CZ2003285A3 - Postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi - Google Patents
Postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003285A3 CZ2003285A3 CZ2003285A CZ2003285A CZ2003285A3 CZ 2003285 A3 CZ2003285 A3 CZ 2003285A3 CZ 2003285 A CZ2003285 A CZ 2003285A CZ 2003285 A CZ2003285 A CZ 2003285A CZ 2003285 A3 CZ2003285 A3 CZ 2003285A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- lipase
- formula
- group
- process according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 37
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 37
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 34
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 10
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 vinylburyate Chemical compound 0.000 claims description 6
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 claims description 5
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 claims description 3
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 claims description 3
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 claims description 3
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 claims description 2
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 claims description 2
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000193390 Parageobacillus thermoglucosidasius Species 0.000 claims description 2
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 claims description 2
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 claims description 2
- 101000968489 Rhizomucor miehei Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 241000588264 Rhizopus javanicus Species 0.000 claims description 2
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 claims description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1 HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 claims 1
- 102000017055 Lipoprotein Lipase Human genes 0.000 claims 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 claims 1
- 241000235545 Rhizopus niveus Species 0.000 claims 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 claims 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 abstract description 43
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 23
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N (-)-Menthyl acetate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 7
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000001605 (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) acetate Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N D-menthyl acetate Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1OC(C)=O XHXUANMFYXWVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-BDAKNGLRSA-N (-)-menthone Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 101000966371 Rhizopus niveus Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- IVMYJDGYRUAWML-UHFFFAOYSA-N cobalt(II) oxide Inorganic materials [Co]=O IVMYJDGYRUAWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C29/88—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by treatment giving rise to a chemical modification of at least one compound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
- C07C29/095—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of organic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
OBLAST TECHNIKY
Navrhovaný vynález popisuje postup produkce (-)-mentolu a podobných sloučenin.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Jednou z celosvětově nejvíce prodávanou příchuťovou sloučeninou je (-)-mentol, jehož produkce činí přibližně 11800 tun ročně. Jeho mátová příchuť a chladící efekt jsou používány v mnoha výrobcích, především v mentolových cigaretách a ve výrobcích pro ústní hygienu, jako jsou zubní pasty, ústní vody a žvýkačky. Farmaceutické a zdravotní výrobky používají mentol v různých typech výrobků, jako jsou pastilky proti kašli, pěna na holení a lokální analgetika. Následkem sezónních změn a špatných pěstitelských postupů je dostupnost přírodního mentolu z nej výraznějších dodavatelských zemí, Indie a Číny, někdy problematická. Navíc, může být vysázeno jen omezené množství máty peprné, čímž jsou zásoby přírodního mentolu omezeny. Zbytek poptávky po mentolu je nahrazen syntetickým mentolem.
Organolepticky je přírodní a syntetický mentol úplně zaměnitelný; všechny nepatrné rozdíly byly převážně odstraněny během tvorby výrobku. Navíc, syntetický mentol je čistší a má stálejší chuť a vůni, neboť neobsahuje žádné nečistoty jako přírodní mentol.
Stále trvá potřeba nových postupů výroby (-)-mentolu a podobných sloučenin.
PODSTATA VYNÁLEZU
Navrhovaný vynález popisuje poskytnutí postupu separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi osmi stereoizomerů sloučeniny, který má obecný vzorec III,
OH
to • · · • · to · to kde Ri představuje izopropanolovou skupinu, izopropylovou skupinu nebo izopropylenovou skupinu a tento postup zahrnuje stupně:
1) kontakt racemické směsi ve vhodném organickém rozpouštědle s esterifikujícím činidlem a stereospecifickým enzymem, který stereoselektivně esterifikuje OH skupinu požadovaného stereoizomeru po dobu dostatečnou pro přeměnění požadovaného procenta požadovaného stereoizomeru na sloučeninu, která má obecný vzorec IV,
(IV) kde Ri je stejný jako je formulováno výše a R4 je alkylová nebo arylová skupina, za vzniku prvního reakčního produktu, který zahrnuje sloučeninu podle obecného vzorce IV, organické rozpouštědlo, nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III, přebytek esterifíkujícího činidla a vedlejší produkty reakce; a
2) separace sloučeniny podle obecného vzorce IV z prvního reakčního produktu.
Stupeň 2) se nejlépe skládá z podstupňů:
2a) separace prvního reakčního produktu od enzymu;
2b) odstranění organického rozpouštědla, přebytku esterifíkujícího činidla a vedlejších produktů z prvního reakčního produktu, a vznik druhého reakčního produktu, který obsahuje sloučeninu podle obecného vzorce IV a nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III; a
2c) separace sloučeniny podle obecného vzorce IV z druhého reakčního produktu za vzniku třetího reakčního produktu, který obsahuje nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III.
Postup podle navrhovaného vynálezu nejlépe zahrnuje další stupeň, stupeň 3):
3) racemizace nepřeměněných stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III ve třetím reakčním produktu za vzniku čtvrtého reakčního produktu, který obsahuje směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III a recyklace čtvrtého reakčního produktu do stupně 1).
• ·
Postup podle navrhovaného vynálezu nejlépe zahrnuje další stupeň, stupeň 4):
4) hydrolýza sloučeniny podle obecného vynálezu IV za vzniku požadovaného stereoizomeru sloučeniny podle obecného vzorce III.
V postupu podle navrhovaného vynálezu, kde R| představuje isopropanolovou skupinu nebo izopropylenovou skupinu, může být před nebo po stupni 4) sloučenina podle obecného vzorce IV nebo požadovaný stereoizomer sloučeniny podle obecného vzorce III, vystavena redukujícímu stupni, ve kterém by se Ri přeměnil na izopropylovou skupinu.
Postup podle navrhovaného vynálezu nejlépe zahrnuje před stupněm 1) následující stupně: a) reakce sloučeniny podle obecného vzorce I,
R2
(I)
or3 kde R2 představuje methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu a R3 představuje H, obecný kov, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu, s alkylačním činidlem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny podle obecného vzorce II,
kde R], R2 a R3 jsou takové, jak jsou definovány výše; a
b) hydrogenace sloučeniny podle obecného vzorce II v přítomnosti katalyzátoru za vzniku racemické směsi osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III.
· • · · ·
Podstatou vynálezu je postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru sloučeniny podle obecného vzorce III z racemické směsi osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vynálezu III pomocí esterifikace s použitím stereo specifického enzymu.
Tento stupeň postupu může tvořit část rozsáhlejšího postupu, tak jak je popsáno níže.
První stupeň postupu, stupeň a) je alkylace sloučeniny podle obecného vzorce I za vzniku sloučeniny podle obecného vzorce II, při použití alkylačního činidla, jako je propylen, izopropanol nebo aceton, v přítomnosti katalyzátoru.
Katalyzátorem mohou být Lewisovy kyseliny, jako A1C13, SnCl4, BF3, ZnCl2 nebo FeCl3; nebo Brónstedovy kyseliny, jako HCl, HF, H2SO4 nebo H3PO4; nebo vhodné podpůrné katalyzátory, jako je EnviroCAT EPZ 10, což je chlorid železa na nosiči; nebo pevná kyselina fosforečná; nebo vhodný zeolitový katalyzátor, který je nej vhodnější katalyzátor.
Stupeň a) může být proveden v přítomnosti rozpouštědla, jako je chlorované rozpouštědlo, např. dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan, ale přítomnost rozpouštědla není nezbytně nutná. Stupeň a) může být prováděn jako reakce v dávkách nebo jako plynulá reakce plynové nebo tekuté fáze.
Ve stupni a) může být reakční teplotou během a po reakci jakákoliv teplota pod 450 °C.
Stupeň a) může probíhat na vzduchu nebo v inertním prostředí, jako je argon nebo dusík. Sloučeninou podle obecného vzorce I je nejlépe m-kresol, a tak sloučeninou podle obecného vzorce II je nejlépe thymol.
Na konci stupni a) je katalyzátor odstraněn nebo deaktivován a jakékoliv přítomné rozpouštědlo je odstraněno. Požadovaná sloučenina podle obecného vzorce II je izolována z reakční směsi, např. destilací. Alkylační činidlo, které nereagovalo, a reakční meziprodukty mohou být navráceny do stupně a).
Druhým stupněm postupu, stupněm b), je redukce sloučeniny podle obecného vzorce II na racemickou směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III hydrogenaci, při použití vodíku a vhodného katalyzátoru.
Katalyzátorem může být kterýkoli katalyzátor, který je typicky používán v homogenních katalytických hydrogenacích, jako je Pd(OAc)2, nebo v heterogenních katalytických hydrogenacích, jako je podpůrné paladium, platina, rhodium, ruthenium, nikl, houbovitý nikl a 2CuO.Cr2O3.
Preferovaným katalyzátorem je niklový katalyzátor.
Množství katalyzátoru by mělo činit 0,01 až 20%, nejlépe 0,5 až 5%.
• fc ···· • · · · · · ► · · ► 9 9 99 • · · fc • · fcfc
Stupeň b) může probíhat s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla. Jestliže je rozpouštědlo používáno, může jím být jakékoliv rozpouštědlo typicky používané v katalytických hydrogenacích, například uhlovodík nebo vodná žíravina.
Stupeň b) nejlépe probíhá při zvýšené teplotě 80 °C až 300 °C včetně, ještě lépe při 160 °C až 200 °C včetně.
Stupeň b) probíhá pod tlakem vodíku, který je nižší než 5 MPa, nejlépe 0,5 až 3,5 MPa včetně. Jestliže sloučeninou podle obecného vzorce II je thymol, vytváří se racemická směs čtyř párů diastereomerických izomerů mentolu, totiž (±)-mentol, (±)-izomentol, (±)-neomentol, a (±)-neoizomentol, stejně tak jako dva meziprodukty (±)-menton a (±)-izomenton.
Na konci kroku b) je odstraněn katalyzátor, např. filtrací, nebo je deaktivován, a je odstraněno jakékoliv rozpouštědlo.
Další stupeň postupu podle navrhovaného vynálezu, stupeň 1), je klíčovým stupněm postupu. Racemická směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III ze stupně hydrogenace (stupeň b)) je ve vhodném organickém rozpouštědle v kontaktu s esterifikujícím činidlem a se stereospecifíckým enzymem, který stereoselektivně esterifikuje -OH skupinu požadovaného stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III po dobu dostatečnou pro přeměnu požadovaného procenta požadovaného stereoizomerů na sloučeninu podle obecného vzorce IV, za vzniku prvního reakčniho produktu, který zahrnuje sloučeninu podle obecného vzorce IV, organické rozpouštědlo, nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III, přebytek esterifikujícího činidla a vedlejší produkty reakce.
Reakci představuje stereo selektivní esterifikace požadovaného stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III s dalšími stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III, které zůstávají v podstatě nezměněné, ačkoliv malé množství dalších stereoizomerů může být také enzymem esterifikováno.
Jestliže Rj sloučeniny podle obecného vzorce III je izopropylová skupina, sloučenina odpovídá mentolu, který je složen z osmi stereoizomerů. Požadovaným stereoizomerem mentolu je (-)-izomer, který může být selektivně esterifíkován vhodným enzymem na (-)-menthyl ester. Vhodným organickým rozpouštědlem může být jakékoli rozpouštědlo typicky používané pro enzymem katalyzované esterifikační reakce, zahrnující izooktan; n-heptan; děkan; methylcyklohexan; t-butylmethylether; xylen; petrolej (C5-C5 parafíny, kerasol 60/115), (C7-C8 parafíny, kerasol 94/125); pentan; cyclohexan; hexan; benzen; butanol; toluen; izopropanol; ethyllaktát; a aceton.
Nejvhodnějším organickým rozpouštědlem je n-heptan.
• · · · • · · · φ ·
• · · · · · « · ·
S · Φ · · ·
Ο 9 · · • 9 · • Φ ···
Poměrné množství použitého organického rozpouštědla a racemické směsi sloučeniny podle obecného vzorce III na základě objemu je nejvhodněji v rozmezí 5% až 80% racemické směsi a 95% až 50% organického rozpouštědla.
Jestliže organickým rozpouštědlem je n-heptan, je racemická směs nejvhodněji používána v množstí 20% v n-heptanu (objem/objem).
Esterifikačním činidlem může být kterékoli vhodné esterifikační činidlo, jako je například vinylacetát, bytylacetát, kyselina oktanová, izopropenylacetát, vinylbutyrát, ethyllaktát a ethylacetát.
Nej lepším esterifikačním činidlem je vinylacetát.
Esterifikační činidlo může být používáno v molárním poměru 0,5:1 až 30:1 k požadovanému stereoizomeru sloučeniny podle obecného vzorce III. Jestliže je jako esterifikační činidlo používán vinylacetát, je nejlepším molárním poměrem esterifikačního činidla k požadovanému stereoizomeru sloučeniny podle obecného vzorce III přibližně 2:1.
Enzym představuje stereospecifický enzym, který stereoselektivně esterifíkuje -OH skupinu sloučeniny podle obecného vzorce III.
Enzym může být obsažen v mikroorganismu, nebo může být uvolňován do média potřebného pro růst mikroorganismu, nebo může být komerčně dostupný v částečně pročištěné nebo čisté formě. Mikroorganismus může být poskytován také se schopností produkovat vhodný enzym procesem genetického inženýrství mikroorganismu.
Příklady takových enzymů a mikroorganismů, které jsou schopné tohoto esterifikačního procesu, jsou takové, které vykazují lipázovou, esterázovou nebo proteinázovou aktivitu.
Vhodné enzymy zahrnují, ale nejsou jen omezeny na:
Enzymy poskytované firmou Fluka: lipáza z Candida cylindracea, lipáza z prasečí slinivky břišní, lipáza z Pseudomonas fluorescens, lipáza z Aspergillus oryzae, lipáza z Rhizopus niveus, lipáza z Rhizomucor miehei, lipáza z Candida antarctica, lipáza z Mucor javanicus, lipáza z Rhizopus arrhizus, lipáza z Penicillium roqueforti, lipáza z Candida lipolytica, lipoprotein lipáza z Pseudomonas sp., typ B, lipoprotein lipáza z Pseudomonas cepacia, lipoprotein lipáza z Chromobacterium viscosum, esteráza z Bacillus thermoglucosidasius, esteráza z Bacillus stearothermophilus, esteráza z Mucor miehei, esteráza z prasečích jater;
Enzymy poskytované firmou Altus: lipáza z Candida rugosa, lipáza z Mucor miehei, B lipáza z Candida antarctica, A lipáza z Candida antarctica, Chiro-CLEC-CR, Chiro-CLEC-CR (suspenze), esteráza z prasečích jater, Penicilín acyláza, Subtilisin Carlsberg, Chiro-CLEC-BL (suspenze), Chiro-CLEC-PC (suspenze), Chiro-CLEC-EC (suspenze), proteináza z Aspergillus oryzae, PeptiCLEC-TR (suspenze);
Ί
999 •9 99
Enzymy poskytované rekombinantní biokatalýzou: ESL-001-07, ESL-001-01, ESL-001-01 se stabilizátorem, ESL-001-02, ESL-001-03, ESL-001-05;
Enzymy poskytované firmou Boehringer-Mannheim: Chirazym L4 (Pseudomonas sp.), Chirazym L5 (Candida antarctica frakce A), Chirazym LI (Burkholderia), Chirazym L6 (prasečí slinivka břišní), Chirazym L7, Chirazym L8;
Enzymy poskytované firmou Gist-Brocades: Naproxen esteráza, Lipomax, Genzym, Lipoprotein lipáza;
Enzymy poskytované firmou Novo: Novozym 868, Novozym 435, imobilizovaná lipáza z Candida antarctica, enzym Nagase, Lipáza A-10FG (Rhizopus javanicus);
Enzymy poskytované firmou Amano: Amano AYS, Amano PS, Amano PSD, Amano AKD11, Amano AKD111.
Nejlepším enzymem je enzym lipáza Amano AK poskytovaný firmou Amano z Japonska.
Enzym může být používán jak ve volné formě, tak mobilizovaný na vhodném nosiči, kterým může být rozsivková zemina.
Enzym je nejlépe používán v množství 1 g/1 až 60 g/1 reakční směsi, tj. racemická směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III, vhodné organické rozpouštědlo a esterifikační činidlo.
Stupeň rozkladu nelépe probíhá při teplotě 20 °C až 100 °C včetně a při atmosférickém nebo vyšším tlaku. Jestliže enzymem je Amano AK, je nejlepší reakční teplotou přibližně 50 °C. Rozkladová reakce pokračuje po dobu dostatečnou pro přeměnu požadovaného procenta požadovaného stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III na sloučeninu podle obecného vzorce IV. Obecně je vyžadováno, aby co nejvíce požadovaného stereoizomerů bylo přeměněno na sloučeninu podle obecného vzorce IV bez nutnosti esterifikace dalšího stereoizomerů přítomného v racemické směsi.
Když reakce probíhá v dávkách, je reakční doba nejlépe přibližně 24 hodin nebo méně.
V dalším stupni, ve stupni 2a) postupu podle navrhovaného vynálezu, je první reakční produkt separován od enzymu, takže enzym může být recyklován. Toho může být dosaženo například odstřeďováním nebo filtrací.
Největší výhodou postupu podle navrhovaného vynálezu je mnohonásobná možnost recyklace enzymu do stupně rozkladu, takže je zdokonalena ekonomika procesu.
Nezbytnost recyklace enzymu může být odstraněna použitím enzymu v plynulém systému, kdy enzym zůstává v reaktoru. Racemická směs sloučeniny podle obecného vzorce III, organické rozpouštědlo a esterifikační činidlo, tak jak je popisováno výše, jsou dodány do reaktoru, přičemž požadovaný stereoizomer sloučeniny podle obecného vzorce III je esterifikován na • · · · · · · · · · <.
·· ···· · · · · · * · · · · · · ···· g ·· ··· ·· »· ·· ·.
sloučeninu podle obecného vzorce IV za tvorby prvního reakčního produktu. První reakční produkt obyčejně opouští reaktor pro další postup podobnou rychlostí jako je rychlost přívodu. Enzym může obyčejně zůstat v reaktoru při použití membrán, nebo může být imobilizován na podpůrný materiál, nebo může být stabilizován příčnými vazbami.
Dalším stupněm, stupněm 2b) postupu podle navrhovaného vynálezu je odstranění organického rozpouštědla, přebytku esterifíkačního činidla a vedlejších produktů za vzniku druhého reakčního produktu, který zahrnuje sloučeninu podle obecného vzorce IV a nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III. To může probíhat destilací, kdy organiské rozpouštědlo, např. n-heptan, a přebytek esterifíkačního činidla, např. vinylacetát, jsou přemístěny na vrch kolony jako jednotlivý proud a recyklovány zpět do vhodné skladovací nádoby pro pozdější opětovné použití.
Dalším stupněm, stupněm 2c) postupu podle navrhovaného vynálezu je separace sloučeniny podle obecného vzorce IV z druhého reakčního produktu a tvorba třetího reakčního produktu, který obsahuje nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III. Tato separace může probíhat destilací.
Ve sloučenině podle obecného vzorce IV, když Ri není izopropylová skupina, může být Ri skupina redukčním procesem přeměněna na izopropylovou skupinu v tomto stupni, nebo následně po hydrolýze esterové skupiny, jak je popsáno níže. Výsledkem je produkce požadovaného stereoizomerů menthylesteru, nebo následně po hydrolýze, produkce požadovaného stereoizomerů mentolu.
Další stupněm, stupněm 3) postupu podle navrhovaného vynálezu je racemizace nepřeměněných stereoizomerů ve třetím reakčním produktu za vzniku čtvrtého reakčního produktu, který obsahuje směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III a recyklace do rozlišovacího stupně postupu.
Racemizace může být dosažena pomocí vhodného katalyzátoru s vodíkovým plynem nebo bez něj, s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, a při atmosférickém nebo vyšších tlaku.
Stupeň může probíhat s rozpouštědlem nebo bez něj. Jestliže je rozpouštědlo používáno, může jím být jakékoli rozpouštědlo typicky používané pro katalytické hydrogenace, většinou uhlovodík nebo vodná žíravina.
Použitý katalyzátor může být jakýkoli katalyzátor typicky používaný v homogenních katalytických hydrogenacích, jako je Pd(OAc)2 a Ru(PPh3)Cl2, nebo v heterogenních katalytických hydrogenacích, jako je podpůrné paladium, platina, rhodium, ruthenium, nikl, houbový nikl a žCu.C^Cb, nebo pevný oxid, jako je celit, CuO, CrCb, CoO, SiO2, AI2O3, Ba(OH)2, MnO, Al(iOPr)3, LnO2, ZrO a zeolity.
• · · to · · ··*·
Reakce může probíhat při jakékoli teplotě 80 °C až 300 °C včetně, nejlépe při teplotě 180 °C až 220 °C včetně.
Tlak vodíku může být jakýkoli tlak pod 8 MPa, nejlépe 0,5 až 3,5 MPa včetně.
Množství katalyzátoru může činit 0,01 až 20%, nejlépe 0,05 až 5%.
Na konci tohoto stupně je katalyzátor odstraněn nebo deaktivován a jakékoli přítomné rozpouštědlo je odstraněno.
Stupeň racemizace může probíhat spolu se stupněm b), tj. se stupněm hydrogenace, je-li to vhodné.
Dalším stupněm, stupněm 4) postupu podle navrhovaného vynálezu je hydrolýza sloučeniny podle obecného vzorce IV na požadované stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III. Reakce může probíhat v přítomnosti báze, kterou může být sůl nižšího alifatického alkoholu, jako je methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydroxid kovu, jako je KOH, NaOH nebo Mg(0H)2, nebo aminové báze, jako je NH4OH.
Reakce může probíhat v jakémkoli rozpouštědle typicky používané v hydrolyzačních reakcích, jako je například nižší alifatický alkohol nebo voda. Mohou být použity také kombinace rozpouštědel.
Reakční teplota může být jakákoli teplota pod bodem varu vybraného rozpouštědla nebo odtoková teplota směsi při tlaku, při kterém reakce probíhá.
Ve sloučenině podle obecného vzorce IV, kde Ri představuje izopropylovou skupinu, vede hydrolýza této sloučeniny ((-)-mentylester) k tvorbě (-)-mentolu.
Jako konečný stupeň může být požadované izomer sloučeniny podle obecného vzorce III vyčištěn do požadované čistoty, například destilací nebo krystalizací.
Níže jsou popsány výsledky různých experimentů prováděných ve vztahu k postupu podle navrhovaného vynálezu.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
PŘÍKLAD 1.
Do láhve s kulatým dnem byly umístěny m-kresol (2,0 g) a kyselina o-fosforová (4 M, např. 8,5 g) a byly zahřány na 85 °C. Po kapkách byl přidán izopropanol (1,11 g) během 30 minut. Reakce byla ochlazena na 25 °C a organická fáze byla převedena do toluenu (20 ml). NMR analýza koncentrované organické frakce ukázala 10% přeměnu m-kresolu na thymol.
·· «♦©· · · © © · * · « ··· • · • © ·©· © · « ·· 99
PŘÍKLAD 2.
Do 300 ml autoklávové reakční komory Parr byl umístěn thymol (4,20 g), cyklohexan (50 ml) a 5% Pt/C (0,40 g). Jakmile byla komora uzavřena, byla komora opracována plynným N2 a poté naplněna plynným H2 (2 MPa). Reakce byla zahřána na 180 °C a ponechala se probíhat po dobu 2 hodin. Poté byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu, tlak uvnitř reaktoru byl uvolněn a reakční směs byla filtrována za vzniku směsi stereoizomerů mentolu (100% přeměna thymolu, 80% výběrovost k mentolům).
PŘÍKLAD 3.
Ve 2 ml lahvičkách bylo odváženo 10 nebo 100 mg lipázy z Pseudomonas cepacia (Fluka), lipázy z Pseudomonas fluorescens (Fluka), penicilín acylázy (Altus), subtilisinu Carlsberg (Altus), proteinázy z Aspergillus oryzae a suspenze PeptiCLEC-TR (Altus). Ktéto směsi byl přidán cyklohexan, hexan, pentan nebo heptan (962,72 μΐ). Dále byl přidán izomerický mentol (23 pl) a vinylacetát (14,28 μΐ). Tyto lahvičky byly inkubovány při teplotě 30 °C nebo 37 °C po dobu 2 nebo 48 hodin. Poté byl ze směsi odstřeďováním odstraněn enzym. Vzorky byly analyzovány plynovou chromatografií (GC). Jednotlivý signál nalezený na každém z chromatogramů byl identifikován jako (-)-menthylacetát pomocí srovnání s odpovídající retenční dobou standardního vzorku (-)-menthylacetátu.
PŘÍKLAD 4.
Sublimačně sušený Amano AK (lipáza z Pseudomonas fluorescens) byl získán zAmano Pharmaceutical Co. (Japonsko). Koncentrovaný tekutý mentol byl vyroben hydrogenaci thymolu. Mentol obsahoval čtyři diastereomerické páry mentolů, jmenovitě (±)-mentol (51%), (i)-izomentol (14%), (±)-neomentol (29%) a (+)-neoizomentol (2%). K uzavřeným řadovým reaktorům byl přidán objem 1 ml. K (-)-mentolu byl přidán vinylacetát (54 μΐ) v molárním poměru 2:1. K celkovému reakční mu objemu 5 ml byl přidán jako rozpouštědlo heptan. Tyto reaktory byly inkubovány v křemíkových olejových lázních při teplotě 50 °C a míchány na horké míchací desce. Doba reakce, jestliže není stanoveno jinak, je 24 hodin. Poté byla reakční směs odstředěna a produkty tak byly odděleny od enzymu. Supernatant byl analyzován pomocí GC (% hmotn./hmotn. analýza). Z dostupného (-)-mentolu bylo 100% přeměněno na (-)-menthylacetát. Enzym byl celkově 150krát recyklován omytím heptanem a přidáním čerstvého substrátu (tekutý mentol, vinylacetát a heptan) po každé recyklaci. Tímto postupem bylo vyrobeno množství menthylacetátu odpovídající 185 g (-)-mentolu.
*· ···· 9 9 • 9 99
9999
9999 • · ·
9 9 9
99
PŘÍKLAD 5.
Enzym lipáza Amano AK byl naředěn ve fosfátovém pufru (5 mM, pH 7) před přidáním Celíte 535 (v poměru 1:2). Směs byla zmražena při -80 °C po dobu 5 minut a poté sublimačně sušena po dobu 24 hodin za tvorby imobilizovaného enzymu. Byla připravena směs substrátu obsahující 15,5% (objem/objem) tekutého mentolu a 5,5% (objem/objem) vinylacetátu a 79% (objem/objem) n-heptanu. Směs byla pumpována přes 5 kolon zapojených v sérii s imobilizovaným enzymem. Teplota reakce byla udržována při teplotě 50 °C. Konečný produkt byl analyzován pro tvorbu (-)-menthylacetátu pomocí GC analýzy. Z dostupného (-)-mentolu bylo 100% přeměněno na (-)-menthylacetát. Tímto imobilizovaným enzymovým systémem bylo produkováno v periodě 206 dnů množství (-)-menthylacetátu odpovídající 101 g mentolu na gram.
PŘÍKLAD 6.
Do reaktoru byl umístěn roztok methanolu (50,1 g), voda (50,21 g) a NaOH (6,03 g, 0,15 mol) a reaktor byl zahříván na teplotu 60 °C. Do reaktoru byl přidán (-)-menthylacetát (30,53 g, 15 mol) a reakce byla silně míchána po dobu 30 minut. Kvalitativní GC analýza ukázala 53% oblast menthylacetátu a 47% oblast mentolu.
PŘÍKLAD 7.
Do lahve s kulatým dnem byl umístěn (-)-mentol (100 g) a Ni (1%) a láhev byla zahřívána při odtoku po dobu 2 hodin. Poté co byla reakční směs ochlazena na 25 °C, byla směs přezkoušena. Kvantitativní hmotn./hmotn. analýza ukázala, že směs obsahuje 17% thymolu, 23% mentolů a 54% menthonů s 22% (+)-mentol/(±)-mentol.
·· φφφφ
1. Postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III, ·· ·««« ·· ·«*« ,, * · · · · · · φ Λ • · · ΦΦ Φ Φ · φ φ 9
J J · · · · ···« φ ·· * Φ Φ φ · Φ#·» • Φ Φφφ φφ Μ φ>·
Claims (19)
1):
a) reaguje sloučenina podle obecného vzorce I *· ···· • · · • · ··· «· · «· · ·· ·«· titi titititi «· • ·· ti
Rz (I) or3 kde R2 představuje methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu a R3 představuje H, obecný kov, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu, s alkylačním činidlem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny podle obecného vzorce II, kde Rj je takový, jak je definovaný v nároku 1 a R2 a R3 jsou stejné jako je definováno výše; a
b) dochází k hydrogenaci sloučeniny podle obecného vzorce II v přítomnosti katalyzátoru za vzniku racemické směsi osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III.
1) racemická směs ve vhodném organickém rozpouštědle je v kontaktu s esterifikačním činidlem a stereospecifickým enzymem, který stereoselektivně esterifikuje -OH skupinu požadovaného stereoizomeru, po dobu postačující k přeměně požadovaného procenta požadovaného stereoizomeru na sloučeninu podle obecného vzorce IV, φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ « φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ φ · kde Ra je stejný jako je definováno výše a R4 je alkylová nebo arylová skupina, za vzniku prvního reakčního produktu, který zahrnuje sloučeninu podle obecného vzorce IV, organické rozpouštědlo, nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III, přebytek esterifikačního činidla a vedlejší produkty reakce; a
2. Postup podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2):
2a) oddělí první reakční produkt od enzymu;
2b)je z prvního reakčního produktu odstraněno organické rozpouštědlo, přebytek esterifikačního činidla a vedlejší produkty reakce za vzniku druhého reakčního produktu, který obsahuje sloučeninu podle obecného vzorce IV a nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III; a
2c) z druhého reakčního produktu oddělí sloučenina podle obecného vzorce IV za vzniku třetího reakčního produktu, který obsahuje nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III.
2) sloučenina podle obecného vzorce IV je z prvního reakčního produktu separována.
3) nepřeměněné stereoizomery sloučeniny podle obecného vzorce III ve třetím reakčním produktu racemizují za vzniku čtvrtého reakčního produktu, který obsahuje směs osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III a čtvrtý reakční produkt je recyklován do stupně 1).
3. Postup podle nároku 1, vyznačující se tím, že se po stupni 2):
4 9 0 0 směsi osmi stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III, vhodného organického rozpouštědla a esterifikačního činidla.
4 9 4 4
44 00 • 0 0 0 0 0 • 0 · •00 •4 0 • · · 4
4) sloučenina podle obecného vzorce IV hydrolyzuje za vzniku požadovaného stereoizomerů sloučeniny podle obecného vzorce III.
4. Postup podle nároku 3, vyznačující se tím, že se po stupni 3);
5. Postup podle nároku 4, vyznačující se tím, že Ri je izopropanolová skupina nebo izopropylenová skupina a sloučenina podle obecného vzorce IV nebo požadovaný stereoizomer sloučeniny podle obecného vzorce III je před nebo po stupni 4) podstoupena redukčnímu stupni za přeměny Ri na izopropylovou skupinu.
6. Postup podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že před stupněm
7. Postup podle kteréhokoliv z nároků lažó, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je rozpouštědlo vybíráno ze skupiny obsahující izooktan; n-heptan; děkan; methylcyklohexan; t-butylmethyleter; xylen; kerosen; pentan; cyklohexan; hexan; benzen; butanol; toluen; izopropanol; ethyllaktát; a aceton.
8. Postup podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je rozpouštědlem n-heptan.
·« * · ·· ···· ·· ·♦·· • « · • · ·«♦ • · · · • · · ·· ·♦·
9. Postup podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je esterifikační činidlo vybíráno ze skupiny obsahující vinylacetát, bytylacetát, kyselinu oktanovou, izopropenylacetát, vinylburyrát, ethyllaktát a ethylacetát.
10. Postup podle nároku 9, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je esterifikačním činidlem vinylacetát.
11. Postup podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í s e t i m, že ve stupni 1) je esterifikační činidlo použito vmolárním poměru včetně k požadovanému stereoizomeru sloučeniny podle obecného vzorce III 0,5:1 až 30:1.
12. Postup podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, v y z n a č u j i c í s e t í m, že ve stupni 1) je stereospecifický enzym vybírán ze skupiny obsahující lipázu z Candida cylindracea, lipázu z prasečích jater, lipázu zPseudomonas fluorescens, lipázu zAspergillus oryzae, lipázu z Rhizopus niveus, lipázu z Rhizomucor miehei, lipázu z Candida antarctica, lipázu z Mucor javanicus, lipázu z Rhizopus arrhizus, lipázu z Penicillium roqueforti, lipázu z Candida lipolytica, lipoprotien lipázu zPseudomnas sp., typ B, lipoprotein lipázu zPseudomonas cepacia, lipoprotein lipázu z Chromobacterium viscosum, esterázu z Bacillus thermoglucosidasius, esterázu z Bacillus stearothermophilus, esterázu z Mucor miehei, esterázu z prasečích jater, lipázu z Candida rugosa, lipázu z Mucor miehei, B lipázu z Candida antarctica, A lipázu z Candida antarctica, Chiro-CLEC-CR, Chiro-CT .F.C-CR (suspenze), esterázu z prasečích jater, Penicilín acylázu, Subtilisin Carlsberg, Chiro-CLEC-BL (suspenze), Chiro-CLEC-PC (suspenze), Chiro-CLEC-EC (suspenze), proteinázu zAspergillus oryzae, PeptiCLEC-TR (suspenze), ESL-001-01, ESL-001-01 se stabilizátorem, ESL-001-02, ESL-001-03, ESL-001-05, Chirazym L4 (Pseudomonas sp.), Chirazym L5 (Candida antarctica frakce A), Chirazym LI (Burkholderia), Chirazym L6 (prasečí slinivka břišní), Chirazym L7, Chirazym L8, Naproxen esterázu, Lipomax, Genzym, Lipoprotein lipázu, Novozym 868, Novozym 435, imobilizovanou lipázu z Candida antarctica, enzym Nagase, Lipázu A-10FG (Rhizopus javanicus), Amano AYS, Amano PS, Amano PSD, Amano AKD11 a Amano AKD111.
13. Postup podle kteréhokoliv z nároků lažl2, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je enzymem enzym lipáza Amano AK.
14. Postup podle kteréhokoliv z nároků lažl3, vyznačující se tím, že ve stupni 1) je stereospecifický enzym používaný v množství 1 g/1 až 60 g/1 včetně směsi racemické »· »·«· « « · • · ··· • · · 0 • 0 0
94 444
94 4444
0 0 0 • 4 · • · · 0
15. Postup podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že stupeň 1) probíhá při teplotě 20 °C až 100 °C včetně a při atmosférickém nebo vyšším tlaku.
16. Postup podle kteréhokoliv z nároků 2ažl5, vyznačující se tím, že po stupni 2a) je stereospecifický enzym recyklován do stupně 1).
17. Postup podle kteréhokoliv z nároků 2 až 15, v y z n a č u j í c í s e t í m, ž e ve stupni 1) je stereospecifický enzym používán v plynulém systému, kde je stereospecifiký enzym ponechán v reaktoru a kde ve stupni 2a) opouští první reakční produkt reaktor a zanechává tam enzym.
18. Postup podle kteréhokoliv z nároků 4 až 17, vyznačující se tím, že ve stupni 4) dochází k hydrolýze v přítomnosti báze, ve vhodném rozpouštědle a při teplotě nižší než je bod varu rozpouštědla nebo teplota odtoku směsi reagujících látek při tlaku, při kterém probíhá reakce.
19. Postup podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že ve sloučenině podle obecného vzorce III Ri představuje izopropylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA200003417 | 2000-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003285A3 true CZ2003285A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=25588814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003285A CZ2003285A3 (cs) | 2000-07-07 | 2001-06-11 | Postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7026144B2 (cs) |
| EP (1) | EP1301452A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004502744A (cs) |
| CN (1) | CN1240646C (cs) |
| AU (2) | AU7864001A (cs) |
| BR (1) | BR0112501A (cs) |
| CZ (1) | CZ2003285A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012645A (cs) |
| RU (1) | RU2286331C2 (cs) |
| SK (1) | SK1642003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002004384A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1471584A (zh) * | 2000-11-02 | 2004-01-28 | Csir | 制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法 |
| US7189760B2 (en) * | 2004-04-02 | 2007-03-13 | Millennium Specialty Chemicals | Physiological cooling compositions containing highly purified ethyl ester of N-[[5-methyl-2-(1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl]glycine |
| KR100846674B1 (ko) | 2006-03-10 | 2008-07-16 | 엔자이텍 주식회사 | 효소적 방법에 의한 광학활성 트랜스 알코올 화합물 및 그의 에스테르 화합물 제조방법 |
| JP5603884B2 (ja) | 2009-02-17 | 2014-10-08 | 長岡実業株式会社 | 天然ｌ−メントールを生成するための方法及び装置 |
| CN104177233B (zh) * | 2014-09-10 | 2015-10-28 | 湖南湘易康制药有限公司 | 一种麝香草酚的合成方法 |
| CN104311392A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-28 | 王同俊 | R-1-(3,4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成 |
| CN104311393A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-28 | 王同俊 | 一种r-1-(3-氯苯基)乙醇及其酯的制备方法 |
| CN106380408A (zh) * | 2016-09-04 | 2017-02-08 | 王际菊 | 一种光学纯手性胺的制备方法 |
| CN106397225A (zh) * | 2016-09-04 | 2017-02-15 | 王际菊 | 一种手性化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE568671C (de) | 1927-02-16 | 1933-01-24 | Rheinische Kampfer Fabrik G M | Verfahren zur Darstellung von inaktivem Menthol |
| DE538376C (de) | 1930-12-11 | 1931-11-14 | Oscar Hinsberg Dr | Verfahren zur Kernalkylierung von Phenolen und Phenolaethern sowie deren Kern-Substitutionsprodukten |
| JP3289058B2 (ja) * | 1992-09-11 | 2002-06-04 | 工業技術院長 | 酵素を用いたエステル製造方法 |
| DE60101509T2 (de) * | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Loders Croklaan B.V. | Cla-ester |
-
2001
- 2001-06-11 MX MXPA02012645A patent/MXPA02012645A/es unknown
- 2001-06-11 SK SK164-2003A patent/SK1642003A3/sk unknown
- 2001-06-11 BR BR0112501-0A patent/BR0112501A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-11 CZ CZ2003285A patent/CZ2003285A3/cs unknown
- 2001-06-11 CN CNB018124291A patent/CN1240646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 WO PCT/IB2001/001008 patent/WO2002004384A2/en not_active Ceased
- 2001-06-11 JP JP2002509053A patent/JP2004502744A/ja active Pending
- 2001-06-11 RU RU2003103292/04A patent/RU2286331C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-11 AU AU7864001A patent/AU7864001A/xx active Pending
- 2001-06-11 US US10/312,996 patent/US7026144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-11 AU AU2001278640A patent/AU2001278640B2/en not_active Ceased
- 2001-06-11 EP EP01956722A patent/EP1301452A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030153031A1 (en) | 2003-08-14 |
| RU2286331C2 (ru) | 2006-10-27 |
| WO2002004384A2 (en) | 2002-01-17 |
| AU2001278640B2 (en) | 2006-04-13 |
| US7026144B2 (en) | 2006-04-11 |
| CN1240646C (zh) | 2006-02-08 |
| WO2002004384A3 (en) | 2002-06-20 |
| BR0112501A (pt) | 2003-07-29 |
| JP2004502744A (ja) | 2004-01-29 |
| MXPA02012645A (es) | 2004-09-10 |
| CN1452603A (zh) | 2003-10-29 |
| AU7864001A (en) | 2002-01-21 |
| SK1642003A3 (en) | 2003-08-05 |
| EP1301452A2 (en) | 2003-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2008012233A (es) | Metodo para la producción enzimática de ácidos carboxílicos 2-hisdroxi-2metilo. | |
| CZ2003285A3 (cs) | Postup separace jednotlivého požadovaného stereoizomeru z racemické směsi | |
| AU2001278640A1 (en) | Process for preparing (-)menthol and similar compounds | |
| JPH0856693A (ja) | 光学活性エンド−２−ノルボルネオール類の製造方法 | |
| ZA200300125B (en) | Process for preparing (-)menthol and similar compounds. | |
| JP4319260B2 (ja) | エステラーゼ遺伝子及びその利用 | |
| US20040058422A1 (en) | Process for preparing (-)- menthol and similar compounds | |
| JP4405631B2 (ja) | 共役リノール酸異性体の精製方法 | |
| JPH09501834A (ja) | ジケテンを用いてのアルコールのリパーゼ触媒作用下でのアシル化 | |
| US7582469B2 (en) | Method for enantioselectively opening oxetan-2-ones | |
| CN106754560B (zh) | 白色杆菌zjut528及在拆分甲霜灵中的应用 | |
| EP0783039B1 (en) | Process for producing optically active 2-alkoxycyclohexanol derivatives | |
| CG et al. | Published | |
| EP1349950B1 (en) | A process for the preparation of 1-(3-trifluoromethylphenyl)-propan-2-ol enantiomers | |
| JPH08113550A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| KR101106804B1 (ko) | 가수분해 효소를 이용한 1-(4-메톡시페닐)-2-프로판올의광학분할 방법 | |
| EP0845534A2 (en) | Esterase gene and its use | |
| US6960460B2 (en) | Esterase gene and its use | |
| JP4711367B2 (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
| KR100688905B1 (ko) | 리파제를 이용한 라세믹 2-히드록시-1-아릴프로파논유도체로부터 알-2-아실옥시-1-아릴프로파논 및에스-2-히드록시-1-아릴프로파논 유도체의 제조방법 | |
| TW418257B (en) | Process for preparation of D-lactic acid | |
| JPH10287620A (ja) | 光学活性メチルコハク酸エステル及びその製造方法 | |
| JPH10304885A (ja) | 光学活性アルコール化合物の製造方法 | |
| JPH06237788A (ja) | アセチレンアルコール類の製造法 | |
| JPH0553476B2 (cs) |