PL189872B1 - Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu - Google Patents

Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu

Info

Publication number
PL189872B1
PL189872B1 PL97331325A PL33132597A PL189872B1 PL 189872 B1 PL189872 B1 PL 189872B1 PL 97331325 A PL97331325 A PL 97331325A PL 33132597 A PL33132597 A PL 33132597A PL 189872 B1 PL189872 B1 PL 189872B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pain
use according
treated
compounds
compound
Prior art date
Application number
PL97331325A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331325A1 (en
Inventor
Lakhbir Singh
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21809080&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL189872(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL331325A1 publication Critical patent/PL331325A1/xx
Publication of PL189872B1 publication Critical patent/PL189872B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiacych zwiazki o wzorze I I albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym R 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, grupe fenylowa lub grupe cykloalkilowa zawierajaca od 3 do 6 atomów wegla; R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; oraz R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub karboksylowa do wytwarzania leku do leczenia bólu. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących związki o wzorze I
R3 R2
H2NCHCCH2COOH
I I
Ri albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym
Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fenylową lub grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub karboksylową do wytwarzania leku do leczenia bólu.
Korzystnie R3 i R2 oznaczają atomy wodoru a Ri oznacza grupę -(CH2)0-2-iC4H9 jako izomery (R), (S) lub (R,S).
Najkorzystniejszymi związkami do zastosowania według wynalazku są: kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas 3-aminc-metylo-5-metyloheksancwy.
Korzystnie związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia bólu w stanie zapalnym, bólu neuropatycznego, bólu nowotworowego, bólu pooperacyjnego, bólu fantomowego, bólu piekącego, bólu dnawego, bólu w zapaleniu kości i stawów, nerwobólu nerwu trójdzielnego, ostrego bólu opryszczkowego i poopryszczkowego, kauzalgii, bólu samoistnego i włókninowego bólu mięśniowego.
Do grupy bólów włączono przede wszystkim takie jak ból w stanie zapalnym, ból neuropatyczny, ból nowotworowy, ból pooperacyjny i ból samoistny, który jest bólem o nieznanym pochodzeniu, np. ból fantomowy. Ból neuropatyczny jest powodowany przez uraz lub zakażenie obwodowego nerwu czuciowego. Obejmuje on, lecz nie ograniczająco, ból wywołany takimi przyczynami jak uraz nerwu obwodowego, zakażenie przez wirus opryszczki, cukrzyca, ból piekący, wyrwanie splotu nerwowego, nerwiak, amputacja kończyny i zapalenie naczyń. Ból neuropatyczny może być także spowodowany przez uszkodzenie nerwu w alkoholizmie przewlekłym, zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego, niedoczynność tarczycy, mocznicę lub niedobory witamin. Ból neuropatyczny obejmuje także, lecz nie ograniczająco, ból spowodowany przez uraz nerwu taki jak np. ból wywołany przez cukrzycę.
Wyżej wymienione stany leczy się słabo powszechnie znanymi i sprzedawanymi lekami przeciwbólowymi takimi jak narkotyki lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAlD) wskutek ich niedostatecznej skuteczności i ograniczających działań ubocznych.
Nazwami podstawników użytymi we wzorze I są np. takie jak grupa alkilowa, która oznacza grupę: metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, secbutylową, tert-butylową, izopentylową i neopentylową, jak również inne grupy, które mogą być stosowane przez fachowców.
Nazwa „grupa cykloalkilowa” obejmuje np. takie grupy jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa.
Związki do zastosowania według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami lub zasadami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi. Na przy4
189 872 kład sole addycyjne związków zasadowych z kwasami otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnej zasady w roztworze wodnym alkoholu lub odpowiedniego innego rozpuszczalnika zawierającym właściwy kwas i wyodrębnienie soli przez odparowanie roztworu. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są chlorowodorki, bromowodorki, wodorosiarczany itp., jak również sole sodowe, potasowe, magnezowe itp.
Związki do zastosowania według wynalazku mogą zawierać jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla. Wynalazek obejmuje także poszczególne diastereoizomery lub enancjomery oraz ich mieszaniny. Szczególne diastereoizomery lub enancjomery można wytwarzać i wyodrębniać metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Kwasy 3-alkilo-4-aminobutanowe wytwarza się wychodząc z estrów 2-alkenowych otrzymywanych z dostępnych w handlu aldehydów i malonianu monoetylu na drodze reakcji Knoevenagela (Kim Y.C., Cocolase G.H., J. Med. Chem., 1965:8509), z wyjątkiem 4,4-dimetylo-2-pentenoanu etylu. Ten związek otrzymywano z 2,2-dimetylopropanolu i litotiooctanu etylu, po czym wykonano dehydratację β-hydroksyestru chlorkiem fosforylu i pirydyną. Wykonana według Michaela reakcja addycji nitrometanu z a,P-nienasyconymi związkami w obecności pośredniczącej 1,1,3,3-tetrametdloguanidyny lub l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) dostarcza 4-nitroestry z dobrą wydajnością.
Niezależnie od tego, że nitrozwiązki alifatyczne zwykle redukuje się przez uwodornienie katalityczne pod wysokim ciśnieniem, przez katalizowane metalem przenoszenie wodoru lub wprowadzonymi niedawno metodami hydrogenolizy z mrówczanem amonu lub borowodorkiem sodu i palladem jako katalizatorami, zgłaszający stwierdzili, że estry 4-nitrokarboksylowe można zredukować prawie ilościowo do odpowiednich estrów 4-aminokarboksylowych przez uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu jako katalizatora w kwasie octowym w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Otrzymane estry aminowe były poddawane hydrolizie kwaśnej w celu otrzymywania związków do zastosowania według wynalazku z dobrymi wydajnościami. Sposób ten zapewnia dostęp do szeregu kwasów --alkiloN-amino-butanowych wymienionych jako przykłady w tabelach 1 i 2, a więc jest korzystny w porównaniu z poprzednio stosowanymi metodami.
Gdy surowiec wyjściowy jest niedostępny w handlu wówczas sekwencję syntetyczną można wprowadzić za pomocą odpowiedniego alkoholu, który utlenia się do aldehydu metodą Coreya et al., Tetrahedron Lett., 1975:2647-2650.
Związki otrzymane metodą syntetyczną można stosować w postaci preparatów farmaceutycznych do leczenia bólu, gdy użyje się skuteczną ilość związku o wzorze I razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Farmaceutyki można stosować do leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, z takich chorób, które powodują cierpienia bólowe, przez podawanie ssakom skutecznej ilości wyżej opisanego związku w postaci dawki jednostkowej.
Związki można otrzymywać i stosować w szerokim zakresie postaci dawkowania stosując doustną i pozajelitową drogę podawania. Te preparaty farmaceutyczne można np. wytwarzać w obojętnych, dopuszczalnych farmaceutycznie nośnikach, które mogą być stałe lub ciekłe. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, granulaty dyspergowalne, kapsułki, leki w opłatkach i czopki. Inne stałe i ciekłe postacie preparatów można wytwarzać znanymi metodami i podawać w odpowiednim wykonaniu na drodze doustnej lub ciekłe postacie na drodze pozajelitowej, takiej jak zastrzyk dożylny, domięśniowy lub podskórny.
Ilość czynnego związku w dawce jednostkowej preparatu można zmieniać lub regulować od 1 mg do około 3.0 mg/kg na dobę, w przeliczeniu na pacjenta o średnim ciężarze 70 kg. Korzystnie przedział dawki dobowej zawarty jest od około 1 mg do około 50 mg/kg. Dawkowanie można jednak zmieniać w zależności od zapotrzebowania pacjenta, ciężkości choroby poddawanej leczeniu i rodzaju związku, który ma być stosowany. Decyzja odnośnie wyboru właściwego dawkowania w poszczególnych sytuacjach jest sprawą umiejętności i wiedzy.
Poniżej przedstawiono krótki opis rysunków.
Figura 1. Działanie gabapentynu (kwasu l-(aminometylo)-cykloyeksanooctowego), CI-1008 kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metdloyeksanowego) i kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego w teście formalinowym łapy szczura
189 872
Związki testowane podano podskórnie na 1 godzinę przed dopodeszwowym wstrzyknięciem 5 |il formaliny. Zanotowano czas zużyty na lizanie/gryzienie zastrzykniętej łapy we wczesnej i późnej fazie. Wyniki pokazano jako wartości średnie ±SEN (z mikroskopu elektronowego skaningowego) z 6 do 8 zwierząt w grupie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 2. Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową mechaniczną wywołaną przez karageninę
Progi ciśnieniowego bodźca bólowego mierzono u szczura przy użyciu testu ciśnienia na łapę. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed podaniem zwierzętom 100 μ.1 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe. Wyniki pokazano jako wartości średnie (±SEM) z 8 zwierząt w grupie. Gabapentyn (GP), CI-1008 lub morfinę (MOR; 3 mg/kg) podano podskórnie w 3,5 godziny po karageninie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 3. Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową cieplną wywołaną przez karageninę
Progi cieplnego bodźca bólowego mierzono u szczura przy użycia przyrządu Hargreavesa. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed podaniem zwierzętom 100 pl 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe. Wyniki pokazano jako wartości średnie (±SEM) z 8 zwierząt w grupie. Gabapentyn (GP) lub CI-1008 podano podskórnie w 2,5 godziny po karageninie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 4. Działanie (a) morfiny, (b) gabapentynu i (c) S-(+)-3-izobutylogaby na przeczulicę bólową cieplną w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
Gabapentyn lub S-(+)-3-izobutylogabę podano na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną. Morfinę podano na 0,5 godziny przed operacją. Zaniki stanów utajenia cieplnego łap (ŻUŁ) oznaczono u szczurów dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych przy użyciu testu podeszwowego. Dla jasności nie pokazano danych dotyczących łap przeciwstronnych u zwierząt poddanych działaniu leków. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją chirurgiczną a pomiary ZUŁ po upływie 2, 24, 48 i 72 godzin od operacji. Wyniki wyrażono jako średnie wartości ZUŁ(s) z 8 do 10 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają±SEM). Znacznie różniące się *P<0,05 i **P<0,01 (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta) stanowią w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu nośnika. W figurze znak oznacza nośnik przeciwstronnie, -o- oznacza nośnik po tej samej stronie, -Δ- oznacza 1 mg/kg morfiny, oznacza 3 i - - oznacza 6 dla morfiny w 4a. W 4b -A- oznacza 3, -□- oznacza 10 a - - oznacza 30 dla gabapentynu. W 4c -A- oznacza 3 mg/kg, oznacza 10 a - - oznacza 30 dla S-(+)-izobu1:ylogaby.
Figura 5. Działanie (a) morfiny, (b) gabapentynu i (c) S-(+)-3-izobutylogaby na ból dotykowy w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
Gabapentyn lub S:(+)-3-izobutyiogabę podano na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną. Morfinę podano na 0,5 godziny przed operacją. Progi cofania łap w stosunku do włókien włosowych von Freya oznaczono dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych. Dla jasności nie pokazano danych dotyczących łap przwciwstronnych u zwierząt poddanych działaniu leków. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją a pomiary progów cofania po upływie 3, 25, 49 i 73 godzin od operacji. Wyniki wyrażono jako średnią siłę (g) wymaganą do spowodowania cofnięcia łapy u 8 do 10 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają pierwszy i trzeci kwartyl). Znacznie różniący się *P<0,05 (test t Manna Whitneya) stanowi w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie poddanych działaniu nośnika. W figurze 5 znak -·- oznacza nośnik przeciwstronnie, -o- oznacza nośnik po tej samej stronie. Dla morfiny (5a) -A- oznacza 1 mg/kg, oznacza 3 a - - oznacza 16.
189 872
W 5b, dla gabapentynu i S-(+)-izobutylogaby, -A- oznacza 3 mg/kg, -□- oznacza 10 a - - oznacza 30.
Figura 6. Działanie S-(+)-3-izobutylogaby na występowanie (a) przeczulicy bólowej cieplnej i (b) bólu dotykowego w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
S-(+)-3-izobutylogabę (S-(+)-IBG) podano po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej. Zaniki stanów utajenia cieplnego łap oznaczone przy użyciu testu podeszwowego u szczurów i przez wyznaczenie progów cofania łap w stosunku do włókien włosowych von Freya oznaczono dla oddzielnych grup zwierząt dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych. Dla jasności pokazano tylko dane dla łap po tej samej stronie. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją a progi cofania bodźca po upływie 6 godzin od operacji. Wyniki badania przeczulicy bólowej cieplnej wyrażono jako średnie wartości ZUŁ (s) z 6 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają ±SEM). Znacznie różniące się *P<0,05 i *P<0,01 (nieparzysty test t) stanowią w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap przeciwstronnych (nośnik -o-). Dla bólu dotykowego wyniki wyrażono jako średnią siłę (g) wymaganą do spowodowania cofnięcia łapy u 6 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają pierwszy i trzeci kwartyl). Znacznie różniący się *P<0,05 (test t Manna Whitneya) stanowi w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie poddanych działaniu nośnika. Znak -·- oznacza S-(+)-IBG w ilości 30 mg/kg.
Działanie gabapentynu, CI-1008 i kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego w teście formalinowym łapy szczura
Samce szczurów rasy Sprague-Dawley (70 - 90 g) przyzwyczajono do komory obserwacyjnej (o wymiarach 24 cm x 24 cm x 24 cm) przez ostatnie 15 minut przed wykonaniem testu. Przez podskórne wstrzyknięcie 5% roztworu formaliny (5% formaldehydu w solance izotonicznej) w powierzchnię podeszwy lewej tylnej łapy szczura spowodowano wywołane przez formalinę lizanie i gryzienie tej tylnej łapy. Następujące bezpośrednio po wstrzyknięciu formaliny, lizanie/gryzienie zastrzykniętej tylnej łapy notowano przez 60 minut w 5 małych pojemnikach. Wyniki wyrażono jako średni czas trwania połączonych czynności lizania i gryzienia dla wczesnej fazy (0-10 minut) i dla późnej fazy (10-45 minut).
Podanie podskórne gabapentynu (10 - 300 mg/kg) lub CI-1008 (1 - 100 mg/kg) na 1 godzinę przed dawką formaliny niezawodnie blokowało czynność lizania/gryzienia podczas późnej fazy reakcji formalinowej na odpowiednią minimalną dawkę skuteczną (MDS) 30 i 10 mg/kg (figura 1). Jednakże, żaden ze związków nie wpływał na wczesną fazę przy każdej z testowanych dawek. Podobnie podawanie kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego powodowało tylko umiarkowaną blokadę późnej fazy przy 100 mg/kg.
Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową wywołaną przez karageninę
W teście Daya, wykonano 2 do 3 pomiarów szeregu podstawowego przed podaniem szczurom (samcom Sprague-Dawley 70 - 90 g) 100 |il 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe w prawą tylną łapę. Zwierzętom dawkowano testowany lek po osiągnięciu szczytu przeczulicy bólowej. Do badań przeczulicy bólowej mechanicznej i cieplnej użyto oddzielne grupy zwierząt.
A. Przeczulica bólowa mechaniczna
Próg odbioru bodźca ciśnieniowego mierzono za pomocą testu ciśnienia na łapę przy użyciu analgezymetru (Ugo Basile). W celu zapobieżenia uszkodzeniu łapy zastosowano punkt przerwania przy 250 g. Dopodeszwowe wstrzyknięcie karageniny spowodowało obniżenie progu odbioru bodźca ciśnieniowego między 3 i 5 godziną po wstrzyknięciu, wskazując na wystąpienie przeczulicy bólowej. Morfina (3 mg/kg, podskórnie) spowodowała całkowite zablokowanie przeczulicy bólowej (figura 2). Gabapentyn (3 - 300 mg/kg, podskórnie) i CI-1008 (1 - 100 mg/kg, podskórnie) zależnie od wielkości dawki przeciwdziałały przeczulicy bólowej przy MDS odpowiednio 10 i 3 mg/kg (figura 2).
B. Przeczulica bólowa cieplna
Szereg pomiarów podstawowych zaników stanów utajenia łap (ZUŁ) dla każdego szczura otrzymano przy użyciu modelu Hargreavesa. Karageninę wstrzyknięto tak jak opisano powyżej. Następnie testowano zwierzęta na przeczulicę bólową cieplną po upływie 2 godzin
189 872 od podania karageniny. Gabapentyn (10 - 100 mg/kg) lub CI-1008 (1 - 30 mg/kg). podano podskórnie w 2.5 godziny po karageninie, a ZUŁ oznaczono w 3 i 4 godziny po podaniu karageniny. Karagenina spowodowała znaczną redukcję zaniku stanu utajenia w 2. 3 i 4 godzinie po wstrzyknięciu. wskazując na wywołanie przeczulicy bólowej cieplnej (figura 3). Gabapentyn i CI-1008 zależnie od wielkości dawki przeciwdziałały przeczulicy bólowej za pomocą MDS 30 i 3 mg/kg (figura 3).
Dane te wskazują, że gabapentyn i CI-1008 działają skutecznie w leczeniu bólu w stanie zapalnym.
Badania Bennetta G.J. dostarczają model zwierzęcy mononeuropatii obwodowej u szczura. która wytwarza wrażenia bólowe analogiczne jak u ludzi (Pain, 1988; 33:87-107).
Doświadczenia Kim S.H.. et al., dostarczają model eksperymentalny neuropatii obwodowej wytwarzanej przez segmentowe podwiązanie nerwu rdzeniowego u szczura (Pain. 1990; 50:355-363).
Model bólu pooperacyjnego u szczura został także opisany (Brennan et al., 1996). Powoduje go nacięcie skóry, pawięzi i mięśnia aspektu podeszwowego tylnej łapy. Prowadzi to do wywołania powtarzalnego i kwantyfikowalnego obciążenia przeczulicą bólową mechaniczną trwającego kilka dni. Przyjęto, że ten model wykazuje kilka podobieństw do ludzkiego pooperacyjnego stanu bólowego. W niniejszym doświadczeniu badano i porównywano działanie gabapentynu i S-(+)-izobutylogaby z morfiną w tym modelu bólu pooperacyjnego.
Metody
We wszystkich doświadczeniach użyto samce szczurów rasy Sprague-Dawley (250 - 300 g) otrzymane od firmy Bantin i Kingmen (Hull, Wielka Brytania). Przed operacją chirurgiczną zwierzęta były rozmieszczone w grupach po 6 sztuk i przebywały w 12 godzinnym cyklu światła i ciemności (światło włączano o godzinie 7 minut 00) oraz miały dowolny dostęp do pożywienia i wody. Po operacji zwierzęta rozmieszczono parami w takich samych warunkach na podściółce absorpcyjnej „Aqua-sorb” składającej się z żeberkowanej celulozy z powietrzem między warstwami (Beta Medical and Scientific, Sale, Wielka Brytania). Wszystkie doświadczenia były wykonywane przez obserwatora nieświadomego leków stosowanych do leczenia.
Operacja chirurgiczna
Zwierzęta znieczulano 2% izofluoranem i mieszaniną 1,4 O 2/NO 2, którą doprowadzano podczas operacji przez stożek nosowy. Powierzchnię podeszwy prawej tylnej łapy przygotowano przez przemycie 50% etanolem i wykonano w niej podłużne nacięcie o długości 1 cm biegnące przez skórę i pawięź, zaczynając w odległości 0,5 cm od brzegu pięty i przedłużając je w kierunku palców. Mięsień podeszwowy podniesiono przy użyciu kleszczy i nacięto go podłużnie. Ranę zamknięto wykonując dwa proste szwy ze splecionego jedwabiu igłą FST-02. Zranione miejsce pokryto za pomocą sprayu terramycyną i auromycyną w proszku. Po operacji żądne ze zwierząt nie wykazało objawów zakażenia a rany zagoiły się dobrze po 24 godzinach. Szwy usunięto po 48 godzinach.
Oznaczanie przeczulicy bólowej cieplnej
Przeczulicę bólową cieplną ustalono przy użyciu testu podeszwowego szczura (Ugo Basile, Włochy) zastępującego zmodyfikowaną metodę Hargreavesa, et al., 1988. Szczury przyzwyczajano do urządzenia składającego się z trzech oddzielnych skrzynek pleksiglasowych na podwyższonej płycie szklanej. Pod płytą umieszczono ruchome źródło promieniowania cieplnego zogniskowane na tylnej łapie i rejestrowano zaniki stanów utajenia w łapie (ZUŁ). Punkt pomiarowy wyłączano automatycznie na 22,5 sekundy w celu zapobieżenia uszkodzeniu tkanki. ZUŁy były wykonywane 2 do 3 razy dla obydwóch tylnych łap każdego zwierzęcia a ich średnie wartości reprezentowały szeregi pomiarów podstawowych dla tylnych łap prawej i lewej. Urządzenie było tak wykalibrowane, aby dawało ZUŁ przez około 10 sekund. Pomiary ZUŁ(s) były powtarzalne w ramach tego samego protokołu po upływie około 2, 24, 48 i 72 godzin od operacji.
Oznaczanie bólu dotykowego
Ból dotykowy mierzono przy użyciu włosów Semmesa-Weinsteina von Freya (Stoelting, Illinois, Stany Zjednoczone Ameryki). Zwierzęta umieszczono w klatkach z dnem z siatki drucianej umożliwiającym dostęp do spodniej strony ich łap. Zwierzęta przyzwyczajono do
189 872 tego środowiska przed rozpoczęciem doświadczenia. Ból dotykowy testowano przez dotykanie powierzchni podeszwowych tylnych nóg zwierząt włosami von Freya ze stopniowo wzrastającą siłą (0,7; 1,2; 1,5; 2; 3,6; 5,5; 8,5; 11,8; 15,1 i 29 g) aż do wywołania reakcji cofania. Każdy włos von Freya stosowano do łapy przez 6 sekund lub aż do wystąpienia reakcji. Gdy tylko reakcja cofania została stwierdzona, łapę testowano powtórnie, stosując następny zstępujący włos von Freya aż do zaistnienia braku reakcji. Największa siła, wynosząca 29 g, podnosiła łapę tak samo jak wywołanie reakcji, więc reprezentowała punkt przerwania. Każdemu zwierzęciu testowano w ten sposób obydwie tylne łapy. Najmniejszą siłę powodującą wywołanie reakcji rejestrowano jako próg cofania w gramach. Gdy związki podawano przed operacją chirurgiczną, wtedy te same zwierzęta stosowano do badania działania leków na ból dotykowy i przeczulicę bólową cieplną. Oddzielne grupy zwierząt stosowano do badania bólu dotykowego i przeczulicy bólowej cieplnej wówczas, gdy S-(+)-3-izobutylogabę podawano po operacji.
Statystyka
Dane otrzymane dla przeczulicy bólowej cieplnej poddano jednokierunkowej analizie wariancji (ang. analysis of variance = ANOVA), po której wykonano test t Dunnetta. Wyniki badań bólu dotykowego otrzymanych za pomocą włosów von Freya poddano indywidualnemu testowi t Manna Whitneya.
Wyniki
Nacięcie mięśnia podeszwowego u szczura spowodowało wystąpienie przeczulicy bólowej cieplnej i bólu dotykowego. Obydwie reakcje na odbiór szkodliwych bodźców osiągnęły maksimum w ciągu 1 godziny po operacji chirurgicznej i utrzymywały się przez 3 doby. Podczas całego okresu doświadczenia, wszystkie zwierzęta były zdrowe.
Działanie gabapentynu, S-(+)-3-izobutylogaby i morfiny, podanych przed operacją chirurgiczną na przeczulicę bólową cieplną
Podanie pojedynczej dawki gabapentynu na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną zablokowało w zależności od wielkości dawki (3 - 30 mg/kg, podskórnie) przeczulicę bólową cieplną przy MDS 30 mg/kg (figurą lb). Największa dawka gabapentynu wynoszącą 30 mg/kg zapobiegała reakcji w postaci przeczulicy bólowej przez 24 godziny (figura lb). Analogiczne podanie S-(+)-3-izobutylogaby także zapobiegło zależnie od wielkości dawki (3 - 30 mg/kg, podskórnie) reakcji w postaci przeczulicy bólowej przy MDS 3 mg/kg (figura lc). Podanie morfiny na 0,5 godziny przed operacją chirurgiczną przeciwdziałało w zależności od wielkości dawki (1-6 mg/kg, podskórnie) przeczulicy bólowej cieplnej przy MDS 1 mg/kg (figura la). To przeciwdziałanie trwało 24 godziny (figura la).
Działanie gabapentynu, S-(+)-izobutylogaby i morfiny, podanych przed operacją chirurgiczną, na ból dotykowy
Działanie leków na powstający ból dotykowy ustalono u tych samych zwierząt, które użyto powyżej do badania przeczulicy bólowej cieplnej. Zastosowano jedną godzinę przerwy między testami przeczulicy bólowej cieplnej i bólu dotykowego. Gabapentyn zapobiegał zależnie od wielkości dawki bólowi dotykowemu przy MDS 10 mg/kg. Dawki gabapentynu o wielkości 10 i 30 mg/kg działały skutecznie przez, odpowiednio, 25 i 49 godzin (figura 2b). S-(+)-3-izobutylogaba także blokowała zależnie od wielkości dawki (3 do 30 kg) rozwój reakcji bólowej przy MDS 10 mg/kg (figura 2c). Ta blokada reakcji na bodźce bólowe utrzymywała się przez 3 doby przy dawce S-(+)-3-izobutylogaby 30 mg/kg (figura 2c). Natomiast morfina (1-6 mg/kg) zapobiegała powstawaniu bólu dotykowego tylko przez 3 godziny po operacji chirurgicznej przy największej dawce 6 mg/kg (figura 2 a).
Działanie S-(+)-3-izobutylogaby, podanej po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej, na ból dotykowy i przeczulicę bólową cieplną
Ból dotykowy i przeczulica bólowa osiągnęły maksimum w ciągu 1 godziny u wszystkich zwierząt i utrzymywały się przez dalsze 5 do 6 godzin. Podskórne podanie 30 mg/kg S-(+)-3-izobutylogaby po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej zablokowało utrzymywanie się bólu dotykowego i przeczulicy cieplnej na 3 do 4 godzin. Po upływie tego czasu obydwie reakcje na bodźce bólowe powróciły do kontrolowanych poziomów wskazując na zniknięcie przeciwdziałania przeczulicy bólowej i bólowi dotykowemu (figura 3).
189 872
Gabapentyn i S-(+)-3-izobutylogaba nie wpływały na ZUŁ w obliczeniach testu przeczulicy bólowej cieplnej lub bólu dotykowego w łapie przeciwstronnej aż do największej dawki testowanej w każdym z doświadczeń. Natomiast morfina (6 mg, podskórnie) zwiększała ZUŁ łapy przeciwstronnej w teście przeczulicy bólowej cieplnej (dane nie pokazane).
Przedstawione tu wyniki pokazują, że nacięcie mięśnia podeszwowego szczura wywołuje przeczulicę bólową cieplną i ból dotykowy trwający co najmniej 3 doby. Głównymi wnioskami wypływającymi z niniejszych badań jest to, że gabapentyn i S-(+-)-3-izobutylogaba są jednakowo skuteczne w blokowaniu obydwóch reakcji na bodźce bólowe. Natomiast stwierdzono, że morfina działa skutecznej przeciwko przeczulicy bólowej cieplnej niż przeciwko bólowi dotykowemu. Ponadto S-(+)-3-izobutylogaba całkowicie blokuje wywoływanie i utrzymywanie się bólu dotykowego i przeczulicy bólowej.
FI<g-1a GABAPENTYN
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (S)
NOŚNIK
189 872
FIG-lb GABAPENTYN
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (S)
GABAPENTYN (mg/kg, podskórnie)
FIG—lc Cl-1008
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
CI-1008 (mg/kg, podskórnie)
189 872
FIG-ld
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
FIG-le PD 144550
WCZESNA FAZA
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
189 872
FIG— 1 f PD 144550
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
PÓŹNA FAZA
nośnik 1 10 30 100
PD 144550 (mg/kg, podskórnie)
FIG—2a GABĄPENTW
KOSNIK
250PRÓ3 BODŹCA BÓLOWEGO <<»>
1-T-,-r | 4 5
-*-3 GP -0—10 GP -o-30 GP -*-100 GP -o-300 GP —w—3 MOR
0-1-p-l
SP
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY <h)
189 872
FIG-2b c<-«ooa
PROC SOOlCA dOloweco (<J>
250 —
200 —
150 —
100 50 — o-Vh
SP
-o— NOŚNIK —— 1 CI-1008 -0-3 CI-1008 -*-10 CI-1008
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARA CENI NY (h)
Fig—3a GABAPENTYN
10.0-,
ZUŁ (s)
2.5 —
NOŚNIK 10 GP 30 GP 100 GP
SP ; rn
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY (hi
189 872
Fig-3b ci-iooe —M— NOŚNIK —«-I CI-1008
CI-1008 -0-10 CI-1008 -<-30 CI-1008
10.0 —
7.5ZUŁ (»)
5.0 —
2.5
SP
-Ϊ-1-r
1 3 4
LEK (podskórnio)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY <h>
FIG—4a
CZAS PO OPERACJI (h)
LEK (podskórnie)
189 872
FIG-4b
r
CZAS PO OPERACJI (h)
Η h
LEK (podskórnie)
48
CZAS PO OPERACJI (h)
I
LEK (podskórnie)
189 872
FiG—5a
FiG-5b
PRÓG
COFANIA (9)
CZAS PO OPERACJI (h)
LEK (podskórnie)
189 872
FIG-5c
25 49 73
CZAS PO OPERACJI (h)
I.EK (podskórnie)
FIG-6a
LBK (podskórnie)
CZAS PO OPERACJI (b)
189 872
FIG-6b
PRÓG
COFANIA (g)
CZAS PO OPERACJI (h)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących związki o wzorze I R3 r2
    I I
    H2NCHCCH2COOH
    I I R1 albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fenylową lub grupę cykloalkilową zawierającą, od 3 do 6 atomów węgla;
    R- oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz
    R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub karboksylową do wytwarzania leku do leczenia bólu.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem jest związek o wzorze 1, gdzie R3 i R2 oznaczają atomy wodoru a Rj oznacza grupę -(CH 12)0-2-1 CUly, jako izomer (R), (S) lub (R,S).
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem jest kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas 3-aminometylo-5-metyloheksanowy.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból w stanie zapalnym.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból neuropatyczny.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból nowotworowy.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból pooperacyjny.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból fantomowy.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból piekący.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból dnawy.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból w zapaleniu kości i stawów.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest nerwoból nerwu trójdzielnego.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ostry ból opryszczkowy i poopryszczkowy.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest kauzalgia.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból samoistny.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest włóknikowy ból mięśniowy.
    Wynalazek dotyczy zastosowania izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących analogi kwasu glutaminowego i kwasu gamma-aminomasłowego [ang. gamma-aminobutyric acid (GABA)] do wytwarzania leku do leczenia bólu, jako związków działających znieczulająco i przeciwko przeczulicy bólowej. Zaletę tych związków stanowi stwierdzony fakt, że częste używanie ich nie prowadzi do ich tolerancji ani do tolerancji krzyżowej między morfiną i tymi związkami.
    189 872
    Powyższe związki są znanymi środkami stosowanymi w terapii przeciwnapadowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak padaczka, pląsawica Huntingtona, niedokrwienie mózgu, choroba Parkinsona, dyskineza późna i spastyczność. Zakładano także, że związki te mogą być stosowane jako leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne. Patrz WO 92/09560 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 618,692 zgłoszony 27 listopada 1990 r.) i WP 93/23383 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 886,080 zgłoszony 20 maja 1992 r.).
PL97331325A 1996-07-24 1997-07-16 Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu PL189872B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2233796P 1996-07-24 1996-07-24
PCT/US1997/012390 WO1998003167A1 (en) 1996-07-24 1997-07-16 Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331325A1 PL331325A1 (en) 1999-07-05
PL189872B1 true PL189872B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=21809080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331325A PL189872B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-16 Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu

Country Status (23)

Country Link
US (2) USRE41920E1 (pl)
EP (1) EP0934061B3 (pl)
JP (1) JP3693258B2 (pl)
KR (1) KR100491282B1 (pl)
CN (1) CN1094757C (pl)
AT (1) ATE241351T1 (pl)
AU (1) AU714980B2 (pl)
BR (1) BR9710536A (pl)
CA (1) CA2255652C (pl)
CU (1) CU22850A3 (pl)
DE (1) DE69722426T3 (pl)
DK (1) DK0934061T6 (pl)
ES (1) ES2200184T7 (pl)
HR (1) HRP970387A2 (pl)
HU (2) HU228426B1 (pl)
IL (1) IL126999A (pl)
NO (2) NO325822B1 (pl)
NZ (1) NZ332762A (pl)
PL (1) PL189872B1 (pl)
PT (1) PT934061E (pl)
SI (1) SI0934061T1 (pl)
WO (1) WO1998003167A1 (pl)
ZA (1) ZA976562B (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
WO1999012537A1 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
ATE271864T1 (de) * 1998-05-15 2004-08-15 Warner Lambert Co Aminosäure-stabilisierte gabapentin und pregabalin zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
AU766708B2 (en) * 1998-07-09 2003-10-23 Warner-Lambert Company The treatment of renal colic with GABA analogs
EP1093366B1 (en) * 1998-07-09 2004-10-13 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical composition containing gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
KR20010074682A (ko) * 1998-07-09 2001-08-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 부비동 두통을 완화시키기 위한 ｇａｂａ 유사체 및충혈제거제를 포함하는 조성물
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
WO2000067742A2 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Warner-Lambert Company Use of gaba analogues for the modulation of substance p
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
ES2317839T3 (es) * 1999-06-10 2009-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
IL139073A0 (en) * 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
PT1250311E (pt) * 2000-01-27 2004-07-30 Warner Lambert Co Sintese assimetrica de pregabalina
US6687187B2 (en) * 2000-08-11 2004-02-03 Phonak Ag Method for directional location and locating system
CA2356829A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
DE60120104T2 (de) * 2001-03-20 2006-09-21 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz
DK1243263T3 (da) * 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
ATE540678T1 (de) * 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7420002B2 (en) * 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
WO2003077902A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004053192A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
WO2004052360A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
PL377286A1 (pl) * 2002-12-13 2006-01-23 Warner-Lambert Company Llc Analogi gabapentyny do włókniako-mięśniakowych i innych pokrewnych zaburzeń
BR0317253A (pt) * 2002-12-13 2005-11-01 Warner Lambert Co Derivados pregabalina para o tratamento da fibromialgia e outras patologias
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US20080318908A1 (en) * 2002-12-17 2008-12-25 Trustees Of Tufts College Use of gaba and gabab agonists
NZ545494A (en) * 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
AU2004274002B2 (en) * 2003-09-17 2011-04-28 Arbor Pharmaceuticals, Llc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs
PT1677767E (pt) * 2003-10-14 2011-10-13 Xenoport Inc Forma cristalina de análogo de ácido gama-aminobutírico
JP4664924B2 (ja) * 2003-12-02 2011-04-06 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用
RU2335342C2 (ru) * 2004-03-12 2008-10-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1735324B1 (en) * 2004-04-01 2008-08-20 Warner-Lambert Company LLC Preparation of p-chirogenic phospholanes and their use in asymetric synthesis
AU2005232395B2 (en) 2004-04-16 2010-09-09 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
MXPA06014228A (es) * 2004-06-21 2007-02-14 Warner Lambert Co Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
EA014055B1 (ru) * 2004-08-27 2010-08-30 Шварц Фарма Аг Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами
CA2584338C (en) 2004-11-04 2013-08-06 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
US20070043241A1 (en) * 2005-05-10 2007-02-22 Lilach Hedvati Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
WO2006124609A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Joseph Johnson Methods and compositions for treating arg
AU2006248645A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Pfizer Limited Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-delta-ligands
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
KR20070087596A (ko) 2005-09-19 2007-08-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성
US7462738B2 (en) * 2006-05-24 2008-12-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
EA019757B1 (ru) 2006-06-15 2014-06-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая композиция с синергетическим противосудорожным эффектом
MX2008014759A (es) * 2007-03-22 2009-03-09 Teva Pharma Sintesis del acido (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil hexanoico.
KR20090101462A (ko) * 2007-10-03 2009-09-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
US9192681B2 (en) 2009-02-24 2015-11-24 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
EA201101564A1 (ru) * 2009-05-15 2012-07-30 Редкс Фарма Лимитед Редокс производные лекарственных средств
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US20130078290A1 (en) 2010-06-01 2013-03-28 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive Dosage Forms Of GABA Analogs
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
WO2012059797A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin
AU2013213769A1 (en) 2012-01-30 2014-08-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Gastroretentive tablets
US20140378545A1 (en) 2012-01-30 2014-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Pregabalin gr tablets
CN102966602B (zh) * 2012-12-14 2015-08-05 江苏海鸥冷却塔股份有限公司 一种冷却塔节能导流风筒
WO2014112152A1 (ja) 2013-01-18 2014-07-24 有限会社ケムフィズ 神経因性疾病の治療のための医薬
PL2978748T3 (pl) 2013-03-27 2017-09-29 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Sposób i związki pośrednie do wytwarzania pregabaliny
JP2018520112A (ja) 2015-05-26 2018-07-26 オディディ，イサ 制御持続放出プレガバリン
GB201617380D0 (en) * 2016-10-13 2016-11-30 St George's Hospital Medical School Treatment for Osteoarthritis
KR102039345B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제
KR102039344B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제
GB201703123D0 (en) * 2017-02-27 2017-04-12 St George's Hospital Medical School Biomarkers
CN112424158A (zh) 2018-05-14 2021-02-26 昌郁医药公司 萘普生和普瑞巴林的1-(酰氧基)-烷基氨基甲酸酯药物缀合物的结晶形式
CN108926573A (zh) * 2018-07-03 2018-12-04 泓博元生命科技（深圳）有限公司 一种可降低尿酸指数的nadh组合物及其制备方法及应用
KR20200056719A (ko) 2018-11-15 2020-05-25 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 가바펜티노이드를 포함하는, 척수손상 개체의 신경재생 또는 신경회복을 위한 조성물
PH12022551856A1 (en) 2020-01-22 2024-01-03 Seelos Therapeutics Inc Reducing side effects of nmda antagonists
WO2021191108A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Plus Vitech, S.L. Treatment or prevention of acute organ damage induced by viral infection with a nk1 inhibitor and/or a gabapentinoid
WO2022038131A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Plus Vitech, S.L. Method for the prediction of progression or prognosis of the response of a subject suffering from acute organ damage
AU2022210856A1 (en) 2021-01-22 2023-08-17 Egis Gyógyszergyár Zrt. Topical formulation containing modified phospholipid compounds
HU231397B1 (hu) 2021-01-22 2023-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény
WO2022234110A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Plus Vitech, S.L. Gamma-aminobutyric acid derivatives for use in cancer therapy
WO2022243430A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Plus Vitech, S.L. Treatment of acne
WO2022253748A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Plus Vitech, S.L. Combinations for the treatment of hpv

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH449645A (de) 1963-07-09 1968-01-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
JPS4940460Y2 (pl) 1971-05-19 1974-11-06
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4123438A (en) 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
NZ194348A (en) 1979-07-26 1982-09-14 Merrell Toraude & Co Fluorinated methyl-beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4322440A (en) 1980-06-25 1982-03-30 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4479005A (en) 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
DE133795T1 (de) 1983-08-01 1985-09-12 The Mclean Hospital Corp., Belmont, Mass. Gaba-ester und gaba-analoge ester.
US5051448A (en) 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
GB8425872D0 (en) 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
NO166131C (no) 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
JP2535001B2 (ja) 1987-01-13 1996-09-18 ダイセル化学工業株式会社 Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法
JPH07116064B2 (ja) 1987-07-21 1995-12-13 三菱化学株式会社 分離剤
US4908210A (en) 1988-10-28 1990-03-13 Eastman Kodak Company Lactylic salt tablet formulations and tablets
GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
GB8921304D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1992014443A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Warner-Lambert Company Microsphere-in-oil emulsion
DK204791D0 (da) 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
JP3856816B2 (ja) 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
GB9308430D0 (en) 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5492927A (en) 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
RU2168982C2 (ru) 1994-07-27 2001-06-20 Варнер-Ламберт Компани Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием
US5792796A (en) 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
GB9420784D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5767117A (en) 1994-11-18 1998-06-16 The General Hospital Corporation Method for treating vascular headaches
ES2229259T3 (es) 1995-01-12 2005-04-16 Glaxo Group Limited Derivados de piperidina con actividad antagonista de taquiquinina.
RO119545B1 (ro) 1995-02-28 2004-12-30 H. Lundbeck A/S Derivaţi de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol ca inhibitori ai absorbţiei gaba
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
US5616793A (en) 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EP0888325B1 (en) 1996-02-07 2002-05-29 Warner-Lambert Company Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
HU224720B1 (en) 1996-03-14 2006-01-30 Warner Lambert Co Novel substituted cyclic amino acid derivatives use as pharmaceutical agents
WO1997033859A1 (en) 1996-03-14 1997-09-18 Warner-Lambert Company Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
WO1997049393A1 (en) 1996-06-26 1997-12-31 Warner-Lambert Company Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis
SE9603408D0 (sv) 1996-09-18 1996-09-18 Astra Ab Medical use
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
AU9019198A (en) 1997-08-19 1999-03-08 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
US6127418A (en) 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999012537A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
SI1045839T1 (en) 1997-12-16 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Novel amines as pharmaceutical agents
ATE271864T1 (de) 1998-05-15 2004-08-15 Warner Lambert Co Aminosäure-stabilisierte gabapentin und pregabalin zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
ID26395A (id) 1998-05-15 2000-12-21 Warner Lambert Comapny Turunan asam gamma-aminobutirat yang mengandung komposisi padat dan proses pembuatannya
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
WO2000002546A2 (en) 1998-07-09 2000-01-20 Warner-Lambert Company Use of caba-analogues for treating insomnia
US20030045500A1 (en) 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
EP1094817A1 (en) 1998-07-09 2001-05-02 Warner-Lambert Company Compositions comprising gaba analogs and caffeine
CA2344407C (en) 1998-10-16 2007-01-09 Warner-Lambert Company Method for the treatment of mania and bipolar disorder
US6451857B1 (en) 1999-03-10 2002-09-17 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
US6992109B1 (en) 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
TR200102850T2 (tr) 1999-04-09 2002-03-21 Warner-Lambert Company Depresyonun iyileçtirilmesi i‡in gaba analoglarì ve trisiklik bileçiklerin kombinasyonlarì
PT1187832E (pt) 1999-06-02 2003-03-31 Warner Lambert Co Amino heterociclos uteis como agentes farmaceuticos
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
WO2001001983A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Warner-Lambert Company A synergistic combination: gabapentin and pregabalin
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
JP2003512602A (ja) 1999-09-16 2003-04-02 ワーナー−ランバート・カンパニー α２δ−１サブユニット結合リガンドのスクリーニング方法
AP2002002501A0 (en) 1999-10-07 2002-06-30 Warner Lambert Co Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a gaba structural analog.
PT1250311E (pt) 2000-01-27 2004-07-30 Warner Lambert Co Sintese assimetrica de pregabalina
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
JP2003533223A (ja) 2000-05-16 2003-11-11 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー α２δ２カルシウムチャネルサブユニットの発現細胞株
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
CA2356829A1 (en) 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
BR0115783A (pt) 2000-11-30 2003-09-16 Pfizer Prod Inc Combinação de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase
EP1337272A2 (en) 2000-11-30 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
MXPA03004168A (es) 2000-12-13 2004-12-02 Warner Lambert Co Sintesis de ligandos bisfosfolanos p-quirales y de sus complejos con metales de transicion para uso como catalizadores de hidrogenacion asimetrica.
US20040002543A1 (en) 2001-02-16 2004-01-01 Leslie Magnus Compositions comprising GABA analogs and a decongestant to relieve sinus headache pain
EP1236720B1 (en) 2001-02-28 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Sulfonyl pyridazinone compounds useful as aldose reductase inhibitors
MXPA02001147A (es) 2001-03-19 2004-04-21 Warner Lambert Co Sintesis de ligandos bisfosina no-c2-simetricos como catalizadores para la hidrogenacion asimetrica.
US7022678B2 (en) 2001-03-30 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pregabalin lactose conjugates
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
CA2442476A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
SK12822003A3 (sk) 2001-04-19 2004-04-06 Warner - Lambert Company Llc Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny
SK286227B6 (sk) 2001-05-25 2008-05-06 Warner-Lambert Company Llc Kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca analóg GABA a spôsob jej prípravy a použitie
US20030045449A1 (en) 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10203122A1 (de) 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
AU2003201716B2 (en) 2002-01-31 2008-04-17 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6713490B2 (en) 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
AU2003239752A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
SI1521733T1 (sl) 2002-07-08 2014-10-30 Pfizer Products Inc. Modulatorji glukokortikoidnega receptorja
US7053122B2 (en) 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US20040092522A1 (en) 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
CA2508601A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
MXPA05006209A (es) 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
US7572910B2 (en) 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
WO2004100992A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
EP1644360A1 (en) 2003-06-05 2006-04-12 Warner-Lambert Company LLC 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
KR100738784B1 (ko) 2003-09-03 2007-07-12 화이자 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론
AU2004271796A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Combination comprising an alpha-2-delta ligand and an SSRI and/or SNRI for treatment of depression and anxiety disorders
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
EP1670750A1 (en) 2003-09-25 2006-06-21 Warner-Lambert Company LLC Prodrugs of amino acids with affinity for the alpha2delta- protein
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1543831A1 (en) 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
WO2005082372A1 (en) 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
GB0405200D0 (en) 2004-03-08 2004-04-21 Pfizer Ltd Combinations comprising alpha-2-delta ligands
RU2335342C2 (ru) 2004-03-12 2008-10-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина
CA2563164A1 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists
EP1735324B1 (en) 2004-04-01 2008-08-20 Warner-Lambert Company LLC Preparation of p-chirogenic phospholanes and their use in asymetric synthesis
DE602005011784D1 (de) 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
UA82292C2 (uk) 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
MXPA06011891A (es) 2004-04-20 2007-04-24 Pfizer Metodo para tratar el dolor neuropatico.
EP1740211A2 (en) 2004-04-20 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MXPA06014228A (es) 2004-06-21 2007-02-14 Warner Lambert Co Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
US20060003344A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
WO2006008640A1 (en) 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
AU2005266090A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
MX2007005290A (es) 2004-11-02 2007-07-09 Pfizer Derivados de sulfonilbencimidazol.
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
US7122683B2 (en) 2004-11-23 2006-10-17 Pfizer Inc. Amides useful as monoamine re-uptake inhibitors
ATE460415T1 (de) 2004-11-29 2010-03-15 Warner Lambert Co Therapeutische pyrazoloä3,4-büpyridine und - indazole
AP2007004067A0 (en) 2005-02-22 2007-08-31 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
ES2331153T3 (es) 2005-03-10 2009-12-22 Pfizer Inc. Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
JP4521463B2 (ja) 2005-03-17 2010-08-11 ファイザー株式会社 疼痛の治療に有用なｎ−（ｎ−スルホニルアミノメチル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体
WO2006111856A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
JP4173909B1 (ja) 2005-04-28 2008-10-29 ファイザー・リミテッド アミノ酸誘導体
AU2006248645A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Pfizer Limited Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-delta-ligands
CA2610354C (en) 2005-05-31 2011-03-29 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
JP4234786B1 (ja) 2005-11-08 2009-03-04 ファイザー・リミテッド ピラゾール誘導体およびその医学的使用
BRPI0619126A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Pfizer Ltd derivados espirocìclicos, composição farmacêutica e usos dos mesmos
CA2530904C (en) 2005-12-20 2013-10-08 John Marino Pharmaceutical agents for the treatment of pain associated with spinal cord injury
CN101420947A (zh) 2006-03-06 2009-04-29 辉瑞产品公司 用于非恢复性睡眠的α-2-δ配体
GB0700786D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists for the treatment of pain
AU2008211613B2 (en) 2007-02-02 2013-05-23 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
WO2008132589A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Pfizer Limited Combinations comprising pregabalin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0934061A1 (en) 1999-08-11
DK0934061T3 (da) 2003-09-22
NO990279L (no) 1999-01-22
AU714980B2 (en) 2000-01-13
CN1094757C (zh) 2002-11-27
HUP9904361A3 (en) 2000-11-28
NZ332762A (en) 2000-09-29
DE69722426D1 (de) 2003-07-03
ES2200184T9 (es) 2015-03-20
BR9710536A (pt) 1999-08-17
AU3602497A (en) 1998-02-10
WO1998003167A1 (en) 1998-01-29
NO990279D0 (no) 1999-01-22
ATE241351T1 (de) 2003-06-15
CU22850A3 (es) 2003-04-28
DE69722426T3 (de) 2015-05-07
ES2200184T3 (es) 2004-03-01
EP0934061B3 (en) 2015-01-21
NO2008018I1 (no) 2008-12-15
CA2255652C (en) 2004-07-13
DK0934061T6 (en) 2015-01-26
SI0934061T1 (en) 2003-10-31
HRP970387A2 (en) 1998-10-31
IL126999A0 (en) 1999-09-22
JP3693258B2 (ja) 2005-09-07
US6001876A (en) 1999-12-14
IL126999A (en) 2002-03-10
CN1223574A (zh) 1999-07-21
CA2255652A1 (en) 1998-01-29
HUS1300046I1 (hu) 2016-08-29
EP0934061B1 (en) 2003-05-28
DE69722426T2 (de) 2004-04-08
USRE41920E1 (en) 2010-11-09
ES2200184T7 (es) 2015-02-10
KR100491282B1 (ko) 2005-05-24
ZA976562B (en) 1998-02-03
HUP9904361A2 (hu) 2000-05-28
HU228426B1 (hu) 2013-03-28
JP2000515149A (ja) 2000-11-14
NO325822B1 (no) 2008-07-21
KR20000068015A (ko) 2000-11-25
NO2008018I2 (no) 2010-06-28
HK1021134A1 (en) 2000-06-02
PT934061E (pt) 2003-10-31
PL331325A1 (en) 1999-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189872B1 (pl) Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
CA2255652E (en) Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
JP4154237B2 (ja) 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用
AU2002257680A1 (en) Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
RU2166318C2 (ru) Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот
JP4867123B2 (ja) 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物
Reis Brain Monoamines in Aggression and Sleep: Chapter 23
Gaillard Brain catecholaminergic activity in relation to sleep
DE60122541T2 (de) 2-Indanylaminoderivate zur Therapie von chronischen, akuten oder entzündlichen Schmerzen
HK1021134B (en) Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
HK1143088A (en) Novel use of a peptide class of compounds for treating diabetic neuropathic pain