 3 hodiny a poté byla zahřívána na 35 °C po 1,5 hodiny. Směs byla ponechána, aby vychladla, byla naředěna ethylacetátem (150 ml), promyta saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (150 ml), solankou a vysušena (MgSOJ . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí 8,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
vmax(film)/cm'1 2265, 2171, 1733.
PŘÍPRAVA 10
Methyl([(1Ξ,5S,6R)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6-yl]acetát
Ph
CO2Me
Trimethylsilyldiazomethan (5,7 ml 2M roztoku v hexanu, 11,4 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 6 (2,77 g, 11,3 mmol) ve směsi toluenu (30 ml) a methanolu (7,5 ml) při 0 °C pod ··· « atmosférou argonu. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do ethylacetátu (100 ml), promyt saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), naředěn kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , solankou a vysušen (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (SiO2, heptan/ethylacetát, 9:1) za poskytnutí 2,84 g sloučeniny uvedené v . nadpisu, jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 7,28-7,21 (5H, m) , 3,67 (3H,
s), 2,97 (1H, d), 2,92 (1H, d, ) , 2,65-2,60 (2H, m) , 2,26 (IH, d) , 2,18 (1H, d) , 2,08 (1H, m) , 1,82-1,52 <3H, m) , 1,48-1,22 (4H, m) ;
[a]D (c - 0,11 v methanolu) = +23,1°
PŘÍPRAV 11 [(lS,5S,6R)-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina tú co2h
CO2Me
Ester z přípravy 10 (7,0 g, 27,1 mmol) a jodistan sodný (81,1 g, 379,3 mmol) byly společně míchány v ethylacetátu (100 ml), acetonitrilu (100 ml) a vodě (150 ml) po 5 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C a k reakční směsi byl přidán hydrát chloridu ruthenitého (0,11 g, 0,54 mmol) . Reakční směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 24 h. Byl přidán diethylether (150 ml) a směs byla míchána po 40 minut. Byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková (200 ml) ke směsi, která byla poté extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické frakce byly promyty saturovaným roztokem thiosíranu sodného, solankou, vysušeny rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
'H-NMR (400 MHz; CDC13) : δ = 3,65 (3H, s) , 2,82-2,76 (3H,
m) , 2,55-2,49 (3H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,81 (1H, m) , 1,731,69 (2H, m), 1,49-1,28 (4H, m).
PŘÍPRAVA 12
Methyl(((1S,5S,6R)-6-(isokyanatomethyl)bicyklo[3,2.0]hept-6yl]acetát (MgSO4) a tlaku za tu
NCO
CO2Me
Difenylfosforylazid (2,4 ml, 11,1 mmol} byl přidán k míchanému roztoku triethylaminu (1,6 ml, 11,4 mmol) a kyseliny z přípravy 11 (přibližně 11,0 mmol) v toluenu (30 ml) při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku. Směs byla ref luxována po 2 hodiny. Směs byla ponechána, aby vychladla, byla naředěna ethylacetátem (150 ml), promyta saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 150 ml), solankou a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
Vmaxífiln) /cm'1 2265, 2151, 1734.
PŘÍPRAVA 13 terc-butyl[(1RS,5RS,6SR)-6-benzylbicyklo[3.2.0]hept-6yl]acetát
CO2t-Bu
Oxalylchlorid (0,92 ml, 10,5 mmol} byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 4 (2,34 g, 9,58 mmol) v dichlormethanu (30 ml), pod atmosférou argonu při 0 ’C. Opatrně byl přidán dimethylformamid (0,3 ml) a směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po další 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl naředěn dichlormethanem (20 ml). K reakční směsi byl opatrně přidán methylpropan-l-ol (10 ml) v dichlormethanu (20 ml) pod atmosférou argonu a následně byl přidán diisopropylethylamin (2,5 ml, 14,4 mmol). Směs byla míchána po 17 hodin a poté byla převedena do ethylacetátu, promyta saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 200 ml), a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován (SÍO2, heptan/ethylacetát 95:5), za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu (2,40 g) , jako žlutého olej.
vMX (film) /cm'1 1727.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,28-7,21 (5H, m, Ph) , 2, 98
(1H, d), 2,92 (1H, d), 2,64-2,56 (2H, m) , 2, 16 (1H, d) ,
2, 09 (1H, d) , 2,04 (1H, m), 1,80-1,50 (3H, m) , 1, 48 (9H,
s), 1,47-1,20 (4H, m).
PŘÍPRAVA 14 [(1RS, 5RS, 6SR)-6-(2-Íerc-butoxy-2-oxoethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octová kyselina
• · g, 7,99 mmol) a jodistan byly společně míchány v
Ester z přípravy 13 (2,4 sodný (23,93 g, 111,8 mmol) ethylacetátu (24 ml), acetonitrilu (24 ml) a vodě (36 ml) po 5 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C a k reakční směsi byl přidán hydrát chloridu ruthenitého (0,033 g, 0,16 mmol) . Reakční směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 24 h. Byl přidán diethylether (60 ml) a směs byla míchána po 40 minut. Ke směsi byla přidána zředěná kyselina chlorovodíkové (150 ml) a směs byla poté extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu (1,78 g, 83%), jako žlutého oleje. vmax (film) /cm'1 1728, 1714.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2,78 (1H, d) , 2,71 (1H, d) ,
2,43 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,01 (1H, m), 1,86-1,64 (3H,
m) , 1,52-1,36 (6H, m), 1,45 (9H, s) .
LRMS (APCI): m/z [M-H] 267.
PŘÍPRAVA 15
Methylester[(1RS, 5RS, 6SR)-6-(2-terc-butoxy-2-oxoethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]octové kyseliny
Q....
CO2Me
COjt-Bu
Trimethylsilyldiazomethan (4,3 ml 2M roztoku v hexanu, 8,6 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 14 (1,78 g, 6,63 mmol) ve směsi toluenu (24 ml) a methanolu (6 ml) při 0 °C pod atmosférou argonu. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 24 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl převeden do ethylacetátu (100 ml), promyt saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným chlorovodíkovou (100 ml) (100 ml}, zředěnou kyselinou solankou a vysušen (MgSO4) , Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
( film) /cm'1 1732 .
LRMS (APCI): m/z [M-CŮBu] 209.
PŘÍPRAVA 16 [(1RS,5RS,6RS)-6-(2-methoxy-2-oxoethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina
(+/-) / CO2Me CO2H
Trífluoroctová kyselina <5 ml) byla po kapkách přidávána k míchanému roztoku esteru z přípravy 15 (přibližně 6,63 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při 0 °C. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po dalších 17 hodin. Směs byla promývána saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, dokud nedosáhla neutrálního pH a byla extrahována dichlormethanem (50 ml) . Poté byla znovu okyselena na pH 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla poté dále extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován chromatograficky (SiO2, 8:2 až 6:4 heptan/ethylacetát) za poskytnutí 0,63 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bezbarvého oleje.
vmax ( f ilm)/cm“1 3200, 1738, 1705
^-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 3,68 (3H, s), 2,84 -2,73 (3H,
m) , 2,61-2,48 (3H, m) , 2,03 1,32 (6H, m) . LRMS (APCI): m/z [M-H] 225. (IH, m), 1,80 (IH, m) , 1,79-
PŘÍPRAVA 17
Methyl ([(1RS,5RS,6RS)-6(isokyanatomethyl)bicyklo[3 .2.0]hept-6-yl]acetát
Difenylfosforylazid (0,61 ml, 2,82 mmol),
(0,63 g, 2,79 mmol) byly refluxovány v toluenu (15 ml) po 6 h. Směs byla ponechána, aby zchladla a byla zředěna ethylacetátem (60 ml) . Výsledný roztok byl promyt saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným (150 ml), solankou a vysušen (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako žlutého oleje.
Rf (heptan-ethylacetát, 9:1) 0,36.
Vmaxffilrn) /cm’1 2259, 2171, 1736.
PŘÍPRAVA 18 [(1RS,6SR)-8,8-dichlorbicyklo[4.2.0]oktan-7-on
Cl
Cl
Síran měďnatý (2,0 g, 8,0 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (75 ml) a byl přidán k zinkovému prachu (30 g) . Směs byla míchána po 2 hodiny. Směs byla filtrována a pevná látka byla spojena, dvakrát promyta acetonem a vysušena za vakua při 100 °C po 24 h. Část aktivovaného zinku (8,0 g) byla přidána k roztoku cyklohexenu (10 ml, 98,9 mmol) v diethyletheru (180 ml). Trichloracetylchlorid (10,48 ml,
93,96 mmol) v diethyletheru (20 ml) byl přidán v takové míře, aby udržel směs při refluxu. Poté, co byl přídavek dokončen, byla směs zahřívána na reflux po 4h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, naředěna diethyletherem (50 ml) a opatrně nalita do vodného roztoku saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla okyselena 2N HCl a byla oddělena organická fáze. Etherový extrakt byl promyt vodou a poté saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla spojena, vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, EtOAciheptan 1:9), za ·zisku 8,62 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako čirého oleje.
Vmax (film) /cm*1 2939, 1802.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,94 (1H, m) , 2,95 (1H, m) ,
2,18-1,82 (2H, m), 1,80-1,20 (6H, m).
PŘÍPRAVA 19 [(1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0]oktan-7-on
(1RS, 6SR)-8,8-dichlorbicyklo [4.2.0] oktan-7-on (příprava 18) (8,60 g, 44,6 mmol) byl zahříván na reflux v kyselině octové (100 ml) se zinkovým prachem (29,0 g, 446 mmol). Po 4 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna diethyletherem (200 ml) a promyta 2N NaOH (2 x 100 ml) a poté saturovaným vodným NaHCO3 (4 x 100 ml) . Etherová fáze byla spojena, vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí 4,79 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako čirého oleje.
Vmax (film) /cm'1 2930, 1776.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,27 (lH, m) , 3,12 (1H, m) , 2,42 (2H, m), 2,20-1,02 (8H,m).
PŘÍPRAVA 20
Ethyl (2Z/E) - (1RS, 6RS) -bicyklo [4.2.0] okt-7-ylidenethanoát
ý^COjEt (+/-)
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 1,46 g, 36,6 mmol) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán triethylfosfonacetát (7,65 ml, 38,5 mmol) a směs byla míchána při 0°C po 15 minut. Poté byl přidán roztok (1RS, 6RS)-bicyklo[4.2.0]oktan-7-onu (příprava 19) (4,78 g, 38,5 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při 0°C. Po 1 hodině byla směs ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu, naředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta 2N HCI (2 x 150 ml) . Organická fáze byla spojena, a rozpouštědlo bylo odstraněno za Zbytek byl purifikován bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, EtOAc:Heptan 3:20) za zisku 5,49 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako čirého olej e.
v^x (film)/cm'1 2929, 1715, 1186.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5, 63 a 5,58 (1H v celkových E/Z ísomerech, 2 x m) , 4,15 (2H, m) , 3,38-2,98 (2H, m) ,
2,79-2,35 (2H, m) , 2,13-1,05 (11 H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 195.
vysušena (MgSO4) sníženého tlaku.
PŘÍPRAVA 21
Ethyl[(1RS,6RS,7 SR)-7 -(nitromethyl)bicyklo[4.2.0]oktan-7yl]acetát
no2
CO2Et «,/ 2 <+/->
(2Z/£) - (1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0]okt-7-ylidenethanoát (z přípravy 20) (5,47 g, 28,2 mmol) byl zahříván na 60°C v tetrahydrofuranu (50 ml) s nitromethanem (3,05 ml, 56,4 mmol) a fluoridem tetrabutylamonným (1M v THF, 42 ml, 42,0 mmol). Po 18 hodinách byla směs ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta 2N HCl (2 x 100 ml) a poté solankou. Organická fáze byla spojena, vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl purifikován bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, EtOAc.-heptan 1:9) za poskytnutí 4,7 3 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako čirého oleje.
νΜΧ (film)/cm-1 1182, 1547, 1731, 2936.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,83 (2H, m) , 4,12 (2H, q),
2,66 (2H, m) , 2,57 (IH, m) , 2,22 (IH, m) , 2,05 (IH, m),
1,86 (IH, m) , 1,76-1,31 (7H, m) , 1,26 (3H, t) , 1,10 (IH,
m) .
LRMS (APCI): m/z [MH+] 256.
PŘÍPRAVA 22 (1S, 6S,7R)-Spiro[bicyklo[4,2.0]oktan-7,3'-pyrrolidin]-5 '-on
H
Ethyl[(1RS,6RS,7SR)-7-(nitromethyl)bicyklo[4.2.0]oktan-7 yljacetát (z přípravy 21) (4,70 g, 18,4 mmol) byl třepán v methanolu (150 ml) při 30°C na katalyzátoru Raneyova niklu pod atmosférou vodíkového plynu při 483 kPa (70 p.s.i.). Po 4 hodinách byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celíte a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí 3,23 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako čirého oleje, který stáním ztuhnul.
ν^χ (film)/cm-1 2919, 1712, 1677.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5, 61 (1H, br, s), 3,46 (2H, m) , 2,42 (2H, m) , 2,18-1,01 (12H, m) .
LRMS (APCI): m/z [MH+] 180.
PŘÍPRAVA 23
Ethyl(2E/Z)-(1RS,6RS)-bicyklo[4.2.0]okt-7-yliden(kyano) ethanoát
solankou a vysušena (MgSO^) sníženého tlaku. Zbytek
Keton z přípravy 19 (2,85 g, 23,0 mmol), ethylkyanoacetát (2,45 ml, 23,0 mmol), octan amonný (1,77 g, 23,0 mmol) a ledová kyselina octová (1,32 ml) byly refluxovány v toluenu (40 ml) použitím Dean-Starkova nástavce. Po 6 h byla směs ponechána, aby zchladla a byla zředěna ethylacetátem (150 ml), promyta vodou (50 ml), Rozpouštědlo bylo odpařeno za byl chromatograf ován (SiC>2, heptan/ethylacetát, 4:1) za poskytnutí 2,76 g směsi kyanoesterů, jako žluté pevné látky.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ (hlavní isomer) ; 4,26 (2H, q) ,
3,36 (1H, m) , 3,02 (2H, m) , 2,58 (1H, m) , 1,30-2,18 (8H,
m) , 1,33 (3H, t).
9999 δ (minoritní isomer) = 4,25 (2H, q) , 3,48 (IH, m) , 3,23 (2H, m) , 2,58 (IH, m) , 1,30-2,18 ( 8H, m) , 1,32(3H, t).
PŘÍPRAVA 24
Ethyl(1RS,6RS,7R5)-7-benzyIbicyklo[4.2.0jokt-7-yl(kyano)acetát ,Ph
CO2El
......(
CN
H-)
Kyanoester z přípravy 23 (2,75 g, 12,5 mmol) v THF (60 ml) byl 1 hodinu přidáván k míchanému roztoku benzylmagnesiumchloridu (20 ml 1M roztoku v etheru, 20 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C pod atmosférou argonu. Po 2 h míchání při této teplotě byla reakce směsí zastavena přídavkem saturovaného roztoku chloridu amonného (10 ml) . Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla přidána naředěná kyselina chlorovodíková (30 ml} . Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 40 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (MgSOJ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí směsi diastereomerních kyano-esterů. Zbytek byl chromatografován (SiO2, heptan/ethylacetát, 4:1) za poskytnutí 3,53 g směsi diastereomerních kyano-esterů, jako čirého oleje.
Rf (heptan-ethylacetát, 4:1) = 0,30
Vmax (f lim)/cm-1 2247, 1740.
PŘÍPRAVA 25 [ (1RS, 6RS, 7SR) -7-benzylbicyklo [4.2,0] okt-7-yl ] octová kyselina
Směs diastereomerních kyano-esterů z přípravy 24 (3,52 g, 11,3 mmol) a hydroxid draselný (3,8 g, 67,9 mmol) byly zahřívány na 160 °C v ethylenglykolu (75 ml) po 72 h. Po této době byla směs ponechána, aby zchladla a byla opatrně přidávána zředěná kyselina chlorovodíková, dokud roztok nebyl, podle pH papírku, kyselý. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (SiO2, ethylacetát:heptan 1:4 ) za poskytnutí 2,11 g racemické diastereomerní kyseliny, jako žlutého oleje. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 7,31-7,22 (5H, m), 3,08 (1H,
d), 3,00 (1H, d) , 2,56 (1H, m), 2,44 (1H, d) , 2,38 (1H, d), 2,25 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 1,75 (1H, t) , 1,71-1,30 (7H,m), 1,10 <lH,m).
LRMS (ES): m/z [M-H] 257.
PŘÍPRAVA 26 terc-butyl[(1RS,6RS,7SR)-7-benzylbicyklo[4.2.0]okt-7yl]acetát
Ph /COý-Bu (*/-) » · » · · » · «*· * · · · · · • » · · · · ·
Oxalylchlorid (0,67 ml, 7,62 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 25 (1,79 g, 6,93 mmol) v dichlormethanu (25 ml), pod atmosférou dusíku při 0 °C. Opatrně byl přidán dimethylformamid (0,25 ml) a směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po další 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl naředěn dichlormethanem (20 ml) . K reakční směsi byl opatrně přidáván 2-methyl propan-l-ol (9 ml) v dichlormethanu (20 ml) pod argonem s následným přídavkem diisopropylethylaminu (1,8 ml, 10,4 mmol). Směs byla míchána po 18 hodin a poté byl přidán saturovaný vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml) . Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické frakce byly promyty solankou a vysušeny (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl chromatografován
(SÍO2, heptan/ethylacetát 98: 2) za poskytnut í esteru (2, 42
g) -
^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7, 33- -7,19 (5H, m) , 3,05 (1H,
d) , 2,96 (1H, d) , 2,53 (1H, m) 2,30-2,18 (3H, m), 1, 90
(1H, m) , 1,72 (1H, t) , 1, 65 -1, 55 (2H, m) , 1,48 (9H, s) ,
1,47-1,00 (6H, m).
PŘÍPRAV 27 [ (1RS,6RS,7SR)-7-(2-terc-butoxy-2oxoethyl)bicykio[4.2.0]okt-7-yl]octová kyselina
Ester z přípravy 26 (6,93 mmoi) a jodistan sodný (20,75 g, 97,02 mmol) byly společně míchány v ethylacetátu (20 ml), acetonitrilu (20 ml) a vodě (30 ml) po. 5 minut. Směs byla ochlazena na 0°C a k reakční směsi byl přidán *· ·♦·· ·*· · · ♦ ♦ · ♦ ··· · · · · « · · ·7 · · · · · · · · ··« «» ··· ·»·· ·· ·· hydrát chloridu ruthenitého (0,03 g, 0,14 mmol). Reakční směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 24 h. Byl přidán diethylether (100 ml) a směs byla míchána po 40 minut. Ke směsi byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková (150 ml) a poté byla směs extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, za poskytnutí 0,64 g kyseliny.
^-NMR (400 MHZ, CDC13) : δ = 2,84 (IH, d) , 2,75 (IH, d) ,
2,61-2,48 (3H, m) , 2,17 (IH, m) , 1,95-1,80 (3H, m) , 1,781, 30 (7H, m), 1,44 (9H, s) .
PŘÍPRAVA 28
Methylester([(1RS, 6RS, 7SR)-6-(2-terc-butoxy~2oxoethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7-yl]octové kyseliny
COaMe
CO,t-Bu (+/-)
Trimethylsilyldiazomethan (1,2 ml 2M roztoku v hexanu, 2,4 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny z přípravy 27 (0,64 g, 2,28 mmol) ve směsi toluenu (10 ml) a methanolu (2,5 ml) při 0°C pod argonem. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a do ethylacetátu
150 ml) , hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), chlorovodíkovou (100 ml), solankou Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za poskytnutí 0,65 g esteru, jako žlutého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,66 (3H, s) , 2,83 (IH, d) , 2,74 (IH, d), 2,57 (IH, d) , 2,49 (IH, d) , 2,15 (IH, m) , zbytek byl převeden promyt nasyceným zředěnou kyselinou a vysušen (MgSO4).
0000
0<
0 * 0
000 0 0
00
1,94-1,78 (3H, m) , 1,72-1,06 {8H, m) , 1,43 (9H, s) .
PŘÍPRAVA 29 [(1RS,6RS,7 SR)-7-(2-methoxy-2-oxoethyl)bicyklo[4.2.0]okt7-yl]octová kyselina
»Z
W-)
CO2Me
COjH
Kyselina trifluoroctové (3 ml) byla po kapkách přidávána k míchanému roztoku esteru z přípravy 28 (0,65 g,
2,19 mmol) v dichlormethanu (9 ml) při 0 °C. Směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu a byla míchána po dalších 16 hodin. Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté byla extrahována ethylacetátem (50 ml) . Vodná vrstva byla okyselena na pH 4, naředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické frakce byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován chromatografií (SiO2, 6:4 heptan/ethylacetát) za poskytnutí 0,47 g kyseliny, jako žlutého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,67 (3H, s), 2,84 (IH, d) ,
2,78 (IH, d), 2,74 (IH, d), 2,66 (IH, d) , 2,49 (IH, m), 2,14
(IH, m) , 1,95-1,81 (2H, m) 1,55-1,30 (5H, m) , 1,07 (IH, , 1,70 (IH, m) . m), 1,63 (IH, m) ,
I
PŘÍPRAVA 30
Ethyl(2E)-(IR, 5R)-bicyklo[3,2.0]hept-6ylidenacetát/ethyl(2Z)-(IR, 5R)-bicyklo[3.2.0]hept-6ylidenacetát
Roztok triethylfosfonacetát (53,4g; 238,3mmo1) v THF (25 ml) byl přidán k suspenzi 60% disperze hydridu sodného (9,53 g; 238,3 mmol) v THF (75 ml), při teplotě, která byla udržována při 5-15°C. Byl přidán roztok (IR,5R)-bicyklo[3.2.0]heptan-6-onu (příprava 1A) (25 g,
226, 9 mmol) v THF (150 ml), při teplotě, která byla udržována mezi 5-15°C. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 30 minut a poté byla přidána voda (100 ml). Fáze byly odděleny a organická vrstva, obsahující
sloučeninu uvedenou v nadpisu, byla přímo použita v
následuj ícím kroku.
1H“NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 5,55 (1H, d), 4, 15 ( 2H, q) ,
3,40 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,90 (1H, m) , 2, 55 (1H, m) ,
1,8-1,5 (5H, m) , 1,30 <3H , t) .
PŘÍPRAVA 31
Ethyl(IR, 5R,6S)- [6-(nitromethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]acetát
O _
NO2
CO,Et
THF roztok sloučeniny z přípravy 30 (přibližně 40,9 g sloučeniny v celkovém objemu 225 ml) byl naředěn THF (270 ml). Byly přidány TBAF.3H2O (93,1 g; 295,0 mmol) a MeNO2 (453,9 mmol) a roztok byl zahříván na refluxu po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a koncentrována za sníženého tlaku. Byl přidán toluen (330 ml) a dvoj fázová směs byla promyta vodou (165 ml), 2M vodnou HCI (165 ml + 100 ml) a poté dále vodou (165 ml) . Produkt, obsahující toluenovou vrstvu, byl vysušen přes MgSO4 a koncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny
uvedené v nadpisu, jako červenohnědého oleje (90% (po 2
krocích)).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,80 (2H, m) , 4, 15 (2H, m) ,
2,85 (1H, m) , 2,65 (1H, m) , 2,55 (2H, m) , 2, 20 (1H, m) ,
1,9-1,4 (7H,m), 1,25 < 3H, t) .
PŘÍPRAVA 32 (IR, 5R,65)- [6-(nitromethyl)bicyklo[3.2,0]hept-6-ylj octová kyselina
Roztok nitroesteru z přípravy 31 (200 g; 828,9 mmol) v THF (1,0 1) byl smíchán s 2M vodným NaOH (1,04 1; 2,08 mol) a směs byla míchána při okolní teplotě po 18 hodin. Dvoj fázová směs byla naředěna toluenem (500 ml) a byly odděleny vrstvy. Vodná fáze byla upravena koncentrovanou vodnou HCI na pH 1-3 a byla extrahována CH2C12 (1,0 1 + 600 ml). Spojené CH2C12 vrstvy obsahující produkt byly koncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpisu, jako oranžového oleje, který přešel do pevného stavu (163,4g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,80 (2H, m) , 2,85 (1H, m) , 2,60 (3H, m) , 2,20 (1H, m) , 1,85 (1H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,6-1,4(4H, m).
• · · ·
PŘÍPRAVA 33 (1RS,5RS,6 SR)-Spiro[bicyklo[3.2.O]heptan-6,3'-pyrrolidin]5 ' -on
Nitroester z přípravy 31 (13,0 g, 53,9 mmol) byl třepán v methanolu (125 ml) při 25 °C přes katalytickou houbu niklu pod atmosférou vodíkového plynu při 345 kPa (50 p.s.i.). Po 24 h byl katalyzátor odstraněn filtrací přes Arbocel a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté chromatografován (SiO2, ethylacetát) za poskytnutí laktamu (4,76 g) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 5,86 (IH, br, s) , 3,40 (2H, s) , 2,79-2,70 (IH, m) , 2,54-2,47 (IH, m) , 2,32 (IH, d) , 2,12 (IH, t), 2,03 (IH, d), 1,86-1,60 (3H, m), 1,571,38 (4H,m) .
Mikroanalýza: Nalezeno: C, 72,48; H, 9,15; N, 8,43. C10H15NO vyžaduje C, 72,69; H, 9,15; N, 8,48%.
[a]D -28,4° (25°C)
Příklady farmaceutických směsí
V následujících příkladech může být aktivní sloučenina jakoukoliv sloučeninou vzorce I-XXV anebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem nebo fyziologicky funkčním derivátem.
( i) Složení tablet
Následující směsi A a B mohou být připraveny vlhkou granulací složek (a) až (c) a (a) až (d) s roztokem
povidonu, s následným přídavkem stearátu stlačením. hořečnatého a
Směs A
mq/tabletu mg/tabletu
(a) Aktivní složka 250 250
(b) Laktosa B. P . 210 26
(c) Škrobový glykolát sodný 20 12
(d) Povidon B.P. 15 9
(e) Stearát hořečnatý 5 3
500 300
Směs B
mg/tabletu mg/tabletu
(a)Aktivní složka 250 250
(b)Laktosa 150 150 -
(c)Avicel. PH 101 60 26
(d)Škrobový glykolát sodný 20 12
(e)Povidon B.P. 15 9
(f)Stearát hořečnatý 5 3
500 300
Směs C mg/tabletu
Aktivní složka 100 Laktose 200 Škrob 50 Povidon 5 Stearát hořečnatý _4
359
Následující směsi D a E mohou být připraveny přímým stlačením smíchaných složek. Laktosa použitá ve složení E je v přímé lisovací formě.
Směs D mg/tabletu
Aktivní složka 250
Stearát hořečnatý 4
Předželatinovaný škrob NE 15 146 400
Směs E
mg/tabletu
Aktivní složka 250
Stearát hořečnatý 5
Laktosa 145
Avicel 100 500
Směs F (směs s kontrolovaným uvolněním)
mg/tabletu
(a) Aktivní složka 500
(b) Hydroxypropylmethylcelulosa 112
(Methocel K4M Prémium)
(c) Laktosa B.P. 53
(d) Povidon B.P.C. 28
(e) Stearát hořečnatý 7
700
Směs může být připravena vlhkou granulaci složek (a) až (c) s roztokem povidonu, s následným přídavkem stearátu hořečnatého a stlačením.
Směs G (Entericky potažená tableta)
Entericky potažené tablety Směsi C mohou být připraveny potažením tablet 25 mg/tabletu enterickým polymerem, takovým, jako celulosaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy nebo aniontovým polymerem metakrylové kyseliny a methylesterem metakrylové kyseliny (Eudragit L).
Kromě Eudragitu L,by tyto polymery měly také zahrnovat 10% (váhového množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo prasknutí membrány během aplikace nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
Směs H (Entericky potažená tableta s kontrolovaným uvolněním)
Entericky potažené tablety Směsi F mohou být připraveny potažením tablet 50 mg/tabletu enterickým polymerem, takovým, jako celulosaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy nebo aniontovým polymerem metakrylové kyseliny a methylesterem metakrylové kyseliny (Eudgragit L).
Kromě Eudgragitu L, by tyto polymery měly také zahrnovat 10% (váhového množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo prasknutí membrány během aplikace nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(ii) Složení kapsle
Směs A
Kapsle mohou být připraveny smícháním složek výše uvedené Směsi D a naplněním této výsledné směsi do tvrdé, želatinové kapsle, skládající se ze dvou částí. Směs B (níže) může být připravena podobným způsobem.
Směs B mg/kapsle
(a)Aktivní složka 250
(b)Laktosa Β.P. 143
(c)Škrobový glykolát sodný 25
(d)Stearát hořečnatý 2
420
Směs C mg/kapsle (a) Aktivní složka 250 (b) Makrogol 4000 BP 350
600
Kapsle mohou být připraveny roztavením Makrogolu 4000 BP, dispergováním aktivní složky v roztaveném materiálu a naplněním této směsi do tvrdých, želatinových kapslí, skládajících se ze dvou částí.
Směs D mg/kapsle
Aktivní složka 250
Lecitin 100
Arachidový olej 100
450
Kapsle mohou být připraveny dispergováním aktivní
lecitinu a arachidovém oleji a naplněním
elastických želatinových kapslí touto disperzí.
Směs E (Kapsle s kontrolovaným uvolněním)
mg/kapsle
(a) Aktivní složka 250
(b) mikrokrystalická celulosa 125
(c) Laktosa B.P. 125
(d) Ethylcelulosa 13
složky v měkkých,
513
• 0 * • 0 · · « 0 0 0 0 * 88 ··· ··* • · · 0 0· • 0 • · 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0· • 0 0 •00 • » 0 0 0 0 0 00 00
Kapsle s kontrolovaným uvolněním mohou být připraveny
vtlačením smíchaných složek (a) až (c) použitím
vytlačovacího stroje, poté zakulacením a vysušením
extrudátu. Vysušené pelety jsou potaženy membránou,
kontrolující uvolnění (d) a naplněny do tvrdých,
želatinových kapslí, skládajících se ze dvou částí.
Směs F (Enterické kapsle mg/kapsle
(a) Aktivní složka 250
(b) mikrokrystalické celulosa 125
(c) Laktosa BP 125
(d) celulosaacetátftalát. 50
(e) diethylftalát 5
555
Složení enterické kapsle může být připraveno vtlačením smíchaných složek (a) až (c) použitím vytlačovacího stroje, poté zakulacením a vysušením extrudátu. Vysušené pelety jsou potaženy enterickou membránou (d) obsahující plasticizátor (e) a naplněny do tvrdých, želatinových kapslí, skládajících se ze dvou částí.
Směs G (Entericky potažené kapsle s kontrolovaným uvolněním)
Enterické kapsle Směsi E mohou být připraveny potažením pelet s kontrolovaným uvolněním 50 mg/tabletu enterickým polymerem, takovým, jako celulosaacetátftalát, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy nebo aniontovými polymery metakrylové kyseliny a methylesterem metakrylové kyseliny {Eudragit L). Kromě Eudragitu L, by tyto polymery měly také zahrnovat 10% (váhového množství použitého polymeru) plastifikátoru, aby se zabránilo prasknutí membrány během aplikace nebo skladování. Vhodné plastifikátory zahrnují diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
(iii) Složení intravenózní injekce
Aktivní složka 0,200 g
Sterilní, fosfátový pufr (pH 9) , na 10 ml bez obsahu pyrogenu
Aktivní složka je rozpuštěna ve většině fosfátového pufru při 35-40°C, poté je upraven objem a směs je filtrována přes sterilní mikroporový filtr do sterilních 10 ml skleněných nádobek (Typ 1),. které jsou pevně uzavřeny sterilními uzávěry a zapečetěny.
(iv) Složení intramuskulární injekce
Aktivní složka 0,20 g
Benzylkalkohol 0,10 g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pro injekce q.s. na 3,00 ml
Aktivní složka je rozpuštěna v glykofurolu. Poté je přidán a rozpuštěn benzylalkohol a je přidána voda na 3 ml. Směs je poté filtrována přes sterilní mikroporový filtr a pevně uzavřena a zapečetěna v sterilních 3 ml skleněných nádobkách (Typ 1) .
(v) Složení sirupu
Aktivní složka 0,25 g
Roztok sorbitolu 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Benzoát sodný 0,005 g
Ochucovadlo 0,0125 ml
Purifikovaná voda q.s. na 5,00 ml ·· · ·
Benzoát sodný je rozpuštěn v části purifikcvané vody a je přidán roztok sorbitolu. Je přidána a rozpuštěna aktivní složka. Výsledný roztok je smíchán s glycerolem a poté je upraven na žádaný objem purifikovanou vodou.
(vi) Složení čípku mg/čípek
Aktivní složka 250
Ztužený tuk, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1170
2020
Jedna pětina Witepsol H15 je rozpuštěna v pánvi opatřené parním pláštěm maximálně při 45°C. Aktivní složka je proseta přes 2001m síto a je za míchání přidána k rozpuštěnému základu, použitím Silversonova dezintegrátoru opatřeného prořezávací hlavicí, dokud není dosaženo hladké disperze. Za udržování směsi při 45°C byl k suspenzi přidán zbývající Witepsol H15 a směs je míchána pro zajištění homogenity směsi. Celá suspenze je poté přenesena přes 2501m síto z nerez oceli a za stálého míchání byla ponechána, aby ochladla na 40°C. Při teplotě 38-40°C, jsou 2,02 g alikvoty směsi naplněny do vhodných plastikových forem a čípky jsou ponechány, aby vychladly na laboratorní teplotu.
(vi i) Složení pesaru mg/pesar
Aktivní složka(631m) 250
Bezvodá Dextrosa 380
Bramborový škrob 363
Stearát hořečnatý 7
1000
Výše uvedené složky jsou přímo smíchány a pesary jsou připraveny stlačením výsledné směsi.
(v i i i) Transdermální složení
Aktivní složka 200 mg
Alkohol· USP 0,1 ml hydroxyethylcelulosa
Aktivní složka a alkohol USP vytvoří s hydroxyethylcelulosou gel a je naplněno transdermální zařízení s povrchovou plochou 10 cm2.
Biologická data
Sloučeniny Příkladů 1 a 4 byly testovány v testu vazby radioligandu, popsaného zde a bylo zjištěno, že sloučenina příkladu 1 má vazebnou afinitu 46,8 a sloučenina příkladu 4 má vazebnou afinitu 600 nM.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina jakéhokoliv vzorce I - χχν:
    Ze O 2 - 2.
    HO.C NH, HO,C NH, HO,C NH, HO,C NH,
    L.
    (VI)
    HOjC NH, RK,'z>\..»R2 i, , 2 R1 ^**R2
    R1
    R2
    H,N.
    R2 (VII) (Vlil)
    H2N,
    R1
    R2
    MO HO-c-tO (X) (XI) (XII) (XVI) (XVII) (XIII) (XIV) (XV)
    H0
    MO kde R1 a R2 jsou každý nezávisle vybrány rozvětveného nebo nerozvětveného alkylu 1-6 atomů, cykloalkylu od 3-6 uhlíkových atomů z vodíku, uhlí kových fenylu a benzylu, pod podmínkou, že kromě případu tricyklooktanové sloučeniny vzorce (XVII) nejsou R1 a R2 současně vodík; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát; nebo její prolék.
  2. 2 Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R1 a R2 jsou oba methyl.
  3. 3. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo 2 nebo její sůl, solvát nebo její prolék, vybraná ze skupiny:
    ((IR,5S)-3-aminomethyl-l,5-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((IS,5R)-3-aminomethyl-l,5-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((IR,5S)-3-aminomethyl-6,6-dimethyl-bicyklo[3.1.0]hex3-yl)-octová kyselina ((IS,5R)-3-aminomethyl-6, 6-dimethyl-bicyklo[3.1.0]hex3-yl)-octová kyselina;
    ((IS,2S,5R)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
    ((IR,2S, 5S)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo[3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
    ((IS,2R,5R)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
    ((IR,2R,5Ξ)-2-aminomethyl-6,6-dimethylbicyklo [3.1.0]hex-2-yl)-octová kyselina;
    ((IR,5R,6S)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
    ((IS,5S,6S)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
    ((IR,5R,6R)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
    ({IS,5S,6R)-6-aminomethyl-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl)octová kyselina;
    cis-((IS,2R,4S,5R)-3-aminomethyl-2,4-dimethyl·♦ ···♦ _ _ · · ·
    94 ··· · · ·· · bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina; trans- ( (IS,2R,4S,5R)-3-aminomethyl-2,4-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((1S,5R,6S,7R)-3-aminomethyl-6,7-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((IS, 5R,6R,7S)-3-aminomethyl-6)7-dimethylbicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-octová kyselina;
    ((IR,2S,5S)-7-aminomethyl-3,3-dimethyltricyklo[3.3.0.0]okt-7-yl)-octová kyselina;
    ((IR,6R,7S)-7-aminomethyl-bicyklo[4.2.0]okt-7yl)-octová kyselina;
    ((1S,6S,7S)-7-aminomethyl-bicyklo[4.2.0] okt-7yl)-octová kyselina;
    ((IR,6R,7R)-7-aminomethyl-bicyklo[4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
    ((IS, 6S,7R)-7-aminomethyl-bícyklo[4.2.0]okt-7-yl)octová kyselina;
    ((IR, 7R, 8S)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl) octová kyselina;
    {(IS,7S,8S)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina;
    ((IR,7R,8R)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina; a ((IS,7Ξ,8R)-8-aminomethyl-bicyklo[5.2.0]non-8-yl)octová kyselina.
  4. 4. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3 nebo její sůl, solvát nebo její prolék, vybraná ze skupiny:
    [(IR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
    [(IS,5S,6R)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
    [(1RS,5RS,6RS)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina;
    • * • · * · · ···» [{1RS,6RS,7SR)-7-(aminomethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina; a [(1RS,6RS,7RS)-7-(aminomethyl)bicyklo[4.2.0]okt-7yl]octová kyselina.
  5. 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 4 nebo její sůl, solvát nebo její prolék, která je [(IR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyklo[3.2.0]hept-6yl]octová kyselina.
  6. 6. Farmaceutická směs zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1-5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1-5, jako léku.
  8. 8. Způsob léčby onemocnění, vybraných z epilepsie, záchvatů mdloby, hypokinese, kraniálních poruch, úzkosti, dráždivého revmatické viscerální zánětlivých neurodegenerativních poruch, depresí, panického strachu, bolesti, syndromu tračníku, poruch spaní, osteoartritidy, artritidy, neuropatologických poruch, bolesti, funkčních střevních poruch, střevních onemocnění, bolesti spojené s dysmenoreou, pánevní bolestí, cystitidou a pankreatitidou, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1-5 savci, který řečenou léčbu vyžaduje.
    Způsob podle nároku 7, kde onemocnění bolest.
    je neuropatická
    Použití sloučeniny, jak patentových nároků 1-5, onemocnění vybraného z je nárokováno v jakémkoliv z ve výrobě léku pro léčbu epilepsie, záchvatů mdloby,
  9. 9.
    • · · « *· • · · · < • · ♦ · • · · · « _ · · ♦ · « • ···♦ «· ·» hypokinese, kraniálních poruch, neurodegenerativních poruch, depresí, úzkosti, panického strachu, bolesti, syndromu dráždivého tračníku, poruch spaní, osteoartritidy, neuropatologických funkčních střevních revmatické artritidy, poruch, viscerální bolesti, poruch, zánětlivých střevních onemocnění, bolesti spojené s dysmenoreou, pánevní bolestí, cystitidou a pankreatitidou.
  10. 11. Použití podle patentového nároku 9, kde onemocnění je neuropatická bolest.
    jakéhokoliv z odpovídáj icího
  11. 12. Postup pro přípravu sloučeniny podle patentových nároků 1-5, zahrnující:
    (i) kyselou úpravu isokyanátového/alkýlového derivátu esteru karboxylové kyseliny o 1-6 uhlíkových atomech;
    (ii) hydrolýzu odpovídajícího cyklického laktamu;
    (iii) redukci odpovídajícího nitro / kyselého derivátu, který může být dle volby nesaturovaný; nebo (iv) redukci odpovídajícího nitro / benzyl nebo difenylmethylesterového derivátu, který může být dle volby nesaturovaný.
CZ20032764A 2001-04-19 2002-04-03 Fúzní bicyklické nebo tricyklické aminokyseliny CZ20032764A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0109635A GB2374595A (en) 2001-04-19 2001-04-19 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB0125807A GB0125807D0 (en) 2001-10-26 2001-10-26 Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032764A3 true CZ20032764A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=26245986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032764A CZ20032764A3 (cs) 2001-04-19 2002-04-03 Fúzní bicyklické nebo tricyklické aminokyseliny

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6596900B2 (cs)
EP (1) EP1379494B1 (cs)
JP (1) JP4121858B2 (cs)
KR (1) KR100618743B1 (cs)
AP (1) AP2002002521A0 (cs)
AR (1) AR035861A1 (cs)
AT (1) ATE460392T1 (cs)
BG (1) BG108182A (cs)
BR (1) BR0208922A (cs)
CA (1) CA2444053C (cs)
CZ (1) CZ20032764A3 (cs)
DE (1) DE60235619D1 (cs)
EA (1) EA006396B1 (cs)
EE (1) EE200300517A (cs)
GE (1) GEP20053545B (cs)
HR (1) HRP20030832A2 (cs)
HU (1) HUP0303808A2 (cs)
IL (1) IL157932A0 (cs)
IS (1) IS6955A (cs)
MA (1) MA27015A1 (cs)
MX (1) MXPA03009532A (cs)
MY (1) MY134865A (cs)
NO (1) NO20034642L (cs)
NZ (1) NZ528151A (cs)
OA (1) OA12504A (cs)
PA (1) PA8543501A1 (cs)
PE (1) PE20021031A1 (cs)
PL (1) PL366406A1 (cs)
SK (1) SK12822003A3 (cs)
TN (1) TNSN03094A1 (cs)
TW (1) TWI262909B (cs)
WO (1) WO2002085839A1 (cs)
YU (1) YU78803A (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL189872B1 (pl) 1996-07-24 2005-10-31 Warner Lambert Co Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
JP2001526228A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
KR100623095B1 (ko) * 1998-10-22 2006-09-11 지옥표 항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
EP1492505B1 (en) 2002-04-05 2015-06-03 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
CN1662231A (zh) * 2002-04-24 2005-08-31 柏树生物科学公司 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
JP2005539092A (ja) * 2002-08-15 2005-12-22 ファイザー・インク 縮合二環式または三環式アミノ酸の治療における使用
GB0223070D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7687080B2 (en) * 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
US20040162351A1 (en) * 2002-12-11 2004-08-19 Gallop Mark A. Orally administered dosage forms of fused GABA analog prodrugs having reduced toxicity
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AU2003303041B2 (en) 2002-12-13 2008-07-24 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
KR100842694B1 (ko) 2002-12-27 2008-07-01 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제
BR0301731A (pt) * 2003-06-10 2005-06-28 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica injetável e estável de tiopental; método para estabilizar soluções aquosas de tiopental, e uso do tiopental para produzir um medicamento
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
MX2007005306A (es) * 2004-11-04 2007-06-11 Xenoport Inc Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina.
CA2594373A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006097459A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070212434A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Day Kenneth S Compositions and methods for human use containing fulvic acid
JP2009533368A (ja) 2006-04-11 2009-09-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
US20130012485A1 (en) * 2006-12-22 2013-01-10 Baeschlin Daniel Kaspar Organic compounds
EP2657219B1 (en) * 2007-09-28 2014-12-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediate for producing bicyclic y-amino acid derivative
US20090191257A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Innovative Pharmaceuticals, Llc Pain relief lollipop compositions and methods
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
SG157299A1 (en) 2008-05-09 2009-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
WO2010036937A1 (en) 2008-09-27 2010-04-01 Taraxos Inc. Topical formulations for treatment of neuropathy
WO2010079668A1 (ja) * 2009-01-08 2010-07-15 第一三共株式会社 オレフィン化合物
WO2010084797A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 含ヘテロ原子化合物
MY152279A (en) 2009-03-10 2014-09-15 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
JP5557292B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-23 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
WO2012169475A1 (ja) 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法
EP2719676B1 (en) 2011-06-08 2017-12-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via iminium salt
IN2014MN01046A (cs) 2011-12-15 2015-05-01 Daiichi Sankyo Companyltd
EP2837689B1 (en) 2012-04-10 2017-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Optical resolution method for bicyclic compound using enzyme
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
US10071089B2 (en) 2013-07-23 2018-09-11 Euro-Celtique S.A. Combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
AU2014364644A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Gabapentinoids and Sigma receptor ligands combinations
CN107848952B (zh) * 2015-12-31 2021-04-09 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
RU2756270C2 (ru) * 2016-07-21 2021-09-29 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2
ES2939260T3 (es) * 2016-09-14 2023-04-20 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado de gamma-aminoácido tricíclico condensado, método de preparación del mismo y uso médico del mismo
CN112384494B (zh) 2018-07-12 2024-08-06 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的组合物及其制备
CN115325441B (zh) * 2022-08-24 2023-11-24 浙江浙能航天氢能技术有限公司 一种氢气预冷器测试系统及其方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0074856A3 (en) 1981-09-16 1984-02-01 Glaxo Group Limited Resolution of racemic bicycloheptenones
JP3072397B2 (ja) 1992-03-13 2000-07-31 住友化学工業株式会社 光学活性ビシクロアルケノン類の製造方法
US6020370A (en) * 1996-03-14 2000-02-01 Warner-Lambert Company Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
JP2002504901A (ja) 1997-05-30 2002-02-12 カイロテック・テクノロジー・リミテッド キラル燐含有リガンド
HUP0004310A3 (en) * 1997-10-27 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acids, and derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising the said compounds as active agents
US6518289B1 (en) 1997-12-16 2003-02-11 Pfizer, Inc. 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
DE19964498A1 (de) * 1999-07-02 2007-01-11 Daimlerchrysler Ag Verfahren und System zur Überwachung der verfügbaren Ressourcen in einem Herstellungsprozeß
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
PL359872A1 (en) 2000-06-26 2004-09-06 Warner-Lambert Company Gabapentin analogues for sleep disorders
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
US7137981B2 (en) 2002-03-25 2006-11-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic ablation system with a distally mounted image sensor

Also Published As

Publication number Publication date
PA8543501A1 (es) 2002-10-31
HRP20030832A2 (en) 2005-08-31
WO2002085839A1 (en) 2002-10-31
JP2004527544A (ja) 2004-09-09
GEP20053545B (en) 2005-06-10
CA2444053C (en) 2008-06-17
NO20034642L (no) 2003-12-09
DE60235619D1 (de) 2010-04-22
EP1379494A1 (en) 2004-01-14
NZ528151A (en) 2005-04-29
OA12504A (en) 2006-05-29
TNSN03094A1 (fr) 2005-12-23
EA006396B1 (ru) 2005-12-29
MA27015A1 (fr) 2004-12-20
NO20034642D0 (no) 2003-10-17
US6596900B2 (en) 2003-07-22
CA2444053A1 (en) 2002-10-31
KR20030092088A (ko) 2003-12-03
MY134865A (en) 2007-12-31
EP1379494B1 (en) 2010-03-10
AP2002002521A0 (en) 2002-06-30
US20030078300A1 (en) 2003-04-24
ATE460392T1 (de) 2010-03-15
PL366406A1 (en) 2005-01-24
KR100618743B1 (ko) 2006-08-31
IS6955A (is) 2003-09-15
AR035861A1 (es) 2004-07-21
IL157932A0 (en) 2004-03-28
BR0208922A (pt) 2004-04-20
SK12822003A3 (sk) 2004-04-06
EA200300952A1 (ru) 2004-02-26
TWI262909B (en) 2006-10-01
MXPA03009532A (es) 2004-02-12
HUP0303808A2 (hu) 2004-03-01
EE200300517A (et) 2004-04-15
PE20021031A1 (es) 2002-11-12
YU78803A (sh) 2006-08-17
BG108182A (bg) 2004-09-30
JP4121858B2 (ja) 2008-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2444053C (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
CN100354251C (zh) 稠合二环或三环氨基酸
CA2480872C (en) Amino acids with affinity for the .alpha.-2-.delta.-protein
WO2018050046A1 (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017114225A1 (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
AU2004275572A1 (en) Therapeutic beta aminoacids
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
CN113316564B (zh) 一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用
AU2002247917A1 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20040092591A1 (en) Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP2005539092A (ja) 縮合二環式または三環式アミノ酸の治療における使用
EP1539687A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
CA2495108A1 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
HK1081441B (zh) 对钙通道α-2-δ亚基具有亲合力的脯氨酸衍生物